KR20080093123A - 당뇨병 치료용 헤테로바이사이클릭 설폰아마이드 유도체 - Google Patents

당뇨병 치료용 헤테로바이사이클릭 설폰아마이드 유도체 Download PDF

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장 악케르만
콘라드 블라이허
시모나 엠 세싸렐리
오딜 쇼미엔느
파트리치오 마타이
산더 울리케 오브스트
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 헤테로바이사이클릭 유도체, 뿐만 아니라 그의 약리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다, 이들 화합물은 L-CPT1을 억제하고 약제로서 사용될 수 있다.
화학식 I
Figure 112008057605960-PCT00035
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X 및 Y는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.

Description

당뇨병 치료용 헤테로바이사이클릭 설폰아마이드 유도체{HETEROBICYCLIC SULFONAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DIABETES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 헤테로바이사이클릭 유도체 및 약제학적으로 허용가능한 그의 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112008057605960-PCT00001
상기 식에서,
V는 N 또는 -C(R7)-이고;
W는 단일결합 또는 -C(R8R9)-이고;
X는 O, S, SO, SO2 또는 N(R10)이고;
Y는 -C(R11R12)-, -C(R11R12)C(R13R14)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)- 또는 -C(R11)=C(R12)-이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2 또는 N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), COOH 또는 저급-알콕시-C(O)이되, 여기서 저급-알킬은 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 선택적으로 치환되고;
R6은 아릴 또는 헤테로아릴 기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O), COOH, lH-테트라졸-5-일, 5-옥소-4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-옥소-4H-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-티옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 2-옥소-3H-[l,2,3,5]옥사티아다이아졸-4-일, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸-5-일, 6-옥소-6H-피란-3-일, 6-옥소-6H-피란-2-일, 2-옥소-2H-피란-3-일, 2-옥소-2H-피란-4-일 및 P(O)(OCH2CH3)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서, 저급-알킬은 COOH, 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 선택적으로 치환되고, 플루오로-저급-알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
R10은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-S(O)2, 저급-알콕시-C(O), (저급-알킬)NH-C(O), 또는 (저급-알킬)2N-C(O)이고;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬, 아릴, COOH, C(O)O-저급-알킬 또는 사이아노이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조방법, 이러한 화합물을 함유하는 약학 제제 뿐만 아니라 이러한 약학 제제를 제조하기 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
높은 수준의 유리 지방산(FFA)은 간 미토콘드리아 β-산화의 증가를 유도하 고, 이는 효과적인 당신생(gluconeogenesis)을 작동시키는데 결정적인 것이다. 장쇄 FFA의 미토콘드리아 산화는 2개의 막-결합된 카니틴-의존성 팔미토일 전달효소(CPT)의 개입을 필요로 한다. CPT1, 즉 바깥쪽 미토콘드리아 막 효소는 장쇄 아실카니틴의 형성을 촉매한다. 간 CPT1(L-CPTl) 및 근육 CPT1(M-CPTl)의 아이소형은 2개의 상이한 유전자에 의해 암호화(encoding)되고 말로닐-CoA에 의해 억제된다. L-CPTl의 N-ter 도메인은 말로닐 CoA에 더 낮은 민감도를 부여한다. CPT2, 즉 내부 미토콘드리아 막 효소는 장쇄 아실카니틴을 장쇄 아실 CoA 에스터로 다시 전환시킨다. 이어서 장쇄 아실-CoA는 아세틸-CoA로 β-산화되고, 이는 피루베이트 카복실라아제 및 당신생을 활성화시킨다. 상기 개시된 작용 메카니즘에 따르면, L-CPT1을 억제하는 약제학적으로 활성인 물질은 간 β-산화를 감소시키고, 결과적으로 당신생을 억제하고 따라서 고혈당증을 막는다.
본 발명은 간 카니틴 팔미토일 전달효소 1(L-CPTl)의 활성을 억제하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병, 특히 고혈당증 및/또는 글루코즈 내성 장애와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제학적으로 활성인 제제로서 사용될 수 있다. 이러한 질병은 예를 들면 당뇨병 및 관련 병리, 비-인슐린 의존성 당뇨병(당뇨병 타입 II로 칭하기도 함), 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사성 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장기능상실 및 신부전증을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 설명하고 정의하기 위해 하기과 같은 정의를 내릴 수 있다.
본 명세서에서, "저급"이란 용어는 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 그룹을 의미하도록 사용된다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말하고, 여기서 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
"알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 1가의 포화된 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 저급-알킬기는 하기 기술되는 바와 같이 바람직한 알킬기이다. 알킬기는 선택적으로 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 또는 COOH로 치환된다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 비치환된 알킬기가 바람직하다.
"저급-알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 다른 기와 조합하여, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 또한 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼이다. 저급-알킬기는 선택적으로 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 COOH로 치환된다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 비치환된 저급-알킬기가 바람직하다. "카복시-저급-알킬"란 용어는 COOH로 치환된 저급-알킬기를 지칭한다. "하이드록시-저급-알킬"이란 용어는 하이드록시로 치환된 저급-알킬기를 지칭한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실과 같은 탄소수 3 내지 10, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 1가 카보사이클릭 라디칼을 지칭한다.
"플루오로-저급-알킬"이란 용어는 불소로 1회 또는 복수회 치환된 저급-알킬기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬기의 예는 예를 들면 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
"알콕시"란 용어는 R'-O-(여기서, R'는 알킬이다)를 지칭한다. "저급-알콕시"란 용어는 R'-O-기(여기서, R'는 저급-알킬이다)이다.
"플루오로-저급-알콕시"란 용어는 R"-O-기(여기서, R"는 플루오로-저급-알킬이다)를 지칭한다. 플루오로-저급-알콕시기의 예는 예를 들면 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O, 및 CF2H-CF2-O이다.
"산 동배체(acid isostere)"란 용어는 카복실산과 유사한 입체적 및 전자적 특성을 갖거나, 카복실산의 공간적 배열 및 전자적 성질을 모방하는 것으로 당해 기술분야에 공지된 기를 지칭한다. 산 동배체의 예는 lH-테트라졸-5-일, 4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[l,2,4]티아다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-티온, 3H-[l,2,3,5]옥사티아다이아졸-4-일-2-옥사이드, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸, 3-하이드록시-피란-4-온 또는 P(O)(OCH2CH3)OH이다.
"아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 할로겐, 하이드록시, 아미노, NO2, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 카복시, 카복시-저급-알킬, H2NC(O), (H, 저급-알킬)NC(O), (저급-알킬)2NC(O), 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-SO2, 저급-알킬-SO2O, 저급-알킬-SO2-NH, 저급-알킬-SO2-N(저급-알킬), H2NSO2, (H,저급-알킬)NSO2, (저급-알킬)2NSO2, 사이아노, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 페닐 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체에 의해 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기이다. 바람직한 치환체는 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시이다. 또한, 아릴 기는 하기 기술되는 바와 같이 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 내지 6원 일환식 또는 9 내지 10원 이환식 고리를 말하고, 예를 들면 퓨릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조아이속사졸릴 및 퀴놀린일이 있다. 바람직한 헤테로아릴 기는 피리딘일, 피라졸릴 및 티아졸릴이고, 더욱 바람직하게는 피리딘일 및 티아졸릴이다. 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 "아릴"이란 용어와 관련지어 앞서 기술된 바와 같은 유형으로 선택적으로 치환될 수 있다. 또한, 헤테로아릴 기는 하기 기술되는 바와 같이 치환될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 염기와 함께 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리금속 염, 알칼리토금속 염 및 암모늄 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 트라이메틸암모늄 염이다. "약제학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 이러한 염을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 에스터"란 용어는 카복시기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터는 적절한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터는 바람직한 에스터이다. "약제학적으로 허용가능한 에스터"란 용어는 또한 하이드록시기가 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 생명체에 무독성인 무기 또는 유기산에 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 에스터 및 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008057605960-PCT00002
상기 식에서,
V는 N 또는 -C(R7)-이고;
W는 단일결합 또는 -C(R8R9)-이고;
X는 O, S, SO, SO2 또는 N(R10)이고;
Y는 -C(R11R12)-, -C(R11R12)C(R13R14)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)- 또는 -C(R11)=C(R12)-이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2 또는 N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), COOH 또는 저급-알콕시-C(O)이되, 여기서 저급-알킬은 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 선택적으로 치환되고;
R6은 아릴 또는 헤테로아릴 기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O), COOH, lH-테트라졸-5-일, 5-옥소-4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-옥소-4H-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-티옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 2-옥소-3H-[l,2,3,5]옥사티아다이아졸-4-일, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸-5-일, 6-옥소-6H-피란-3-일, 6-옥소-6H-피란-2-일, 2-옥소-2H-피란-3-일, 2-옥소-2H-피란-4-일 및 P(O)(OCH2CH3)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환되고, 여기서 저급-알킬은 COOH, 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 선택적으로 치환되고, 플루오로-저급-알킬은 하이드록시로 선택적으로 치환되고;
R7은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
R10은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-S(O)2, 저급-알콕시-C(O), (저급-알킬)NH-C(O), 또는 (저급-알킬)2N-C(O)이고;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬, 아릴, COOH, C(O)O-저급-알킬 또는 사이아노이다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고 그의 약리학적으로 허용가능한 염이 개별적으로 바람직하고 그의 약제학적으로 허용가능한 에스터가 개별적으로 바람직하며, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭성 C 또는 S 원자를 가질 수 있고 따라서 거울상이성질체 혼합물, 입체이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
상기 정의한 바와 같이 바람직한 화학식 I의 화합물은 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬, 아릴 또는 사이아노인 화합물이다.
상기 기술된 화합물에서, V가 N인 것이 개별적으로 바람직하고 V가 -C(R7)-인 것이 개별적으로 바람직하다. V가 -C(R7)-이고 R7이 상기 정의한 바와 같은 화합물이 특히 바람직하다. 바람직하게는, W는 단일결합이다.
본 발명의 바람직한 실시태양은 X가 O, S, SO2 또는 N(R10)이고 R10이 상기 정의한 바와 같은 상기 기술된 화합물에 관한 것이다. X가 O인 화합물이 개별적으로 바람직하고 X가 S인 화합물이 개별적으로 바람직하며, X가 SO인 화합물이 개별적으로 바람직하고, X가 SO2인 화합물이 개별적으로 바람직하며, X가 N(R10)이고 R10가 상기 정의한 바와 같은 화합물이 개별적으로 바람직하다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 화합물은 Y가 -C(R11R12)- 또는 -C(R11R12)C(R13R14)-이고, R11, R12, R13 및 R14가 상기 정의한 바와 같은 것이다.
또한, R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 또는 NH2-C(O)인 화합물이 바람직하다. 바람직하게는 R1, R2, R3, R4 및 R5중 2개 이상은 수소이고, 더욱 바람직하게는 3개 이상, 더욱 더 바람직하게는 4개 이상이 수소이다. 바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시이다. 바람직하게는, R1은 저급-알콕시이고, 더욱 바람직하게는 R1은 메톡시이다. R2, R3 및 R5가 수소인 것이 바람직하다. 바람직하게는 R4가 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 R4가 클로로이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시태양은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물(여기서, R6은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 사이아노, 저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시, COOH, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다)에 관한 것이다. 바람직하게는, R6은 아릴 또는 헤테로아릴 기이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기는 할로겐, 저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시, COOH, lH-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R6은 페닐, 피리딘일, 피라졸릴 또는 티아졸릴기이고, 이들 기는 할로겐, 사이아노, 저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시, COOH, lH-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R6은 할로겐, 저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시, COOH, lH-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘일 또는 티아졸릴기이다. 더욱 바람직하게는, R6은 할로겐, 카복시-저급-알킬 및 COOH, 더욱 바람직하게는 할로겐 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 선택적으로 치환된 페닐, 피리딘일 또는 티아졸릴기이다. 가장 바람직하게는, R6은 4-카복시-페닐, 3-플루오로-4-카복시-페닐, 3-클로로-4-카복시-페닐, 2-카복시-피리딘-5-일, 4-카복시-메틸-페닐, 4-카복시-메틸-티아졸-2-일 또는 2-카복시-메틸-티아졸-4-일이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R7이 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시인 화합물이다. 바람직하게는, R7은 수소 또는 할로겐이다. 더욱 바람직하게는, R7은 수소 또는 플루오로이다. 또한, R8 및 R9는 수소인 것이 바람직하다. 또한, R10은 수소인 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 화합물은 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 페닐인 것이다. 더욱 바람직하게는, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소이다. 또한, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소, COOH 또는 C(O)O-저급-알킬인 것이 바람직하다. 바람직하게는, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18중 하나 이하가 페닐, COOH 또는 C(O)O-저급-알킬이다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물의 예로 기술된 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용가능한 에스터이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 군으로부터 선택된 것, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다:
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4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산,
4-{[7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7-카보닐]-아미노}-벤조산,
l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 페닐아마이드,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드,
(2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(3-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드,
3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카보닐]-아미노}-벤조산,
(2-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산, 및
(4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 군으로부터 선택된 것, 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다:
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산,
2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-피리딘-2-카복실산,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
2-클로로-4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
(2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산, 및
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기으로 이루어진 군으로부터 선택된 것 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다:
2-클로로-5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-5-일)-아세트산,
2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-5-카복실산,
(3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
3-(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산,
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산,
(3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-피라졸-l-일)-아세트산,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-사이아노-벤조산,
2-플루오로-4-{[4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
(2-{[4-(톨루엔-3-설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(2-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(2-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
(3-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-피라졸-l-일)-아세트산,
4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l-옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산,
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산,
2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터, 및
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산.
다른 특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기으로 이루어진 군으로부터 선택된 것 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 에스터이다:
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산, 및 (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물(parent compound)로 역전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은 또한 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계, 또는 b) 하기 화학식 XVI의 화합물을 화학식 R6-NH2의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다:
Figure 112008057605960-PCT00003
Figure 112008057605960-PCT00004
Figure 112008057605960-PCT00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XIV의 화합물과 화학식 XV의 화합물의 반응은 당해 기술분야의 숙련인이 주지된 조건하에 수행할 수 있다. 이러한 화학식 XIV의 화합물의 반응은 예를 들면 화학식 XIV의 화합물을 0 내지 110℃의 적절한 온도에서, 선택적으로 염기, 예를 들면 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재하에 무수 용매(예를 들면, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물)중의 화학식 XV의 화합물과 혼합하여 편리하게 수행될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물과 화학식 R6-NH2의 화합물과의 반응은 당해 기술분야의 숙련인이 주지된 조건하에 수행할 수 있다. 이러한 반응은 통상적으로 화학식 XVI의 화합물을 0 내지 60℃의 온도에서 염기(예를 들면, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민) 및 축합제의 존재 또는 부재하에 비양성자성 용매(예를 들면, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물)중의 화학식 R6-NH2의 화합물과 혼합하여 수행될 수 있다. 적절한 축합제는 예를 들면 O-(7-벤조트라이아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이마이드, l-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이마이드-하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로포스페이트이거나 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 다른 것이다. 다르게는, 이러한 반응은 두가지 단계, 즉 처음에 화학식 XVI의 화합물의 아실 할라이드 유도체를 형성하고 이어서 염기의 존재하에 아민 R6-NH2과의 커플링 반응으로 수행될 수 있다. 아실 클로라이드의 형성을 위해 전형적으로 사용되는 시약은 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 시아누릭 클로라이드이고, 반응은 전형적으로 용매의 부재하에 또는 다이클로로메탄, 톨루엔 또는 아세톤과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 예를 들어 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필 에 틸 아민 또는 N-메틸 모폴린과 같은 염기가 선택적으로 첨가될 수 있다. 수득된 아실 클로라이드는 단리되거나, 그대로 염기의 존재하에 비양성자성 용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤중의 적절한 아민 R6-NH2과 반응될 수 있다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 다이아이소프로필 에틸 아민 또는 다이메틸아미노피리딘 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명은 또한 상기 기술된 바와 같은 방법에 의해 제조된 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I, XIV, XV, XVI 및 R6-NH2의 화합물은 당해 기술분야에 공지된 방법에 의해, 또는 하기 기술되는 바와 같이 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
V가 C-R7이고, W가 단일 결합이고, X가 O이고, Y가 -C(R11R12)C(R13R14)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고 하기 화학식 II로 나타낸다:
Figure 112008057605960-PCT00006
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00007
상기 반응식 1의 단계 1에서, 4-하이드록시-3-나이트로-벤조산 알킬 에스터(1)(Ra는 저급 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸임)를 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 나이트로 환원을 사용하여 상응하는 아민(2)으로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 용매(예: 에탄올, 메탄올, 물)중에서 수소 대기하에 1 내지 50바의 압력 및 0 내지 100℃의 온도에서 팔라듐, 백금 또는 백금 옥사이드와 같은 촉매를 사용하여 수행된다. 다르게는, 반응은 주석 또는 주석 클로라이드와 같은 환원 금속을 사용하여 염산 또는 황산과 같은 진한 무기산의 존재하에, 또는 Ni/라니(Raney)를 사용하여 수행할 수 있다.
상기 반응식 1의 단계 2에서, 아미노페놀(2)을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 적절하게 치환된 1,2-다이브로모에탄 또는 1,2-비스(알킬-/아릴-설폰일옥시)-에탄 유도체와의 이중 친핵 치환을 사용하여 상응하는 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(3)으로 전환시킨다. 반응을 전형적으로 0 내지 100℃의 온도에서 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘와 같은 염기의 존재하에 다이메틸포름아마이드, 아세톤, 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매중에서 수행한다.
상기 반응식 1의 단계 3에서, 화학식 3의 수득된 화합물을, 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 아민과 설폰일 클로라이드의 설폰일화를 사용하여, 화학식 4의 설폰아마이드로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 0 내지 110℃에서 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 톨루엔, 피리딘, 트라이에틸아민, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 수행된다.
상기 반응식 1의 단계 4에서, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 알킬 에스터(4)를 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 염기 매개된 에스터 가수분해를 사용하여 화학식 5의 상응하는 카복실산으로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 -20 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 전형적인 시약은 수성 또는 무수 수산화리튬, 수산화리튬 일수화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이다.
상기 반응식 1의 단계 5에서, 화학식 5의 카복실산 유도체는 적절한 아민 R6-NH2을 사용하여 화학식 II의 상응하는 아마이드로, 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 커플링제를 사용하는 아마이드 형성을 사용하여 전환된다. 반응은 전형적으로 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매중에서 0 내지 80℃의 온도에서 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린, 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘과 같은 염기의 존재 또는 부재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이마이드, l-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이마이드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 다르게는, 이러한 반응은 우선 화학식 4의 아실 할라이드 유도체를 형성하고, 이어서 염기의 존재하에 적절한 아민의 커플링 반응을 수행하는 두 가지 단계로 수행된다. 전형적으로 아실 클로라이드의 형성을 위해 사용되는 시약은 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 시아누릭 클로라이드이고, 반응은 전형적으로 용매의 부재하에 수행되거나 다이클로로메탄, 톨루엔 또는 아세톤과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 4-메틸모폴린과 같은 염기가 선택적으로 첨가될 수 있다. 수득된 아실 클로라이드는 단리되거나 또는 그대로 염기의 존재하에 비양성자성 용매(예를 들면 다이클로 로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤)중에서 아민 R6-NH2과 반응한다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸-아미노)피리딘 또는 이들의 혼합물이다.
다르게는, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 2에 기술되는 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00008
상기 반응식 2의 단계 1에서, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 알킬 에스터(3)를 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 염기성 조건하의 t-부틸카바메이트 보호를 사용하여 화학식 6의 t-부틸카바메이트로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 20 내지 100℃의 온도에서 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란, N,N'-다이메틸포름아마이드, N-메틸피롤리딘온, 다이옥세인 및 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 및 탄산칼륨이다.
상기 반응식 2의 단계 2에서, 화학식 6의 수득된 화합물은 상기 반응식 1의 단계 4와 유사하게 화학식 7의 상응하는 카복실산으로 전환된다.
상기 반응식 2의 단계 3에서, 화학식 7의 카복실산 유도체는 상기 반응식 1의 단계 5와 유사하게 적절한 아민 R6-NH2을 사용하여 상응하는 아마이드(8)로 전환된다.
상기 반응식 2의 단계 4에서, t-부틸카바메이트기를 제거하여 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 산 매개된 t-부틸카바메이트 탈보호를 사용하여 화학식 9의 화합물을 수득한다. 이는 전형적으로 0 내지 60℃의 온도에서 다이클로로메탄, 다이옥세인 및 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물과 같은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행될 수 있다. 전형적으로 사용되는 산은 염화수소, 진한 염산 및 트라이플루오로아세트산이다.
상기 반응식 2의 단계 5에서, 화학식 9의 수득된 화합물은 상기 반응식 1의 단계 3과 유사하게, 화학식 II의 상응하는 설폰아마이드로 전환된다.
화학식 9의 중간생성물은 또한 하기 반응식 3에 기술되는 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00009
상기 반응식 3의 단계 1에서, 화학식 1의 나이트로페놀을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 즉 페놀 알킬화에 따라 벤질기로 보호한다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드, 아세톤중 -20 내지 120℃의 온도에서 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드를 사용하여 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 칼륨 t-부톡사이드, 탄산칼륨, 나트륨 하이드라이드 등이다.
상기 반응식 3의 단계 2에서, 에스터(10)를 상기 반응식 1의 단계 4와 유사하게 상응하는 카복실산(11)으로 전환시킨다.
상기 반응식 3의 단계 3에서, 화학식 11의 수득된 산을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법을 사용하여 상응하는 아실 클로라이드(12)로 전환시킨다. 아실 클로라이드의 형성을 위해 전형적으로 사용되는 시약은 티오닐 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 옥살릴 클로라이드 또는 시아누릭 클로라이드이고, 반응은 전형적으로 용매의 부재하에 또는 다이클로로메탄, 톨루엔, 다이메틸포름아마 이드, 아세톤 또는 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매의 존재하에 수행된다. 염기는 선택적으로 첨가될 수 있고, 예를 들면 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸 모폴린이다.
상기 반응식 3의 단계 4에서, 아실 클로라이드(12)를 적절한 아민 R6-NH2와 커플링시켜 상응하는 아마이드(13)를 형성한다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들면 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤중에서, 염기의 존재하에 수행된다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민 또는 다이메틸아미노피리딘 또는 이들의 혼합물이다.
상기 반응식 3의 단계 5에서, 수득된 화합물(13)의 벤질기를 쪼개고 동시에 나이트로 기를 환원시켜 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 환원성 탈벤질화 및 나이트로 환원을 사용하여 상응하는 아미노페놀(14)을 생성한다. 반응은 전형적으로 20 내지 60℃의 온도에서 수소 분위기하에 1 내지 50 바의 압력에서 메탄올, 에탄올, 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 다이메틸포름아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 촉매는 팔라듐, 백금, 백금 산화물 등이다.
상기 반응식 3의 단계 6에서, 화학식 14의 수득된 아미노페놀을 상기 반응식 1의 단계 2와 유사하게 상응하는 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진(9)으로 전환한다.
화학식 4의 중간체를 또한 하기 반응식 4에 기술하는 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00010
상기 반응식 4의 단계 1에서, 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트(2)를 상기 반응식 1의 단계 3과 유사하게 화학식 15의 설폰아마이드로 전환시킨다.
상기 반응식 4의 단계 2에서, 화합물(15)을 상기 반응식 1의 단계 2와 유사하게 적절히 치환된 1,2-다이브로모에탄 시약으로 고리화하여 화합물(4)를 생성한다.
V가 C-R7이고, W가 단일결합이고, X가 O이고 Y가 -C(R11)=C(R12)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고 화학식 III으로 나타낼 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00011
화학식 III의 화합물을 하기 반응식 5에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00012
상기 반응식 5의 단계 1에서, 화합물(15)을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법을 사용하여 다이알릴 유도체(16)로 변형한다. 예를 들면, 반응은 아세톤, 아세토나이트릴, 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매중에서, 염기, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에, 20 내지 100℃의 온도에서 알릴 할라이드 유도체와 함께 수행된다. 다르게는, 화합물(16)을 다이클로로메탄, 톨루엔 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 0 내지 40℃의 온도에서 알릴 알콜 유도체, 포스핀(예를 들면 트라이페닐포스핀), 아조다이카복실레이트(예를 들면 다이에틸 아조다이카복실레이트 또는 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트)를 사용하는 미쯔노부(Mitsunobu) 조건하에 화합물(15)로부터 제조한다.
상기 반응식 5의 단계 2에서, 비스-알릴 화합물(16)을 적절한 알켄 이성질체화 촉매, 예를 들면 카보닐클로로하이드로트리스(트라이페닐포스핀)루테늄의 존재하에 화합물(17)로 전환시킨다. 반응을 톨루엔 또는 자일렌과 같은 불활성 용매중에서 20 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행한다.
상기 반응식 5의 단계 3에서, 화합물(17)을 적절한 촉매의 존재하에 고리-폐쇄 치환반응에 의해 벤조[l,4]옥사진 유도체(18)로 변형시킨다. 이러한 반응을 촉진시킬 수 있는 몇가지 촉매가 문헌에 공지되어 있으며, 예를 들면 벤질리덴다이클로로비스(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄; 또는 다이클로로(l,3-다이메시틸-4,5-다이하이드로이미다졸-2-일리덴)(페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄이 있다. 반응을 톨루엔 또는 다이클로로메탄과 같은 불활성 용매중에서 20℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서 수행한다.
중간체(18)로부터 화학식 III의 벤조[l,4]옥사진의 제조방법은 중간체(4)로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진의 제조방법(상기 반응식 1의 단계 4 및 5)에 기술된 것과 동일한 합성 경로를 따른다.
V가 C-R7이고, W가 단일결합이고, X가 O이고 Y가 -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고 화학식 IV로 나타낼 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00013
화학식 IV의 화합물은 화학식 II의 화합물과 유사하게 제조되지만(상기 반응식 1 내지 4), 고리화 단계에서 1,2-다이브로모에탄 유도체 대신 적절하게 치환된 1,3-다이브로모프로판 유도체를 사용하여 제조된다.
V가 C-R7이고, W가 단일결합이고, X가 O이고 Y가 -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)-인 화학식 I의 화합물이 본 발명의 일부이고 하기 화학식 V로 나타낸다:
Figure 112008057605960-PCT00014
화학식 V의 화합물은 화학식 II의 화합물과 유사하게 제조되지만(상기 반응식 1 내지 4), 고리화 단계에서 1,2-다이브로모에탄 유도체 대신 적절하게 치환된 1,4-다이브로모부탄 유도체를 사용하여 제조된다.
V가 C-R7이고, W가 단일결합이고, X가 O이고 Y가 -C(R11R12)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고 하기 화학식 VI로 나타낸다:
Figure 112008057605960-PCT00015
화학식 VI의 화합물을 하기 반응식 6에 따라 합성될 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00016
상기 반응식 6의 단계 1에서, N-(2-하이드록시-페닐)-벤젠설폰아마이드 유도체(15)를 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 이중 친핵 치환 또는 아세탈화에 따라 N-페닐설폰일-2,3-다이하이드로-벤즈옥사졸(19)로 전환시킨다. 예를 들면, 화합물(15)을 염기, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에 60 내지 100℃의 온도에서 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸포름아마이드와 같은 용매중에서 다이브로모메탄과 반응시킨다. 다르게는, 특히 바람직하게 R11 및/또는 R12가 H가 아닌 경우, 화합물(15)을 알데하이드, 케톤 또는 아세탈과 같은 적절한 자유 또는 차폐된 카보닐 유도체와 촉매(예를 들면, 톨루엔-4-설폰산, 티타늄(IV)클로라이드 또는 아연 클로라이드)의 존재하에 선택적으로 톨루엔 또는 다이클로로메탄과 같은 용매의 존재하에 0 내지 150℃의 온도에서 반응시킨다.
중간체 4로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진의 제조방법(상기 반응식 1의 단계 4 및 5)에서 기술된 동일한 합성 경로에 따라, 중간체(19)로부터 화학식 VI의 2,3-다이하이드로-벤즈옥사졸의 제조를 수행한다.
W가 단일 결합이고, X'가 NH, N-알킬 또는 N-사이클로알킬, 또는 S이고, Y가 -CH2C(R13R14)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고 하기 화학식 VII로 나타낼 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00017
화학식 VII의 화합물을 하기 반응식 7에 따라 제조한다:
Figure 112008057605960-PCT00018
상기 반응식 7의 단계 1에서, l-나이트로-2,5-할로-아렌(20)(Hal = Br, I; Hal' = F, Cl, Br, I)을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법을 사용하여 화합물(21)로 변형시킨다. 반응은 선택적으로 염기(나트륨 하이드라이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨)의 존재하에 용매(테트라하이드로푸란, 1,4-다이옥세인, N,N-다이메틸포름아마이드, 또는 다이메틸 설폭사이드)중에서 20 내지 200℃의 온도에서 선택적으로 마이크로웨이브 조사하에 적절한 시약(H-X'-C(R13R14)-C(O)-O-Ra, 여기서 Ra는 메틸 또는 에틸임)을 사용하여 수행된다.
상기 반응식 7의 단계 2에서, 화합물(21)을 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면 나이트로기의 환원 및 동시에 고리화를 통해 락탐(22)으로 만든다. 반응을 적절한 용매(예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 또는 물)중에서, 선택적 으로 산(예: 염산 또는 황산)의 존재하에 20℃ 내지 용매의 비등점 사이의 온도에서 철 또는 주석과 같은 환원 금속을 사용하여 수행한다.
상기 반응식 7의 단계 3에서, 화합물(22)의 아마이드기를 환원시켜 상응하는 아민(23)을 생성한다. 이러한 반응은 적절한 시약(보레인-테트라하이드로푸란 착화합물, 보레인-다이메틸설파이드 착화합물, 다이아이소부틸알루미늄 하이드라이드, 또는 리튬 알루미늄 하이드라이드)을 사용하여 용매(예: 테트라하이드로푸란)중에서 0 내지 50℃의 온도에서 수행된다.
상기 반응식 7의 단계 4에서, 아민(23)을 상기 반응식 1의 단계 3과 유사하게 화학식 24의 설폰아마이드로 전환시킨다.
상기 반응식 7의 단계 5에서, 할라이드(24)를 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 즉 팔라듐-촉매된 알콕시카보닐화를 사용하여 카복실산 알킬 에스터(25)로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매중에서, 또는 비양성자성 용매(예: 톨루엔 또는 에틸 아세테이트)와의 알콜성 용매의 혼합물중에서 25 내지 150℃의 온도에서 일산화탄소의 분위기에서 1 내지 100 바의 압력에서 염기(예를 들면, 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린)의 존재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 팔라듐 촉매는 팔라듐 다이클로라이드, 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀) 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐이다.
중간체 4로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진의 제조(상기 반응식 1의 단계 4 및 5)에 대해 기술된 것과 동일한 합성 경로에 따라, 중 간체(25)로부터 화학식 VII의 화합물을 제조한다.
화학식 25의 중간체를 또한 하기 반응식 8에 따라 화학식 26의 화합물(Ra는 메틸 또는 에틸)로부터 출발하여 제조할 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00019
상기 반응식 8의 단계 1에서, 화합물(26)을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 윌리암슨(Williamson) 알킬화를 사용하여 하이드록시, 아미노 또는 티올기에서 반응시켜 화합물(27)을 수득한다. 반응은 적절한 시약(Hal-C(R13R14)-C(O)-O-Ra, 여기서 Ra 는 메틸 또는 에틸이고, Hal은 Cl, Br 또는 I임)을 사용하여, 염기, 예를 들면 나트륨 하이드라이드, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨의 존재하에, 테트라하이드로푸란, 1,4-다이옥세인, N,N-다이메틸포름아마이드, 또는 다이메틸 설폭사이드와 같은 용매중에서, 20 내지 150℃의 온도에서 수행된다.
상기 반응식 8의 단계 2에서, 화합물(27)을 상기 반응식 7의 단계 2와 유사 하게 락탐(28)으로 제조한다.
상기 반응식 8의 단계 3에서, 화합물(28)의 아마이드기를 적절한 시약(예: 보레인-테트라하이드로푸란 착화합물 또는 보레인-다이메틸설파이드 착화합물)을 사용하여 아민으로 환원시킨다. 반응은 0 내지 60℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 수행된다.
상기 반응식 8의 단계 4에서, 아민(29)을 상기 반응식 7의 단계 4와 유사하게 설폰아마이드(25)로 전환시킨다.
V가 N이고, W가 단일 결합이고, X가 O인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고 하기 화학식 VIII로 나타낼 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00020
Figure 112008057605960-PCT00021
상기 반응식 9의 단계 1에서, 5-할로-2-하이드록시-3-나이트로피리딘(30)(Hal = Br, I)의 나이트로기를 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법을 사용하여 아미노기로 환원시킨다. 반응은 전형적으로 철 또는 주석과 같은 환원 금속을 사용하여 메탄올, 에탄올, 아세트산, 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서, 선택적으로 염화암모늄, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 20 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
상기 반응식 9의 단계 2에서, 아미노피리딘(31)은 상기 반응식 1의 단계 3과 유사하게 설폰아마이드(32)로 전환된다.
상기 반응식 9의 단계 3에서, 화합물(32)을 적절한 방법(예를 들면, 이중 친핵 치환)에 의해 적절하게 치환된 α,ω-다이브로모알케인 또는 α,ω-비스-(알킬-/아릴-설폰일옥시)알케인 유도체를 사용하여 화합물(33)로 변형시킨다. 반응은 전 형적으로 다이메틸포름아마이드, 아세톤, 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매중에서 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 카보네이트과 같은 염기의 존재하에 20 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 다르게는, 특히 바람직하게 Y가 C(R11R12)이고, R11 및/또는 R12가 H가 아닌 경우, 화합물(32)을 톨루엔-4-설폰산, 티타늄(IV) 클로라이드 또는 아연 클로라이드와 같은 촉매의 존재하에, 선택적으로 톨루엔 또는 다이클로로메탄과 같은 용매의 존재하에, 0 내지 150℃의 온도에서 알데하이드, 케톤 또는 아세탈과 같은 적절한 자유 또는 차폐된 카보닐 유도체와 반응시킨다.
다르게는, 단계 2 및 3을 역순으로 수행할 수 있다.
상기 반응식 9의 단계 4에서, 할라이드(33)를 상기 반응식 7의 단계 5와 유사하게 에스터(34)로 전환시킨다.
중간체(34)로부터 화학식 VIII의 화합물의 제조는 중간체(4)로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진의 제조(상기 반응식 1의 단계 4 및 5)에 대해 기술된 것과 동일한 합성 경로를 따른다.
다르게는, 화학식 VIII의 화합물을 팔라듐-촉매화 아미노카보닐화를 통해 당해 기술분야에 기술된 시약과 조건을 사용하여 할라이드(33)로부터 직접 수득한다. 반응은 적절하게 치환된 아민, R6-NH2을 필요로 하고, 전형적으로 N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매중에서 60 내지 200℃의 온도에서 1 내지 100 바의 압력에서 일산화탄소 의 분위기하에, 또는 몰리브덴 헥사카보닐과 같은 일산화탄소를 방출시킬 수 있는 시약의 존재하에 트라이에틸아민, 4-메틸모폴린, 또는 1,8-다이아자-바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔과 같은 염기의 존재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 팔라듐 촉매는 팔라듐 다이클로라이드, 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀), 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)-페로센]팔라듐, 또는 트랜스-비스(μ-아세테이토)비스[o-(다이-o-톨릴포스피노)벤질]-다이팔라듐(II)이다. 다르게는, 트라이페닐포스핀, 트라이(t-부틸)포스핀 테트라플루오로보레이트, 또는 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸과 같은 부가적인 포스핀 리간드가 사용된다.
W가 -C(R8R9)-이고 X가 O인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고 하기 화학식 IX로 나타낸다:
Figure 112008057605960-PCT00022
하기 반응식 10에 따라 화학식 IX의 화합물을 제조할 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00023
상기 반응식 10의 단계 1에서, 4-할로-2-나이트로아렌-카복실산(35)(Hal = Br, I)을 당해 기술분야에 주지된 방법을 사용하여 벤질 알콜(36)로 전환시킨다. R8 및 R9가 H인 경우, 반응은 보레인-테트라하이드로푸란과 같은 적절한 환원제를 사용하여 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 0 내지 50℃의 온도에서 수행한다.
상기 반응식 10의 단계 2에서, 2-나이트로벤질알콜을 적절한 환원제, 예를 들면 철, 주석, 또는 주석 클로라이드에 의해 메탄올, 에탄올, 아세트산, 물, 또는 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재하에 선택적으로 염화암모늄 클로라이드, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재하에 20 내지 100℃의 온도에서 아닐린(37)으로 환원시킨다.
R8 및 R9가 알킬인 경우, 용매로서 알콜을 사용하여 25 내지 알콜의 비등점 사이의 온도에서 염산 또는 황산과 같은 무기산의 존재하에 산촉진된 에스터화를 통해 산(35)을 상응하는 알킬 에스터로 전환시킨다. 이렇게 수득된 알킬 에스터를 나이트로기에서 상기 기술된 바와 같이 환원시키고, 알킬 2-아미노-벤조에이트를 생성하고, 이를 오가노마그네슘 또는 오가노리튬 화합물과 같은 적절한 오가노메탈릭 시약으로 처리하여 화합물(37)을 생성한다.
R8이 R9가 아닌 경우, 당해 기술분야에 공지된 시약을 사용하여 산(35)을 상응하는 N-메톡시-N-메틸아마이드로 전환한다. 예를 들면, 산(35)을 적절한 시약, 예를 들면 메탄설폰일 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 아이소부틸 클로로포르메이트 및 염기, 예를 들면 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린을 사용하여 활성화시키고, 이어서 수득된 산 클로라이드 또는 혼합된 무수물 중간체를 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄과 같은 용매중에서 -10 내지 40℃의 온도에서 N,O,다이메틸하이드록실아민과 반응시킨다. 하기 단계에서, 나이트로기를 상기 기술된 바와 같이 환원한다. 수득된 2-아미노-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드 중간체를 이어서 적절한 오가노마그네슘(R8-Mg-Hal, 여기서 Hal은 Cl, Br, I임) 또는 오가노리튬(R8-Li)과 반응시켜 알킬 아릴 케톤을 수득한다. 이러한 케톤 중간체를 적절한 오가노마그네슘(R9-Mg-Hal, 여기서 Hal는 Cl, Br, I임), 오가노리튬(R9-Li) 시약을 사용하거나 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 시약을 사용하여(R9가 H인 경우) 벤질 알콜(37)로 전환시킨다.
상기 반응식 10의 단계 3에서, 아민(37)을 상기 반응식 1의 단계 3과 유사하게 화학식 38의 설폰아마이드로 전환시킨다.
상기 반응식 10의 단계 4에서, 2-(설폰일아미노)벤질알콜(38)을 적절한 방법, 예를 들면 이중 친핵 치환에 의해 적절하게 치환된 α,ω-다이브로모알케인 유도체를 사용하여 화합물(39)로 변형시킨다. 전형적으로 반응을 다이메틸포름아마이드, 테트라하이드로푸란과 같은 비양성자성 용매중에서 나트륨 하이드라이드 또는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기의 존재하에 20 내지 100℃의 온도에서 수행한다. 다르게는, 특히 바람직하게 Y가 C(R11R12)인 경우, 화합물(38)을 촉매, 예를 들면 톨루엔-4-설폰산, 티타늄(IV)클로라이드 또는 아연 클로라이드의 존재하에, 선택적으로 용매, 예를 들면 톨루엔 또는 다이클로로메탄의 존재하에, 0 내지 150℃의 온도에서 알데하이드, 케톤 또는 아세탈과 같은 적절한 자유 또는 차폐된 카보닐 유도체와 반응시킨다.
상기 반응식 10의 단계 5에서, 할라이드(39)를 상기 반응식 7의 단계 5와 유사한 방식으로 에스터(40)로 전환시킨다.
중간체(40)로부터 화학식 IX의 화합물의 제조는 중간체(4)로부터의 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 제조(상기 반응식 1의 단계 4 및 5)에 기술된 바와 동일한 합성 경로에 따른다.
다르게는, 화학식(40)의 중간체는 하기 반응식 11에 기술되는 바와 같이 제 조할 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00024
상기 반응식 11의 단계 1에서, 4-(알콕시카보닐)-3-아미노-아렌-카복실산(41)(Ra는 저급 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸)을 적절한 시약을 사용하여 에스터 작용기에서 반응시켜 벤질 알콜 유도체(42)를 생성한다. R8 및 R9가 H인 경우, 이러한 전환은 보로하이드라이드 시약, 예를 들면 리튬 보로하이드라이드를 사용하여, 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 수행된다. R8 및 R9가 알킬인 경우, 화합물(41)을 2당량의 적절한 오가노리튬 또는 오가노마그네슘 시약과 다이에틸 에터 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 반응시킨다.
상기 반응식 11의 단계 2에서, 카복실산(42)을 당해 기술분야에 공지된 방법, 예를 들면 알킬화를 사용하여 상응하는 알킬 에스터(Ra = 저급 알킬)로 전환시 킨다. 이러한 반응은 적절한 시약, 예를 들면 알킬 할라이드 또는 설폰산 알킬 에스터 및 염기, 예를 들면 탄산수소칼륨 또는 탄산칼륨을 사용하여, N,N-다이메틸포름아마이드, 아세톤, 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서, 0 내지 80℃의 온도에서 수행한다.
상기 반응식 11의 단계 3에서, 아민(43)을 상기 반응식 1의 단계 3과 유사한 방식으로 화학식 44의 설폰아마이드로 전환한다.
상기 반응식 11의 단계 4에서, 화합물(44)을 상기 반응식 10의 단계 5와 유사하게 적절한 시약으로 고리화하여 화학식 40의 화합물을 생성한다.
W가 단일 결합이고, X가 NR10인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고 하기 화학식 X로 나타낼 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00025
화학식 X의 화합물에 하기 반응식 12에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00026
상기 반응식 12의 단계 1에서, 4-아미노-3-나이트로-아렌카복실산(45)을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 산-촉진된 에스터화를 사용하여 상응하는 알킬 에스터(46)(Ra는 메틸 또는 에틸)로 전환한다. 반응은 전형적으로 염산 또는 황산과 같은 무기산의 존재하에 25 내지 100℃의 온도에서 용매로서 알콜중에서 수행된다.
상기 반응식 12의 단계 2에서, 화학식 46의 수득된 화합물을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 염기성 조건하에 t-부틸카바메이트 보호를 사용하여, 화학식 47의 상응하는 t-부틸카바메이트로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸포름아마이드, N-메틸피롤리딘온, 다이옥세인 및 이들의 혼합물과 같은 비양성자성 용매중에서 20 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 나트륨 하이드라이드, 칼륨 하이드라이드, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 및 탄산칼륨이다. 이러한 특정 조건하에, 다양한 양의 다이-t-부틸카바메이트를 형성할 수 있고, 이는 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 산촉진된 t-부틸카바메이트 탈보호화를 사용하여 모노-t-부틸카바메이트로 다시 전환될 수 있다. 반응은 전형적으로 다이클로로메탄, 다이옥세인 및 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물와 같은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 -20 내지 20℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 염화수소, 진한 염화수소선 및 트라이플루오로아세트산이다.
상기 반응식 12의 단계 3에서, 화학식 47의 수득된 화합물을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 나이트로 환원을 사용하여 상응하는 아민(48)으로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 에탄올, 메탄올 또는 물과 같은 용매중에서 수소의 분위기하에서 1 내지 50 바의 압력에서 0 내지 100℃의 온도에서 팔라듐, 백금 또는 백금 산화물과 같은 촉매를 사용하여 수행된다. 다르게는, 반응은 진한 무기산, 예를 들면 염산 또는 황산의 존재하에 주석 또는 주석 클로라이드와 같은 환원 금속을 사용하여 또는 Ni/라니를 사용하여 수행될 수 있다.
상기 반응식 12의 단계 4에서, 화학식 48의 수득된 아민을 상기 반응식 9의 단계 3과 유사하게 화합물(49)로 고리화시킨다.
상기 반응식 12의 단계 5에서, 아민(49)을 상기 반응식 1의 단계 3과 유사하게 설폰아마이드 유도체(50)로 전환시킨다.
화학식 50의 에스터로부터 화학식 51의 아마이드를 제조하는 것은 중간체(4)로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진의 제조(상기 반응식 1의 단계 4 및 5)에서 설명한 것과 동일한 합성 경로에 따른다.
상기 반응식 12의 단계 8에서, 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 산 매개된 t-부틸카바메이트 탈보호화를 사용하여 t-부틸카바메이트기를 제거하여 화학식 52의 화합물을 수득한다. 이는 전형적으로 다이클로로메탄, 다이옥세인 및 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물과 같은 용매를 사용하거나 사용하지 않고 0 내지 60℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 염화수소, 진한 염산 및 트라이플루오로아세트산이다.
상기 반응식 12의 단계 9에서, 화학식 52의 화합물의 자유 아민기를 작용기화하여 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 다양한 방법으로, 예를 들면 알킬화, 아실화, 환원성 알킬화, 설폰일화, 카바메이트 형성 및 우레아 형성으로 화학식 X의 화합물을 수득한다
W가 단일 결합이고 X가 SO2이고, Y가 -CH2C(R13R14)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고 하기 화학식 XI로 나타낼 수 있다.
Figure 112008057605960-PCT00027
화학식 XI의 화합물은 예를 들면 하기 반응식 13에 기술되는 바와 같이 화학식 XII의 설파이드로부터 출발하여 제조할 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00028
상기 반응식 7 및 8에 기술된 바와 같이 제조된 설파이드(XII)를 적절한 산화제와 반응기켜 화학식 XI의 설폰으로 전환시킨다. 예를 들면 XII를 적어도 2당량의 과산화물 또는 과산(예를 들면 과산화수소 또는 3-클로로퍼벤조산)으로 다이클로로메탄, 물, 포름산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 0 내지 25℃, 바람직하게는 0℃의 온도에서 처리한다. 이러한 전환은 또한 알킬-아릴-설파이드 잔기를 함유하는 화학식 XII의 임의의 합성 전구체상에서 달성될 수 있다.
W가 단일 결합이고, X가 SO이고, Y=-CH2C(R13R14)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고 하기 화학식 XIII으로 나타낼 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00029
화학식 XIII의 화합물을 예를 들면 화학식 XII의 설파이드로부터 출발하여 하기 반응식 14에서 예시하는 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008057605960-PCT00030
설파이드(XII)를 적절한 산화제와의 반응을 통해 화학식 XIII의 설폭사이드로 전환할 수 있다. 예를 들면, 화학식 XII의 화합물을 용매(예: 다이클로로메탄, 물, 포름산 또는 이들의 혼합물)중에서 0 내지 25℃, 바람직하게는 0℃에서 1당량의 과산화물 또는 과산, 예를 들면 과산화수소 또는 3-클로로퍼벤조산으로 처리한다. 이러한 전환은 또한 알킬-아릴-설파이드 잔기를 함유하는 화학식 XII의 임의의 합성 전구체상에서 달성될 수 있다.
예를 들면 R6상의 치환체로서 COOH기를 수반하는 화합물을 상응하는 에스터, 예를 들면 저급-알킬 에스터(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 t-부틸 에스터)로부터 제조할 수 있다. 이러한 에스터는 아마이드 형성 단계에서 적절한 (알콕시카본일메틸)-아릴아민을 사용하여 상기 반응식 1 내지 14에 기술된 바와 같이 수득된다. 다르게는, 에스터는 상기 반응식 7의 단계 5와 유사하게 아마이드 형성 단계에서 적절한 4-브로모아닐린 또는 4-요오도아닐린 유도체를 사용하고, N-4-할로페닐아마이드 유도체를 팔라듐-촉매 알콕시카보닐화에 도입함으로써 상기 반응식 1 내지 14에 기술된 바와 같이 수득된다.
에스터는 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법을 사용하여, 예를 들면 염기 또는 산-매개된 에스터 가수분해를 사용하여 상응하는 카복실산으로 전환된다.
염기-매개된 에스터 가수분해(바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 에스터에 대해 바람직함)는 전형적으로 용매(예: 물, 메탄올, 테트라하이드로푸란 및 이들의 혼합물)중에서 -20 내지 120℃의 온도에서 수행된다. 전형적인 시약은 수성 또는 무수 수산화리튬, 수산화 리튬 일수화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이다.
산-매개된 에스터 가수분해(바람직하게는 t-부틸 에스터에 대해)는 전형적으로 포름산, 수성 또는 비-수성 염화수소 용액, 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 액체중에서 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 다르게는, 다이클로로메탄, 1,4-다이옥세인 또는 물과 같은 조용매가 사용된다.
산 동배체, 예를 들면 R6상의 치환체로서 lH-테트라졸-5-일을 수반하는 화합물을, 상응하는 나이트릴로부터 수득하고 이를 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 아자이드를 사용한 쌍극성 사이클로첨가를 사용하여 상응하는 lH-테트라졸로 전환시켜 수득한다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들면 다이메틸포름아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란의 존재하에 25 내지 200℃의 온도에서 암모늄 아자이드, 나트륨 아자이드 또는 트라이알킬주석 아자이드와 같은 아자이드 공급원을 사용하여 수행된다. 아마이드 형성단계에서 적절한 아미노-사이아노-아렌을 사용하여 상기 반응식 1 내지 14에서 기술된 바와 같이 나이트릴을 수득한다.
예를 들어 R6상의 치환체로서 5-옥소-4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일과 같은 산 동배체를 수반하는 화합물을 하기과 같이 수득할 수 있다. 제 1 단계에서, 상응하는 벤조나이트릴을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 하이드록실아민을 사용한 친핵 첨가를 사용하여 N-하이드록시-벤즈아마이딘으로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들면 다이메틸포름아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴중에서, 0 내지 150℃의 온도에서 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에 수행된다. 제 2 단계에서, 수득된 N-하이드록시벤즈아미딘을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 분자간 카바메이트 형성을 사용하여 원하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용 매, 예를 들면 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이메틸포름아마이드, 다이메틸 설폭사이드 또는 이들의 혼합물중 0 내지 200℃의 온도에서 염기의 존재하에 수행된다. 카바메이트 형성을 위한 전형적인 시약은 포스겐, 트라이포스겐, 카보닐다이이미다졸, 클로로포름산 알킬 에스터 등이다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 또는 피리딘이다.
예를 들어 R6상의 치환체로서 2-옥소-3H-[l,2,3,5]옥사티아다이아졸-4-일과 같은 산 동배체를 수반하는 화합물은, 상응하는 N-하이드록시-벤즈아미딘으로부터 출발하여 수득될 수 있다. N-하이드록시-벤즈아미딘은 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 분자간 설핀아미데이트 형성을 사용하여 원하는 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들면 다이메틸포름아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄 또는 이들의 혼합물을 사용하여 염기의 존재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 티오닐 클로라이드이고 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 또는 피리딘이다.
예를 들어 R6상의 치환체로서 5-티옥소-4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일과 같은 산 동배체를 수반하는 화합물은 상응하는 N-하이드록시-벤즈아미딘으로부터 출발하여 수득될 수 있다. N-하이드록시-벤즈아미딘을 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 분자간 티오카바메이트 형성을 사용하여 바람직한 화합물로 전환할 수 있다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들면 다이메틸-포름아마 이드, 다이메틸 설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄 또는 이들의 혼합물중에서 염기의 존재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 1,1'-티오카보닐-다이이미다졸이고 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸-모폴린, l,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), l,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 등 또는 피리딘이다.
예를 들면 R6상의 치환체로서 5-옥소-4H-[l,2,4]티아다이아졸-3-일과 같은 산 동배체를 수반하는 화합물을 상응하는 N-하이드록시-벤즈아미딘으로부터 출발하여 수득할 수 있다. N-하이드록시-벤즈아미딘은 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 분자간 티오카바메이트 형성을 사용하여 원하는 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들면 다이메틸-포름아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로푸란 또는 다이클로로메탄 또는 이들의 혼합물중에서 루이스산의 존재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 1,1'-티오카보닐다이이미다졸이고 전형적인 산은 붕소 트라이플루오라이드이다.
예를 들면 R6상의 치환체에서 3급 하이드록실기를 수반하는 화합물을 상응하는 케톤으로부터 출발하여 수득할 수 있다. 케톤은 아마이드 형성 단계에서 적절한(알킬카보닐)-아미노-아렌을 사용하여 상기 반응식 1 내지 14에 기술된 바와 같이 수득할 수 있다. 케톤은 당해 기술분야의 숙련인에게 주지된 방법, 예를 들면 그리냐르(Grignard) 첨가, 또는 다른 오가노메탈릭 시약 또는 반응 조건하에 친핵 성 탄소를 발생할 수 있는 시약을 첨가하여 원하는 화합물로 전환될 수 있다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 에터 또는 다이클로로메탄 또는 이들의 혼합물중 -80 내지 25℃의 온도에서 무수 조건하에 수행될 수 있다.
COOH와 같은 산기 또는 산 동배체를 포함하는 화학식 I의 화합물은 약리학적으로 상용가능한 염기와의 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리금속 염, 알칼리토금속 염 및 암모늄 염, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 트라이메틸암모늄 염이다. 이러한 염을 형성하기 위한 한가지 방법은 예를 들면 1/n 당량의 염기성 염, 예를 들면 M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고 n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)을 적절한 용매(예를 들면, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물)중 화합물의 용액에 첨가하고 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 에스터로 전환하는 것은 예를 들면 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이마이드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이마이드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(l,2-다이하이드로-2-옥소-l-피리딜)-N,N,N,N-테트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)와 같은 축합제를 사용하여 적절한 알콜을 사용하여 분자중에서 존재하는 적절한 카복시기를 처리함으로써 수행될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 에스터는 또한 선택 적으로 또는 필요한 경우 상기 기술된 바와 같은 축합제의 존재하에 분자중에서 존재하는 적절한 하이드록시기를 적절한 산으로 처리하여 제조될 수 있다.
그 제조방법이 실시예에 기재되어 있지 않는 한, 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 모든 중간 생성물은 유사한 방법에 따라 제조되거나 상기 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이고, 당해 기술분야에 공지되어 있거나, 당해 기술분야에 공지된 방법 또는 그와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 간 카니틴 팔미토일 전달효소 1(L-CPT1)의 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 화합물은 L-CPT1억제제에 의해 조절되는 질병, 특히 고혈당증 및/또는 글루코즈 내성 장애와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 예를 들면, 당뇨병 및 관련 병리, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사성 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장기능상실 및 신부전증을 포함한다.
따라서 본 발명은 또한 상기 정의한 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료적 활성 물질로서, 특히 L-CPT1 억제제에 의해 조절된 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료적 활성 물질로서, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사성 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장기능상실 및 신부전증의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위해 상기 기술된 바와 같은 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 실시태양에서, 본 발명은 사람 또는 동물에게 상기 정의된 화합물을 투여하는 것을 포함하는, L-CPT1 억제제에 의해 조절된 질병의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 위한 방법, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사성 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 L-CPT1 억제제에 의해 조절된 질병의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 위한, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사성 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 위한 상기 정의한 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 L-CPT1 억제제에 의해 조절된 질병의 치료학적 및/또는 예방적 치료, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리, 비-인슐린 의존성 당뇨병(당뇨병 타입 II로 칭하기도 함), 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사성 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 정의한 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기 정의한 화합 물을 포함한다.
고지혈증 및 비-인슐린 의존성 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 징후이다.
하기 시험을 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행하였다. 수행된 시험에 대한 배경 정보가 하기 문헌에서 발견된다[참조: Jackson 등, 1999, Biochem. J. 341, 483-489 및 Jackson 등, 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566].
사람 간 및 근육 CPTl cDNA 및 래트 CPT2 cDNA를 각각 pGAPZB 또는 pGAPZA에서 서브클로닝하였다. 이들 플라스미드를 사용하여 피 파스토리스(P. pastoris) 균주 X-33을 일렉트로컴피턴트 세포(electrocompetent cell)의 제조 후 전기 천공법(electroporation)을 통해 형질전환시켰다. 필요한 경우, 0.5 또는 1mg/mL 제오신(Zeocin)을 사용하여 높은 복제수의 클론을 선택하였다. 활성 측정을 위한 배양액을 YPD 배지(1% 이스트 추출물, 2% 펩톤, 2% 글루코즈)에서 16시간 동안 생성하였다. 발효조 크기에 따라, 유리 구슬 또는 프렌치 프레스(French Press)로 세포를 파열시킴으로써 조질 세포 추출물을 제조하였다. 원심분리후, 프로테아제 억제제 칵테일의 존재하에 세포파괴 완충액(50 mM Tris, pH 7.4, 100 mM KCl, 1mM EDTA)중에서 다시 현탁시킨 다음, 세포-비함유 추출물을 등분하여 -20℃에서 냉동시켰다.
CPT 활성을 엘만 시약(Ellman's reagent)이라 불리는 5,5'-다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)(DTNB)를 사용하여 분광광도법을 사용하여 측정하였다. 카니 틴(500μM) 및 팔미토일-CoA(80μM)로부터 아실카니틴의 형성시 방출된 HS-CoA는, 410 nm에서의 흡수가 13600 M-1cm-1의 몰흡광계수를 갖는 5-머캅토-(2-나이트로벤조산)을 형성하는 CTNB(300μM)을 감소시킨다. 시험 완충액은 120 mM KCl, 25 mM Tris, pH 7.4, 1 mM EDTA를 함유하였다. 이러한 시험은 간 CPTl 아이소형 대 근육 CPTl 및 CPT2 아이소형의 선택적 억제제를 식별하기 위해 사용되었다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 10μM 이하, 바람직하게는 10 nM 내지 10μM, 더욱 바람직하게는 10 nM 내지 5 μM의 IC50값을 갖는다. 하기 표는 몇가지 실시예에 대한 데이터를 나타낸다:
실시예 L-CPT1 억제 IC50[μmol/L]
2 0.078
32 0.140
73 0.056
92 0.023
113 0.016
화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염은 예를 들면 경구 투여, 비경구 투여 또는 국소 투여를 위한 약제학적 제제 형태로 약제로서 사용될 수 있다. 이들은 예를 들면 경구적으로(예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캅셀, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태), 직장 투여 형태로(예를 들면 좌제 형태), 비경구적으로(예를 들면 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액 형태), 또는 국소적으로(예를 들면 연고, 크림 또는 오일 형태) 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약제학적 제제의 제조는 화학식 I의 개시된 화합물 및/또는 약제학적으로 허 용가능한 염을 치료적으로 가치 있는 다른 물질과 선택적으로 조합하여 적절한 무독성 비활성 치료학적 상용가능한 고형물 또는 액체 담체 물질과 함께, 경우에 따라 통상적인 약제학적 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써 당해 기술분야의 숙련인에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적절한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토오즈, 옥수수 전분 또는 이들의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이들의 염이 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 및 연질 캅셀을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캅셀을 위한 적절한 담체 물질은 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 및 반고형 및 액체 폴리올(활성 성분의 성질에 따라 연질 젤라틴 캅셀의 경우 어떠한 담체도 필요하지 않을 수 있다)이다. 용액 및 시럽 제조를 위한 적절한 담체 물질은 예를 들면 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사 용액을 위한 적절한 담체 물질은 예를 들면 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제를 위한 적절한 담체 물질은 예를 들면 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제를 위한 적절한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점조도(consistency)-향상제, 풍미-향상제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 차폐제 및 산화방지제가 약제학적 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어해야 할 질병, 환자의 연령 및 각각의 상 태 및 투여 양식에 따라 넓은 범위 안에서 다양할 것이고, 물론 각각의 특정 경우에 개별적인 요건에 맞춰질 것이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 2000mg, 특히 약 1 내지 500 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정확한 약물 동태학 특성에 따라, 화합물은 하루에 1회 또는 수회의 투여 단위, 예를 들면 1 내지 3회의 투여 단위로 투여될 수 있다.
약제학적 제제는 통상적으로 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들은 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하고자 하는 것이 아니다.
실시예 1
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산을 상기 반응식 1에 나타낸 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 에탄올(120 mL)중 4-하이드록시-3-나이트로-벤조산 메틸 에스터(5.0 g, 25.4 mmol)의 용액을 활성 탄소상의 5% 팔라듐(0.24 g, 2.3 mmol, 0.1 당량)으로 처리하고 플라스크를 비우고 수소 분위기하에 두었다. 혼합물을 2시간 45분동안 격렬하게 교반하고 팔라듐을 여과하여 제거하고, 에탄올로 전체적으로 세척하였 다. 용매를 진공하에 제거하여 3-아미노-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 백색 고형물로서 수득하였다: 4.2 g(100%), MS(ISP): m/e = 168.3(M+H+). 이를 하기 반응에 그대로 사용하였다.
단계 2. 다이메틸포름아마이드(85 mL)중 3-아미노-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(4.2 g, 25.4 mmol)의 용액을 K2CO3(14.2 g, 102.9 mmol, 4 당량) 및 1,2-다이브로모에탄(19.3 g, 102.9 mmol, 4 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 여과하여 고형물을 제거하였다. 여액을 진공하에 제거하고 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하여 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터, 3.65 g(73%)를 밝은 황색 고형물로서 수득하였다: MS(ISP) : m/e = 235.1(M+CH3CN+); δH(300 MHz; CDCl3) 7.36(1H, dd, J = 8.5, 2.0), 7.30(1H, d, J = 2.0), 6.78(1H, d, J = 8.5), 4.30(2H, m); 3.85(3H, s), 3.43(2H, m).
단계 3. 다이클로로메탄(60 mL) 및 피리딘(25 mL)중 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드(4.7 g, 19.7 mmol, 1.05 당량)의 용액에 다이클로로메탄(60 mL)중 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터(3.6 g, 18.8 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 용매를 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 분홍 색 고형물로서 수득하였다: 7.12 g(95%), MS(ISP): m/e = 398.0(M+H+); δH(300 MHz; CDCl3) 8.24(1H, s), 8.07(1H, s), 7.72(1H, dd), 7.48(1H, dd), 6.91(1H, d), 6.89(1H, d), 4.10(2H, m), 3.91(2H, m), 3.88(3H, s), 3.63(3H, s).
단계 4. 테트라하이드로푸란(100 mL) 및 메탄올(50 mL)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터(7.1 g, 17.8 mmol)의 용액을 3N NaOH(25 mL, 75 mmol, 4.2 당량)로 처리하였다. 혼합물을 45℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서 유기 용매를 제거하고 잔사를 HCl 3N(25 mL)로 산성화하였다. 형성된 백색 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 높은 진공하에 건조하였다. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산을 백색 고형물로서 수득하였다: 6.79 g(99%), MS(ISP): m/e = 382.0(M-H), 이를 하기 반응에 그대로 사용하였다.
단계 5. 아세톤(130 mL) 및 테트라하이드로푸란(30 mL)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산(1.0 g, 2.6 mmol)의 현탁액을 트라이에틸아민(0.5 g, 0.68 mL, 1.9 당량)으로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 아세톤(20 mL)중 시아누릭 클로라이드(596 mg, 3.2 mmol, 1.24 당량)의 용액을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 4-아미노-벤조산 에틸 에스터(775 mg, 4.7 mmol, 1.8 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 이어서 용매를 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설 폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 백색 고형물로서 수득하였다: 0.91 g(66%). δH(300 MHz; CDCl3) 8.10(1H, d), 8.03-8.07(3H, m), 7.92(1H, bs), 7.73(2H, d), 7.70(1H, d), 7.67(1H, d), 7.53(1H, d), 7.50(1H, d), 4.37(2H, q), 4.03(2H, m), 3.88(2H, m), 3.56(3H, s), 1.40(3H, t).
단계 6. 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 메탄올(10 mL)중 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터(0.91 g, 1.72 mmol)의 용액을 3N NaOH(5 mL, 15 mmol, 8.7 당량)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 45℃에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 HCl 3N(5 mL)로 산성화하고 침전된 고형물을 여과하고 물로 세척하고 높은 진공하에 건조하였다. 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산을 백색 고형물로서 수득하였다: 0.85 g(98%). MS(ISP): m/e = 501.0(M-H); δH(300 MHz; d6-DMSO) 12.65(1H, s), 10.35(1H, s), 8.05(1H, d), 7.81-7.88(5H, m), 7.66-7.71(2H, m), 7.19(1H, d), 6.98(1H, d), 3.96(2H, m), 3.85(2H, m), 3.53(3H, s).
실시예 2
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산(MS(ISP)(m/e = 519.0(M-H)-)을 실시예 1의 단계 1 내지 6에 개시된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 4-아미노-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 3
2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 534.9, 536.9(M-H)-)을 실시예 1의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 4-아미노-2-클로로-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 수행하고 2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하고 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 4
5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카 보닐]-아미노}-피리딘-2-카복실산
5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-피리딘-2-카복실산(MS(ISP): m/e = 502.0, 503.9(M-H)-)을 실시예 1의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 5-아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수득하고 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 5
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-메톡시-벤조산
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-메톡시-벤조산(MS(ISP): m/e = 531.0(M-H)-)을 실시예 1의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5는 4-아미노-2-메톡시-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-메톡시-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 6
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-메틸-벤조산
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-메틸-벤조산(MS(ISP): m/e = 515.0(M-H)-)을 실시예 1의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 4-아미노-2-메틸-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하여 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-메틸-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 7
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-3-메틸-벤조산
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-3-메틸-벤조산(MS(ISP): m/e = 515.3(M-H)-)을 실시예 1의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 아실 클로라이드의 형성을 위해 톨루엔 및 다이메틸포름아마이드중 티오닐 클로라이드를 사용하여 수행하고, 4-아미노-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 커플링을 위해 사용하고, 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 8
2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-카복실산
2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-카복실산(MS(ISP): m/e = 508.3(M-H)-)을 실시예 1의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 아실 클로라이드의 형성을 위해 톨루엔 및 다이메틸포름아마이드중 티오닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 2-아미노-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 커플링을 위해 사용하고, 2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 9
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 [4-(lH-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드
단계 1. 다이클로로메탄(50 mL)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산(실시예 1의 단계 1 내지 4)(1.0 g, 2.6 mmol)의 용액을 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.34 g, 2.6 mmol)으로 처리하고 0℃까지 냉각하였다. 브로모-tris-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.4 g, 5.2 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1분 동안 0℃에서 교반하였다. 4-아미노벤조나이트릴(1.2 g, 10.4 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고 조질물을 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제하고 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산(4-사이아노-페닐)-아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: 0.18 g(14%), MS(ISP): m/e = 482.0(M-H)-.
단계 2. 마이크로웨이브 튜브에 다이메틸포름아마이드(2.0 mL)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산(4-사이아노-페닐)-아마이드(50 mg, 0.10 mmol)의 용액을 채웠다. 암모늄 클로라이드(102 mg, 1.9 mmol) 및 나트륨 아자이드(121 mg, 1.9 mmol)를 첨가하고 튜부를 아르곤 대기하에 밀봉하고 35분 동안 155℃의 온도에서 마이크로웨이브 오븐 안에서 조사하였다. 이어서 혼합물을 HCl 1N로 산성화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조하고 증발시켰다. 조질물을 다이클로로메탄중 재현탁하고 고주파로 분해하였다. 여과하고 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 [4-(lH-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: 35 mg(64%), MS(ISP): m/e = 525.0, 527.0(M-H)-.
실시예 10
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드
단계 1. 다이메틸 설폭사이드(1.25 mL)중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(90 mg, 1.3 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(131 mg, 0.18 mL, 1.3 mmol)으로 처리하고 실온에서 5분동안 교반하였다. 고형물을 여과하여 제거하고 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산(4-사이아노-페닐)-아마이드(125 mg, 0.26 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 실온으로 다시 식히고, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 0.5N HCl로 3회 추출하였다. 결합된 산성 수성층을 이어서 1N NaOH로 다시 염기성화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 증발시켰다. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 [4-(N-하이드록시카바미미도일)-페닐]-아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: 97 mg(73%), MS(ISP): m/e = 517.0(M+H+).
단계 2. 다이메틸포름아마이드(2.0 mL)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 [4-(N-하이드록시카바미미도일)-페닐]-아마이드(97 mg, 0.19 mmol)의 용액을 피리딘(0.020 mL, 0.20 mmol)으로 처리하고 혼합물을 O℃까지 냉각하였다. 클로로포름산 2-에틸헥실 에스터(36 mg, 0.19 mmol)를 적가하고 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 나트륨 설페이트상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 자일렌(8.0 mL) 안에 현탁시키고 2시간 동안 환류하였다. 실온까지 식힌 후, 고형물이 침전되고 이를 여과하고 높은 진공하에 건조하였다. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드를 백색 고형물로서 수득하였다: 74 mg(73%), MS(ISP): m/e = 541.1, 542.7(M-H)-.
실시예 11
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 12에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 4-아미노-3-나이트로벤조산(5.0 g, 27.4 mmol)을 에탄올(100 mL)중에서 용해하고 에터(30 mL)중 HCl의 2N 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하고 이어서 용매를 진공중에서 제거하였다. 조질 화합물을 다이클로로메탄중 용해하고 NaOH 0.5N로 세척하였다. 유기상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 4-아미노-3-나이트로벤조산 에틸 에스터(4.6 g, (79%), MS(ISP): m/e = 211.1(M+H+))를 황색 고형물로서 수득하고, 하기 반응에 그 대로 사용하였다.
단계 2. 아세토나이트릴(30 mL)중 4-아미노-3-나이트로벤조산 에틸 에스터(4.1 g, 19.7 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(25 mL) 및 다이메틸아미노피리딘(0.24 g, 2.0 mmol)로 처리하였다. 다이-t-부틸 다이카보네이트(6.5 g, 29.6 mmol)를 30분 동안 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 다이클로로메탄으로 희석하였다. 유기상을 분리하고 나트륨 설페이트상에서 건조하고 이어서 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄(150 mL)중 재용해하고 0℃까지 냉각하였다. 트라이플루오로아세트산(6.0 mL)을 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 0℃에서 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석시키고 유기상을 분리하였다. 수성상을 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 결합된 유기상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 구배)에 의해 정제하고, 4-t-부톡시카보닐아미노-3-나이트로-벤조산 에틸 에스터를 밝은 황색 고형물로서 수득하였다: 3.5 g(57%), MS(ISP) : m/e = 309.4(M-H)-.
단계 3. 4-t-부톡시카보닐아미노-3-나이트로-벤조산 에틸 에스터(3.5 g, 11.3 mmol)를 에탄올(300 mL)중 용해하고 탄소상의 10% 팔라듐을 첨가하였다(0.45 g, 0.42 mmol). 혼합물을 배기하고 수소로 여과한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 촉매를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 용매를 증발시켰다. 이렇게 수득된 조질 3-아미노-4-t-부톡시카보닐아미노-벤조산 에틸 에스터[3.1 g, 95%, MS(ISP): m/e = 279.3(M-H)-]를 하기 반응에 그대로 사용하였다.
단계 4. 3-아미노-4-t-부톡시카보닐아미노}-벤조산 에틸 에스터(3.1 g, 11.1 mmol)를 다이메틸포름아마이드(50 mL)중에서 용해하고 NaH(오일중 약 55% 분산액)(0.3 g, 12.2 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 다이브로모에탄(8.3 g, 3.8 mL, 44.2 mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. K2CO3(6.11 g, 44.2 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 17시간 동안 7O℃에서 교반하였다. NaH(오일중 -55% 분산액)(0.3 g, 12.2 mmol)의 추가의 분취액을 첨가하고 3시간 후 다이브로모에탄(2.1 g, 11.1 mmol)의 추가의 분취액을 첨가하였다. 18시간 동안 70℃에서 교반을 계속하였다. 물을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결합된 유기상을 나트륨 설페이트상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고 3,4-다이하이드로-2H-퀸옥살린-l,6-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 6-에틸 에스터를 밝은 황색 고형물로서 수득하였다: 1.0 g(29%), MS(ISP): m/e = 307.3(M+H+); δH(300 MHz; CDCl3) 7.58(1H, d), 7.34(1H, d), 7.25(1H, s), 4.33(2H, q), 4.09(1H, bs), 3.79(2H, m), 3.43(2H, m), 1.53(9H, s), 1.37(3H, t).
단계 5. 3,4-다이하이드로-2H-퀸옥살린-l,6-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 6-에틸 에스터(300 mg, 0.98 mmol)를 다이클로로메탄(20 mL) 및 피리딘(2 mL)중 용해하였다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(127 mg, 0.98 mmol) 및 5-클로로-2-메톡 시-벤젠설폰일 클로라이드(300 mg, 1.24 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 조질 화합물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-퀸옥살린-1,6-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 6-에틸 에스터를 밝은 황색 검으로서 수득하였다: 435 mg(87%), δH(300 MHz; CDCl3) 8.17(1H, s), 8.05(1H, s), 7.82(1H, d), 7.74(1H, d), 7.46(1H, dd), 6.82(1H, d), 4.35(2H, q), 3.93(2H, m), 3.71(2H, m), 3.56(3H, s), 1.48(9H, s), 1.39(3H, t).
단계 6. 테트라하이드로푸란(10 mL) 및 메탄올(10 mL)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-퀸옥살린-1,6-다이카복실산 1-t-부틸 에스터 6-에틸 에스터(430 mg, 0.84 mmol)의 용액을 2N NaOH(5 mL)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 유기용매를 부분적으로 제거하고 잔사를 HCl 1N(10 mL)로 산성화하였다. 형성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 높은 진공하에 건조하였다. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-퀸옥살린-1,6-다이카복실산 1-t-부틸 에스터(386 mg(95%), MS(ISP): m/e = 481.1(M-H)-)를 밝은 황색 검으로서 수득하고, 이를 그대로 하기 반응에 사용하였다.
단계 7. 아세톤(30 mL) 및 테트라하이드로푸란(10 mL)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-퀸옥살린-1,6-다이카복실산 1-t-부틸 에스터(100 mg, 0.21 mmol)의 용액을 트라이에틸아민(21 mg, 0.21mmol)으로 처리하고 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 테트라하이드로푸란(2 mL)중 시아누릭 클로라이드(46 mg, 0.25mmol)의 용액을 1시간 동안 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 4-아미노-벤조산 에틸 에스터(51 mg, 0.31 mmol) 및 추가의 분취액의 트라이에틸아민(42 mg, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 용매를 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(4-에톡시카보닐-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-퀸옥살린-1-카복실산 t-부틸 에스터를 밝은 황색 고형물로서 수득하였다: 100 mg(77%), δH(300 MHz; CDCl3) 8.01-8.08(4H, m), 7.94(1H, d), 7.73-7.77(3H, m), 7.48(1H, dd), 6.82(1H, d), 4.38(2H, q), 3.89(2H, m), 3.64(2H, m), 3.47(3H, s), 1.48(9H, s), 1.40(3H, t).
단계 8. 트라이플루오로아세트산(2 mL)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(4-에톡시카보닐-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-퀸옥살린-1-카복실산 t-부틸 에스터(95 mg, 0.15 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 다이클로로메탄중 연마에 의해 정제하였다. 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 백색 고형물로서 수득하였다: 61 mg(76%), MS(ISP): m/e = 530.3, 532.3(M+H+).
단계 9. 테트라하이드로푸란(2 mL) 및 메탄올(2 mL)중 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터(30 mg, 0.06 mmol)의 현탁액을 NaOH 2N(2 mL)로 처리하고 투명한 용액이 수득될 때까지 데웠다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 유기 용매를 이어서 부분적으로 제거하였다. 수성 슬러리를 HCl 1N(4 mL)로 산성화하고 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-벤조산을 백색 고형물로서 수득하였다: 26 mg(91%), MS(ISP): m/e = 499.9, 501.9(M-H); δH(300 MHz; d6-DMSO) 12.67(1H, s), 10.15(1H, s), 7.91(4H, s), 7.89(1H, s), 7.81(1H, s), 7.73(1H, d), 7.63(1H, d), 7.23(1H, d), 6.88(1H, bs), 6.66(1H, d), 3.64(2H, bs), 3.53(3H, s), 2.99(2H, bs).
실시예 12
5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-피리딘-2-카복실산
5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-피리딘-2-카복실산(MS(ISP): m/e = 503.3(M+H+))을 실시예 11의 단계 1 내지 9에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 5-아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(6-에톡시카보닐-피리딘-3-일카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-퀸옥살린-1-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. 이를 단계 8에서 5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)- 1,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터로 탈보호화하고, 이를 단계 9에서 표제 화합물로 가수분해하였다.
실시예 13
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산(MS(ISP): m/e = 518.0(M-H)-)을 실시예 11의 단계 1 내지 9에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 4-아미노-2-플루오로벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(4-에톡시카보닐-3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-퀸옥살린-l-카복실산 t-부틸 에스터를 수득하였다. 이를 단계 8에서 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터로 탈보호화하고, 이를 단계 9에서 표제 화합물로 가수분해하였다.
실시예 14
4-{[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 2 및 3에 기술된 바와 같이 제조하였다 .
단계 l. 아세톤(1000 mL)중 4-하이드록시-3-나이트로-벤조산 메틸 에스터(30 g, 152 mmol)의 용액을 2 L 반응기에 채우고 K2CO3(31.5 g, 228 mol) 및 벤질 브로마이드(52 g, 36.1 mL, 304 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 기계적으로 교반하고 약한 아르곤 플럭스하에 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 실온까지 식힌 후, 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/물중 취하고 2개의 상을 분리하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(총 용매 체적: 1.5 L, 총 물 체적 IL)로 3회 추출하였다. 결합된 유기상을 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 증발시켰다. 이렇게 수득된 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조산 메틸 에스터를 하기 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 2. 전단계로부터 테트라하이드로푸란(150 mL) 및 MeOH(600 mL)중 조질 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조산 메틸 에스터의 용액을 KOH 3N(152 mL)로 처리하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 3N로 산성화하였다. 이렇게 형성된 침전물을 여과하고, 이를 MeOH/물 1:1로 세척하고 진공하에 건조시켰다. 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조산(42 g, 두 단계에 걸쳐 95%)을 백색 고형물로서 수득하고, 이를 하기 반응에 그대로 사용하였다.
단계 3. 톨루엔(1000 mL) 및 다이메틸포름아마이드(3 mL)중 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조산(36 g, 132 mmol)의 현탁액을 티오닐 클로라이드(47 g, 28.7 mL, 395 mmol)로 처리하고 18시간 동안 90℃에서 교반하였다. 휘발물질을 완전히 증발시키고 잔사를 높은 진공하에 건조하였다. 이렇게 수득한 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조 일 클로라이드(37.5 g, 97%)를 하기 반응에 그대로 사용하였다.
단계 4. 다이클로로메탄(500 mL) 및 트라이에틸아민(20.8 g, 28.5 mL, 206 mmol)중 4-아미노-벤조산 에틸 에스터(17 g, 103 mmol)의 용액을 다이메틸아미노피리딘(0.63 g, 5 mmol) 및 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일 클로라이드(30 g, 103 mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여, 진한 백색 침전물이 형성되었다. 슬러리를 물(10 mL)로 희석하고 격렬하게 교반하고, 이어서 여과하고, 다이클로로메탄 및 물로 세척하였다. 고형물을 높은 진공하에 건조하여 4-(4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 백색 고형물로서 수득하였다: 26.5 g(61%), MS(ISP): m/e = 419.3(M-H)-.
단계 5 및 6. DMF(2644 mL)중 4-(4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터(26 g, 63 mmol)의 용액을 탄소상 10% 팔라듐(5.3 g)으로 처리하였다. 반응용기를 배기하고 수소로 채웠다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고 이어서 촉매를 여과하고, 소량의 다이메틸포름아마이드로 세척하였다. 생성된 용액은 조질 4-(3-아미노-4-하이드록시-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 함유하고, 300 mL의 체적으로 농축되고, K2CO3(34.1 g, 247 mmol) 및 1,2-다이브로모에탄(46.4 g, 247 mmol)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70℃에서 데우고 18시간 동안 교반하였다. 이어서 혼합물을 100mL의 체적까지 농축하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기상을 분리하고 물로 3회 세척하고 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔사를 메탄올중 취하고 초음파처리하였다. 백색 고형물 을 여과하고, 순수한 4-[(3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐)-아미노]-벤조산 에틸 에스터(8.6 g)를 수득하였다. 여액을 증발시키고 플래시 크로마토그래피(톨루엔/ 아세토나이트릴 구배)에 의해 정제하고 추가의 2 g의 물질을 제공한다. 4-[(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐)-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 이렇게 백색 고형물로서 수득하였다: 10.6 g(52%), MS(ISP): m/e = 327.0(M+H+); δH(300 MHz; d6-DMSO) 10.27(1H, s), 7.92(4H, s), 7.16-7.19(2H, m), 6.75(1H, d), 6.04(1H, s), 4.29(2H, q), 4.19(2H, s), 3.32(2H, s), 1.32(3H, t).
단계 7 및 8. 피리딘(0.4 mL)중 4-[(3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐)-아미노]-벤조산 에틸 에스터(27 mg, 0.085 mmol)의 용액을 피리딘(0.2 mL)중 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드(25 mg, 0.13 mmol)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고 잔사성 조질 4-{[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 에탄올(0.6 mL)중 용해하고 KOH 3N(0.15 mL)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 HCl 3N로 산성화하고 증발시켰다. 잔사를 제조용 HPLC(ZORBAX Eclipse XDB-C18, 21.2x50 mm, 5 μm, 구배 아세토나이트릴/물 + 0.1% 포름산)에 의해 정제하였다. 4-{[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(17.1 mg, 44%)을 회백색 고형물로서 수득하였다: MS(ISP): m/e = 455.0(M- H)-.
실시예 15
4-{[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
4-{[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 472.9(M-H)-)을 실시예 14의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 2,5-다이플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-{[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 16
4-{[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
4-{[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 468.9(M-H)-)을 실시예 14의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-{[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이 하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 17
4-{[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
4-{[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 502.9(M-H)-)을 실시예 14의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-{[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 18
4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 466.5(M-H)-)을 실시예 14의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3,5-다이메틸-벤젠설폰일 클로라이드 를 사용하여 수행하고 4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 19
4-{[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
4-{[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 505.1(M-H)-)을 실시예 14의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-{[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 20
4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 471.1(M-H)-)을 실시예 14의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 21
2-플루오로-4-{[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
2-플루오로-4-{[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 523.0(M-H)-)을 실시예 14의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 4-아미노-2-플루오로벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고, 4-(4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일아미노)-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 4-(3-아미노-4-하이드록시-벤조일아미노)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터로 환원하고 단계 6에서 4-[(3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐)-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터로 고리화하였다. 단계 7을 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 2-플루오로-4-{[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 22
4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산(MS(ISP): m/e = 489.1(M-H)-)을 실시예 21의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해한다.
실시예 23
2-플루오로-4-{[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
2-플루오로-4-{[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 473.1(M-H)-)을 실시예 21의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 2-플루오로-4-{[4-(3-플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 24
4-{[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산(MS(ISP): m/e = 491.1(M-H)-)을 실시예 21의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 2,5-다이플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-{[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 25
2-플루오로-4-{[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
2-플루오로-4-{[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산(MS(ISP): m/e = 487.1(M-H)-)을 실시예 21의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 5-플루오로-2-메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 2-플루오로-4-{[4-(5-플루오로-2-메틸 -벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 26
4-{[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산(MS(ISP): m/e = 521.2(M-H)-)을 실시예 21의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-{[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 27
4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산(MS(ISP): m/e = 483.3(M-H)-)을 실시예 21의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3,5-다이메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 28
4-{[4-(3-카바모일-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[4-(3-카바모일-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산(MS(ISP): m/e = 500.0(M+H+))을 실시예 21의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-사이아노-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-{[4-(3-사이아노-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 카복실산 에스터 및 사이아노 위치 모두에서 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 29
6-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-니코틴산
6-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-니코틴산(MS(ISP): m/e = 502.1(M-H)-)을 실시예 14의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 6-아미노-니코틴산 메틸 에스터를 사용하여 수행하고, 6-(4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일아미노)-니코틴산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 6-(3-아미노-4-하이드록시-벤조일아미노)-니코틴산 메틸 에스터로 환원시키고 단계 6에서 6-[(3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐)-아미노]-니코틴산 메틸 에스터로 고리화하였다. 단계 7을 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 6-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-니코틴산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 30
2-클로로-4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 1 및 6에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드(5.77 g, 2.39 mmol)를 피리딘(38 mL)중 3-아미노-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 1의 단계 1; 4.00 g, 23.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 균일한 용액을 72시간 동안 실온에서 교반하고, 이어서 에틸 아세테이트 및 2 M 수성 염산 용액 사이에 분배하였다. 유기 층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트중 가루로 빻고 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(7.19 g, 81%)를 수득하였다: 분홍색 고형물, MS(ISP) = 370.0(M-H)-.
단계 2. 탄산칼륨(3.87 g, 28.0 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(35 mL)중 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(2.08 g, 5.59 mmol) 및 다이브로모메탄(2.92 g, 16.5 mmol)에 첨가하고, 현탁액을 48시간 동안 80℃에서 가열하고, 이어서 반응 혼합물을 물과 다이클로로메탄 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)로 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(2.13 g, 99%)를 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 384.1(M+H)+.
단계 3. 실시예 1의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 생성하였다: 밝은 적색 고형물, MS(ISP) = 368.1(M-H)-.
단계 4. N,N-다이메틸포름아마이드(10 mL)중 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산(1.00 g, 2.70 mmol), 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트(1.08 g, 5.41 mmol), 4-메틸모폴린(1.37 g, 13.5 mmol), 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-l-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(1.54 g, 4.06 mmol)의 용액을 15분 동안 실온에서 교반하고 이어서 4-(다이메 틸아미노)피리딘(337 mg, 2.70 mmol)을 첨가하고 용액을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물, 헵테인 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)하여 2-클로로-4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터(849 mg, 57%)를 생성하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 551.2(M+H)+.
단계 5. 실시예 1의 단계 6의 일반적인 방법에 따라 2-클로로-4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 생성하였다. 백색 고형물, MS(ISP) = 521.1(M-H)-.
실시예 31
4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 487.1(M-H)-)을 실시예 30의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 4-아미노벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하여 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 32
4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 507.2(M+H)+)을 실시예 30의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 4-아미노-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 33
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 페닐아마이드
표제 화합물(MS(ISP) = 445.2(M+H)+)을 실시예 30의 단계 1 내지 4에 개시된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 아민 시약으로서 아닐린을 사용하여 수행하였다.
실시예 34
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 피리딘-3-일아마이드
표제 화합물(MS(ISP) = 446.1(M+H)+)을 실시예 30의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 아민 시약으로서 3-아미노피리딘을 사용하여 수행하였다.
실시예 35
4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 1 및 6에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 30의 단계 1; 200 mg, 0.537 mmol), 벤즈알데하이드 다이메틸 아세탈(0.5 mL) 및 톨루엔-4 설폰산 일수화물(10 mg, 54 μmol)의 혼합물을 48시간 동안 100℃에서 교반하였다. 냉각 후, 헵테인을 첨가하고 침전물을 여과에 의해 수집하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(208 mg, 84%)를 수득하였다: 밝은 황색 고형물, MS(ISP) = 460.2(M+H)+.
단계 2. 실시예 1의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 443.9(M-H)-.
단계 3. 실시예 30의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 4-아미노벤조산 에틸 에스터와 반응시켜 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 593.2(M+H)+.
단계 4. 실시예 1의 단계 6의 일반적인 방법에 따라 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 563.2(M-H)-.
실시예 36
4-{[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 1 및 4에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 탄산칼륨(818 mg, 5.92 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(17 mL)중 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 30의 단계 1; 1.00 g, 2.69 mmol) 및 1,3-다이브로모프로판(597 mg, 2.96 mmol)의 용액에 첨가하고, 현탁액을 60℃에서 5시간 동안 교반하고 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4), 증 발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)로 9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카복실산 메틸 에스터(996 mg, 90%)를 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 412.1(M+H)+.
단계 2. 실시예 1의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카복실산을 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 396.1(M-H)-.
단계 3. 실시예 30의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카복실산을 4-아미노벤조산 에틸 에스터와 반응하여 4-{[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 545.3(M+H)+.
단계 4. 실시예 1의 단계 6의 일반적인 방법에 따라 4-{[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 515.2(M-H)-.
실시예 37
2-클로로-4-{[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 548.9(M-H)-)을 실시예 36의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 수행하고 2-클로로-4-{[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 38
4-{[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 529.0(M-H)-)을 실시예 36의 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 단계 1을 1,4-다이브로모부테인을 사용하여 수행하여, 6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 2에서 가수분해하고 6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카복실산을 수득하였다. 이를 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시키고 4-{[6-(5-클로 로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 제조하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 39
2-클로로-4-{[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 565.2(M+H)+)을 실시예 38의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸 4-아미노-2-클로로-벤조에이트를 사용하여 수행하고 2-클로로-4-{[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 40
4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 1 및 6에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 4-하이드록시-3-나이트로-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터 를 실시예 1의 단계 1과 유사하게 수소화하여 3-아미노-4-하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터를 제조하였다: 황색 고형물, MS(ISP) = 234.1(M-H)-.
단계 2. 톨루엔(38 mL)중 3-아미노-4-하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(4.66 g, 19.8 mmol) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드(4.78 g, 19.8 mmol)의 현탁액을 48시간 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고 톨루엔으로 세척하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 438.0(M-H)-.
단계 3. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터를 실시예 30의 단계 2에 따라 다이브로모메탄과 고리화하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다: 백색 발포체, MS(ISP) = 451.9(M+H)+.
단계 4. 실시예 1의 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 436.0(M-H)-.
단계 5. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 실시예 30의 단계 4와 유사하게 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하 였다: 밝은 황색 고형물, MS(ISP) = 584.9(M+H)+.
단계 6. 실시예 1의 단계 6과 유사하게 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 554.9(M-H)-.
출발 물질의 제조:
a) 15% 메탄올성 황산 용액(50 mL)중 3-트라이플루오로메틸-4-하이드록시벤조산(5.00 g, 24.3 mmol)의 용액을 48시간 동안 환류하에 가열하고, 이어서 얼음 위로 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 M 수성 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 4-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(4.67 g, 87%)를 수득하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 219.0(M-H)-.
b) 65% 수성 질산 용액(1.76 mL, 39 mmol) 및 발연 질산(3.25 mL, 78 mmol)을 -1O℃에서 아세트산(54 mL)중 4-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(4.31 g, 19.6 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얼음욕을 꺼내고 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 이를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4), 증발시켜 4-하이드록시-3-나이트로-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(5.16 g, 99%)를 수득하였다: 오렌지색 고형물, MS(ISP) = 263.9(M-H)-.
실시예 41
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 569.0(M-H)-)을 실시예 36의 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 단계 1을 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(실시예 40의 단계 2) 및 1,2-다이브로모에탄을 사용하여 수행하고, 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 2에서 가수분해하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이를 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 42
4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 1 및 6에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 3-메톡시-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터(J. Am. Chem. Soc. 1983, 105, 5015)를 실시예 1의 단계 1과 유사하게 수행하고 3-아미노-4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 제조하였다: 어두운 녹색 고형물, MS(ISP) = 198.3 (M+H)+.
단계 2. 3-아미노-4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 실시예 40의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드와 반응시키고 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 생성하였다: 밝은 회색 고형물, MS(ISP) = 400.1(M-H)-
단계 3. 실시예 30의 단계 2에 따라 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 다이브로모메탄으로 고리화하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 414.2(M+H)+.
단계 4. 실시예 1의 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 398.0(M-H)-.
단계 5. 실시예 30의 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)- 7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산과 에틸 4-아미노벤조에이트를 반응시켜 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 547.2(M+H)+.
단계 6. 실시예 1의 단계 6과 유사하게 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 517.1(M-H)-.
실시예 43
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 531.1(M-H)-)을 실시예 36의 단계 1 내지 4에 따라 제조하였다. 단계 1을 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터(실시예 42의 단계 2) 및 1,2-다이브로모에탄을 사용하여 수행하고, 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 2중 가수분해하고 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이를 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응하여 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥 사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 44
4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 1 및 6에 기술된 바와 같이 제조하였다 .
단계 1. 3-플루오로-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터를 실시예 1의 단계 1과 유사하게 수소화하여 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 제조하였다: 밝은 황색 고형물, MS(ISP) = 184.1(M-H)-.
단계 2. 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 실시예 40의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드와 반응시키고 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 388.2(M-H)-
단계 3. 실시예 30의 단계 2에 따라 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 다이브로모메탄과 고리화하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 402.0(M+H)+.
단계 4. 실시예 1의 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)- 7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하고 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 386.0(M-H)-.
단계 5. 실시예 30의 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응하여 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 535.2(M+H)+.
단계 6. 실시예 1의 단계 6와 유사하게 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 505.1(M-H)-.
출발물질의 제조:
a) 15% 메탄올성 황산 용액(50 mL)중 3-플루오로-4-하이드록시벤조산(5.00 g, 32.0 mmol)의 용액을 48시간 동안 환류하에 가열하고, 얼음 위에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 1 M 수성 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(4.48 g, 82%)를 수득하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 169.1(M-H)-.
b) 65% 수성 질산 용액(2.3 mL, 50 mmol) 및 발연 질산(2.1 mL, 50 mmol)을 -10℃에서 다이에틸 에터(60 mL)중 4-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(4.27 g, 25.1 mmol)의 용액에 -10℃에서 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 3-플루오로-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터(5.39 g, 100%)를 수득하였다: 황색 고형물, MS(ISP) = 214.1(M-H)-.
실시예 45
2-클로로-4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 539.1(M-H)-)을 실시예 44의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 수행하고 2-클로로-4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 46
4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸- 5-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 523.2(M-H)-)을 실시예 44의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 에틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 수행하고 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 47
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 519.1(M-H)-)을 실시예 36의 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 단계 1을 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 44의 단계 2) 및 1,2-다이브로모에탄을 사용하여 수행하고, 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 2에서 가수분해하고 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이를 단계 3중 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시키고 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 제조하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 48
2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 552.9(M-H)-)을 실시예 47의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 수행하고 2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 49
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 536.8(M-H)-)을 실시예 47의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 수행하고 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 50
4-{[7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 1 및 6에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 메탄올(22 mL)중 3-클로로-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터(500 mg, 2.16 mmol)의 용액을 10분 안에 물(22 mL)중 철가루(410 mg, 7.34 mmol) 및 암모늄 클로라이드(647 mg, 12.1 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하고, 냉각후 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵테인 7:3)로 3-아미노-5-클로로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(293 mg, 68%)를 수득하였다: 밝은 황색 고형물, MS(ISP) = 200.1(M-H)-.
단계 2. 3-아미노-5-클로로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 실시예 40의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드와 반응시키고 3-클로로-5-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 404.2(M-H)-
단계 3. 실시예 30의 단계 2에 따라 3-클로로-5-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설 폰일아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 다이브로모메탄과 반응시켜 7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 418.0(M+H)+.
단계 4. 실시예 1의 단계 4와 유사하게 7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 402.1(M-H)-.
단계 5. 실시예 30의 단계 4와 유사하게 7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다: 밝은 황색 고형물, MS(ISP) = 551.1(M+H)+.
단계 6. 실시예 1의 단계 6와 유사하게 4-{[7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 520.9(M-H)-.
출발물질의 제조:
65% 수성 질산 용액(2.4 mL, 54 mmol) 및 발연 질산(2.2 mL, 54 mmol)을 -10℃에서 다이에틸 에터(65 mL)중 3-클로로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(5.00 g, 26.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후, 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 3-클로로-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터(6.24 g, 100%)를 수득하였다: 황색 고형물, MS(ISP) = 230.3(M-H)-.
실시예 51
4-{[8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 534.8(M-H)-)을 실시예 36의 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 단계 1을 3-클로로-5-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 50의 단계 2) 및 1,2-다이브로모에탄을 사용하여 수행하고, 8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 2에서 가수분해하여 8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이를 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 제조하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 52
4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 1 및 6에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 4-하이드록시-3-메틸-5-나이트로-벤조산을 실시예 1의 단계 1과 유사하게 수소화하여 3-아미노-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다: 오렌지색 고형물, MS(ISP) = 180.1(M-H)-.
단계 2. 3-아미노-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스터를 실시예 40의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드와 반응시키고 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스터를 생성하였다: 밝은 갈색 고형물, MS(ISP) = 384.1(M-H)-
단계 3. 실시예 30의 단계 2에 따라 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스터를 다이브로모메탄으로 고리화하고 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 398.1(M+H)+.
단계 4. 실시예 1의 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 을 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 381.9(M-H)-.
단계 5. 실시예 30의 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다: 오렌지색 고형물, MS(ISP) = 530.9(M+H)+.
단계 6. 실시예 1의 단계 6와 유사하게 4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다: 갈색 고형물, MS(ISP) = 501.1(M-H)-.
출발물질의 제조방법:
a) 15% 메탄올성 황산 용액(50 mL)중 4-하이드록시-3-메틸벤조산(5.00 g, 32.8 mmol)의 용액을 48시간 동안 환류하에 가열하고, 얼음 위에 부어 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1 M 수성 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 4-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(5.18 g, 95%)를 수득하였다: 갈색 고형물, MS(ISP) = 165.1(M-H)-.
b) 65% 수성 질산 용액(2.7 mL, 60 mmol) 및 발연 질산(2.5 mL, 60 mmol)을 -10℃에서 다이에틸 에터(60 mL)중 4-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(4.97 g, 29.9 mmol)의 용액에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고 반응 혼합물을 16시간 동 안 실온에서 교반하고, 이어서 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 4-하이드록시-3-메틸-5-나이트로-벤조산(6.27 g, 99%)을 수득하였다: 황색 고형물, MS(ISP) = 210.1(M-H)-.
실시예 53
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 514.9(M-H)-)을 실시예 36의 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 단계 1을 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스터(실시예 52의 단계 2) 및 1,2-다이브로모에탄을 사용하여 수행하고, 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 2에서 가수분해하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이를 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시키고 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 제조하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 54
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드
표제 화합물(MS(ISP) = 463.1(M+H)+)을 실시예 30의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 아민 시약으로서 4-플루오로아닐린을 사용하여 수행하였다.
실시예 55
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 7 및 8에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 보레인-테트라하이드로푸란 착화합물 용액(테트라하이드로푸란중 1 M, 45 mL, 45 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(20 mL)중 메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-l,4-벤조티아진-6-카복실레이트(2.00 g, 8.96 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 얼음욕을 제거하고, 균일한 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 과량의 시약을 메탄올(42 mL)을 0℃에서 조심스럽게 첨가하여 분해하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 ㅎ후, 잔사를 5% 메탄올성 황산 용액(25 mL)중에서 취하고 용액을 80분 동안 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켜 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터(1.79 g, 96%)를 수득하였다: 밝은 황색 고형물, MS(ISP) = 210.1(M+H)+.
단계 2. 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 실시예 30의 단계 1의 일반적인 방법에 따라 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 생성하였다: 분홍색 고형물, MS(ISP) = 414.2(M+H)+.
단계 3. 실시예 1의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산을 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 398.1(M-H)-.
단계 4. 실시예 30의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산을 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 547.2(M+H)+.
단계 5. 실시예 1의 단계 6의 일반적인 방법에 따라 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 517.0(M-H)-.
실시예 56
4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 나트륨 하이드라이드(무기 오일중 55% 분산액, 603 mg, 13.8 mmol)를 1,4-다이옥세인중 에틸 글라이콜레이트(1.43 g, 13.8 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 70℃에서 가열한 후, 5-브로모-2-클로로-3-나이트로피리딘(Eur. Pat. Appl. EP 122109(1984); 1.64 g, 6.91 mmol)을 첨가하고 교반을 1시간 동안 70℃에서 및 1시간 동안 실온에서 계속하였다. 이어서 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨 용액으로 중화하고 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기층을 풀링하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헥세인-에틸 아세테이트 구배)로 (5-브로모-3-나이트로-피리딘-2-일옥시)-아세트산 에틸 에스터(1.03 g, 49%)를 제조하였다: 밝은 황색 액체, MS(ISP) = 305.1(M+H)+.
단계 2. 철가루(22.8 g, 408 mmol)를 아세트산(230 mL)중 (5-브로모-3-나이트로-피리딘-2-일옥시)-아세트산 에틸 에스터(2.28 g, 7.47 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 150분 동안 60℃에서 가열하고, 실온까지 식히고 여과하였다. 여액을 증발시키고 다이클로로메탄/메탄올 1:1중에서 취하고 1 M 수성 탄산나트륨 용액으로 중성화하였다. 유기층을 물로 세척하고 수성층을 다이클로로메탄으로 재추출하였다. 결합된 유기층을 1 M 수성 탄산나트륨 용액으로 다시 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 증발시켜 7-브로모-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-2-온(1.46 g, 85%)을 생성하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 226.9(M-H)-.
단계 3. 보레인-테트라하이드로푸란 착화합물(테트라하이드로푸란중 1 M, 32 mL, 32 mmol)을 0℃에서 테트라하이드로푸란(240 mL)중 7-브로모-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-2-온(1.45 g, 6.33 mmol)의 용액에 적가하였다. 얼음욕을 제거하고 용액을 3시간 동안 환류하에 가열하고, 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하였다. 잔사를 37% 수성 염산 용액중에서 취하고 반응 혼합물을 75분 동안 100℃에서 가열하고, 30% 수성 수산화나트륨 용액으로 pH 10까지 염기성화하고 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다. 결합된 유기층을 건조하고(Na2SO4) 증발시켜 7-브로모-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌(944 mg, 69%)을 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 215.1(M+H)+.
단계 4. 7-브로모-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌을 실시예 1의 단계 3의 일반적인 방법에 따라 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜 7-브로모-l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌을 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 420.9(M+H)+
단계 5. 에탄올(2 mL) 및 에틸 아세테이트(2 mL)중 7-브로모-l-(5-클로로-2- 메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌(200 mg, 0.476 mmol), 트라이에틸아민(120 mg, 1.19 mmol), 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 착화합물(19 mg, 29 μmol)의 용액을 20시간 동안 일산화탄소 대기(70 바)하에 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피하여(SiO2, 톨루엔-아세토나이트릴 구배) l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 에틸 에스터(132 mg, 67%)를 제조하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 413.2(M+H)+.
단계 6. 테트라하이드로푸란(0.6 mL)중 l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 에틸 에스터(124 mg, 0.30 mmol) 및 1 M 수성 수산화칼륨 용액(0.60 mL, 0.60 mmol)의 혼합물을 72시간 동안 5O℃에서 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 칼륨 염(116 mg)을 제공하고, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다: 밝은 황색 고형물, MS(ISP) = 383.1(M-K) .
단계 7. 실시예 30의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 칼륨 염을 t-부틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7--카보닐]-아미노}-벤조 산 t-부틸 에스터를 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 560.1(M+H)+.
단계 8. 4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터(27 mg, 48 μmol)를 염화수소 용액(1,4-다이옥세인중 4 M, 1.0 mL)중에서 용해하고 4일 동안 실온에서 교반하고, 침전물을 여과에 의해 수집하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(21 mg, 86%)을 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 502.0(M-H)-.
실시예 57
l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 페닐아마이드
표제 화합물, MS(ISP) = 460.1(M+H)+을 실시예 30의 단계 4와 유사하게 l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 칼륨 염(실시예 56의 단계 6) 및 아닐린으로부터 제조하였다.
실시예 58
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드
표제 화합물을 상기 반응식 1, 4, 및 5에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 알릴 브로마이드(195 mg, 1.63 mmol) 및 탄산칼륨(372 mg, 2.69 mmol)을 아세톤중 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 30의 단계 1; 200 mg, 0.538 mmol)의 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각 후, 불용성 물질을 여과제거하고 여액을 증발시켜 3-[알릴-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-아미노]-4-알릴옥시-벤조산 메틸 에스터(243 mg, 100%)를 제조하였다: 오렌지색 고형물, MS(ISP) = 452.1(M+H)+.
단계 2. 톨루엔(2.6 mL)중 3-[알릴-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-아미노]-4-알릴옥시-벤조산 메틸 에스터(243 mg, 0.537 mmol) 및 카보닐클로로하이드로트리스(트라이페닐포스핀)루테늄(15 mg, 16 μmol)의 용액을 16시간 동안 95℃에서 교반하고, 또 다른 카보닐클로로하이드로트리스(트라이페닐포스핀)루테늄(27 mg, 25 μmol) 부분을 첨가하고 교반을 48시간 동안 계속하고, 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)로 3-[(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-프로펜일-아미노]-4-[(프로펜일)옥시]-벤조산 메틸 에스터(177 mg, 73%)를 제공하였다: 밝은 적색 오일, MS(ISP) = 452.1(M+H)+.
단계 3. 톨루엔(1.7 mL)중 3-[(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-프로펜일-아미노]-4-[(프로펜일)옥시]-벤조산 메틸 에스터(170 mg, 0.378 mmol) 및 다이클로로(l,3-다이메시틸-4,5-다이하이드로이미다졸-2-일리덴)(페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실포스핀) 루테늄(32 mg, 38 μmol)의 용액을 24시간 동안 45℃에서 교반하고 용매를 증발시켰다.
크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)로 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터(75 mg, 50%)를 수득하였다: 밝은 적색 고형물, MS(ISP) = 395.7(M+H)+.
단계 4. 실시예 1의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 제조하였다: 밝은 적색 고형물, MS(ISP) = 380.1(M-H)-.
단계 5. 실시예 30의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산을 아닐린과 반응시켜 표제 화합물을 제조하였다: 오렌지색 고형물, MS(ISP) = 455.2(M-H)-.
실시예 59
(2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 508.1(M-H)-)을 실시예 30의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 수행하고 (2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 60
(3-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 501.0(M-H)-)을 실시예 30의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 에틸(3-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고 (3-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 61
(4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 501.1(M-H)-)을 실시예 30의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 에틸(4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고 (4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 62
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 540.1(M-H)-)을 실시예 47의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 수행하고 (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 63
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 533.0(M-H)-)을 실시예 47의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸(4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고 (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 64
(2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 526.1(M-H)-)을 실시예 44의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 수행하고 (2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 65
(4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 519.1(M-H)-)을 실시예 44의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 에틸(4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고(2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카본일]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 66
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 522.2(M-H)-)을 실시예 36의 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 단계 1을 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 30의 단계 1) 및 1,2-다이브로모에탄을 사용하여 수행하고, 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 2에서 가수분해하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이를 단계 3에서 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트와 반응하고 (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 제조하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 67
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 515.2(M-H)-)을 실시예 66의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸(4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고 (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사 진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 68
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 540.1(M+H)+)을 실시예 55의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 수행하고 (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 69
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 531.1(M-H)-)을 실시예 55의 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 에틸(4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고 (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 70
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[l,4]-티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 7, 8, 및 13에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 실시예 30의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]-티아진-6-카복실산(실시예 55의 단계 3)을 t-부틸 4-아미노벤조에이트와 반응시키고 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터를 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 575.2(M+H)+.
단계 2. 포름산(2 mL)중 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터(100 mg, 0.174 mmol)의 현탁액을 30% 수성 과산화수소 용액(89 μL, 0.87 mmol)으로 처리하고 실온에서 교반한 후, 24시간 후 또 다른 30% 수성 과산화수소 용액(89 μL, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 48시간의 총 반응시간 후, 물(7 mL)을 첨가하고, 30분 후, 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하고 표제 화합물(75 mg, 79%)을 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 549.2(M-H) .
실시예 71
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드
표제 화합물(MS(ISP) = 459.2(M+H)+)을 실시예 66의 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 아민 시약으로서 아닐린을 사용하여 수행하였다.
실시예 72
3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 501.3(M-H)-)을 실시예 66의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 메틸 3-아미노벤조에이트를 사용하여 수행하고 3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 73
4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 상기 반응식 10에 기술된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 보레인 테트라하이드로푸란 착화합물 용액(테트라하이드로푸란중 1 M, 13 mL, 13 mmol)을 5분에 걸쳐 실온에서 4-브로모-2-나이트로벤조산(2.00 g, 8.13 mmol)의 용액에 첨가하고, 72시간 후 반응 혼합물을 포화 수성 탄산수소나트륨상에 조심스럽게 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켜 (4-브로모-2-나이트로-페닐)-메탄올(1.85 g, 96%)을 제조하였다: 백색 고형물, 1H-NMR(300 MHz, CDCl3): 8.25(d, J = 1.8, 1 H), 7.80(dd, J = 8.1, 1.8, 1 H), 7.67(d, J = 8.1, 1 H), 4.96(d, J = 6.3, 2 H), 2.37(t, J = 6.3, 1 H).
단계 2. (4-브로모-2-나이트로-페닐)-메탄올(1.85 g, 7.97 mmol), 철가루(2.23 g, 39.9 mmol), 암모늄 클로라이드(213 mg, 3.99 mmol), 에탄올(20 mL), 및 물(10 mL)의 혼합물을 1시간 동안 75℃에서 가열하고, 냉각 후 규조토 패트를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 (2-아미노-4-브로모-페닐)-메탄올(1.53 g, 90%)을 수득하였다: 회백색 고형물, MS(EI) = 201.0(M+).
단계 3. 피리딘(15 mL)중 (2-아미노-4-브로모-페닐)-메탄올(1.53 g, 7.57 mmol)의 용액을 실온에서 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드(1.85 g, 7.57 mmol)로 처리하고 72시간 동안 교반하고, 빙냉 2 M 수성 염산 용액상에 부어넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켜 고무상 잔사를 생성하고, 이로부터 생성물은 톨루엔의 첨가에 의해 침전하였 다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하고 N-(5-브로모-2-하이드록시메틸-페닐)-5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(2.51 g, 82%)를 수득하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 404.2(M-H)-.
단계 4. N-(5-브로모-2-하이드록시메틸-페닐)-5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(2.51 g, 6.17 mmol), 톨루엔-4-설폰산 일수화물(117 mg, 0.617 mmol), 및 포름알데하이드 다이에틸 아세탈(15.5 mL)의 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 환류하에 가열하였다. 냉각 후, 헵테인을 현탁액에 첨가하고, 이를 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조하고 7-브로모-l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진(2.25 g, 87%)를 수득하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 418.1(M+H)+.
단계 5. 메탄올(30 mL) 및 에틸 아세테이트(30 mL)중 7-브로모-l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진(2.00 g, 4.78 mmol), 트라이에틸아민(1.21 g, 11.9 mmol), 및 다이클로로[l,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메탄 착화합물(200 mg, 0.239 mmol)의 용액을 3시간 동안 일산화탄소 대기(100바)하에 130℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 크로로마토그래피하여(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배) l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카복실산 메틸 에스터(825 mg, 43%)를 수득하였다: 오렌지색 고형물, MS(ISP) = 398.1(M+H)+.
단계 6. 실시예 1의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]-7-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카복실산을 제조하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 382.3(M-H)-.
단계 7. 실시예 30의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카복실산을 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d] [1,3] 옥사진-7-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 제조하였다: 백색 발포체, MS(ISP) = 531.1(M+H)+.
단계 8. 실시예 1의 단계 6의 일반적인 방법에 따라 4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3] 옥사진-7-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 503.1(M+H)+.
실시예 74
(2-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 524.2(M+H)+)을 실시예 73의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 수행하고 (2-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 75
(4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 517.1(M+H)+)을 실시예 73의 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 에틸(4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고 (4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d] [1,3] 옥사진-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 8에서 가수분해하였다.
실시예 76
2-클로로-5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 535.0(M-H)-)을 실시예 66의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 메틸 5-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 수행하고 2-클로로-5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 77
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 590.2(M-H)-)을 실시예 41의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 수행하고 (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 78
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 583.0(M-H)-)을 실시예 41의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸(4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고 (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이 드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 79
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 536.1(M-H)-)을 실시예 53의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 수행하고 (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 80
(4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 515.1(M-H)-)을 실시예 52의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 에틸(4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고 (4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가 수분해하였다.
실시예 81
(2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 522.1(M-H)-)을 실시예 52의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 수행하고 (2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 82
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 529.0(M-H)-)을 실시예 53의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸(4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고 (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 83
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-5-일)-아세트산 표제 화합물(MS(ISP) = 522.1(M-H)-)을 실시예 66의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸(2-아미노-티아졸-5-일)-아세테이트를 사용하여 수행하고 (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-5-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 84
2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-5-카복실산
표제 화합물(MS(ISP) = 508.1(M-H)-)을 실시예 66의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 2-아미노}-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 85
(3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 515.1(M-H)-)을 실시예 66의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸(3-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 수행하고 (3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 86
3-(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산
표제 화합물(MS(ISP) = 529.0(M-H)-)을 실시예 66의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 3-(4-아미노-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 3-(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 87
(2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6- 카보닐]-아미노}-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 536.3(M-H)-)을 실시예 66의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 메틸 2-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)아세테이트를 사용하여 수행하고 (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 88
(3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-피라졸-l-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 505.3(M-H)-)을 실시예 66의 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 (3-아미노-피라졸-l-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 (3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-피라졸-l-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 89
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-사이아노-벤조산
단계 1. 실시예 30의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[l,4]옥사진-6-카복실산(실시예 1의 단계 4)을 2-브로모-5-아미노벤조나이트릴과 반응시켜 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산(4-브로모-3-사이아노-페닐)-아마이드를 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 562.1(M+H)+.
단계 2. 에틸 아세테이트(1.5 mL) 및 1-프로판올(1.5 mL)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[l,4]옥사진-6-카복실산(4-브로모-3-사이아노-페닐)-아마이드(109 mg, 0.194 mmol), 트라이에틸아민(49 mg, 0.48 mmol), 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]-팔라듐 다이클로로메탄 착화합물(20 mg, 25 μmol)의 용액을 16시간 동안 일산화탄소 대기하에 110℃에서 가열하고 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하였다. 잔사의 크로마토그래피(SiO2; 헵테인-에틸 아세테이트 구배, 이어서 다이클로로메탄/메탄올 9:1) 후 다이클로로메탄중 가루로 빻고 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-사이아노-벤조산 프로필 에스터(46 mg, 42%)를 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 568.2(M-H)-.
단계 3. 실시예 1의 단계 6의 일반적인 방법에 따라 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-사이아노-벤조산 프로필 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 526.4(M-H)-.
실시예 90
2-플루오로-4-{[4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 501.1(M+H)+)을 실시예 1의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 2-메톡시-5-메틸벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고, 4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하여, 4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산을 생성하였다. 이를 단계 5에서 에틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트와 반응시켜 2-플루오로-4-{[4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 91
(2-{[4-(톨루엔-3-설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 472.1(M-H)-)을 실시예 1의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 3-메틸벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고, 4-(톨루엔-3-설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 제공하고, 이를 단계 4에서 가수분해하여, 4-(톨루엔-3-설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산를 생성하였다. 이를 단계 5에서 에틸 2-아미노-4-티아졸-아세테이트와 반응시키고 (2-{[4-(톨루엔-3-설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 92
(2-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 492.0(M-H)-)을 실시예 1의 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 3-클로로벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 4에서 가수분해하고, 4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 생성하였다. 이를 단계 5에서 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트와 반응하고 (2-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 93
(2-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 486.3(M-H)-)을 실시예 1의 단계 1-6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 3,5-다이메틸벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 수행하고, 4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 제공하고, 이를 단계 4에서 가수분해하고, 4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 생성하였다. 이를 단계 5에서 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트와 반응시키고 (2-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 94
(3-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-피라졸-l-일)-아세트산
표제 화합물(MS(ISP) = 491.1(M-H)-)을 실시예 52의 단계 1-6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 (3-아미노-피라졸-l-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 (3-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사 졸-5-카보닐]-아미노}-피라졸-l-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 95
4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
단계 1. 실시예 30의 단계 1의 일반적인 방법에 따라 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55의 단계 1)를 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시키고 4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 생성하였다: 회백색 발포체, MS(ISP) = 384.1 (M+H)+.
단계 2. 실시예 1의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산을 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 370.0(M+H)+.
단계 3. 실시예 30의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산을 t-부틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터를 제조하였다: 백색 발포체, MS(ISP) = 545.3(M+H)+.
단계 4. 실시예 96의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 제조하였다. 백색 고형물, MS(ISP) = 487.1(M-H)-.
실시예 96
4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-l-옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
단계 1. 다이클로로-메탄(2 mL)중 4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 t-부틸 에스터(실시예 95의 단계 3; 192 mg, 0.352 mmol)의 용액을 0℃에서 3-클로로퍼벤조산(61 mg, 0.35 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하고, 다이클로로메탄과 2 M 수성 탄산나트륨 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)하여 4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터(153 mg, 77%)를 수득하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 561.2(M+H)+.
단계 2. 포름산(4 mL)중 4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-l-옥소-l,2,3,4-테트 라하이드로-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터(153 mg, 0.273 mmol)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하고, 수득된 용액을 물로 처리하고, 현탁액을 또 다른 90분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 건조하고 표제 화합물(126 mg, 92%)을 제조하였다: 백색 고형물, 505.2(M+H)+.
실시예 97
4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 t-부틸 에스터(실시예 95의 단계 3)로부터 실시예 70의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS(ISP) = 521.2(M+H)+)을 제조하였다.
실시예 98
4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
단계 1. 실시예 30의 단계 1의 일반적인 방법에 따라 3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55의 단계 1)를 3,5-다이메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시키고 4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 생성하였다: 백색 발포체, MS(ISP) = 378.2(M+H)+.
단계 2. 실시예 1의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[l,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산을 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 364.1(M+H)+.
단계 3. 실시예 30의 단계 4의 일반적인 방법에 따라 4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산을 t-부틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터를 제조하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 539.3(M+H)+.
단계 4. 실시예 96의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고형물, MS(ISP)= 483.4(M+H)+.
실시예 99
4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-l-옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 499.2(M+H)+)을 실시예 96의 단계 1-2에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 1에서 4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 t-부틸 에스터(실시예 98의 단계 3)를 산화하여 4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-l-옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터를 제조하고, 이를 단계 2에서 가수분해하였다.
실시예 100
4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 t-부틸 에스터(실시예 98의 단계 3)로부터 표제 화합물(MS(ISP) = 515.3(M+H)+)을 실시예 70의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 101
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l-옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 533.3(M-H)-)을 실시예 96의 단계 1-2에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 1에서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드 로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카복실산 t-부틸 에스터(실시예 70의 단계 1)를 산화시켜 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l-옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 2에서 가수분해하였다.
실시예 102
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l-옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
단계 1. 실시예 30의 단계 5의 일반적인 방법에 따라 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[l,4]티아진-6-카복실산(실시예 55의 단계 3)을 t-부틸(4-아미노페닐)아세테이트와 반응시켜 (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 t-부틸 에스터를 수득하였다: 오렌지색 고형물, MS(ISP) = 589.5(M+H)+.
단계 2. 실시예 96의 단계 1의 일반적인 방법에 따라 (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 t-부틸 에스터를 산화하여 (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 t-부틸 에스터를 생성하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 605.3(M+H)+.
단계 3. 실시예 96의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 (4-{[4-(5-클로로-2-메 톡시-벤젠설폰일)-l-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 t-부틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 생성하였다: 백색 고형물, 549.2(M+H)+.
실시예 103
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산
(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산 t-부틸 에스터(실시예 102의 단계 1)로부터 표제 화합물(MS(ISP) = 565.2(M+H)+)을 실시예 70의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 104
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
단계 1. 실시예 30의 단계 5의 일반적인 방법에 따라 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[l,4]티아진-6-카복실산(실시예 55의 단계 3)을 t-부틸 4-아미노-2-플루오로-벤조에이트와 반응시켜 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오 로-벤조산 t-부틸 에스터를 수득하였다: 회백색 고형물, MS(ISP) = 591.2(M+H)+.
단계 2. 실시예 96의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 t-부틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 537.2(M+H)+.
실시예 105
4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산
실시예 70의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물(MS(ISP) = 569.1(M+H)+)을 4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산 t-부틸 에스터(실시예 104의 단계 1)로부터 제조하였다.
실시예 106
2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
단계 1. 실시예 30의 단계 5의 일반적인 방법에 따라 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조-[l,4]티아진-6-카복실산(실시예 55의 단계 3)을 t-부틸 4-아미노-2-클로로와 반응시켜 2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터를 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 609.1(M+H)+.
단계 2. 실시예 96의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 생성하였다: 백색 고형물, MS(ISP) = 553.0(M+H)+.
t-부틸 4-아미노-2- 클로로벤조에이트의 제조
a) 리튬 t-부틸레이트(테트라하이드로푸란중 2.2 M, 6.2 mL, 13.6 mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란(12 mL)중 2-클로로-4-나이트로벤조일 클로라이드(2.00 g, 9.09 mmol)의 용액에 첨가하였다. 오렌지색 용액을 1.5시간 동안 0℃에서 유지하고, 16시간 동안 실온에 다다르게 하고 1M 수성 탄산나트륨 용액과 아이소프로필 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4) 증발시켜 t-부틸 2-클로로-4-나이트로-벤조에이트(2.05 g, 88%)를 수득하고, 이를 하기 단계에 직접 사용하였다: 갈색 오일, MS(EI) = 257.1(M+).
b) 에탄올(12 mL) 및 에틸 아세테이트(108 mL)중 t-부틸 2-클로로-4-나이트로-벤조에이트(2.05 g, 7.98 mmol)의 용액에 활성 숯상의 백금(5%, 295 mg)을 첨가하고, 혼합물을 수소 분위기(1바)하에 실온에서 교반하였다. 규조토를 통해 여과한 후, 여액을 증발시켜 t-부틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트(1.75 g, 96%)를 수득 하였다: 오렌지색 고형물, MS(EI) = 227.2(M+).
실시예 107
2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산
표제 화합물(MS(ISP) = 584.9(M+H)+)을 2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠-설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산 t-부틸 에스터(실시예 106의 단계 1)로부터 실시예 70의 단계 2의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 108
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터
단계 1. 아세톤(55 mL)중 2-아미노-4-브로모페놀(5.00 g, 26.6 mmol), 에틸 2,3-다이브로모-프로피오네이트(7.84 g, 29.2 mmol), 및 탄산칼륨(10.3 g, 81.8 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 다이클로로메탄과 물 사이에 분배하였다. 유기층을 1 M 수성 탄산나트륨 용액 및 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)하여 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진- 2-카복실산 에틸 에스터(5.95 g, 78%)를 생성하였다: 오렌지색 고형물, MS(ISP) = 286.0(M+H)+.
단계 2. 실시예 30의 단계 1의 일반적인 방법에 따라 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터를 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시키고 6-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠-설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터를 생성하였다: 황색 고형물, MS(ISP) = 489.9(M+H)+.
단계 3. 테트라하이드로푸란(1 mL)중 6-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터(200 mg, 0.408 mmol), 몰리브데늄 헥사카보닐(108 mg, 0.408 mmol), 아닐린(114 mg, 1.22 mmol), l,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]-운데크-7-엔(192 mg, 1.22 mmol), 트랜스-비스(μ-아세테이토)비스[o-(다이-o-톨릴포스피노)-벤질]다이팔라듐(II)(12 mg, 37 μmol), 및 트리스(t-부틸)포스핀 테트라플루오로보레이트(6 mg, 20 μmol)의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에 140℃에서 10분 동안 가열하고, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조하고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)에 의해 표제 화합물(111 mg, 51%)을 수득하였다: 회백색 발포체, MS(ISP) = 531.0(M+H)+.
실시예 109
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산
표제 화합물(MS(ISP) = 501.4(M-H)-)을 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터로부터, 실시예 1의 단계 6의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 110
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물(MS(ISP) = 549.3(M+H)+)을 실시예 108의 단계 1-3에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 아민 시약으로서 2-플루오로아닐린을 사용하여 수행하였다.
실시예 111
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-2-카복실산
표제 화합물(MS(ISP) = 519.3(M-H)-)을 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)- 6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 단계 6의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 112
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물(MS(ISP) = 549.3(M+H)+)을 실시예 108의 단계 1-3에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 아민 시약으로서 3-플루오로아닐린을 사용하여 수행하였다.
실시예 113
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산
표제 화합물(MS(ISP) = 519.3(M-H)-)을 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 단계 6의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 114
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로 -2H-벤조[l,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물(MS(ISP) = 549.3(M+H)+)을 실시예 108의 단계 1-3에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 아민 시약으로서 4-플루오로아닐린을 사용하여 수행하였다.
실시예 115
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-2-카복실산
표제 화합물(MS(ISP) = 519.1(OM-H)-)을 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터로부터 실시예 1의 단계 6의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 정제당
커넬(Kernel):
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미세결정성 셀룰로즈 23.5mg 43.5mg
락토오즈 하이드러스 60.0mg 70.0mg
폴리비닐피롤리돈 K30 12.5mg 15.0mg
나트륨 전분 글라이콜레이트 12.5mg 17.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 4.5mg
(커넬 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
산화철(황색) 0.8mg 1.6mg
이산화티타늄 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하고 미세결정성 셀룰로즈와 혼합하고 혼합물을 물중의 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화하였다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고 압축하여 각각의 120 또는 350 mg의 커넬(kernel)을 수득하였다. 커넬을 상기 언급한 필름 코팅의 수성 용액/현탁액으로 코팅하였다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캅셀을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 캅셀당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토오즈 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
성분들을 체질하고 혼합하고 크기 2의 캅셀 내에 충전하였다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다.
화학식 I의 화합물 3.0 mg
폴리에틸렌 글라이콜 400 150.0 mg
아세트산 pH 5.0으로 조절하기 충분한 양
주사 용액을 위한 물 1.0mL로 조절하기 충분한 양
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물중에 용해시켰다. pH를 아세트산에 의해 5.0로 조절하였다. 나머지 양의 물을 첨가하여 부피를 1.0mL로 조정하였다. 용액을 여과하고, 적절한 오버레이즈(overage)를 사용하여 바이알 안에 충전하고 멸균하였다.
실시예 D
하기 성분들을 함유하는 연질 젤라틴 캅셀을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
캅셀 함량
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0 mg
수소화 대두 오일 8.0 mg
부분적으로 수소화된 식물오일 34.0 mg
대두 오일 110.0 mg
캅셀 함량의 중량 165.0 mg
젤라틴 캅셀
젤라틴 75.0 mg
글리세롤 85% 32.0 mg
카리온(Karion) 83 8.0 mg(건조 물질)
이산화티탄 0.4mg
황색 산화철 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물 내로 용해시키고 혼합물을 적당한 크기의 연질 젤라틴 캅셀 내에 충전하였다. 충전된 연질 젤라틴 캅셀을 통상적인 절차에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분들을 함유하는 봉지(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0 mg
락토오즈, 미세 분말 1015.0 mg
미세결정성 셀룰로즈(AVICEL PH 102) 1400.0 mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 14.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0 mg
마그네슘 스테아레이트 10.0 mg
풍미 첨가제 1.0 mg
활성 성분을 락토오즈, 미세결정성 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고 물중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화하였다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 풍미 첨가제와 혼합하고 봉지 안에 채워 넣었다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112008057605960-PCT00031
    상기 식에서,
    V는 N 또는 -C(R7)-이고;
    W는 단일결합 또는 -C(R8R9)-이고;
    X는 O, S, SO, SO2 또는 N(R10)이고;
    Y는 -C(R11R12)-, -C(R11R12)C(R13R14)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)- 또는 -C(R11)=C(R12)-이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2 또는 N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), COOH 또는 저급-알콕시-C(O)이되, 여기서 저급-알킬은 선택적으로 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되고;
    R6은 아릴 또는 헤테로아릴 기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O), COOH, lH-테트라졸-5-일, 5-옥소-4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-옥소-4H-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-티옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 2-옥소-3H-[l,2,3,5]옥사티아다이아졸-4-일, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸-5-일, 6-옥소-6H-피란-3-일, 6-옥소-6H-피란-2-일, 2-옥소-2H-피란-3-일, 2-옥소-2H-피란-4-일 및 P(O)(OCH2CH3)OH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환되고, 여기서, 저급-알킬은 선택적으로 COOH, 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되고, 플루오로-저급-알킬은 선택적으로 하이드록시로 치환되고;
    R7은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
    R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
    R10은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-S(O)2, 저급-알콕시-C(O), (저급-알킬)NH-C(O), 또는 (저급-알킬)2N-C(O)이고;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬, 아릴, COOH, C(O)O-저급-알킬 또는 사이아노이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬, 아릴 또는 사이아노인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    V가 -C(R7)-이고 R7이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    W가 단일결합인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    X가 O, S, SO2 또는 N(R10)이고 R10은 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    Y가 -C(R11R12)- 또는 -C(R11R12)C(R13R14)-이고, R11, R12, R13 및 R14가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 또는 NH2-C(O)-인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4, 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 저급-알콕시인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 메톡시인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2, R3 및 R5가 수소인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 할로겐인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 클로로인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 아릴 또는 헤테로아릴 기이되, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴 기는 선택적으로 할로겐, 사이아노, 저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시, COOH, lH-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[l,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체에 의해 치환된 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 페닐, 피리딘일, 피라졸릴, 또는 티아졸릴기이고, 이들 기는 선택적으로 할로겐, 사이아노, 저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시, COOH, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 페닐, 피리딘일 또는 티아졸릴기이고, 이들 기는 선택적으로 할로겐, 카복시-저급-알킬 및 COOH로 이루어진 군으로부터 선택된 1 내지 2개의 치환체에 의해 치환된 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이 4-카복시-페닐, 3-플루오로-4-카복시-페닐, 3-클로로-4-카복시-페닐, 2-카복시-피리딘-5-일, 4-카복시-메틸-페닐, 4-카복시-메틸-티아졸-2-일 또는 2-카복시-메틸-티아졸-4-일인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 플루오로인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8 및 R9가 수소인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 수소인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 페닐인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소, COOH 또는 C(O)O-저급-알킬인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
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    2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-피리딘-2-카복실산,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-메톡시-벤조산,
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    2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-카복실산,
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    3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산(4-플루오로-페닐)-아마이드,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자- 나프탈렌-7-카보닐]-아미노}-벤조산,
    l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-lH-4-옥사-l,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 페닐아마이드,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드,
    (2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (3-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드,
    3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카보닐]-아미노}-벤조산,
    (2-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산, 및
    (4-{[l-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l,4-다이하이드로-2H-벤조[d][l,3]옥사진-7-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산,
    2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-피리딘-2-카복실산,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀸옥살린-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    2-클로로-4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    (2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1, 4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산, 및
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  28. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    2-클로로-5-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-5-일)-아세트산,
    2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-5-카복실산,
    (3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    3-(4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-프로피온산,
    (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산,
    (3-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-피라졸-l-일)-아세트산,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-2-사이아노-벤조산,
    2-플루오로-4-{[4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    (2-{[4-(톨루엔-3-설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (2-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (2-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    (3-{[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노}-피라졸-1-일)-아세트산,
    4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-{[4-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-{[4-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-l-옥소-l,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[l,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산,
    4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-2-플루오로-벤조산,
    2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    2-클로로-4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노}-벤조산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터, 및
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  29. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    (2-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산, 및 (4-{[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노}-페닐)-아세트산으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  30. a) 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계, 또는 b) 하기 화학식 XVI의 화합물을 화학식 R6-NH2의 화합물과 반응시키는 단계를 포함 하는, 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조방법:
    화학식 XIV
    Figure 112008057605960-PCT00032
    화학식 XV
    Figure 112008057605960-PCT00033
    화학식 XVI
    Figure 112008057605960-PCT00034
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X 및 Y는 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에서 정의한 바와 같다.
  31. 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 30 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약제학적 조성물.
  33. 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  34. 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 있어서,
    L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  35. 사람 또는 동물에게 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여하는 것을 포함하는, L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료학적 및/또는 예방적 치료, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사성 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 위한 방법.
  36. L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  37. 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사성 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 위한 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  39. 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리, 비-인슐린 의존성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사성 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장기능상실 및 신부전증의 치료학적 및/또는 예방적 치료를 위한 약제 제조를 위한, 제 1 항 내지 제 29 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  40. 본원에 정의된 바와 같은 발명.
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