KR20150013222A - Metap2 저해제를 이용한 시상하부 비만의 치료 - Google Patents

Metap2 저해제를 이용한 시상하부 비만의 치료 Download PDF

Info

Publication number
KR20150013222A
KR20150013222A KR1020147033822A KR20147033822A KR20150013222A KR 20150013222 A KR20150013222 A KR 20150013222A KR 1020147033822 A KR1020147033822 A KR 1020147033822A KR 20147033822 A KR20147033822 A KR 20147033822A KR 20150013222 A KR20150013222 A KR 20150013222A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
patient
obesity
inhibitor
administering
metap
Prior art date
Application number
KR1020147033822A
Other languages
English (en)
Inventor
제임스 이. 바트
Original Assignee
자프겐 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 자프겐 인크. filed Critical 자프겐 인크.
Publication of KR20150013222A publication Critical patent/KR20150013222A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 일반적으로 유효량의 MetAP-2 저해제를 사용하여 시상하부 비만으로 고통받는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

METAP2 저해제를 이용한 시상하부 비만의 치료{TREATING HYPOTHALAMIC OBESITY WITH METAP2 INHIBITORS}
관련출원과의 상호참조
본 출원은 2012년 5월 8일 출원된 미국 특허 가출원 제61/644,051호에 대한 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 그의 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다.
시상하부 비만은 시상하부를 손상시키는 병적 프로세스에 후속하거나 또는 관련되어 생긴다. 이 증후군은 중증의 과식증을 수반할 수 있는 빠르고, 끊임없는 체중증가를 특징으로 한다. 시상하부 비만의 체중증가는 열량 제한에 의해서도 일어나는 정상 비만의 체중증가와 다르다. 예를 들어, 시상하부 병변 다음에, 환자는 수용하기 어려운 왕성한 과식증이 생긴다. 추가로, 시상하부 비만은 전형적으로 식이요법 및 운동에 반응하지 않는다.
시상하부 비만은 시상하부 중심을 제어하는 에너지의 어떤 손상 또는 결함에 의해 일어날 수 있다. 특히, 시상하부 비만은 뇌종양, 특히 유아기에 진단된 뇌종양의 일부 생존자에서의 불운한 합병증이다. 두개인두종의 모든 생존자의 75%까지는 진단 및 치료 후 중증의 비만이 생기고, 종양의 수술적 절제 후 체중은 급증한다.
시상하부 비만은 유전적 증후군에 의해, 예컨대 렙틴 또는 렙틴 수용체, CART(코카인 및 암페타민-관련 전사체), POMC(프로오피오멜라노코틴), 프로호르몬 전환효소, MC4R(멜라노코틴-4 수용체), 싱글마인디드(singleminded) 1(시상하부 내 시각로상핵 및 PVN 핵의 형성이 필수적인 전사 인자), 및 TrkB에서 돌연변이를 갖는 환자에서 일어날 수 있다. 염색체 15q11-q13 상에서 부계각인 유전자의 결실에 의해 야기되는 프라더-윌리 증후군 및 BBS(바뎃-비들 증후군)는 또한 시상하부 비만을 야기할 수 있다. 추가로, 다수의 향정신성 약물, 예를 들어 클로자핀 및 올란자핀은 시상하부-유사 비만을 야기한다.
시상하부는 음식물 섭취량, 에너지 소비량 및 체지방조직량과 정확히 균형을 이룸으로써 체중을 조절한다. 에너지 조절(손상될 때 시상하부 비만을 야기)에 연루되는 주된 시상하부 영역은 복내측 시상하부, 실방핵, 궁상핵 및 측면 시상하부 영역을 포함한다. 추가로, 신체 내의 지방 조직 덩어리(렙틴을 포함)로부터의 그리고 위장관으로부터의 신호(GLP-1, PYY 및/또는 췌장 인슐린/애밀린을 포함)는 시상하부 중심에 영향을 미친다. 시상하부와의 어떤 이들 유형의 신호 상호작용, 또는 시상하부에 대한 손상을 수반하는 장애는 병적인 시상하부 비만을 야기할 수 있다. 체중증가는 포만감 및 배고픔의 제어의 상실, 에너지 균형 조절의 무능력 및/또는 에너지 소비량의 감소, 및/또는 고인슐린혈증 및 당뇨병으로의 빈번한 진행과 함께 시상하부 중심의 정상적인 항상성 기능의 파괴로부터 일어난다. 대조적으로, "단순한" 비만은 환경단서, 정신적/감정적 상태 및/또는 체중-조절 메커니즘에서의 환자 가변성으로부터 초래되는 것으로 보인다.
시상하부 비만의 메커니즘의 일부 이해에도 불구하고, 시상하부 비만에 대한 치료는 불만족스럽고, 크게 부족한 상태로 남아있는데, 부분적으로 잘 확립된 예방적 또는 치료적 전략이 없기 때문이다. 더 나아가, 시상하부 비만은, 예를 들어 이들 환자를 돌보는 가족 구성원에 대해 심각한 부정적 영향 없이 상당한 이환율 및 사망률을 부여한다.
본 개시내용은 일반적으로, 비만 또는 과체중 환자에서 시상하부 비만의 치료방법에 관한 것으로, 이 방법은 치료가 필요한 환자에게 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함한다. 또한 시상하부 손상으로 고통받고 있는 환자에서 체중감소를 최적화하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 상기 환자에게 MetAP-2 저해제의 양을 투여하는 단계를 포함한다.
예를 들어, 본 명세서에서는, 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 두개인두종 수술적 절제 또는 두개인두종의 방사선 치료로부터 회복 중이거나 또는 두개인두종 수술적 절제 또는 두개인두종의 방사선 치료를 개시하고 있는 환자에서 실질적으로 체중을 유지하거나 또는 체중증가량을 감소시키는 방법이 제공된다.
또한, 본 명세서에서는, 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열병 또는 우울증을 치료 중인 환자에서 시상하부 비만을 치료하거나, 예방하거나 또는 개선시키는 방법이 제공된다. 정신분열병 또는 우울증을 치료 중인 이러한 환자에게는 아미트리프틸린, 독세핀, 이미프라민, 클로미프라민, 마프로틸린, 노르트리프틸린, 트라이미프라민, 파록세틴, 미타자핀, 도프라민, 아이소카복사지드, 리튬, 발프로에이트, 카바마자핀, 클로자핀, 올란자핀, 조테핀, 쿼티아핀, 클로르프로마진, 티오리다진, 퍼페나진, 트라이플루오페라진, 리스페리돈, 클로펜티옥솔 또는 설피라이드가 투여되거나 또는 투여되었다.
개시된 방법에서 사용하기 위해 상정된 MetAP-2 저해제는 실질적으로 비가역적인 저해제를 포함하며, 예를 들어, MetAP-2 저해제는 푸마길린, 푸마길롤 또는 푸마길린 케톤, siRNA, shRNA, 항체, 또는 안티센스 화합물, 또는 O-(4-다이메틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 가역적 저해제가 또한 상정된다.
인간 환자는 체질량지수가 적어도 약 30㎏/㎡, 적어도 약 35㎏/㎡ 또는 적어도 40㎏/㎡일 수 있다. 청소년 환자 또는 어린이는 체질량지수가 동일한 연령 및 성별의 어린이에 대해 95번째 백분위수(percentile)를 초과할 수 있거나, 또는 더 낮은 체질량지수이지만 더 조기의 개입이 유리한 시상하부 비만에 대한 명확한 원인이 있을 수 있다. 또한. 본 명세서에서는, MetAP-2 저해제(예를 들어, 개시된 MetAP-2 저해제)를 투여하는 단계를 포함하는, 시상하부 손상으로 고통받고 있는 환자에서 시상하부 비만을 실질적으로 예방하는 방법이 상정되되, 여기서 환자는 비-비만 체질량지수(non-obesity body mass index)(예를 들어, 정상 또는 과체중 범위에서)를 가지지만, 시상하부 비만이 발생할 위험에 있다.
상정되는 투여는 경구, 피하 투여 및/또는 정맥내 투여를 포함한다.
도 1은 0.5g/㎏ 골드 티오글루코스의 단일 용량으로 처리하고, 40일 후, 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신나모일 푸마길롤(ZGN-440)의 1일 0.1㎎/㎏ 피하 용량이 개시된 C57/BL6 마우스의 체중변화(%)를 도시한 도면;
도 2는, 골드 티오글루코스로 처리하지 않은 정상 마우스 수준에 대한, 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신나모일 푸마길롤의 1일 0.1㎎/㎏ 피하 용량 후의 GTG 마우스의 정규화된 음식물 섭취량을 도시한 도면;
도 3은 미타자핀, 세르트랄린, 이미프라민, 파록세틴 또는 아미트립티린을 이용하여 우울증에 대해 달리 치료한 비만 인간 환자에서 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신나모일 푸마길롤(ZGN-440; 피하 투여에 의해 1주 2회 투여한 1.44㎎의 평균 용량, n=5) 또는 위약(피하 투여에 의해 1주 2회 투여함, n=2)을 이용한 7주까지의 처리에 의한 체중의 감소%를 도시한 도면.
방법
본 명세서에는, 치료적 유효량의 화합물 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신나모일 푸마길롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제형의 용량을 1일 또는 1일 미만의 기준으로 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 시상하부 비만을 치료하기 위한 방법 및/또는 시상하부 손상으로 고통받고 있는 환자에서 체중을 감소시키기 위한 방법이 제공된다. 이러한 방법은 거의 격일로(예를 들어, 2일마다), 1주 2회(예를 들어, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다 또는, 예를 들어 투약 간에 약 2일 내지 약 3일의 간격으로 투여), 1주 1회, 격주로, 2개월마다, 1개월에 1회 또는 훨씬 덜 종종 제형의 1회 용량을 환자에게 투여하는 단계를 포함한다. 덜 빈번한 기준에 대해 1회 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법은, 일부 실시형태에서, 구체적 질량, 예컨대 본 명세서에 개시된 다른 방법을 사용하는 처리 후 더 최적의 체중을 유지하는 것에 관한 방법일 수 있다는 것이 인식될 것이다. 개시된 방법은, 예를 들어 원하는 체중이 달성될 때까지 1일 기준보다 더 적게 개시된 화합물의 용량을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 개시된 방법은 침윤성 질병, 종양(예를 들어, 상피종, 혈관육종, 진주종, 송과체종, 배아세포종, 내피종, 과오종, 척색종, 콜로이드질 낭포, 유피낭종, 신경절세포종, 상의세포종, 신경교종, 뇌수막종, 뇌하수체 거대샘종, 테라토마, 백혈병, 랑게르한스 세포 또는 전이 종양), 신경계 수술, 방사선, 또는 두부 외상에 기인하는 시상하부 손상의 결과인 시상하부 비만을 치료하는 것에 관한 것이다. 예를 들어, 환자에서 두개인두종의 결과인 시상하부 비만 또는 두개인두종의 수술적 또는 방사선 치료 후의 결과인 시상하부 비만을 치료하고, 개선시키며/시키거나 실질적으로 예방하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서는, 유육종증, 폐결핵, 지주막염, 조직구증 X 또는 뇌염과 같은 질병에 기인하여 시상하부 비만을 갖는 환자를 치료하는(또는 이들 질병에 기인하여 시상하부 비만을 가질 위험에 있는 환자를 치료하는) 방법이 상정된다. 다른 실시형태에서, 시상하부 비만을 갖는 환자를 치료하는 방법이 상정되되, 여기서 시상하부 비만은 프라더-윌리 증후군 혹은 바뎃-비들 증후군에 기인하는, 또는 단일 혹은 다수 유전자 돌연변이에 기인하는, 두개골 방사선요법 또는 뇌동맥류의 결과이다.
예를 들어, 본 명세서에서는, 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 두개인두종 수술 또는 두개인두종의 방사선 치료를 개시하거나 또는 회복된 환자에서 체중을 실질적으로 유지하거나 또는 체중증가량을 감소시키는 방법이 제공된다. 또한, 본 명세서에서는, 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 프라더-윌리 증후군 또는 바뎃-비들 증후군으로 고통받고 있는 환자에서 체중을 실질적으로 유지하거나 또는 체중증가를 최소화하는 방법이 제공된다.
본 명세서에서는, 유효량의 개시된 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열병 또는 우울증, 및/또는 다른 관련된 정신 장애를 치료 중인 환자에서 시상하부 비만을 치료하는 방법이 제공되되, 여기에서 환자에게는 부작용으로서 시상하부-유사 비만을 갖는 약물(예를 들어, 아미트리프틸린, 독세핀, 이미프라민, 클로미프라민, 마프로틸린, 노르트리프틸린, 트라이미프라민, 파록세틴, 미타자핀, 도프라민, 아이소카복사지드, 리튬, 발프로에이트, 카바마자핀, 클로자핀, 올란자핀, 조테핀, 쿼티아핀, 클로르프로마진, 티오리다진, 퍼페나진, 트라이플루오페라진, 리스페리돈, 클로펜티옥솔 또는 설피라이드)이 투여되거나 또는 투여되었다.
상정되는 환자는 인간(예를 들어, 성인 또는 18세 미만의 어린이) 또는 반려동물, 예컨대 고양이 또는 개일 수 있다.
본 명세서에서는, 치료가 필요한 환자에서 시상하부 비만을 치료하는 방법 및/또는 체중을 감소시키거나, 또는 시상하부 손상으로 고통받는 상당한 체중증가를 최소화하거나 또는 실질적으로 예방하는 방법이 제공되되, 제1의 일정 시간 동안 치료적 유효량의 화합물 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신나모일 푸마길롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제형의 용량을 환자에게 투여하는 단계, 제2의 일정 시간 동안 보류하는 단계 및 다시 선택적으로 제3의 일정 시간 동안, 예를 들어 교번의 투약 요법을 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 제1의 일정 시간 동안, 환자에게 1일마다, 격일로, 3일마다, 4일마다 또는 5일마다, 2주마다, 1개월마다 또는 1년마다 개시된 제형이 투여될 수 있고; 제2의 일정 시간 동안(예를 들어, 1일, 1주, 2주, 1개월) 용량이 투여되지 않으며; 예를 들어, 제3의 일정 시간 동안, 환자에게 제1의 일정 시간, 예를 들어, 격일로, 3일마다, 4일마다 또는 5일마다, 2주마다, 1개월마다 또는 1년마다와 유사하거나 또는 상이한 요법에 대해 투여될 수 있다. 각각의 투여 또는 일정 시간에, 투여 경로는 다른 일정 시간과 상이하거나 또는 동일할 수 있다.
상기 방법과 같은 개시된 방법에서 투여되는 치료적 유효량은 환자에게 초기 용량 후조차 또는 2 용량의 투여 후, 또는 제1의 일정 시간 후에 투여 후, 초기 환자 체중의 약 0.3% 내지 약 2%, 약 0.4% 내지 약 2%, 또는 약 0.5% 내지 약 2% 이상, 또는 약 0.5㎏ 내지 약 2㎏ 이상의 체중감소를 제공할 수 있으며, 예를 들어, 이러한 방법은 1회 용량의 투여(예를 들어, 비경구(예를 들어, 정맥내) 투여) 후 3 또는 4일 이상 동안 체중감소가 생길 수 있다. 예를 들어, 제1 용량을 받은 후 및/또는 후속 용량을 받은 후 환자는 개시된 화합물의 추가 투여 없이 3 또는 4일 이상 동안 체중감소가 지속될 수 있다. 일부 실시형태에서, 초기 제1 용량의 투여, 또는 제1 혹은 제2 용량의 투여(예를 들어, 둘 다 동일한 주에 투여됨)는 약 0.5㎏ 내지 약 2㎏ 이상의 체중감소를 제공할 수 있다. 후속 투여는 목표로 하는 환자 체중이 달성될 때까지 추가적인 체중감소를 초래할 수 있다.
실시형태에서, 이러한 손상 직후에 또는 실질적으로 직후에, 예를 들어, 1일, 1주, 2주 내에 또는 3주 내에 또는 1개월 내에 또는 손상보다 더 후에, 예를 들어 개시된 MetAP2 저해제를 투여함으로써 새로운 시상하부 손상이 생긴 환자에서의 실질적인 체중증가를 개선시키거나 또는 예방하는 방법이 제공된다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에서는, 혈관형성을 실질적으로 조절하거나 또는 억제하지 못할 수도 있는, 유효한 투약량, 예를 들어 MetAP2 저해제의 1일 투약량이 제공된다. 예를 들어, 체중감소에 유효하지만, 혈관형성을 조절하고/하거나 억제하는데 필요한 용량(전형적으로 약 12.5㎎/㎏ 내지 약 50㎎/㎏ 이상)보다 더 상당히 더 적은 용량인 MetAP2 저해제의 용량을 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 방법에서 MetAP2 저해제의 상정되는 투약량은 약 25㎎/일, 약 10㎎/일, 약 5㎎/일, 약 3㎎/일, 약 2㎎/일, 약 1㎎/일, 약 0.75㎎/일, 약 0.5㎎/일, 약 0.1㎎/일, 약 0.05㎎/일 또는 약 0.01㎎/일을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
예를 들어, 환자에서 체중감소를 위한 약물의 유효량은 1일 당 체중의 약 0.0001㎎/㎏ 내지 약 25㎎/㎏일 수 있다. 예를 들어, 상정되는 투약량은 체중의 약 0.001 내지 10㎎/㎏(예를 들어, 1일마다 또는 격일로), 체중의 약 0.001㎎/㎏ 내지 1㎎/㎏, 체중의 약 0.001㎎/㎏ 내지 0.1㎎/㎏ 또는 체중의 약 0.005 내지 약 0.04㎎/㎏ 또는 약 0.005 내지 약 0.049㎎/㎏, 체중의 약 0.01 내지 약 0.03㎎/㎏, 또는 약 0.005 내지 약 0.02㎎/㎏일 수 있다. 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 것과 같은 MetAP2 저해제(예를 들어, O-(4-다이메틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤)는 환자에게 약 0.005 내지 약 0.04㎎/㎏ 또는 본 명세서에 개시된 다른 투약량으로 투여될 수 있다.
1일 기준 미만으로 투여되는 상정되는 용량은 고정된 용량, 예를 들어, 약 0.3㎎, 0.5 ㎎, 1㎎, 2㎎, 1.5㎎, 1.8 ㎎, 2.5㎎, 3.0 ㎎, 4㎎, 5㎎ 또는 심지어 6㎎, 예를 들어, 약 0.5㎎ 내지 약 3.0㎎ 또는 약 0.1㎎ 내지 약 2㎎일 수 있다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은 과체중(또는 과량의 지방조직), 예를 들어, 환자의 과량의 지방조직(또는 과체중)의 ㎏ 당 개시된 화합물의 적어도 약 30㎍, 또는 환자의 더 과량의 지방조직(또는 과체중)의 ㎏ 이상 당 적어도 약 40㎍, 예를 들어 과량의 지방조직(또는 과체중)의 ㎏ 당 약 30㎍ 내지 약 60㎍, ㎏ 당 약 40㎍ 내지 ㎏ 당 약 60㎍, 또는 과량의 지방조직(또는 과체중)의 ㎏ 당 약 35㎍ 내지 ㎏ 당 약 45㎍, 또는 ㎏ 당 약 35㎍ 내지 ㎏ 당 약 50㎍에 기반한다.
예를 들어, 본 명세서에서는, O-(4-다이메틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들어, 옥살레이트염)으로부터 선택되는 MetAP2 저해제 약 0.005 내지 약 0.04㎎/㎏ 또는 약 0.01 내지 약 0.03㎎/㎏, 또는 약 0.01 내지 약 0.1㎎/㎏을 상기 환자에게 비경구적으로(예를 들어, 정맥내로) 또는 비경구적으로(경구로) 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 비만을 치료하기 위한 방법이 제공된다. 상기 MetAP2 저해제의 투여 시, 예를 들어, 약 3, 4, 5 또는 6개월 이상 동안 매일 또는 매주 이러한 방법은 환자의 본래 체중을 기준으로 적어도 10%, 20%, 30% 또는 40% 이상의 체중감소를 야기할 수 있다.
치료적 유효량은, 예를 들어, 모스텔러(Mosteller)(Mosteller RD, N Engl J Med 1987 Oct 22;317(17):1098)에 의해 기재된 것과 같은 식을 사용하여 결정될 수 있는 체표면적(body surface area: BSA)에 기반하여 계산될 수 있는데, 이때 BSA는 SI 단위(BSA(㎡) = ([높이(㎝) x 체중(㎏)]/3600)½(예를 들어, BSA = SQRT((㎝*㎏)/3600))), 또는 US 단위(BSA(㎡) = ([높이(in) x 체중(lbs)]/ 3131)½)로 계산된다. 일부 실시형태에서, 개시된 방법을 사용하여 환자에게(예를 들어, 정맥내로) 투여되는 치료적 유효량은 약 0.5㎎/㎡ 내지 약 1.5㎎/㎡, 또는 약 0.9㎎/㎡(또는 전체 체중의 킬로 당 대략 10 내지 20㎍) 이상의 개시된 화합물이다. 다른 실시형태에서, 치료적 유효량은, 예를 들어 환자의 과량의 지방조직(또는 과체중)의 ㎏ 당 개시된 화합물 적어도 약 30㎍, 또는 환자의 과량의 지방조직(또는 과체중)의 ㎏ 당 적어도 약 40㎍ 이상, 예를 들어 과량의 지방조직(또는 과체중)의 ㎏ 당 약 30㎍ 내지 ㎏ 당 약 60㎍, ㎏ 당 약 40㎍ 내지 ㎏ 당 약 60㎍, 또는 과량의 지방조직(또는 과체중)의 ㎏ 당 약 35㎍ 내지 ㎏ 당 약 45㎍, 또는 과체중(또는 과량의 지방조직)의 ㎏ 당 약 35㎍ 내지 ㎏ 당 약 50㎍에 기반한다.
다른 실시형태에서, 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 비만을 치료하는 방법이 제공되되, 유효량은 상기 환자의 과체중과 비례한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 이러한 유효량은 전체 체중에 비례하지 않을 수도 있다. 상기 환자의 과체중 또는 과량의 지방조직을 결정하는 단계; 상기 환자에 대한 과체중 또는 지방 조직에 기반한 MetAP-2의 유효량을 결정하는 단계; 및 상기 환자에게 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 비만을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
예를 들어, 개시된 방법은, 예를 들어 1일마다, 1일 미만 등으로 환자의 과량의 지방조직의 ㎏ 당 적어도 약 40㎍의 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신나모일 푸마길롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1회 용량을 환자에게 투여하는 단계(예를 들어, 비경구적으로 투여하는 단계)를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이러한 방법은 1회 용량의 투여 후 적어도 약 4일에 환자의 과체중의 ㎏ 당 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신나모일 푸마길롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 적어도 약 40㎍의 제2 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다. 제2 용량은, 예를 들어, 3 또는 4일 이상의 간격으로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 개시된 방법은 약 4일 내지 1개월의 간격에서 MetAP2 저해제(예를 들어, -O-(4-다이메틸아미노에톡시)신나모일 푸마길롤)의 후속 용량을 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한, 본 명세서에서는, 체중감소 치료를 받고 있고 시상하부 손상으로 고통받고 있는 환자에서 체중감소를 최적화하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 a) 상기 환자에게 MetAP-2 저해제의 양을 투여하는 단계; b) 상기 환자에서 아디포넥틴에서의 증가를 결정하는 단계; 및 c) 환자에서 아디포넥틴에서의 변화가 MetAP-2 저해제의 투여 전 환자의 아디포넥틴 수준에 비해 약 60% 이상(또는 50% 이상, 예를 들어 30% 내지 약 60%의 증가보다 적다면, 환자에게 투여되는 MetAP-2 저해제의 양을 증가시키는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 체중감소 치료를 받고 있고 시상하부 손상으로 고통받고 있는 환자에서 체중감소를 최적화하는 방법이 제공되되, 해당 방법은 a) 상기 환자에게 MetAP-2 저해제의 양을 투여하는 단계; b) 상기 환자에서 아디포넥틴에서의 증가를 결정하는 단계; c) 환자의 혈장 중에서 렙틴 대 아디포넥틴의 비의 감소가 50% 이하 또는 40% 이하라면, 예를 들어 렙틴 대 아디포넥틴의 비의 감소가 약 10%, 20%, 30% 또는 40%만큼 감소된다면, 환자에게 투여된 MetAP-2 저해제의 양을 증가시키는 단계를 포함한다.
일 실시형태에서, 치료가 필요한 환자에서 시상하부 비만을 치료하거나 또는 개선시키는 방법이 제공되되, 해당 방법은 비만치료 수술과 함께, 예를 들어 이러한 수술 전 및/또는 후에 환자에게 개시된 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
시상하부에 의해 과체중 또는 비만이 되는 것에 더하여, 환자는 다른 과체중- 또는 비만-관련 공-이환상태(co-morbidity), 즉, 과체중 또는 비만이 되는 것과 관련되거나, 이에 의해 악화되거나 또는 촉발되는 질병 및 다른 유해한 건강 병태를 겪을 수 있다. 과체중 또는 비만은 다른 유해한 건강 병태 또는 공-이환상태, 예를 들어 당뇨병과 관련되기 때문에, MetAP2 저해제를 투여하는 것은 이들 과체중-또는 비만-관련 상태 또는 공-이환상태의 발생을 개선시키거나, 저지하거나, 또는 일부 경우에, 이들을 제거할 때조차 이점을 초래할 수 있다. 일부 실시형태에서, 개시된 방법은 시상하부 손상을 지니는 환자에서 필요할 수 있는 성장 호르몬과 같은 호르몬과 공동 투여를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 MetAP2 저해제에 추가로 적어도 하나의 다른 작용제(agent), 예를 들어, 이들 과체중- 또는 비만-관련 병태의 치료와 관련된 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
상정되는 다른 작용제는 2형 당뇨병을 치료하기 위해 투여되는 것, 예컨대 설포닐유레아(예를 들어, 클로르프로파마이드, 글리피자이드, 글리뷰라이드, 글리메피라이드); 메글리티나이드(예를 들어, 레파글리나이드 및 나테글리나이드); 비구아나이드(예를 들어, 메트포민); 티아졸리딘다이온(로지글리타존, 트로글리타존 및 피오글리타존); 글루카곤-유사 1 펩타이드 모방체(예를 들어, 엑세나타이드 및 리라글루타이드); 나트륨-글루코스 공동수송체 저해제(예를 들어, 다파글리플로진), 레닌 저해제, 및 알파-글루코시다제 저해제(예를 들어, 아카보스 및 메글리톨), 및/또는 심장장애 및 병태, 예컨대 과체중 또는 비만과 연관된 고혈압, 이상지질혈증, 허혈성 심장병, 심근병증, 심장근육경색증, 뇌졸중, 정맥 혈전색전성 질병 및 폐 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 것, 예를 들어, 클로르탈리돈; 하이드로클로로티아자이드; 인다파마이드, 메톨라존; 루프 이뇨제(예를 들어, 부메타나이드, 에타크린산, 퓨로세마이드, 라식스, 토세마이드); 칼륨-보존성 이뇨제(예를 들어, 아밀로라이드 하이드로클로라이드, 스피로놀락톤 및 트라이암테렌); 말초 작용제(예를 들어, 레세핀); 중추 알파-작용물질(예를 들어, 클로니딘 하이드로클로라이드, 구아나벤즈 아세테이트, 구안파신 하이드로클로라이드 및 메틸도파); 알파-차단제(예를 들어, 독사조신 메실레이트, 프라조신 하이드로클로라이드 및 테라조신 하이드로클로라이드); 베타-차단제(예를 들어, 아세뷰톨롤, 아테놀롤, 베타속롤, 니소프롤롤 푸마레이트, 카테올롤 하이드로클로라이드, 메토프롤롤 타르트레이트, 메트프롤롤 숙시네이트, 나돌롤, 펜뷰톨롤 설페이트, 핀돌롤, 프로프라놀롤 하이드로클로라이드 및 티몰롤 말레에이트); 조합된 알파- 및 베타-차단제(예를 들어, 카베딜롤 및 라베탈롤 하이드로클로라이드); 직접적 혈관확장제(예를 들어, 하이드랄라진 하이드로클로라이드 및 미녹시딜); 칼슘 길항물질(예를 들어, 딜티아젬 하이드로클로라이드 및 베라파밀 하이드로클로라이드); 다이하이드로피리딘(예를 들어, 암로디핀 베실레이트, 펠로디핀, 이스라디핀, 니카디핀, 니페디핀 및 니솔디핀); ACE 저해제(베나제프릴 하이드로클로라이드, 캅토프릴, 에날라프릴 말리에이트, 포시노프릴 나트륨, 리시노프릴, 모엑시프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 라미프릴, 트란돌라프릴); 안지오텐신 II 수용체 차단제(예를 들어, 로사탄 칼륨, 발사탄 및 이베사탄); 및 이들의 조합물뿐만 아니라 전형적으로 이상지질혈증의 치료를 위한 스타틴, 예컨대 메바스타틴, 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 벨로스타틴, 다이하이드로컴팩틴, 플루바스타틴, 아토바스타틴, 달바스타틴, 카바스타틴, 크릴바스타틴, 베바스타틴, 세프바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴 및 글렌바스타틴을 포함한다.
공동 투여될 수 있는(예를 들어, 순차적으로 또는 동시에) 다른 작용제는 스타틴, 나이트레이트(예를 들어, 아이소솔바이드 다이나이트레이트 및 아이소솔바이드 모노나이트레이트), 베타-차단제를 포함하는 허혈성 심장병을 치료하기 위해 투여되는 작용제, 및 칼슘 채널 길항물질, 변력제(inotropic agent)(예를 들어, 다이곡신)를 포함하는 심근병증을 치료하기 위해 투여되는 작용제, 이뇨제(예를 들어, 퓨로세마이드), ACE 저해제, 칼슘 길항물질, 항부정맥제(예를 들어, 소톨롤, 아미오다론 및 다이소피라마이드), 및 베타-차단제, ACE 저해제, 안지오텐신 II 수용체 차단제, 직접적 혈관확장제, 베타 차단제, 항부정맥제 및 혈전용해제(예를 들어, 알테플라제, 레타플라제, 테넥테플라제, 아니스트레플라제 및 유로키나제)를 포함하는 심장근육경색증을 치료하기 위해 투여되는 작용제, 항혈소판제를 포함하는 뇌졸중을 치료하기 위해 투여되는 작용제(예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐, 다이피리다몰 및 티클로피딘), 항혈액응고제(예를 들어, 헤파린), 및 혈전용해제, 항혈소판제, 항혈액응고제, 및 혈전용해제를 포함하는 정맥 혈전색전성 질병을 치료하기 위해 투여되는 작용제, 변력제, 항혈액응고제, 이뇨제, 칼륨(예를 들어, K-dur), 혈관확장제(예를 들어, 니페디핀 및 딜티아젬), 보센탄, 에포프로스테놀 및 실데나필을 포함하는 폐 고혈압을 치료하기 위해 투여되는 작용제, 기관지 확장제, 항염증제, 류코트라이엔 차단제, 및 항-Ige 작용제를 포함하는 천식을 치료하기 위해 투여되는 작용제를 포함한다. 특정 천식 작용제는 자피루카스트, 플루니솔라이드, 트라이암시놀론, 베클로메타손, 터뷰탈린, 플루티카손, 포모테롤, 베클로메타손, 살메테롤, 테오필린 및 소페넥스를 포함하고, 수면성 무호흡을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 모다피닐 및 암페타민을 포함하며, 비알코올성 지방간 질병을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 항산화제(예를 들어, 비타민 E 및 C), 인슐린 감작제(메트포민, 피오글리타존, 로시글리타존 및 베타인), 간보호제 및 지질 저하제를 포함하고, 체중지지 관절의 골관절염을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 아세트아미노펜, 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 이뷰프로펜, 에토돌락, 옥사프로진, 나프록센, 다이클로페낙 및 나뷰메톤), COX-2 저해제(예를 들어, 셀레콕십), 스테로이드, 보충물(예를 들어, 글루코사민 및 콘드로이틴 설페이트) 및 인공 관절액을 포함하며, 프레더-윌리 증후군을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 인간 성장 호르몬(human growth hormone: HGH), 소마트로핀 및 체중감소제(예를 들어, 오릴리스타트, 시뷰트라민, 메트암페타민, 이나민, 펜터민, 뷰프로피온, 다이에틸프로피온, 펜다이메트라진, 벤즈페터민 및 토파맥스)를 포함하고, 다낭성 난소 증후군을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 인슐린-감작제, 합성 에스트로겐과 프로게스테론의 조합물, 스피로놀락톤, 에플로니틴 및 클로미펜을 포함하며, 발기부전을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 포스포다이에스터라제 저해제(예를 들어, 타달라필, 실데나필 시트레이트 및 바데나필), 프로스타글란딘 E 유사체(예를 들어, 알프로스타딜), 알칼로이드(예를 들어, 요힘빈) 및 테스토스테론을 포함하고, 불임을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 클로미펜, 클로미펜 시트레이트, 브로모크립틴, 고나도트로핀-방출 호르몬(Gonadotropin-releasing Hormone: GnRH), GnRH 작용물질, GnRH 길항물질, 타목시펜/놀바덱스, 고나도트로핀, 인간 융모성 고나도트로핀(Human Chorionic Gonadotropin: HCG), 인간 폐경기 고나도트로핀(Human Menopausal Gonadotropin: HmG), 프로게스테론, 재조합체 여포자극호르몬(follicle stimulating hormone: FSH), 유로폴리트로핀, 헤파린, 폴리트로핀 알파 및 폴리트로핀 베타를 포함하며, 조산 합병증을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 뷰피바카인 하이드로클로라이드, 디노프로스톤 PGE2, 메페리딘 HCl, 페로-폴릭-500/아이버렛(iberet)-폴릭-500, 메페리딘, 메틸에르고노빈 말리에이트, 로피바카인 HCl, 날뷰핀 HCl, 옥시모폰 HCl, 옥시토신, 디노프로스톤, 리토드린, 스코폴라민 하이드로브로마이드, 수펜타닐 시트레이트 및 분만촉진제를 포함하고, 우울증을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 세로토닌 재흡수 저해제(예를 들어, 플루옥세틴, 에스시탈로프람, 시탈로프람, 파록세틴, 세르트랄린 및 벤라팍신); 삼환계 항우울제(예를 들어, 아미트라이프틸린, 아목사핀, 클로미프라민, 데시프라민, 도설레핀 하이드로클로라이드, 도세핀, 이미프라민, 이프린돌, 로페프라민, 노르트립틸린, 오피프라몰, 프로트립틸린 및 트라이미프라민); 모노아민 옥시다제 저해제(예를 들어, 아이소카복사지드, 모클로베마이드, 페넬진, 트라닐사이프로민, 셀레길린, 라사길린, 니알라마이드, 이프로니아지드, 이프로클로자이드, 톨록사톤, 리네졸리드, 다이엔올라이드 카바파이론 데스메톡시양고닌 및 덱스트로암페타민); 정신자극제(예를 들어, 암페타민, 메트암페타민, 메틸페니데이트 및 아레콜린); 항정신병 약물(예를 들어, 뷰티로페논, 페노티아진, 티옥산텐, 클로자핀, 올란자핀, 리스페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아미설프라이드, 팔리페리돈, 심바이액스, 테트라베나진 및 칸나비다이올); 및 기분 안정제(예를 들어, 탄산리튬, 발프로익산, 다이발프로엑스 나트륨, 나트륨 발프로에이트, 라모트라이진, 카바마제핀, 가바펜틴, 옥스카바제핀 및 토피라메이트)를 포함하며, 불안을 치료하기 위해 투여되는 작용제는 세로토닌 재흡수 저해제, 기분 안정제, 벤조다이아제핀(예를 들어, 알프라졸람, 클로나제팜, 다이아제팜 및 로라제팜), 삼환계 항우울제, 모노아민 옥시다제 저해제, 및 베타-차단제, 및 세로토닌 및 노르아드레날린 재흡수 저해제; 노르아드레날린 재흡수 저해제; 선택적 세로토닌 재흡수 저해제; 및 장 리파제 저해제를 포함하는 다른 체중감소제를 포함한다. 특정 체중감소제는 올리스타트, 시뷰트라민, 메트암페타민, 이오나민, 펜터민, 뷰프로피온, 다이에틸프로피온, 펜다이메트라진, 벤즈페터민 및 토파맥스를 포함한다.
개시된 방법에서 Met-AP2 저해제의 상정되는 투여 방식은 피하, 정맥내 또는 경구 투여를 포함한다. 예를 들어, 주사용 제제가 본 명세서에서 상정되며, 예를 들어, 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당업계에 공지된 것에 따라 제형화될 수 있다.
개시되거나 또는 상정되는 치료요법은 과도한 지방과다증의 감소를 제공하기에 충분한 MetAP2 저해제 용량이 투여되는 동안의 수정 단계, 예를 들어 처음에 시상하부 손상 시(예를 들어, 수술 후) 다음에, 과도한 지방과다증의 재발생을 예방하기에 충분한 더 낮은 또는 동등한 MetAP2 저해제 용량이 투여될 수 있는 동안의 유지 단계를 포함할 수 있다.
비만 및 과체중은 지방제외체중에 비례하는 과도한 지방을 지칭한다. 과도한 지방 축적은 지방조직세포의 크기의 증가(비대)뿐만 아니라 수의 증가(과다형성)와 관련되어 있다. 비만은 절대 체중, 체중:신장비, 과도한 체지방의 정도, 피하 및/또는 내장지방의 분포, 그리고 사회적 및 심미적 표준에 대해 다양하게 측정된다. 체지방의 통상적인 측정은 체질량지수(Body Mass Index: BMI)이다. BMI는 체중(킬로그램으로 표현) 대 신장 제곱(미터로 표현)의 비를 지칭한다. 체질량지수는 하기 식: SI 단위: BMI = 체중(㎏)/(신장2)(㎡), 또는 US 단위: BMI = (체중(lb)*703)/(신장2)(in2)을 사용하여 정확하게 계산될 수 있다.
미국 질병관리예방센터(U.S. Centers for Disease Control and Prevention: CDC)에 따르면, 과체중 성인은 BMI가 25㎏/㎡ 내지 29.9㎏/㎡이고, 비만 성인은 BMI가 30㎏/㎡ 이상이다. 40 ㎏/㎡ 이상의 BMI는 병적인 비만 또는 극심한 비만을 나타낸다. 어린이에 대해, 과체중 및 비만의 정의는 나이, 키 및 성별을 고려하는데, 이들이 어떤 것이 적절한 체지방량인지와 관련되고, BMI 계산에 엄격하게 의존하지 않기 때문이다. 특정 환자(예를 들어, 특정 인종그룹, 예를 들어 아시아인)에 대해, 더 낮은 BMI가 과체중 또는 비만으로 상정될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
BMI는 과도한 지방질이 신체의 상이한 부분에서 선택적으로 생길 수 있고, 지방 조직의 발생은 신체의 다른 부분에서보다 신체의 일정 부분에서 건강에 더 해로울 수 있다는 사실을 설명하지 못한다. 예를 들어, 전형적으로 "사과형" 신체와 관련된 "중심성 비만"은 특히 배의 지방 및 복강내 또는 내장 지방을 포함하는 복부 영역에서의 과도한 지방축적으로부터 초래되고, 특히 엉덩이에서의 과도한 지방축적으로부터 초래되는 "배 형(pear-shaped)" 신체와 전형적으로 관련된 "말초성 비만"보다 더 높은 공-이환상태 위험을 옮긴다. 허리/엉덩이 둘레 비(waist/hip circumference ratio: WHR)의 측정은 중심성 비만의 지표로서 사용될 수 있다. 중심성 비만을 나타내는 최소 WHR은 다양하게 설정되었고, 중심성 비만 성인은 전형적으로 여성이라면 WHR이 약 0.85 이상이고, 남성이라면 약 0.9 이상이다. 대상체가 과량의 지방조직 대 지방제외체중의 비를 설명하는 과체중 또는 비만인지 여부를 결정하는 방법은 대상체의 신체 조성을 얻는 단계를 수반할 수 있다. 신체 조성은 복부 영역, 견갑골 아래 지방, 팔, 궁둥이 및 대퇴와 같은 신체 상의 다양한 위치에서 피하 지방의 두께를 측정함으로써 얻어질 수 있다. 이어서, 이들 측정은 대략 4% 포인트의 오차한계로 전체 체지방을 추정하는데 사용된다. 다른 방법은 생체전위 저항분석법(bioelectrical impedance analysis: BIA)인데, 이는 신체를 통한 전류의 저항을 사용하여 체지방을 추정한다. 다른 방법은 신체 부력을 측정하기 위해 거대한 수조를 사용하는 것이다. 증가된 체지방은 더 큰 부력을 초래하는 한편, 더 큰 근육량은 가라앉는 경향이 있을 것이다. 또 다른 방법은 팬-빔(fan-beam) 이중 에너지 X-선 흡수 계측법(dual energy X-ray absorptiometry: DEXA)이다. DEXA는 신체 조성, 특히 전체 체지방 및/또는 국부적 지방량이 비침습적으로 결정되게 한다.
과체중은, 예를 들어 치료가 필요한 환자의 체중을 원하는, 예를 들어, 비-비만, BMI(예를 들어, 약 25 이하의 원하는 BMI)를 달성한 동일한 환자의 체중과 비교함으로써 평가될 수 있다. 예를 들어, 체중이 89.6㎏이고 신장 1.6m인(BMI가 35인) 환자의 과체중은 BMI 25에 필요한 체중(즉, 약 64㎏)을 계산함으로써 찾을 수 있으며; 이러한 환자의 초기 과체중은 약 89.6 내지 64=25.6㎏이었다.
MetAP2 저해제
MetAP2 저해제는 MetAP2의 활성, 예를 들어 단백질의 활성 형태를 생성하기 위해 새로 합성된 단백질의 N-말단 메티오닌 잔기를 절단하는 MetAP2의 능력, 또는 인산화반응으로부터 진핵생물 개시 인자-2(eukaryotic initiation factor-2: eIF2)의 서브유닛을 보호함으로써 단백질 합성을 조절하는 MetAP2의 능력을 저해하거나 또는 조절하는 분자의 분류를 지칭한다.
예시적인 MetAP2 저해제는 MetAP2에 공유적으로 결합하는 비가역적 저해제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 비가역적 저해제는 푸마길린, 푸마길롤 및 푸마길린 케톤을 포함한다.
푸마길린, 그리고 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유도체 및 유사체는, 비가역적 MetAP2 저해제, 예컨대 O-(4-다이메틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤(또한 본 명세서에서 화합물 A로서 지칭됨), O-(3,4,5-트라이메톡시신나모일)푸마길롤, O-(4-클로로신나모일)푸마길롤; O-(4-아미노신나모일)푸마길롤; O-(4-다이메틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤; O-(4-메톡시신나모일)푸마길롤; O-(4-다이메틸아미노신나모일)푸마길롤; O-(4-하이드록시신나모일)푸마길롤; O-(3,4-다이메톡시신나모일)푸마길롤; O-(3,4-메틸렌다이옥시신나모일)푸마길롤; O-(3,4,5-트라이메톡시신나모일)푸마길롤; O-(4-나이트로신나모일)푸마길롤; O-(3,4-다이메톡시-6-아미노신나모일)푸마길롤; O-(4-아세톡시-3,5-다이메톡시신나모일)푸마길롤; O-(4-에틸아미노신나모일)푸마길롤; O-(4-에틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤; O-(3-다이메틸아미노메틸-4-메톡시신나모일)푸마길롤; O-(4-트라이플루오로메틸신나모일)푸마길롤; O-(3,4-다이메톡시-6-나이트로신나모일)푸마길롤; O-(4-아세톡시신나모일)푸마길롤; O-(4-사이아노신나모일)푸마길롤; 4-(4-메톡시신나모일)옥시-2-(1,2-에폭시-1,5-다이메틸-4-헥세닐)-3-메톡시--1-클로로메틸-1-사이클로헥산올; O-(3,4,5-트라이메톡시신나모일)푸마길롤; O-(4-다이메틸아미노신나모일)푸마길롤; O-(3,4,5-트라이메톡시신나모일)옥시-2-(1,2-에폭시-1,5-다이메틸-4-헥세닐)-3-메톡시-1-클로로메틸-1-사이클로헥산올; O-(4-다이메틸아미노신나모일)옥시-2-(1,2-에폭시-1,5-다이메틸-4-헥세닐)-3-메톡시-1-클로로메틸-1-사이클로헥산올; O-(3,5-다이메톡시-4-하이드록시신나모일)푸마길롤 또는 O-(클로르아세틸-카바모일) 푸마길롤(TNP-470), 및/또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염(예를 들어, O-(4-다이메틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤 옥살레이트)로서 본 명세서에서 상정된다.
푸마길린 및 이의 일부 유도체는 카복실산 모이어티를 가지며, 유리산의 형태로 투여될 수 있다. 대안적으로, 본 명세서에서는 푸마길린, 푸마길롤, 및 이들의 유도체의 약제학적으로 허용가능한 염이 상정된다.
약제학적으로 허용가능한 염은 다음의 염기를 사용하여 만들어질 수 있는 것을 포함한다: 암모니아, L-알기닌, 베네타민, 벤자텐, 베타인, 비스무스, 수산화칼슘, 콜린, 데아놀, 다이에탄올아민, 다이에틸아르닌, 2-(다이에틸아미노)에탄올, 에틸렌다이아민, N-메틸글루카닌, 하이드라바민, 1H-이미다졸, 라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)모폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)피롤리딘, 수산화나트륨, 트라이에탄올아민, 수산화아연, 다이사이클로헥실아민, 또는 어떤 다른 전자쌍 공여체(문헌[Handbook of Pharmaceutical Salts, Stan & Wermuth, VHCA and Wiley, Uchsenfurt- Hohestadt Germany, 2002]에 기재된 바와 같음). 상정되는 약제학적으로 허용가능한 염은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산, 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 옥살산, 푸마르산, 타르타르산, 말레산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 파라-톨루엔설폰산을 포함할 수 있다.
본 발명의 에스터는 문헌(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis)에 기재된 표준 에스터화 조건 하에, 예를 들어 푸마길린 또는 푸마길롤을 적절한 산과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 적합한 푸마길린 에스터는 에틸 메타노에이트, 에틸 에타노에이트, 에틸 프로파노에이트, 프로필 메타노에이트, 프로필 에타노에이트 및 메틸 뷰타노에이트를 포함한다.
다른 실시형태에서, MetAP2의 상정되는 비가역적 저해제는 MetAP2의 siRNA, shRNA, 항체 또는 안티센스 화합물을 포함할 수 있다.
가역적 및 비가역적 MetAP2 저해제의 추가적인 예는 다음의 참고문헌에서 제공되며, 이들 각각은 본 명세서에 참조로서 포함된다: Olson 등(미국 특허 제7,084,108호 및 WO 2002/042295호), Olson 등(미국 특허 제6,548,477호; 미국 특허 제7,037,890호; 미국 특허 제7,084,108호; 미국 특허 제7,268,111호; 및 WO 2002/042295호), Olson 등(WO 2005/066197호), Hong 등(미국 특허 제6,040,337호)., Hong 등(미국 특허 제6,063,812호 및 WO 1999/059986호), Lee 등(WO 2006/080591호), Kishimoto 등(미국 특허 제5,166,172호; 미국 특허 제5,698,586호; 미국 특허 제5,164,410호; 및 제5,180,738호), Kishimoto 등(미국 특허 제5,180,735호), Kishimoto 등(미국 특허 제5,288,722호), Kishimoto 등(미국 특허 제5,204,345호), Kishimoto 등(미국 특허 제5,422,363호), Liu 등(미국 특허 제6,207,704호; 미국 특허 제6,566,541호; 및 WO 1998/056372호), Craig 등(WO 1999/057097호), Craig 등(미국 특허 제6,242,494호), BaMaung 등(미국 특허 제7,030,262호), Comess 등(WO 2004/033419호), Comess 등(미국 특허 제2004/0157836호), Comess 등(미국 특허 제2004/0167128호), Henkin 등(WO 2002/083065호), Craig 등(미국 특허 제6,887,863호), Craig 등(미국 특허 제2002/0002152호), Sheppard 등(2004, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:865?868), Wang 등(2003, Cancer Research 63:7861-7869호), Wang 등(2007, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 17:2817-2822), Kawai 등(2006, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 16:3574?3577), Henkin 등(WO 2002/026782), Nan 등(미국 특허 제2005/0113420호), Luo 등(2003, J. Med. Chem., 46:2632-2640), Vedantham 등(2008, J. Comb. Chem., 10:195-203), Wang 등(2008, J. Med. Chem., 51 (19):6110-20), Ma 등(2007, BMC Structural Biology, 7:84) 및 Huang 등(2007, J. Med. Chem., 50:5735-5742), Evdokimov 등(2007, PROTEINS: Structure, Function, and Bioinformatics, 66:538-546), Garrabrant 등(2004, Angiogenesis 7:91-96), Kim 등(2004, Cancer Research, 64:2984-2987), Towbin 등(2003, The Journal of Biological Chemistry, 278(52):52964-52971), Marino Jr.(미국 특허 제7,304,082호), Kallender 등(미국 특허 제2004/0192914호) 및 Kallender 등(미국 특허 출원 제2003/0220371호 및 제2005/0004116호). 본 명세서에서 상정되는 다른 MetAP2 저해제는 미국 특허 제61/310,776호; 제61/293,318호; 제61/366,650호 및 PCT/US10/52050호에 개시되어 있다(상기 모두는 그의 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다).
예를 들어, 상정되는 MetAP2 저해제는 하기를 포함할 수 있다:
Figure pct00001
Figure pct00002
실시예
다음의 실시예는 어떤 방법으로 본 발명의 범주를 제한하지 않는 것으로 의도되지만, 개시된 방법의 양태를 예시하기 위해 제공된다. 본 발명의 다수의 다른 실시형태는 당업자에게 명백할 것이다.
실시예 1: 시상하부 손상의 마우스 모델
골드 티오글루코스(Gold thioglucose: GTG)는 시상하부 손상의 모델로서 사용되는 화학적 처리이다. C57/BL6 마우스를 0.5 g/㎏ 골드 티오글루코스의 단일 용량으로 처리하였다. 40일 후, 코호트를 6-O-(4-다이메틸아미노에톡시)신나모일 푸마길롤(ZGN-440)의 매일 0.1㎎/㎏ 피하 용량으로 개시하였다.
처리된 마우스에서 유의한 체중감소가 관찰되었는데, 이것은 본 발명자들이 다른 비만 모델에서 보았던 체중감소에 근접하였다(도 1). GTG 처리 마우스의 음식물 섭취 수준을 3 g/일/마우스 이상으로 증가시켰고, ZGN-440으로 처리한 GTG 마우스에서, 음식물 섭취량은 골드 티오글루코스로 처리하지 않은 정상 마우스의 수준으로 감소되었다(3 g/일 미만)(도 2).
실시예 2: 시상하부 비만을 야기하는 것으로 알려진 항우울제로 달리 처리한 인간의 처리 효과.
체중증가 및 비만을 유발하는 것으로 알려진 또한 항우울약(예를 들어, 미타자핀, 세르트랄린, 이미프라민, 파록세틴 및 아미트리프틸린)을 취한 비만 인간의 7주까지의 처리 기간에 걸쳐 유의한 체중감소가 관찰되었다. 이들 환자 중 5명에게 또한 ZGN-440(평균 용량 1.44㎎, 1주 2회 피하 투여에 의해 투여)을 투여하였다. 평균적으로, 환자는 7주 처리에 걸쳐 그들의 기준 체중의 5.4%가 감소되었다. 대조적으로, 유사한 환자(또한 미타자핀, 세르트랄린, 이미프라민, 파록세틴 및 아미트립티린을 포함하는, 체중증가 및 비만을 유발하는 것으로 알려진 항우울약을 취함)를 위약으로 처리하였고, 1주 2회 피하 투여에 의해 투여하였으며, 체중 체중감소에 실패하였다. 기준에서, 평균(±SEM) 체중은 100.2±3.2㎏이고, 평균 체질량지수는 38.8±1.7㎏/㎡였다. 체중감소는 표시한 바와 같이 ZGN-440 대 위약에 대해 통계적으로 유의하였다(p값은 기준으로부터의 체중 변화%에 대해 스튜던트 t검정을 사용하여 유도함)(도 3).
참고문헌에 의한 포함
다른 문헌, 예컨대 특허, 특허 출원, 특허 공개, 정기 간행물, 책, 논문, 웹 컨텐츠에 대한 참조 및 인용이 본 명세서 전반적으로 이루어졌다. 모든 이러한 문헌은 모든 목적을 위하여 그들의 전문이 본 명세서에 참조로서 포함된다.
균등론
본 명세서에 나타내고 기재한 것에 추가로 본 발명의 다양한 변형 및 이들의 다수의 추가적인 실시형태는 본 명세서에 인용한 과학적 문헌 및 특허 문헌에 대한 참고문헌을 포함하는 이 문헌의 전문으로부터 당업자에게 명백하게 될 것이다. 본 명세서의 종속하는 대상은 그의 다양한 실시형태 및 그의 등가물에서 본 발명의 실행에 적합할 수 있는 중요한 정보, 예시 및 가이드를 포함한다.

Claims (27)

  1. 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 치료가 필요한 환자에서 시상하부 비만을 치료하고/하거나 최소화하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 시상하부 비만은 침윤성 질병, 종양, 신경계 수술, 방사선 또는 두부 외상에 기인하는 시상하부 손상의 결과인 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 시상하부 비만은 두개인두종의 결과이거나 또는 두개인두종의 수술 혹은 방사선 치료 후의 결과인 것인 방법.
  4. 제2항에 있어서, 상기 종양은 상피종, 혈관육종, 진주종, 송과체종, 배아세포종, 내피종, 과오종, 척색종, 콜로이드질 낭포, 유피낭종, 신경절세포종, 상의세포종, 신경교종, 뇌수막종, 뇌하수체 거대샘종, 테라토마, 백혈병, 랑게르한스 세포 또는 전이인 것인 방법.
  5. 제2항에 있어서, 상기 질병은 유육종증, 폐결핵, 지주막염, 조직구증 X 또는 뇌염인 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 시상하부 비만은 두개골 방사선요법 또는 뇌동맥류의 결과인 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 시상하부 비만은 프라더-윌리 증후군 또는 바뎃-비들 증후군에 기인하는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 시상하부 비만은 단일 유전자 돌연변이에 기인하는 것인 방법.
  9. 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 정신분열병 또는 우울증을 치료 중인 환자에서 시상하부 비만을 치료하는 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 정신분열병 또는 우울증을 치료 중인 환자에게는 아미트리프틸린, 독세핀, 이미프라민, 클로미프라민, 마프로틸린, 노르트리프틸린, 트라이미프라민, 파록세틴, 미타자핀, 도프라민, 아이소카복사지드, 리튬, 발프로에이트, 카바마자핀, 클로자핀, 올란자핀, 조테핀, 쿼티아핀, 클로르프로마진, 티오리다진, 퍼페나진, 트라이플루오페라진, 리스페리돈, 클로펜티옥솔 또는 설피라이드가 투여되거나 또는 투여된 것인 방법.
  11. 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 두개인두종 수술 또는 두개인두종의 방사선 치료로부터 회복 중이거나 또는 두개인두종 수술 또는 두개인두종의 방사선 치료를 개시하고 있는 환자에서 체중을 실질적으로 유지하거나 또는 체중증가량을 감소시키는 방법.
  12. 유효량의 MetAP-2 저해제를 투여하는 단계를 포함하는, 프라더-윌리 증후군 또는 바뎃-비들 증후군으로 고통받고 있는 환자에서 체중을 실질적으로 유지하거나 또는 체중증가를 최소화하는 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 인간인 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 환자는 18세 미만의 어린이인 것인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 상기 어린이는 동일한 연령 및 성별의 어린이에 대해 95번째 백분위수(percentile)를 초과하거나, 또는 체질량지수가 더 낮지만 시상하부 비만에 대한 명확한 원인이 있는 것인 방법.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MetAP-2 저해제는 실질적으로 비가역적인 저해제인 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MetAP-2 저해제는 푸마길린, 푸마길롤 또는 푸마길린 케톤, siRNA, shRNA, 항체 또는 안티센스 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MetAP-2 저해제는 O-(4-다이메틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염으로부터 선택된 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MetAP-2 저해제는 가역적 저해제인 것인 방법.
  20. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 환자는 체질량지수가 적어도 약 35㎏/㎡인 것인 방법.
  21. 제13항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 체질량지수가 적어도 약 40㎏/㎡인 것인 방법.
  22. 제1항 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 피하 또는 정맥내 투여를 포함하는 것인 방법.
  23. 제1항 또는 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 경구 투여를 포함하는 것인 방법.
  24. 약제학적 유효량의 O-(4-다이메틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 환자에게 1주 2회 또는 3회 비경구적으로 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 시상하부 비만을 치료하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 비경구적으로 투여하는 단계는 피하로 투여하는 단계인 것인 방법.
  26. 제18항 또는 제24항에 있어서, 약 0.005 내지 약 0.049㎎/㎏의 O-(4-다이메틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  27. 제18항 또는 제24항에 있어서, 약 0.005 내지 약 0.9㎎/㎏의 O-(4-다이메틸아미노에톡시신나모일)푸마길롤 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는 것인 방법.
KR1020147033822A 2012-05-08 2013-05-08 Metap2 저해제를 이용한 시상하부 비만의 치료 KR20150013222A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261644051P 2012-05-08 2012-05-08
US61/644,051 2012-05-08
PCT/US2013/040077 WO2013169857A1 (en) 2012-05-08 2013-05-08 Treating hypothalamic obesity with metap2 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150013222A true KR20150013222A (ko) 2015-02-04

Family

ID=48446693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147033822A KR20150013222A (ko) 2012-05-08 2013-05-08 Metap2 저해제를 이용한 시상하부 비만의 치료

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9839622B2 (ko)
EP (1) EP2846792B1 (ko)
JP (1) JP2015516426A (ko)
KR (1) KR20150013222A (ko)
CN (1) CN104363905A (ko)
AU (1) AU2013259617A1 (ko)
BR (1) BR112014028041A2 (ko)
CA (1) CA2872876A1 (ko)
MX (1) MX2014013599A (ko)
WO (1) WO2013169857A1 (ko)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010009374A1 (en) * 2008-07-18 2010-01-21 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
US8815309B2 (en) 2010-01-08 2014-08-26 Zafgen, Inc. Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
EP2763671A2 (en) 2011-10-03 2014-08-13 Zafgen, Inc. Methods of treating age related disorders
MX356755B (es) 2012-05-09 2018-06-11 Zafgen Inc Compuestos de tipo fumagilol y metodos para su elaboración y uso.
CA2904353A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Zafgen, Inc. Methods of treating renal disease and other disorders
AR105671A1 (es) 2015-08-11 2017-10-25 Zafgen Inc Compuestos heterocíclicos de fumagillol y sus métodos de elaboración y uso
CN106432255A (zh) 2015-08-11 2017-02-22 扎夫根公司 烟曲霉素醇螺环化合物和制备和使用其的方法
DK3364993T3 (da) 2015-10-22 2023-01-09 Cavion Inc Fremgangsmåder til behandling af angelman syndrom
US11130750B2 (en) 2017-02-15 2021-09-28 Cavion, Inc. Calcium channel inhibitors
MX2019012818A (es) 2017-04-26 2020-07-14 Cavion Inc Metodos para mejorar la memoria y la cognicion y para el tratamiento de trastornos de la memoria y cognitivos.
CN113164393A (zh) 2018-10-03 2021-07-23 卡维昂公司 使用(r)-2-(4-异丙基苯基)-n-(1-(5-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-2-基)乙基)乙酰胺治疗原发性震颤
CN109793727A (zh) * 2019-03-13 2019-05-24 湖北科技学院 一种有效抗恶性肿瘤的药物组合物及其应用
WO2024015880A2 (en) * 2022-07-12 2024-01-18 Rhythm Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with an mc4r agonist

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5164410A (en) 1988-01-09 1992-11-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
PH26256A (en) 1988-08-12 1992-04-01 Fujisawa Pharmaceutical Co Oxaspiro [2,5] octane derivative
US5180738A (en) 1988-09-01 1993-01-19 Takeda Chemical Industries Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
US5166172A (en) 1988-09-01 1992-11-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives and pharmaceutical compositions thereof
EP0359036B1 (en) 1988-09-01 1997-03-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fumagillol derivatives
DE69001187T2 (de) 1989-03-06 1993-07-08 Takeda Chemical Industries Ltd 6-epifumagillole, ihre herstellung und ihre verwendung.
US5288722A (en) 1989-03-06 1994-02-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. 6-amino-6-desoxyfumagillols, production and use thereof
US6017954A (en) 1989-08-10 2000-01-25 Children's Medical Center Corp. Method of treating tumors using O-substituted fumagillol derivatives
US5290807A (en) 1989-08-10 1994-03-01 Children's Medical Center Corporation Method for regressing angiogenesis using o-substituted fumagillol derivatives
EP0415294A3 (en) 1989-08-31 1991-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Cyclohexanol derivatives, production and use thereof
TW282399B (ko) 1990-05-25 1996-08-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
ATE205092T1 (de) 1992-01-30 2001-09-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung hoch-wasserlöslicher zyklodextrinkomplexe
DE69311278T2 (de) 1992-12-16 1997-10-30 Takeda Chemical Industries Ltd Stabile pharmazeutische Zubereitung mit Fumagillolderivaten
JPH08198769A (ja) * 1995-01-23 1996-08-06 Pola Chem Ind Inc 過剰栄養吸収抑制剤及びそれを含有する組成物
EA000150B1 (ru) 1995-03-27 1998-10-29 Санофи Применение фумагиллола и его производных для приготовления лекарств, предназначенных для борьбы с кишечными инфекциями, и фармацевтическая композиция на их основе
CA2234401A1 (en) 1995-10-11 1997-04-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Vascular permeation inhibitor
EP0799616A1 (en) 1996-04-01 1997-10-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Oral composition comprising a fumagillol derivative
WO1998005293A2 (en) 1996-08-02 1998-02-12 The Children's Medical Center Corporation Method of regulating the female reproductive system through angiogenesis inhibitors
US6281245B1 (en) 1996-10-28 2001-08-28 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
US6207704B1 (en) 1997-06-09 2001-03-27 Massachusetts Institute Of Technology Type 2 methionine aminopeptidase [MetAP2] inhibitors and uses thereof
JP2002502814A (ja) 1997-10-31 2002-01-29 チルドレンズ・メディカル・センター・コーポレイション 血管化した正常組織の大きさおよび増殖の調節のための方法
US6242494B1 (en) 1998-05-01 2001-06-05 Abbott Laboratories Substituted β-amino acid inhibitors of methionine aminopeptidase-2
KR100357541B1 (ko) 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 5-데메톡시 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
KR100357542B1 (ko) 1998-05-15 2002-10-18 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 및 그 제조방법
KR100293504B1 (ko) 1998-06-05 2001-07-12 김윤 서방형전립선염치료제조성물
JP2000116337A (ja) 1998-10-09 2000-04-25 Nippon Shokuhin Kako Co Ltd ペットフード
US6383471B1 (en) 1999-04-06 2002-05-07 Lipocine, Inc. Compositions and methods for improved delivery of ionizable hydrophobic therapeutic agents
SK15522001A3 (sk) 1999-04-28 2002-06-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Deriváty kyselín s tromi arylovými zvyškami ako ligandy receptorov PPAR a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
EP1223932A4 (en) 1999-10-01 2003-01-15 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS AND METHODS
EP1274424A4 (en) 2000-04-12 2003-09-17 Smithkline Beecham Corp CONNECTIONS AND PROCEDURE
US20020002152A1 (en) 2000-04-14 2002-01-03 Craig Richard A. Hydrazide and alkoxyamide angiogenesis inhibitors
US6323228B1 (en) 2000-09-15 2001-11-27 Abbott Laboratories 3-substituted indole angiogenesis inhibitors
PE20020376A1 (es) 2000-09-29 2002-05-13 Abbott Lab Polipeptidos antiangiogenicos y metodos para inhibir la angiogenesis
PL366216A1 (en) 2000-11-01 2005-01-24 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
US6548477B1 (en) 2000-11-01 2003-04-15 Praecis Pharmaceuticals Inc. Therapeutic agents and methods of use thereof for the modulation of angiogenesis
WO2002078699A1 (en) 2001-03-29 2002-10-10 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
US20020183242A1 (en) 2001-04-11 2002-12-05 Jack Henkin Peptide antiangiogenic drugs
EP1436286B1 (en) 2001-09-27 2009-08-19 Equispharm Co., Ltd. Fumagillol derivatives and preparing method thereof
JP2005508951A (ja) 2001-10-12 2005-04-07 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 化合物および方法
US6803382B2 (en) 2001-11-09 2004-10-12 Galderma Research & Development, S.N.C. Angiogenesis inhibitors and pharmaceutical and cosmetic use thereof
KR100451485B1 (ko) 2002-03-28 2004-10-06 주식회사종근당 푸마질롤 유도체 또는 그 염의 포접 화합물, 및 이를포함하는 약제학적 조성물
CN100357283C (zh) 2002-04-02 2007-12-26 中国科学院上海药物研究所 一类甲硫氨酰氨肽酶抑制剂
AU2003243604A1 (en) 2002-06-12 2003-12-31 Silicon Optix, Inc. Automatic keystone correction system and method
US6989392B2 (en) 2002-06-18 2006-01-24 Abbott Laboratories 2-Aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US7030262B2 (en) 2002-08-06 2006-04-18 Abbott Laboratories 3-Amino-2-hydroxyalkanoic acids and their prodrugs
US20040067266A1 (en) 2002-10-07 2004-04-08 Toppo Frank R. Weight loss compound
US7491718B2 (en) 2002-10-08 2009-02-17 Abbott Laboratories Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040157836A1 (en) 2002-10-08 2004-08-12 Comess Kenneth M. Sulfonamides having antiangiogenic and anticancer activity
US20040204472A1 (en) 2003-03-04 2004-10-14 Pharmacia Corporation Treatment and prevention of obesity with COX-2 inhibitors alone or in combination with weight-loss agents
EP1699812A2 (en) 2003-12-29 2006-09-13 Praecis Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of methionine aminopeptidase-2 and uses thereof
KR100552043B1 (ko) 2004-02-28 2006-02-20 주식회사종근당 푸마질롤 유도체를 포함하는 비만치료용 조성물
RU2007103178A (ru) 2004-06-30 2008-08-10 Комбинаторкс, Инкорпорейтед (Us) Способы и реагенты для лечения метаболических нарушений
WO2006010498A2 (en) 2004-07-28 2006-02-02 Bayer Healthcare Ag Diagnostics and therapeutics for diseases associated with methionine aminopeptidase 2 (metap2)
US20060045865A1 (en) 2004-08-27 2006-03-02 Spherics, Inc. Controlled regional oral delivery
US20100056623A1 (en) 2005-01-26 2010-03-04 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. Fumagillol derivatives or method for preparation of fumagillol derivatives, and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2886855B1 (fr) 2005-06-08 2009-07-17 Agronomique Inst Nat Rech Utilisation de la fumagilline et de ses derives pour augmenter la biodisponibilite des lactones macrocyliques
US20070078172A1 (en) 2005-06-16 2007-04-05 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
JP2010531896A (ja) 2007-06-26 2010-09-30 チルドレンズ メディカル センター コーポレーション 治療的投与のためのＭｅｔＡＰ−２阻害剤ポリマーソーム
US8399512B2 (en) 2007-11-28 2013-03-19 Mersana Therapeutics, Inc. Biocompatible biodegradable fumagillin analog conjugates
WO2010009374A1 (en) * 2008-07-18 2010-01-21 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
WO2010042163A2 (en) 2008-10-06 2010-04-15 The Johns Hopkins University Quinoline compounds as inhibitors of angiogenesis, human methionine aminopeptidase, and sirt1, and methods of treating disorders
CA2741683C (en) 2008-10-24 2016-03-22 Wake Forest University Platinum acridine anti-cancer compounds and methods thereof
US20120010290A1 (en) 2008-12-04 2012-01-12 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
WO2010065881A2 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight or obese subject
US20120004162A1 (en) 2008-12-04 2012-01-05 Vath James E Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
US8642650B2 (en) 2008-12-04 2014-02-04 Zafgen, Inc. Methods of treating an overweight or obese subject
CA2777108A1 (en) 2009-10-09 2011-04-14 Zafgen Corporation Sulphone compounds and methods of making and using same
AU2011204267B2 (en) 2010-01-08 2015-12-03 Zafgen Corporation Fumagillol type compounds and methods of making and using same
US8815309B2 (en) 2010-01-08 2014-08-26 Zafgen, Inc. Methods of treating a subject with benign prostate hyperplasia
WO2011088055A2 (en) 2010-01-12 2011-07-21 Zafgen Corporation Methods and compositions for treating cardiovascular disorders
WO2011127304A2 (en) 2010-04-07 2011-10-13 Zafgen Corporation Methods of treating an overweight subject
US20130210821A1 (en) 2010-05-27 2013-08-15 James E. Vath Methods for Treating Obesity
EP2595988B1 (en) 2010-07-22 2014-12-17 Zafgen, Inc. Tricyclic compounds and methds of making and using same
AU2011316550A1 (en) 2010-10-12 2013-05-02 Zafgen, Inc Sulphonamide compounds and methods of making and using same
NZ610569A (en) 2010-11-09 2015-06-26 Zafgen Inc Crystalline solids of a metap-2 inhibitor and methods of making and using same
WO2012064928A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Zafgen Corporation Methods and compositions for treating thyroid hormone related disorders
CA2819251A1 (en) 2010-11-29 2012-06-07 Zafgen Corporation Treatment of obesity using non-daily administration of 6 - 0 - (4 - dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol
US20140011870A1 (en) 2010-11-29 2014-01-09 Zafgen, Inc. Methods of Treating Obesity Using an Effective Dose of a METAP-2 Inhibitor
US20130316994A1 (en) 2010-11-29 2013-11-28 Zafgen, Inc. Methods of Reducing Risk of Hepatobiliary Dysfunction During Rapid Weight Loss with METAP-2 Inhibitors
CA2825408A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Zafgen, Inc. Tetrazole compounds and methods of making and using same
WO2012122264A1 (en) 2011-03-08 2012-09-13 Zafgen Corporation Oxaspiro [2.5] octane derivatives and analogs
EP2705035B1 (en) 2011-05-06 2016-12-14 Zafgen, Inc. Tricyclic pyrazole sulfonamide compounds and methods of making and using same
WO2012154676A1 (en) 2011-05-06 2012-11-15 Zafgen Corporation Partially saturated tricyclic compounds and methods of making and using same
JP5941981B2 (ja) 2011-05-06 2016-06-29 ザフゲン，インコーポレイテッド 三環式スルホンアミド化合物ならびにその製造および使用方法
WO2013033430A1 (en) 2011-09-02 2013-03-07 Wake Forest School Of Medicine Targeted delivery and prodrug designs for platinum-acridine anti-cancer compounds and methods thereof
EP2763671A2 (en) 2011-10-03 2014-08-13 Zafgen, Inc. Methods of treating age related disorders
WO2013109739A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfonamide compounds and methods of making and using same
US9440943B2 (en) 2012-01-18 2016-09-13 Zafgen, Inc. Tricyclic sulfone compounds and methods of making and using same
US9260419B2 (en) 2012-05-07 2016-02-16 Zafgen, Inc. Polymorphic salt of a metap-2 inhibitor and methods of making and using same
MX356755B (es) 2012-05-09 2018-06-11 Zafgen Inc Compuestos de tipo fumagilol y metodos para su elaboración y uso.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015516426A (ja) 2015-06-11
US9839622B2 (en) 2017-12-12
WO2013169857A1 (en) 2013-11-14
CN104363905A (zh) 2015-02-18
AU2013259617A1 (en) 2014-11-27
CA2872876A1 (en) 2013-11-14
EP2846792A1 (en) 2015-03-18
US20150150840A1 (en) 2015-06-04
BR112014028041A2 (pt) 2017-06-27
EP2846792B1 (en) 2018-08-15
MX2014013599A (es) 2015-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150013222A (ko) Metap2 저해제를 이용한 시상하부 비만의 치료
US20140011870A1 (en) Methods of Treating Obesity Using an Effective Dose of a METAP-2 Inhibitor
US20190224156A1 (en) Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
US9000035B2 (en) Treatment of obesity using non-daily administration of 6-O-(4-dimethylaminoethoxy) cinnamoyl fumagillol
US10406134B2 (en) Methods of treating an overweight subject
US20120010259A1 (en) Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
US20150361061A1 (en) Methods of Treating an Overweight or Obese Subject
US10231946B2 (en) Methods of treating ischemic organ damage and other disorders

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Withdrawal due to no request for examination