DE60108112T2 - Verfahren zur Herstellung von Carbostyrilderivaten - Google Patents
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Description
- TECHNISCHES GEBIET
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbostyrylderivaten und genauer ein neues Verfahren zur Herstellung von Carbostyrylderivaten, dargestellt durch folgende allgemeine Formel (I): worin A eine Gruppe der Formel -(CH2)4- bedeutet und R eine Cyclohexylgruppe bedeutet; und die Bindung zwischen den 3- und 4-Positionen des Carbostyrylskeletts eine Einfachfindung darstellt.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Es ist bekannt, dass die durch oben genannte allgemeine Formel (I) dargestellte Verbindung, d.h. die erfindungsgemäße Zielverbindung, als Anti-Thrombosemittel, Gehirnkreislaufverbesserer, entzündungshemmendes Mittel, Antiulkusmittel, Blutdrucksenker, Antasthmatikum, und Phosphodiesteraseinhibitor, usw. nützlich ist (siehe JP-A-56-49378 und
US-PS 4,277,479 - Durch allgemeine Formel (I) dargestellte Carbostyrylderivate wurden bisher hergestellt durch Umsetzen eines Carbostyrylderivats, dargestellt durch folgende allgemeine Formel (II): worin die Bindung zwischen den 3- und 4-Positionen des Carbostyrylskeletts eine Einfach- oder Doppelbindung ist, mit einem Tetrazolderivat, dargestellt durch folgende allgemeine Formel (III): worin X' ein Halogenatom darstellt, A eine Niederalkylengruppe darstellt und R eine Cycloalkylgruppe darstellt, in der Gegenwart einer anorganischen Base oder einer organischen Base (siehe JP-A-56-49378;
US-PS 4,277,479 - OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
- Gemäß oben genanntem bekannten Verfahren beträgt die Ausbeute an der Verbindung der allgemeinen Formel (I) lediglich 50 bis 74 %, da ebenfalls eine Verbindung gebildet wird, worin das Tetrazolderivat der allgemeinen Formel (III') nicht nur mit der Hydroxygruppe des Carbostyrylderivats der allgemeinen Formel (II) reagiert hat, sondern auch gleichzeitig mit der 1-Position des Carbostyrylderivats der allgemeinen Formel (II). Da die so gebildete kontaminierende Verunreinigung schwer zu entfernen ist, benötigte die Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einer hohen Reinheit ein kompliziertes Reinigungsverfahren.
- Es ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), mit niedrigen Kosten und durch einfache Verfahrensweise bereitzustellen. Es ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel (I), ohne komplizierte Reinigungsverfahren, mit hoher Ausbeute und mit hoher Reinheit bereitzustellen. Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines industriell vorteilhaften Verfahrens zur Herstellung des durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Carbostyrylderivats.
- Angesichts oben genannter vorliegender Situation haben die Erfinder verschiedene Untersuchungen durchgeführt, um oben genannte Aufgaben zu lösen. Als Ergebnis wurde im Verlauf der Studien überraschenderweise gefunden, dass, wenn ein Phasentransferkatalysator als Katalysator verwendet wird, eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) durch eine Reaktion zwischen der Hydroxylgruppe des Carbostyrylderivats der allgemeinen Formel (II) und des Tetrazolderivats der allgemeinen Formel (III') gebildet wird, und eine Verbindung durch die Reaktion zwischen der 1-Position des Carbostyrylderivats der allgemeinen Formel (I) und dem Tetrazolderivats der allgemeinen Formel (III') kaum gebildet wird, und die Reaktion schreitet Positions-spezifisch fort, und dadurch können die Aufgaben der vorliegenden Erfindung erzielt werden. Auf Basis dieses Ergebnisses wurde die vorliegende Erfindung zustandegebracht.
- Gemäß der vorliegenden Erfindung kann das durch die allgemeine Formel (I) dargestellte Zielcarbostyrylderivat mit hoher Ausbeute und in hoher Reinheit erhalten werden durch Umsetzen eines Carbostyrylderivats, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (II): mit einem Tetrazolderivat, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel (III): worin X ein Halogenatom darstellt, A eine Tetramethylengruppe darstellt und R eine Cyclohexylgruppe darstellt, in der Gegenwart eines Phasentransferkatalysators in einem Lösungsmittel, bei dem es sich um Wasser alleine handelt.
- Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können die Hydroxygruppe des Carbostyrylderivats der allgemeinen Formel (II) und das Tetrazolderivat der allgemeinen Formel (III) selektiv miteinander reagieren gelassen werden, und dadurch kann das Zielcarbostyrylderivat der allgemeinen Formel (I) in industriellem Maßstab mit geringen Kosten durch ein einfaches Verfahren mit hoher Ausbeute und in hoher Reinheit hergestellt werden.
- BESTE WEISUNG, DIE ERFINDUNG AUSZUFÜHREN
- Als durch X in der allgemeinen Formel (III) dargestelltes Halogenatom können Fluoratom, Chloratom, Bromatom und Jodatom genannt werden, worunter das Chloratom besonders bevorzugt ist.
-
- In Reaktionsschema 1 wird die Reaktion zwischen einer Verbindung der allgemeinen Formel (II) und einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Wasser alleine als Lösungsmittel in der Gegenwart eines Phasentransferkatalysators und ferner einer basischen Verbindung durchgeführt.
- Als basische Verbindung können bekannte umfangreich verwendet werden. Beispiele davon schließen ein: anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cäsiumhydroxid, Lithiumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Silbercarbonat usw.; Alkalimetall, wie Natrium, Kalium, usw.; Alkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat usw.; Metallsalze organischer Säuren, wie Natriumacetat usw.; und organische Basen, wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylmorpholin, 4-Dimethylaminopyridin, 1,5-Diazabicyclo[4,3,0)non-5-en (DBN), 1,8-Diazabicyclo(5,4,0]undec-7-en (DBU), 1,4-Diazabicyclo[2,2,2]octan (DABCO) usw. Unter diesen Basen sind anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Lithiumcarbonat usw. besonders bevorzugt.
- Als Phasentransferkatalysator können z.B. genannt werden: quaternäre Ammoniumsalze, substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenylniederalkylgruppe und Phenylgruppe, wie Tetrabutylammoniumchlorid, Tetrabutylammoniumbromid, Tetrabutylammoniumfluorid, Tetrabutylammoniumjodid, Tetrabutylammoniumhydroxid, Tetrabutylammoniumhydrogensulfat, Tributylmethylammoniumchlorid, Tributylbenzylammoniumchlorid, Tetrapentylammoniumchlorid, Tetrapentylammoniumbromid, Tetrahexylammoniumchlorid, Benzyldimethyloctylammoniumchlorid, Methyltrihexylammoniumchlorid, Benzylmethyloctadecanylammoniumchlorid, Methyltridecanylammoniumchlorid, Benzyltripropylammoniumchlorid, Benzyltriethylammoniumchlorid, Phenyl triethylammoniumchlorid, Tetraethylammoniumchlorid, Tetramethylammoniumchlorid usw.; Phosphoniumsalze, substituiert mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie Tetrabutylphosphoniumchlorid usw.; und Pyridiniumsalze, substituiert mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, wie 1-Dodecanylpyridiniumchlorid usw. Unter diesen Phasentransferkatalysatoren sind quaternäre Ammoniumsalze, substituiert mit einer geradkettigen oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen; wie Tetrabutylammoniumchlorid, usw. besonders bevorzugt. Als salzbildende Ionen bei diesen Salze sind Hydroxyion, Hydrogensulfation und Halogenionen bevorzugt, worunter Chlorion besonders bevorzugt ist. Falls gewünscht, können Natriumsulfit usw. zum Reaktionssystem oben genanter Reaktion gegeben werden, um durch Oxidation verursachte Verfärbung zu verhindern.
- Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur von nicht weniger als Umgebungstemperatur und nicht mehr als 200°C, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 50 bis 150°C durchgeführt. Die Reaktionszeit ist üblicherweise ca. 1 Stunde bis ca. 10 Stunden. Es wird empfohlen, die Verbindung (II) üblicherweise in einer Menge von mindestens 0,5 mol und vorzugsweise 0,5 bis 1,5 mol pro mol der Verbindung (II) zu verwenden, die basische Verbindung üblicherweise in einer Menge von 1 bis 5 mol pro mol der Verbindung (II) zu verwenden und den Phasentransferkatalysator üblicherweise in einer Menge von 0,1 bis 1 mol und vorzugsweise 0,1 bis 0,5 mol pro mol der Verbindung (II) zu verwenden.
- Die durch oben genannte Reaktion erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (I) kann einfach durch übliche Trennmittel isoliert werden. Als derartige Trennmittel können z.B. Extraktionsverfahren unter Verwendung eines Lösungsmittels, Verdünnungsverfahren, Umkristallisation, Säulenchromatographie, präparative Dünnschichtchromatographie usw. genannt werden.
- BEISPIELE
- Als nächstes wird das erfindungsgemäße Verfahren nachstehend genauer mit Bezug auf Beispiele beschrieben. Die Erfindung ist keinesfalls dadurch eingeschränkt.
- REFERENZBEISPIEL 1
- In einen Dreihalskolben mit einer Kapazität von 300 ml wurden 10,00 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl, 16,36 g 1-Cyclohexyl-5-(4-chlorbutyl)-1,2,3,4-tetrazol, 10,16 g Kaliumcarbonat, 3,00 g Tetrabutylammoniumchlorid, 0,05 g Natriumsulfit, 30 ml Toluol und 50 ml Wasser gegeben. Der Inhalt des Kolbens wurde 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen der Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur wurde das abgeschiedene kristalline Produkt durch Filtration gesammelt und mit 50 ml Wasser gewaschen. Dann wurden die so erhaltenen Rohkristalle in 70 ml auf 5°C gekühltes 90 % Methanol gegeben und 10 Minuten bei 5°C zum Waschen gerührt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und weiter auf dem Ansaugfilter mit 20 ml auf 5°C gekühltes 90 % Methanol gewaschen. Die Kristalle wurden getrocknet zum Erhalt von 21,46 g (Ausbeute 95 %) 6-[4-(1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl als farbloses nadelähnliches kristallines Produkt.
- Reinheit: 99,80 %; Schmelzpunkt: 158 bis 159°C
- Die Reinheit wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie unter den folgenden Bedingungen gemessen.
- Säule: YMC Pack SIL A-002 (hergestellt durch YMC Co.)
- Bewegliche Phase: Dichlormethan/n-Hexan/Methanol = 20/10/1
- Detektor: UV, 254 nm
- Fliessrate: 0,90 ml/min
- Retentionszeit: 4,7 min
- BEISPIEL 2
- In einen Kolben mit einer Kapazität von 200 ml wurden 12,00 g 6-Hydroxy-3,4-dihydrocarbostyryl, 19,60 g 1-Cyclohexyl-5-(4-chlorbutyl)-1,2,3,4-tetrazol, 8,20 g einer 50 % wässrigen Lösung von Tetrabutylammoni umchlorid, 12,20 g Kaliumcarbonat, 0,60 g Natriumsulfit und 60 ml Wasser gegeben. Der Inhalt des Kolbens wurde unter Rühren 8 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Nach der Reaktion wurde die Reaktionsmischung auf Umgebungstemperatur abgekühlt und die abgeschiedenen Rohkristalle wurden einmal durch Filtration gesammelt. Nach Waschen der Kristalle, zuerst mit 36 ml Methanol und dann mit 60 ml Wasser, wurden die Kristalle wieder in einen Kolben mit einer Kapazität von 200 ml gegeben und zusammen mit 84 ml Methanol 2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die so erhaltene Lösung wurde auf 10°C gekühlt. Die Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, zuerst mit 24 ml Methanol und dann mit 24 ml Wasser gewaschen und bei 80°C getrocknet. So wurden 23,84 g (Ausbeute 87,7 %) 6-[4-(1-Cyclohexyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)butoxy]-3,4-dihydrocarbostyryl als farbloses nadelähnliches kristallines Produkt.
- Reinheit: 99,89 %; Schmelzpunkt: 158 bis 159°C
- Die Reinheit wurde durch Hochleistungsflüssigchromatographie (HPLC) unter den gleichen Bedingungen wie in Referenzbeispiel 1 gemessen.
Claims (15)
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats, das durch die folgende allgemeine Formel (I) wiedergegeben wird: worin A eine Gruppe der Formel -(CH2)4- bedeutet und R eine Cyclohexylgruppe bedeutet, welches die Umsetzung eines Carbostyrylderivats, das durch die folgende allgemeine Formel (II) wiedergegeben ist: mit einem Tetrazolderivat, das durch die folgende allgemeine Formel (III) wiedergegeben wird: worin X ein Halogenatom bedeutet und A und R wie oben definiert sind, in Gegenwart eines Phasentransferkatalysators in einem Lösungsmittel, welches Wasser alleine ist, umfasst.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 1, wobei die Reaktion bei einer Reaktionstemperatur von nicht niedri ger als Umgebungstemperatur und nicht höher als 200°C in Gegenwart einer basischen Verbindung durchgeführt wird.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 2, wobei die Reaktionstemperatur 50 bis 150°C ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 2, wobei die basische Verbindung eine anorganische Base ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 1, wobei X im Tetrazolderivat mit der allgemeinen Formel (III) ein Chloratom ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 1, wobei der Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumsalz, das substituiert ist mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl-niederalkyl-Gruppen und Phenylgruppen, ein Phosphoniumsalz, das mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen substituiert ist, oder ein Pyridiniumsalz ist, das mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen substituiert ist, und das salzbildende Ion in diesen Salzen ein Hydroxylion, ein Hydro gensulfation oder ein Halogenion ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 6, wobei der Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumsalz ist, das substituiert ist mit einem Rest, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppen mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Phenyl-niederalkyl-Gruppen und Phenylgruppen, und das salzbildende Ton in diesem Salz ein Halogenion ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 7, wobei der Phasentransferkatalysator ein quaternäres Ammoniumsalz ist, das mit einer gerad- oder verzweigtkettigen Alkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen substituiert ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 7, wobei das salzbildende Ion in dem Salz ein Chlorion ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 7, wobei der Phasentransferkatalysator Tetrabutylammoniumchlorid ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 10, wobei der Phasentransferkatalysator in einer Menge von 0,1 bis 1 mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet wird.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 11, wobei der Phasentransferkatalysator in einer Menge von 0,1 bis 0,5 mol pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (II) verwendet wird.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 1, wobei die Reaktion in Gegenwart eines Mittels zur Verhinderung von Verfärbung, die durch Oxidation verursacht wird, durchgeführt wird.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 13, wobei das Mittel zur Verhinderung der Verfärbung, die durch Oxidation verursacht wird, Natriumsulfit ist.
- Verfahren zur Herstellung eines Carbostyrylderivats gemäss Anspruch 4, wobei die anorganische Base ausgewählt ist aus Kaliumcarbonat, Cäsiumcarbonat, Cäsiumhydroxid, Lithiumcarbonat, Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat und Mischungen davon.
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