MX2014013599A - Tratamiento de la obesidad hipotalamica con inhibidores de metap2. - Google Patents

Abstract

La invención hace referencia, generalmente, a métodos para tratar a un paciente que padece obesidad hipotalámica usando cantidades eficaces de un inhibidor de MetAP-2.

Description

TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD HIPOTALÁMICA CON INHIBIDORES DE METAP2 REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reivindica prioridad a la solicitud provisional estadounidense No. de serie 61/644,051 presentada el 8 de mayo de 2012, que se incorpora a la presente en su totalidad mediante esta referencia.

ANTECEDENTES La obesidad hipotalámica ocurre de forma posterior o en relación con un proceso patológico que daña al hipotálamo. Este síndrome se caracteriza por un aumento de peso rápido y constante que puede estar acompañado de hiperfagia grave. El aumento de peso de la obesidad hipotalámica es diferente a la obesidad normal, ya que esta ocurre aun con restricción calórica. Por ejemplo, luego de una lesión hipotalámica, los pacientes desarrollan una hiperfagia voraz que es difícil de contener. Además, típicamente la obesidad hipotalámica no responde a la dieta y el ejercicio.

La obesidad hipotalámica puede ocurrir con cualquier defecto o daño de los centros que controlan la energía del hipotálamo. En particular, la obesidad hipotalámica es una complicación desafortunada en algunos sobrevivientes de tumores cerebrales, especialmente aquellos que fueron diagnosticados en la niñez. Se ha estimado que hasta 75 % de todos los sobrevivientes de craneofaringioma desarrollan obesidad grave despues del diagnóstico y tratamiento, con un aumento rápido del peso corporal después de la resección quirúrgica del tumor.

La obesidad hipotalámica también puede ocurrir con síndromes genéticos, tal como en pacientes que tienen mutaciones en la leptina o el receptor de leptina, CART (transcripción relacionada con cocaína y anfetamina), POMC (proopiomelanocortina), prohormona convertasa, MC4R (receptor de la melanocortina 4), singleminded 1 (un factor de transcripción esencial para la formación de los núcleos supraóptico y PVN en el hipotálamo) y TrkB. El síndrome de Prader-Willi, causado por la eliminación de genes impresos por vía paterna en el cromosoma 15q11-ql3 y BBS (síndrome de Bradet-Biedl) también puede provocar obesidad hipotalámica. Además, muchos fármacos psicotrópicos, por ejemplo, clozapina y olanzapina conducen a obesidad tipo hipotalámica.

El hipotálamo regula el peso corporal mediante el equilibrio preciso de la ingesta de alimentos, gasto de energía y cantidad de tejido graso corporal. Las principales áreas hipotalámicas que participan en la regulación de energía (que cuando se daña provocan la obesidad hipotalámica) incluyen el hipotálamo ventromedial, núcleos paraventriculares, núcleo arcuato y el área hipotalámica lateral. Además, las señales de la masa de tejido graso en el cuerpo (incluyendo la leptina) y del tracto gastrointestinal (incluyendo g GLP-1, PYY, y/o amilina/insulina pancreática), afectan los centros hipotalámicos. Los trastornos que implican cualquier interacción de señales de este tipo con el hipotálamo o dañan el hipotálamo, pueden llevar a la obesidad hipotalámica mórbida. El aumento de peso ocurre a partir de la interrupción del funcionamiento homeostático normal de los 10 centros hipotalámicos, con perdida de control de la saciedad y el hambre, incapacidad para regular el equilibrio de energía, reducción del gasto energético yo hiperinsulinemia y evolución frecuente en diabetes. En contraste, la obesidad “simple” parece resultar de la variabilidad del paciente en señales ambientales, estado psicológico/emocional y/o mecanismos reguladores de peso.

A pesar de entender algo del mecanismo de la obesidad hipotalámica, el tratamiento de la obesidad hipotalámica sigue siendo insatisfactorio y ampliamente insuficiente, en parte debido a que existe una carencia de estrategias preventivas o terapéuticas bien establecidas. Además, la obesidad hipotalámica confiere morbilidad y mortalidad significativa con un impacto negativo serio en aquellos, por ejemplo, miembros de la familia que se preocupan por estos pacientes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente descripción se refiere generalmente a los métodos para tratar la obesidad hipotalámica en un paciente obeso o con sobrepeso que incluye administrarle una cantidad eficaz de un inhibidor de MetAP-2 a un paciente que lo necesita. En la presente también se proporciona un método para optimizar la pérdida de peso en un paciente que padece lesión hipotalámica, que comprende administrarle una cantidad de un inhibidor de MetAP-2 a dicho paciente.

Por ejemplo, en la presente se proporciona un método para mantener sustancialmente el peso corporal o reducir la cantidad del aumento de peso en un paciente que se recupera de, o en el que se inicia, la resección quirúrgica del craneofaringioma o tratamiento radiológico del craneofaringioma, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de MetAP-2.

En la presente también se proporciona un método para tratar, prevenir o aliviar la obesidad hipotalámica en un paciente en tratamiento de esquizofrenia o depresión que comprende administrarle una cantidad eficaz de un inhibidor de MetAP-2. Dichos pacientes en tratamiento de esquizofrenia o depresión se le administra o se le administró amitriptilina, doxepina, imipramina.clomipramina, maprotiina, nortriptilina, trimipramina, paroxetina, mirtazapina, deopramina, isocarboxazid, litio, valproato, carbamazapina, clozapina, olanzapina, zotepina, quetiapina, clorpromazina, tioridazina, perfenazina, trifluoperazina, risperidona, clopentioxol o sulpirida.

Los inhibidores MetAP-2 contemplados para usar en los métodos descritos incluyen inhibidores sustancialmente irreversibles, por ejemplo, un inhibidor de MetAP-2 se selecciona del grupo que consiste en una fumagilina, fumagilol o fumagilina cetona, ARNip, ARNhp, un anticuerpo o un compuesto antisentido, u 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol y sales farmaceuticamente aceptables de estos. También se contemplan inhibidores reversibles.

Los pacientes humanos pueden tener un índice de masa corporal inicial de al menos alrededor de 30 kg/m2, al menos alrededor de 35 kg/m2, o al menos 40 kg/m2. Los pacientes adolescentes o niños pueden tener un índice de masa corporal por encima del 95 percentil para niños de la misma edad y sexo, o un índice de masa corporal menor pero una causa clara para la obesidad hipotalámica que se beneficiaría de la intervención anterior. También se contempla en la presente un método para prevenir sustantivamente la obesidad hipotalámica en un paciente que padece lesión hipotalámica, incluyendo administrar un inhibidor de MetAP-2 (por ejemplo, un inhibidor de MetAP-2 descrito), donde el paciente tiene un índice de masa corporal que no corresponde a la obesidad (por ejemplo, en el intervalo normal o de sobrepeso), pero se encuentra en riesgo de desarrollar la obesidad hipotalámica.

La administración contemplada incluye administración oral, subcutánea y/o intravenosa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 ilustra el cambio de peso corporal (porcentaje) de ratones C57/BL6 tratados con dosis única de 0.5 g/kg tioglucosa de oro, y luego de 40 días, se comenzó con una dosis subcutánea de 0.1 mg/kg diariamente de 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol (ZGN-440).

La Figura 2 ilustra la ingesta de alimentos normalizada en ratones GTG al nivel de ratones normales que no se trataron con tioglucosa de oro, luego de la dosis subcutánea de 0.1 mg/kg diariamente de 6-0-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol.

La Figura 3 ¡lustra la reducción en porcentaje del peso corporal en hasta siete semanas del tratamiento con 6-0-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol (ZGN-440; dosis promedio de 1.44 mg administrado dos veces a la semana mediante administración subcutánea, n=5) o placebo (administrado dos veces a la semana mediante administración subcutánea, n=2) en pacientes humanos obesos tratados de otra manera por depresión con mirtazapina, sertralina, imipramina, paroxetina o amitriptilina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Metodos Un método para tratar la obesidad hipotalámica en un paciente que lo necesita y/o un método para reducir el peso corporal en un paciente que padece lesión hipotalámica se proporciona en la presente, que comprende administrarle al paciente, diariamente o con una frecuencia menor que diariamente, una dosis de una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto 6-0-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol o sales farmacéuticamente aceptables de este. Dichos métodos puede incluir administrarle al paciente una dosis única de la formulación alrededor de día por medio (por ejemplo, cada dos días), dos veces a la semana, (por ejemplo, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, cada 6 días o, por ejemplo, administrada con un intervalo de alrededor de 2 a alrededor de 3 días entre dosis), una vez a la semana, semana por medio, dos veces al mes, una vez al mes o incluso con menos frecuencia. Se podrá entender que los métodos que incluyen administrar una única dosis de manera menos frecuente, pueden, en algunas modalidades, ser un método dirigido a mantener un peso específico, tal como un peso corporal más óptimo luego del tratamiento usando otros métodos descritos en la presente. Los métodos descritos pueden incluir, por ejemplo, administrar una dosis de un compuesto descrito con una frecuencia menor que diariamente hasta que se logre un peso deseado.

En algunas modalidades, los métodos descritos se refieren a tratar la obesidad hipotalámica que es el resultado de la lesión hipotalámica debido a la enfermedad infiltrante, tumor (por ejemplo, tal como un epitelioma, angiosarcoma, colesteatoma, pinealoma, greminoma, endotelioma, hamartoma, cordoma, quistes coloides, epidermoide, ganglioneuroma, ependimoma, glioma, meningioma, macroadenoma pituitario, teratoma, leucemia, célula de Langerhans o tumor metastásico),neurocirugía, radiación o traumatismo de cráneo. Por ejemplo, en la presente se proporciona un método para tratar, mejorar y/o sustantivamente prevenir la obesidad hipotalámica que es un resultado del craneofaringioma o después de un tratamiento radiológico del craneofaringioma en un paciente.

En la presente se contemplan metodos para tratar pacientes que tienen obesidad hipotalámica debido a, (o tratar pacientes que presentan riego de tener obesidad hipotalámica debido a) una enfermedad tal como sarcoidosis, tuberculosis, araenoiditis, histiocitosis X o encefalitis. En otras modalidades, se contemplan métodos para tratar pacientes con obesidad hipotalámica, donde la obesidad hipotalámica es un resultado de radioterapia craneal o aneurisma cerebral, debido al síndrome de Prader-Willi o el síndrome de Bardet-Biedi, o debido a una mutación genética simple o múltiple.

Por ejemplo, en la presente se proporciona un método para mantener sustancialmente el peso corporal o reducir la cantidad del aumento de peso en un paciente que se recupera de, o en el que se inicia, la cirugía del craneofaringioma o tratamiento radiológico del craneofaringioma, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de MetAP-2. En la presente también se proporciona un método para mantener de manera sustancial el peso corporal, o minimizar el aumento de peso en un paciente que padece el síndrome de Prader-Willi o el síndrome de Bardet-Biedi, que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de MetAP-2.

En la presente se proporciona un método para tratar la obesidad hipotalámica en un paciente en tratamiento de esquizofrenia o depresión, y/u otros trastornos mentales asociados, y donde al paciente se le administra o se le administró una medicación que tiene como efecto secundario una obesidad tipo hipotalámica (por ejemplo, amitriptilina, doxepina, imipramina, clomipramina, maprotiina, nortriptilina, trimipramina, paroxetina, mirtazapina, deopramina, isocarboxazid, litio, valproato, carbamazapina, clozapina, olanzapina, zotepina, quetiapina, clorpromazina, tioridazina, perfenazina, trifluoperazina, risperidona, clopentioxol o sulpirida), que comprende administrar una cantidad eficaz de inhibidor de MetAP-2 descrito.

Los pacientes contemplados pueden ser un ser humano, (por ejemplo, un adulto o un niño menor de 18 años), o un animal de compañía tal como un gato o un perro.

Un metodo para tratar la obesidad hipotalámica en un paciente que lo necesita, y/o un método para reducir el peso corporal, o minimizar o sustancialmente prevenir el aumento de peso significativo en un paciente que padece de lesión hipotalámica, se proporciona en la presente, que comprende administrarle al paciente una dosis de una formulación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol o sales farmacéuticamente aceptables de este, durante un primer período de tiempo, se retiene durante un segundo período de tiempo, y nuevamente se administra opcionalmente durante un tercer período de tiempo, por ejemplo, regímenes de dosificación alternativos. Por ejemplo, durante el primer período de tiempo se le puede administrar a un paciente una formulación descrita diariamente, día por medio, cada tres, cuatro o cinco días, bisemanalmente, mensualmente o anualmente; durante el segundo período de tiempo (por ejemplo, 1 día, 1 semana, 2 semanas, 1 mes) no se administra ninguna dosis; y durante, por ejemplo, un tercer período de tiempo, se le puede administrar al paciente en un régimen similar o diferente al primer período de tiempo, por ejemplo, día por medio, cada tres, cuatro o cinco días, bisemanalmente, mensualmente o anualmente. En cada administración o período de tiempo, la vía de administración puede ser diferente o igual que otro período de tiempo.

La cantidad terapéuticamente eficaz administrada en los métodos descritos tales como los descritos anteriormente pueden proporcionarle al paciente una pérdida de peso corporal de alrededor de 0.3 % a alrededor de 2 %, alrededor de 0.4 % a alrededor de 2 %, o alrededor de 0.5 % a alrededor de 2 % o más, o alrededor de 0.5 kg a alrededor de 2 kg o más del peso inicial del paciente incluso después de la dosis inicial, o después de la administración de dos dosis, o después de la administración después de un primer período de tiempo, por ejemplo, dichos métodos pueden provocar la pérdida de peso durante tres o cuatro días o más después de la administración (por ejemplo, administración parenteral (por ejemplo, intravenosa)) de una dosis única. Por ejemplo, un paciente, después de recibir una primera dosis y/o después de recibir una dosis posterior, puede continuar con la pérdida de peso durante tres o cuatro días o más sin administración adicional de un compuesto descrito. En algunas modalidades, la administración de una primera dosis inicial ola administración de una primera y segunda dosis (por ejemplo, ambas administradas en la misma semana), puede proporcionar alrededor de 0.5 kg a alrededor de 2 kg o más de pérdida de peso. La administración posterior puede provocar pérdida de peso adicional hasta que se logra un peso objetivo del paciente.

En una modalidad, un método para mejorar o prevenir el aumento de peso sustancial en una paciente que sufre de una nueva lesión hipotalámica, por ejemplo, mediante administración de un inhibidor de MetAP2 descrito inmediatamente o inmediatamente de manera sustancial después de dicha lesión, por ejemplo, dentro de 1 día, 1 semana, 2 semanas, o dentro de 3 semanas, o dentro de un mes o más después de la lesión.

En otra modalidad, en la presente se proporcionan dosificaciones eficaces, por ejemplo, una dosificación diaria de un inhibidor de MetAP2, que sustancialmente no puede modular o suprimir la angiogénesis. Por ejemplo, en la presente se proporcionan métodos que incluyen administrar dosis de inhibidores de MetAP2 que son eficaces para la pérdida de peso, pero son dosis significativamente más pequeñas que la necesaria para modular y/o suprimir la angiogénesis (que puede requerir típicamente alrededor de 12.5 mg/kg a alrededor de 50 mg/kg o más). Por ejemplo, la dosificación contemplada de un inhibidor de MetAP2 en los métodos descritos en la presente pueden incluir administrar alrededor de 25 mg/día, alrededor de 10 mg/día, alrededor de 5 mg/día, alrededor de 3 mg/día, alrededor de 2 mg/día, alrededor de 1 mg/día, alrededor de 0.75 mg/día, alrededor de 0.5 mg/día, alrededor de 0.1 mg/día, alrededor de 0.05 mg/día o alrededor de 0.01 mg/día.

Por ejemplo, una cantidad eficaz del fármaco para la pérdida de peso en un paciente puede ser de alrededor de 0.0001 mg/kg a alrededor de 25 mg/kg de peso corporal por día. Por ejemplo, una dosificación contemplada puede ser de alrededor de 0.001 a 10 mg/kg de peso corporal (por ejemplo, por día o día por medio), alrededor de 0.001 mg/kg a 1 mg/kg de peso corporal, alrededor de 0.001 mg/kg a 0.1 mg/kg de peso corporal o alrededor de 0.005 a alrededor de 0.04 mg/kg o alrededor de 0.005 a alrededor de 0.049 mg/kg de peso corporal, alrededor de 0.01 a alrededor de 0.03 mg/kg de peso corporal, o alrededor de 0.005 a alrededor de 0.02 mg/kg. En una modalidad, se puede administrar un inhibidor de MetAP2 tal como el descrito en la presente (por ejemplo, 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol), alrededor de 0.005 a alrededor de 0.04 mg/kg de un paciente u otra cantidad de dosificación tal como se describe en la presente.

Las dosis contempladas, administradas con una frecuencia menor que diariamente, puede ser una dosis fija, por ejemplo, alrededor de 0.3 mg, 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 1.5 mg, 1.8 mg, 2.5 mg, 3.0 mg, 4 mg, 5 mg o incluso 6 mg, por ejemplo, alrededor de 0.5 mg a alrededor de 3.0 mg o alrededor de 0.1 mg a alrededor de 2 mg. En otras modalidades, una cantidad terapeuticamente eficaz se basa en el exceso de peso corporal (o exceso de tejido adiposo), por ejemplo, al menos alrededor de 30 mg de un compuesto descrito por kg de exceso de tejido adiposo, (o exceso de peso corporal) del paciente, o al menos alrededor de 40 pg por kg o más de exceso de tejido adiposo, (o exceso de peso corporal) del paciente, por ejemplo, alrededor de 30 pg por kg de exceso de tejido adiposo (o exceso de peso corporal) a alrededor de 60 pg por kg, alrededor de 40 pg por kg a alrededor de 60pg por kg, o alrededor de 35 mg por kg a alrededor de 45pg por kg, o alrededor de 35 pg por kg a alrededor de 50 pg por kg de exceso de tejido adiposo (o exceso de peso corporal).

Por ejemplo, en la presente se proporciona un metodo para tratar la obesidad en un paciente que lo necesita, que comprende administrarle, por vía parenteral (por ejemplo, vía intravenosa) o no parenteralmente (oralmente), alrededor de 0.005 a alrededor de 0.04 mg/kg o alrededor de 0.01 a alrededor de 0.03 mg/kg, o alrededor de 0.01 a alrededor de 0.1 mg/kg de un inhibidor de MetAP2 que se selecciona de 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol y sales farmacéuticamente aceptables de este (por ejemplo, una sal de oxalato), a dicho paciente. Dicho método, tras la administración de dicho inhibidor de MetAP2, por ejemplo, diariamente o semanalmente, durante alrededor de 3, 4, 5 o 6 meses o más puede resultar en al menos 10 %, 20 %, 30 % o 40 % o más pérdida de peso basada en el peso original del paciente.

Las dosis terapéuticamente eficaces se pueden calcular, por ejemplo, en función del área de superficie corporal (BSA, por sus siglas en inglés), que puede determinarse usando fórmulas tales como las descritas por Mosteller (Mosteller RD, NEngl JMed 1987 Oct 22;317(17): 1098), donde el BSA se calcula en unidades SI (sistema internacional de unidades) como BSA (m2)=([altura(cm) x peso(kg)]/3600 )1/2 (por ejemplo, BSA=SQRT((cm*kg)/3600)), o unidades US (sistema de medidas de Estados Unidos), donde el BSA (m2)=([altura(in) x peso(lb)]/3131Jl/2. En algunas modalidades, la cantidad terapeuticamente eficaz administrada (por ejemplo, por vía intravenosa) al paciente usando un método descrito es de alrededor de 0.5 mg/m2 a alrededor de 1.5 mg/m2, o alrededor de 0.9 mg/m2 (o aproximadamente 10 a 20 mg por kilo de peso corporal total) o más de un compuesto descrito. En otras modalidades, una cantidad terapéuticamente eficaz se basa en el exceso de peso corporal (o exceso de tejido adiposo), por ejemplo, al menos alrededor de 30 pg de un compuesto descrito por kg de exceso de tejido adiposo, (o exceso de peso corporal) del paciente, o al menos alrededor de 40 pg por kg o más de exceso de tejido adiposo, (o exceso de peso corporal) del paciente, por ejemplo, alrededor de 30 pg por kg de exceso de tejido adiposo (o exceso de peso corporal) a alrededor de 60 pg por kg, alrededor de 40 pg por kg a alrededor de 60 pg por kg, o alrededor de 35 pg por kg a alrededor de 45pg por kg, o alrededor de 35 pg por kg a alrededor de 50 pg por kg de exceso de tejido adiposo (o exceso de peso corporal).

En otra modalidad, se proporciona un método para tratar la obesidad en un paciente que lo necesita, que comprende administrarle una cantidad eficaz de un inhibidor de MetAP-2, donde la cantidad eficaz es proporcional al exceso de peso corporal de dicho paciente. Por ejemplo, en algunas modalidades, dicha cantidad eficaz puede no ser proporcional al peso corporal total. También se proporciona un método para tratar la obesidad en un paciente que lo necesita, que comprende determinar el exceso de peso corporal o exceso de tejido adiposo de dicho paciente; determinar una dosis eficaz de un MetAP-2 en función del exceso de peso corporal o exceso de tejido adiposo de dicho paciente; y administrarle la dosis eficaz a dicho paciente.

Por ejemplo, los metodos descritos pueden incluir administrarle (por ejemplo, administrar por vía parenteral) al paciente una dosis única de al menos alrededor de 40 mg de e-O-^-dimetilaminoetoxijcinamoil fumagilol o sales farmacéuticamente aceptables de este, por kg de exceso de tejido adiposo del paciente, por ejemplo, diariamente, con una frecuencia menor que diariamente, etc. En algunas modalidades, dichos métodos pueden incluir adicionalmente una segunda dosis de al menos alrededor de 40 pg de 6-O-(4-dimetilaminoetoxijcinamoil fumagilol o sales farmacéuticamente aceptables de este, por kg de exceso de peso corporal del paciente al menos alrededor de 4 días después de la administración de la dosis única. Se puede administrar, por ejemplo, una segunda dosis en intervalos, por ejemplo, de tres o cuatro días o más. En otras modalidades, los métodos descritos pueden incluir adicionalmente administrar posteriores dosis de un inhibidor de MetAP2 (por ejemplo, -O-^-dimetilaminoetoxijcinamoil fumagilol) en intervalos de entre alrededor de 4 días y 1 mes.

También se proporciona en la presente un método para optimizar la pérdida de peso en un paciente que está sometido a tratamiento de pérdida de peso y que padece lesión hipotalámica se proporciona, que comprende a) administrar una cantidad de un inhibidor de MetAP-2 a dicho paciente; b) determinar el aumento de adiponectina en dicho paciente; y c) aumentar la cantidad del inhibidor de MetAP-2 administrada al paciente si el cambio en la adiponectina en el paciente es menor que un aumento de alrededor de 60 % o más (o 50 % o más, por ejemplo, 30 % a alrededor de 60 % en comparación con el nivel de adiponectina del paciente antes de la administración del inhibidor de MetAP-2.

En otra modalidad, se proporciona un método para optimizar la pérdida de peso en un paciente que está sometido a tratamiento de pérdida de peso y que padece lesión hipotalámica se proporciona, que comprende a) administrar una cantidad de un inhibidor de MetAP-2 a dicho paciente; b) determinar el aumento de adiponectina en dicho paciente; c) aumentar la cantidad del inhibidor de MetAP-2 administrada al paciente si una reducción en la relación de leptina con respecto a adiponectina en el plasma del paciente no es mayor que 50 %, o no mayor que 40 %, por ejemplo, la reducción de la relación de leptina con respecto a adiponectina se reduce en alrededor de 10 %, 20 %, 30 % o 40 %.

En una modalidad, un método para tratar o mejorar la obesidad hipotalámica en un paciente que lo necesita, que comprende administrarle un inhibidor de MetAP-2 descrito a un paciente en conjunto con cirugía bariátrica, por ejemplo, antes y/o después de dicha cirugía.

Además de tener sobrepeso u obesidad hipotalámica, un paciente puede estar padeciendo co-morbilidades relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, es decir, enfermedades y otras afecciones de salud adversas asociadas a, exacerbadas por o precipitadas por tener sobrepeso u obesidad. Dado que el sobrepeso o la obesidad está asociada a otras afecciones de salud adversas o co-morbilidades, por ejemplo, la diabetes, la administración de inhibidores de MetAP2 puede ser beneficiosa para mejorar, detener el desarrollo de o, en algunos casos, incluso eliminar, estas afecciones o co-morbilidades relacionadas con el sobrepeso o la obesidad. En algunas modalidades, los métodos descritos incluyen la administración conjunta con hormonas tales como hormonas de crecimiento que pueden ser necesarias en pacientes con lesión hipotalámica. En algunas modalidades, los métodos proporcionados en la presente pueden incluir adicionalmente administrar al menos un otro agente además de un inhibidor de MetAP2, por ejemplo, un agente dirigido al tratamiento de estas afecciones relacionadas con el sobrepeso o la obesidad.

Otros agentes contemplados incluyen aquellos administrados para tratar la diabetes tipo 2tal como sulfonilureas (por ejemplo, cloropropamida, glipizida, gliburida, glimepirida); meglitinidas (por ejemplo, repaglinida y nateglinida); biguanidas (por ejemplo, metformina); tiazolidinedionas(rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona); péptidos miméticos tipo glucagón 1 (por ejemplo, exenatida y liraglutida); inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa (por ejemplo, dapagliflozina), inhibidores de renina e inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa y meglitol), y/o aquellos administrados para tratar trastornos y afecciones cardíacas tales como hipertensión, dislipidemia, enfermedad isquémica del corazón, cardiomiopatía, infarto cardíaco, apoplejía, enfermedad tromboembólica venosa e hipertensión pulmonar, los cuales se relacionan con el sobrepeso u obesidad, por ejemplo, clortalidona; hidroclorotiazida; indapamida, metolazona, diureticos de asa (por ejemplo, bumetanida, ácido etacrínico, furosemida, lasix, torsemida); agentes ahorradores de potasio (por ejemplo, clorohidrato de amilorida, espironolactona y triamtereno); agentes periféricos (por ejemplo, reserpina); agonistas alfa-centrales (por ejemplo, clorohidrato de clonidina, acetato de guanabenz, clorohidrato de guanfacina y metildopa);bloqueadores alfa (por ejemplo, mesilato de doxazosina, clorohidrato de prazosina y clorohidrato de terazosina); bloqueadores beta (por ejemplo, acebutolol, atenolol, betaxolol, fumarato de nisoprolol, clorohidrato de carteolol, tartrato de metoprolol, succinato de metoprolol, Nadolol, sulfato de penbutolol, pindolol, clorohidrato de propranolol y maleato de timolol); bloqueadores alfa y beta combinados (por ejemplo, carvedilol e clorohidrato de labetalol); vasodilatadores directos (por ejemplo, clorohidrato de hidralazina y minoxiedilo); antagonistas de calcio (por ejemplo, clorohidrato de diltiazem y clorhidrato de verapamilo); dihidropiridinas (por ejemplo, besilato de amlodipina, felodipina, isradipina, nicardipina, nifedipina y nisoldipina); inhibidores de ACE (clorohidrato de benazepril, captopril, maleato de enalaprilo, fosinopril sódico, lisinopril, moexipril, clorohidrato de quinapril, ramipril, trandolapril); bloqueadores del receptor de angiotensina II (por ejemplo, losartán potásico, valsartán e Irbesartán); y combinaciones de estos, así como también estatinas tales como mevastatina, lovastatina, pravastatina, simvastatina, velostatina, dihidrocompactina, fluvastatina, atorvastatina, dalvastatina, carvastatina, crilvastatina, bevastatina, cefvastatina, rosuvastatina, pitavastatina y glenvastatina, típicamente para el tratamiento de la dislipidemia.

Otros agentes que pueden ser coadministrados (por ejemplo, de forma secuencial o simultánea)incluyen agentes administrados para tratar enfermedades isquemicas del corazón incluyendo estatinas, nitratos (por ejemplo, dinitrato de isosorbida y mononitrato de isosorbida), bloqueadores beta y antagonistas del canal de calcio, agentes administrados para tratar cardiomiopatía incluyendo agentes inotrópicos (por ejemplo, digoxina), diuréticos (por ejemplo, furosemida), inhibidores ACE, antagonistas de calcio, agentes antiarrítmicos (por ejemplo, sotolol, amiodarona y disopiramida) y bloqueadores beta, agentes administrados para tratar infarto cardíaco incluyendo inhibidores de ACE, bloqueadores del receptor de angiotensina II, vasodilatadores directos, bloqueadores beta, agentes antiarrítmicos y agentes trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, retaplasa, tenecteplasa, anistreplasa y uroquinasa), agentes administrados para tratar apoplejías que incluyen agentes antiplaquetarios (por ejemplo, aspirina, clopidogrel, dipiridamol y ticlopidina), agentes anticoagulantes (por ejemplo, heparina) y agentes trombolíticos, agentes administrados para tratar enfermedades tromboembólicas venosas que incluyen agentes antiplaquetarios, agentes anticoagulantes y agentes trombolíticos, agentes administrados para tratar hipertensión pulmonar que incluyen agentes inotrópicos, agentes anticoagulantes, diuréticos, potasio (por ejemplo, K-dur), vasodilatadores (por ejemplo, nifedipina y diltiazem), bosentán, epoprostenol y sildenafil, agentes administrados para tratar asma que incluyen broncodilatadores, agentes antiinflamatorios, bloqueadores de leucotrienos y agentes anti Ige. Los agentes particulares para el asma incluyen zafirlukast, flunilsolide, triamcinolona, beclometasona.terbutalina, fluticasona, formoterol, beclometasona, salmeterol, teofilina y xopenex, agentes administrados para tratar la apnea del sueño incluyen modafinil y anfetaminas, agentes administrados para tratar la enfermedad del hígado graso no alcohólico incluyen antioxidantes (por ejemplo, vitaminas E y C), sensibilizadores de la insulina (metformina, piogli tazona, rosiglitazona y betaína), hepatoprotectores y agentes hipolipemiantes, agentes administrados para tratar osteoartritis de las articulaciones que soportan el peso incluyen acetaminofen, agentes antiinflamatorios no esteroideos (por ejemplo, ibuprofeno, etodolac, oxaprozina, naproxeno, diclofenac y nabumetona), inhibidores de COX-2 (por ejemplo, celecoxib), esteroides, complementos (por ejemplo, glucosamina y sulfato de condroitina) y líquido sinovial artificial, agentes administrados para tratar el síndrome de Prader-Willi incluyen hormonas de crecimiento humano (HGH, por sus siglas en ingles), somatropina y agentes de pérdida de peso (por ejemplo, orlistat, Sibutramina, metanfetamina, ionamina, fentermina, bupropion, dietilpropion, fendimetrazina, benfetermina y topamax), agentes administrados para tratarel síndrome poliquístico del ovario incluyen sensibilizadores de insulina, combinaciones de estrógeno y progesterona sintéticas, espironolactona, eflornitina y clomifeno, agentes administrados para tratar disfunción eréctil incluyen inhibidores de fosfodiesterasa (por ejemplo, tadalafil, citrato de sildenafil y vardenafil), análogos de prostaglandina E (por ejemplo, alprostadil), alcaloides (por ejemplo, yohimbina) y testosterona, agentes administrados para tratar la infertilidad incluyen clomifeno, citrato de clomifeno, bromocriptina, hormona liberadora de gonadotropina (GnRH, por sus siglas en inglés), agonista de GnRH, antagonista de GnRH, tamoxifeno/nolvadex, gonadotropinas, gonadotropina coriónica humana (HCG, por sus siglas en inglés), gonadotropina menopáusica humana (HmG), progesterona, hormona folículoestimulante recombinante (FSH, por sus siglas en inglés), urofolitropina, heparina, folitropina alfa y folitropina beta, agentes administrados para tratar complicaciones obstétricas incluyen clorohidrato de bupivacaína, dinoprostona PGE2,HCI de meperidina , ferro-fólico-500/iberol-fólico-500, meperidina, maleato de metilergonovina, HCI de ropivacaína , HCI de nalbufina , HCI de oximorfona, oxitocina, dinoprostona, ritodrina, bromhidrato de escopolamina, citrato de sufentanilo y oxitócico, agentes administrados para tratar la depresión incluyen inhibidores de la recaptación de la serotonina (por ejemplo, fluoxetina, escitalopram, citalopram, paroxetina, sertralina y venlafaxina); antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, amitriptilina, Amoxapina, clomipramina, desipramina, clorhidrato de dosulepina, doxepina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina, opipramol, protiptilina y trimipramina); inhibidores de monoamina oxidasa (por ejemplo, isocarboxazida, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina, selegilina, rasagilina, nialamida, iproniazida, iproclozida, toloxatona, linezolida, dienolida kavapirona desmetoxiyangonina y dextroanfetamina); psicoestimulantes (por ejemplo, anfetaminas, metanfetaminas, metilfenidato y arecolina); antipsicóticos (por ejemplo, butirofenonas, fenotiazinas, tioxantenos, clozapina, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, amisulprida, paliperidona, symbyax, tetrabenazina y canabidiol); y estabilizadores del ánimo (por ejemplo, carbonato de litio, ácido valproico, divalproex sódico, valproato sódico, lamotrigina, carbamazepina, gabapentina, oxcarbazepina y topiramato), agentes administrados para tratar la ansiedad incluyen inhibidores de la recaptación de la serotonina, estabilizadores del ánimo, benzodiazepinas (por ejemplo, alprazolam, clonazepam, diazepam y lorazepam), antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la monoamina oxidasa y bloqueadores beta, y otros agentes de pérdida de peso, incluyendo inhibidores de la recaptación de serotinina y noradrenérgica; inhibidores de la recaptación noradrenérgica; inhibidores de la recaptación selectiva de la serotonina; e inhibidores de lipasa intestinal. Los agentes particulares de agentes de pérdida de peso incluyen orlistat, sibutramina, metanfetamina, ionamina, fentermina, bupropión, dietilpropión, fendimetrazi na, benzfetermina y topamax.

Los modos de administración de inhibidores de Met-AP2 contemplados en los métodos descritos incluyen la administración subcutánea, intravenosa u oral. Por ejemplo, se contemplan en la presente preparaciones inyectables, por ejemplo, pueden formularse suspensiones estériles acuosas u oleaginosas inyectables de acuerdo con la téenica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados.

Los regímenes de tratamiento descritos o contemplados pueden incluir una fase correctiva durante la cual una dosis de un inhibidor de MetAP2 suficiente para proporcionar una reducción del exceso de adiposidad se administra, por ejemplo, inicialmente luego de la lesión hipotalámica (por ejemplo, luego de la cirugía) seguida de una fase de mantenimiento, durante la cual puede administrarse una dosis menor o equivalente de un inhibidor de MetAP2 suficiente para prevenir que se vuelva a desarrollar el exceso de adiposidad.

La obesidad y el sobrepeso hacen referencia a un exceso de grasa en proporción a la masa corporal magra. La acumulación del exceso de grasa está asociada al aumento del tamaño (hipertrofia) así como a la cantidad (hiperplasia) de células del tejido adiposo. La obesidad se mide de varias formas en términos de peso absoluto, relación peso-altura, grado de exceso de grasa corporal, distribución de la grasa subcutánea y/o visceral, y reglas sociales y estéticas. Una medida común de la grasa corporal es el índice de Masa Corporal (IMC). El IMC se refiere a la relación de peso corporal (expresado en kilogramos) sobre la altura al cuadrado (expresado en metros). El índice de masa corporal puede calcularse de forma precisa usando las fórmulas: Unidades SI: IMC=peso(kg)/(altura2(m2), o unidades US: IMC= peso(lb)*703)/(altura2(in2).

De acuerdo con los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC), un adulto con sobrepeso tiene un IMC de 25 kg/m2 a 29.9 kg/m2, y un adulto obeso tiene un IMC de 30 kg/m2 o mayor. Un IMC de 40 kg/m2 o mayor es indicativo de obesidad mórbida u obesidad extrema. Para los niños, las definiciones de sobrepeso y obesidad toman en consideración la edad, la estatura y el genero, ya que hacen referencia a cuáles son las cantidades de grasa corporal apropiadas y no se basan estrictamente en cálculos de IMC. Puede apreciarse que para ciertos pacientes (por ejemplo, ciertos grupos étnicos, por ejemplo, asiático) un IMC menor puede considerarse como sobrepeso u obesidad.

El IMC no representa el hecho de que el exceso adiposo puede ocurrir de forma selectiva en partes diferentes del cuerpo y el desarrollo de tejido adiposo puede ser más peligroso para la salud en algunas partes del cuerpo que en otras partes del cuerpo. Por ejemplo, la "obesidad central", típicamente asociada con un cuerpo con "forma de manzana", es el resultado del exceso de adiposidad especialmente en la región abdominal, incluyendo la grasa abdominal e intraabdominal o grasa visceral, y supone un alto riesgo de comorbilidad que la "obesidad periférica", la cual está típicamente asociada con un cuerpo con "forma de pera" que es el resultado de un exceso de adiposidad especialmente en las caderas. Se puede usar la medición del índice de la circunferencia cintura/cadera (ICC) como indicador de la obesidad central. Se ha establecido, de forma variante, un ICC mínimo indicativo de la obesidad central, y una obesidad central adulta típicamente tiene un ICC de alrededor de 0.85 o mayor si se trata de una mujer y alrededor de 0.9 o mayor si se trata de un hombre. Los métodos para determinar si un sujeto tiene sobrepeso o es obeso que consideran la relación de tejido adiposo excesivo con respecto a la masa corporal magra pueden implicar obtener una composición corporal del sujeto. La composición corporal puede obtenerse mediante la medición del grosor de la grasa subcutánea en múltiples lugares en el cuerpo, tales como el área abdominal, la región subscapular, brazos, glúteos y muslos. Estas medidas se usan luego para calcular la grasa corporal total con un margen de error de aproximadamente cuatro puntos porcentuales. Otro metodo es el análisis de impedancia bioeléctrica (AIB), que utiliza la resistencia del flujo eléctrico a través del cuerpo para calcular la grasa corporal. Otro método es utilizar un tanque de agua grande para medir la flotabilidad del cuerpo. Un aumento en la grasa corporal resultará en una mayor flotación, mientras que una mayor masa muscular resultará en una tendencia a hundirse. Aun otro método es la absorciometría de rayos x de energía dual en haz de abanico (DEXA). La DEXA permite que la composición corporal, particularmente el total de la grasa corporal y/o masa grasa regional, pueda ser determinada de forma no invasiva.

Un exceso en el peso corporal puede evaluarse, por ejemplo, mediante la comparación del peso de un paciente que necesita un tratamiento con el peso que el mismo paciente lograría con un IMC deseable, por ejemplo, no obeso(por ejemplo, un IMC deseable de alrededor de 25 o menos). Por ejemplo, el exceso de peso corporal de un paciente que mide 1.6 m de altura, que pesa 89.6 kg (y que tiene un IMC de 35) puede hallarse calculando el peso requerido para un IMC de 25 (es decir, alrededor de 64 kg); el exceso inicial del peso corporal de dicho paciente sería alrededor 89.6-64=25.6 kg.

Inhibidores de MetAP2 Los inhibidores de MetAP2 hacen referencia a una clase de moleculas que inhibe o modula la actividad de MetAP2, por ejemplo, la habilidad de MetAP2 para escindir el residuo de metionina en el extremo N de las proteínas recientemente sintetizadas para producir la forma activa de la proteína o la habilidad de MetAP2 para regular la síntesis de proteínas protegiendo la subunidad de factor 2 de inicio eucariota (elF2) a partir de fosforilación.

Los ejemplos de inhibidores de MetAP2 pueden incluir inhibidores irreversibles que se unen, de forma covalente, a MetAP2. Por ejemplo, dichos inhibidores irreversibles incluyen fumagilina, fumagilol y fumagilina cetona.

Los derivados y análogos de fumagilina y sales farmacéuticamente aceptables de estos se encuentran contempladas en la presente como inhibidores irreversibles de MetAP2, como 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol (al que también se hace referencia en la presente como Compuesto A), 0-(3,4,5-trimetoxicinamoil)fumagilol, 0-(4-clorocinamoil)fumagilol; 0-(4- aminocinamoiljfumagilol; 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoiljfumagilol; 0-(4-metoxicinamoil)fumagilol; 0-(4-dimetílaminocinamoiljfumagilol; 0-(4-hidroxicinamoil)fumagilol; 0-(3,4- dimetoxiciniamoil)fumagilol; 0-(3,4-metilendioxicinamoil)fumagilol; 0-(3,4,5-trimetoxicinamoil)fumagilol; 0-(4- nitrocinamoil)fumagilol; 0-(3,4-dimetoxi-6-aminocinamoiljfumagilol; 0-(4-acetoxi- 3,5-dimetoxicinamoil)fumagilol; 0-(4-etilaminocinamoil)fumagilol; 0-(4-etilaminoetoxicinamoil)fumagilol; 0-(3-dimetilaminometil-4- metoxicinamoil)fumagilol; 0-(4-trifluorometilcinamoil)fumagilol; 0-(3,4-dimetoxi- 6-nitrocinamoil)fumagillol; O-(4-acetoxicinamoil)fumagilol; 0-(4-cianocinamoil)fumagilol; 4-(4-metoxicinamoil)oxi-2-(1,2-epoxi-l,5-dimetil-4-hexenil)-3-metoxi-1-clorometil-1-ciclohexanol; 0-(3,4,5- trimetoxicinamoil)fumagilol; 0-(4-dimet¡laminocinamo¡l)fumagilol; 0-(3,4,5- trimetoxicinamoil)oxi-2-(1,2-epoxi- 1 ,5-dimetil-4-hexenil)-3-m- etoxi-1 -clorometil-1 -ciclohexanol; 0-(4-dimetilaminocinamoil)oxi-2-(1 ,2-epoxi-1 ,5-dimetil-4-hexenil)-3-me- toxi-1 -clorometil-1 -ciclohexanol; 0-(3,5-dimetoxi-4-hidroxicinamoil)fumagilol u O-(cloracetil-carbamoil) fumagilol(TNP-470), y/o sales farmaceuticamente aceptables de estos (por ejemplo, oxalato de 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol).

La furmagilina, y algunos derivados de esta, tienen un resto de ácido carboxílico y pueden administrarse en forma del ácido libre. De forma alternativa, se contemplan en la presente sales farmacéuticamente aceptables de fumagilina, fumagilol y derivados de estas.

Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, de forma ilustrativa, aquellas que pueden ser hechas usando las siguientes bases: amoníaco, L-arginina, benetamina, benzatina, betaína, bismuto, hidróxido de calco, colina, deanol, dietanolamina, dietilarnina, 2-(dietilamino)etanol, etilendiamina, N-met¡lglucarnina, hidrabamina, 1 H-imidazol, lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)pirrolidina, hidróxido de sodio, trietanolamina, hidróxido de cinc, diciclohexilamina, o cualquier otro donante de un par de electrones (tal como se describe Handbook of Pharmaceutical Salts, Stan & Wermuth, VHCA y Wilcy, Uchsenfurt-Hohestadt Alemania, 2002). Las sales farmaceuticamente aceptables contempladas pueden incluir ácido clohídrico, ácido brómico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico o ácido paratoluenosulfónico.

Los ésteres de la presente invención pueden prepararse haciendo reaccionar por ejemplo, fumagilina o fumagilol con el ácido apropiado bajo condiciones de esterificación estándares descritas en la bibliografía (Houben-Weyl 4a Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis). Los ésteres de fumagilina adecuados incluyen metanoato de etilo, etanoato de etilo, propanoato de etilo, metanoato de propilo, etanoato de propilo y butanoato de metilo.

En otra modalidad, los inhibidores de MetAP2 irreversibles contemplados pueden incluir un ARNip, ARNhp, un anticuerpo o un compuesto antisentido de MetAP2.

Se proporcionan ejemplos adicionales de inhibidores reversibles e irreversibles de MetAP2 en las siguientes referencias, cada una de las cuales se incorpora a la presente por referencia. Olson et ál. (US 7,084,108 y WO 2002/042295), Olson et ál. (US 6,548,477; US 7,037,890; US 7,084,108; US 7,268,111; y WO 2002/042295), Olson et ál. (WO 2005/066197), Hong et ál.(US 6,040,337), Hong et ál. (US 6,063,812 y WO 1999/059986), Lee et ál. (WO 2006/080591), Kishimoto et ál. (US 5,166,172; US 5,698,586; US 5,164,410; y 5,180,738), Kishimoto et ál. (US 5,180,735), Kishimoto et ál. (US 5,288,722), Kishimoto et ál. (US 5,204,345), Kishimoto et ál. (US 5,422,363), Liu et ál. (US 6,207,704; US 6,566,541; y WO 251998/056372), Craig et ál. (WO 1999/057097), Craig et ál. (US 6,242,494), BaMaung et ál..(US 7,030,262), Comess et ál. (WO 2004/033419), Comess et ál. (US 2004/0157836), Comess et ál. (US 2004/0167128), Henkin et ál.. (WO 2002/083065), Craig et ál. (US 6,887,863), Craig et ál. (US 2002/0002152), Sheppard et ál. (2004, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:865-868), Wang et ál. (2003, Cáncer Research 63:7861-7869), Wang et ál. (2007), (Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17:2817-2822), Kawaiet ál. (2006, Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters 16:3574-3577), Henkin et ál. (WO 2002/026782), Nan et ál. (US 2005/0113420), Luo et ál. (2003, J. Med. Chem., 46:2632-2640), Vedantham et ál.. (2008, J. Comb. Chem., 10:195-203), Wang et ál. (2008, J. Med. Chem., 51 (19):6110-20), Ma et ál. (2007, BMC Structural Biology, 7:84) y Huang et ál. (2007, J. Med. Chem., 50:5735-5742), Evdokimov et ál. (2007, PROTEINS: Structure, Function, and Bioinformatics, 66:538-546), Garrabrant et ál. (2004, Angiogenesis 7:91-96), Kim et ál. (2004, Cáncer Research, 64:2984- 2987), Towbin et ál. (2003, The Journal of Biological Chemistry, 278(52):52964-52971), Marino Jr. (patente estadounidense número 7,304,082), Kallender et ál. (solicitud de patente estadounidense número 2004/0192914), y Kallender et ál. (solicitud de patente estadounidense números 2003/0220371 y 2005/0004116). Otros inhibidores de MetAp2 contemplados en la presente se describen en U.S.S.N.61/310, 776; 61/293,318; 61/366,650 y PCT/US10/52050 (todos los anteriores se incorporan a la presente por referencia en su totalidad).

Por ejemplo, los inhibidores de MetAP2 contemplados pueden incluir: .

EJEMPLOS Los ejemplos que siguen no tienen la intención de limitar, de ninguna manera, el alcance de esta invención, sino que se proporcionan para ilustrar aspectos de los metodos descriptos. Otras modalidades varias de esta invención serán evidentes para el experto en la téenica.

EJEMPLO 1 Modelo de ratón de lesión hipotalámica La tioglucosa de oro (GTG) es un tratamiento químico usado como un modelo de lesión hipotalámica. Se trataron ratones C57/BL6 con una dosis única de 0.5 g/kg de tioglucosa de oro. Luego de 40 días se comenzó un cohorte con una dosis subcutánea diaria de 0.1 mg/kg de 6-O-(4-dimetilaminoetoxi)cinamoil fumagilol (ZGN-440).

Se observó una perdida de peso significativa en los ratones tratados aproximada a la pérdida de peso observada en otros modelos de obesidad. (Figura 1). El nivel de ingesta de alimentos de los ratones tratados con GTG aumentó a más de 3 g/día/ratón, donde en los ratones GTG tratados con ZGN-440la ingesta de alimentos disminuyó al nivel de los ratones normales que no fueron tratados con tioglucosa de oro (menos de 3 g/día) (Figura 2).

EJEMPLO 2 Efectos del tratamiento de humanos tratados, de otra manera, con antidepresivos conocidos por causar obesidad hipotalámica Se observó una pérdida significativa de peso durante un período de tiempo de hasta siete semanas de tratamiento de humanos obesos que también tomaban medicamentos antidepresivos (por ejemplo, mirtazapina, sertralina, imipramina, paroxetina y amitriptilina) conocidos por inducir un aumento del peso corporal y obesidad. A cinco de estos pacientes también se les administró ZGN-440 (una dosis promedio de 1.44 mg, administrada dos veces a la semana mediante administración subcutánea). En promedio, los pacientes perdieron 5.4 por ciento de su peso corporal de referencia durante el tratamiento de siete semanas. Por el contrario, pacientes similares (que también tomaban medicamentos antidepresivos conocidos por inducir el aumento de peso corporal y obesidad, incluyendo mirtazapina, sertralina, imipramina, paroxetina y amitriptilina), tratados con un placebo, administrado dos veces a la semana mediante administración subcutánea, no pudieron perder peso. En el punto de referencia, el peso corporal promedio (±SEM) fue de 100.2±3.2 kg y el índice de masa corporal promedio fue de 38.8±1.7 kg/m2. La pérdida de peso fue estadísticamente significativa para ZGN-440 contra el placebo como se indica (se obtuvieron los valores p usando la prueba t de Student para determinar el cambio porcentual del peso corporal a partir del punto de referencia). (Figura 3).

Incorporación mediante referencia Se hicieron referencias y citas a otros documentos, como patentes, solicitudes de patentes, publicaciones de patentes, diarios, libros, periódicos, contenidos web, a través de la presente descripción. Todos dichos documentos se incorporan a la presente en su totalidad mediante esta referencia, a todos los efectos.

Equivalentes Varias modificaciones de la invención y varias modalidades adicionales de esta, además de las mostradas y descritas en la presente, serán evidentes para aquellos expertos en la téenica a partir de los contenidos totales de este documento, incluyendo las referencias a bibliografía científica y de patentes citadas en la presente. El objeto de la presente contiene información importante, ejemplos y guías que pueden adaptarse a la práctica de esta invención en sus modalidades varias y equivalentes de estas.

Claims (54)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1. El uso de un inhibidor de MetAP-2 para preparar un medicamento para tratar y/o minimizar la obesidad hipotalámica en un paciente.

2. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, donde la obesidad hipotalámica es resultado de una lesión hipotalámica debido a una enfermedad infiltrante, tumor, neurocirugía, radiación o traumatismo de cráneo.

3. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, donde la obesidad hipotalámica es resultado de un craneofaringioma o luego del tratamiento quirúrgico o radiológico del craneofaringioma.

4. El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, donde el tumor es un epitelioma, angiosarcoma, colesteatoma, pinealoma, greminoma, endotelioma, hamartoma, cordoma, quistes coloides, epidermoide, ganglioneuroma, ependimoma, glioma, meningioma, macroadenoma pituitario, teratoma, leucemia, célula de Langerhans o metástasis.

5. El uso como el que se reclama en la reivindicación 2, donde la enfermedad es sarcoidosis, tuberculosis, araenoiditis, histiocitosis X o encefalitis.

6. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, donde la obesidad hipotalámica es resultado de una radioterapia craneal o aneurisma cerebral.

7. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1, donde la obesidad hipotalámica se debe al síndrome de Prader-Willi o al síndrome Bardet-Biedi.

8. El uso como el que se reclama en la reivindicación 1 , donde la obesidad hipotalámica se debe a una mutación genetica única.

9. El uso de un inhibidor de MetAP-2 para preparar un medicamento para tratar la obesidad hipotalámica en un paciente en tratamiento de esquizofrenia o depresión.

10. El uso como el que se reclama en la reivindicación 9, donde el paciente en tratamiento de esquizofrenia o depresión se le administra o se le administró amitriptilina, doxepina, imipramina, clomipramina, maprotiina, nortriptilina, trimipramina, paroxetina, mirtazapina, deopramina, isocarboxazid, litio, valproato, carbamazapina, clozapina, olanzepina, zotepina, quetiapina, clorpromazina, tioridazina, perfenazina, trifluoperazina, risperidona, clopentioxol o sulpirida.

11. El uso de un inhibidor de MetAP-2 para preparar un medicamento para mantener sustancialmente el peso corporal o reducir la cantidad del aumento de peso en un paciente que se recupera de, o en el que se inicia, la cirugía del craneofaringioma o tratamiento radiológico del craneofaringioma.

12. El uso de un inhibidor de MetAP-2 para preparar un medicamento para mantener de manera sustancial el peso corporal, o minimizar el aumento de peso en un paciente que padece el síndrome de Prader-Willi o el síndrome de Bardet-Biedi.

13. El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde el paciente es humano.

14. El uso como el que se reclama en la reivindicación 13, donde el paciente es un niño menor de 18 años.

15. El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, donde el niño se encuentra por encima del 95 percentil para niños de la misma edad y sexo o un índice de masa corporal menor pero que es una causa clara para la obesidad hipotalámica.

16. El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde dicho inhibidor de MetAP-2 es un inhibidor sustancíalmente irreversible.

17. El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, donde dicho inhibidor de MetAP-2 se selecciona del grupo que consiste en una fumagilina, fimagilol o fumagilil cetona, ARNip, ARNhp, un anticuerpo o un compuesto antisentido.

18. El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, donde dicho inhibidor de MetAP-2 se selecciona de O- (4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol y sales farmaceuticamente aceptables de este.

19. El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, donde el inhibidor de MetAP-2 es un inhibidor reversible.

20. El uso como el que se reclama en la reivindicación 13 o 14, donde el paciente tiene un índice de masa corporal inicial de al menos alrededor de 35 kg/m2.

21. El uso como el que se reclama en la reivindicación 13 o 14, donde el paciente tiene un índice de masa corporal de al menos alrededor de 40 kg/m2.

22. El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde la administración del medicamento comprende una administración subcutánea o intravenosa.

23. El uso como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, donde la administración del medicamento comprende una administración oral.

24. El uso de 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol o una sal farmaceuticamente aceptable de este para preparar un medicamento para tratar la obesidad hipotalámica en un paciente, donde el medicamento está adaptado para ser administrable parentalmente 2 o 3 veces a la semana.

25. El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, donde la administración parental comprende administración subcutánea.

26. El uso como el que se reclama en la reivindicación 18 o 24, donde el medicamento está adaptado para ser administrable de alrededor de 0.005 a alrededor de 0.049 mg/kg de 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol o una sal farmaceuticamente aceptable de este.

27. El uso como el que se reclama en la reivindicación 18 o 24, donde el medicamento está adaptado para ser administrable de alrededor de 0.005 a alrededor de 0.9 mg/kg de 0-(4-dimetilam¡noetoxicinamoil)fumagilol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

28. Un inhibidor de MetAP-2 para usarse en el tratamiento y/o minimización de la obesidad hipotalámica en un paciente.

29. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 28, donde la obesidad hipotalámica es resultado de una lesión hipotalámica debido a una enfermedad infiltrante, tumor, neurocirugía, radiación o traumatismo de cráneo.

30. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 28, donde la obesidad hipotalámica es resultado de un craneofaringioma o luego del tratamiento quirúrgico o radiológico del craneofaringioma.

31. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 29, donde el tumor es un epitelioma, angiosarcoma, colesteatoma, pinealoma, greminoma, endotelioma, hamartoma, cordoma, quistes coloides, epidermoide, ganglioneuroma, ependimoma, glioma, meningioma, macroadenoma pituitario, teratoma, leucemia, célula de Langerhans o metástasis.

32. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 29, donde la enfermedad es sarcoidosis, tuberculosis, araenoiditis, histiocitosis X o encefalitis.

33. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 28, donde la obesidad hipotalámica es resultado de una radioterapia craneal o aneurisma cerebral.

34. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 28, donde la obesidad hipotalámica se debe al síndrome de Prader-Willi o al síndrome Bardet-Biedi.

35. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 28, donde la obesidad hipotalámica se debe a una mutación genetica única.

36. Un inhibidor de MetAP-2 para usarse en el tratamiento de la obesidad hipotalámica en un paciente en tratamiento de esquizofrenia o depresión.

37. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 36, donde el paciente en tratamiento de esquizofrenia o depresión se le administra o se le administró amitriptilina, doxepina, imipramina, clomipramina, maprotiina, nortriptilina, trimipramina, paroxetina, mirtazapina, deopramina, isocarboxazid, litio, valproato, carbamazapina, clozapina, olanzepina, zotepina, quetiapina, clorpromazina, tioridazina, perfenazina, trifluoperazina, risperidona, clopentioxol o sulpirida.

38. Un inhibidor de MetAP-2 para usarse en el mantenimiento sustancial del peso corporal o reducción de la cantidad del aumento de peso en un paciente que se recupera de, o en el que se inicia, la cirugía del craneofaringioma o tratamiento radiológico del craneofaringioma.

39. Un inhibidor de MetAP-2 para usarse en el mantenimiento sustancial del peso corporal, o minimización del aumento de peso en un paciente que padece el síndrome de Prader-Willi o el síndrome de Bardet-Biedi.

40. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 39, donde el paciente es humano.

41. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 40, donde el paciente es un niño menor de 18 años.

42. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 41, donde el niño se encuentra por encima del 95 percentil para niños de la misma edad y sexo o un índice de masa corporal menor pero que es una causa clara para la obesidad hipotalámica.

43. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 41, donde dicho inhibidor de MetAP-2 es un inhibidor sustancialmente irreversible.

44. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 43, donde dicho inhibidor de MetAP-2 se selecciona del grupo que consiste en una fumagilina, fimagilol o fumagilil cetona, ARNip, ARNhp, un anticuerpo o un compuesto antisentido.

45. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 44, donde dicho inhibidor de MetAP-2 se selecciona de 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol y sales farmacéuticamente aceptables de este.

46. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 42, donde el inhibidor de MetAP-2 es un inhibidor reversible.

47. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 40 o 41, donde el paciente tiene un índice de masa corporal inicial de al menos alrededor de 35 kg/m2.

48. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con la reivindicación 40 o 41, donde el paciente tiene un índice de masa corporal de al menos alrededor de 40 kg/m2.

49. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 48, donde la administración del inhibidor de MetAP-2 comprende una administración subcutánea o intravenosa.

50. El inhibidor de MetAP-2 para usarse de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 28 a 48, donde la administración del inhibidor de MetAP-2 comprende una administración oral.

51. 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usarse en el tratamiento de la obesidad hipotalámica en un paciente, donde el 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol o una sal farmacéuticamente aceptable de este está adaptado para ser administrable parentalmente 2 o 3 veces a la semana.

52. El 0-(4-d¡metilaminoetoxicinamo¡l)fumagilol o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usarse de acuerdo con la reivindicación 51, donde la administración parental comprende administración subcutánea.

53. El 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usarse de acuerdo con la reivindicación 45 o 51, donde el 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol o una sal farmacéuticamente aceptable de este está adaptado para ser administrable de alrededor de 0.005 a alrededor de 0.049 mg/kg de 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.

54. El 0-(4-dimetilaminoetoxic¡namoil)fumagilol o una sal farmacéuticamente aceptable de este para usarse de acuerdo con la reivindicación 45 o 51, donde el 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol o una sal farmacéuticamente aceptable de este está adaptado para ser administrable de alrededor de 0.005 a alrededor de 0.9 mg/kg de 0-(4-dimetilaminoetoxicinamoil)fumagilol o una sal farmacéuticamente aceptable de este.