BRPI0707764A2 - compostos, processo para a sua manufatura, composiÇÕes farmacÊuticas que contÊm, mÉtodo para o tratamento terapÊutico e / ou profilÁtico de enfermidades que sço moduladas por inibidores de l-cpt1 e usos dos compostos - Google Patents

compostos, processo para a sua manufatura, composiÇÕes farmacÊuticas que contÊm, mÉtodo para o tratamento terapÊutico e / ou profilÁtico de enfermidades que sço moduladas por inibidores de l-cpt1 e usos dos compostos Download PDF

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benzenesulfonyl
chloro
dihydro
methoxy
amino
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BRPI0707764-5A
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Jean Ackermann
Konrad Bleicher
Simona M Ceccarelli
Odile Chomienne
Patrizio Mattei
Ulrike Obst
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Hofemann La Roche Ag F
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Abstract

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM, METODO PARA O TRATAMENTO TERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE ENFERMIDADES QUE SAO MODULADAS POR INIBIDORES DE L-CPT1 E USOS DOS COMPOSTOS A invenção relaciona-se com novos derivados heterobicíclicos da fórmula (I) em que R^1^, R^2^ , R^3^ , R^4^, R^5^, R^6^, V, W, X e Y são tais como definidos na descrição e nas reivindicações, bem como os seus sais e ésteres fisiologicamente aceitáveis. Estes compostos inibem L-CPT1 e podem ser usados como Medicamentos.

Description

COMPOSTOS, PROCESSO PARA A SUA MANUFATURA, COMPOSIÇÕESFARMACÊUTICAS QUE OS CONTÉM, MÉTODO PARA O TRATAMENTOTERAPÊUTICO E/OU PROFILÁTICO DE ENFERMIDADES QUE SÃOMODULADAS POR INIBIDORES DE L-CPTl E USOS DOS COMPOSTOS
A invenção relaciona-sederivados heterobiciclicos da fórmula (!)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
V é N ou -C (R7) -;
W é uma ligação simples ou -C(R8Rs)-;
X é O, S, SO, SO2 ou N (R10) ;
Y é -CiR11R12)-, -C (R11R12) C (R13R14)-, -
C (R11R12) C (R13R14) C (R15R16) -,
-C(RiiRi2)C(R13R14)C(R15R16)C(R17Ris)- ou -
C (Rn) =C (R1^)-;
R1, R2, R3, R4 e R5 independentemente uns dos outros sãohidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, alquilainferior, fluoro alquila inferior, alcoxila infe-rior, fluoro alcoxila inferior, alquila inferior-C(O), alquila inferior-C(0)-NH, alquila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2,NH2-S(O)2, N(Η,alquila inferior)-S(0)2 ou N(alquilainferior)2-S(0) 2, NH2-C(O), N(H,alquila inferior)-C(O), N(alquila inferior)2-C(0) , COOH ou -alcoxilainferior-C(0), em que alquila inferior é opcional-mente substituído com hidroxila, NH2, N(H,alquilainferior) ou N(alquila inferior)2;
é um grupo de aril ou heteroaril, grupo de aril ouheteroaril este que é opcionalmente substituídopor de 1 a 4 substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste de halogênio, hidroxila, ci-ano, alquila inferior, fluoro alquila inferior,alcoxila inferior, fluoro alcoxila inferior, al-quila inferior-C(0), alquila inferior-C(0)-NH, al-quila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquilainferior-S(0)2, NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S(O)2, N (alquila inferior) 2-S (0) 2, NH2-C(O),N(H,alquila inferior)-C(0), N(alquila inferior)2-C(O), alcoxila inferior-C(0), COOH, lH-tetrazol-5-il, 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il, 5-oxo-4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il, 5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il, 2-oxo-3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il, SO3H, 3-hidroxi-isooxazol-5-il, 6-oxo-6H-piran-3-il, 6-oxo-6H-piran-2-il, 2-oxo-2H-piran-3-il, 2-oxo-2H-piran-4-il e P(O) (OCH2CH3)OH, em que alquila inferior éopcionalmente substituído com COOH, hidroxila,NH2, N(H,alquila inferior) ou N(alquila inferi-or)2, e em que fluoro alquila inferior é opcional-mente substituído com hidroxila;
R7 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro alquila inferior, fluoro alco-xila inferior, hidroxila ou hidroxi alquila infe-rior;
R8 e R9 independentemente um do outro são hidrogênio oualquila inferior;
R10 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, al-quila inferior-C(0), alquila inferior-S(0)2, alco-xila inferior C(O), (alquila inferior)NH-C(0), ou(alquila inferior)2N-C(0);
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 independentementeuns dos outros são hidrogênio, halogênio, hidroxi-la, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalquila inferior, fluoro alcoxila inferior, hidro-xila alquila inferior, aril, COOH, C(0)0-alquilainferior ou ciano;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a invenção relaciona-se com umprocesso para a manufatura dos compostos supracitados,preparados farmacêuticos que contêm esses compostos,bem como ao uso destes compostos para a produção depreparados farmacêuticos.
Altos níveis de ácidos graxos livres (FFA)conduzem a um aumento da oxidação-β mitocondrial do fí-gado, que é crucial para efetuar a gliconeogênese efi-ciente. A oxidação mitocondrial dos FFA de cadeia lon-ga requer a intervenção de palmitoiltransferases depen-dentes de carnitina ligadas por duas membranas (CPTs).
A CPTl, a enzima da membrana mitocondrial externa, ca-talisa a formação de acilcarnitinas de cadeia longa.As isoformas CPTl do fígado (L-CPTl) e do músculo (M-CPTl) são codificadas por dois genes diferentes e ini-bidas por malonil-CoA. 0 domínio N-ter da L-CPTl con-fere sua sensibilidade mais baixa ao malonil-CoA. ACPT2, a enzima da membrana mitocondrial interna, recon-verte as acilcarnitinas de cadeia longa em ésteres a-cil-CoA de cadeia longa. As acil-CoAs de cadeia longasão então β-oxidadas para acetil-CoA, o que ativa acarboxilase de piruvato e a gliconeogênese. De acordocom o mecanismo da ação descrito anteriormente, subs-tâncias farmaceuticamente ativas que inibem a L-CPTlreduzem a β-oxidação do fígado, conseqüentemente, ini-bem a gliconeogênese e, conseqüentemente, neutralizam ahiperglicemia.
A presente invenção refere-se a novos com-postos que inibem a atividade da transferase 1 de pal-mitoil de carnitina do fígado (L-CPTl). Os compostosda presente invenção podem ser usados como agentes far-maceuticamente ativos que são de utilidade na prevençãoe/ou tratamento de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPT1, particularmente enfermidades queestão relacionadas com hiperglicemia e/ou distúrbios detolerância à glicose. Tais enfermidades incluem, porexemplo, diabetes e patologias associadas, diabetesmellitus não dependente de insulina (também chamada dediabetes do tipo II), obesidade, hipertensão, sindromede resistência à insulina, sindrome metabólica, hiper-lipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gordurado figado, aterosclerose, insuficiência congestiva car-díaca e insuficiência renal.
A não ser que de outro modo indicado, asdefinições seguintes são expostas para ilustrarem e de-finirem o significado e escopo dos vários termos usadospara descrever a invenção neste contexto.
Neste relatório, o termo "inferior" é usa-do para significar um grupo que consiste de um a sete,preferentemente de um a quatro átomos de carbono.
O termo "elemento halógeno" refere-se aflúor, cloro, bromo e iodo; com o flúor, cloro e bromosendo especialmente preferidos.
O termo "alquila", individualmente ou emcombinação com outros grupos, refere-se a um radical dehidrocarboneto alifático de cadeia ramificada ou nor-mal, monovalente, saturado, de um a vinte átomos decarbono, preferentemente de um a dezesseis átomos decarbono, com maior preferência de um a dez átomos decarbono. Os grupos de alquila inferior tais como des-critos adiante também são grupos de alquila preferidos.Os grupos de alquila podem ser opcionalmente substituí-dos com hidroxila, elemento halógeno, NH2, N(H, alquilainferior), N(alquila inferior)2 ou alcoxila inferior.A não ser que especificamente mencionado, são preferi-dos grupos de alquila não-substituidos.
0 termo "alquila inferior", individual-mente ou em combinação com outros grupos, refere-se aum radical de alquila monovalente de cadeia normal ouramificada, de um a sete átomos de carbono, depreferência um a quatro átomos de carbono. Este termoé ainda exemplificado por radicais tais como metil,etil, n-propil, isopropil, n-butil, s-butil, t-butil eassemelhados. Os grupos de alquila inferior podem seropcionalmente substituídos com hidroxila, NH2,N(H,alquila inferior), N(alquila inferior)2 ou alcoxilainferior. A não ser que especificamente mencionado,prefere-se os grupos alquila inferior não-substituidos.0 termo "hidroxi-alquila inferior" refere-se a um grupode alquila inferior que é substituído com hidroxila.
0 termo "cicloalquila" refere-se a um ra-dical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de car-bono, preferentemente, 3 a 6 átomos de carbono, taiscomo ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ou então ci-cloexil.
0 termo "fluoro-alquila inferior" refere-se aos grupos de alquila inferior que são mono- oumultiplamente substituídos com flúor. Exemplos degrupos de fluoro-alquila inferior são, por exemplo,CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH e CF2H-CF2.O termo "alcoxila" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é um alquila. 0 termo "alcoxilainferior" refere-se ao grupo R'-0-, em que R' é umalquila inferior.
0 termo "fluoro-alcoxila inferior" refere-se ao grupo R"-0-, em que R" é fluoro-alquila inferior.Exemplos de grupos de fluoro-alcoxila inferior são porexemplo, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O,(CF3)2CH-O, e CF2H-CF2-O.
0 termo "isostere ácido" refere-se agrupos que são dotados de aspectos estéricos eeletrônicos similares de um ácido carboxilico, ou quesão conhecidos na técnica como imitando a disposiçãoespacial e propriedades eletrônicas de um ácidocarboxilico. Exemplos de isosteres ácidos são IH-tetrazol-5-il, 4H-[1, 2,4]oxadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il-5-ona, 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-tiona, 3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il-2-óxido, SO3H,3-hidroxi-isooxazol, 3-hidroxi-piran-4-ona, ouP(O) (OCH2CH3)OH.
0 termo "aril", individualmente ou emcombinação, refere-se ao grupo de fenil ou naftil,preferentemente ao grupo de fenil, que pode seropcionalmente substituído, a não ser queespecificamente estabelecido de outra forma, por 1 a 5,preferentemente 1 a 3, substituintes selecionadosindependentemente a partir do grupo que consiste deelemento halógeno, hidroxila, amino, NO2, alquila infe-rior, hidroxila-alquila inferior, alcoxila inferior,carboxila, carboxila-alquila inferior, H2NC(O),(H,alquila inferior)NC (0), (alquila inferior)2NC(0),fluoro-alquila inferior, alquila inferior-S02, alquilainferior-S020, alquila inferior-S02-NH, alquila inferi-Or-SO2-N(alquila inferior), H2NSO2, (H,alquila inferi-or) NSO2, (alquila inferior) 2NS02, ciano, heteroaril, ci-cloalquila, fenil e feniloxila. Os substituintes quesão preferidos compreendem elemento halógeno, alquilainferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila inferior efluoro-alcoxila inferior. Além disso, os grupos dearil podem ser substituídos conforme descritos nadescrição mais adiante.
0 termo "heteroaril" refere-se a um anelmonocíclico de 5 a 6 elementos aromáticos ou anelbicíclico de 9 a 10 elementos que pode compreender 1, 2ou 3 átomos selecionados a partir de nitrogênio,oxigênio e/ou enxofre, tais como furil, piridinil,piridazinil, pirimidinil, pirazinil, tienil,isoxazolil, oxazolil, oxadiazolil, imidazolil,pirrolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, tiazolil,isotiazolil, 1, 2, 3-tiadiazolil, benzoimidazolil,indolil, indazolil, benzoisotiazolil, benzoxazolil,benzoisoxazolil e quinolinil. Grupos de heteroarilpreferidos são piridinil, pirazolil e tiazolil, commaior preferência piridinil e tiazolil. A não ser queespecificamente estabelecido de outra forma, um grupode heteroaril pode ter opcionalmente um padrão desubstituição tal como descrito anteriormente em conexãocom o termo "arila". Além disso, os grupos deheteroaril podem ser substituídos conforme descritos nadescrição mais adiante.
Os compostos da fórmula (I) podem formarsaé farmaceuticamente aceitáveé com bases. Exemplosdesses saé são saé alcalinos alcalino-terrosos e deamônio, taé como, por exemplo, Na-, K-, Ca- e sal detrimetilamônio.
0 termo "ésteres farmaceuticamente aceitá-veis" abrange os derivados dos compostos da fórmula(I), em que um grupo carboxila foi convertido para uméster. Alquila inferior, hidroxila alquila inferior,alcoxila inferior-alquila inferior, amino-alquila infe-rior, mono- ou di-alquila inferior-amino-alquila infe-rior, morfolino-alquila inferior, pirrolidino-alquilainferior, piperidino-alquila inferior, piperazino-al-quila inferior, alquila inferior-piperazino-alquila in-ferior e aralquil ésteres são exemplos de ésteres ade-quados. Os ésteres de metil, etil, propil, butil ebenzil são os ésteres preferidos. Além disso, o termo"ésteres farmaceuticamente aceitáveis" abrange compos-tos da fórmula (I) em que grupos hidroxila foram con-vertidos para os ésteres correspondentes com ácidos i-norgânicos ou orgânicos tais como, ácido nítrico, ácidosulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmi-co, ácido maléico, ácido acético, ácido succínico, áci-do tartárico, ácido metanossulfônico, ácido p-toluenos-sulfônico e assemelhados, que são não-tóxicos para or-ganismos vivos.
Em detalhe, a presente invenção refere-seaos compostos da fórmula (!)
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que
V é N ou -C (R7)-;
W é uma ligação simples ou -C(R8Rg)-;
X é 0, S, SO, SO2 ou N (R10) ;
Y é -C (R11R12)-, -C (R11R12) C (R13R14)-, -C (R11R12) C (R13R14) C (R15R16) -,-C(RiiRi2)C(R13R14)C(R15R16)C(R17Ris)- ou -C (Ru) =C (R12)-;
R1, R2, R3, R4 e R5 independentemente uns dos outros sãohidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, alquilainferior, fluoro alquila inferior, alcoxila infe-rior, fluoro alcoxila inferior, alquila inferior-C(O), alquila inferior-C(0)-NH, alquila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2,NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S(0)2 ou N(alquilainferior) 2-S (0) 2, NH2-C(O), N(H, alquila inferior)-C(O), N(alquila inferior)2-C(0), COOH ou -alcoxilainferior-C (0), em que alquila inferior é opcional-mente substituído com hidroxila, NH2, N(H,alquilainferior) ou N(alquila inferior)2;
é um grupo de aril ou heteroaril, grupo de aril ouheteroaril este que é opcionalmente substituídopor de 1 a 4 substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste de halogênio, hidroxila, ci-ano, alquila inferior, fluoro alquila inferior,alcoxila inferior, fluoro alcoxila inferior, al-quila inferior-C(0), alquila inferior-C(0)-NH, al-quila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquilainferior-S(0)2, NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S(O)2, N (alquila inferior) 2-S (0) 2, NH2-C(O),N(H,alquila inferior)-C(0) , N(alquila inferior)2-C(O), alcoxila inferior-C(0), COOH, lH-tetrazol-5-il, 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il, 5-oxo-4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il, 5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il, 2-oxo-3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il, SO3H, 3-hidroxi-isooxazol-5-il, 6-oxo-6H-piran-3-il, 6-oxo-6H-piran-2-il, 2-oxo-2H-piran-3-il, 2-oxo-2H-piran-4-il e P(O) (OCH2CH3)OH, em que alquila inferior éopcionalmente substituído com COOH, hidroxila,NH2, N(H,alquila inferior) ou N(alquila inferi-or) 2, e em que fluoro alquila inferior é opcional-mente substituído com hidroxila;R7 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro alquila inferior, fluoro alco-xila inferior, hidroxila ou hidroxi alquila infe-rior;
R8 e R9 independentemente um do outro compreendem hi-drogênio ou alquila inferior;
R10 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, al-quila inferior-C(O), alquila inferior-S(0)2, alco-xila inferior C(O), (alquila inferior)NH-C(0), ou(alquila inferior)2N-C(0) ;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 independentementeuns dos outros são hidrogênio, halogênio, hidroxi-la, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalquila inferior, fluoro alcoxila inferior, hidro-xila alquila inferior, aril, COOH, C(0)0-alquilainferior ou ciano;
e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos da fórmula (I) são individu-almente preferidos e os seus sais fisiologicamente a-ceitáveis são individualmente preferidos e os seus és-teres farmaceuticamente aceitáveis são individualmentepreferidos, com os compostos da fórmula (I) sendo par-ticularmente preferidos.
Os compostos of fórmula (I) podem serdotados de um ou mais átomos C ou S e podem, portanto,existir como uma mistura inantiomérica, mistura deestereoisômeros ou na forma de compostos opticamentepuros.
Os compostos preferidos da fórmula (I)tais como definidos anteriormente são aqueles em queR11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 independentementeuns dos outros compreendem hidrogênio, halogênio, hi-droxila, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, hidroxila-alquila inferior, aril ou ciano.
Nos compostos tais como descritosanteriormente, tais como nos quais V é N sãoindividualmente preferidos e aqueles em que V é -C(R7)-são individualmente preferidos. Os compostos em que Vé -C (R7)- e R7 é tal como definido anterioremente sãoparticularmente preferidos. Preferencialmente, W com-preende uma única ligação.
Uma concretização preferida embodiment dapresente invenção refere-se aos compostos tais comodescritos anteriormente, em que X é 0, S, SO2 ou N (R10)e R10 é tal como definido anteriormente. Os compostosem que X é 0 são individualmente preferidos, os compos-tos em que X é S são individualmente preferidos, oscompostos em que X é SO são individualmente preferidos,os compostos em que X é SO2 são individualmentepreferidos e os compostos em que X é N (R10) e R10 é talcomo definido anteriormente são individualmentepreferidos.Outros compostos preferidos de acordo coma presente invenção são aqueles em que Y é -C (R11R12)-ou -C (R11R12) C (R13R14) -, e R11, R12, R13 e R14 são tais comodefinidos anteriormente.
Além disso,, são preferidos aquelescompostos em que R1, R2, R3, R4 andR5 independentementeuns dos outros compreendem hidrogênio, halogênio, al-quila inferior, fluoro-alquila inferior, alcoxila infe-rior, fluoro-alcoxila inferior ou NH2-C(O).
Preferentemente, pelo menos 2 de R1, R2, R3, R4 e R5 sãohidrogênio, com maior preferência pelo menos 3, aindacom maior preferência pelo menos 4. Preferentemente,R1, R2, R3, R4 e R5 independentemente uns dos outroscompreendem hidrogênio, halogênio ou alcoxila inferior.
Preferentemente, R1 é alcoxila inferior, com maiorpreferência R1 é metoxila. Prefere-se que R2, R3 e R5sejam hidrogênio. É igualmente preferido que R4 sejahalogênio, com maior preferência R4 é cloro.
Outra concretização preferida da presenteinvenção está relacionada a compostos da fórmula (I)tais como definidos anteriormente, em que R6 é um grupode aril ou heteroaril, grupo de aril ou heteroaril esteque é opcionalmente substituído por 1 até 4 substituin-tes selecionados a partir do grupo que consiste de ha-logênio, ciano, alquila inferior, carboxila-alquila in-ferior, alcoxila inferior, C00H, lH-tetrazol-5-il e 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il. Preferentemente, R6 é umgrupo de aril ou heteroaril, grupo de aril ou heteroa-ril este que é opcionalmente substituído por de 1 até 4substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste de halogênio, alquila inferior, carboxila-alquilainferior, alcoxila inferior, COOH, lH-tetrazol-5-il e5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il. Com maior preferência,R6 é um grupo de fenil, piridinil, pirazolil ou tiazo-lil, grupo este que é opcionalmente substituído por de1 a 2 substituintes selecionados a partir do grupo queconsiste de halogênio, ciano, alquila inferior, carbo-xila-alquila inferior, alcoxila inferior, COOH, IH-tetrazol-5-il e 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il. Commaior preferência, R6 compreende um grupo de fenil, pi-ridinil ou tiazolil, grupo este que é opcionalmentesubstituído por 1 a 2 substituintes selecionados a par-tir do grupo que consiste de halogênio, alquila inferi-or, carboxila-alquila inferior, alcoxila inferior, CO-OH, lH-tetrazol-5-il e 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il.Com maior preferência, R6 é um grupo de fenil, piridi-nil ou tiazolil, grupo este que é opcionalmente substi-tuído por de 1 a 2 substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste de halogênio, carboxila-alquilainferior e COOH, com maior preferência halogênio eCOOH. Com maior preferência, R6 é 4-carboxila-fenil,3-fluoro-4-carboxila-fenil, 3-cloro-4-carboxila-fenil,2-carboxila-piridin-5-il, 4-carboxila-metil-fenil, 4-carboxila-metil-tiazol-2-il ou 2-carboxila-metil-tiazol-4-il.Outros compostos preferidos de acordo coma presente invenção compreendem aqueles em que R7 éhidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxilainferior ou fluoro-alcoxila inferior. Preferentemente,R7 é hidrogênio ou halogênio. Com maior preferência,R7 é hidrogênio ou fluoro. Além disso, prefere-se queR8 e R9 sejam hidrogênio. É igualmente preferido queR10 seja hidrogênio.
Outros compostos preferidos de acordo coma presente invenção compreendem aqueles em que R11 , R12 ,R13, R14, R15, R16, R17 e R18 independentemente uns dosoutros são hidrogênio ou fenil. Com maior preferência,R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 compreendem hidrogê-nio. Além disso, prefere-se que R11, R12, R13, R14, R15,R16, R17 e R18 sejam hidrogênio, COOH ou C (0) 0-alquilainferior. Preferentemente, não mais do que um de R11,R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 compreende fenil, COOHou C(0)0-alquila inferior.
Em particular, os compostos preferidos sãoos compostos da fórmula (I) descritos nos exemplos comocompostos individuais, bem como os seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis, da mesma forma que os seus éste-res farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos preferidos da fórmula (I) sãoaqueles selecionados a partir do grupo que consiste:
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 2-Cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 5-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzóico,
Ácido 4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-metil-benzóico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-3-metil-benzóico,
Ácido 2-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilico,
[4-(lH-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxa-zina-6-carboxilico,18/177[4-(5-Οχο-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-amida de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxaline-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 5-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxilico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2, 3, 4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3-Fluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(2,5-Difluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(5-Fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3-Difluorometoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3-Trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 2-Fluoro-4-{[4-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 2-Fluoro-4-{[4-(3-fluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(2,5-Difluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 2-Fluoro-4-{[4-(5-fluoro-2-metil-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
'Ácido 4-{[4-(3-Difluorometoxi-benzenossulfonil) -3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3-Carbamoil-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 6-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-nicotinicoÁcido 2-Cloro-4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazole-5-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -2, 3-di-idro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Fenilamida de ácido 3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenos-sulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico,
Piridin-3-ilamida de ácido 3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico,
Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2-fenil-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[9-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6,7,8, 9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-2-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 2-Cloro-4-{[9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6, 7, 8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-2-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[6-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazocina-8-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 2-Cloro-4-{[6-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazocina-8-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-tri-fluorometil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -8-tri-fluorometi1-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{ [3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metoxi-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluo-ro-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 2-Cloro-4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazole-5-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 2-Cloro-4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 4-{[7-Cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[8-CIoro-4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
(4-Fluoro-fenil)-amida de ácido 3-(5-Cloro-2-metoxi-bemzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,,
Ácido 4-{[1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-di-idro-lH-4-oxa-l,5-diaza-naftaleno-7—carbonil]-amino}-benzóico,
Fenilamida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-l,5-diaza-naftaleno-7-carboxilico,
Fenilamida de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-4H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico,Ácido (2- {[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazole-5-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acéticoo,
Ácido (3—{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
Ácido (4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
Ácido (2-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético,
Ácido (4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
Ácido (2-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
Ácido (4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
Ácido (4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Fenilamida de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico,
Ácido 3-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{ [1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1, 4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido (2-{ [1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1, 4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético, e
Ácido (4-{[1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Compostos particularmente preferidos dafórmula (I) são aqueles selecionados a partir do grupoque consiste de:Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 2-Cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 5-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxaline-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 2-Cloro-4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-di-idro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -δ-luor o-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido (2-{ [3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético,
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, e
Ácido 4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos preferidos da fórmula (I)são aquekes selecionados a partir do grupo que consiste de:
Ácido 2-Cloro-5-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-trifluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético,
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-trifluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
Ácido (4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazole-5-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético,
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-meti1-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-5-il)-acético,
Ácido 2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-5-carboxilico,
Ácido (3-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
Ácido 3-(4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-propionic,
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-5-metil-tiazol-4-il)-acético,
Ácido (3-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-ciano-benzóico,
Ácido 2-Fluoro-4-{[4-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido (2-{[4-(Tolueno-3-sulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
Ácido (2-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
Ácido (2-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
Ácido (3-{ [3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-pirazol-l-il)-acético,
Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-1-oxo-l,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-1-oxo-1,2,3, 4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3, 4-tetraidro-benzo [1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1-oxo-1,2,3, 4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1-oxo-1,2,3, 4-tetraidro-benzo [1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
Ácido 4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1, 2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,
Ácido 2-Cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 2-Cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbo-nil]-araino}-benzóico,
Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-6-fenilcarbamoi1-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxílico,
Ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-fenilcarbamoi1-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico,
Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-6-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico,
Ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(2-fluoro-fenilcarbamoi1)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-car-boxílico,
Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-6-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxílico,
Ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -6-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxílico,
Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil) -6-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1, 4]oxazina-2-carboxilico, eÁcido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico,
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Outros compostos da fórmula (I) particu-larmente preferidos são aqueles selecionados a partirdo grupo que consiste de:
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético, e
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
Será apreciado que os compostos da fórmulageral (I) desta invenção podem ser derivados em gruposfuncionais que são capazes de conversão de volta aocomposto de origem in vivo.
A invenção refere-se ainda a um processopara a manufatura de os compostos da fórmula (I) talcomo definida anteriormente, processo este que compre-ende :
a) fazer reagir um composto da fórmula (XIV)<formula>formula see original document page 33</formula>
com um composto da fórmula (XV)
<formula>formula see original document page 33</formula>
b) fazer reagir um composto da fórmula (XVI)
<formula>formula see original document page 33</formula>
com um composto R -NH2,
em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X e Y são tais comodefinidos anteriormente.
A reação de um composto da fórmula (XIV)com um composto da fórmula (XV) pode ser realizada sobcondições amplamente conhecidas daqueles versados natécnica. Tais reações de um composto da fórmula (XIV)podem ser convenientemente realizadas, por exemplo, pe-la mistura de um composto da fórmula (XIV) com um com-posto da fórmula (XV) em solventes anidricos tais como,por exemplo, diclorometano, tetraidrofurano, acetoni-trila, tolueno e as suas misturas sob temperaturas a-propriadas entre O0C e 110°C, opcionalmente na presençade uma base, tal como, por exemplo, trietilamina, dii-sopropiletilamina ou piridina.
A reação de um composto da fórmula (XVI)com um composto R6-NH2 pode ser realizada sob condiçõesamplamente conhecidas daquele versado na técnica. Es-tas reações podem ser convenientemente realizadas, porexemplo, pela mistura de um composto da fórmula (XVI)com um composto R6-NH2 em solventes apróticos, tais co-mo diclorometaano, tetraidrofurano, NrN- dimetilfor-mamida, N-metilpirrolidinona e as suas misturas sobtemperaturas entre 0°C e 60°C na presença ou ausênciade uma base, tal como trietilamina ou NfN-diisopropil-etilamina, e um agente de condensação. Agentes de con-densação apropriados podem ser, por exemplo, 0-(7-bem-zotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio -tetrafluo-roborato (TBTU), O-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurônio-hexaflurofosfato (HATU), N,N'-dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de l-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluorofos-fato de 0- (benzotriazol-l-il) -Ν, Ν, N', W-tetrametil-urônio, hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfônio ou outros amplamente conhecidos daqueles ver-sados na técnica. Alternativamente, essas reações po-dem ser realizadas em duas etapas que envolvem primeiroa formação do derivado de acil halogeneto do compostoda fórmula (XVI) e subseqüente reação de acoplamentocom uma amina R6-NH2 na presença de uma base. Reagen-tes tipicamente empregados para a formação do cloretode acil são cloreto de tionil, pentacloreto fosforoso,cloreto de oxalil ou cloreto cianúrico, e a reação é deuma maneira geral conduzida na ausência de um solventeou na presença de um solvente aprótico, tal como diclo-rometano, tolueno ou acetona. Uma base pode ser opcio-nalmente adicionada, tal como, por exemplo, piridina,trietilamina, diisopropil etil amina ou N-metil morfo-lina. O cloreto de acil obtido pode ser isolado ou le-vado a reagir como tal com uma amina apropriada da fór-mula R6-NH2 em um solvente apropriado, tal como diclo-rometano, tetraidrofurano ou acetona, na presença deuma base. Bases típicas são trietilamina, N-metilmorfolina, piridina, diisopropil etil amina ou di-metilaminopiridina ou as suas misturas.
A presente invenção também se relacionacom os compostos da fórmula (I) tais como definidos an-teriormente, quando preparados por meio de um processotal como descrito anteriormente.
Os compostos da fórmula (I), (XIV), (XV),(XVI) e R6-NH2 podem ser preparados por meio de métodosconhecidos na técnica, ou tais como descritos adianteou em analogia aos mesmos. A não ser que de outro modoindicado, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W e Y são tais comodescritos anteriormente.Os compostos da fórmula I, em que VR7, W é uma ligação individual, X é 0 e YC(R11R12)CiR13R14)- são parte da presente invenção edem ser representados pela fórmula II:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Os compostos da fórmula geral II podemacessados de acordo com o seguinte esquema geral 1:
<formula>formula see original document page 36</formula>
Esquema 1Na etapa 1, esquema 1, um alquil éster deácido 4-hidroxila-3-nitro-benzóico 1 (Ra = alquila in-ferior, por exemplo, metil ou etil) é convertido para aamina correspondente 2 utilizando-se métodos amplamenteconhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo,redução de nitro. A reação é realizada tipicamente emsolventes tais como etanol, metanol, água sob uma at-mosfera de hidrogênio sob uma pressão de 1 até 50 barse temperaturas entre 0°C e IOO0C com catalisadores taiscomo paládio, platina ou óxido de platina. Alternati-vamente, a reação pode ser realizada utilizando-se me-tais de redução, tais como, por exemplo, estanho oucloreto de estanho na presença de ácidos minerais con-centrados, tais como ácido clorídrico ou sulfúrico, oucom Ni/Raney.
Na etapa 2, esquema 1, aminofenol 2 é con-vertido para a correspondente 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina 3 utilizando-se métodos amplamenteconhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo,substituição nucleofílica dupla com um derivado de 1,2-dibromoetano ou 1,2-bis(alquila-/aril-sulfoniloxi)-etano apropriadamente substituído. A reação é tipica-mente realizada em um solvente aprótico, tal como dime-tilformamida, acetona, tetraidrofurano na presença deuma base tal como, por exemplo, carbonato de potássio,carbonato de sódio ou carbonato de césio sob temperatu-ras entre 0°C e 100°C.Na etapa 3, esquema 1, o composto obtidoda fórmula geral 3 é convertido no análogo de sulfona-mida da fórmula geral 4, utilizando-se métodos ampla-mente conhecidos daqueles versados na técnica, por e-xemplo, sulfonilação das aminas com cloretos de sulfo-nil. A reação é tipicamente realizada em solventestais como diclorometano, tetraidrofurano, acetonitrila,tolueno, piridina, trietilamina, ou as suas misturas,sob temperaturas entre 0°C e 110°C.
Na etapa 4, esquema 1, o alquil éster deácido 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico 4 éconvertido no correspondente ácido carboxilico da fór-mula 5, utilizando-se métodos amplamente conhecidos da-queles versados na técnica, por exemplo, hidrólise deéster mediada por base. A reação é tipicamente reali-zada em solventes tais como água, metanol, etanol, te-traidrofurano e as suas misturas e as suas misturas sobtemperaturas entre -20°C e 120°C. Reagentes típicossão hidróxido de litio anídrico ou aquoso, monoidratode hidróxido de litio, hidróxido de sódio, hidróxido depotássio, carbonato de sódio hidrogênio, carbonato desódio, carbonato de potássio hidrogênio e carbonato depotássio.
Na etapa 5, esquema 1, o derivado de áci-do9 carboxilico da fórmula 5 é convertido, com a aminaapropriada R6-NH2, para a correspondente amida da fór-mula geral II, utilizando-se métodos amplamente conhe-cidos daqueles versados na técnica, por exemplo, forma-ção de amida utilizando-se um reagente de acoplamento.A reação é realizada tipicamente em solventes apropria-dos, tais como diclorometano, tetraidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona e as suas mistu-ras sob temperaturas entre O0C e 80°C na presença ouausência de uma base tal como trietilamina, diisopropi-letilamina, 4-metilmorfolina, e/ou 4-(dimetilami-no)piridina. Agentes de acoplamento tipicamente usadossão NrNf-dicicloexilcarbodiimida, cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, hexafluoro-fosfato de O-(benzotriazol-l-il)-Nr Nr N', AT-tetrametil-urônio, hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il) -NrN, Nfr Ν'-tetrametilurônio e hexafluorofosfato debromo-tris-pirrolidino-fosfônio. Alternativamente, talreação pode ser realizada em duas etapas que envolvem aformação de derivado de halogeneto de acil de 4 e sub-seqüente reação de acoplamento com uma amina apropriadana presença de uma base. Reagentes tipicamente empre-gados para a formação do cloreto de acil compreendemcloreto de tionil, pentacloreto fosforoso, cloreto deoxalil ou cloreto cianúrico, e a reação é de uma manei-ra geral conduzida na ausência de um solvente ou napresença de um solvente aprótico tal como diclorometa-no, tolueno ou acetona. Uma base pode ser opcionalmen-te adicionada, tal como, por exemplo, piridina, trieti-lamina, diisopropiIetilamina ou 4-metilmorfolina. 0cloreto de acil obtido pode ser isolado ou levado a re-agir como tal com amina R6-NH2 em um solvente aprótico,tal como diclorometano, tetraidrofurano ou acetona, napresença de uma base. Bases típicas compreendem trie-tilamina, 4-metilmorfolina, piridina, diisopropiletila-mina ou 4-(dimetilamino)piridina ou as suas misturas.
Alternativamente, os compostos da fórmulageral II podem ser preparados conforme ilustrados noesquema geral 2:
<formula>formula see original document page 40</formula>
Esquema 2
Na etapa 1, esquema 2, o alquil éster de3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-ácido carboxílico 3 éconvertido para o correspondente tert-butilcarbamato dafórmula 6, utilizando-se métodos amplamente conhecidosdaqueles versados na técnica, por exemplo, proteção detert-butilcarbamato sob condições básicas. A reação érealizada tipicamente em solventes apróticos tais comoacetona, acetonitrila, tetraidrofurano, N, N-dimetilfo rmami da, N-metilpirrolidinona, dioxana e assuas misturas sob temperaturas entre 20°C e 100°C. Ba-ses tipicamente usadas são hidreto de sódio, hidreto depotássio, metóxido de sódio, tert-butóxido de potássio,trietilamina, NrN-diisopropiletilamina, piridina e car-bonato de potássio.
Na etapa 2, esquema 2, o composto obtidoda fórmula 6 é convertido para o correspondente ácidocarboxilico da fórmula 7, em analogia com o esquema 1,etapa 4.
Na etapa 3, esquema 2, o derivado de ácidocarboxilico da fórmula 7 é convertido, com a amina R6-NH2 apropriada, na correspondente amida 8, em analogiacom o esquema 1, etapa 5.
Na etapa 4, esquema 2, o grupo de tert-butilcarbamato é removido para dar um composto da fór-mula 9, utilizando-se métodos amplamente conhecidos da-queles versados na técnica, por exemplo, desproteção detert-butilcarbamato mediada por ácido. Isto é realiza-do tipicamente sem ou com solventes, tais como dicloro-metano, dioxana e tetraidrofurano e as suas misturassob temperaturas entre 0°C e 60°C. Ácidos tipicamenteusados são cloreto de hidrogênio, ácido clorídrico con-centrado e ácido trifluoroacético.
Na etapa 5, esquema 2, os compostos obti-dos da fórmula geral 9 são convertidos nas suas sulfo-namidas correspondentes da fórmula geral II, em analo-gia ao esquema 1, etapa 3.
Os intermediários da fórmula geral 9 tam-bém podem ser preparados tal como se encontram ilustra-dos no esquema geral 3:<formula>formula see original document page 42</formula>
Esquema 3
Na etapa 1, esquema 3, nitrofenol da fór-mula geral 1 é protegido com um grupo benzilico de a-cordo com métodos amplamente conhecidos por aquelesversados na técnica, ou seja, alquilação de fenol. Areação é realizada tipicamente em um solvente apróticotal como tetraidrofurano, dimetilformamida, acetona sobtemperaturas entre -20°C e 120°C utilizando-se brometode benzil ou cloreto de benzil. Bases tipicamente usa-das são tert-butóxido de potássio, carbonato de potás-sio, hidreto de sódio e assemelhados.
Na etapa 2, esquema 3, o éster 10 é con-vertido para o correspondente ácido carboxilico 11, emanalogia com o esquema 1, etapa 4.
Na etapa 3, esquema 3, o ácido da fórmulageral 11 obtido é convertido para o correspondente clo-reto de acil 12 utilizando-se métodos amplamente conhe-cidos daqueles versados na técnica. Reagentes tipica-mente empregados para a formação do cloreto de acil sãocloreto de tionil, pentacloreto fosforoso, cloreto deoxalil ou cloreto cianúrico, e a reação é de uma manei-ra geral conduzida na ausência de um solvente ou napresença de um solvente aprótico tal como diclorometa-no, tolueno, dimetilformamida, acetona ou as suas mis-turas. Uma base pode ser opcionalmente adicionada, talcomo, por exemplo, piridina, trietilamina, diisopropi-letilamina ou N-metil morfolina.
Na etapa 4, esquema 3, cloreto de acil 12é qcoplado com uma amine R6-NH2 apropriada para formara correspondente amida 13. A reação é realizada tipi-camente em um solvente aprótico, tal como diclorometa-no, tetraidrofurano ou acetona, na presença de uma ba-se. Bases típicas são trietilamina, 4-metilmorfolina,piridina, diisopropiletilamina ou dimetilaminopiridinaou as suas misturas.
Na etapa 5, esquema 3, o grupo de benzildo composto 13 obtido é clivado e ao mesmo tempo o gru-po nitro é reduzido para produzir o correspondente ami-nofenol 14 utilizando-se métodos amplamente conhecidosdaqueles versados na técnica, por exemplo, desbenzila-ção redutora e nitro redução. A reação é realizada ti-picamente em um solvente tal como metanol, etanol, di-clorometano, tetraidrofurano, dimetilformamida, água ouas suas misturas a temperaturas entre 20°C e 60°C sobuma atmosfera de hidrogênio sob pressão entre 1 e 50bars. Catalisadores tipicamente usados são paládio,platina, óxido de platina e assemelhados.Na etapa 6, esquema 3, o aminofenol dafórmula geral 14 obtido é convertido para o correspon-dente 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina 9, em analogiacom o esquema 1, etapa 2.
Os intermediários da fórmula geral 4 tam-bém podem ser preparados tal como se encontram ilustra-do no esquema geral 4:
<formula>formula see original document page 44</formula>
Esquema 4
Na etapa 1, esquema 4, j-amino-4-niaroxi-benzoato 2 é convertido para a sulfonamida da fórmulageral 15, em analogia com o esquema 1, etapa 3.
Na etapa 2, esquema 4, o composto 15 é ci-clizado com um reagente de 1,2-dibromoetano apropriada-mente substituído para produzir 4, em analogia com oesquema 1, etapa 2.
Os compostos da fórmula I em que V é C-R7,W é uma ligação individual, X é 0 e Y = -C(R11)=CiR12)-são parte da presente invenção e podem ser representa-dos pela fórmula III:<formula>formula see original document page 45</formula>
Os compostos da fórmula geral III podemser acessados de acordo com o seguinte esquema geral 5:
<formula>formula see original document page 45</formula>
Na etapa 1, esquema 5, o composto 15 étransformado no derivado de dialil 16, utilizando-semétodos amplamente conhecidos daqueles versados na téc-nica. Por exemplo, a reação é realizada com um deriva-do de halogeneto de alil, em um solvente tal como ace-tona, acetonitrila, ou N,N-dimetilformamida, na presen-ça de uma base, por exemplo, carbonato de sódio, carbo-nato de potássio, ou hidreto de sódio, sob temperaturasentre 20°C e IOO0C. Alternativamente, o 16 é preparadoa partir de 15 sob condições de Mitsunobu, utilizando-se um derivado de álcool de alil, uma fosfina, por e-xemplo, trifenilfosfina, um azodicarboxilato, por exem-pio, dietil azodicarboxilato ou diisopropil azodicarbo-xilato, em um solvente tal como diclorometano, toluenoou tetraidrofurano e sob temperaturas situadas entreO0C e 400C.
Na etapa 2, esquema 5, o composto de bis-alil 16 é convertido para o 17 na presença de um cata-lisador de isomerização de alqueno adequado, por exem-plo, carbonilcloroidrotris(trifenilfosfina)rutênio. Areação é realizada em um solvente inerte, tal como to-lueno ou xileno, sob temperaturas entre 20°C e o pontode ebulição do solvente.
Na etapa 3, esquema 5, o composto 17 étransformado em derivado de benzo[1,4]oxazina 18 poruma reação de metátese de fechamento de anel, na pre-sença de um catalisador adequado. Diversos catalisado-res capazes de promoverem esta reação são conhecidos naliteratura, por exemplo, benzilidenodicloro-bis(tricicloexilfosfina)rutênio; ou dicloro(l,3-dimesitil-4,5-diidroimidazol-2-ilideno)(fenil-metileno)(tricicloexilfosfina)rutênio. A reação é rea-lizada em um solvente inerte tal como tolueno ou diclo-rometaano, sob temperaturas entre 200C e o ponto de e-bulição do solvente.A preparação das benzo[1,4]oxazinas dafórmula geral III a partir do intermediário 18 segue amesma rota sintética que se descreveu na preparação de3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinas da fórmula geral II apartir do intermediário 4 (esquema 1, etapas 4 e 5).
Os compostos da fórmula I em que V é C-R ,W é uma ligação individual, X é 0 e
Y = C(RllR12)C(R13R14)C(R15R1e)- são parte da presente in-venção e podem ser representados pela fórmula IV:
(IV)<formula>formula see original document page 47</formula>
Os compostos da fórmula geral IV podem serpreparados em analogia aos compostos da fórmula geralII (esquemas 1-4), mas pela substituição do derivado de1,2-dibromoetano na etapa de ciclização com um derivadode 1,3-dibromopropano apropriadamente substituído.
Os compostos da fórmula I em que V é C-R7,W é uma ligação individual, X é 0 e
Y = -C(RiiRi2)C(R13R14)C(R15R16)C(R17Ris)- constituem parteda presente invenção e podem ser representados pelafórmula V:<formula>formula see original document page 48</formula>
Os compostos da fórmula geral V podem serproduzidos em analogia aos compostos da fórmula geralII (esquemas 1-4), mas por substituição do derivado de1,2-dibromoetano na etapa de ciclização com um derivadode 1,4-dibromobutano apropriadamente substituído.
Os compostos da fórmula I em que V é C-R7,W é a ligação individual, X é 0 e Y = -C (R11R12)- sãoparte da presente invenção e podem ser representados
Os compostos da fórmula geral VI podem sersintetizados de acordo com o esquema 6:Esquema 6
Na etapa 1, esquema 6, o derivado de N-(2-hidroxi-fenil)-benzenossulfonamida 15 é convertido paraN-fenilsulfoni1-2,3-diidro-benzoxazol 19 de acordo commétodos amplamente conhecidos daqueles versados na téc-nica, por exemplo, substituição ou acetalização neofí-lica dupla. Por exemplo, faz-se reagir 15 com dibromo-metano na presence de uma base, por exemplo, carbonatode sódio, carbonato de potássio, ou hidreto de sódio,em um solvente tal como acetonitrila ou Ν, Ν-dimetilformamida sob temperaturas entre 60°C e 100°C.
Alternativamente, e especialmente preferido no caso on-de se leva R11 e/ou R12 Φ Η, 15 a reagir com um derivadode carbonil livre ou dissimulado adequado tal como al-deido, cetona ou acetal, na presença de um catalisador,por exemplo, ácido tolueno-4-sulfónico, cloreto de ti-tânio (IV) ou cloreto de zinco, opcionalmente na presen-ça de um solvente, tal como tolueno ou diclorometano,sob temperaturas entre 0°C e 150°C.
A preparação dos 2,3-diidro-benzoxazóis dafórmula geral VI a partir do intermediário 19 segue omesmo roteiro que foi descrito na preparação de 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinas da fórmula geral II a par-tir do intermediário 4 (esquema 1, etapas 4 e 5).
Os compostos da fórmula I em que W é umaligação individual, X' = NH, N-alquila, ou N-cicloalquila, ou S, e Y = -CH2C (R13R14)-, são parte dapresente invenção e podem ser representados pela fórmula VII:
<formula>formula see original document page 50</formula>
Os compostos da fórmula geral VII podemser acessados de acordo com o esquema geral 7:
<formula>formula see original document page 50</formula>
Esquema 7
Na etapa 1, esquema 7, l-nitro-2,5-halo-areno 20 (Hal = Br, I; Hal' = F, Cl, Br, I) é transfor-mado no composto 21, utilizando-se métodos amplamenteconhecidos na técnica. A reação é realizada com um re-agente apropriado (H-X' -C (R13R14) -C (0) -O-Ra, com Ra = me-til ou etil) , opcionalmente na presença de uma base,por exemplo, hidreto de sódio, hidróxido de sódio, hi-dróxido de potássio, carbonato de potássio, carbonatode sódio, hidrogencarbonato de sódio, em um solventetal como tetraidrofurano, 1,4-dioxana, N,N-dimetilformamida, ou dimetil sulfóxido, sob uma tempe-ratura entre 20°C e 200°C, opcionalmente sob irradiaçãode microondas.
Na etapa 2, esquema 7, o composto 21 é e-laborado na lactama 22 através de métodos conhecidos natécnica, ou seja, redução do grupo nitro e ciclizaçãosimultânea. A reação é realizada utilizando-se um me-tal de redução, tal como ferro ou estanho, em um sol-vente adequado, por exemplo, metanol, etanol, ácido a-cético, ou água, opcionalmente na presença de um ácido,por exemplo, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, atemperaturas entre 20°C e o ponto de ebulição do sol-vente .
Na etapa 3, esquema 7, o grupo de amida 22é reduzido para produzir a correspondente amina 23.Esta reação é realizada utilizando-se um reagente ade-quado, por exemplo, complexo de borano-tetraidrofurano,complexo de borano-dimetilsulfureto, hidreto de diiso-butilaluminio, ou hidreto de lítio alumínio, em um sol-vente tal como tetraidrofurano, sob temperaturas entre0°C e 50°C.
Na etapa 4, esquema 7, a amina 23 é con-vertida para a sulfonamida da fórmula geral 24, em ana-logia com esquema 1, etapa 3.Na etapa 5, esquema 7, o halogeneto 24 éconvertido para o alquil éster de ácido carboxílico 25utilizando-se métodos amplamente conhecidos daquelesversados na técnica, ou seja, alcoxicarbonilação cata-lisada por paládio. A reação é realizada tipicamenteem um solvente alcoólico, tal como metanol ou etanol,ou em uma mistura de um solvente alcoólico com um sol-vente aprótico, tal como tolueno ou etil acetato, sobtemperaturas entre 25°C e 150°C sob uma atmosfera demonóxido de carbono sob pressões entre 1 bar e 100bars, e na presença de uma base, por exemplo, trietila-mina ou 4-metilmorfolina. Catalisadores de apládio ti-picamente usados são bicloreto de paládio, tetra-quis(trifenilfosfina) paládio ou bicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocene]paládio.
A preparação dos compostos da fórmula ge-ral VII a partir do intermediário 25 segue o mesmo ro-teiro sintético que foi descrito na preparação de 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinas da fórmula geral II a par-tir do intermediário 4 (esquema 1, etapas 4 e 5).
Os intermediários da fórmula geral 25 tam-bém podem ser preparados partindo-se dos compostos dafórmula geral 26 (Ra = metil ou etil), de acordo com oesquema 8:<formula>formula see original document page 53</formula>
Esquema 8
Na etapa 1, esquema 8, faz-se reagir 26 nogrupo hidroxila, amino ou tiol para proporcionar 27,pela aplicação de métodos amplamente conhecidos na téc-nica, por exemplo, alquilação de Williamson. A reaçãoé realizada com um reagente apropriado (Hal-C (R13R14) -C(O)-O-Ra, com Ra = metil ou etil, e Hal = Cl, Br ouI), na presença de uma base, por exemplo, hidreto desódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car-bonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogencarbo-nato de sódio, em um solvente tal como tetraidrofurano,1,4-dioxana, N,N-dimetilformamida, ou dimetil sulfoxi-do, sob uma temperatura entre 200C e 150°C.
Na etapa 2, esquema 8, o composto 27 é e-laborado em lactama 28, em analogia ao esquema 7, etapa 2.
Na etapa 3, esquema 8, o grupo de amida de28 é reduzido para a amina, utilizando-se um reagenteadequado, por exemplo, complexo de borano-tetraidrofurano ou complexo de borano-dimetilsulfureto.
A reação é desempenhada em um solvente tal como tetrai-drofurano, sob temperaturas de 0-60°C.
Na etapa 4, esquema 8, a amina 29 é con-vertida para sulfonamida 25 em analogia ao esquema 7,etapa 4.
Os compostos da fórmula I em que V é N, Wé uma ligação individual, e X é 0, constituem uma parteda presente invenção e podem ser representados pelafórmula VIII:
<formula>formula see original document page 54</formula>
Esquema 9Na etapa 1, esquema 9, o grupo nitro de 5-halo-2-hidroxil-3-nitropiridina 30 (Hal = Br, I) é re-duzido para o grupo de amido, utilizando-se métodos am-plamente conhecidos daqueles versados na técnica. Areação é tipicamente realizada utilizando-se metais deredução tais como ferro ou estanho, em um solvente talcomo metanol, etanol, ácido acético, água, ou as suasmisturas, opcionalmente na presença de um ácido tal co-mo cloreto de amônio, ácido clorídrico, ou ácido sulfú-rico, sob temperaturas de 20-100°C.
Na etapa 2, esquema 9, a aminopiridina 31é convertida para sulfonamida 32, em analogia ao esque-ma 1, etapa 3.
Na etapa 3, esquema 9, 32 é transformadoem 33 por um método apropriado, por exemplo, substitui-ção nucleofílica dupla, com um a,ω-dibromoalcano ou de-rivado de a,ω-bis-(alquil-/aril-sulfoniloxi)alcano a-propriadamente substituído. A reação é tipicamente re-alizada em um solvente aprótico tal como dimetilforma-mida, acetona, ou tetraidrofurano na presença de umabase, tal como, por exemplo, hidreto de sódio ou carbo-nato de potássio, sob temperaturas entre 20°C e 100°C.Alternativamente, e especialmente preferido no caso on-de Y = C (R11R12) , com R11 e/ou R12 Φ Η, faz-se reagir 32com um derivado de carbonil livre ou encoberto adequa-do, tal como aldeído, cetona ou acetal, na presença deum catalisador, por exemplo, ácido tolueno-4-sulfônico,cloreto de titânio (IV) ou cloreto de zinco, opcional-mente na presença de um solvente, tal como tolueno oudiclorometano, sob temperaturas betweenO°C andl50°C.
Alternativamente, as etapas 2 e 3 podemser executadas em ordem inversa.
Na etapa 4, esquema 9, o halogeneto 33 éconvertido para o éster 34, em analogia ao esquema 7,etapa 5.
A preparação dos compostos da fórmula ge-ral VIII a partir do intermediário 34 segue o mesmo ro-teiro sintético que foi descrito na preparação de 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinas da fórmula geral II a par-tir do intermediário 4 (esquema 1, etapas 4 e 5).
Alternativamente, os compostos da fórmulageral VIII podem ser obtidos diretamente a partir dohalogeneto 33 através de aminocarbonilação catalisadapor paládio, utilizando-se reagentes e condições des-critas na técnica. A reação requer uma amina apropria-damente substituída, R6-NH2, e é tipicamente realizadaem um solvente aprótico, tal como N,N-dimetilformamida,N,N-dimetilacetamida ou tetraidrofurano, sob temperatu-ras entre 600C e 2000C sob uma atmosfera de monóxido decarbono sob pressões entre 1 bar e 100 bars, ou na pre-sença de um reagente capaz de liberação de monóxido decarbono, tal como hexacarbonil de molibdônio, e na pre-sença de uma base, por exemplo, trietilamina, 4-metilmorfolina, ou 1,8-diaza-biciclo[5.4.0]undec-7-eno.
Catalisadores de paládio tipicamente usados são biclo-reto de paládio, tetraquis(trifenilfosfina)paládio, di-cloro[1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]paládio, outrans-bis(μ-acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]-bipaládio(II). Opcionalmente, utilizam-se ligantes defosfina adicionais, tais como trifenilfosfina, tetra-fluoroborato de tris(tert-butil)fosfina, ou 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftil.
Os compostos da fórmula I em que W = -C (R8R9)- e X é 0 são parte da presente invenção e podemser representados pela fórmula IX:
Os compostos da fórmula geral IX podem seracessados de acordo com o esquema 10:
<formula>formula see original document page 57</formula>
Esquema 10Na etapa 1, esquema 10, 4-halo-2-nitroareno-ácido carboxílico 35 (Hal = Br, I) é conver-tido para álcool benzilico 36, utilizando-se métodosamplamente conhecidos na técnica. No caso onde R=R= H, a reação é executada utilizando-se um agente redu-tor adequado, por exemplo, borano-tetraidrofurano, emum solvente, tal como tetraidrofurano sob temperaturasentre O0C e 50°C. Na etapa 2, esquema 10, o 2-nitrobenzilálcool é reduzido para a anilina 37 por meiode agente redutor adequado, por exemplo, ferro, esta-nho, ou cloreto de estanho, em um solvente tal como me-tanol, etanol, ácido acético, água, ou as suas mistu-ras, opcionalmente na presença de um ácido tal comocloreto de amônio, ácido clorídrico ou ácido sulfúrico,sob temperaturas de 20-100°C.
No caso onde R8 e R9 = alquila, o ácido 35é convertido para o correspondente éster de alquila a-través de esterificação promovida por ácido, utilizan-do-se o [álcool como solvente, sob temperaturas entre25°C e o ponto de ebulição do álcool, na presença de umácido mineral tal como ácido clorídrico ou ácido sulfú-rico. 0 ester de alquila assim obtido é então reduzidono grupo nitro tal como descrito anteriormente, condu-zindo a um 2-amino-benzoato de alquila, que é tratadocom um reagente organometálico adequado, tal como com-posto de organomagnésio ou de organolítio para produzir 37.No caso onde R8 φ R9, o ácido 35 é conver-tido para a correspondente N-metoxi-N-metilamida, uti-lizando-se métodos de reagentes conhecidos na técnica.Por exemplo, o ácido 35 é ativado utilizando-se um rea-gente adequado, por exemplo, cloreto de metanossulfo-nil, cloreto de tionil, isobutil cloroformato, e umabase, por exemplo, trietilamina ou 4-metilmorfolina,então o cloreto de ácido ou intermediário de anidridomisturado é levado a reagir comN, 0, dimetilidroxilamina, em um solvente tal como te-traidrofurano ou diclorometano, sob temperaturas entre-10°C e 40°C. Na etapa seguinte, o grupo nitro é redu-zido tal como descrito anteriormente. O intermediário2-amino-N-metoxi-N-metilbenzamido obtidoe é então Ieva-do a reagir com o organomagnésio apropriado (R8-Mg-Hal,com Hal = Cl, Br, I) ou organolitio (R8-Li) reagente,para proporcionar uma cetona de alquila aril. Este in-termediário de cetorna é transformado no álcool benzí-lico 37 utilizando-se um organomagnésio adequado(R9-Mg-Hal, com Hal = Cl, Br, I), reagente de organoli-tio (R9-Li), ou com um reagente de hidreto, tal comoboroidreto de sódio (no caso onde R9 = H) .
Na etapa 3, esquema 10, a amina 37 é con-vertida para a sulfonamida da fórmula geral 38, em ana-logia ao esquema 1, etapa 3.
Na etapa 4, esquema 10, o 2-(sulfonilami-no)benzil-álcool 38 é transformado em 39 por meio de ummétodo apropriado, por exemplo, substituição nucleofi-lica dupla, com um derivado de a,ω-dibromoalcano apro-priadamente substituído. A reação é realizada tipica-mente em um solvente aprótico, tal como dimetilformami-de, tetraidrofurano na presença de uma base tal como,por exemplo, hidreto de sódio ou tert-butóxido de po-tássio, sob temperaturas entre 20°C e IOO0C. Alterna-tivamente, e especialmente preferido no caso onde Y =C(R11R12), leva-se 38 a reagir com um derivado de carbo-nil livre ou encoberto, tal como aldeído, cetona ou a-cetal, na presença de um catalisador, por exemplo, áci-do tolueno-4-sulfônico, cloreto de titânio (IV) ou clo-reto de zinco, opcionalmente na presença de um solven-te, tal como tolueno ou diclorometano, sob temperaturasentre 0°C e 150°C.
Na etapa 5, esquema 10, o halogeneto 39 éconvertido no éster 40, em analogia ao esquema 7, etapa5.
A preparação dos compostos da fórmula ge-ral IX a partir do 40 segue o mesmo roteiro sintéticoque foi descrito na preparação de 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinas da fórmula geral II a partir do in-termediário 4 (esquema 1, etapas 4 e 5).
Alternativamente, intermediários de fórmu-la geral 40 podem ser preparados tais como ilustradosno general esquema 11:<formula>formula see original document page 61</formula>
Esquema 11
Na etapa 1, esquema 11, faz-se reaqir 4-(alcoxicarbonil) -3-amino-areno-ácido carboxílico 41(Ra = alquila inferior, por exemplo, metil ou etil) nogrupo éster funcional com um reagente apropriado, con-duzindo ao derivado de álcool benzilico 42. No caso emque R8 e R9 = H, esta conversão é realizada com um rea-gente de boroidreto, por exemplo, boroidreto de litio,em um solvente, tal como tetraidrofurano. No caso ondeR8 e R9 = alquila, faz-se reagir 41 com dois equivalen-tes de um reagente de organolitio ou organoaluminio a-dequado, em um solvente tal como dietil éter ou tetrai-drofurano.
Na etapa 2, esquema 11, ácido carboxilico42 é convertido para o correspondente alquila éster (Ra= alquila inferior) utilizando-se métodos conhecidos natécnica, por exemplo, alquilação. Esta reação é reali-zada utilizando-se reagentes adequados, por exemplo,halogenetos de alquila ou ésteres de alquila de ácidosulfônico, e uma base tal como hidrogencarbonato de po-tássio ou carbonato de potássio, em um solvente tal co-mo N, N-dimetilformamida, acetona, ou acetonitrila, sobtemperaturas entre O0C e 80°C.
Na etapa 3, esquema 11, a amina 43 é con-vertida para a sulfonamida de fórmula geral 44, em ana-logia ao esquema 1, etapa 3.
Na etapa 4, esquema 11, o composto 44 éciclizado com reagentes apropriados, em analogia ao es-quema 10, etapa 5, conduzindo ao composto da fórmulageral 40.
Os compostos da fórmula I em que W compre-ende uma ligação individual, e X é NR10 são partes dapresente invenção e podem ser representados pela fórmula X:
<formula>formula see original document page 62</formula>
Os compostos da fórmula geral X podem seracessados de acordo com a o esquema geral 12:
<formula>formula see original document page 62</formula><formula>formula see original document page 63</formula>
Na etapa 1, esquema 12, o ácido 4-amino-3-nitro-arenocarboxilico 45 é convertido para o corres-pondente alquil éster 46 (Ra = metil ou etil) de acordocom a métodos amplamente conhecidos daqueles versadosna técnica, por exemplo, esterificação promovida porácido. A reação é realizada tipicamente no álcool comosolvente sob temperaturas entre 25°C e IOO0C na presen-ça de um ácido mineral, tal como, por exemplo, ácidoclorídrico ou sulfúrico.
Na etapa 2, esquema 12, os compostos obti-dos da fórmula 46 são convertidos para o correspondentetert-butilcarbamato da fórmula 47, utilizando-se méto-dos amplamente conhecidos daqueles versados na técnica,por exemplo, proteção de tert-butilcarbamato sob condi-ções básicas. A reação é realizada tipicamente em sol-ventes apróticos tais como acetona, acetonitrila, te-traidrofurano, NrN- dimetilformamida, N-metilpirrolidinona, dioxana e as suas misturas sob tem-peraturas entre 20°C e 100°C. Bases tipicamente usadascompreendem hidreto de sódio, hidreto de potássio, me-tóxido de sódio, tert-butóxido de potássio, trietilami-na, i\7,Z\7-diisopropi Ieti lamina, piridina e carbonato depotássio. Sob algumas destas condições, poderá serformada quantidade variável de di-tert-butilcarbamatos,que podem ser reconvertidos para os mono-tert-butilcarbamatos utilizando-se métodos amplamente conhe-cidos daqueles versados na técnica, por exemplo, des-proteção de tert-butilcarbamato promovida por ácido. Areação é tipicamente realizada sem ou com solventes,tais como diclorometano, dioxana e tetraidrofurano e assuas misturas sob temperaturas entre -20°C e 20°C. A-cidos tipicamente usados são cloreto de hidrogênio, á-cido clorídrico concentrado e ácido trifluoroacético.
Na etapa 3, esquema 12, os compostos obti-dos da fórmula geral 47 são convertidos para as corres-pondentes aminas 48 utilizando-se métodos amplamenteconhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo,redução por nitro. A reação é realizada tipicamente emsolvents tais como etanol, metanol ou água sob uma at-mosfera de hidrogênio sob uma pressão de 1 a 50 bars etemperaturas entre 0°C e 100°C com catalisadores taiscomo paládio, platina ou óxido de platina. Alternati-vamente, a reação pode ser realizada utilizando-se me-tais de redução, tais como, por exemplo, estanho oucloreto de estanho na presença de ácidos minerais con-centrados, tais como ácido clorídrico ou ácido sulfúri-co, ou com Ni/Raney.
Na etapa 4, esquema 12, a amina obtida dafórmula 48 é ciclizada para o composto 49, em analogiaao esquema 9, etapa 3.
Na etapa 5, esquema 12, a amina 49 é con-vertida no derivado de sulfonamida 50, em analogia aoesquema 1, etapa 3.
A preparação das amidas da fórmula geral51 a partir de ésteres da fórmula 50 segue o mesmo ro-teiro sintético tal como descrito na preparação de 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazinas da fórmula geral II a par-tir do the intermediário 4 (esquema 1, etapas 4 e 5) .
Na etapa 8, esquema 12, o grupo de tert-butilcarbamato é removido para proporcionar os compos-tos da fórmula 52, utilizando-se métodos amplamente co-nhecidos daqueles versados na técnica, por exemplo,desproteção de tert-butilcarbamato mediada por ácido.Esta é realizada tipicamente sem ou com solventes taiscomo diclorometano, dioxana e tetraidrofurano e as suasmisturas sob temperaturas entre 0°C e 60°C. Os ácidostipicamente usados são cloreto de hidrogênio, ácidoclorídrico concentrado e ácido trifluoroacético.Na etapa 9, esquema 12, o grupo de compos-tos isentos isentos de amina fórmula geral 52 pode serfuncionalizado para proporcionar os compostos da fórmu-la geral X em uma variedade de maneiras amplamente co-nhecidas daqueles versados na técnica, por exemplo, al-quilação, acilação, alquilação redutora, sulfonilação,formação de carbamatos e formação de uréias.
Os compostos da fórmula geral I em que W éuma ligação, X é SO2, e Y = -CH2C (R13R14) - são parte dapresente invenção e são representados pela fórmula ge-ral XI.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Os compostos da fórmula geral XI podem serpreparados, por exemplo, partindo-se de sulfuretos dafórmula geral XII, conforme ilustrados no esquema 13.
<formula>formula see original document page 66</formula>
Esquema 13
Os sulfuretos XII, que são preparados conforme ilustra-dos nos esquemas 7 e 8, podem ser convertidos para sul-fonas da fórmula geral XI através de reação com um a-gente de oxidação apropriado. Por exemplo, XII é tra-tado com pelo menos dois equivalentes de um peróxido ouperácido, tão como peróxido de hidrogênio ou ácido 3-cloroperbenzóico, em um solvente tal como diclorometa-no, água, ácido fórmico ou as suas misturas, sob tempe-raturas entre 0°C e 25°C, preferentemente 0°C. Estaconversão também poderá ser realizada em qualquer pre-cursor sintético de XII que contém a metade de alquil-aril-sulfureto.
é uma ligação, X é SO, e Y = -CH2C (R13R14) - são parte dapresente invenção e são representados pela fórmula ge-ral XIII.
Os compostos da fórmula geral XIII podemser preparados, por exemplo, partindo-se de sulfuretosda fórmula geral XII, tal como ilustrada no esquema 14.
Os compostos da fórmula geral I, em que W<formula>formula see original document page 68</formula>
Esquema 14
Os sulfuretos XII podem ser convertidospara os sulfóxidos da fórmula geral XIII através de re-ação com um agente de oxidação apropriado. Por exem-plo, XII é tratado com um equivalente um peróxido ouperácido, tal como peróxido de hidrogênio ou ácido 3-cloroperbenzóico, em um solvente, tal como diclorometa-no, água, ácido fórmico ou as suas misturas, sob tempe-raturas entre 0°C e 25°C, preferentemente O0C. Estaconversão também pode ser realizada em qualquer precur-sor sintético de XII que contém a metade de alquil-aril-sulfureto.
Os compostos que sustentam um grupo de CO-OH, por exemplo, como um substituinte em R6, podem serpreparados a partir dos ésteres correspondentes, porexemplo, os ésteres de alquila inferior (por exemplo,os ésteres de metil, etil, propil ou tert-butil). Es-tes ésteres são obtidos conforme descrito nos esquemas1-14 pelo emprego de um (alcoxicarbonilmetil)-arilaminaapropriado na etapa de formação de amida. Alternativa-mente, os ésteres são obtidos conforme descritos nosesquemas 1-14 pelo emprego de uma 4-bromoanilina ou de-rivado de 4-iodoanilina apropriado na etapa de formaçãode amida e submetendo-se o derivado de N-4-halofenilamida a uma alcoxicarbonilação catalisada porpaládio, em analogia com esquema 7, etapa 5.
Os ésteres são convertidos nos seus cor-respondentes ácidos carboxilicos utilizando-se métodosamplamente conhecidos daqueles versados na técnica, porexemplo, hidrólise de éster mediada por ácido ou porbase.
A hidrólise de éster mediada por base(preferida para metil, etil, propil ésteres) é realiza-da tipicamente em solventes tais como água, metanol,tetraidrofurano e as suas misturas sob temperaturas en-tre -20°C e 120°C. Os reagentes típicos são hidróxidode litio aquoso ou anídrico, monoidrato de hidróxido delítio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, car-bonato de sódio hidrogênio, carbonato de sódio, carbo-nato de potássio hidrogênio e carbonato de potássio.
A hidrólise de ésteres mediada por ácido(preferida para tert-butil ésteres) é realizada tipica-mente em líquidos, tais como ácido fórmico, soluções decloreto de hidrogênio aquosas ou não aquosas, ou ácidotrifluoroacético sob temperaturas entre 0°C e IOO0C.Opcionalmente, são utilizados co-solventes tais comodiclorometano, 1,4-dioxana ou água.
Os compostos que carregam um isoéster áci-do tais como lH-tetrazol-5-il, por exemplo, como umsubstituinte em R6, podem ser obtidos a partir das cor-respondentes nitrilas que são convertidas para os cor-respondentes ΙΗ-tetrazóis utilizando-se métodos ampla-mente conhecidos daqueles versados na técnica, por e-xemplo, cicloadição bipolar com azidas. A reação é re-alizada tipicamente em um solvente aprótico, tal comodimetilformamida, dimetil sulfóxido, tetraidrofurano atemperaturas entre 25°C e 200°C utilizando-se uma fontede azida tal como azida de amônio, azida de sódio ouazida de trialquilestanho. As nitrilas podem ser obti-das tais cvomo descritas nos esquemas 1-14 pelo empregode um amino-ciano-areno apropriado na etapa de formaçãode amida.
Os compostos que carregam um isoéster áci-do tal como 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il, por exem-pio, como um substituinte em R6, podem ser obtidos talcomo se encontram expostos em seguida. Em uma primeiraetapa, as benzonitrilas correspondentes são convertidaspara as N-hidroxi-benzamidinas utilizando-se métodosamplamente conhecidos daqueles versados na técnica, porexemplo, adição nucleofilica com hidroxilamina. A rea-ção é realizada tipicamente em um solvente aprótico,tal como dimetilformamida, dimetil sulfóxido, tetrai-drofurano, acetonitrila, sob temperaturas entre 0°C e150°C na presença de uma base tal como trietilamina,diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina ou piridina. Emuma segunda etapa, as N-hidroxibenzamidinas obtidas po-dem ser convertidas para os compostos desejados utili-zando-se métodos amplamente conhecidos daqueles versa-dos na técnica, por exemplo, formação de carbamato in-tramolecular. A reação é realizada tipicamente em umsolvente aprótico tal como benzeno, tolueno, xileno,dimetilformamida, dimetil sulfóxido ou as suas misturassob temperaturas entre 0°C e 200°C na presença de umabase. Reagentes típicos para a formação dos carbamatossão fosgênio, trifosgênio, carbonildiimidazol, alquilesteers de ácido clorofórmico, e assemelhados. Basestípicas compreendem trietilamina, diisopropiletilamina,4-metilmorfolina ou piridina.
Os compostos que carregam um isoéster áci-do, tal como 2-oxo-3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il, porexemplo, como um substituinte em R6, podem ser obtidosiniciando-se a partir das correspondentes N-hidroxi-benzamidinas. As N-hidroxi-benzamidinas podem ser con-vertidas para os compostos desejados utilizando-se mé-todos amplamente conhecidos para aqueles versados natécnica, por exemplo, formação de sulfinamidato intra-molecular. A reação é realizada tipicamente em um sol-vente aprótico tal como dimetilformamida, dimetil sul-fóxido, acetonitrila, tetraidrofurano ou diclorometanoou as suas misturas na presença de uma base. Um rea-gente tipicamente usado é cloreto de tionil e as basestípicas são trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metilmorfolina ou piridina.
Os compostos que carregam um isoéster áci-do tal como 5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il, por exem-plo, como um substituinte em R6, podem ser obtidos par-tindo-se das correspondentes N-hidroxi-benzamidinas.
As N-hidroxi-benzamidinas podem ser convertidas para oscompostos desejados utilizando-se métodos amplamenteconhecidos para aqueles versados na técnica, por exem-pio, formação de tiocarbamato intramolecular. A reaçãoé realizada tipicamente em um solvente aprótico tal co-mo dimetil-formamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila,tetraidrofurano ou diclorometano ou as suas misturas napresença de uma base. Um reagente tipicamente usadocompreende 1,1'-tiocarbonil-diimidazol e bases típicascompreendem trietilamina, diisopropiletilamina, 4-metil-morfolina, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-ceno(DBU), 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno e assemelhados,ou piridina.
Os compostos que carregam um isoéster áci-do tal como 5-oxo-4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il, por exem-plo, como um substituinte em R6, podem ser obtidos Par-tindo-se das correspondentes N-hidroxi-benzamidinas.As N-hidroxi-benzamidinas podem ser convertidas para oscompostos desejados utilizando-se métodos amplamenteconhecidos para aqueles versados na técnica, por exem-plo, formação de tiocarbamto intramolecular. A reaçãoé realizada tipicamente em um solvente aprótico tal co-mo dimetil-formamida, dimetil sulfóxido, acetonitrila,tetraidrofurano ou diclorometano ou as suas misturas napresença de um ácido de Lewis. Um reagente tipicamenteusado compreende 1,1'-tiocarbonildiimidazol e um ácidotípico é o trifluoreto de boro.Os compostos que carregam uma hidroxilaterciária, por exemplo, em um substituinte em R6, podemser obtidos partindo-se das correspondentes cetonas.As cetonas são obtidas tais como descritas nos esquemas1-14 pelo emprego de um (alquilcarbonil)-amino-arenoapropriado na etapa de formação de amida. As cetonaspodem ser convertidas para os compostos desejados uti-lizando-se métodos amplamente conhecidos para aquelesversados na técnica, por exemplo, adição de Grignard ouadição de outros reagentes organometálicos, ou reagen-tes capazes de gerarem um carbono nucleofilico sob ascondições de reação. A reação é realizada tipicamenteem um solvente aprótico, tal como tetraidrofurano, éterou diclorometano ou as suas misturas sob temperaturasentre -80°C e 25°C sob condições anidricas.
Os compostos da formula (I) que comprehen-dem um grupo ácido tal como COOH ou um isoéster ácidopodem formar sais com bases fisiologicamente compatí-veis. Exemplos destes sais compreendem os sais alcali-nos, alcalino-terrosos e de amônio, tais como, por e-xemplo, sal de sódio, potássio, cálcio e trimetilamô-nio. Um método para formar este sal é, por exemplo,pela adição de l/n equivalentes de um sal básico talcomo, por exemplo, M(OH)n, em que M = cátion de metalou amônio e η = número de ânions de hidróxido, a umasolução do composto em um solvente adequado (por exem-plo, etanol, mistura de etanol-água, mistura de tetrai-drofurano-água) e remover o solvente por evaporação ouliofilização.
A conversão dos compostos da fórmula (I)em ésteres farmaceuticamente aceitáveis pode ser reali-zada, por exemplo, por tratamento de um grupo de carbo-xila adequado presente na molécula com um álcool ade-quado utilizando-se, por exemplo, um reagente de con-densação, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (BOP), N,N-diciloexil-carbodiimida (DCC), cloridrato de N-(3-dimetilamino-propil)-N'-etilcarbodiimida (EDCI) ou O-(1,2-diidro-2-oxo-l-piridil)-N,Ν,N,N-tetra-metilurônio-tetrafluorbo-rato (TPTU). Ésteres farmaceuticamente aceitáveis po-dem, além disso, ser ainda preparados por tratamento deum grupo de hidroxila adequando presente na moléculacom um ácido adequado, opcionalmente ou se necessáriona presença de um agente de condensação tal como des-crito anteriormente.
Na medida em que a sua preparação não seencontre descrita nos exemplos, os compostos da fórmula(I) bem como todos produtos intermediários poderão serpreparados de acordo com métodos análogos, ou de acordocom os métodos que foram expostos anteriormente. Osmateriais de partida encontram-se disponíveis comerci-almente, são conhecidos na técnica ou podem ser prepa-rados por meio de métodos conhecidos na técnica ou emanalogia aos mesmos.
Tal como descrito anteriormente, os novoscompostos da presente invenção mostraram inibir a ati-vidade da transferase 1 de palmitoil de carnitina dofígado (L-CPTl). Os compostos da presente invenção po-dem, portanto, ser usados no tratamento e/ou profilaxiade enfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPTl, particularmente enfermidades que são relacionadascom hiperglicemia e/ou distúrbios de tolerância a gli-cose. Essas enfermidades incluem, por exemplo, diabe-tes e patologias associadas, diabetes mellitus não-dependente de insulina, obesidade, hipertensão, síndro-me de resistência a insulina, síndrome metabólica, hi-perlipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gor-dura do fígado, aterosclerose, deficiência congestivacardíaca e deficiência renal.
Portanto, a invenção também se refere acomposições farmacêuticas que compreendem um compostotal como definido anteriormente e um carreador e/ou ad-juvante farmaceuticamente aceitáveis.
De forma assemelhada, a invenção abrangecompostos tais como descritos anteriormente para o usocomo substâncias terapeuticamente ativas, especialmentecomo substâncias terapeuticamente ativas para o trata-mento e/ou profilaxia de enfermidades que são moduladaspor inibidores de L-CPTl, particularmente como substân-cias terapeuticamente ativas para o tratamento e/ouprofilaxia de hiperglicemia, distúrbios de tolerância aglicose, diabetes e patologias associadas, diabetesmellitus não-dependente de insulina, obesidade, hiper-tensão, síndrome de resistência a insulina, sindromemetabólica, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfer-midade de gordura do figado, aterosclerose, deficiênciacardíaca congestiva, bem como deficiência renal.
Em outra concretização preferida, a inven-ção refere-se a um método para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPT1, com particularidade para o trata-mento e/ou profilaxia de hiperglicemia, distúrbios detolerância a glicose, diabetes e patologias associadas,diabetes mellitus não-dependente de insulina, obesida-de, hipertensão, síndrome de resistência a insulina,síndrome metabólica, hiperlipidemia, hipercolesterole-mia, enfermidade de gordura do fígado, aterosclerose,deficiência cardíaca congestiva, bem como deficiênciarenal, método esse que compreende que compreende admi-nistrar um composto tal como definido anteriormente aum ser humano ou animal.
A invenção também abrange o uso de compos-tos tais como descritos anteriormente para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de enfermidades que sãomoduladas por inibidores de L-CPT1, particularmente pa-ra o tratamento terapêutico e/ou profilático de hiper-glicemia, distúrbios de tolerância a glicose, diabetese patologias associadas, diabetes mellitus não-dependente de insulina, obesidade, hipertensão, síndro-me de resistência a insulina, síndrome metabólica, hi-perlipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade de gor-dura do fígado, aterosclerose, deficiência cardíacacongestiva, bem como deficiência renal.
A invenção também se refere ao uso de com-postos tais como descritos anteriormente para a prepa-ração de medicamentos para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPTl, com particularidade para o trata-mento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia,distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patolo-gias associadas, diabetes mellitus não-dependente deinsulina, obesidade, hipertensão, síndrome de resistên-cia a insulina, síndrome metabólica, hiperlipidemia,hipercolesterolemia, enfermidade de gordura do fígado,aterosclerose, deficiência cardíaca congestiva, bem co-mo deficiência renal. Esses medicamentos compreendemum composto tal como descrito anteriormente.
A prevenção e/ou o tratamento de hipergli-cemia e diabetes mellitus não-dependentes de insulinaconstituem a indicação preferida.
Os testes expostos em seguida foram reali-zados com a finalidade de se determinar a atividade doscompostos da presente invenção. Informação secundáriasobre os ensaios realizados pode ser encontrada em:Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489 e Jack-son et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566.
Fígado e músculo CPTl cDNAs humano e CPT2cDNA de rato foram subclonados em pGAPZB ou pGAPZA,respectivamente. Estes plasmídios foram usados paraTransformar a variedade P. pastoris X-33 por meio deeletroporação depois de preparação de células eletro-competentes. Selecionaram-se clones de alto número decópias onde necessário utilizando-se 0,5 ou 1 mg/ml deZeocin. Induziram-se culturas para medições de ativi-dade durante 16 horas em meio YPD (extrato de fermentoa 1%, peptona a 2%, glicose a 2%) . Prepararam-se ex-tratos de células brutas por despedaçamento das célulascom contas de vidro ou French Press, na dependência dasdimensões de fermentador. Depois de centrifugação, osextratos isentos de células foram novamente colocadosem suspensão em amortecedor de dissolução de células(50 mM Tris, pH 7,4, 100 mM KCl, ImM EDTA) na presençade um coquetel inibidor de protease antes de formaçãode alíquotas e congelamento a -20°C.
A atividade de CPT foi medida utilizando-se um ensaio espectrofotométrico utilizando-se ácido5, 5' -ditio-jbis- (2-nitro-benzóico) (DTNB) , também chama-do de reagente de Ellman. O HS-CoA liberou a formaçãode acilcarnitina a partir de carnitina (500 μΜ) e pal-mitoil-CoA (80 μΜ) DTNB reduzido (300 μΜ) formando áci-do 5-mercapto-(2-nitro-benzóico) que se absorveu a 410nra com uma extinção de coeficiente molar de 13600 M1Xin"1. 0 amortecedor de ensaio continha 120 mM KCl, 25mM Tris, pH 7,4, 1 mM EDTA. Este ensaio foi usado paraa identificação de inibidores seletivos da isoformaCPTl do fígado contra isoformas CPTl e CPT2 do músculo.Preferentemente, os compostos de acordocom a formula (I) são dotados de um valor IC50 inferiora 10 μΜ, preferentemente 10 nM a 10 μΜ, com maior pre-ferência 10 nM a 5 μΜ. A tabela seguinte mostra dadospara alguns exemplos.
Exemplo Inibição de L-CPTl
<table>table see original document page 79</column></row><table>
Os compostos da fórmula (I) e/ou os seussais farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados comomedicamentos, por exemplo, na forma de preparados far-macêuticos para administração entérica, parenteral outópica. Eles podem ser administrados, por exemplo, deforma peroral, ou seja, na forma de comprimidos, com-primidos revestidos, drágeas, cápsulas de gelatina durae macia, soluções, emulsões ou suspensões, para uso re-tal, por exemplo, na forma de supositórios, para usoparenteral, por exemplo, na forma de soluções injetá-veis ou soluções de infusão, ou topicamente, por exem-plo, na forma de ungüentos, cremes ou óleos. Prefere-se a administração por via oral.
A produção dos preparados farmacêuticospoderá ser realizada de uma maneira que será familiar aqualquer pessoa versada na técnica, ao se trazerem oscompostos descritos na fórmula I e/ou os seus sais far-maceuticamente aceitáveis; opcionalmente em combinaçãocom outras substâncias terapeuticamente valiosas, a umaforma de administração galênica, em conjunto com mate-riais condutores sólidos ou líquidos terapeuticamentecompatíveis e, se desejado, adjuvantes farmacêuticosusuais.
Os materiais carreadores que são adequadoscompreendem não somente os materiais condutores inorgâ-nicos, mas também os materiais condutores orgânicos.Assim, por exemplo, lactose, amido de milho ou seus de-rivados, talco, ácido esteárico ou os seus sais poderãoser utilizados como materiais condutores para comprimi-dos, comprimidos revestidos, drágeas e cápsulas de ge-latina dura. Os materiais carreadores que são adequa-dos para cápsulas de gelatina macia compreendem, porexemplo, óleos vegetais, ceras, gorduras e polióis se-mi-sólidos e líquidos (entretanto, na dependência danatureza do ingrediente ativo, nenhum carreador serárequerido no caso das cápsulas de gelatina macia). Osmateriais carreadores que são adequados para a produçãode soluções e xaropes compreendem, por exemplo, água,polióis, sacarina, açúcar invertido e outros assemelha-dos. Os materiais carreadores que são adequados parasoluções injetáveis compreendem, por exemplo, água, ál-coois, polióis, glicerol e óleos vegetais. Os materi-ais carreadores que são adequados para supositórioscompreendem, por exemplo, óleos naturais ou endureci-dos, ceras, gorduras e polióis semi-liquidos ou líqui-dos. Os materiais carreadores que são adequados parapreparados tópicos compreendem glicerídeos, glicerídeossemi-sintéticos e sintéticos, óleos hidrogenados, ceraslíquidas, parafinas líquidas, álcoois graxos líquidos,esteróis, polietileno glicóis bem como os derivados decelulose.
Estabilizadores, preservativos, agentes deumedecimento e formação de emulsão, agentes de aperfei-çoa-mento de consistência, agentes de aperfeiçoamentode aroma, sais para variação de pressão osmótica, subs-tâncias amortecedoras, agentes de solubilização, coran-tes e agentes de dissimulação, bem como os antioxidan-tes usuais entram em consideração como adjuvantes far-macêuticos .
A dosagem dos compostos da fórmula I pode-rá variar dentro de amplos limites, dependentes da en-fermidade a ser controlada, da idade e da condição in-dividual do paciente, bem como da modalidade de admi-nistração e será, naturalmente, ajustada aos requisitosindividuais em cada caso particular. Para pacientesadultos, entra em consideração uma dosagem diária decerca de 1 a 2000 mg, especialmente cerca de 1 a 500mg. Na dependência da gravidade da enfermidade e doperfil fármaco-cinético exato, o composto poderá seradministrado com uma ou várias unidades de dosagem diá-ria, por exemplo, em 1 a 3 unidades de dosagem.
Convenientemente, os preparados farmacêu-ticos contêm cerca de 1-500 mg, de preferência 1-200mg, de um composto da fórmula I.
Os Exemplos seguintes servem para ilustrara presente invenção de maneira mais detalhada. Nãoobstante, os mesmos não se destinam a limitar o seu es-copo de forma alguma.
Exemplos
Exemplo 1
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossvilfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Preparou-se ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, tal como ilustrado no esque-ma 1.
Etapa 1. Uma solução de metil éster de ácido 4-hidroxi-3-nitro-benzóico (5,0 g, 25,4 mmol) em etanol(120 ml) foi tratada com paládio 5% em carbono ativo(0,24 g, 2,3 mmol, 0,1 equivalente) e o balão de vidrofoi evacuado e colocado sob uma atmosfera de hidrogê-nio. A mistura foi submetida a agitação vigorosamentedurante 2 h e 45', o paládio foi removido por filtra-gem, lavado extensamente com etanol. O solvente foiremovido in vácuo para proporcionar metil éster de áci-do 3-amino-4-hidroxi-benzóico na forma de um sólidobranco, 4,2 g (100%), MS (ISP) : m/e = 168,3 (M+H+·).Este foi usado bruto na reação seguinte.
Etapa 2. Uma solução de metil éster de ácido 3-amino-4-hidroxi-benzóico (4,2 g, 25,4 mmol) em dimetilformamida(85 ml) foi tratada com K2CO3 (14,2 g, 102,9 mmol, 4equivalentes) e 1,2-dibromoetano (19,3 g, 102,9 mmol, 4equivalentes). A mistura foi submetida a agitação a70°C durante a noite, então filtrada para se removeremos sólidos. O filtrado foi removido sob vácuo, e o re-siduo foi purificado por cromatografia instantânea(gradiente de heptano/etil acetato) para proporcionarmetil éster de ácido 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico, 3,65 g (73%) na forma de um solido amareloclaro, MS (ISP) : m/e = 235, 1 (MtCH3CN+'); δΗ (300 MHz;CDCl3) 7,36 (1H, dd, J = 8,5, 2,0), 7,30 (1H, d, J =2,0), 6,78 (1H, d, J = 8,5), 4,30 (2H, m) ; 3,85 (3H,s) , 3,43 (2H, m) .
Etapa 3. A uma solução de cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil (4,7 g, 19,7 mmol, 1,05 equivalente)em diclorometano (60 ml) e piridina (25 ml) foi adicio-nada uma solução de metil éster de ácido 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxíIico (3,6 g, 18,8 mmol, 1equivalente) em diclorometano (60 ml). A mistura foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante anoite, então o solvente foi removido. O resíduo foipurificado por cromatografia instantânea para propor-cionar metil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico na forma de um sólido cor de rosa, 7,12 g(95%), MS (ISP) : m/e = 398, 0 (M+H+·); δΗ (300 MHz; CD-Cl3) 8,24 (1H, s), 8,07 (1H, s) , 7,72 (1H, dd) , 7,48(1H, dd) , 6,91 (1H, d), 6,89 (1H, d), 4,10 (2H, m) ,3,91 (2H, m), 3,88 (3H, s), 3,63 (3H, s).
Etapa 4. Uma solução de metil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico (7,1 g, 17,8 mmol) emtetraidrofurano (100 ml) e metanol (50 ml) foi tratadacom 3N NaOH (25 ml, 75 mmol, 4,2 equivalentes). A mis-tura foi submetida a agitação a 45°C durante 1,5 horas.Os solventes orgânicos foram então removidos e o resí-duo acidulado com HCl 3N (25 ml). O precipitado brancoque se formou foi filtrado, lavado com água, e submeti-da a secagem sob alto vácuo. Obteve-se ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxíIico na forma de um sólidobranco, 6,79 g (99%), MS (ISP) : m/e = 382, 0 (M-H) , oqual foi usado na reação seguinte.
Etapa 5. Uma suspensão de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico (1,0 g, 2,6 mmol) em acetona (130 ml) e te-traidrofurano (30 ml) foi tratada com trietilamina (0,5g, 0,68 ml, 1,9 equivalentes) e submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante a noite. Uma soluçãode cloreto cianúrico (596 mg, 3,2 mmol, 1,24 equivalen-tes) em acetona (20 ml) foi adicionada gota a gota du-rante um período de 1 hora. A mistura de reação foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante 4horas, etil éster de ácido 4-amino-benzóico (775 mg,4,7 mmol, 1,8 equivalentes) foi então adicionado. Amistura de reação foi submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante a noite, os solventes foram entãoremovidos. 0 resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea, para proporcionar etil éster de ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico na formade um sólido branco, 0,91 g (66%). δΗ (300 MHz; CDCl3)8,10 (1H, d), 8, 03-8, 07 (3H, m) , 7,92 (1H, bs) , 7,73(2H, d), 7,70 (1H, d), 7,67 (1H, d), 7,53(1H, d), 7,50(1H, d), 4,37 (2H, q), 4,03 (2H, m), 3,88 (2H, m), 3,56(3H, s), 1,40 (3H, t).
Etapa 6. Uma solução de etil éster de ácido 4—{ [4—(5 —cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico (0,91 g, 1,72mmol) em tetraidrofurano (10 ml) e metanol (10 ml) foitratada com 3N NaOH (5 ml, 15 mmol, 8,7 equivalentes).
A mistura foi submetida a agitação a 45°C durante 30'.A mistura foi então acidulada com HCl 3N (5 ml) e o só-lido que se precipitou foi filtrado, lavado com água, esubmetido a secagem sob alto vácuo. Ácido 4—{ [4—(5—Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico foi obti-do na forma de um sólido branco, 0,85 g (98%). MS(ISP) : m/e = 501,0 (M-H); δΗ (300 MHz; d6-DMSO) 12,65(1H, s), 10,35 (1H, s), 8,05 (1H, d), 7,81-7,88 (5H,m), 7,66-7,71 (2Η, m), 7,19 (1Η, d), 6,98 (1Η, d), 3,96(2H, m), 3,85 (2H, m), 3,53 (3H, s).
Exemplo 2
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, MS (ISP): m/e = 519,0 (M-H),foi preparado tal como descrito no exemplo 1, etapas 1até 6. A etapa 5 foi executada utilizando-se etil és-ter de ácido 4-amino-2-fluoro-benzóico e proporcionouetil éster de ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa 6.
Exemplo 3
Ácido 2-cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 2-cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-ben-zenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 534,9; 536,9(M-H), foi preparado tal como descrito no exemplo 1,etapas 1 até 6. A etapa 5 foi realizada utilizando-semetil éster de ácido 4-amino-2-cloro-benzóico e propor-cionou metil éster de ácido 2-cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxa-zina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisa-do na etapa 6.
Exemplo 4
Ácido 5-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxilico
Ácido 5-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxilico, MS (ISP): m/e = 502,0;503,9 (M-H), foi preparado tal como descrito no exemplo1, etapas 1 até 6. A etapa 5 foi realizada utilizando-se etil éster de ácido 5-amino-piridina-2-carboxílico eproporcionou etil éster de ácido 5-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1, 4]oxazina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxilico, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 5
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzóico
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzóico, MS (ISP): m/e = 531,0 (M-H),foi preparado tal como descrito no exemplo 1, etapas 1até 6. A etapa 5 foi realizada utilizando-se etil és-ter de ácido 4-amino-2-metoxi-benzóico e proporcionouetil éster de ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa 6.
Exemplo 6
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[l,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-meti1-benzóico
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-metil-benzóico, MS (ISP): m/e515,0 (M-H), foi preparado tal como descrito no exemplo1, etapas 1 até 6. A etapa 5 foi realizada utilizando-se etil éster de ácido 4-amino-2-metil-benzóico e pro-porcionou etil éster de ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-metil-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa 6.
Exemplo 7
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-3-metil-benzóico
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-3-metil-benzóico, MS (ISP) : m/e = 515,3 (M-H) ,foi preparado tal como descrito no exemplo 1, etapas 1to 6. A etapa 5 foi realizada utilizando-se cloreto detionil em tolueno e dimetil-formamida para a formaçãodo cloreto de acil, e metil éster de ácido 4-amino-3-metil-benzóico foi usado para o acoplamento, proporcio-nando metil éster de ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-3-metil-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa 6.
Exemplo 8
Ácido 2-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilico
Ácido 2-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-thiazol-4-carboxílico, MS (ISP): m/e = 508,3 (Μ-Η) , foi preparado tal como descrito no exemplo 1, eta-pas 1 até 6. A etapa 5 foi realizada utilizando-secloreto de tionil em tolueno and dimetil-formamida paraa formação do cloreto de acil, e etil éster de ácido 2-amino-tiazol-4-carboxílico foi usado para o acoplamen-to, proporcionando etil éster de ácido 2-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxa-zina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-carboxilico, o qualfoi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 9
[4-(lH-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxa-zina-6-carboxílico
Etapa 1. Uma solução de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico (exemplo 1, etapas 1 até 4) (1,0 g, 2,6mmol) em diclorometano (50 ml) foi tratada com N,N-diisopropil etil amina (0,34 g, 2,6 mmol) e refrigeradapara 0°C. Bromo-tris-pirrolidino-fosfônio hexafluoro-fosfato (2,4 g, 5,2 mmol) foi adicionado, e a misturafoi submetida a agitação a 0°C durante 1 min. Asdicio-nou-se 4-aminobenzonitrila (1,2 g, 10,4 mmol) e a mis-tura foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante a noite. 0 solvente foi evaporado, e o brutofoi purificado por cromatografia instantânea (gradientede heptano/etil acetato) proporcionando (4-ciano-fenil)-amida de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxíIico naforma de um sólido branco, 0,18 g (14%), MS (ISP): m/e= 482,0 (M-H).
Etapa 2. Um tubo de microondas foi carregado com umasolução de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico (4-ciano-fenil)-amida (50 mg, 0,10 mmol) em dimetilformamida(2,0 ml). Adicionaram-se cloreto de amônio (102 mg,1,9 mmol) e azida de sódio (121 mg, 1,9 mmol) e o tubofoi vedado sob uma atmosfera de argônio e irradiado emum forno de microondas sob uma temperatura de 155°C du-rante 35 minutos. A mistura foi então acidulada comHCl IN e extraída três vezes com etil acetato. Os ex-tratos orgânicos combinados foram submetidos a secagemsobre sulfato de sódio e evaporados. O bruto foi Nova-mente colocado em suspensão e sonicado. A filtragemproporcionou ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico[4-(lH-tetrazol-5-il)-fenil]-amida na forma de um sóli-do branco, 35 mg (64%), MS (ISP) : m/e = 525, 0; 527,0(M-H).
Exemplo 10
[4-(5-Oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-amida de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico
Etapa 1. Uma solução de cloridrato de hidroxilamina (90mg, 1,3 mmol) em dimetil sulfóxido (1,25 ml) foi trata-da com trietilamina (131 mg, 0,18 ml, 1,3 mmol) e sub-metida a agitação sob temperatura ambiente durante 5minutos. Os sólidos foram removidos por filtragem, eadicionou-se (4-ciano-fenil)-amida de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxa-zina-6-carboxílico (125 mg, 0,26 mmol) foi adicionada.
A mistura foi submetida a agitação a 75°C durante 1,5horas. Depois de refrigeração de volta à temperaturaambiente a mistura foi diluída com água e extraída cometil acetato. A fase orgânica foi extraída três vezescom 0, 5N HCl. A camada aquosa ácida combinada foi en-tão rebasificada com IN NaOH e extraída três vezes cometil acetato. A camada orgânica foi lavada com água,submetida a secagem sobre sulfato de sódio e evaporada.Obteve-se [4-(N-hidroxicarbamimidoyl)-fenil]-amida deácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxíIico na forma de um sóli-do branco, 97 mg (73%), MS (ISP) : m/e = 517,0 (M+H+").Etapa 2. Uma solução de [4-(N-hidroxicarbamimidoyl)-fenil]-amida de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico(97 mg, 0,19 mmol) em dimetilf ormamida (2,0 ml) foitratada com piridina (0,020 ml, 0,20 mmol) e uma mistu-ra foi refrigerada a 0°C. 2-Etilexil éster de ácidoclorofórmico (36 mg, 0,19 mmol) foi adicionado gota agota e a mistura foi submetida a agitação a 0°C durante30 minutos. A mistura foi diluída com água e extraídatrês vezes com etil acetato. Os extratos orgânicoscombinados foram submetidos a secagem sobre sulfato desódio e evaporados. 0 resíduo foi colocado em suspensãoem xileno (8,0 ml) e submetido a refluxo durante 2 ho-ras. Na refrigeração para a temperatura ambiente pre-cipitou-se um sólido, o qual foi filtrado e submetido asecagem sob alto vácuo. Obteve-se [4-(5-oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-amida de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico na forma de um sólido bran-co, 74 mg (73%), MS (ISP): m/e = 541,1; 542,7 (M-H).
Exemplo 11
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do título foi preparado tal co-mo ilustrado no esquema 12.
Etapa 1. Ácido 4-amino-3-nitrobenzóico (5,0 g, 27,4mmol) foi dissolvido em etanol (100 ml) e tratado comuma solução 2N de HCl em éter (30 ml) . A mistura dereação foi submetida a refluxo durante 16 h, então osolvente foi removido in vácuo. O composto bruto foidissolvido em diclorometano e lavado com NaOH 0,5N. Afase orgânica foi submetida a secagem sobre sulfato desódio e o solvente foi removido. Obteve-se assim etiléster de ácido 4-amino-3-nitrobenzóico na forma de umsólido amarelo, 4,6 g, (79%), MS (ISP) : m/e = 211,1(M+H+·), e usado bruto na reação seguinte.
Etapa 2. Uma solução de etil éster de ácido 4-amino-3-nitrobenzóico (4,1 g, 19,7 mmol) em acetonitrila (30ml) foi tratada com trietilamina (25 ml) e dimetilami-nopiridina (0,24 g, 2,0 mmol). Di-tert-butil dicarbo-nato (6,5 g, 29,6 mmol) foi adicionado gota a gota sobtemperatura ambiente durante um período de 30 minutos.
A mistura de reação foi submetida a agitação sob tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura foi diluídacom água e diclorometano. A fase orgânica foi separa-da, submetida a secagem sobre sulfato de sódio e os vo-láteis foram então evaporados. O resíduo foi redissol-vido em diclorometano (150 ml) e refrigerado para 0°C.Ácido trifluoroacético (6,0 ml) foi adicionado, e amistura foi submetida a agitação a 0°C durante 2 horas.A mistura foi diluída com NaHCO3 saturado e a fase or-gânica foi separada. A fase aquosa foi extraída duasvezes com diclorometano. As fases orgânicas combinadasforam submetidas a secagem sobre sulfato de sódio e e-vaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografiainstantânea (gradiente de diclorometano/metanol) , pro-porcionando-se etil éster de ácido 4-tert-butoxicarbonilamino-3-nitro-benzóico na forma de um so-lido amarelo claro, 3,5 g (57%), MS (ISP): m/e = 309,4(M-H).
Etapa 3. Dissolveu-se etil éster de ácido 4-Tert-butoxicarbonilamino-3-nitro-benzóico (3,5 g, 11,3 mmol)em etanol (300 ml) e adicionou-se paládio 10% em carbo-no (0,45 g, 0,42 mmol). A mistura foi evacuada e pre-enchida com hidrogênio, então submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 1 hora. O catalisador foifiltrado, lavagem com etanol, e o solvente foi evapora-do. O etil éster de ácido 3-amino-4-tert-butoxycarbonilamino-benzóico bruto assim obtido [3,1 g,95%, MS (ISP): m/e = 279,3 (M-H)] foi usado como tal nareação seguinte.
Etapa 4. Dissolveu-se etil éster de ácido 3-amino-4-tert-butoxicarbonilamino-benzóico (3,1 g, 11,1 mmol) emdimetilformamida (50 ml) e tratou-se com NaH (-55% dis-persion em óleo) (0,3 g, 12,2 mmol). A mistura de rea-ção foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 1 hora, adicionou-se então dibromoetano (8,3 g,3,8 ml, 44,2 mmol), e a mistura submetida a agitaçãodurante mais 1 hora sob temperatura ambiente. Adicio-nou-se K2CO3 (6,11 g, 44,2 mmol) e a mistura de reaçãofoi submetida a agitação a 70°C durante 17 horas. Umaoutra alíquota de NaH (-55% dispersão em óleo) (0,3 g,12,2 mmol) foi adicionada e, 3 horas mais tarde, outraalíquota de dibromoetano (2,1 g, 11,1 mmol). Prosse-guiu-se com a agitação a 70°C durante 18 horas. Águafoi adicionada e a mistura foi extraída três vezes comdiclorometano. As fases orgânicas combinadas foramsubmetida a secagem sobre sulfato de sódio e evapora-das. 0 resíduo foi purificado por cromatografia ins-tantânea, proporcionando 1-tert-butil éster de 6-etiléster de ácido 3,4-diidro-2H-quinoxalina-l,6-dicarboxí-lico na forma de um solido amarelo claro, 1,0 g (29%),MS (ISP) : m/e = 307, 3 (M+H+·); δΗ (300 MHz; CDCl3) 7,58(1H, d), 7,34 (1H, d), 7,25 (1H, s), 4,33 (2H, q) , 4,09(1H, bs), 3,79 (2H, m) , 3,43 (2H, m) , 1,53 (9H, s) ,1,37 (3H, t) .
Etapa 5. 1-tert-butil éster de 6-etil éster de ácido3, 4-diidro-2H-quinoxalina-l,6-dicarboxíIico (300 mg,0, 98 mmol) foi dissolvido em diclorometano (20 ml) epiridina (2 ml) . N,N-Diisopropiletilamina (127 mg,0,98 mmol) e cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil (300 mg, 1,24 mmol) foram adicionados,e a mistura foi submetida a agitação sob temperaturaambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado, eo composto bruto foi purificado por cromatografia ins-tantânea, proporcionando 1-tert-butil éster 6-etil és-ter de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-quinoxalina-l,6-dicarboxíIico na forma de umagoma amarelo, 435 mg (87%), δΗ (300 MHz; CDCl3) 8,17(1H, s), 8,05 (1H, s), 7,82 (1H, d), 7,74 (1H, d), 7,46(1H, dd), 6,82 (1H, d), 4,35 (2H, q) , 3,93 (2H, m) ,3,71 (2H, m), 3,56 (3H, s), 1,48 (9H, s), 1,39 (3H, t).Etapa 6. Uma solução de 1-tert-butil éster 6-etil ésterde ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-quinoxalina-l,6-dicarboxilico (430 mg, 0,84ramol) em tetraidrofurano (10 ml) e metanol (10 ml) foitratada com 2N NaOH (5 ml). A mistura foi submetida aagitação sob temperatura ambiente durante 1 hora. Ossolventes orgânicos foram então parcialmente removidose o resíduo acidulado com HCl IN (10 ml). O precipita-do que se formou foi filtrado, lavado com água, e sub-metido a secagem sob alto vácuo. 1-tert-Butil éster dead 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-quinoxalina-1,β-dicarboxílico foi obtido na forma deuma goma de cor amarelo claro, 386 mg (95%), MS (ISP):m/e = 481,1 (M-H), o qual foi usada bruta na reação se-guinte.
Etapa 7. Uma solução de 1-tert-butil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-quinoxalina-1,6-dicarboxilico (100 mg, 0,21 mmol) emacetona (30 ml) e tetraidrofurano (10 ml) foi tratadacom trietilamina (21 mg, 0,21 mmol) and submetida aagitação sob temperatura ambiente durante 1 hora. Umasolução de cloreto cianúruco (46 mg, 0,25mmol) em te-traidrofurano (2 ml) foi adicionada gota a gota durantea noite um período de 1 hora. A mistura de reação foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2horas, então adicionaram-se etil éster de ácido 4-amino-benzóico (51 mg, 0,31 mmol) e uma outra alíquotade trietilamina (42 mg, 0,42 mmol). A mistura de rea-ção foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante 48 horas, os solventes foram então removidos.O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea,para proporcionar tert-butil ester de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(4-etoxicarbonil-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-quinoxaline-l-carboxíIicona forma de um solido amarelo claro, 100 mg (77%), δΗ(300 MHz; CDCl3) 8,01-8,08 (4H, m) , 7,94 (1H, d), 7,73-7,77 (3H, m) , 7,48 (1H, dd) , 6,82 (1H, d), 4,38 (2H,q) , 3,89 (2H, m), 3,64 (2H, m), 3,47 (3H, s), 1,48 (9H,s) , 1,40 (3H, t) .
Etapa 8. Uma solução de tert-butil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(4-etoxicarbonil-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-quinoxalina-l-carboxílico(95 mg, 0,15 mmol) em ácido trifluoroacético (2 ml) foisubmetida a agitação sob temperatura ambiente durante 2horas. Os voláteis foram removidos e o resíduo foi pu-rificado por trituração em diclorometano. Obteve-seetil éster de ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-benzóico na forma de um sólido branco,61 mg (76%), MS (ISP) : m/e = 530, 3; 532, 3 (M+H+').
Etapa 9. Uma suspensão de etil éster de ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-benzóico (30 mg, 0,06mmol) em tetraidrofurano (2 ml) e metanol (2 ml) foitratada com NaOH 2N (2 ml) e aquecida até ser obtidauma solução transparente. A mistura foi submetida aagitação sob temperatura ambiente 2 horas, os solventesorgânicos foram então parcialmente removidos. A pastafluida aquosa foi acidulada com HCl IN (4 ml) e o pre-cipitado resultante filtrado, lavado com água. Obteve-se ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3, 4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-benzóico na forma de um sólido branco, 26 mg (91%), MS(ISP) : m/e = 499, 9, 501, 9 (M-H) ; δΗ (300 MHz; d6-DMS0)12,67 (1H, s), 10,15 (1H, s) , 7,91 (4H, s) , 7,89 (1H,s), 7,81 (1H, s), 7,73 (1H, d), 7,63 (1H, d), 7,23 (1H,d), 6,88 (1H, bs), 6,66 (1H, d), 3,64 (2H, bs) , 3,53(3H, s), 2,99 (2H, bs).
Exemplo 12
Ácido 5-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxilico
Ácido 5-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico, MS (ISP): m/e = 503,3 (M+H+"),foi preparado tal como descrito no exemplo 11, etapas 1até 9. A etapa 7 foi realizada utilizando-se etil és-ter de ácido 5-amino-piridina-2-carboxílico e propor-cionou tert-butil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(6-etoxicarbonil-piridin-3-ilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-quinoxalina-l-carboxílico.
Este foi desprotegido na etapa 8 para etil éster de á-cido 5-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxilico, o qual foi hidrolisado para o composto dotitulo na etapa 9.
Exemplo 13
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, MS (ISP): m/e = 518,0 (M-H),foi preparado tal como descrito no exemplo 11, etapas 1to 9. A etapa 7 foi realizada utilizando-se etil ésterde ácido 4-amino-2-fluoro-benzóico e proporcionou tert-butil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-6-(4-etoxicarboni1-3-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-quinoxaline-l-carboxilico. Este foi despro-tegido na etapa 8 para etil éster de ácido 4— { [4— (5—cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-qui-noxalina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qualfoi hidrolisado para o composto do titulo na etapa 9.
Exemplo 14
Ácido 4-{[4-(3-fluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino)-benzóico
0 composto do titulo foi preparado tal co-mo ilustrado nos esquemas 2 e 3.
Etapal. Uma solução de metil éster de ácido 4-hidroxi-3-nitro-benzóico (30 g, 152 mmol) em acetona (1000 ml)foi carregada em um reator de 2 1 e tratada com K2CO3(31,5 g, 228 mol) e benzil brometo (52 g, 36,1 ml, 304mmol). A mistura foi submetida a agitação mecanicamen-te e aquecida sob refluxo durante 16 horas sob um fluxode argônio leve. Depois de resfriamento para a tempe-ratura ambiente o solvente foi evaporado. 0 resíduofoi recolhido em etil acetato/água e as duas fases fo-ram separadas. A fase aquosa foi extraída três vezescom etil acetato (volume total de solvente: 1,5 1, vo-lume total de água 11). As fases orgânicas combinadasforam submetidas a secagem sobre sulfato de sódio e e-vaporadas. O metil éster de ácido 4-benziloxi-3-nitro-benzóico obtido foi usado bruto na reação seguinte.
Etapa 2. Uma solução do metil éster de ácido 4-benziloxi-3-nitro-benzóico bruto proveniente da etapaanterior em tetraidrofurano (150 ml) e MeOH (600 ml)foi tratada com KOH 3N (152 ml) e submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 18 horas. A misturafoi acidulada com HCl 3N. O precipitado assim formadofoi filtrado, lavado com MeOH/água 1:1 e submetido asecagem sob vácuo. Obteve-se ácido 4-benziloxi-3-nitro-benzóico (42 g, 95% sobre duas etapas) na formade um sólido branco, o qual foi usado bruto na reaçãoseguinte.
Etapa 3. Uma suspensão de ácido 4-benziloxi-3-nitro-benzóico (36 g, 132 mmol) em tolueno (1000 ml) an dime-tilformamida (3 ml) foi tratada com cloreto de tionil(47 g, 28,7 ml, 395 mmol) e submetida a agitação a 90°Cdurante 18 horas. Os voláteis foram evaporados comple-tamente e o resíduo submetido a secagem sob alto vácuo.O cloreto de 4-Benziloxi-3-nitro-benzoil assim obtido(37,5 g, 97%) foi usado bruto na reação seguinte.
Etapa 4. Uma solução de etil éster de ácido 4-amino-benzóico (17 g, 103 mmol) em diclorometano (500 ml) etrietilamina (20,8 g, 28,5 ml, 206 mmol) foi tratadacom dimetilaminopiridina (0,63 g, 5 mmol) e cloreto de4-benziloxi-3-nitro-benzoil (30 g, 103 mmol). A mistu-ra foi submetida a agitação sob temperatura ambientedurante a noite, enquanto se formava um precipitadobranco espesso. A oasta fluida foi diluída com água(10 ml) e submetida a agitação vigorosamente, entãofiltrada, lavada com diclorometano e água. O sólidofoi secado sob alto vácuo para proporcionar etil ésterde ácido 4-(4-benziloxi-3-nitro-benzoilamino)-benzóicona forma de um sólido branco, 26,5 g (61%), MS (ISP):m/e = 419,3 (M-H).
Etapas 5 e 6. Uma solução de etil éster de ácido 4-(4-benziloxi-3-nitro-benzoilamino)-benzóico (26 g, 63mmol) em DMF (2644 ml) foi tratada com 10% paládio emcarbono (5,3 g) . O vaso de reação foi evacuado e pre-enchido com hidrogênio. A mistura foi submetida a agi-tação sob temperatura ambiente durante 4 horas, então ocatalisador foi filtrado, lavagem com uma pequena quan-tidade de dimetilformamida. A solução resultante, con-tendo etil éster de ácido 4-(3-amino-4-hidroxi-benzoilamino)-benzóico bruto, foi concentrada para umvolume de 300 ml, e tratada com K2CO3 (34,1 g, 247mmol) e 1,2-dibromoetano (46,4 g, 247 mmol). A misturaresultante foi aquecida a 700C e submetida a agitaçãodurante 18 horas. A mistura foi então concentrada paraum volume de 100 ml e diluída com etil acetato e água.
A fase orgânica foi separada, lavada três vezes com á-gua, submetida a secagem sobre sulfato de sódio e eva-porada. O resíduo foi recolhido em metanol e sonicado.O sólido branco foi filtrado, proporcionando etil ésterde ácido 4-[(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil)-amino]-benzóico puro (8,6 g). O filtrado foievaporado e o resíduo purificado por cromatografia ins-tantânea (gradiente de tolueno/acetonitrila) proporcio-nando outros 2 g de material. Obteve-se desta formaetil éster de ácido 4-[(3,4-diidro-2H-benzo[1,4] oxazi-na-6-carbonil)-amino]-benzóico na forma de um sólidobranco, 10,6 g (52%), MS (ISP) : m/e = 327, 0 (M+H+') ; δΗ(300 MHz; d6-DMSO) 10,27 (1H, s) , 7,92 (4H, s) , 7,16-7,19 (2H, m), 6,75 (1H, d), 6,04 (1H, s), 4,29 (2H, q) ,4,19 (2H, s), 3,32 (2H, s), 1,32 (3H, t).
Etapas 7 e 8. Uma solução de etil éster de ácido 4-[(3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil)-amino]-benzóico (27 mg, 0,085 mmol) em piridina (0,4 ml) foitratada com uma solução de cloreto de 3-fluoro-benzenossulfonil (25 mg, 0,13 mmol) em piridina (0,2ml). A mistura resultante foi submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 18 horas. The piridinafoi evaporada, e o etil éster de ácido 4-{[4-(3-fluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-e-carbonil ] -amino } -benzóico residual bruto foi dissolvidoem etanol (0,6 ml) e tratado com KOH 3N (0,15 ml). Amistura resultante foi submetida a agitação sob tempe-ratura ambiente durante a noite. A mistura foi acidu-lada com HCl 3N e evaporada. 0 resíduo foi purificadopor HPLC de preparação (ZORBAX Eclipse XDB-C18, 21,2x50mm, 5 μm, gradiente de acetonitrila/água + 0,1% ácidofórmico). Obteve-se ácido 4-{[4-(3-fluoro-benze-nossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico (17,1 mg, 44%) na forma de umsólido não branco, MS (ISP): m/e = 455,0 (M-H).
Exemplo 15
Ácido 4-{[4-(2,5-difluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 4-{[4-(2,5-difluoro-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP) : m/e = 472, 9 (M-H), foi pre-paradp conforme descrito para o exemplo 14, etapas 1até 8. A etapa 7 foi realizada utilizando-se cloretode 2,5-difluoro-benzenossulfonil e proporcionou etiléster de ácido 4-{[4-(2,5-difluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 8.
Exemplo 16
Ácido 4-{[4-(5-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 4-{ [4-(5-fluoro-2-meti1-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 468,9 (M-H), foi pre-parado conforme descrito para o exemplo 14, etapas 1até 8. A etapa 7 foi realizada utilizando-se cloretode 5-fluoro-2-metil-benzenossulfonil e proporcionou e-til éster de ácido 4-{[4-(5-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 8.
Exemplo 17
Ácido 4-{[4-(3-difluorometoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
4-{[4-(3-Difluorometoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico acid, MS (ISP) : m/e = 502, 9 (M-H), foi prepa-rado tal como descrito para o exemplo 14, etapas 1 até
8. A etapa 7 foi realizada utilizando-se cloreto de 3-difluorometoxi-benzenossulfonil e proporcionou etil és-ter de ácido 4-{[4-(3-difluorometoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 8.
Exemplo 18
Ácido 4-{[4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 4-{[4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP) : m/e = 466, 5 (M-H) , foi preparadotal como descrito para o exemplo 14, etapas 1 até 8. Aetapa 7 foi realizada utilizando-se cloreto de 3,5-dimetil-benzenossulfonil e proporcionou etil éster deácido 4-{[4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, oqual foi hidrolisado na etapa 8.
Exemplo 19
Ácido 4-{[4-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 4-{[4-(3-trifluorometil-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 505,1 (M-H), foi pre-parado tal como descrito para o exemplo 14, etapas 1até 8. A etapa 7 foi realizada utilizando-se cloretode 3-trifluorometil-benzenossulfonil e proporcionou e-til éster de ácido 4-{[4-(3-trifluorometil-benzenos-sulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 8.
Exemplo 20
Ácido 4-{[4- (3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico acid
Ácido 4-{[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 471,1 (M-H), foi preparadotal como descrito para o exemplo 14, etapas 1 até 8. Aetapa 7 foi realizada utilizando-se cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil e proporcionou etil éster de ácido 4-{ [4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1, 4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidro-lisado na etapa 8.
Exemplo 21Ácido 2-fluoro-4-{[4-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 2-fluoro-4-{[4-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 523,0 (M-H),foi preparado tal como descrito para o exemplo 14, eta-pas 1 até 8. A etapa 4 foi realizada utilizando-se e-til éster de ácido 4-amino-2-fluoro-benzóico, propor-cionando etil éster de ácido 4-(4-benziloxi-3-nitro-benzoilamino)-2-fluoro-benzóico, o qual foi reduzidopara metil éster de ácido 4-(3-amino-4-hidroxi-benzoilamino)-2-fluoro-benzóico na etapa 5 e ciclizadopara etil éster de ácido 4-[(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil)-amino]-2-fluoro-benzóicona etapa β. A etapa 7 foi realizada utilizando-se clo-reto de 3-trifluorometil-benzenossulfonil e proporcio-nou etil éster de ácido 2-fluoro-4-{[4-(3-trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa 8.
Exemplo 22
Ácido 4-{[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Ácido 4-{[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, MS (ISP): m/e = 489,1 (M-H), foi pre-parado tal como descrito para o exemplo 21, etapas 1até 8. A etapa 7 foi realizada utilizando-se cloretode 3-cloro-benzenossulfonil e proporcionou etil ésterde ácido 4-{[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 8.
Exemplo 23
Ácido 2-fluoro-4-{[4-(3-fluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 2-fluoro-4-{[4-(3-fluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, MS (ISP): m/e = 473,1 (M-H),foi preparado tal como descrito para o exemplo 21, eta-pas 1 até 8. A etapa 7 foi realizada utilizando-secloreto de 3-fluoro-benzenossulfonil e proporcionou e-til éster de ácido 2-fluoro-4-{[4-(3-fluoro-benzenossulfonil ) -3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 8.
Exemplo 24
Ácido 4-{[4-(2,5-Difluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Ácido 4-{[4-(2,5-difluoro-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, MS (ISP): m/e = 491,1 (M-H),foi preparado tal como descrito para o exemplo 21, eta-pas 1 até 8. A etapa 7 foi realizada utilizando-secloreto de 2,5-difluoro-benzenossulfonil e proporcionouetil éster de ácido 4-{ [4-(2,5-difluoro-benzenos-sulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na e-tapa 8.
Exemplo 25
Ácido 2-Fluoro-4-{[4-(5-fluoro-2-metil-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Ácido 2-fluoro-4-{[4-(5-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-ô-carbonil ] -amino } -benzóico, MS (ISP): m/e = 487,1 (M-H),foi preparado tal como descrito para o exemplo 21, eta-pas 1 até 8. A etapa 7 foi realizada utilizando-secloreto de 5-fluoro-2-metil-benzenossulfonil e propor-cionou etil éster de ácido 2-fluoro-4-{[4-(5-fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 8.
Exemplo 26
Ácido 4-{[4-(3-difluorometoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Ácido 4-{[4-(3-difluorometoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, MS (ISP): m/e = 521,2 (M-H),foi preparado tal como descrito para o exemplo 21, eta-pas 1 até 8. A etapa 7 foi realizada utilizando-secloreto de 3-difluorometoxi-benzenossulfonil e propor-cionou etil éster de ácido 4-{[4-(3-difluorometoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa 8.
Exemplo 27
Ácido 4-{[4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Ácido 4-{[4-(3,5-dimetil-benzenossulfο-nil) -3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, MS (ISP): m/e = 483,3 (M-H),foi preparado tal como descrito para o exemplo 21, eta-pas 1 até 8. A etapa 7 foi realizada utilizando-secloreto de 3,5-dimetil-benzenossulfonil e proporcionouetil éster de ácido 4-{[4-(3,5-dimetil-benzenossulf onil ) -3 , 4 -diidro-2H-benzo [ 1 , 4 ] oxaz ina- 6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidroli-sado na etapa 8.
Exemplo 28
Ácido 4-{[4-(3-carbamoil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Ácido 4-{[4-(3-carbamoil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, MS (ISP) : m/e = 500, 0 (M+H+"), foipreparado tal como descrito para o exemplo 21, etapas 1até 8. A etapa 7 foi realizada utilizando-se cloretode 3-ciano-benzenossulfonil e proporcionou etil ésterde ácido 4-{[4-(3-ciano-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 8 na posiçãode éster de ácido carboxilico e na posição ciano.
Exemplo 29
Ácido 6-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-nicotinico
Ácido 6-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-nicotinicoo, MS (ISP) : m/e = 502, 1 (M-H) , foipreparado tal como descrito para o exemplo 14, etapas 1até 8. A etapa 4 foi realizada utilizando-se metil és-ter de ácido 6-amino-nicotínico, proporcionando metiléster de ácido 6-(4-benziloxi-3-nitro-benzoilamino)-nicotinico, o qual foi reduzido para metil éster de á-cido 6-(3-amino-4-hidroxi-benzoilamino)-nicotinico naetapa 5 e ciclizado para metil éster de ácido 6-[(3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil)-amino]-nicotinico na etapa 6. A etapa 7 foi realizada utili-zando-se cloreto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil eproporcionou metil éster de ácido 6-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1, 4]oxazi-na-6-carbonil]-amino}-nicotinico, o qual foi hidrolisa-do na etapa 8.
Exemplo 30
Ácido 2-cloro-4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóicoO composto do titulo foi preparado tal co-mo ilustrado nos esquemas 1 e 6.
Etapa 1. Cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil(5,77 g, 2,39 mmol) foi adicionado a uma solução de me-til éster de ácido 3-amino-4-hidroxi-benzóico (exemplo1, etapa 1; 4,00 g, 23,9 mmol) em piridina (38 ml). Asolução homogênea foi submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante 72 h, então dividida entre etilacetato e solução de ácido clorídrico 2 M aquosa. Acamada orgânica foi lavada com salmoura, secada, (Mg-SO4), e evaporada. 0 resíduo foi triturado em etil a-cetato para fornecer metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-benzóico (7,19g, 81%). Sólido cor de rosa, MS (ISP) = 370,0 (M-H)".
Etapa 2. Carbonato de potássio (3,87 g, 28,0 mmol) foiadicionado a uma solução de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-benzóico (2,08 g, 5,59 mmol) e dibromometano (2,92 g,16,5 mmol) em N,N-dimetilformamida (35 ml), e a suspen-são foi aquecida a 80°C durante 48 h, então a misturade reação foi dividida entre água e diclorometano. Acamada orgânica foi lavadas com salmoura, submetida asecagem (MgSO4), e evaporada. Cromatografia (gradientede SiO2, heptano-etil acetato) produziu metil éster deácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carboxíIico (2,13 g, 99%). Sólido bran-co, MS (ISP) = 384, 1 (M+H)+.Etapa 3. Hidrólise de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico de acordo com o método geral do exemplo 1,etapa 4 produziu ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico.Sólido vermelho claro, MS (ISP) = 368,1 (M-H)".
Etapa 4. Uma solução de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico(1,00 g, 2,70 mmol), etil 4-amino-2-clorobenzoato (1,08g, 5,41 mmol), 4-metilmorfolina (1,37 g, 13,5 mmol), eO-(7-azabenzotriazol-l-il)-Ν,Ν,Ν',N'-tetrametilurôniohexafIuoro-fosfato (1,54 g, 4,06 mmol) em N, N-dimetilformamida (10 ml) foi submetida a agitação sobtemperatura ambiente durante 15 minutos, então adicio-nou-se 4-(dimetilamino)piridina (337 mg, 2,70 mmol), ea solução foi submetida a agitação a 60°C durante 18horas. Depois de refrigeração, a mistura de reação foidividida entre água, heptano, e etil acetato. A camadaorgânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem(MgSO4), e evaporada. Cromatografia (gradiente de Si-O2, heptano-etil acetato) produziu etil éster de ácido2-cloro-4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico (849 mg,57%). Sólido não branco, MS (ISP) = 551,2 (M+H)\
Etapa 5. Hidrólise de etil éster de ácido 2-cloro-4-{ [3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico, de acordo como método geral do exemplo 1, etapa 6, produziu o com-posto do titulo. Sólido branco, MS (ISP) = 521,1(M-H)-.
Exemplo 31
Ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 487,1 (Μ-Η)", foi produzido conforme descrito no exemplo 30, e-tapas 1 até 5. A etapa 4 foi realizada utilizando-seetil éster de ácido 4-aminobenzóico e proporcionou etiléster de ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 32
Ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 507,2(M+H)+, foi produzido conforme descrito no exemplo 30,etapas 1 até 5. A etapa 4 foi realizada utilizando-seetil éster de ácido 4-amino-2-fluoro-benzóico e propor-cionou etil éster de ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na e-tapa 5.
Exemplo 33
Fenilamida de ácido 3- (5-Cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico
O composto do titulo, MS (ISP) = 445,2(M+H)foi produzido conforme descrito no exemplo 30,etapas 1 até 4. A etapa 4 foi realizada utilizando-seanilina como reagente de amina.
Exemplo 34
Piridin-3-ilamida de ácido 3- (5-cloro-2-metoxi-benze-nossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico
0 composto do titulo, MS (ISP) = 446,1(M+H)+, foi produzido conforme descrito no exemplo 30,etapas 1 até 4. A etapa 4 foi realizada utilizando-se3-aminopiridina como reagente de amina.
Exemplo 35
Ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2-fenil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo foi preparado tal co-mo ilustrado nos esquemas 1 e 6.
Etapa 1. Uma mistura de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-benzói-co (exemplo 30, etapa 1; 200 mg, 0,537 mmol), benzalde-ido dimetil acetal (0,5 ml) e monoidrato de ácido tolu-eno-4 sulfõnico (10 mg, 54 μπιοί) foi submetida a agita-ção a 100°C durante 48 horas. Depois de refrigeração,adicionou-se heptano, e o precipitado foi coletado porfiltragem para proporcionar metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2-fenil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxíIico (208 mg, 84%). Solido amare-Io claro, MS (ISP) = 2 (M+H)+.
Etapa 2. Hidrólise de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2-fenil-2,3-diidro-benzooxa-zol-5-carboxílico de acordo com o método geral do exem-pio 1, etapa 4, produziu ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2-fenil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico. Sólido branco, MS (ISP) = 443,9 (M-H)".
Etapa 3. A reação de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2-fenil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico com etil éster de ácido 4-aminobenzóico deacordo com o método geral do exemplo 30, etapa 4, pro-duziu etil éster de ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2-fenil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico. Sólido não branco, MS (ISP)= 593, 2 (M+H)+.
Etapa 4. Hidrólise de etil éster de ácido 4-{ [3- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2-fenil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico, de acordo como método geral do exemplo 1, etapa 6, produziu o com-posto do titulo. Sólido branco, MS (ISP) = 563,2(M-H)".
Exemplo 36
Ácido 4-{[9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzocicloepteno-2-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo foi preparado tal co-mo ilustrado nos esquemas 1 e 4.
Etapa 1. Adicionou-se carbonato de potássio (818 mg,5,92 mmol) a uma solução de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-benzóico (exemplo 30, etapa 1; 1,00 g, 2,69 mmol) e1,3-dibromopropano (597 mg, 2,96 mmol) em N,N-dimetilformamida (17 ml), e a suspensão foi aquecida a600C durante 5 h, então a mistura de reação foi dividi-da entre água e etil acetato. A camada orgânica foilavada com salmoura, submetida a secagem em (MgSO4) , eevaporada. Cromatografia (SiO2, heptano-etil acetatogradient) produziu metil éster de ácido 9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzocicloepteno-2-carboxílico (996 mg, 90%). Sólidobranco, MS (ISP) = 412,1 (M+H)+.
Etapa 2. Hidrólise de metil éster de ácido 9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzocicloepteno-2-carboxílico de acordo com o mé-todo geral do exemplo 1, etapa 4, produziu ácido 9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzocicloepteno-2-carboxílico. Sólido bran-co, MS (ISP) = 396, 1 (M-H)".
Etapa 3. A reação de ácido 9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzo-cicloepteno-2-carboxilico com etil éster de ácido 4-aminobenzóico de acordo com o método geral do exemplo30, etapa 4, etil éster de ácido produziu 4-{[9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzocicloheptene-2-carbonil]-amino}-benzói-co. Sólido branco, MS (ISP) = 545,3 (M+H)+.
Etapa 4. A hidrólise de etil éster de ácido 4-{ [9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzocicloepteno-2-carbonil]-amino}-benzóicode acordo com o método geral do exemplo 1, etapa 6,produziu o composto do titulo. Sólido branco, MS (ISP)= 515,2 (M-H)".
Exemplo 37
Ácido 2-cloro-4-{[9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzocicloepteno-2-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do titulo, MS (ISP) = 548,9 (Μ-Η)", foi produzido conforme descrito no exemplo 36, e-tapas 1 até 4. A etapa 3 foi realizada utilizando-seetil 4-amino-2-clorobenzoato e proporcionou etil ésterde ácido 2-cloro-4-{ [ 9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzocicloepteno-2-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 4.
Exemplo 38
Ácido 4-{[6-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-benζo[b][1,4]oxazocine-8-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do titulo, MS (ISP) = 529,0 (M-H)", foi produzido em analogia com o exemplo 36, etapas1 até 4. A etapa 1 foi realizada utilizando-se 1,4-dibromobutano, proporcionando metil éster de ácido 6-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazocina-8-carboxílico, o qual foi hi-drolisado na etapa 2 para proporcionar ácido 6-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazocina-8-carboxílico. Este foi levadoa reagir com etil 4-aminobenzoato na etapa 3 para pro-duzir etil éster de ácido 4-{[6-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazocina-8-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hi-drolisado na etapa 4.
Exemplo 39
Ácido 2-cloro-4-{ [6- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazocina-8-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 565,2(M+H)+, foi produzido conforme descrito no exemplo 38,etapas 1 até 4. A etapa 3 foi realizada utilizando-seetil 4-amino-2-cloro-benzoato e proporcionou etil ésterde ácido 2-cloro-4-{ [6-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazocina-8-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 4.
Exemplo 40
Ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-tri-fluorometil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo foi preparado tal co-mo ilustrado nos esquemas 1 e 6.
Etapa 1. Metil éster de ácido 4-hidroxi-3-nitro-5-trifluorometi1-benzóico foi hidrogenado em analogia como exemplo 1, etapa 1, para produzir metil éster de áci-do 3-amino-4-hidroxi-5-trifluorometil-benzóico. Sólidoamarelo, MS (ISP) = 234,1 (M-H)".Etapa 2. Uma suspensão de metil éster de ácido 3-amino-4-hidroxi-5-trifluorometil-benzóico (4,66 g, 19,8mmol) e cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil(4,78 g, 19,8 mmol) em tolueno (38 ml) foi aquecida sobrefluxo durante 48 horas. Depois de refrigeração, oprecipitado foi coletado por filtragem e lavado com to-lueno para proporcionar metil éster de ácido 3—(5—cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-5-trifluorometil-benzóico. Sólido não branco, MS (ISP) =438, 0 (M-H)".
Etapa 3. Ciclização de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-5-trifluorometil-benzóico com dibromometano de acordo como exemplo 30, etapa 2, forneceu metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-trifluorometil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico. Espuma branca,MS (ISP) = 451,9 (M+H)+.
Etapa 4. A hidrólise de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-trifluorometil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico em analogia com o e-xemplo 1, etapa 4, produziu ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-trifluorometil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxíIico. Sólido branco, MS (ISP) =436, 0 (M-H)".
Etapa 5. A reação de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-trifluorometil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxíIico com etil 4-aminobenzoato emanalogia com o exemplo 30, etapa 4, deu etil éster deácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-trifluorometil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico. Solido amarelo claro, MS (ISP)584, 9 (M+H)+.
Etapa 6. A hidrólise de etil éster de ácido 4—{[3—(5—cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-trifluorometil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico em ana-logia com o exemplo 1, etapa 6, proporcionou o compostodo titulo. Sólido branco, MS (ISP) = 554,9 (M-H)".
Preparação do material de partida:
a) Uma solução de ácido 3-trifluorometil-4-hidroxibenzóico (5,00 g, 24,3 mmol) em solução de á-cido sulfúrico metanólico a 15% 50 ml) foi aquecida sobrefluxo durante 48 h, então vazada sobre gelo e extraí-da com etil acetato. A camada orgânica foi lavada comsolução de carbonato de sódio aquosa IMe salmoura,submetida a secagem (MgSO4), e evaporada para propor-cionar metil éster de ácido 4-hidroxi-3-trifluorometil-benzóico (4,67 g, 87%). Sólido não branco, MS (ISP) =219, 0 (M-H)".
b) Adicionaram-se solução de ácido nitricoa 65% aquoso (1,76 ml, 39 mmol) e ácido nitrico fume-gante (3,25 ml, 78 mmol) a -10°C a uma solução de metiléster de ácido 4-hidroxi-3-trifluorometil-benzóico(4,31 g, 19,6 mmol) em ácido acético (54 ml). 0 banhode gelo foi removido e a solução foi submetida a agita-ção sob temperatura ambiente durante 5 h, então dividi-da entre água e etil acetato. A camada orgânica foilavada com salmoura, submetida a secagem (MgSO4) , e e-vaporada para proporcionar metil éster de ácido 4-hidroxi-3-nitro-5-trifluorometil-benzóico (5,16 g,99%). Sólido de cor laranja, MS (ISP) = 263,9 (M-H)".
Exemplo 41
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-trifluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 569,0 (M-H)", foi produzido em analogia com o exemplo 36, etapas1-4. A etapa 1 foi realizada utilizando-se metil ésterde ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-5-trifluorometil-benzóico (exemplo 40, etapa 2)e 1,2-dibromoetano, proporcionando metil éster de ácido4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-trifluorometil-3,4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-6-carboxílico, o qualfoi hidrolisado na etapa 2 para proporcionar ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-trifluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico. Estefoi levado a reagir com etil 4-aminobenzoato na etapa 3para produzir etil éster de ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-trifluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, oqual foi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 42
Ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-meto-xi-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóicoO composto do titulo foi preparado tal co-mo ilustrado nos esquemas 1 e 6.
Etapa 1. Metil éster de ácido 3-metoxi-4-hidroxi-5-nitro-benzóico (J. Am. Chem. Soe. 1983, 105, 5015) foihidrogenado em analogia com o exemplo 1, etapa 1 paraproduzir metil éster de ácido 3-amino-4-hidroxi-5-metoxi-benzóico. Sólido verde escuro, MS (ISP) = 198,3(M+H)
Etapa 2. Fez-se reagir metil éster de ácido 3-amino-4-hidroxi-5-metoxi-benzóico com cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil, de acordo com o método geral doexemplo 40, etapa 2 e conduzido para metil éster de á-cido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-A-hidroxi-5-metoxi-benzóico. Sólido verde claro, MS(ISP) = 400, 1 (M-H)".
Etapa 3. Ciclização de metil éster de ácido 3- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-5-metoxi-benzóico com dibromometano de acordo com o exem-plo 30, etapa 2, forneceu metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metoxi-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carboxíIico. Sólido branco, MS (ISP) =414,2 (M+H)\
Etapa 4. A hidrólise de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metoxi-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxíIico em analogia com o exemplo 1,etapa 4, produziu ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metoxi-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico. Sólido branco, MS (ISP) = 398,0 (M-H)".Etapa 5. A reação de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metoxi-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico com etil 4-aminobenzoato em analogia com oexemplo 30, etapa 4 proporcionou etil éster de ácido 4-{ [3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metoxi-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico. Sólidobranco, MS (ISP) = 547,2 (M+H)+.
Etapa 6. A hidrólise de etil éster de ácido 4-{ [3- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metoxi-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico em analogia como exemplo 1, etapa 6, proporcionou o composto do titu-lo. Sólido branco, MS (ISP) = 517,1 (M-H)".
Exemplo 43
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 531,1 (Μ-Η)-, foi produzido em analogia com o exemplo 36, etapas1-4. A etapa 1 foi realizada utilizando-se metil ésterde ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-5-metoxi-benzóico (exemplo 42, etapa 2) e 1,2-dibromoetano, proporcionando metil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico, o qual foi hidroli-sado na etapa 2 para proporcionar ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico. Este foi levado a re-agir com etil 4-aminobenzoato na etapa 3 para produziretil éster de ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenos-sulfonil)-8-metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 4.
Exemplo 44
Ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluo-ro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do título foi preparado tal co-mo ilustrado nos esquemas 1 e 6.
Etapa 1. Metil éster de ácido 3-Fluoro-4-hidroxi-5-nitro-benzóico foi hidrogenado em analogia com o exem-plo 1, etapa 1, para produzir metil éster de ácido 3-amino-5-fluoro-4-hidroxi-benzóico. Solido amarelo cla-ro, MS (ISP) = 18 4,1 (M-H)".
Etapa 2. Metil éster de ácido 3-amino-5-fluoro-4-hidroxi-benzóico foi levado a reagir com cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil, de acordo com o métodogeral do exemplo 40, etapa 2 e conduziu a metil ésterde ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-5-fluoro-4-hidroxi-benzóico. Sólido branco, MS (ISP) =388, 2 (M-H)".
Etapa 3. A ciclização de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-5-fluoro-4-hidroxi-benzóico com dibromometano de acordo com exem-pio 30, etapa 2 forneceu metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico. Sólido branco, MS (ISP) =402, 0 (M+H)+.Etapa 4. A hidrólise de metil éster de ácido 3- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico em analogia com o exemplo 1,etapa 4, produziu ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico. Sólido branco, MS (ISP) = 386,0 (M-H)".
Etapa 5. A reação de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico com etil 4-aminobenzoato em analogia com oexemplo 30, etapa 4, deu etil éster de ácido 4 — {[3—(5—cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico. Sólido bran-co, MS (ISP) = 535,2 (M+H)+.
Etapa 6. A hidrólise de etil éster de ácido 4-{ [3- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico, em analogiacom o exemplo 1, etapa 6, proporcionou o composto dotitulo. Sólido branco, MS (ISP) = 505,1 (M-H)".
Preparação do material de partida:
a) Uma solução de ácido 3-fluoro-4-hidroxibenzóico (5,00 g, 32,0 mmol) em solução de ácidosulfúrico metanólico a 15% (50 ml) foi aquecida pararefluxo durante 48 h, então vazada sobre gelo e extraí-da com etil acetato. A camada orgânica foi lavada comsolução de carbonato de sódio aquoso IMe salmoura,submetida a secagem (MgSO4), e evaporada para propor-cionar metil éster de ácido 4-fluoro-3-trifluorometil-benzóico (4,48 g, 82%). Sólido não branco, MS (ISP) =169,1 (M-H)".
b) Solução de ácido nitrico aquoso a 65%(2,3 ml, 50 mmol) e ácido nitrico fumegante (2,1 ml, 50mmol) foram adicionados a -IO0C a uma solução de metiléster de ácido 4-hidroxi-3-trifluorometil-benzóico(4,27 g, 25,1 mmol) em dietil éter (60 ml). 0 banhogelado foi removido e a mistura de reação foi submetidaa agitação sob temperatura ambiente durante 16 h, entãodividida entre água e etil acetato. A camada.orgânicafoi lavada com salmoura, submetida a secagem (MgSO4) , eevaporada para proporcionar metil éster de ácido 3-fluoro-4-hidroxi-5-nitro-benzóico (5,39 g, 100%). Só-lido amarelo, MS (ISP) = 214,1 (M-H)-.
Exemplo 45
Ácido 2-cloro-4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 539,1 (M-H)", foi produzido conforme descrito no exemplo 44, e-tapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil4-amino-2-clorobenzoato e proporcionou etil éster deácido 2-cloro-4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 46Ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluo-ro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
O composto do título, MS (ISP) = 523,2 (M-H)", foi produzido conforme descrito no exemplo 44, e-tapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil4-amino-2-fluorobenzoato e proporcionou etil éster deácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluo-ro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 47
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do título, MS (ISP) = 519,1 (Μ-Η)-, foi produzido em analogia com o exemplo 36, etapas1-4. A etapa 1 foi realizada utilizando-se metil ésterde ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-5-fluoro-4-hidroxi-benzóico (exemplo 44, etapa 2) e 1,2-dibromoetano, proporcionando metil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico, o qual foi hidroli-sado na etapa 2 para proporcionar ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico. Este foi levado a re-agir com etil 4-aminobenzoato na etapa 3 para produziretil éster de ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 48
Ácido 2-cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbo-nil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 552,9 (Μ-Η)", foi produzido conforme descrito no exemplo 47, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil4-amino-2-clorobenzoato e proporcionou etil éster deácido 2-cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 4.
Exemplo 49
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 536,8 (M-H)", foi produzido conforme descrito no exemplo 47, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil4-amino-2-fluorobenzoato e proporcionou etil éster deácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico, o qual foi hidrolisado na e-tapa 4.
Exemplo 50Ácido 4-{[7-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do titulo foi preparado tal co-mo ilustrado nos esquemas 1 e 6.
Etapa 1. Uma solução de metil éster de ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-benzóico (500 mg, 2,16 mmol) em meta-nol (22 ml) foi adicionada withindurante 10 minutos auma mistura de pó de ferro (410 mg, 7,34 mmol), cloretode amônio (647 mg, 12,1 mmol) em água (22 ml). A mis-tura de reação foi aquecida para refluxo durante 16 h,então depois de refrigeração filtrada através de umchumaço de terra diatomácea. O filtrado foi extraídocom etil acetato, submetido a secagem (MgSO4), e evapo-rado. Cromatografia (SiO2, etil acetato/heptano 7:3)prioporcionou metil éster de ácido 3-amino-5-cloro-4-hidroxi-benzóico (293 mg, 68%). Solido amarelo claro,MS (ISP) = 200,1 (M-H)".
Etapa 2. Fez-se reagir metil éster de ácido 3-amino-5-cloro-4-hidroxi-benzóico com cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil, de acordo com o método geral doexemplo 40, etapa 2 e cpnduziu para metil éster de áci-do 3-cloro-5-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-benzóico. Sólido branco, MS (ISP) = 404,2(M-H)
Etapa 3. Metil éster de ácido 3-Cloro-5-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-benzóico comdibromometano de acordo com exemplo 30, etapa 2, forne-ceu metil éster de ácido 7-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico.Sólido branco, MS (ISP) = 418,0 (M+H)+.
Etapa 4. A hidrólise de metil éster de ácido 7-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico em analogia com o exemplo 1,etapa 4 produziu ácido 7-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico.
Sólido branco, MS (ISP) = 402,1 (M-H)".
Etapa 5. A reação de ácido 7-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico com etil 4-aminobenzoato em analogia com oexemplo 30, etapa 4 proporcionou etil éster de ácido 4-{ [7-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico. Solido1amarelo claro, MS (ISP) = 551,1 (M+H)\
Etapa 6. A hidrólise de etil éster de ácido 4-{ [7-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico em analogia como exemplo 1, etapa 6, proporcionou o composto do títu-lo. Sólido branco, MS (ISP) = 520,9 (M-H)".
reparação do material de partida:
Solução de ácido nitrico aquoso a 65% (2,4ml, 54 mmol) e ácido nitrico fumegante (2,2 ml, 54mmol) foram adicionados a -IO0C a uma solução de metiléster de ácido 3-cloro-4-hidroxi-benzóico (5,00 g, 26,8mmol) em dietil éter (65 ml). O banho de gelo foi re-movido e a mistura de reação foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 16 h, então divididaentre água e etil acetato. A camada orgânica foi lava-da com salmoura, submetida a secagem (MgSO4) , e evapo-rada para proporcionar metil éster de ácido 3-cloro-4-hidroxi-5-nitro-benzóico (6,24 g, 100%). Sólido amare-lo, MS (ISP) = 230,3 (M-H)-.
Exemplo 51
Ácido 4-{[8-cloro-4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[l,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 534,8 (Μ-Η)-, foi produzido em analogia com o exemplo 36, etapas1-4. A etapa 1 foi realizada utilizando-se metil ésterde ácido 3-cloro-5-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil-amino)-4-hidroxi-benzóico (exemplo 50, etapa 2) e 1,2-dibromoetano, proporcionando metil éster de ácido 8-cloro-4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico, o qual foi hidroli-sado na etapa 2 para proporcionar ácido 8-cloro-4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico. Este foi levado a re-agir com etil 4-aminobenzoato na etapa 3 para produziretil éster de ácido 4-{[8-cloro-4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1, 4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado naetapa 4.
Exemplo 52
Ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino)-benzóicoO composto do titulo foi preparado confor-me ilustrado nos esquemas 1 e 6.
Etapa 1. Ácido 4-hidroxi-3-metil-5-nitro-benzóico foihidrogenado em analogia com o exemplo 1, etapa 1 paraproduzir metil éster de ácido 3-amino-4-hidroxi-5-metil-benzóico. Sólido de cor laranja, MS (ISP) =180,1 (M-H)".
Etapa 2. Fez-se reagir metil éster de ácido 3-amino-4-hidroxi-5-metil-benzóico com cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil de acordo com o método geral doexemplo 40, etapa 2 e conduziu ao metil éster de ácido3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-5-metil-benzóico. Sólido castanho claro, MS (ISP)384.1 (M-H)".
Etapa 3. A ciclização de metil éster de ácido 3- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-5-metil-benzóico com dibromometano, de acordo com o exem-plo 30, etapa 2, forneceu metil éster de ácido 3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico. Sólido não branco, MS (ISP)= 398, 1 (M+H)+.
Etapa 4. A hidrólise de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxíIico em analogia com o exemplo 1,etapa 4 produziu ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfoni1)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico. Sólido branco, MS (ISP) = 381,9 (M-H)".
Etapa 5. A reação de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benze-nossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico com etil 4-aminobenzoato em analogia com oexemplo 30, etapa 4 proporcionou etil éster de ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico. Sólidode cor laranja, MS (ISP) = 530, 9 (M+H)+.Etapa 6. A hidrólise de etil éster de ácido 4—{ [3— (5 —cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico em analogia como exemplo 1, etapa 6 proporcionou o composto do titulo.Sólido castanho, MS (ISP) = 501,1 (M-H)".
Preparação do material de partida:
a) Umuma solução ácido 4-hidroxi-3-metilbenzóico (5,00 g, 32,8 mmol) em solução de ácidosulfúrico metanólico a 15% (50 ml) foi aquecida sob re-fluxo durante 48 h, então vazada em gelo e extraida cometil acetato. A camada orgânica foi lavada com soluçãode carbonato de sódio 1 M aquosa e salmoura, submetidaa secagem (MgSO4) , e evaporada para proporcionar metiléster de ácido 4-hidroxi-3-metil-benzóico (5,18 g,95%). Sólido castanho, MS (ISP) = 165,1 (M-H)".
b) Solução de ácido nitrico aquosa a 65%(2,7 ml, 60 mmol) e ácido nitrico fumegante (2,5 ml, 60mmol) foram adicionados a -10°C a umuma solução de me-til éster de ácido 4-hidroxi-3-metil-benzóico (4,97 g,29,9 mmol) em dietil éter (60 ml). O banho de gelo foiremovido e a mistura de reação foi submetida a agitaçãosob temperatura ambiente durante 16 h, então divididaentre água e etil acetato. A camada orgânica foi lava-da com salmoura, submetida a secagem (MgSO4) , e evapo-rada para proporcionar ácido 4-hidroxi-3-metil-5-nitro-benzóico (6,27 g, 99%). Sólido amarelo, MS (ISP) =210,1 (M-H)".
Exemplo 53
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do titulo, MS (ISP) = 514,9 (Μ-Η)-, foi produzido em analogia com o exemplo 36, etapas1-4. A etapa 1 foi realizada utilizando-se metil ésterde ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-5-metil-benzóico (exemplo 52, etapa 2) e 1,2-dibromoetano, proporcionando-se metil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico, o qual foi hidroli-sado na etapa 2 para proporcionar ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico. Este foi então levado areagir com etil 4-aminobenzoato na etapa 3 para produ-zir etil éster de ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxa-zina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisa-do na etapa 4.
Exemplo 54
(4-Fluoro-fenil)-amida de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílicoO composto do título, MS (ISP) = 463.1(M+H)+ , foi produzido tal como descrito no exemplo 30,etapas 1-4. A etapa 4 foi realizada utilizando-se 4-fluoroanilina como umj reagente de amina.
Exemplo 55
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do título foi preparado confor-me ilustrado nos esquemas 7 e 8.
Etapa 1. Solução de complexo de borano-tetraidrofurano(1 M em tetraidrofurano, 45 ml, 45 itimol) foi adicionadaa O0C a uma suspensão de metil-3-oxo-3,4-diidro-2H-l, 4-benzotiazina-6-carboxilato (2,00 g, 8,96 mmol) em te-traidrofurano (20 ml) . 0 banho de gelo foi removido,uma solução homogênea submetida a agitação sob tempera-tura ambiente durante 2 h, então o excesso de reagentefoi destruído mediante adição cuidadosa de metanol (42ml) a 0°C. Depois de evaporação do material volátil, oresíduo foi coletado em solução de ácido sulfúrico me-tanólico a 5% (25 ml) e uma solução foi aquecida sobrefluxo durante 80 minutos. Depois de resfriamento, amistura de reação foi dividida entre etil acetato e á-gua, a camada orgânica foi submetida a secagem (MgSO4)e evaporada para produzir metil éster de ácido 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxíIico (1,79 g,96%). Sólido amarelo claro, MS (ISP) = 210,1 (M+H)+.
Etapa 2. Fez-se reagir metil éster de ácido 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxíIico com cloretode 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil, de acordo com ométodo geral do exemplo 30, etapa 1 e conduziu para me-til éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxilico. Sólido de cor rosa, MS (ISP) = 414,2(M+H)
Etapa 3. A hidrólise de metil éster de ácido 4- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico, de acordo com o métodogeral do exemplo 1, etapa 4, produziu ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tia-zina-6-carboxilico. Sólido branco, MS (ISP) = 398,1(M-H)
Etapa 4. A reação de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxilico com etil 4-aminobenzoato, de acordo com ométodo geral do exemplo 30, etapa 4, produziu etil és-ter de ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico. Sólido branco, MS (ISP) = 547,2 (M+H)+.
Etapa 5. A hidrólise de etil éster de ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico de acordocom o método geral do exemplo 1, etapa 6, produziu ocomposto do titulo. Sólido branco, MS (ISP) = 517,0(M-H)
Exemplo 56
Ácido 4-{[1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-l,5-diaza-naftaleno-7-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do título foi preparado confor-me ilustrado no esquema 7.
Etapa 1. Hidreto de sódio (dispersão a 55% em óleo mi-neral oil, 603 mg, 13,8 mmol) foi adicionada a umumasolução de etil glicolato (1,43 g, 13,8 mmol) em 1,4-dioxana e a mistura de reação foi aquecida a 70°C du-rante 1 h, então 5-bromo-2-cloro-3-nitropiridina (Eur.Pat. Appl. EP 122109 (1984); 1,64 g,' 6,91 mmol) foi a-dicuionado, e continuou-se com a agitação a 70°C duran-te 1 h, e sob temperatura ambiente durante 16 h. Amistura de reação foi então neutralizada com solução dehidrogencarbonato de sódio aq. saturado e extraída trêsvezes com diclorometano. As camadas orgânicas foramagrupadas, submetidas a secagem (Na2SO4), e evaporadas.Cromatografia (gradiente de SiO2, hexane-etil acetato)furneceu etil éster de ácido (5-bromo-3-nitro-piridin-2-iloxi)-acético (1,03 g, 49%). Líquido amarelo clãro,MS (ISP) = 305,1 (M+H)+.
Etapa 2. Adicionou-se pó de ferro (22,8 g, 408 mmol) aumuma solução de etil éster de ácido (5-bromo-3-nitro-piridin-2-iloxi)-acético (2.28 g, 7,47 mmol) em ácidoacético (230 ml), e a mistura de reação foi aquecida a60 0C durante 150 min, refrigerada para a temperaturaambiente e filtrada. 0 filtrado foi evaporado, reco-lhido em diclorometano/metanol 1:1 e neutralizado comsolução de carbonato de sódio 1 M aquosa. A camada or-gânica foi lavada com água e a camada aquosa re-extraída com diclorometano. As camadas orgânicas com-binadas foram lavadas novamente com solução de carbona-to de sódio 1 M aquosa, submetidas a secagem (Na2SO4) ,e evaporadas para produzirem 7-bromo-lH-4-oxa-l, 5-diaza-naftalen-2-ona (1,46 g, 85%). Sólido não branco,MS (ISP) = 226, 9 (M-H)".
Etapa 3. Complexo de borano-tetraidrofurano (1 M emtetraidrofurano, 32 ml, 32 mmol) foi adicionado gota agota a 0°C a umuma solução de 7-bromo-lH-4-oxa-l, 5-diaza-naftalen-2-ona (1,45 g, 6,33 mmol) em tetraidro-furano (240 ml) . O banho de gelo foi removido e a co-lução aquecida sob refluxo durante 3 h, então o materi-al volátil foi removido por destilação. O resíduo foirecolhido em solução de ácido clorídrico aquosa a 37% ea mistura de reação aquecida a IOO0C durante 75 min,basificada para pH 10 com solução de hidróxido de sódioaquosa a 30%, e extraída três vezes com diclorometano.
As camadas orgânicas combinadas foram submetidas a se-cagem (Na2SO4) e evaporadas para proporcionarem 7-bromo-2,3-diidro-lH-4-oxa-l,5-diaza-naftaleno (944 mg,69%). Sólido branco, MS (ISP) = 215,1 (M+H)+.
Etapa 4. Fez-se reagir 7-bromo-2,3-diidro-lH-4-oxa-1,5-diaza-naftaleno com cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil de acordo com o método geral doexemplo 1, etapa 3 e conduziu para 7-bromo-l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-l, 5-diaza-naftaleno. Sólido branco, MS (ISP) = 420,9(Μ+Η)+
Etapa 5. Uma solução de 7-bromo-l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-l,5-diaza-naftaleno (200 mg, 0,476 mmol), trietilamina (120 mg,1,19 mmol), e complexo de dicloro[1,1'-bis(difenil-fosfino)ferroceno]paládio diclorometano (19 mg, 29Mmol) em etanol (2 ml) e etil acetato (2 ml) foi aque-cida a 110°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono(70 bars) durante 20 h. A mistura de reação foi evapo-rada e então resíduo cromatografado (gradiente de SiO2,tolueno-acetonitrilo) para produzir etil éster de ácido1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-1,5-diaza-naftaleno-7-carboxilico (132 mg, 67%).Sólido não branco, MS (ISP) = 413,2 (M+H)+.
Etapa 6. Uma mistura de etil éster de ácido 1— (5 —cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-1, 5-diaza-naftaleno-7-carboxílico (124 mg, 0,30 mmol)em tetraidrofurano (0,6 ml) e solução de hidróxido depotássio 1 M aquosa (0,60 ml, 0.60 mmol) foi submetidaa agitação a 50°C durante 72 h. Evaporação do materialvolátil forneceu sal potássico de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-l, 5-diaza-naftaleno-7-carboxíIico (116 mg), o qual foi usado di-retamente na etapa seguinte. Sólido amarelo claro, MS(ISP) = 383, 1 (M-K)".
Etapa 7. A reação de sal potássico de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-1,5-diaza-naftaleno-7-carboxíIico com tert-butil 4-aminobenzoato de acordo com o método geral do exemplo30, etapa 4, produziu tert-butil éster de ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-1,5-diaza-naftaleno-7—carbonil]-amino}-benzóico.Sólido branco, MS (ISP) = 560,1 (M+H)+.
Etapa 8. tert-Butil éster de ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-l, 5-diaza-naftaleno-7-carbonil] -amino} -benzóico (27 mg, 48 μπιοί)foi dissolvido em solução de cloreto de hidrogênio (4 Mem 1,4-dioxane, 1,0 ml) e submetido a agitação sob tem-peratura ambiente durante 4 dias, então o precipitadofoi coletado por meio de filtragem e lavado com etilacetato para produzir o composto do titulo (21 mg,86%). Sólido branco, MS (ISP) = 502,0 (M-H)".
Exemplo 57
Fenilamida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-f onil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-l,5-diaza-naftaleno-7-carboxilico
O composto do titulo, MS (ISP) = 460,1(M+H)+, foi produzido em analogia com o exemplo 30, e-tapa 4 a partir de sal potássico de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-l,5-diaza-naftaleno-7-carboxilico (exemplo 56, etapa 6) e anili-na.
Exemplo 58
Fenilamida de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-4H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico
O composto do titulo foi preparado confor-me ilustrado no esquemas 1, 4, e 5.
Etapa 1. Alil brometo (195 mg, 1,63 mmol) e carbonatode potássio (372 mg, 2,69 mmol) foi adicionado a umumasolução de metil éster de ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-benzóico (exemplo 30,etapa 1; 200 mg, 0,538 mmol) em acetona, e a mistura dereação foi submetida a agitação a 60°C durante 16 h.
Depois de refrigeração, o material insçlúvel foi entãoremovido por filtragem e o filtrado foi evaporado paraproduzir metil éster de ácido 3-[alil-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-amino]-4-aliloxi-benzóico (243mg, 100%). Sólido de cor laranja, MS (ISP) = 452,1(M+H)
Etapa 2. Uma solução de metil éster de ácido 3-[alil-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-amino]-4-aliloxi-benzóico (243 mg, 0,537 mmol) e carbonilcloroidro-tris (trifenilfosfina) -rutênio (15 mg, 16 μπιοί) em tolu-eno (2.6 ml) foi submetida a agitação a 95°C durante 16h, então outra parte de carbonilcloroidrotris(tri-fenilfosfina) rutênio (27 mg, 25 μπιοί) foi adicionada, eprosseguiu-se com a agitação durante 48 h, então o sol-vente foi evaporado. Cromatografia (gradiente de SiO2,heptano-etil acetato) forneceu metil éster de ácido 3-[(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-propenil-amino]-4-[(propenil)oxi]-benzóico (177 mg, 73%). Óleo vermelhoclaro, MS (ISP) = 452,1 (M+H)+.
Etapa 3. Uma solução de metil éster de ácido 3-[(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-propenil-amino]-4-[(propenil)oxi]-benzóico (170 mg, 0.378 mmol) e diclo-ro(1,3-dimesitil-4,5-diidroimidazol-2-ilideno)(fenilme-tileno) (tricicloexilfosfina) rutênio (32 mg, 38 μιηοΐ) emtolueno (1,7 ml) foi submetida a agitação a 45°C duran-te 24 h, então o solvente foi evaporado. Cromatografia(gradiente de SiO2, heptano-etil acetato) proporcionoumetil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-4H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxíIico (75 mg, 50%).Sólido vermelho claro, MS (ISP) = 395,7 (M+H)\
Etapa 4. A hidrólise de metil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico de acordo com o método geral do exemplo1, etapa 4 produziu 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxíIico15 acid. Sólido vermelho claro, MS (ISP) = 380,1 (M-H)-.
Etapa 5. A reação de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-4H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílicocom anlina de acordo com o método geral do exemplo 30,etapa 4, produziu o composto do titulo. Sólido de corlaranja, MS (ISP) = 455,2 (M-H)-.
Exemplo 59
Ácido (2-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
0 composto do titulo, MS (ISP) = 508,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 30, e-tapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil2-amino-4-tiazolacetato e proporcionou etil éster deácido (2-{ [3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-tiazol-4-il) -acético, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 60
Ácido (3-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético
O composto do titulo, MS (ISP) = 501,0 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 30, e-tapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil(3-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (3-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético, oqual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 61
Ácido (4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil] -amino}-fenil) -acético
O composto do titulo, MS (ISP) = 501,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 30, e-tapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil(4-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (4-{ [3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético, oqual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 62
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil] -amino}-tiazol-4-il)-acético
O composto do titulo, MS (ISP) = 540,1 (M-H)", foi produzido tal como descrito no exemplo 47, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil2-amino-4-tiazolacetato e proporcionou etil éster deácido (2-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, o qual foi hidrolisado naetapa 4.
Exemplo 63
Ácido (4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
O composto do titulo, MS (ISP) = 533,0 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 47, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil(4-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 64
Ácido (2-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil] -amino}-tiazol-4-il)-acético
O composto do titulo, MS (ISP) = 526,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 44, e-tapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil2-amino-4-tiazolacetato e proporcionou etil éster deácido (2-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-flu-oro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 65
Ácido 4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-T-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético
0 composto do título, MS (ISP) = 519,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 44, e-tapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil(4-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (2-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 66
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
0 composto do titulo, MS (ISP) = 522,2 (Μ-Η)", foi produzido em analogia com o exemplo 36, etapas1-4. A etapa 1 foi realizada utilizando-se metil ésterde ácido 3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonilamino)-4-hidroxi-benzóico (exemplo 30, etapa 1) e 1,2-dibromoetano, proporcionando 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxíIico acid metil ester, o qual foi hidrolisado naetapa 2 para proporcionar ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico. Este foi levado a reagir com etil 2-amino-4-tiazolacetato na etapa 3 para produzir (2-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético acid etil ester, o qual foi hidrolisado na eta-pa 4.
Exemplo 67
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 515,2 (M-H)"", foi produzido tal como descrito no exemplo 66, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil(4-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazi-na-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 68
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo [1, 4] tiazina-6-carbonil] *-amino}-tiazol-4-il)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 540,1(M+H)foi produzido tal como descrito no exemplo 55,etapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil2-amino-4-tiazolacetato e proporcionou etil éster deácido (2-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 69
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
0 composto do titulo, MS (ISP) = 531,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 55, e-tapas 1-5. A etapa 4 foi realizada utilizando-se etil(4-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tia-zina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 5.
Exemplo 70
Ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo foi preparado tal co-mo ilustrado nos esquemas 7, 8, e 13.
Etapa 1. A reação de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxilico (exemplo 55, etapa 3) com tert-butil 4-aminobenzoato de acordo com o método geral do exemplo30, etapa 4 produziu tert-butil éster de ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico. Sólidobranco, MS (ISP) = 575,2 (M+H)+.
Etapa 2. Uma suspensão de tert-butil éster de ácido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico (100 mg,0.174 mmol) em ácido fórmico (2 ml) foi tratada com so-lução de peróxido de hidrogênio aq. 30% (89 μΐ, 0,87mmol) e submetida a agitação sob temperatura ambiente,então depois de 24 h outra parte de solução de peroxidode hidrogênio aquosa a 30% (89 μΐ, 0,87 mmol) foi adi-cionada. Depois de um tempo de reação total de 48 hadicionou-se água (7 ml), então depois de 30 min o pre-cipitado foi coletado por meio de filtragem e submetidoa secagem para proporcionar o composto do titulo (75mg, 79%). Sólido branco, MS (ISP) = 549,2 (M-H)-.
Exemplo 71
Fenilamida de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico
O composto do titulo, MS (ISP) = 459,2(M+H)+, foi produzido tal como descrito no exemplo 66,etapas 1-3. A etapa 3 foi realizada utilizando-se ani-Iina como reagente de amina.
Exemplo 72
Ácido 3-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino} -benzóico
0 composto do titulo, MS (ISP) = 501,3 (M-H)", foi produzido tal como descrito no exemplo 66, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se metil3-aminobenzoate e proporcionou metil éster de ácido 3-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 73
Ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do título foi preparado confor-me ilustrado no esquema 10.
Etapa 1. Solução de complexo de borano tetraidrofurano(1 M em tetraidrofurano, 13 ml, 13 mmol) foi adicionadadurante 5 min a uma solução de ácido 4-bromo-2-nitrobenzóico (2,00 g, 8,13 mmol) sob temperatura ambi-ente, então depois de 72 h a mistura de reação foi va-zada cuidadosamente sobre solução de hidrogencarbonatode sódio aquosa saturada e extraída com etil acetato.
A camada orgânica foi submetida a secagem (MgSO4) e e-vaporada para produzir (4-bromo-2-nitro-fenil)-metanol(1,85 g, 96%). Sólido branco, 1H-NMR (300 MHz, CDCl3):8,25 (d, J = 1,8, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,1, 1,8, 1 Η) ,7, 67 (d, J = 8,1, 1 H), 4,96 (d, J = 6,3, 2 Η) , 2,37(t, J = 6, 3, 1 H) .
Etapa 2. Uma mistura de (4-bromo-2-nitro-fenil)-metanol(1,85 g, 7,97 mmol), pó de ferro (2,23 g, 39,9 mmol),cloreto de amônio (213 mg, 3,99 mmol), etanol (20 ml),e água (10 ml) foi aquecida a 75°C durante 1 h, entãodepois de refrigeração filtrada através de um chumaçode terra diatomácea. O filtrado foi evaporado e o re-díduo dividido entre etil acetato e água, a camada or-gânica foi lavada com salmoura, submetida a secagem(MgSO4), e evaporada para produzir (2-amino-4-bromo-fenil)-metanol (1,53 g, 90%). Sólido não branco, MS(EI) = 201,0 (M+).
Etapa 3. Uma solução de (2-amino-4-bromo-fenil)-metanol (1,53 g, 7,57 mmol) em piridina (15 ml) foitratada com cloreto de 5-cloro-2-metoxibenzenossulfonil(1,85 g, 7,57 mmol) sob temperatura ambiente e submeti-da a agitação durante 72 h, então vazada sobre soluçãogelada de ácido clorídrico aquoso 2 M e extraída cometil acetato. A camada orgânica foi lavadas com sal-moura, submetida a secagem (MgSO4), e evaporada paraproduzir um resíduo gomoso, a partir do qual o produtofoi precipitado por adição de tolueno. O precipitadofoi coletado por filtragem e submetido a secagem paraproporcionar N-(5-bromo-2-hidroximetil-fenil)-5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonamida (2,51 g, 82%). Sólido nãobranco, MS (ISP) = 404,2 (M-H)".
Etapa 4. Uma mistura de N-(5-bromo-2-hidroximetil-fenil)-5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonamida (2,51 g,6,17 mmol), monoidrato de ácido tolueno-4-sulfônico(117 mg, 0,617 mmol), e dietil acetal de formaldeído(15,5 ml), foi aquecida sob refluxo a 100°C durante 16h. Depois de refrigeração, adicionou-se heptano à sus-pensão, a qual foi submetida a agitação durante 15 min.O precipitado foi coletado por filtragem e submetido asecagem para proporcionar 7-bromo-l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina(2,25 g, 87%). Sólido não branco, MS (ISP) = 418,1(M+H)+.
Etapa 5. Uma solução de 7-bromo-l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina(2,00 g, 4,78 mmol), trietilamina (1,21 g, 11,9 mmol),e complexo de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] paládio (200 mg, 0,239mmol) em metanol (30 ml) e etil acetato (30 ml) foi a-quecida a 1300C sob uma atmosfera de monóxido de carbo-no (100 bars) durante 3 h. A mistura de reação foi e-vaporada e o resíduo cromatografado (gradiente de SÍO2,heptane-etil acetato) para produzir metil éster de áci-do 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carboxíIico (825 mg, 43%). Só-lido de cor laranja, MS (ISP) = 398,1 (M+H)+.
Etapa 6. A hidrólise de metil éster de ácido l-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d] [1,3] -7-carboxiIico de acordo com o método ge-ral do exemplo 1, etapa 4, produziu ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carboxílico. Sólido não branco,MS (ISP) = 382,3 (M-H)".
Etapa 7. A reação de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benze-nossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carboxíIico com etil 4-aminobenzoato, de acordo com ométodo geral do exemplo 30, etapa 4, produziu etil és-ter de ácido 4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d] [1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-benzóico. Espuma branca, MS (ISP) = 531,1 (MH-H)+.
Etapa 8. A hidrólise de etil éster de ácido 4-{ [ 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-benzóico de a-cordo com o método geral do exemplo 1, etapa 6, produ-ziu o composto do título. Sólido branco, MS (ISP) =503, 1 (M+H)+.
Exemplo 74
Ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 524,2(M+H)+, foi produzido tal como descrito no exemplo 73,etapas 1-8. A etapa 7 foi realizada utilizando-se etil2-amino-4-tiazolacetato e proporcionou etil éster deácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d] [1,3] oxazina-7-carbonil]-amino}-tia-zol-4-il)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 8.
Exemplo 75
Ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d] [1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 517,1(M+H)+, foi produzido tal como descrito no exemplo 73,etapas 1-8. A etapa 7 foi realizada utilizando-se etil(4-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 8.
Exemplo 76
Ácido 2-cloro-5-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil) -3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóicoO composto do título, MS (ISP) = 535,0 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 66, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se metil5-amino-2-clorobenzoate e proporcionou metil éster deácido 2-cloro-5-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 77
Ácido (2-{[4- (5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-tri-fluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 590,2 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 41, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil2-amino-4-tiazolacetato e proporcionou etil éster deácido (2-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -8-trifluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, o qual foi hi-drolisado na etapa 4.
Exemplo 78
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-trifluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 583,0 (M-H)-, foi produzido tal como descrito no exemplo 41, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil(4-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-trifluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, o qual foi hidrolisadona etapa 4.
Exemplo 79
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il) -acético
0 composto do título, MS (ISP) = 536,1 (Μ-Η)-, foi produzido tal como descrito no exemplo 53, e- tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil2-amino-4-tiazolacetato e proporcionou etil éster deácido (2-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-Metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, o qual foi hidrolisado naetapa 4.
Exemplo 80
Ácido (4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 515,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 52, e-tapas 1-6. A etapa 5 foi realizada utilizando-se etil(4-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 81
Ácido (2-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 522,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 52, e-tapas 1-6. A etapa 5 foi realizada utilizando-se etil2-amino-4-tiazolacetato e proporcionou etil éster deácido (2-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 82
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 529,0 (M-H) foi produzido tal como descrito no exemplo 53, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil(4-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 83
Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino)-tiazol-5-il)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 522,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 66, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil(2-amino-tiazol-5-il)-acetato e proporcionou etil ésterde ácido (2-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-ti-zol-5-il)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 84
Ácido 2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}—tiazol-5-carboxilico
0 composto do título, MS (ISP) = 508,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 66, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etiléster de ácido 2-amino-tiazol-5-carboxílico e propor-cionou etil éster de ácido 2-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-5-carboxílico, o qual foi hi-drolisado na etapa 4.
Exemplo 85
Ácido (3-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 515,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 66, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etil(3-aminofenil)acetato e proporcionou etil éster de áci-do (3-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo [1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético acid etil ester, o qual foi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 86Ácido 3-(4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-propiônico
0 composto do título, MS (ISP) = 529,0 (M-H)", foi produzido tal como descrito no exemplo 66, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etiléster de ácido 3-(4-amino-fenil)-propionic e proporcio-nou etil éster de ácido 3-(4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-propiônico, o qual foi hidroli-sado na etapa 4.
Exemplo 87
Ácido 2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-5-metil-tiazol-4-il)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 536,3 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 66, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se metil2-(2-amino-5-metil-tiazol-4-il)acetato e proporcionoumetil éster de ácido (2-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-5-metil-tiazol-4-il)-acético, o qualfoi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 88
Ácido (3-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino)-pirazol-1-il)-acético
O composto do título, MS (ISP) = 505,3 (M-H)", foi produzido tal como descrito no exemplo 66, e-tapas 1-4. A etapa 3 foi realizada utilizando-se etiléster de ácido (3-amino-pirazol-l-il)-acético acid etilester e proporcionou etil éster de ácido (3—{ [4—(5—cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-pirazol-l-il)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 4.
Exemplo 89
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-ciano-benzóico
Etapa 1. A reação de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benze-nossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico (exemplo 1, etapa 4) com 2-bromo-5-aminobenzonitrile de acordo com o método geral do exem-plo 30, etapa 4 produziu ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico (4-bromo-3-ciano-fenil)-amida. Sólidobranco, MS (ISP) = 562, 1 (M+H)\
Etapa 2. Uma solução de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico (4-bromo-3-ciano-fenil)-amida (109 mg,0,194 mmol), trietilamina (49 mg, 0,48 mmol), e comple-xo de diclorometano dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenoe] paládio (20 mg, 25 μκιοί) em etil acetato(1,5 ml) e 1-propanol (1,5 ml) foi aquecida a IlO0C sobuma atmosfera de monóxido de carbono durante 16 h, en-tão o material volátil foi removido por destilação.Cromatografia do resíduo (gradiente de SiO2; heptano-etil acetato, então diclorometano/metanol 9:1) seguidopor trituração em diclorometano produziu propil ésterde ácido {[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-ciano-benzóico (46 mg, 42%). Sólido branco, MS (ISP) = 568,2(M-H)
Etapa 3. A hidrólise de propil éster de ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-ciano-benzóico,de acordo com o método geral do exemplo 1, etapa 6,produziu o composto do título. Sólido branco, MS (ISP)= 526, 4 (M-H)".
Exemplo 90
Ácido 2-Fluoro-4-{[4-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
0 composto do título, MS (ISP) = 501,1(M+H)+, foi produzido tal como descrito no exemplo 1,etapas 1-6. A etapa 3 foi realizada utilizando-se clo-reto de 2-metoxi-5-metilbenzenossulfonil, fornecendometil éster de ácido 4-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico, o qual foi hidrolisado na etapa 4, condu-zindo a ácido 4-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico. Estefoi levado a reagir com etil 4-amino-2-fluorobenzoatona etapa 5 e proporcionou etil éster de ácido 2-fluoro-4-{ [4-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, oqual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 91
Ácido (2-{[4-(tolueno-3-sulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
O composto do titulo, MS (ISP) = 472,1 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 1, eta-pas 1-6. A etapa 3 foi realizada utilizando-se cloretode 3-metilbenzenossulfonil, fornecendo metil éster deácido 4-(tolueno-3-sulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico, o qual foi hidrolisado na etapa4, conduzindo a ácido 4-(tolueno-3-sulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxíIico. Este foilevado a reagir com etil 2-amino-4-tiazolacetato na e-tapa 5 e proporcionou etil éster de ácido (2-{ [4-(tolueno-3-sulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, o qual foi hi-drolisado na etapa 6.
Ácido Exemplo 92
Ácido (2-{[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
O composto do titulo, MS (ISP) = 492,0 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 1, eta-pas 1-6. A etapa 3 foi realizada utilizando-se cloretode 3-clorobenzenossulfonil, fornecendo metil éster deácido 4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico, o qual foi hidrolisadona etapa 4, conduzindo a ácido 4-(3-cloro-benzenossulfonil) -3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico. Este foi levado a reagir com etil 2-amino-4-tiazolacetato na etapa 5 e proporcionou etiléster de ácido (2-{[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 93
Ácido (2-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
0 composto do titulo, MS (ISP) = 486,3 (M-H)~, foi produzido tal como descrito no exemplo 1, eta-pas 1-6. A etapa 3 foi realizada utilizando-se cloretode 3,5-dimetilbenzenossulfonil, fornecendo metil ésterde ácido 4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxaζina-6-carboxilico, o qual foi hidroli-sado na etapa 4, conduzindo a ácido 4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil) -3, 4-diidro-2H-benzo [1, 4] oxazina-6-carboxilico. Este foi levado a reagir com etil 2-amino-4-tiazol-acetato na etapa 5 e proporcionou etiléster de ácido (2-{[4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, o qual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 94Ácido (3-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-pyrazol-l-il)-acético
0 composto do titulo, MS (ISP) = 491,1 (M-H)foi produzido tal como descrito no exemplo 52, e-tapas 1-6. A etapa 5 foi realizada utilizando-se etiléster de ácido (3-amino-pyrazol-l-il)-acético acid etilester e proporcionou etil éster de ácido (3—{ [3— (5 —cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-pirazol-l-il)-acético, oqual foi hidrolisado na etapa 6.
Exemplo 95
Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Etapa 1. Fez-se reagir metil éster de ácido 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxilico (exemplo 55,etapa 1) com cloreto de 3-cloro-benzenossulfonil de a-cordo com o método geral do exemplo 30, etapa 1 e con-duziu a metil éster de ácido 4-(3-cloro-benzenossul-fonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxíIico.Espuma incolor, MS (ISP) = 384,1 (M+H)\
Etapa 2. A hidrólise de metil éster de ácido 4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxíIico de acordo com o método geral do exemplo1, etapa 4, produziu ácido 4-(3-cloro-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxíIico.Sólido branco, MS (ISP) = 370,0 (M+H)+.
Etapa 3. A reação de ácido 4-(3-cloro-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico comtert-butil 4-aminobenzoato de acordo com o método geraldo exemplo 30, etapa 4, produziu tert-butil éster deácido 4-{[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico. Espumabranca, MS (ISP) = 545,3 (M+H)+.
Etapa 4. A hidrólise de tert-butil éster de ácido 4-{[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo-[1, 4] tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico de acordo como método geral do exemplo 96, etapa 2, produziu o com-posto do titulo. Sólido branco, MS (ISP) = 487,1 (Μ-Η)'.
Exemplo 96
Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-1-oxo-l,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Etapa 1. Uma solução de tert-butil éster de ácido 4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tia-zina-6-carboxílico (exemplo 95, etapa 3; 192 mg, 0,352mmol) em diclorometano (2 ml) foi tratada a O0C com á-cido 3-cloroperbenzóico (61 mg, 0,35 mmol). A misturade reação foi submetida a agitação a 0°C durante 4 h,então dividida entre diclorometano e solução de carbo-nato de sódio aq. 2 Μ. A camada orgânica foi submetidaa secagem (MgSO4), e evaporada . Cromatografia (SiO2,etil acetato) proporcionou tert-butil éster de ácido 4-{[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-1-oxo-l,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico (153 mg,77%). Sólido branco, MS (ISP) = 561,2 (M+H)+.Etapa 2. Uma suspensão de tert-butil éster de ácido 4-{[4-(3-cloro-benzenossulfonil)-1-oxo-l,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico (153 mg,0,273 mmol) em ácido fórmico (4 ml) foi submetida a a-gitação durante 16 h sob temperatura ambiente, então aesolução obtida foi tratada com água, e a suspensão foisubmetida a agitação durante outros 90 min. The preci-pitado foi coletado por filtragem e submetido a secagempara produzir o composto do titulo (126 mg, 92%). Só-lido branco, 505,2 (M+H)+.
Exemplo 97
Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 521,2(M+H)foi produzido de acordo com o método geral doexemplo 70, etapa 2 from tert-butil éster de ácido 4-(3-cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tia-zina-6-carboxílico (exemplo 95, etapa 3).
Exemplo 98
Ácido 4-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Etapa 1. Fez-se reagir metil éster de ácido 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico (exemplo 55,etapa 1) com cloreto de 3,5-dimetil-benzenossulfonil,de acordo com o método geral do exemplo 30, etapa 1 econduziu a metil éster de ácido 4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil) -3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxilico. Espuma branca, MS (ISP) = 378,2 (M+H)+.Etapa 2. A hidrólise de metil éster de ácido 4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tia-zina-6-carboxilico de acordo com o método geral do e-xemplo 1, etapa 4, produziu ácido 4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxilico. Sólido branco, MS (ISP) = 364,1 (M+H)+.
Etapa 3. A reação de ácido 4-(3,5-dimetil-benze-nossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxilico com tert-butil 4-aminobenzoato de acordocom o método geral do exemplo 30, etapa 4, produziutert-butil éster de ácido 4-{[4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico. Sólido branco, MS (ISP) =539, 3 (M+H)+.
Etapa 4. A hidrólise de tert-butil éster de ácido 4-{ [4-(3, 5-dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, de acor-do com o método geral do exemplo 96, etapa 2, produziuo composto do titulo. Sólido branco, MS (ISP) = 483,4(M+H)+.
Exemplo 99
Ácido 4-{[4 - (3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 499,2(M+H)foi produzido tal como descrito no exemplo 96,etapas 1-2. Oxidação de tert-butil éster de ácido 4-(3, 5-dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico (exemplo 98, etapa 3) na etapa 1,produziu tert-butil éster de ácido 4-{[4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil) -1-oxo-l,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qualfoi hidrolisado na etapa 2.
Exemplo 100
Ácido 4-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3, 4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 515,3(M+H)foi produzido de acordo com o método geral doexemplo 70, etapa 2 a partir de tert-butil éster de á-cido 4-(3,5-dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxilico (exemplo 98, etapa 3).
Exemplo 101
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 533,3 (Μ-Η)", foi produzido tal como descrito no exemplo 96, e-tapas 1-2. Oxidação de tert-butil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico (exemplo 70, etapa 1)na etapa 1, produziu tert-butil éster de ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1-oxo-l,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico, o qual foi hidrolisado na etapa 2.Exemplo 102
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1-oxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
Etapa 1. A reação de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico (exemplo 55, etapa 3) com tert-butil (4-aminofenil)acetato de acordo com o método geral do e-xemplo 30, etapa 5, produziu tert-butil éster de ácido(4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético.Sólido de cor laranja, MS (ISP) = 589,5 (M+H)+.
Etapa 2. Oxidação de tert-butil éster de ácido (4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético deacordo com o método geral do exemplo 96, etapa 1, pro-duziu tert-butil éster de ácido (4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1-oxo-l,2,3,4-tetraidro-benzo [1, 4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético.
Sólido incolor, MS (ISP) = 605,3 (M+H)\
Etapa 3. A hidrólise de tert-butil éster de ácido (4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1-oxo-l, 2, 3, 4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, de acordo com o método geral do exemplo 96,etapa 2, produziu o composto do titulo. Sólido branco,549,2 (M+H)+.
Exemplo 103
Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
0 composto do título, MS (ISP) = 565,2(M+H)+, foi produzido de acordo com o método geral doexemplo 70, etapa 2 a partir de tert-butil éster de á-cido (4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético (exemplo 102, etapa 1).
Exemplo 104
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
Etapa 1. A reação de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benze-nossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxíIico (exemplo 55, etapa 3) com tert-butil 4-amino-2-fluorobenzoato de acordo com o método geral doexemplo 30, etapa 5, produziu tert-butil éster de ácido4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico. Sólido incolor, MS (ISP) = 591,2 (M+H)+.
Etapa 2. A hidrólise de tert-butil éster de ácido 4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóicode acordo com o método geral do exemplo 96, etapa 2,produziu o composto do título. Sólido branco, MS (ISP)= 537, 2 (M+H)+.
Exemplo 105
Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico
0 composto do título, MS (ISP) = 569,1(M+H)+ , foi produzido de acordo com o método geral doexemplo 70, etapa 2 a partir de tert-butil éster de á-cido 4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, A-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico (exemplo 104, etapa 1).
Exemplo 106
Ácido 2-Cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil) -3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
Etapa 1. A reação de ácido A-(5-cloro-2-metoxi-benze-nossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carboxílico (exemplo 55, etapa 3) com tert-butil 4-amino-2-cloro na etapa 1 de acordo com o método geraldo exemplo 30, etapa 5, produziu tert-butil éster deácido 2-cloro-4-{[A-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico. Sólido branco, MS (ISP) = 609,1(M+H)+.
Etapa 2. A hidrólise de tert-butil éster de ácido 2-cloro-4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -3, A-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóicode acordo com o método geral do exemplo 96, etapa 2,produziu o composto do título. Sólido branco, MS (ISP)= 553, 0 (M+H)+.
Preparação de tert-butil 4-amino-2-clorobenzoatoa) tert-Butilato de litio (2,2 M em te-traidrofurano, 6,2 ml, 13,6 mmol) foi adicionado a umasolução de cloreto de 2-cloro-4-nitrobenzoil (2,00 g,9,09 mmol) em tetraidrofurano (12 ml) a 0°C. A soluçãode cor laranja foi mantida a 0°C durante 1,5 h, entãodeixada alcançar a temperatura ambiente durante 16 h,então dividida entre solução de carbonato de sódio 1 Maquosa e isopropil acetato. A camada orgânica foi sub-metida a secagem (MgSO4) e evaporada para proporcionartert-butil 2-cloro-4-nitro-benzoato (2,05 g, 88%), oqual foi usado diretamente na etapa seguinte. Óleocastanho, MS (EI) = 257, 1 (M+).
b) A uma solução de tert-butil 2-cloro-4-nitro-benzoato (2,05 g, 7,98 mmol) em etanol 12 ml) eetil acetato (108 ml) adicionou-se platina em carvãoativado (5%, 295 mg), e a mistura foi submetida a agi-tação sob sob temperatura ambiente sob uma atmosfera dehidrogênio (1 bar). Depois de filtragem através de umchumaço de terra diatomácea, o filtrado foi evaporadopara proporcionar tert-butil 4-amino-2-clorobenzoato(1,75 g, 96%). Sólido de cor laranja, MS (EI) = 227,2(M+) .
Exemplo 107
Ácido 2-Cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil) -1,1-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico
O composto do titulo, MS (ISP) = 584,9(M+H)+, foi produzido de acordo com o método geral doexemplo 70, etapa 2 a partir de tert-butil éster de á-cido 2-cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico (exemplo 106, etapa 1).
Exemplo 108
Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-6-fenilcarbamoil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazi-na-2-carboxilico
Etapa 1. Uma mistura de 2-amino-4-bromofenol (5,00 g,26,6 mmol), etil 2,3-dibromo-propionate (7,84 g, 29,2mmol), e carbonato de potássio (10,3 g, 81,8 mmol) emacetona (55 ml) foi aquecida sob reflux durante 16 h.
Depois de evaporação do volatile material, o resíduofoi dividido entre diclorometano e água. A camada or-gânica foi lavada com solução de carbonato de sódio 1 Maquosa e salmoura, submetida a secagem (MgSO4) , e eva-porada. Cromatografia (gradiente de SiO2, heptano-etilacetato) produziu etil éster de ácido 6-bromo-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxíIico (5,95 g,78%). Sólido de cor laranja, MS (ISP) = 286,0 (M+H)+.
Etapa 2. Fez-se reagir etil éster de ácido 6-bromo-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxíIico com clo-reto de 5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil de acordo como método geral do exemplo 30, etapa 1, e conduziu a e-til éster de ácido 6-bromo-4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico. Sólido amarelo, MS (ISP) = 489,9 (M+H)+.
Etapa 3. Uma mistura de etil éster de ácido 6-bromo-4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxíIico (200 mg, 0,408 mmol),hexacarbonil molibdênio (108 mg, 0,408 mmol), anilina(114 mg, 1,22 mmol), 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno(192 mg, 1,22 mmol) trans-bis(μ-acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino) benzil] dipaládio (II) (12 mg, 37 μπιοί) , etris(tert-butil)fosfina tetrafluoroborato (6 mg, 20μmol) em tetraidrofurano (1 ml) foi aquecida durante 10minutos a 140°C sob irradiação de microondas, então amistura de reação foi dividida entre água e etil aceta-to. A camada orgânica foi lavada com salmoura, subme-tida a secagem (MgSO4) , e evaporada . Cromatografia(gradiente de SiO2, heptane-etil acetat) produziu ocomposto do titulo (111 mg, 51%) . Espuma incolor, MS(ISP) = 531,0 (M+H)\
Exemplo 109
Ácido 4- (5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -6-fenilcar-bamoil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico
O composto do titulo, MS (ISP) = 501,4 (M-H)", foi produzido de acordo com o método geral do e-xemplo 1, etapa 6, a partir de etil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-fenilcarbamoil-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxílico.
Exemplo 110
Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenos-sulfonil)-6-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxílico
O composto do titulo, MS (ISP) = 549,3(Μ+Η)foi produzido tal como descrito no exemplo 108,etapas 1-3. A etapa 3 foi realizada utilizando-se 2-fluoroanilina como um reagente de amina.
Exemplo 111
Ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico
0 composto do titulo, MS (ISP) - 519,3 (Μ-Η)", foi produzido de acordo com o método geral do e-xemplo 1, etapa 6 from etil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico.
Exemplo 112
Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-6-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico
0 composto do titulo, MS (ISP) = 549,3(M+H)+, foi produzido tal como descrito no exemplo 108,etapas 1-3. A etapa 3 foi realizada utilizando-se 3-fluoroanilina como um reagente de amina.
Exemplo 113
Ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico
0 composto do titulo, MS (ISP) = 519,3 (Μ-Η)-, foi produzido de acordo com o método geral do e-xemplo 1, etapa 6 a partir de etil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(3-fluoro-fenilcar-bamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxíIico.Exemplo 114
Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossul-fonil)-6-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxílico
O composto do titulo, MS (ISP) = 549,3(M+H)+, foi produzido tal como descrito no exemplo 108,etapas 1-3. A etapa 3 foi realizada utilizando-se 4-fluoroanilina como reagente de amina.
Exemplo 115
Ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico
0 composto do titulo, MS (ISP) = 519,1(OM-H)", foi produzido de acordo com o método geral doexemplo 1, etapa 6 from etil éster de ácido 4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico.Exemplo A
Comprimidos revestidos de película conten-do os ingredientes expostos em seguida podem ser manu-faturados de uma maneira convencional:
<formula>formula see original document page 175</formula>
O ingrediente ativo é peneirado e mistura-do com celulose microcristalina e a mistura é granuladacom uma solução de polivinilpirrolidona em água. Ogranulado é misturado com glicolato de amido de sódio eestearato de magnésio e comprimido para se proporciona-rem núcleos de 120 ou de 350 mg, respectivamente. Osnúcleos são laqueados com uma solução / suspensão dorevestimento de película mencionado anteriormente.
Exemplo B
Cápsulas que contém os ingredientes expos-tos em seguida podem ser manufaturadas de uma maneiraconvencional:
Ingredientes Por cápsula
Composto da fórmula (I) 25,0 mg
Lactose 150,0 mg
Amido de milho 20,0 mg
Talco 5,0 mg
Os componentes são peneirados e mistura-dos e preenchidos em cápsulas de tamanho 2.
Exemplo C
Soluções para injeção podem ter a composi-ção exposta em seguida:
Composto da fórmula (I) 3,0 mg
Polyethylene glycol 400 150,0 mg
Ácido Acético para um pH final de 5,0
Água para soluções de injeção aj. 1,0 ml
O ingrediente ativo é dissolvido em umamistura de Polyetilene glycol 400 e de água para inje-ção (parte). O pH é ajustado para 5,0 mediante adiçãode ácido acético. O volume é ajustado para 1,0 ml pelaadição da quantidade residual de água. A solução éfiltrada, vazada em frascos utilizando-se excedente a-propriado e esterilizada.Exemplo D
Cápsulas de gelatina macia que contêm osingredientes seguintes podem ser manufaturadas de umamaneira convencional:
Conteúdo da cápsula
Composto da fórmula (I) 5,0 mg
Cera amarela 8,0 mg
Óleo de soja hidrogenado 8,0 mg
Óleos vegetais parciais hidrogenados 34,0 mg
Óleo de soja 110,0 mg
Peso do conteúdo da cápsula 165,0 mgCápsula de gelatina
Gelatina 75,0 mg
Glycerol 85 % 32,0 mgKarion 83 8,0 mg (mat
seco)
Bióxido de titânio 0,4 mg
Óxido de ferro amarelo 1/1 mg
0 ingrediente ativo é dissolvido em umfundido morno dos outros ingredientes e a mistura é va-zada em cápsulas de gelatina macia de dimensão apropri-ada. As cápsulas de gelatina macia enchidas são trata-das de acordo com os procedimentos usuais.Exemplo E
Sachês contendo os seguintes ingredientespodem ser manufaturados de uma maneira convencional:
Composto da fórmula (I) 50,0 mg
Lactose, pó fino 1015,0 mg
Celulose microcrist. (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
Carboximetil celulose de sódio 14,0 mg
Polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
Estearato de magnésio 10,0 mg
Aditivos aromatizantes IfO mg
O ingrediente ativo é misturado com lacto-se, celulose microcristalina e carboximetil celulose desódio e então granulado com uma mistura de polivinil-pirrolidona em água. 0 granulado é misturado com este-arato de magnésio e os aditivos aromatizantes e vazadoem sachês.

Claims (39)

1. - Compostos, caracterizados por compre-enderem a fórmula (I)<formula>formula see original document page 179</formula>em queV é N ou -C (R7) - ;W é uma ligação simples ou -C (R8R9)-;X é O, S, SO, SO2 ou N (R10) ;Y é -C(R11R12)-, -C (R11R12) C (R13R14)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)-,-C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)- ou -C (R11) =C (R12) -;R1, R2, R3, R4 e R5 independentemente uns dos outros sãohidrogênio, halogênio, ciano, hidroxila, alquilainferior, fluoro alquila inferior, alcoxila infe-rior, fluoro alcoxila inferior, alquila inferior-C(O), alquila inferior-C(0)-NH, alquila inferior-C(O)-N(alquila inferior), alquila inferior-S(0)2,NH2-S(O)2, N (H, alquila inferior)-S (0) 2 ou N-(alquilainferior) 2-S(0)2, NH2-C(O), N(H,alquila inferior)-C(O), N(alquila inferior)2-C(0), COOH ou -alcoxilainferior-C(O), em que alquila inferior é opcional-mente substituído com hidroxila, NH2, N(H,alquilainferior) ou N(alquila inferior)2;é um grupo de aril ou heteroaril, grupo de aril ouheteroaril este que é opcionalmente substituídopor de 1 a 4 substituintes selecionados a partirdo grupo que consiste de halogênio, hidroxila, ci-ano, alquila inferior, fluoro alquila inferior,alcoxila inferior, fluoro alcoxila inferior, al-quila inferior-C(0), alquila inferior-C(0)-NH, al-quila inferior-C(0)-N(alquila inferior), alquilainferior-S(0)2, NH2-S(O)2, N(H,alquila inferior)-S(O)2, N (alquila inferior) 2-S (0) 2, NH2-C(O),N(H,alquila inferior)-C(0), N(alquila inferior)2-C(O), alcoxila inferior-C(0), COOH, lH-tetrazol-5-il, 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il, 5-oxo-4H-[1,2,4]tiadiazol-3-il, 5-tioxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il, 2-oxo-3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il, SO3H, 3-hidroxi-isooxazol-5-il, 6-oxo-6H-piran-3-il, 6-oxo-6H-piran-2-il, 2-oxo-2H-piran-3-il, 2-oxo-2H-piran-4-il e P(O) (OCH2CH3)OH, em que alquila inferior éopcionalmente substituído com COOH, hidroxila,NH2, N(H,alquila inferior) ou N(alquila inferi-or) 2, e em que fluoro alquila inferior é opcional-mente substituído com hidroxila;R7 é hidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxi-la inferior, fluoro alquila inferior, fluoro alco-xila inferior, hidroxila ou hidroxi alquila infe-rior;R8 e R9 independentemente um do outro compreendem hi-drogênio ou alquila inferior;R10 é hidrogênio, alquila inferior, cicloalquila, al-quila inferior-C(0), alquila inferior-S(0)z, alco-xila inferior C(O), (alquila inferior)NH-C(0), ou(alquila inferior)2N-C(0);R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 e R18 independentementeuns dos outros são hidrogênio, halogênio, hidroxi-la, alquila inferior, alcoxila inferior, fluoroalquila inferior, fluoro alcoxila inferior, hidro-xila alquila inferior, aril, C00H, C(0)0-alquilainferior ou ciano;e os seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
2. Compostos, de acordo com a reivindica-ção 1, caracterizados por R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17e R18, independentemente uns dos outros, compreenderemhidrogênio, halogênio, hidroxila, alquila inferior, al-coxila inferior, fluoro-alquila inferior, fluoro-alcoxila inferior, hidroxila-alquila inferior, aril ouciano.
3. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-2, caracterizados por V ser -C (R7)- e R7 ser como definido na reivindicação 1.
4. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-3, caracterizados por W ser umaligação única.
5. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-4, caracterizados por X ser 0, S,SO2 ou N (R10) e R10 ser tal como definido na reivindica-ção 1.
6. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-5, caracterizados por Y ser -CCR11R12)- ou -C (R11R12) C (R13R14)-, e R11, R12, R13 e R14 se-rem tais como definidos na reivindicação 1.
7. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-6, caracterizados por R1 R2, R3,R4 e R5 independentemente uns dos outros compreenderemhidrogênio, halogênio, alquila inferior, fluoro-alquilainferior, alcoxila inferior, fluoro-alcoxila inferiorou NH2-C (0).
8. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-7, caracterizados por R1,R2,R3,R4 e R5 serem, independentemente uns dos outros, hidro-gênio, halogênio ou alcoxila inferior.
9. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-8, caracterizados por R1 seralcoxila inferior.
10. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 9, caracterizados por R1 sermetoxila.
11. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 10, caracterizados por R2, R3 eR5 serem hidrogênio.
12. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 -11, caracterizados por R4 serhalogênio.
13. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-12, caracterizados por R4 sercloro.
14. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-13, caracterizados por R6 ser umgrupo de aril ou heteroaril, grupo de aril ou heteroa-ril este que é opcionalmente substituído por 1 até 4substituintes selecionados a partir do grupo que con-siste de halogênio, ciano, alquila inferior, carboxila-alquila inferior, alcoxila inferior, COOH, lH-tetrazol--5-il e 5-oxo-4H- [1,2,4]oxadiazol-3-il.
15. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-14, caracterizados por R6 ser umgrupo de fenil, piridinil, pirazolil ou tiazolil, grupoeste que é opcionalmente substituído por de 1 a 2 subs-tituintes selecionados a partir do grupo que consistede halogênio, ciano, alquila inferior, carboxila-alquila inferior, alcoxila inferior, C00H, lH-tetrazol--5-il e 5-oxo-4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il.
16. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-15, caracterizados por R6 ser umgrupo de fenil, piridinil ou tiazolil, grupo este que éopcionalmente substituído por 1 a 2 substituintes sele-cionados a partir do grupo que consiste de halogênio,carboxila-alquila inferior e COOH.
17. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 16, caracterizados por R6 ser 4-carboxila-fenil, 3-fluoro-4-carboxila-fenil, 3-cloro-4-carboxila-fenil, 2-carboxila-piridin-5-il, 4-carboxila-metil-fenil, 4-carboxila-metil-tiazol-2-il ou 2-carboxila-metil-tiazol-4-il.
18. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 17, caracterizados por R7 serhidrogênio, halogênio, alquila inferior, alcoxilainferior ou fluoro-alcoxila inferior.
19. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-18, caracterizados por R7 serhidrogênio ou halogênio.
20. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 19, caracterizados por R7 serhidrogênio ou fluoro.
21. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 20, caracterizados por R8 e R9serem hidrogênio.
22. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 21, caracterizados por R10 serhidrogênio.
23. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-22, caracterizados por R11, R12,R13, R14, R15, R16, R17 e R18 independentemente uns dosoutros, serem hidrogênio ou fenil.
24. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 — 23, caracterizados por R11, R12,R13, R14, R15, R16, R17 e R18 serem hidrogênio.
25. - Compostos de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-22, caracterizados por R11, R12,R13, R14, R15, R16, R17 e R18 serem hidrogênio, COOH ouC(0)0-alquila inferior.
26. - Compostos, de acordo com asreivindicações 1 - 25, caracterizados por seremselecionados a partir do grupo que consiste de:Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 2-Cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 5-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-metoxi-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,A-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-metil-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, A-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-3-metil-benzóico,Ácido 2-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, A-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-- 4-carboxílico,[4-(lH-Tetrazol-5-il)-fenil]-amida de ácido 4-(5-Cloro-- 2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxa-zina-6-carboxilico,[A-(5-Oxo-4,5-diidro-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil]-amida de ácido A-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -- 3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxilico,Ácido A-{[A-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxaline-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 5-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxilico,Ácido A-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-- 1,2,3,4-tetraidro-quinoxalina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido A-{[A-(3-Fluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(2,5-Difluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Fluoro-2-metil-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3-Difluorometoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3-Trifluorometil-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 2-Fluoro-4-{[4-(3-trifluorometil-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 2-Fluoro-4-{[4-(3-fluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(2,5-Difluoro-benzenossulfonil)-3,4-diidro--2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 2-Fluoro-4-{[4-(5-fluoro-2-metil-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3-Difluorometoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 4-{ [4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 4-{[4-(3-Carbamoil-benzenossulfonil)-3,4-diidro--2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 6-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-nicotinico-Ácido 2-Cloro-4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazole-5-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-di--idro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Fenilamida de ácido 3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenos-sulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxilico,Piridin-3-ilamida de ácido 3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico,Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2-fenil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[9-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)--6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-2-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 2-Cloro-4-{[9-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6,7,8,9-tetraidro-5-oxa-9-aza-benzociclohepteno-2-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{ [6-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4, 5, 6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazocina-8-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 2-Cloro-4-{[6-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4,5,6-tetraidro-2H-benzo[b][1,4]oxazocina-8-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-tri-fluorometi1-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-tri-fluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metoxi-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metoxi-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluo-ro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 2-Cloro-4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazole-5-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 2-Cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 4-{[7-CIoro-3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[8-Cloro-4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,(4-Fluoro-fenil)-amida de ácido 3-(5-Cloro-2-metoxi-bemzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carboxílico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-di-idro-lH-4-oxa-l,5-diaza-naftaleno-7—carbonil]-amino}-benzóico,Fenilamida de ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-2,3-diidro-lH-4-oxa-l,5-diaza-naftaleno-7-carboxilico,Fenilamida de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-4H-benzo [1,4]oxazina-6-carboxilico,Ácido (2-{ [3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazole-5-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acéticoo,Ácido (3 —{ [3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (4-{ [3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético,Ácido (4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-fluoro-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol--4-il)-acético,Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-tiazol--4-il)-acético,Ácido (4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido 4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil] -amino}-benzóico,Fenilamida de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carboxílico,Ácido 3-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido (2-{ [1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -1, 4-diidro-2H-benzo[d][1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético, eÁcido (4-{[1-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,4-diidro-2H-benzo [d] [1,3]oxazina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético,e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
27. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 26, caracterizados por seremselecionados a partir do grupo que consiste de:Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-di-idro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 2-Cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 5-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-piridina-2-carboxílico,Ácido 4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -1,2,3,4-tetraidro-quinoxaline-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 2-Cloro-4-{[3-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-di-idro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido (2-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético,Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-tiazol--4-il)-acético, eÁcido 4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
28. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-25, caracterizados por seremselecionados a partir do grupo que consiste de:Ácido 2-Cloro-5-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-trifluorometi1-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético,Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-trifluorometil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,Ácido (4-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{[3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-7-metil-2,3-diidro-benzooxazole-5-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético,Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol--5-il)-acético,Ácido 2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol--5-carboxílico,Ácido (3-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4--diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido 3-(4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-propionic,-Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-5-metil-tiazol-4-il)-acético,Ácido (3-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-pirazol--1-il)-acético,Ácido 4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -3, 4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-2-ciano-benzóico,Ácido 2-Fluoro-4-{[4-(2-metoxi-5-metil-benzenossulfo-nil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido (2-{[4-(Tolueno-3-sulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1, 4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,Ácido (2-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il) -acético,Ácido (2-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-3,4-diidro--2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,Ácido (3-{ [3-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-2, 3-diidro-benzooxazol-5-carbonil]-amino}-pirazol-l-il)-acético,Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-1-oxo-l, 2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3-Cloro-benzenossulfonil)-1,1-dioxo--1,2,3, 4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{ [4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-3, 4-diidro--2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-1-oxo--1,2,3, 4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(3,5-Dimetil-benzenossulfonil)-1,1-dioxo--1,2,3, 4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1-oxo--1, 2, 3, 4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1-oxo--1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido (4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-dioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,Ácido 4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 4-{ [4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1,1-ioxo-1,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-2-fluoro-benzóico,Ácido 2-Cloro-4-{[4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]tiazina-6-carbonil]-amino}-benzóico,Ácido 2-Cloro-4-{ [4-(5-cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-1, 1-dioxo-l,2,3,4-tetraidro-benzo[1,4]tiazina-6-carbo-nil]-amino}-benzóico,Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-6-fenilcarbamoil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina--2-carboxílico,Ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-fenilcarbamoil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico,Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-6-(2-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxilico,Ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(2-fluoro-fenilcarbamoi1)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-car-boxilico,Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-6-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-2-carboxílico,Ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil) -6-(3-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina--2-carboxilico,Etil éster de ácido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfo-nil)-6-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1, 4]oxazina-2-carboxilico, eÁcido 4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-6-(4-fluoro-fenilcarbamoil)-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina--2-carboxilico,e seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
29. Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-25, caracterizados por serem se-lecionados a partir do grupo que consiste de:Ácido (2-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-thiazol-4-il)-acético, eÁcido (4-{[4-(5-Cloro-2-metoxi-benzenossulfonil)-8-metil-3,4-diidro-2H-benzo[1,4]oxazina-6-carbonil]-amino}-fenil)-acéticoe seus sais e ésteres farmaceuticamente aceitáveis.
30. - Processo para a manufatura dos com-postos da fórmula (I), conforme definido em qualqueruma das reivindicações 1-29, caracterizado por o pro-cesso compreender:a) fazer reagir um composto da fórmula (XIV) <formula>formula see original document page 200</formula> com um composto da fórmula (XV) <formula>formula see original document page 200</formula> oub) fazer reagir um composto da fórmula (XVI) <formula>formula see original document page 200</formula>com um composto R6-NH2,em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X e Y são tais comodefinidos em qualquer uma das reivindicações 1-29.
31. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-29, caracterizados por serem ma-nufaturados por um processo de acordo com a reivindicação 30.
32. - Composições farmacêuticas, caracteri-zadas por compreenderem um composto conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1 - 29, e um carrea-dor e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
33. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1-29, caracterizados por serem pa-ra o uso como substâncias ativas terapêuticas.
34. - Compostos, de acordo com qualquer umadas reivindicações 1 - 2 9, caracterizados por serem pa-ra o uso como substâncias ativas terapêuticas para otratamento e/ou profilaxia de enfermidades que são mo-duladas por inibidores de L-CPTl.
35. - Método para o tratamento terapêuticoe/ou profilático de enfermidades que são moduladas porinibidores de L-CPTl, particularmente para o tratamentoterapêutico e/ou profilático de hiperglicemia, distúr-bios de tolerância a glicose, diabetes e patologias as-sociadas, diabetes mellitus não-dependente de insulina,obesidade, hipertensão, sindrome de resistência a insu-lina, sindrome metabólica, hiperlipidemia, hipercoles-terolemia, enfermidade do fígado adiposo, aterosclero-se, deficiência cardíaca de congestionamento e defici-ência renal, caracterizado por o método compreender ad-ministrar um composto conforme definido em qualquer umadas reivindicações 1 - 39 a um ser humano ou animal.
36. Uso dos compostos caracterizado porser para o tratamento terapêutico e/ou profilático deenfermidades que são moduladas por inibidores de L-CPTlconforme definido em qualquer uma das reivindicações 1- 29.
37. Uso dos compostos conforme definidoem qualquer uma das reivindicações 1 - 29, caracteriza-do por ser para o tratamento terapêutico e/ou profilá-tico de hiperglicemia, distúrbios de tolerância a gli-cose, diabetes e patologias associadas, diabetes melli-tus não-dependente de insulina, obesidade, hipertensão,síndrome de resistência a insulina, síndrome metabóli-ca, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermidade dofígado adiposo, aterosclerose, deficiência cardíaca decongestionamento e deficiência renal.
38. Uso de compostos conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 - 29, caracterizadopor ser para a preparação de medicamentos para o trata-mento terapêutico e/ou profilático de enfermidades quesão moduladas por inibidores de L-CPTl.
39. Uso de compostos conforme definido emqualquer uma das reivindicações 1 - 29, caracterizadopor ser para a preparação de medicamentos para o trata-mento terapêutico e/ou profilático de hiperglicemia,distúrbios de tolerância a glicose, diabetes e patolo-gias associadas, diabetes mellitus não-dependente deinsulina, obesidade, hipertensão, sindrome de resistên-cia a insulina, sindrome metabólica, hiperlipidemia,hipercolesterolemia, enfermidade do fígado adiposo, a-terosclerose, deficiência cardíaca de congestionamentoe deficiência renal.
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