TWI335322B - Novel bicyclic sulfonamide derivatives - Google Patents

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TWI335322B
TWI335322B TW096104924A TW96104924A TWI335322B TW I335322 B TWI335322 B TW I335322B TW 096104924 A TW096104924 A TW 096104924A TW 96104924 A TW96104924 A TW 96104924A TW I335322 B TWI335322 B TW I335322B
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benzo
carbonyl
methoxy
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Jean Ackermann
Konrad Bleicher
Simona M Ceccarelli
Odile Chomienne
Patrizio Mattei
Ulrike Obst Sander
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Hoffmann La Roche
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Description

1335322 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關一種新穎雜雙環衍生物。 【先前技術】 尚含量之游離脂肪酸（FFA)引起肝臟粒線體氧化作用 增加，其對於衍生出有效之糖質新生具重要性。長鏈ffa 之粒線體氧化作用需要兩種結合細胞膜之肉鹼依存性棕櫊 醯基轉移酶（CPTs)介入。CPT1為外部粒線體細胞膜酵素， 籲其可催化長鏈醯基肉鹼之形成。肝臟（L-CPT1)及肌肉（M- CPT1)CPT等型係由兩種不同基因所編碼且受丙二醯基_
CoA所抑制。L-CPT1之N-端區域賦予其對丙二醯基c〇A之 較低敏感|·生CPT2為内部粒線體細胞膜酵素，其將長鏈 醯基肉鹼再轉化成長鏈醯基_c〇A酷。長鏈醯基_c〇a酯接 著經β-氧化成乙酿基_c〇A，其可活化丙網酸醋竣酸酶及糖 質新生。依據上述作用機制，可抑制^ —匸卩丁丨之醫藥活性物 質可減少肝臟β_氧化作用，結果抑制糖質新生且因此可逆 轉南血糖症。 本發明有關一種可抑制肝臟肉鹼棕櫚醯基轉移酶i⑺ CPT1)活性之新賴化合物。本發明之化合物可作為醫藥活 ^劑’其可用於預防及/或治療可受L-CPT1抑制劑調控之 疾病’尤其是與高血糖症有關之疾病及/或葡萄糖耐受括 障礙症。此等疾病包含例如糖尿病及相關病症、非騰島素 相關性糖尿病（亦稱為第11型糖尿病）、肥胖症、高血壓 騰島素抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高膽固醇血 I I8I98.doc 1335322 症、脂肪肝疾病、動脈硬化、充血性心臟衰竭及腎衰竭 【發明内容】 本發明有關式（I)之新穎雜雙環衍生物： ίΥΝ
〇 o=s=o
其中： V 為 N 或-C(R7)-; W 為單鍵或-C(R8R9)-; X 為 0、S、SO、S02或N(R10);
Y 為-C(RUR12)-、-C(RnR12)C(R13R14)-、-C(RuR12)C(R13R14)C (R15R16)-、-C(RuR12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)-或-C(RU)= C(R12)-； 籲Ri、R2、R3、R4及R5彼此獨立為氫、鹵素、氰基、羥基、 低碳-碎基、氣-低碳-烧基、低碳-烧氧基、氟-低碳_炫 氧基、低碳-烷基-C(0)-、低碳-烷基-C(0)-NH、低碳-烷基-C(0)-N(低碳-烷基）、低碳-烷基-S(0)2、NH2-S(0)2、N(H，低碳-烷基）-S(0)2或N(低碳-烷基）2_ S(0)2、NH2-C(0)、N(H，低碳-烷基）-C(0)、N(低碳-烷基）2-C(0)、COOH或低碳-烷氧基-C(0) ’其中低碳_ 烷基視情況經羥基、NH2、N(H，低碳-烷基）或N(低 118198.doc 1335322 碳-炫基）2取代； R6 為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經1至4個選 自下列所組成組群之取代基取代：齒素、羥基、氰 基、低碳-烷基、氟-低碳-烷基、低碳-烷氧基、氟-低 碳-烷氧基、低碳-烷基-C(O)-、低碳-烷基-C(0)-NH、 低碳-烷基-C(0)-N(低碳-烷基）、低碳-烷基-S(0)2、 NH2-S(0)2、N(H，低碳-烷基）-S(0)2、N(低碳-烷基）2-S(0)2、NH2-C(0)、N(H，低碳-烷基）-C(0)、N(低碳-烷基）2-C(0)、低碳-烷氧基-C(O)、COOH、1H-四唑-5-基、5-氧代-4Η·[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氧代·4Η-[1，2,4]噻二唑-3-基、5-疏代-411-[1，2,4]噁二唑-3-基、 2-氧代-3Η-[1，2,3,5]噁噻二唑-4-基、S03H、3-羥基-異 噁唑-5-基、6-氧代-6H-吡喃-3-基、6-氧代-6H-吡喃-2-基、2-氧代-2H-°比喃_3-基、2-氧代-2Η-°比喃-4-基及 P(0)(0CH2CH3)0H，其中低碳-烷基視情況經COOH、 羥基、NH2、N(H，低碳-烷基）或N(低碳-烷基）2取 代，且其中氟-低碳烷基視情況經羥基取代； R7 為氫、鹵素、低碳-烧基、低碳-烧氧基、氟-低碳-烧 基、氟-低碳-烷氧基、羥基或羥基-低碳-烷基； R8及R9彼此獨立為氫或低碳-烷基； R1()為氫、低碳-烷基、環烷基、低碳-烷基-C(O)、低碳-燒基-S(O)2、低碳-烧氧基-C(O)、（低碳·院基）nh-c(o)或（低碳-烷基）2n-c(o); R"、R12、R13、Ri4、R15、R16、Ri7 及 R18彼此獨立為氫、 118198.doc 1335322 鹵素、經基、低碳-烧基、低碳-烧氧基、氟-低碳_烧 基、氟-低碳-烷氧基、羥基·低碳-烷基、芳基、 COOH、C(0)0-低碳-烷基或氰基； 及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 再者’本發明有關一種製造上述化合物之方法、含此等 化合物之醫藥製劑以及該等化合物用於製造醫藥製劑之用 途0 【實施方式】 除非另有說明，下列所述定義係用以說明及界定用以描 述本發明之各種名詞之意義及範圍。 此說明書中，名詞"低碳，•用以表示由1至7個，較好i至4 個碳原子所組成之基。 名詞”鹵素'，代表氟、氯、溴及碘’以氟、氯及溴較佳。 單獨或與其他基倂用之名詞"烷基"代表1至2〇個碳原 子，較好1至16個碳原子，更好1至1〇個碳原子之分支或直 鍵單價飽和脂族烴基。下述之低碳·烷基亦為較佳之烷 基。烧基可視情況經羥基、NH2、N(H，低碳-烧基）或n(低 碳-烧基h或COOH取代。除非另有說明，否則以未經取代 之烷基較佳。 單獨或與其他基倂用之名詞"低碳_烧基"代表含1至7個 碳原子’較好1至4個碳原子之分支或直鏈單價烷基。此名 詞進一步舉例此等基為曱基、乙基、正丙基、異丙基、正 丁基、第二丁基、第三丁基等。低碳烷基可視情況經羥 基、NH2、N(H，低碳-燒基）、N(低碳-院基）2或c〇OH取 118198.doc 代。除非另有說明，否則以未經取代之低碳烷基較佳。名 5弓緩基-低碳-烧基"代表經C〇〇h取代之低碳-烧基。名 内’'經基-低碳-烷基"代表經羥基取代之低碳烷基。 名詞"環烧基"代表含3至1〇個碳原子，較好3至6個碳原 子之單價碳環基如環丙基、環丁基、環戊基或環己基。 名巧’敗低碳-院基"代表經氟單或多取代之低碳烧基。 氟-低碳-烷基實例為例如CFH2、CF2H、CF3、CF3CH2、 cf3(ch2)2、（cf3)2ch及 CF2H-CF2。 名詞’’烧氧基"代表R，-〇_基，其中R，為烷基。名詞„低碳_ 烷氧基"代表R’-O-基’其中Rl為低碳_烷基。 名詞”敗-低碳-院氧基"代表尺"_〇_基，其中R"為氟_低碳_ 燒基。氟-低碳-院氧基實例為例如CFH2_0_、CF2H_0_、 CF3-0- > CF3CH2-0- . CF3(CH2)2.〇. . (CF3)2CH-0-^CF2H-CF2-〇-。 名詞”酸異立體物（acid isostere)"代表具有羧酸之相似立 體及電子特性之基，或本技藝中已知以模擬（minic)羧酸之 空間排列及電子性質者。酸異立體物實例為1H_四唑-5_ 基、4H-[1，2,4]°惡二唾-3-基-5-酮、4H-[1，2,4]嗟二嗅-3·基_ 5-嗣、4H-[1，2,4]噁二唑·3_ 基 _5_ 硫代酮、3Η-Π，2,3,5]噁噻 一唑-4-基-2-氧化物、so#、3_羥基_異噁唑、3羥基吡 喃-4-酮或 P(〇)(〇CH2CH3)〇H。 單獨或與其他基倂用之名詞"芳基”代表苯基或萘基，較 好為苯基，除非另有特別說明，否則其可視情況經丨至5 個，較好經1至3個取代基取代，該取代基係獨立選自下列 118198.doc -10- 1335322 所組成之組群：鹵素、羥基、胺基、no2、低碳-烷基、羥 基-低碳-烷基、低碳-烷氧基、羧基、羧基-低碳-烷基、 H2NC(0)、（H ’ 低碳·烷基）NC(〇)、（低碳-烷基）2NC(0)、 氟-低碳-烷基、低碳·烷基_so2、低碳-烷基-so2o、低碳-烷基-S〇2-NH、低碳烷基_s〇2_N(低碳-烷基）、H2NS02、 (Η，低碳-烷基）NS02、（低碳-烷基）2NS02、氰基、雜芳 基、環烷基、苯基及苯氧基。較佳取代基為齒素、低碳_ 院基、氟-低碳-烷基、低碳-烷氧基及氟-低碳-烷氧基。再 者，芳基可如下述說明書中所述般經取代。 名詞"雜芳基"代表可包括1、2或3個選自氮、氧及/或硫 之原子之芳族5或6員單環狀環或9至10員雙環狀環，如呋 喃基、°比咬基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、異噁 唾基、嗯β坐基、。惡二。坐基、β米。坐基、β比略基、β比咬基、三 唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、i，2,3_噻二唑基、苯 并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并異噻唑基、苯并噁唑 基、苯并異噁唑基及喹啉基。較佳之雜芳基為吡啶基、吡 唑基及噻唑基，更好為吡啶基及噻唑基。除非另有陳述， 否則雜芳基可視情況具有如前述對名詞"芳基"所述之取代 樣態。再者，雜芳基可如下述說明書中所述般經取代。 式⑴化合物可與鹼形成醫藥可接受性鹽類。此鹽類實例 為驗、驗土及錢鹽如鈉、卸、妈及三甲基錢鹽。名詞，，醫 藥可接受性鹽"代表該等鹽。 名詞"醫藥可接受性醋類"包含其中_已轉彳b㈣U ⑴化合物之衍生物。低碳·烷基、經基_低碳_烷基、低碳_ 118198.doc -11 · 1335322 烷氧基-低碳-烷基、胺基-低碳-烷基、單-或二-低碳-烷基-胺基-低碳-烧基、嗎琳基-低碳-院基、哎嘻咬基-低破-烧 基、°底咬基-低碳-炫•基、旅。秦基-低碳-烧基、低碳_烧基-0辰 嗪基-低碳-烷基及芳烷基酯類為該等酯類之實例。較佳之 酯類為曱基、乙基、丙基、丁基及苄基酯。名詞"醫藥可 接受性醋類"進而包含其中經基已藉無機或有機酸如硝 酸、硫酸、磷酸、擰檬酸、甲酸、馬夾酿 故、乙酸、琥珀 酸、酒石酸、甲烷磺酸、對-曱苯磺酸等轉 π付化成對應酯類 之式（I)化合物，其對活有機體不具毒性。 詳言之’本發明有關式（I)之化合物：
6 R
5 R
(I) 其 V W X Υ 中 R1 為 Ν或-C(R7)·; 為單鍵或-C(R8R9)-; 為 0、S、SO、S02或N(R10); c(RnR，)C(Rl3Rl^ (R”Ri6)_、.c(RllRl2)c(Rl3pi4、〜）L(R R )C C(R12)-； R2、R3、R4及R5彼此獨立 2)aRi3pl4 C(mC R )C(r15r16)c(r1、％或-C(Rii)= 為氫、齒素 氛基、經基 118198.doc •12. 1335322 低破-炫1基、#L -低碳-炫基、低碳·炫《氧基、氣-低破·燒 氧基、低碳-烷基-C(O)-、低碳-烷基-C(0)-NH、低碳-烷基-C(0)-N(低碳-烷基）、低碳-烷基-S(0)2、NH2-S(0)2、N(H，低碳-烷基）-S(0)2或N(低碳-烷基）2· S(0)2、NH2-C(0)、N(H，低碳-烷基）-C(0)、N(低碳· 烷基）2-C(0)、COOH或低碳-烷氧基-C(0)，其中低碳-烷基視情況經羥基、NH2、N(H，低碳-烷基）或N(低 碳··烧基）2取代； • R6 為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經1至4個選 自下列所組成組群之取代基取代：_素、羥基、氰 基、低碳-烧基、銳·低碳-烧基、低碳-烧氧基、氣-低 碳-烷氧基、低碳-烷基-C(0)-、低碳-烷基-C(0)-NH、 低碳-烷基-C(0)-N(低碳-烷基）、低碳-烷基-S(0)2、 NH2-S(0)2、N(H，低碳-烷基）-S(0)2、N(低碳-烷基）2-S(0)2、NH2-C(0)、N(H，低碳-烷基）-C(0)、N(低碳-烷基）2-C(0)、低碳-烷氧基-C(O)、COOH、1H-四唑- _ 5-基、5-氧代-4H-[1,2,4]噁二唑-3-基、5-氧代-4H- [1，2,4]噻二唑-3-基、5-硫代-4H-[1，2,4]噁二唑-3-基、 2-氧代-311-[1，2,3,5]噁噻二唑-4-基、80311、3-羥基-異 噁唑-5-基、6-氧代-6H-吡喃-3-基、6-氧代-6H-吡喃-2-基、2·氧代-2H-eit喃-3-基、2-氧代-2H-D比鳴-4-基及 P(0)(OCH2CH3)OH，其中低碳·烷基視情況經COOH、 羥基、NH2、N(H，低碳-烷基）或N(低碳-烷基）2取 代，且其中氟-低碳烷基視情況經羥基取代； U8198.doc •13- 1335322 R7 為氮、鹵素、低碳-烷基、低碳-烷氧基、氟-低碳-院 基、氣-低碳-烧氧基、經基或經基-低碳-院基； R8及R9彼此獨立為氫或低碳-烷基； R1()為氫、低碳-烷基、環烷基、低碳-烷基-C(o)、低碳_ 烷基-S(O)2、低碳-烷氧基-c(0)、（低碳-烷基）Nh_ c(o)或（低碳·烷基）2n-c(o); R"、R12、R13、Rl4、Rl5、Rl6、Rl7 及 Rl8彼此獨立為氯、
鹵素、羥基、低碳·烷基、低碳-烷氧基、氟-低碳_烷 基、氟-低碳-烷氧基、羥基-低碳-烷基、芳基、 COOH、C(0)0-低碳-烧基或氰基； 及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 式（I)化合物為個別較佳且其生理可接受性鹽為個別較佳 且其醫藥可接受性酯類為個別較佳，以式⑴化合物特佳。 式⑴化合物可具有一或多個不對稱C或s原子且因此可 存在為對映異構混合物、立體異構物之混合物或為光學上 純的化合物β
較佳之上述定義之式⑴化合物為其中r11、Rlz、、 R14、R15、R16、R-及R"彼此獨立為氫、齒素、羥基、低 碳烷基低碳-院氡基、氣-低碳-燒基、氣低碳-烧氧基、 羥基-低碳-烷基、芳基或氰基者。
,乂 7 °物中’如其中v為N者為個別較佳且如其中V 為-C(R )·者以固別較佳。其中V為颂7)_且r7如上述定義 之化合物特佳。較好W為單鍵。 本發明較佳具體例係有 關上述之化合物 其中X為0、 118198.doc •14- 1335322 卜叫或峨”且其㈣如上述定^其中又㈣之化合 物個别較佳，其中又為s〇之化合物為個別較佳且其中x為 N(R10)且其中Rl〇如上述定義之化合物為個別較佳。 依據本發明之其他較佳化合物為其中Y為-C(RnR12) 或-c(R、I2)c(ri 且 R"、R"、Rl3及 Rl4如上述定義 之該專化合物。 另外，較佳之化合物為其中尺匕汉^尺^“及“彼此獨 立為氫、齒素、低碳烷基、氟-低碳烷基、低碳烷氧基、 氟-低碳燒氧基或NH2-C(〇)。較好R1、r2、R3、…及…之 至少2個為氫，更好至少3個甚至更好至少4個為氫。較 好R R、R、R及R5彼此獨立為氫、鹵素或低碳院氧 基。較好，R1為低碳烷氧基，更好…為甲氧基。較好， R、R及R5為氫。亦較好r4為南素，更好R4為氣。 本發明另一較佳具體例係有關上述定義之式⑴化合物， 其中R6為芳基或雜芳基，該芳基或雜芳基視情況經1至4個 選自下列所組成組群之取代基取代：豳素、氰基、低碳烷 基、叛基-低碳烷基、低碳烷氧基、COOH、1H·四唑-5-基 及5-氧代-4H-[1，2,4]噁二唑-3-基。較好，R6為芳基或雜芳 基’該芳基或雜芳基係視情況經1至4個選自下列所組成組 群之取代基取代：自素、低碳烷基、羧基-低碳烷基、低 碳烷氧基、COOH、1H-四唑-5-基及5-氧代-4H-[1，2,4]噁二 唑-3-基。更好，R6為苯基、吡啶基、吡唑基或噻唑基，該 等基視情況經1至2個選自選自下列所組成組群之取代基取 代：卣素、氰基、低碳烷基、羧基-低碳烷基、低碳烷氧
118198.doc 15 (S 1335322 基、COOH、1H-四唑-5-基及 5-氧代-4H-[1，2,4]噁二唑·3. 基。更好，R6為苯基、吡啶基或噻唑基，該等基視情況經 1至2個選自選自下列所組成組群之取代基取代：齒素、低 碳烧基、羧基··低碳烷基、低碳烷氧基、C〇〇H、1H-四唾· 5-基及5-氧代-4H-[1，2,4]噁二唑_3-基。更好，R6為苯基、 吡啶基或噻唑基，該等基視情況經丨至2個選自選自下列所 組成組群之取代基取代：自素、羧基_低碳烷基及C〇〇H， 更好為鹵素及COOH。最好，R6為4_羧基_苯基、3_氟_4_羧 基笨基、3-氣-4-羧基苯基、2-羧基-吡啶_5_基、4·羧基-甲 基-苯基、4-羧基-曱基-噻唑_2_基或2_羧基_曱基噻唑 基。 本發明之其他較佳化合物為其中R7為氫、鹵素、低碳烷 基、低碳燒氡基或氟-低碳燒氧基者。較好，尺7為氫或齒 素。更好，R7為氫或I。再者，較好r8&r9為氫。亦較佳 者為R1Q為氫。
本發明之其他較佳化合物為其中
R R 、R17及R18彼此獨立為氫或苯基者。更好，Rll :::、r:23、r14、r15、r16hr、wm R、R、〜14、〜、氣、COOH c(〇)〇-低奴烷基。較好’ Rll、r12、r13、Ri4、Ri5、Ri6 R17及R18中不超過1個Λ笼 + # 為本·基、C〇〇H或C(0)0_低碳烷基 ^ 物為實例中所述之式（I)化合物之個 化合物以及其醫藥可接受 Μ ^ ^ -V· /ΤΛ 现類及其醫樂可接受性酯類 之式(I)化合物為選自由下列組成之組群者 118198.doc 16 - 1335322 4-{[4-(5 -氣-2-曱氧基-苯續龜基）-3,4-二氫-2H-苯并[ι，4]嗓 .-6 -幾基]-胺基}-苯曱酸， 4- {[4-(5 -氣-2 -甲氧基-苯績酿基）-3,4-二氫-2H-苯并[ι，4]嗓 桊-6-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸， 2 -氯-4 _{[4 _(5·氣-2-甲氧基-苯橫醯基）-3,4-二氫-2H-苯并 [14]噁嗪-6-羰基]-胺基卜苯甲酸， 5- {[4-(5 -氣-2-曱氧基-苯績酿基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]»>惡 -幾基]-胺基}-。比咬-2-甲酸， • 4-{[4_(5_氣-2-甲氧基-苯績酿基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4] °惡 .-6-羰基]·胺基}-2-甲氧基-苯曱酸， 4-{[4-(5 -氯-2 -甲氧基-苯橫酿基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]°惡 + -6-羰基]_胺基}-2-甲基-苯甲酸， 4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]噁 + -6-羰基]-胺基}-3-甲基-苯甲酸， 氣_2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫_2H·苯并Π，4]噁 幾基]-胺基}•嗟唾-4-甲酸， φ ‘（5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）_3,4·二氫-2H-笨并[1，4]噁嗪-6_f酸[4-(1Η-四唑-5-基）-苯基]-醯胺， 4J5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氩-2H-苯并[1，4]噁嗪- 6- 羧酸[4-(5_氧代-4,5-二氫-[1_2.4]噁二唑-3-基）-苯基]-醯 胺， 4- {[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-喹噁啉-6-羰 基]-胺基}-苯甲酸， 5- {[4-(5-氣-2-甲氡基-苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-喹噁啉-6-羰 -17- U8198.doc 1335322 基]-胺基}-吡啶-2-曱酸， 4-{[4-(5 -氣-2-甲乳基-苯績酿基）-1，2,3,4 -四氯-喧嗯嚇>-6 -幾 基]-胺基}-2-氟-苯甲酸， 4-{[4-(3-氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-羰 基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(2,5-二氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-叛基]-胺基}•-苯甲酸’ 4-{[4-(5-氟-2-甲基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁 ® 嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[4-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁 嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4_{[4-(3-三氟曱基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4.-(3-氯-苯磺醢基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰 基]-胺基}苯甲酸， 2-氟-4-{[4-(3-三氟甲基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(3-氣-苯磺醯基）-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6-羰 基]-胺基}-2 -氟-苯甲酸， 2-氟-4-{[4-(3-氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[4-(2,5-二氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6- 118198.doc -18- ' S > 1335322 羰基]-胺基}-2-氟-苯曱酸， 2 -氣- 4-{[4-(5 -敗-2-曱基-苯績酿基）-3,4 -二氣- 2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[4-(3-二氟曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁 嗪-6-羰基]-胺基}-2-氟-苯曱酸， 4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁嗪-6 -幾基]-胺基}·_2 -氣-苯甲酸， 4- {[4-(3-胺甲醯基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]噁嗪- • 6-羰基]-胺基}-2-氟-苯曱酸， 6-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁 嗓-6-幾基]-胺基}•-於驗酸’ 2- 氣- 4- {[3-(5-氯-2-甲氧基-苯續酿基）-2,3 -二氮-苯并°惡唾_ 5- 羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{ [3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰 基]-胺基}-苯甲酸， 4-{ [3-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰 基]-胺基}'-2 -氣-苯甲酸， 3- (5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-甲酸苯 基醯胺， 3- (5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-甲酸吡 啶-3-基醯胺， 4- { [3-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-2-苯基-2,3-二氫-苯并噁 唑-5-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[9-(5-鼠-2-甲氧基-苯續酿基）-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮 118198.doc -19- 1335322 雜-笨并環庚烯_2-羰基]-胺基卜苯甲酸， 氯4 {[9-(5-氯_2_甲氧基-苯磺醯基）_6,7,8,9•四氫$-氧 雜9_氮雜-苯并環庚烯-2-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{Ι：6·(5_氣_2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4,5,6-四氫_2H_苯并 [b][l,4]〇惡吖辛因（〇xaz〇cine)_8羰基]胺基卜苯甲酸， 2氯-4-{[6-(5·氯_2·甲氧基-苯橫醯基）-3,4,5,6_四氫-2H-苯 并[b][l，4]噁吖辛因_8_羰基卜胺基卜苯甲酸， 4_U3-(5-氣-2_甲氧基-苯磺醯基）_7_三氟甲基_2,3-二氫-苯 并°惡唑-5-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4_ ([4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_8-三氟甲基-3,4-二氫-2H_ 笨并U，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}_苯甲酸， 4-{[3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）_7_甲氧基-2,3-二氫-苯并 噁唑-5·羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基甲氧基-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗓-6-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4- {[3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）_7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑- 5- 羰基]-胺基}-苯曱酸， 2-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基·苯磺醯基）-7-氟-2’3_二氫-苯并 噁唑-5-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4- { [3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-7-氟-2,3_二氫-苯并噁唑· 5- 羰基]-胺基}-2-氟-苯曱酸， 4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-8-氟-3，4-二氫·2Η·苯并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 2_氯_4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醢基）-8-氟―3,4-二氫-2Η- 118198.doc •20· 1335322 苯并Π，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-8-氟-3，4-二氫-2Η-苯并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-2-氟_苯甲酸， 4- {[7-氣-3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫苯并噁唑- 5- 羰基]-胺基}-苯甲酸’ 4-{[8-氣-4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁 • 唑-5-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-8-曱基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， .3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-甲酸（4-氟-苯基）·醯胺， 4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-笨磺醢基）-2,3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-^ 二氮雜-萘-7-羰基]•胺基}-苯甲酸’ 1-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮 雜-萘-7-曱酸苯基醯胺， 4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-4H-苯并[M]噁嗪-6·甲酸苯 基醯胺， (2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）_2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰 基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， (3-{[3-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰 -21 - 118l98.doc 1335322 基]-胺基卜苯基）-乙酸， (4-{[3-(5-氯-2·甲氧基-苯磺醯基）_2,3_二 本并°惡唾-5 -銷 基]-胺基}-苯基）-乙酸， (2-{[4-(5-氯-2-曱氧基·苯磺醯基）_8_氣_3,4 Π，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}•噻唑_4_基）_乙酸， (4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_8_氟_3,4 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）·乙酸，
氫-2H-苯并 氫-2H-苯并 (2-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯績醢基）_7_氧 唑-5-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， (4-{[3-(5 -氣-2-甲氧基-苯績醯基）·7-氟_2,3_二氫·苯并嗔 。坐-5 -幾基]-胺基}-苯基）-乙酸， (2-{[4_(5-氣-：2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4_二氫_2H-苯并y 4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， (4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯確醯基）-3,4-二氫·2η_苯并[1，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸， (2-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯績醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4] 噻嗪-6·羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， (4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯確醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4] 噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸， 4-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯確酿基）-1，1-二氧代-i，2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醢基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸苯基醯胺， 3-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁 118198.doc •22· i S ) 1335322 嗪-6-羰基]-胺基}_笨甲酸， 4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-1,4-二氫-2H-苯并[d][l，3] 噁嗪-7-羰基]-胺基}-苯甲酸， (2-{[1-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-1，4-二氫-2H-苯并 [d][l，3]噁嗪-7-羰基]•胺基}-噻唑-4-基）-乙酸，及 (4-{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-1，4-二氫-2H-苯并 [d][l，3]噁嗪-7-羰基]-胺基}-苯基）-己酸， 及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 特佳之式（I)化合物為選自由下列組成組群之化合物： 4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）·3,4-二氫·2Η-苯并[1，4]噁 嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4- {[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫·2Η-苯并[1,4]噁 嗪_6_羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸， 2 -氣-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯續酿基）_3,4·二氫_2Η-苯并 [1，4]°惡唤-6-幾>基]-胺基}-苯曱酸， 5- {[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2^1-苯并[1，4]噁 嘻-6-幾基]-胺基} -η比咬-2·甲酸， 4- {[4-(5-氣-2-曱氧基-苯績醯基）-ΐ，2,3,4-四氫-喹噁琳_6_羰 基]-胺基}-苯曱酸， 2-氯-4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_2,3_二氫_苯并噁唑_ 5- 羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[3-(5 -氣-2-甲氧基-笨續酿基）·2,3-二氫_笨并嗯吐。-幾 基]-胺基}-2 -氣-苯甲酸， 4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-笨續醯基）_8-氟_3,4-二氫_21{-苯并 118198.doc -23- < S > 1335322 [1，4]°惡嗪-6-羰基]-胺基}_苯甲酸， (2气[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫_苯并噁唑_%羰 基]-胺基}•噻吐_4_基）_乙酸， (4气[4_(5-氯-2-甲氧基-苯磺醢基）-8-氟、3,4_二氫·2H苯并 [1，4]。惡嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸， (2][4_(5-氯曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫_2H_苯并[M]噻 °秦-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸，及 ([4_(5-氣_2_甲氧基_苯續酿基）-1，1-二氧代_1，2,3,4_四氫_ 苯并[1，4]噻嗪_6_羰基]_胺基}_苯甲酸， 及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 其他較佳之式（I)化合物係選自由下列組成組群之化合 物： 2-氣-5-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫_211-苯并 Π，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， (2-{[4-(5 -氯-2-甲氧基-苯績酿基）-8-三氟甲基_3,4-二氫_ 2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， (4-{[4-(5-氣-2-甲氧基·苯磺醯基）-8-三氟曱基-3,4·二氫_ 2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸， (2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-8-甲基-3,4-二氫-2Η-苯 并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， (4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-甲基-2,3-二氫苯并噁 吐-5-幾基]-胺基}-苯基）-乙酸， (2·{[3-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-7-曱基-2,3-二氫苯并邊 唑-5-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， -24- 118l98.doc 1335322 (4-{[4-(5-氯-2-甲氧基·苯磺醯基）-8-甲基_3,4_二氫·2Η_苯 并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸， (2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯罐醢基）-3,4-二氫_2^1-苯并[1，4]°惡 嗪-6-羰基]-胺基}•噻唑-5-基）-乙酸， 2- {[4-(5-氯-2-甲氧基-苯績酿基）-3,4-二氫·2Η-苯并[1，4]"惡 嗪-6-羰基]•胺基}-噻唑-5-甲酸， (3-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯橫酿基）-3,4-二氫_211-苯并[1，4]°惡 。秦-6-獄基]-胺基}-苯基）-乙酸， 3- (4-{[4-(5 -氣-2-甲氧基-苯績酿基）-3,4 -二氫-2Η-苯并[1，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-丙酸， (2-{[4-(5 -氯-2-甲氧基-苯續酿基）-3,4-二氫_2Η-苯并[1，4]〇惡 嘻-6-獄基]-胺基}-5 -甲基-售嗅-4-基）-乙酸， (3-{[4-(5 -氯-2-甲氧基苯確醯基）-3’4-二氫_2Η-苯并[1，4]〇惡 嗪-6-羰基]-胺基比唑-1·基）-乙酸， 4- {[4-(5 -氣-2 -甲氧基-苯項酿基）-3,4 -二氫_2jj-苯并[1，4]〇惡 嗪-6-羰基]-胺基}-2-氰基-苯甲酸， 2-氟》-4-{[4-(2 -曱氧基-5-甲基-本墙酿基）-3,4 -二氫- 2Η-苯并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， (2· {[4-(曱苯-3-續醯基）-3,4-二氫-2Η·笨并[14]噁嗪_6幾 基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， (2-{[4-(3 -氯-苯續酿基）-3,4 -二氫々Η-笨并[i，4]n惡唤_6_幾 基]-胺基}-嗟唾-4-基）·乙酸， (2-{[4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[14]噁嗪_ 6-羰基]-胺基}•噻唑-4-基）-乙酸， 118198.doc -25- 1335322 (3-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-幾 基]-胺基}-吡唑-1-基）-乙酸， 4-{[4-(3-氯-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-幾 基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(3-氣-笨磺醯基）-卜氧代-1，2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗓_ 6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4·{[4·(3-氯-苯磺醯基）-1，1-二氧代-1，2,3,4-四氫-苯并[1，4] 噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(3,5-二曱基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻。秦、 6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）-1_氧代- i，2,3,4-四氫-笨并 [1，4]噻嗪_6-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）-1，1_二氧代_1，2,3,4-四氫_苯 并[1，4]噻嗪_6_羰基]-胺基}-苯曱酸， 4_{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-卜氧代-1，2,3,4-四氫·笨并 [1，4]噻嗪-6_羰基]_胺基卜苯曱酸， (4_{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-1-氧代-1，2,3,4-四氫-笨 并Π，4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸， (4·{[4·(5-氯-2-甲氧基-苯磺酿基）-1，1-二氧代-1，2,3,4-四氫_ 苯并U，4]噻嗪_6_羰基μ胺基卜苯基）-乙酸， 4_{[4_(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1,4]噻 嗪-6-羰基]_胺基卜2_氟_苯甲酸， 44[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_1，1_二氧代-1，2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪_6_羰基]_胺基}_2_氟-苯甲酸， 118198.doc -26 - 1335322 2-氣-4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4_二里^ -2H_苯并 Π,4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 2-氣-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基二氧代-1，2,3’4· 四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸’ 4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-6-苯基胺甲醯基-3’4-二氫-2H_ 苯并[1，4]°惡。秦-2-甲酸乙S旨， 4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-6-苯基胺甲醯基-3,4-二氫_2H_ 苯并[1，4]噁嗪-2-曱酸， 4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-6-(2-氟-苯基胺甲醯基）-3,4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-甲酸乙酯’ 4-(5-氯-2-甲氧基·苯磺醯基）-6-(2-氟-苯基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-甲酸， 4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醢基）-6-(3-氟·苯基胺甲醯基）-3,4· 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-甲酸乙酯， 4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-6-(3-氟-苯基胺甲醯基）-3,4-一氫-2H-苯并[1，4]σ惡嗓-2-甲酸’ 4-(5-氯-2-甲氧基-苯績酿基）-6-(4-氟-苯基胺甲酿基）-3,4· 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_2_甲酸乙酯，及 4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醢基）-6-(4-氟-苯基胺甲醯基）_3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-甲酸， 及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 其他最佳之式（I)化合物為選自由下列組成組群之化合 物： (2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯橫醯基）-8-甲基-3,4-二氫-2H-苯 118198.doc .27- 1335322 1335322 法包括： a)使式（XIV)之化合物： 并[1，4]噁嗪-6-羰基]_胺基}_噻唑_4基）乙酸，及 4-{[4-(5-氣-2-甲氧基_苯磺醯基）_8曱基_3，心二氣 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}•苯基）乙酸， 及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 需了解本發明之通式⑴之化合物可對官能基加 以獲得可於體内轉化回原化合物之衍生物。 本發明另關於製造上i^義之蝴化合物之方 -2H-苯并 以衍生， 法，該方
(XIV) 與式（（XV)之化合物反應：
或 b)使式（XVI)之化合物： 118198.doc -28· 1335322
r2^^j^R4 (xvi) R3 與化合物R6-NH2反應， 其中Rl ' R2、R3、R4、R5、R6、v、w、又及γ如上述定 • 義。 式（XIV)化合物與式（XV)化合物之反應可在熟習本技藝 者習知之條件下進行。式（XIV)化合物之該反應宜藉由使 式（XIV)化合物與式（χν)化合物在無水溶劑如二氣曱烷、 四氫°夫喃、乙腈、曱苯及其混合物中，在〇〇C至11 〇。〇間之 適且溫度下’視情況在驗例如三乙胺、二異丙基乙胺或吼 啶存在下混合而進行。 式（XVI)化合物與化合物r6_NH2之反應可在熟悉本技藝 鲁者習知之條件下進行。該反應可藉由例如使式（XVI)化合 物與化合物R6-NH2在非質子溶劑如二氣曱烷、四氫呋喊、 N，N-二甲基甲醯胺、N_曱基吡咯啶酮及其混合物中，於〇 C至60。(：間之溫度下，在鹼如三乙胺或N N二異丙基乙 胺、及縮合劑存在或不存在下混合而適宜進行。適宜之縮 合劑可為例如〇-(7·苯并三唑·丨-基卜队队比”^四甲基脲鏽· 四氟硼酸鹽（TBTU)、〇-(7_氮雜苯并三唑•基）_ν ν，ν，，ν·、 四甲基脲鏽-六氟磷酸鹽（HATU)、ν，ν，_二環己基碳二醯亞 胺i (3_ 一曱胺基丙基）_3_乙基-碳二酿亞胺鹽酸鹽、〇_ 118198.doc -29- 1335322 (苯并三唑-1-基）_n，n，n，，n，_四甲基脲鑌·六氟磷酸鹽、溴_ 參-吡咯啶基-鎸基六氟磷酸鹽或熟悉本技藝者習知之其他 化δ物。或者，該反應可以兩步驟進行，包含先形成式 (xvi)化合物之醯鹵衍生物，接著在鹼存在下與胺r0_Nh2 進行偶合反應。形成醯氣典型所用之試劑為亞硫醯氯、五 氯化磷、草醯氯或三聚氰醯氯，且該反應通常在無溶劑之 下或在非質子溶劑如二氣甲烷、甲苯或丙酮存在下進行。 可視情況添加鹼如》比咬、三乙胺、二異丙基乙胺或N甲基 馬琳。所得酿氯可經分離’或就此與適宜之胺r6_Nh2在驗 存在下於非質子溶劑如一氯曱院、四氫0夫喃或丙酮中反 應。典型之鹼為三乙胺、4-甲基嗎啉、吡啶、二異丙基乙 胺或二甲胺基吡啶或其混合物。 本發明亦關於以上述方法製備之上述定義之式⑴化合 物。 式（I)、（XIV)、（XV)、（XVI)之化合物及r6_NH2均可藉本 技藝已知或以下所述方法或其類似方法製備。除非另有說 明，否則 R1、R2、R3、R4、R5、R6、V、w、χ 及 γ 如上 述。 式（I)化合物（其中乂為C-R7，W為單鍵，χ為〇且γ 為-c(rur12)c(R R )_)為本發明之一部分且可以下式η表 示： 118198.doc -30- 5 1335322
反應圖1 反應圖1之步驟1中’使用熟悉本技藝者習知之方法，例 如硝基還原使4-經基-3-硝基-苯曱酸烧g旨1 (Ra=低碳烧基， 例如甲基或乙基）轉化成對應之胺2。該反應通常在溶劑如 乙醇、甲醇、水中，於1至50巴壓力之氫氣中，且在至 100C間之溫度下藉觸媒如鈀、鉑或氧化鉑進行。戋者， 該反應可使用還原金屬例如錫或氯化錫，在濃無機酸如鹽 酸或硫酸存在下，或以阮尼鎳進行9 118198.doc •31- 1335322 反應圖1之步驟2中，使用熟悉本技藝者習知之方法，例 如以適宜取代之1，2-二溴乙烷或1，2-雙（烷基-/芳基-磺醯基 氧基）-乙烷衍生物之雙親核性取代，使胺基苯酚2轉化成對 應之3,4·二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪3。該反應通常在非質子溶 劑如二甲基甲醯胺、丙酮、四氫。夫喃中，於驗如碳酸鉀、 碳酸鈉或碳酸铯存在下，在〇°C至1 〇〇°C間之溫度下進行。 反應圖1之步驟3中，使用熟悉本技藝者習知之方法，例 如以績醯氣使胺續醢化，使所得通式3之化合物轉化成通 _ 式4之磺醯胺類似物。該反應通常在溶劑如二氯甲烷、四 氫呋喃、乙腈、曱苯、吡啶、三乙胺或其混合物中，在〇 °C至11 〇°C間之溫度下進行。 反應圖1之步驟4中，使用熟悉本技藝者習知之方法，例 如以鹼調控之酯水解使3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪甲酸 烷酯4轉化成對應之式5之羧酸。該反應通常在溶劑如水、 甲醇、乙醇、四氫呋喃及其混合物中，於-20°C至12〇。(：間 之溫度下進行。典型之試劑為含水或無水氫氧化鋰、氣氧 ® 化鋰單水合物、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸 鈉、碳酸氫鉀及碳酸鉀。 反應圖1之步驟5中，使用熟悉本技藝者習知之方法，例 如使用偶合試劑形成醯胺使式5之羧酸衍生物以適宜胺R6_ NH2轉化成對應之通式Π之醯胺。該反應通常在非質子溶 劑如二氯甲烷、四氫呋喃、N，N_二曱基曱醯胺、N_甲基。比 咯啶酮及其混合物中，於〇。〇至80°C間之溫度下，在驗如 三乙胺、二異丙基乙胺、4-曱基嗎琳及/或4-(二甲胺基）0比 -32· 118198.doc 1335322 啶存在或不存在下進行。通常使用之偶合試劑為N，N，_二 環已基碳二醯亞胺、丨_(3_二甲胺基丙基）_3_乙基·碳二醯亞 胺鹽酸鹽、0-(苯并三唑」·基）_队队;^，：^_四甲基脲鏽六氟- 磷酸鹽、0-(7-氮雜苯并三唑基）_Ν，Ν，Ν，，Ν·_四甲基脲鑌 六a-填酸鹽及溴-參_„比咯啶基_膦基六氟磷酸鹽。或者， 5亥反應可以兩步驟進行’包含先形成醯函衍生物4，接著 在鹼存在下與適宜之胺進行偶合反應。形成醯由之典型使 用試劑為亞硫醯氣、五氯化磷、草醯氯或三聚氰醯氯，且 該反應通常在無溶劑之下或在非質子溶劑如二氣甲烷、甲 苯或丙酮存在下進行。可視情況添加鹼如吡啶、三乙胺、 二異丙基乙胺或4-曱基嗎啉❶所得醯氯可經分離，或就此 與適宜之胺R6-NH2在鹼存在下於非質子溶劑如二氣曱烷、 四氫11夫0南或丙酮中反應。典型之鹼為三乙胺、4-甲基嗎 琳、°比。定、二異丙基乙胺或(二甲胺基）吡啶或其混合 物。 或者’通式II之化合物可如通用反應圖2中說明般製 備： 118198.doc -33- (Π) 反應圖2 反應圖2之步驟1中，使用熟悉本技藝者習知之方法，例 如在驗性條件下之胺基甲酸第三丁酯之保護反應，使3,4-二氫-2Η·笨并[1，4]噁嗪-6-曱酸烷酯3轉化成對應之式6之胺 基甲知·弟二丁 6旨。該反應通常在非質子溶劑如丙_、乙 腈、四氫呋喃、Ν,Ν-二甲基甲醯胺、Ν-甲基吡咯啶酿j、二 °惡烧及其混合物中，於20°C至1 〇〇°C間之溫度下進行。通 吊使用之驗為氫化納、氫化钟、甲氧化納、第三丁氧化 舒、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、吡啶及碳酸鉀。 反應圖2之步驟2中，類似反應圖1步驟4般，使所得式6 化合物轉化成對應之式7之羧酸。 反應圖2之步驟3中，類似反應圖1步驟5般，以適宜之胺 R6-NH2使式7之羧酸衍生物轉化成對應之醯胺8。 反應圖2之步驟4中，使用熟悉本技藝者習知之方法，例 如酸調控之胺基甲酸第三丁酯去保護，移除胺基甲酸第三 丁酯’獲得式9之化合物。該反應通常在含或不含溶劑如 二氣甲烷、二噁烷及四氫呋喃及其混合物中，於〇。〇至60 118198.doc -34- 1335322 °c間之溫度下進行。通常使用之酸為氣化氫、濃鹽酸及三 II乙酸。 反應圖2之步驟5中，係類似反應圖1步驟3般，使所得式 9之化合物轉化成其對應之通式^之磺醯胺。 通式9之中間物亦可如通用反應圖3中說明般製備：
反應圖3
反應圖3之步驟1中，係依據熟悉本技藝者習知之方法， 亦即盼院化’以苄基保護通式丨之硝基酚。該反應通常在 非質子溶劑如四氫呋喃、二甲基甲醯胺、丙酮中，於_2〇 °C至120°C間之溫度下使用苄基溴或苄基氣進行。通常使 用之鹼為第三丁氧化鉀、碳酸鉀、氫化鈉等。 反應圖3之步驟2中，係類似反應圖1步驟4般，使酯1〇轉 化成對應之羧酸11。 反應圖3之步驟3中，係使用熟悉本技藝者習知之方法， 使所得通式11之酸轉化成對應之醯氯12,形成醯氯典型上 使用之試劑為亞硫醯氯、五氯化磷、草醯氯或三聚氰酿 118198.doc -35-
1335322 氣，且該反應通常在無溶劑下或在非質子溶劑如 烷、甲苯、二甲基甲醯胺、丙酮或其混合物存在下進行。 可視情況添加驗如吼咬、=乙胺、= w 一 妝—異丙基乙胺或N-甲夷 嗎啉。 土 反應圖3之步驟4中，係使醯氣12與適宜之胺r6_nH2偶 合，形成對應之醯胺13。該反應通常在非質子溶劑如二2氯 曱烷、四氫呋喃或丙酮中，在鹼存在下進行。典型之鹼為
三乙胺、4·甲基嗎啉、啦咬、二異丙基乙胺或二甲胺基吡 啶或其混合物。 反應圖3之步驟5中，係使用熟悉本技藝者習知之方法， 例如還原性脫苄基及硝基還原’使所得化合物丨3之苄基斷 鍵且同時使硝基還原，獲得對應之胺基酚14。該反應通常 在溶劑如甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、二甲基甲醯 胺、水或其混合物中，在2〇。(：至60°C間之溫度下，於壓力 為1至50巴之氫氣中進行。通常使用之觸媒為鈀、鉑、氧 化鉑等。 反應圖3之步驟6中，係類似反應圖1之步驟2般，使所得 通式14之胺基酚轉化成對應之3,4_二氫jh-苯并[1，4]噁嗪 9 〇 通式4之中間物亦可如通用反應圖4中說明般製備： H8198.doc -36- 1335322
反應圖4 反應圖4步驟1中，係類似反應圖1步驟3般’使3-胺基-4-羥基苯甲酸酯2轉化成通式15之磺醯胺。
反應圖4之步驟2中，係類似反應圖1步驟2般，以適宜之 經取代1，2-二溴乙烷試劑使化合物15環化，獲得4。 式I之化合物（其中V為C-R7, W為單鍵，X為〇且γ為 _c(r11)=c(r12)-)為本發明之一部分，且可以下式III表示：
通式III之化合物可依據下列通用反應圖5獲得： 118198.doc 37- 1335322
反應圖5 反應圖5之步驟1中，係使用熟悉本技藝者習知之方法， 吏0物1 5轉換成一婦丙基衍生物16。例如，該反應係在 ’谷劑如丙酮、乙腈或N，N-二甲基甲醯胺中，於鹼例如碳酸 納反®文卸或氫化納存在下，在20至100間之溫度下藉 烯丙基画化物衍生物進行。或者，在Mitsun〇bu條件下使用 埽丙基醇衍生物’鱗例如三苯基膦、偶氮二叛酸g|例如偶 氮二羧酸二乙酯或偶氮二異丙酯，於溶劑如二氯甲烷、曱 苯或四氫呋喃中，在〇。〇至40。〇間之溫度下自15製備16。 反久圖5之步驟2中，係在適宜之稀異構化觸媒例如幾基 氣氫_(三苯基膦）釕存在下，使雙.烯丙基化合㈣轉化成 Η。該反應係在惰性溶劑如甲苯或二甲苯中’在机及溶 劑沸點間之溫度下進行。 ，藉由閉環複 生物18。可促 反應圖5之步驟3中，係在適宜觸媒存在下 分解反錢化合物17轉換成苯并π冲惡唤衍 118198.doc -38- S ) 1335322 進該反應之許多觸媒為文獻中已知，例如亞节基二氯雙 (三環己基膦）訂或二氣（1，3-二（均三甲笨基）_4,5二氮味嗤又_ 2-亞基）（苯基-亞甲基）(三環己基膦）舒。該反應係在惰性溶 劑如甲苯或二氯甲院中，於2代至溶劑之彿點間之溫度下 進行。 依循如自中間物4製備通式Π之3,4-二
氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪所述相同之合成路徑（反應圖丨，步驟4及5)，自中間物18 製備通式III之苯并[I，4]噁嗪。 式I之化合物（其中V為C-R7, ％為單鍵，χ為〇且¥ 為-C(R"R，C(R^^)C(R15R16)_)為本發明之一部分且 可以下式IV表示：
通式IV之化合物可類似通式„之化合物般（反應圖卜4)製 備，但環化步驟中以經適當取代之1>3_二漠丙&衍生物代 替1，2-二漠乙烧衍生物。 式I之化合物（其中V為C-R7, W為單鍵，X為0且γ 為-C(RHR，C(R13RH)C(R 丨 5r16)c(r17r18))為本發明之一 部分且可以下式V表示： 118198.doc •39· 1335322
R 通式V之化合物可類似通式II之化合物般（反應圖1-4)製 備，但環化步驟中以經適當取代之1,4-二溴丁烷衍生物代 籲替1，2 -二漠乙烧衍生物。 式I之化合物（其中V為C_R7，w為單鍵，χ為0且Υ 為-C(RnR12l·)為本發明之一部分且可以下式VI表示：
通式VI之化合物可依據反應圖6合成：
反應圖6
118198.doc -40- (VI) 1335322 反應圖6之步驟1中，係依據熟悉本技藝者習知之方法， 例如雙親核性取代或乙縮經化，使N(2_經基-苯基）_苯續 醯胺衍生物15轉化成N-苯基磺醯基·2,3-二氫-苯并噁唑 19例如，使15在鹼例如碳酸鈉、碳酸鉀或氫化鈉存在 下，於溶劑如乙腈或Ν，Ν-二甲基甲醯胺中，溫度60〇c至 1 〇〇 C間與-溴甲烷反應。或者，且最好若R丨丨及/或R丨2參 H ’則在觸媒例如曱苯-4 —續酸、氯化鈦（IV)或氯化鋅存在 下，視情況在溶劑如曱苯或二氯甲烷存在下，於❻它至】5〇 t間之溫度下使15與適宜之游離或經保護之羰基衍生物反 應。 依循自中間物4製備通式π之3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪 所述相同合成路徑（反應圖1，步驟4及5)，自中間物19製備 通式VI之2,3-二氫·苯并噁唑。 式I化合物（其中W為單鍵，χι=ΝΗ、N-烷基或N-環烷基 或S，及Y=-CH2C(R13R14)-)為本發明之一部分且可以下式 VII表示： 118198.doc
通式VII之化合物可依據通用之反應圖7獲得： -41 -
步驟4
反應圖7 反應圖7之步驟1中，係使用本技藝中習知之方法，使 石肖基-2,5-鹵基-芳烴 20 (Hal=Br、I ; Hal'=F、Cl、Br、I)轉 換成化合物21。該反應係視情況在鹼例如氫化鈉' 氫氧化 鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉存在下，在溶 劑如四氫呋喃、M_二噁烷、Ν,Ν-二甲基甲醯胺或二甲基 亞硬中，在20 C至200 C間之溫度下，且視情況在微波照 射下藉適宜之試劑（H-X'-C(R13R14)-C(0)_〇_Ra，Ra=甲基或 乙基）進行。 反應圖7之步驟2中，係經本技藝中已知之方法，亦即使 硝基還原且同時環化使化合物21演化成内醯胺22。該反應 係使用還原金屬如鐵或錫，在適宜溶劑例如甲醇、乙醇、 乙酸或水中，視情況在酸例如鹽酸或硫酸存在下，在2〇β(： 至溶劑沸點間之溫度下進行。 反應圖7之步驟3中，係使22之酿胺基還原以產生對應之 胺23。該反應係使用適宜試劑例如硼烷-四氫呋喃錯合
I18198.doc -42- S 1335322 物、硼烷-二曱基亞碾錯合物、氫化二異丁基鋁或氫化鋰 鋁’在溶劑如四氫呋喃中，於〇。〇至50。(：間之溫度下完 成。 反應圖7之步驟4中，係類似反應圖！步驟3般使胺23轉化 成通式24之磺醯胺。 反應圖7之步驟5中，係使用熟悉本技藝者習知之方法， 亦即鈀-催化之烷氧基羰基化反應，使鹵化物24轉化成羧 酸烧醋25。該反應通常在醇溶劑如曱醇或乙醇或醇類溶劑 與非質子溶劑如甲苯或乙酸乙酯之混合物中，在25它至 150C間之溫度下’於壓力1巴至1〇〇巴之一氧化碳氣體 中’且在驗例如二乙胺或4_甲基嗎琳存在下進行。典型上 使用之鈀觸媒為二氯化鈀、肆（三苯基膦）鈀或二氣[^匕雙 ( '一本基鱗基）二茂鐵]纪。 依循自中間物4製備通式Π之3,4_二氫_2H_苯并⑴糾二噁 景所述相同之合成路徑（反應圖丨，步驟4及5)，自中間物25 製備通式VII之化合物。 通式25之中間物亦可依據反應圖8，自通式26之化合物 (Ra=甲基或乙基）起始而製備：
I18198.doc -43 1335322
反應圖8 反應圖8之步驟丨中，係使用本技藝中習知之方法，例如 Williamson烷化反應使26之羥基、胺基或硫醇基反應，獲得 27。该反應係在鹼例如氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳 •酸鈉、碳酸氫鈉存在下，於溶劑如四氫呋喃、1，4_二噁 烷、N，N-二甲基甲醯胺或二甲基亞砜中，在 間之溫度下，藉適宜之試劑（Hal_c(Rl3Rl4)_c(〇)_〇_Ra，且 Ra=甲基或乙基，且Ha卜C卜Br或I)進行。 反應圖8之步驟2中’係依與反應圖7步驟2般，使化合物 27演化成内醯胺28。 反應圖8之步驟3中，係使用適宜試劑例如硼烷_四氫呋 喃錯合物或棚燒-二甲基亞砜錯合物使28之醯胺基還原成 •胺。該反應係在溶劑如四氫呋喃中，於〇_6〇。(：之溫度下進 行。 反應圖8之步驟4中，係類似反應圖7步驟4般使胺29轉化 成磺醯胺25。 式I之化合物（其中V為N，W為單鍵且X為〇)為本發明之 一部分且可以下式VIII表示： 118198.doc • 44 -
1335322
反應圖9 反應圖9之步驟1中’係使用熟悉本技藝者習知之方法， 使5 -鹵-2’羥基_3-硝基吡啶3〇(Hal=Br，I)之硝基還原成胺 基。該反應通常使用還原金屬如鐵或錫，在溶劑如甲醇、 乙醇、乙酸、水或其混合物中’視情況在酸如氣化銨、鹽 酸或硫酸存在下’在2〇_1 〇〇它間之溫度下進行。 反應圖9之步驟.2中，係類似反應圖1步驟3般，使胺基吡 啶31轉化成磺醯胺32。 反應圖9之步驟3中，係藉由適宜之方法，例如以適當取 代之α，ω-二溴烷或《，…雙―（烷基_/芳基_磺醯基氧基）烷衍生 物之雙親核性取代使32轉化成33。該反應通常係在非質子 溶劑如三曱基甲酿胺、丙㈤或四氫吱％中，於驗如氫化納 118198.doc -45- 1335322 或妷酸鉀存在下，在2〇 »C至1〇〇七間之溫度下進行。或 者，且最好若Y=C(RnR12),且尺"及/或！^2关H，則在觸媒 例如甲苯-4-磺酸、氯化鈦（IV)或氯化鋅存在下，視情況在 冷劑如甲苯或二氯甲烷存在下，於〇。〇至l5〇t>c間之溫度下 使32與適宜之游離或經保護之羰基衍生物如醛、_或乙縮 醛反應。 ^ 或者’步驟2及3可以相反順序進行。 反應圖9之步驟4中，係類似反應圖7步驟5般，使齒化物 33轉化成酯34。 依循與自中間物4製備通式π之3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪所述類似之合成路徑（反應圖i步驟4及5)，自中間物34製 備通式VIII之化合物。 或者，可使用試劑及本技藝中所述之條件，經由鈀-催 化之胺基羰基化作用自鹵化物33直接獲得通式νιπ之化合 物。該反應需要經適當取代之胺R6_NH2，且通常在非質子 溶劑如N，N-二甲基甲醯胺、N，N_二甲基乙醯胺或四氫呋喃 中，於60 C至200間之溫度下，在壓巴至1〇〇巴之一氧 化碳氣體中，或在可釋出一氧化碳之試劑如六羰基鉬存在 下，且在鹼例如三乙胺、4_甲基嗎啉或丨，8•二氮雜雙環 [5.4.0]十一烷-7-烯存在下進行。典型上使用之鈀觸媒為二 氯化鈀、肆（二苯基膦）鈀或二氯[iji·雙（二苯基膦基）二茂 鐵]鈀或反式-雙（μ-乙酸根）雙[〇_(二_〇_曱笨基膦基）苄基]二 鈀（II)。視情況’可使用額外之膦配位體如三苯基膦、參 (第三丁基）膦、四氟硼烷或2,2|_雙（二苯基膦基）_ΐ5ΐ，·聯 -46· 118198.doc 1335322 萘。 式I之化合物（其中w=-c(R8R9)-且X為〇)為本發明之一部 分且可以下式ΙΧ表示：
通式IX之化合物可依據反應圖10獲取：
反應圖10之步驟1中，係使用本技藝中習知之方法，使 4-鹵-2-硝基芳烴-曱酸35(Hal=Br、I)轉化成苄基醇36。若 R8=R9=H ’則該反應係使用適宜之還原劑例如硼燒_四氮咬 味，在溶劑如四氫吱喃中及0 °C至5 0。〇間之溫度下進 反應圖10之步驟2中，係藉由適宜之還原劑例如鐵、 、錫或 118198.doc -47- 1335322 氯化錫，在溶劑如甲醇、乙醇、乙酸、水或其混合物中， 視情況在酸如氯化銨、鹽酸或硫酸存在下，在2〇1〇〇乞之 溫度下使2-硝基苄基醇還原成苯胺37。 若R及R =烧基’則可使用醇作為溶劑，在25它至醇沸 點間之溫度下’於無機酸如鹽酸或硫酸存在下，經由酸_ 促進之酯化作用使酸35轉化成相對應之烷酯。因此獲得之 烷酯接著如上述般，使硝基還原產生2_胺基-苯甲酸烷酯， 其與適宜有機金屬試劑如有機鎂或有機鋰化合物處理，獲 籲得37。 若R8 # R9 ’則係使用本技藝中已知之試劑法，使酸3 5轉 化成對應之N-甲氧基甲基醯胺。例如，酸3 5係使用適 宜之試劑例如甲烷磺醯氣、亞硫醯氯、氯曱酸異丁酯，及 驗例如三己胺或4-甲基嗎啉活化，接著使所得醯氣或混合 之酸針中間物在溶劑如四氫吱喃或二氣曱烧中，於_ i 〇。〇 至40 °c間之溫度下與N，0,二甲基羥基胺反應。下一步驟 0 中’如上述般使硝基還原。接著使所得2_胺基_N_甲氧基-N-曱基苄醯胺中間物與適宜之有機鎂（R8_Mg_Hai，且 Ha卜Cl、Br、I)或有機鋰（R8_Li)試劑反應，獲得烷基芳基 酮。使用適宜之有機鎂（R9_Mg-Hal，且Hal=Cl、Br、I)或 有機链（R9-Li)試劑或以氫化物試劑如蝴氫化納（若r9=h)使 該酮中間物轉換成苄基醇37。 反應圖10之步驟3中，係類似反應圖1步驟3般使胺37轉 化成通式38之磺醯胺。 反應圖10之步驟4中’係藉由適宜之方法例如以經適當 118198.doc -48- 1335322 取代之α，ω-二漠烷衍生物之雙親核性取代使2彻基胺 基）节基醇38轉化成39。該反應通常在非質子溶劑如二甲 基甲醯胺、四氫呋喃中，於鹼如氫化鈉或 在下，在20。。至⑽。C間之溫度下進行。或者心= YzQRMr12)，則在觸媒例如甲苯_4_磺酸、氯化鈦（ιν)或 氣化辞存在下，視情況在溶劑如曱苯或二氯甲烷存在下， 於0C至150C間之溫度下，使38與適宜之游離或經保護之 羰基衍生物如醛、酮或乙縮醛反應。 反應圖10之步驟5中，係類似反應圖7步驟5般使鹵化物 39轉化成酯40。 依循自中間物4製備通式Π之3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]„惡嘻 中所述相同之合成路徑（反應圖1步驟4及5)，自中間物4〇製 備通式IX之化合物。 或者’可如通用反應圖丨丨中之說明般製備通式4〇之中間 物：
反應圖11 118198.doc 1335322 反應圖11之步驟1中’係使4-(烷氧基羰基）_3_胺基_芳烴_ 甲酸41 (Ra=低碳烷基’例如曱基或乙基）在酯官能基處與適 宜之試劑反應，獲得苄基醇衍生物42。若R8及R9=H，則該 轉化係在溶劑如四氫n夫喃中’藉爛氫化物試劑例如蝴氫化 链達成。若R8及R9=烧基，則使41在溶劑如乙鱗或四氫吱 喃中與二當量之適宜有機鋰或有機鎂試劑反應。 反應圖11之步驟2中，係使用本技藝中已知之方法，例 如烷化作用使羧酸42轉化成對應之烷酯（Ra=低碳烷基）。該 反應係使用適且之试劑例如烧基_或績酸烧醋，及驗如碳 酸氫鉀或碳酸舒’在溶劑如N，N-二甲基甲醢胺、丙酮或乙 腈中，於溫度〇°C至80°c之下進行。 反應圖11之步驟3中’係類似反應圖1之步驟3般使胺43 轉化成通式44之磺醯胺。 反應圖11之步驟4中，係類似反應圖1〇之步驟5般，以適 宜試劑使化合物44環化，獲得通式4〇之化合物。 式I之化合物（其中W為單鍵且X為NR10)為本發明之一部 分且使以下式X表示：
通式X之化合物可依據通用反應圖12獲取： H8I98.doc -50- 1335322 45 nh2 NO, 步驟1
反應圖12 反應圖12之步驟1中，係依據熟悉本技藝者已知之方 鲁 法，例如酸促進之酯化作用’使4-胺基-3-硝基-芳烴甲酸 45轉化成對應之烷酯46(Ra=甲基或乙基）。該反應通常以醇 做為溶劑’在25 °C至100。(：間之溫度下，於無機酸如鹽酸 或硫酸存在下進行。 反應圖12之步驟2中，係使用熟悉本技藝者習知之方 法’例如在驗性條件下以胺基甲酸第三丁醋保護反應使 所付式46之化合物轉化成對應之式〇之胺基甲酸第三丁 酉旨。該反應通常在非暂工、+
頁子 >谷劑如丙酿j、乙腈、四氫吱喃、 N，N-二甲基甲醯胺、N T基吡咯啶_、二噁烷及其混合物 118198.doc
-51. i S 1335322 中’於20°C至100°C間之溫度下進行。通常使用之鹼為氫 化鈉、氫化鉀、甲氧化鈉、第三丁氧化鉀、三乙胺、N，N_ 一異丙基乙胺、β比咬及碳酸狎。在某些此等條件下，可形 成可變量之胺基曱酸第三丁酯，其可使用熟悉本技藝者習 知之方法’例如酸促進之胺基甲酸第三丁酯之去保護反 應，再轉化成胺基甲酸單-第三丁酯。該反應通常在無溶 劑或於〉谷劑如·一氣曱烧、.一 °惡烧及四氮α夫喃或其混合物 中，在-20°C至20°C間之溫度下進行。典型上使用之酸為 氯化氫、濃鹽酸及三氟乙酸。 反應圖12之步驟3中，係使用熟悉本技藝者習知之方 法，例如硝基還原反應，使所得通式47之化合物轉化成對 應之胺48。該反應通常在溶劑如乙醇、曱醇或水中，於壓 力1至50巴之氫氣中，且在〇。(：至1〇〇。(：間之溫度下，以觸 媒如鈀、鉑或氧化鉑進行。或者，該反應可使用還原金屬 如錫或氯化錫，在濃無機酸如鹽酸或硫酸存在下，或藉阮 尼鎳進行。 反應圖12之步驟4中，係類似反應圖9步驟3般，使所得 式48之胺環化成化合物49。 反應圖12之步驟5中，係類似反應圖1步驟3般，使胺49 轉化成績酿胺衍生物50。 依循如自中間物4製備通式Π之3,4·二氫-2Η-苯并[1,4]噁 嗪所述相同合成路徑（反應圖1，步驟4及5)，自式50之酯製 備通式51之醯胺。 反應圖12之步驟8中，係使用熟悉本技藝者習知之方 -52· 118198.doc 1335322 法，例如酸調節之胺基甲酸第三丁酯去保護反應，移除胺 基曱駄第二丁酯基，獲得式52之化合物。該反應通常在無 冷劑或在溶劑如二氣甲烷、二噁烷及四氫呋喃及其混合物 中，於至6(TC間之溫度下進行。通常使用之酸為氯化 風、濃鹽酸及三氣乙酸。 反應圖12之步驟9中，通式52之化合物之遊離胺基可藉 由熟悉本技藝者習知之各種方式，例如烷化、醯化、還原 性烧化、績酿化、形成胺基$酸酯及形成尿素官能基化， 獲得通式X之化合物。 通式I之化合物（其中W為化學鍵，X為s〇2，且Y=-CH2C (r13r14)-)為本發明之一部分且以通式XI表示。
通式XI之化合物可如反應圖i 3之說明般，自例如通式 XII之硫化物起始而製備。 118198.doc
反應圖13 -53- 1335322 硫化物XII(如反應圖7及8中說明般製備）可經由與適宜之 氧化劑反應而轉化成通式XI之礙。例如，以至少二當量之 過氧化物或過氧酸如過氧化氫或3 -氯過氧苯甲酸，在溶劑 如二氣曱烧、水、曱酸或其混合物中，於〇。〇至2 5 °C間， 較好0°C之溫度下處理XII。該轉化亦可對含烷基-芳基_硫 化物基團之XII之任何合成前驅物進行。 通式I之化合物（其中W為化學鍵，X為SO，且Y=-CH2C (r13r14)-)為本發明之一部分且以通式χΙΠ表示。
通式XIII之化合物可如反應圖i 4中之說明般，自例如通 式XII之硫化物起始製備。
㈣ ραπ) 反應圖14 硫化物ΧΠ可經由與適宜之氧化劑反應轉化成通式XIII之 亞諷。例如’在落劑如二氯甲烷、水、曱酸或其混合物 中，於0C至25C，較好在〇〇c之溫度下，以一當量過氧化 118198.doc •54- I55y522 勿或過氧l如過氧化氫或3_氣過氧苯甲酸處理χιι。該轉 化亦可對含烷基-芳基_硫化物基團之χιι之任何合成前驅物 進行。 ▼有COOH基例如作為R6上之取代基之化合物可由對應 之知例如低碳烷酯（例如甲酯、乙酯、丙酯或第三丁酯） 製備。該6旨可如反應圖所述般，在醯胺形成步驟中 使用適宜之（燒氧基幾基甲基）_芳基胺而獲得。或者，可如 w圖1 14中所述般，在醯胺形成步驟中使用4·漠苯胺或 4·碘苯胺衍生物，且如反應圖7之步驟5般，使N_4_齒苯基 酿胺何生物進聽·催化之烧氧基幾基化制而獲得醋。 :等醋可使用熟悉本技藝者習知之方法，例如鹼或酸_ 調節之酯水解而轉化成對應之羧酸。 驗調或之7jc解（較好為甲醋、乙酿、丙醋）通常在溶劑 如K f S|四氫吱喃及其混合物中，至間 又下進行典型之試劑為含水或無水氫氧化鐘、氫氧 化鋰單水口物、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸 鈉、碳酸氫鉀及碳酸卸。 酸調節之醋水解（較好對第三丁醋）通常係在液體如甲 酸、氯化氫水溶液或非水溶液，或三氟乙酸中，在『C至 100°c間之溫廑下推# 1± 進仃。視情況，可使用辅溶劑如二氣甲 烷、1，4-二噁烷或水。 帶有酸!·生電子異立體物如1H_四唑_5·基例如為玟6上之取 代基之化合物可使用熟悉本技藝者習知之方法，例如以疊 氮化物進行二極環加成反應’自可轉化成對應ih•四吐之 118198.doc •55· i： § 1335322 對應腈而獲得。該反應通常在非質子溶劑如二甲基甲醯 胺、二甲基亞硬、四氫呋喃中，於25。〇至2〇0 間之溫度 下使用疊氮化物源如疊氮化銨、疊氮化鈉或疊氮三烷基錫 進行。該腈可如反應圖1-14所述般，在醯胺形成步驟中使 用適宜之胺基-氰基-芳烴獲得。 帶有酸性電子異立體物如5-氧代_4H-[1,2,4]噁二唑-3-基 如為R上之取代基之化合物可如下列般獲得。第一步驟 中，使用熟悉本技藝者習知之方法，例如與羥基胺之親核 性加成反應，使對應之苄腈轉化成…羥基-苯甲腩。該反 應通常在非質子溶劑如二曱基甲醯胺、二曱基亞砜、四氫 吱喃、乙腈中’在〇。(：至l5〇t：之溫度下，於鹼如三乙胺、 二異丙基乙胺、4-甲基嗎啉或吡啶存在下進行。第二步驟 中’係使用熟悉本技藝者習知之方法’例如形成分子内之 胺基甲酸酯，使所得N-羥基苯曱脒轉化成所需化合物。該 反應通常在非質子溶劑如苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酿 扣、一甲基亞礙或其混合物中，於〇°C至200。〇之溫度下在 驗存在下進行。形成胺基曱酸酯典型之試劑為碳醯氣、三 碳醯氣、羰基二咪唑、氣甲酸烷酯等。典型之鹼為三乙 胺、一異丙基乙胺、4 -曱基嗎琳或η比咬。 帶有酸性電子異立體物如2-氧代-311-[1，2,3,5]噁噻二唑-4_基例如為R6之取代基之化合物可由對應之\_羥基-苯曱 脒起始而製備。N-羥基-笨甲脒可使用熟悉本技藝者習知 之方法，例如形成分子内之亞磺醯胺酸酯（sulfmamidate)，轉 化成所需化合物。該反應通常在非質子溶劑如二曱基甲醯 118198.doc • 56 - 1335322 胺、二曱基亞颯、乙腈、四氫呋喃或二氣曱烷或其混合物 中’在驗存在下進行。通常使用之試劑為亞硫醯氯，且常 用之鹼為三乙胺、二異丙基乙胺、4_甲基嗎啉或吡啶。 帶有酸性電子異立體物如5_硫代噁二唑_3_基 如為R6上之取代基之化合物可自對應之N_羥基-苄醯胺起 始而製備。N-羥基-苄醯胺可使用熟悉本技藝者習知之方 法’例如形成分子内之硫代胺基曱酸酯，使N羥基-苯曱 脒轉化成所需化合物。該反應通常在非質子溶劑如二曱基 曱醯胺、二曱基亞砜、乙腈、四氫呋喃或二氣甲烷或其混 合物中，在鹼存在下進行。通常使用之試劑為丨，丨，·硫代羰 基-二咪。坐，且通常之鹼為三乙胺、二異丙基乙胺、4_甲 基-嗎琳、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7_烯（DBU)、1，5_ 二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯等或《•比啶。 帶有酸電子異立體物如5-氧代-4H-[1，2,4]噻二唑-3-基如 為R6上之取代基之化合物可自對應之N_羥基-苯甲脒起始 而獲得。該N-羥基_苯曱脒可使用熟悉本技藝者習知之方 法’例如形成分子内之硫代胺基曱酸酯，轉化成所需化合 物。該反應通常在非質子溶劑如二曱基曱酿胺、二甲基亞 砜、乙腈、四氫呋喃或二氣曱烷或其混合物中，在路易斯 酸存在下進行進行。通常使用之試劑為M,_硫代羰基二咪 唑且常用之酸為三氟化硼。 在R上帶有例如二級經基之化合物可自對應之嗣起始而 製備。該嗣係如反應圖1-14中所述般，於醯胺形成步驟中 使用適宜之（烧基羰基）-胺基-芳烴製備。該酮可使用熟乘 118198.doc -57- 1335322 本技藝者習知之方法’例如格林納（Grignard)加成或其他有 機金屬試劑之加成或在反應條件下可產生親核性碳之試 劑’轉化相f化合物。該反應通f在非質子溶劑如四氫 呋喃、醚或二氯甲烷或其混合物中，在-80 〇C至25。(：間之 溫度下且於無水條件下進行。 包括酸基如COOH或酸性電子異立體物之式⑴化合物可 與生理上可相容之鹼形成鹽。該鹽之實例為鹼金屬鹽、鹼 土金屬鹽及銨鹽，例如鈉、鉀、鈣及三曱基銨鹽。形成該 鹽之方法為例如將1/n當量之鹼性鹽如M(OH)n(其中m=金 屬或銨陽離子，且n=氫氧根陰離子之數目）添加於含化合 物之適宜溶劑（例如乙醇、乙醇_水混合物、四氫呋喃-水混 合物）中’藉蒸發或凍乾移除溶劑。 使式（I)化合物轉化成醫藥可接受性之酯可經由例如使用 例如縮合試劑如苯并三唑_丨_基氧基參（二甲胺基）鐫六氟磷 酸鹽（BOP) ' N，N-二環己基羰二醯亞胺（Dcc)、N-(3-二曱 胺基丙基）-Ν'-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽（EDci)或o-dh: 氫-2-氧代-1-吡啶基）·ν，Ν，Ν，Ν-四曱基脲鑌-四氟硼酸鹽 (TPTU)，以適宜之醇處理分子中存在之適宜羧基而進行。 醫藥可接受性酯可進而視情況或若需要在上述縮合試劑存 在下，以適宜之酸處理分子中存在之適宜羥基而製備。 某種程度上該製備並未敘述於實例中，但式（I)之化合物 以及所有中間產物均可依據類似之方法或依據上述方法製 備。起始物質為商業獲得或為本技藝中已知或可藉本技藝 已知之方法或與其類似方法製備。 118198.doc •58· 1335322 如上述’本發明之新穎化合物已經被發現可抑制肝臟肉 驗棕櫚酿轉移酶1 (L-CTP1)活性。本發明化合物因此可用 於治療及/或預防可受L-CPT1抑制劑調節之疾病，尤其是 有關於南血糖症及/或葡萄糖耐受性障礙症之疾病。該等 疾病包含例如糖尿病及相關病症、非胰島素相關性糖尿 病、肥胖症、高血壓、胰島素抗性症候群、代謝症候群、 高脂血症、高膽固醇血症、脂肪肝疾病、動脈硬化、充血 性心臟衰竭及腎衰竭。 本發明因此亦關於包括上述定義之化合物及醫藥可接受 性載劑及/或佐劑之醫藥組合物。 本發明同樣的涵作為治療有效物質，尤其是治療及/或 預防可受L-CPT1抑制劑調節之疾病之治療有效之物質，特 別疋治療及/或預防高血糖症、葡萄糖耐受性障礙症、糖 尿病及相關病症、非胰島素相關性糖尿病、肥胖症、高血 壓、胰島素抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高膽固 醇血症月曰肪肝疾病、動脈硬化、充血性心喊衰竭及腎衰 竭之治療有效物質之上述化合物。 本發明另一較佳具體例係關於治療及/或預防性治療可 受^CPT1抑制劑調節之疾病，特収治療及/或預防性治 療问血糖症、葡萄糖耐受性障礙症、糖尿病及相關病症、 非姨島素相關性糖展病、肥胖症、高血星、騰島素抗性症 、群代謝症候群、高脂血症、高膽固醇血症、脂肪肝疾 病、動脈硬化、夯命w > 、 充血性心贜衰竭及腎衰竭之方法，該方法 包括對人類或動物投予上較義之化合物。 il8l98.doc
S •59- 本發明亦涵蓋上述定義之化合物在治療及/或預防性治 療可受L-CPT1抑制劑調節之疾病，特別是治療及/或預防 性治療高血糖症、葡萄糖财受性障礙症、糖尿病及相關病 症、非胰島素相關性糖尿病、肥胖症、高血壓、胰島素抗 性症候群、代謝症候群、高脂血症、高膽固醇血症、脂肪 肝疾病、動脈硬化、充血性心臟衰竭及腎衰竭之用途。 本發明亦關於上述化合物在製備供治療及/或預防性治 療可受L-CPT1抑制劑調節之疾病，特別是供治療及/或預 防性治療高血·糖症、葡萄糖耐受性障礙症、糖尿病及相關 病症、非騰島素相關性糖尿病、肥胖症、高血壓、胰島素 抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高膽固醇血症、脂 肪肝疾病、動脈硬化、充血性心臟衰竭及腎衰竭之醫藥品 之用途。該醫藥品包括上述化合物。 預防及/或治療高血糖症及非胰島素相關性糖尿病為較 佳之適應症。 進行下列試驗以測定本發明化合物之活性。所進行之分 析的背景資訊見於Jackson等人，1999，Biochem. J. 341, 483-489及 Jackson等人，2000，J· Biol. Chem. 275, 19560-19566 。 人類肝臟及肌肉CPT1 cDNAs及大鼠CPT2 cDNA分別於 pGAPZB或pGAPZA中次選殖。製備電穿孔法勝任細胞 後，使用該等質體經由電穿孔法使巴斯德畢赤酵母（P. pastoris) X-33轉形。若需要時使用0.5或1毫克/毫升Zeocin選 擇高複製量之選質株。用於活性測量之培養物在YPD培養基 118198.doc -60- 1335322 (1%酵母萃取物、2%蛋白腺、2%葡萄糖）中誘發16小時。 藉由以玻璃珠粒或法式壓濾機（視發酵槽而定）使細胞破碎 而製備粗製細胞萃取物。離心後，將不含細胞之萃取物於 蛋白酶抑制劑混合物存在下，再懸浮於細胞破裂緩衝液 (50 mM Tris，pH 7.4、100 mM KC1、1 rnM EDTA)中，隨 後整份取出並在-20°C冷凍。 使用光譜計分析使用5,5'-二碳-雙-(2-硝基苯甲 酸）(DTNB)(亦稱為艾曼（Ellman’s)試劑）測量CPT活性。自 肉驗（500 μΜ)形成酿基肉驗釋出HS-CoA且棕摘酿基-C〇A (80 μΜ)還原DTNB (300 μΜ)形成5-氫硫基_(2_硝基苯甲 酸），其在410 nm以莫耳消光係數13600 Μ'ηΓ1吸收。該 分析緩衝液含25 mM Tris，ΡΗ 7·4、1 mM EDTA。此分析 用以鑑定抑制劑對肝臟cpti等型相對於肌肉CPT1及CPT2 等型之選擇性。 式（I)之化合物較好具有小於10 ,較好1〇 !^至1〇 μΜ，更好10 ^^至5 μΜ之…⑺值。下表顯示有些實例之數 據。 實例 L-CPT1抑制作用 2 32 73 92 113 ic50 [μιηοΐ/ΐ] 0.078 0.140 0.056 0.023 0.016 式I化合物及/或其醫藥可接受性鹽類可使用作為醫藥 品，例如呈經腸、非經腸或局部投藥之醫藥製劑形式。其 H8I98.doc • 61 · s) 1335322 可例如以錠劑、包衣錠劑、糖衣錠、硬 液、乳液或懸浮液形式經口投藥，例如^月耀膠囊、溶 投藥，例如以注射溶液或懸浮液或灌注：拾劑形式經直腸 投藥，或例如以軟膏、乳霜或油劑形式=形式非經腸道 投藥較佳。 D σ|5 ^又藥。以口服 醫藥製劑之製造可以熟悉本技藝者熟杰 所述式I化合物及/或其醫藥可接受性^之方式進行，使 有治療價值之物質一起與適宜非毒性：惰性視：況與其他 之固體或液體載劑物質以及若需要之 “ σ療可相谷 蓋倫製劑㈣形式。 胃㈣#1組合成 適宜之載劑物質不僅為無機載騎料 材料。因此，例如，乳糖、王半，从々 Τ為有機載劑 ”如隸玉未殿粉或其衍生物、滑石、 硬脂酸或其鹽類可使㈣為錠劑、包錢劑、糖衣錠及硬 明膠膠囊之載劑物質。對軟明膠膠囊 修膠襄之適宜载體物質為例 如植物油、壞、脂肪及半固體及液體多元醇(然而視活性 成份之性質而在軟明膠膠囊之情況下可不需要載劑物 質）。製造溶液及糖漿之適宜載劑材料為例如水、多元 醇、嚴糖、逆轉糖等。對注射溶液之適宜載體材料為例如 水醇類多元醇、甘油及植物油。检劑之適宜載劑材料 為例如天然或硬化油、蠟、脂肪及半液體或液體多元醇。 局部製劑之ϋ宜載劑材料為由帛、帛合成及合成甘油 酯、氫化油、液體蠟、液體石蠟、液體脂肪醇、固醇、聚 乙二醇及纖維素衍生物。 一般安定劑、保存劑、濕潤及乳化劑、黏度改良劑、味 118198.doc -62- 1335322 道改良劑、改變滲透壓之鹽類、緩衝物質、溶解劑、著色 劑及遮蔽劑及抗氧化劑可列入考量作為醫藥佐劑。 式I化合物之計量可在廣範圍内變化，視欲控制之疾 病、病患年齡及個體病況以及投藥模式而定，且當然在個 案中將適合個體需求。就成人病患而言，可考慮曰劑量為 約1至2〇00毫克’尤其是約1至500毫克。視疾病嚴重性及 藥物動力學輪廓而定，化合物每日可投與一或數個劑量單 位，例如1至3個劑量單位。 該醫藥製劑宜含有約1-500毫克，較好毫克之 合物。 下列實例用以更詳細說明本發明。但不以任何方式限制 其範圍。 實例 實例1 4-{[4-(5-氣-2 -甲氧基-苯確酿基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]嗔 嗪羰基】-胺基}-苯甲酸 如反應圖1中之說明般製備4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯績酿 基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]。惡嘻-6-羰基]-胺基}-苯f酸。 步驟1.以5%鈀/活性碳（0.24克，2.3毫莫耳，0.1當量）處 理含4-羥基-3-硝基-苯曱酸甲酯（5.0克，25.4毫莫耳）之乙 醇（120毫升）溶液，且使該瓶抽真空且置於氫氣中。使混合 物劇烈攪拌2小時又45分鐘，過濾鈀，以乙醇充分洗條。 真空移除溶劑，獲得白色固態3-胺基-4-羥基-苯f酸甲 酯，4.2 克（100%)，MS (ISP): m/e=168.3 (M+H+)。此為下 118198.doc -63·
1335322 列反應所用之粗產物。 步轉2.以K2CO3 (14.2克，102.9毫莫耳，4當量）及1 2_ 二溴乙院（19.3克，102.9毫莫耳，4當量）處理含％胺基·4_ 羥基-苯甲酸甲酯（4 _2克，25.4毫莫耳）之二甲基曱醯胺（85 毫升）溶液。使混合物在70°C下攪拌隔夜，接著過爐移除 固體。真空移除濾液’且使殘留物經快速層析（庚烷/乙酸 乙酯梯度）純化，獲得3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6_曱酸曱 酯 ’ 3.65 克（73%)淡黃色固體，MS (ISP): m/e=235.1 (M+CH3CN+); δΗ (300 MHz; CDC13) 7.36 (1Η, dd, J=8.5, 2.0), 7.30 (1H, d, J=2.0), 6.78 (1H, d, J=8.5)} 4.30 (2H, m), 3.85 (3H，s)，3·43 (2H，m)。 步称3.於含5-氣-2-曱氧基-苯續酿氣（4·7克，ip?毫莫 耳，1.05當量）之二氣曱烷（60毫升）及吡啶（25毫升）溶液 中，添加含3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸甲酯（3.6 克’ 18.8毫莫耳，1當量）之二氯甲烷（6〇毫升）溶液。使混 合物在室溫下授拌隔夜’接著移除溶劑。使殘留物經快速 層析純化，獲得粉紅色固態4_(5_氯-2-曱氧基·苯磺醯基 3,4-二氫-21^苯并[1，4]噁嗓-6-曱酸甲酯，7.12克（95%)， MS (ISP): m/e=398.0 (M+H+); δΗ (300 MHz; CDC13) 8.24 (1H, s), 8.07 (1H, s), 7.72 (1H, dd), 7.48 (1H, dd), 6.91 (1H, d), 6.89 (1H, d), 4.10 (2H, m), 3.91 (2H, m), 3.88 (3H, s)，3.63 (3H，s) 〇 步驟4.以3 N NaOH (25毫升，75毫莫耳，4.2當量）處理 含4-(5-氯-2·甲氧基-苯磺醯基）_3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁 118198.doc • 64- 1335322 嗪-6-曱酸甲酯αι克，17·8毫莫耳）之四氫呋喃（1〇〇毫升） 及甲醇（50毫升）之溶液。使混合物在45。〇下攪拌i 5小時。 接著移除有機溶劑且以3 N HC1 (25毫升）使殘留物酸化。 過濾形成之白色沉澱物，以水洗滌且高度真空乾燥。獲得 白色固態4-(5 -氯-2-甲氧基-苯續醯基）-3,4 -二氫-2H·苯并 [1’4]噁嗪-6-甲酸，6.79克（99%)，]^(13?):111/6=382.0 (1^· H) ’其係以粗產物用於下列反應。 步驟5·以三乙胺（〇·5克，0.68毫升，1.9當量）處理含4_ (5 -氣-2-甲氧基-苯績酿基）_3,4 -二氩-2H-苯并[1，4]〇惡。秦_6_ 甲酸（1.0克，2.6毫莫耳）之丙鲷（130毫升）及四氫β夫嗔（3〇毫 升）懸浮液’且在室溫下攪拌隔夜。在1小時内滴加含氛尿 酸氣（596毫克，3.2毫莫耳，1.24當量）之丙酮（20毫升）溶 液。使反應混合物在室溫下攪拌4小時，接著添加4_胺基-苯甲酸乙酯（775毫克’ 4.7毫莫耳，1.8當量）。使反應混合 物在室溫下攪拌隔夜’接著移除溶劑。使殘留物經快速層 析純化，獲得4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4_二氫_ 2Η-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-胺基}•苯甲酸乙酯之白色固 體，0.91 克（66%)。δΗ (300 MHz; CDC13) 8·1〇 (1H，d)， 8.03-8.07 (3H, m), 7.92 (1H, bs), 7.73 (2H, d), 7.70 (1H, d), 7.67 (1H, d), 7.53(1H, d), 7.50 (1H, d), 4.37 (2H, q), 4.03 (2H，m), 3·88 (2H，m)，3.56 (3H，s)，1.40 (3H, t)。 步驟6.以3 N NaOH (5毫升，15毫莫耳，8·7當量）處理 含4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4-二氫-2Η-苯并[1，4] 。惡嗓-6-幾基]•胺基}-苯甲酸乙酯（0.91克，1.72毫莫耳）之四 118198.doc • 65 · 氫°夫喃（1 0毫升）及曱醇（i 0毫升）之溶液。使混合物在4 5 °C 下攪拌30分鐘。接著以3 N HC1 (5毫升）使混合物酸化且過 渡沉澱之固體，以水洗滌且經高度真空乾燥。獲得白色固 態4-{[4-(5·氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-羰基卜胺基}_笨甲酸，0.85克（98%)。MS (ISP): m/e=501.〇 (m.H); §h (3〇〇 ΜΗζ; d6-DMSO) 12.65 (1Η, s), 10·35 (1Η, S), 8.05 (1Η, d), 7.81-7.88 (5H, m), 7.66-7.71 m), 7.19 (1H, d), 6.98 (1H, d), 3.96 (2H, m), 3.85 (2H, m)，3.53 (3H，s)。 實例2 4·{【4_(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4-二氫-2H-苯并[1，4】噁 嗓-6-羰基卜胺基}_2_氟_苯甲酸 如實例1步驟1至6所述般製備4- {[4-(5-氯-2-曱氧基-苯確 酿基）-3,4-二氫·2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-2-氟-苯 甲酸 ’ MS (ISP): m/e=519.0 (M-Η)。步驟 5 係使用 4-胺基-2_氟-笨甲酸乙酯進行且產生4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯 基）_3,4-二氫_2H_苯并[M]噁嗪·6•羰基]_胺基卜2_氟-笨曱 酸乙醋，其於步驟6中水解。 實例3 2-氣-4-{[4-(S-氣-2—甲氧基-苯磺醯基）·3,4-二氫-2H-笨并 [Μ]嚼嗪_6•羰基】胺基}苯甲酸 如實例1步驟1至6所述般製備2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基· 苯％酿基）·3,4-二氫-2H-笨并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲 酸 ’ MS (ISP): m/e=534.9 步驟5係使用 4_ 胺基 _2_ 118198.doc • 66 - 1335322 氯-苯甲酸甲酯進行且產生2-氯-4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺 醯基）-3,4_二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸曱 酯’其於步驟6中水解。 實例4 5-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4】噁 唤-6-幾基】-胺基卜0比咬_2_甲酸 如實例1步驟1至6所述般製備5-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺 醯基）-3,4-二氫·2Η·苯并η〆]噁嗪-6·羰基]•胺基卜吡啶-2_ 甲酸’ MS (ISP): m/e=502.0, 503.9 (M-Η)。步驟5係使用 5-胺基_。比啶_2-甲酸乙酯進行且產生5-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯 績酿基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-吨啶-2-甲酸乙酯’其於步驟6中水解。 實例5 4-{[4-(5-氣-2_甲氧基-苯磺醯基）_3,4_二氫_2H_苯并【1，4】噁 嗪-6-羰基卜胺基卜2_曱氧基_苯甲酸 如實例1步驟1至6所述般製備4_{ [4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺 醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_羰基]-胺基}·2-甲氧 基-苯曱酸，MS (ISP): m/e=531.〇 (M-Η)。步驟 5 係使用 4- 胺基-2-甲氧基_苯曱酸乙酯進行且產生4_{[4_(5_氣2-甲氧 基-苯磺醯基）-3,4-二氫_2Η·苯并[M]噁嗪_6•羰基]_胺基}_ 2-曱氧基-苯甲酸乙酯，其於步驟6中水解。 實例6 4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯續酿基）_34二氫_2H苯并口，4】嚼 嗪-6-羰基卜胺基卜2-曱基-苯甲酸 -67· 118198.doc 如實例1步驟1至6所述般製備4-{ [4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺 酿基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-2-曱基_ 苯甲酸’ MS (ISP): m/e=515.0 (M-Η)。步驟5係使用4-胺 基-2-曱基-苯甲酸乙酯進行且產生4_{[4_(5氯_2_曱氧基·苯 ~酿基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-2-甲 基-苯曱酸乙酯，其於步驟6中水解。 實例7 M【4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4_二氫_2H_苯并[1，4]噁 嗓-6-叛基卜胺基}_3_甲基_苯甲酸 如實例1步驟1至6所述般製備4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺 酿基）-3,4-二氩-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-3·甲基-苯甲酸’ MS (ISP): m/e=515.3 (M-Η)。步驟5係使用含亞硫 醯氯之曱苯及二甲基甲醯胺進行以形成醯氯，且使用4_胺 基-3-曱基-苯甲酸甲酯供偶合用，獲得4_ ([4-(5-氯-2-曱氧 基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]•胺基卜 3 -曱基-苯甲酸曱醋，其於步驟6中水解。 實例8 2-{【4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4·二氫-2H-苯并[1,4】噁 嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-曱酸 如實例1步驟1至6所述般製備2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺 醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-甲酸，MS (ISP): m/e=508.3 (M-Η)。步驟5係使用含亞硫醯 氯之曱苯及二甲基甲醯胺進行以形成醯氯，且使用2_胺基_ 噻唑-4-曱酸乙酯供偶合用，產生2-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯 118198.doc -68· 1335322 磺醯基）-3,4-二氫_2H-苯并[ι，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜噻唑· 4-甲酸乙酯，其於步驟6中水解。 實例9 4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4•二氫_2H_苯并口，4】噁嗪_ 6-甲酸[4_(1H-四唑-5-基）_苯基】-醯胺 步称1.以N，N-二異丙基乙胺（0.34克，2·6毫莫耳）處理 含4-(5-氣-2-曱氧基_苯磺醯基）_3,4_二氫_2H_苯并⑴糾噁 嗪-6-甲酸（實例1，步驟1至4)(丨〇克，2.6毫莫耳）之二氣甲 院（50¾升）溶液且冷卻至〇〇c。添加演_參_吼嘻咬基-鱗六 氟磷酸鹽（2.4克，5.2毫莫耳），且使混合物在〇°c下攪拌丄 分鐘。添加4-胺基苄腈（1.2克，1〇4毫莫耳）且使混合物在 室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑且使粗產物經快速層析（庚烷/ 乙酸乙酯梯度）純化，獲得白色固態4_(5•氯_2_曱氧基_苯磺 醯基）-3,4-二氫-2H-苯并.[1，4]噁嗪_6_曱酸（4_氰基-苯基）_醯 胺 ’ 0.18克（14%)，MS (ISP): m/e=482.0 (M-H) » 步驟2.於微波管中注入含4_(5_氣_2_曱氧基_苯磺醯基）胃 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_曱酸（4_氰基_苯基）_醯胺（5〇 毫克，〇.1〇毫莫耳）之二甲基甲醯胺（2.〇毫升）溶液。添加氯 化敍（102毫克，1.9毫莫耳）及疊氮化鈉（121毫克，19毫莫 耳）且在氬氣中將該管密封，且於微波烘箱中在155t：之溫 度下輻射35分鐘。接著以！ Ν Η(：Ηέ混合物酸化且以乙酸 乙酯萃取二次。合併之有機萃取液以硫酸鈉脫水且蒸發。 使粗產物再懸浮於二氣曱烷中且經聲振。經過濾獲得白色 固態4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）·3,4二氫_2Η苯并[丨，4]噁 118198.doc -69- 1335322 嗪-6-甲酸四唑-5-基）-苯基]•醯胺，35毫克（64%)， MS (ISP)： m/e = 525.0, 527.0 (M-H) » 實例10 4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗓_ 6-羧酸[4-(5-氧代-4,5-二氫-[1.2.4】噁二唑-3-基）-苯基]-醯胺 步驟1.以三乙胺（131毫克，0.18毫升，1.3毫莫耳）處理 含羥基胺鹽酸鹽（90毫克，1.3毫莫耳）之二甲基亞颯（1.25毫 升）溶液，且在室溫下攪拌5分鐘。過濾固體，且添加 氯-2-甲氧基-苯續醯基）-3,4 -二氫- 2H-苯并[1，4]°惡嗪-6-甲酸 (4-氰基-苯基）-醯胺（125毫克，0.26毫莫耳）。使混合物在 7 5 °C下搜拌1.5小時。冷卻後恢復至室溫，以水稀釋混合 物且以乙酸乙酯萃取。有機相以0.5 N HC1萃取三次。合併 之酸性水層再以1 N NaOH驗化且以乙酸乙酯萃取三次。 有機層以水洗滌，以硫酸鈉脫水且蒸發。獲得白色固態4_ (5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嘻-6-甲酸[4-(N-羥基甲脒基）-苯基卜醯胺，97毫克（73%)，MS (ISP): m/e=517_0 (M+H+)。 步驟2.以吡啶（0.020毫升，〇_2〇毫莫耳）處理含4_(5_氣_ 2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-笨并[1，4]噁嗪-6-曱酸[4-(N_羥基曱脒基）-苯基]-醯胺（97毫克，0.19毫莫耳）之二曱 基甲酿胺（2.0毫升）溶液且使混合物冷卻至〇。〇。滴加氯甲 酸2-乙基己酯（36毫克，0.19毫莫耳），且使混合物在〇<»c下 攪拌30分鐘。混合物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取三次。合 併之有機萃取液以硫酸鈉脫水且蒸發。使殘留物懸浮於二 118198.doc -70· ί S ) 1335322 曱苯（8.0毫升）中且再回流2小時。冷卻至室溫後沉澱出固 體，其經過濾且高度真空乾燥。獲得白色固態4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-竣酸[4-(5-氧代-4,5-二氫-[1.2.4]噁二唑-3-基）-苯基]-醯胺，74毫克 (73%)，MS (ISP): m/e=541.1，542.7 (M-Η)。 實例11 4-{[4_(5-氯_2_甲氧基-苯續酿基）-1，2,3,4-四氫-啥鬼琳_6-擬 基]-胺基}-苯甲酸 如反應圖12中之說明般製備標題化合物。 步驟1.將4-胺基-3-硝基苯甲酸（5.0克，27.4毫莫耳）溶 於乙醇（100毫升）中且以2 N HC1之乙醚溶液（30毫升）處 理。使反應混合物回流16 h，接著真空移除溶劑。將粗化 合物溶於二氣甲烷中’且以0.5 N NaOH洗滌。有機相以硫 酸鈉脫水且移除溶劑。因而獲得黃色固態4-胺基硝基苯 甲酸乙酯，4_6克（79%)，MS (ISP): m/e=211.1 (M+H+)，且 以此粗產物用於下一步驟中。 步驟2.以三乙胺（25毫升）及二甲胺基吡啶（〇·24克，2.0 毫莫耳）處理含4-胺基-3-硝基苯甲酸乙酯（4.1克，19.7毫莫 耳）之乙腈（30毫升）溶液。在室溫下於30分鐘内滴加二碳酸 二第三丁酯（6.5克’ 29.6毫莫耳）。使反應混合物在室溫攪 拌隔夜。混合物以水及二氯甲烷稀釋。分離有機相，以·硫 酸納脫水’接著使揮發物蒸發。使殘留物再溶於二氯甲燒 (150毫升）中且冷卻至0°C。添加三氟乙酸（6.0毫升），且使 混合物在0°C下攪拌2小時。混合物以飽和NaHC03稀釋且 118198.doc -71 - (s) 1335322 分離有機相。水相以二氣曱烷萃取二次。合併之有機相以 硫酸鈉脫水且蒸發。使殘留物經快速層析（二氣甲烷/甲醇 梯度）純化，獲得淡黃色固態4-第三丁氧羰基胺基-3-硝基-苯曱酸乙酯，3.5 克（57%)，MS (ISP): m/e=309.4 (M-Η)。 步驟3.將4-第三丁氧羰基胺基硝基-苯曱酸乙酯（3.5 克’ 11.3毫莫耳）溶於乙醇（300毫升）中，且添加10%鈀/碳 (0.45克，0.42毫莫耳）。將混合物排空且充填氫氣，接著 在室溫下攪拌1小時。過濾觸媒，以乙醇洗滌，且蒸發溶 ® 劑。因而獲得之粗製3-胺基-4-第三丁氧羰基胺基-苯甲酸 乙酯[3.1 克，95%，MS (ISP): m/e=279.3 (M-Η)]可直接用 於下一反應。
步釋4.像3-胺基-4-第三丁氧羰基胺基_苯甲酸乙酯（3.j 克，li.i毫莫耳）溶於二甲基甲醯胺（5〇毫升）中且以NaH
(約55%於油中之分散液）（〇·3克，12 2毫莫耳）處理。使反 應混合物在室溫下攪拌丨小時，接著添加二溴乙烷（83克， 3.8毫升，44_2毫莫耳）’且使混合物在室溫下再攪拌卜】、 時。添加K2C〇3(6.11克，44.2毫莫耳）且使反應混合物在7〇 °C下授拌17小時。添加另—份歸（約训於油中之分散 液）（〇.3克，12.2毫莫耳）且於3小時後添加另一份二溴乙烷 (2.1克，1M毫莫耳）。在70°C下持續攪拌18小時。加水且 以二氣甲料取混合物三b合併之有機相以硫酸鋼脫水 且蒸發。使殘留物經快速層析純化，獲得淡黃色固離^ 二氫-2H十惡琳·1ϊ6.二甲酸卜第三Tg|6•乙醋，ι〇克 (29%) ^ ^ (ISP)： m/— ^)； δΗ (300 MHz; 118198.doc •72· CDC13) 7.58 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.25 (1H, s), 4.33 (2H, 4.09 (1H, bs), 3.79 (2H, m), 3.43 (2H, m), 1.53 (9H, s), !·37 (3H, t) 〇 步驛5.將3,4-二氫_2H_喹噁啉-1>6_二甲酸丨_第三丁酯6· 乙能（300毫克’ 〇.98毫莫耳）溶於二氯甲烷（2〇毫升）及„比啶 (2毫升）中。添加Ν,Ν-二異丙基乙胺（127毫克，0.98毫莫 耳）及5-氣-2-曱氧基·苯磺醯氯（3〇〇毫克，丨24毫莫耳），且 使混合物在室溫下攪拌隔夜。蒸發溶劑，且使粗製化合物 經快速層析純化，獲得淡黃色膠體狀4_(5_氯_2_甲氧基-苯 續酿基）-3,4·二氫-2H_喹噁淋-1，6-二曱酸1-第三丁酯6-乙 酉旨 ’ 435 毫克（87%)，δΗ (300 MHz; CDC13) 8.17 (1H, s)， 8.05 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.74 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 4.35 (2H, q), 3.93 (2H, m), 3.71 (2H, m), 3.56 (3H, s), 1.48 (9H, s)，1.39 (3H，t)。 步驟6.以2 N NaOH (5毫升）處理含4-(5-氣-2-曱氧基-苯 續醯基）-3,4-二氫·2Η-喹噁嘛-1，6-二甲酸1-第三丁酯6-乙酯 (430毫克，0.84毫莫耳）之四氫呋喃（1〇毫升）及甲醇（1〇毫 升）溶液。使混合物在室溫下攪拌1小時。接著部份移除有 機溶劑，且以1 N HC1 (10毫升）使殘留物酸化。過濾形成 之沉澱物’以水洗滌且高度真空乾燥。獲得淡黃色膠體狀 4-(5-氯-2-甲氧基-苯績醯基）-3,4-二氫-2Η-喹噁琳-1，6-二曱 酸1-第三丁酯，386毫克（95%)，1^(18?):111/6=481.1(]^- H)，其可以粗產物用於下一步驟中。 步驟7.以三乙胺（21毫克，0.21毫莫耳）處理含4_(5_氣_
118198.doc •73- S 1335322 2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4-二氫·2η_喹噁啉·i，6•二甲酸ι_第 二丁醋（100毫克，〇_21毫莫耳）之丙酮（3〇毫升）及四氫咬鳴 (10毫升）溶液，且在室溫下攪拌丨小時。在丨小時内滴加含 虱尿酸氣（46毫克，〇·25毫莫耳）之四氫呋喃（2毫升）溶液。 使反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著添加4-胺基-苯曱 酸乙酯（51毫克，0.31毫莫耳）及另一份三乙胺（42毫克， 0.42毫莫耳）。使反應混合物在室溫下攪拌48小時，接著移 除溶劑。使殘留物經快速層析純化，獲得淡黃色固態4_(5_ 氯-2-甲氧基·苯磺醯基）_6_(4_乙氧基羰基_苯基胺甲醢基> 3,4-二氫-2Η-喹噁啉甲酸第三丁酯，1〇〇毫克（77%)，心 (300 MHz; CDC13) 8.01-8.08 (4H, m)5 7.94 (1H} d), 7.73. 7-77 (3H, m), 7.48 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 4.38 (2H, q), 3.89 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.47 (3H, s), 1.48 (9H, s)5 1 4〇 (3H，t)。 5 步驟8.使含4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）_6_(4_乙氧基羰 基-苯基胺甲醯基）-3,4-二氫-2H-喹噁啉-丨―甲酸第三丁酯 (耄克0.15¾莫耳）之二氟乙酸（2¾升）溶液在室溫下授 拌2小時。移除揮發物且使殘留物澪提（trituati〇n)於二氣甲 烧中純化°獲得白色固態4_{[4_(5•氣_2_甲氧基·苯績酿基）· 1，2,3,4-四氫-喹噁啉_6·羰基]•胺基}_苯甲酸乙酯，6ι毫克 (76%) » MS (ISP): m/e=530.3, 532.3 (M+H+) 〇 步称9.以2 N NaOH (2毫升）處理含4.([4_(5_氯_2·甲氧基_ 苯續酿基）-1，2,3,4-四氫+惡琳_6·幾基]_胺基卜苯甲酸乙酿 (30毫克’ 0·06毫莫耳）之四氣D夫鳴（2毫升）及甲醇毫升）懸 118198.doc -74· 1335322 洋液’且升溫直到獲得澄清溶液為止β使混合物在室溫下 搜拌2小時，接著部份移除有機溶劑。水性漿料以1 ν HC1 (4毫升）酸化且過濾所得沉澱物，以水洗滌。獲得白色固態 4- {[4-(5-氣-2-甲氧基-苯續酿基）_ι，2,3,4-四氫_°t°惡琳-6-幾 基]-胺基}•苯甲酸，26毫克（91%)，MS (ISP): m/e=499.9, 501.9 (M-Η); δΗ (300 MHz; d6-DMSO) 12.67 (1H, s), 10.15 (1H，s)，7.91 (4H，s)，7.89 (1H，s)，7.81 (1H，s)，7.73 (1H， d), 7.63 (1H, d), 7.23 (1H, d), 6.88 (1H, bs), 6.66 (1H, d), 3.64 (2H，bs)，3·53 (3H，s)，2.99 (2H，bs)。 實例12 5- {[4-(5-氣-2-甲氧基-苯績醯基）_i，2,3,4_四氫-啥嚼淋-幾 基】-胺基}-吡啶-2-甲酸 如實例11之步驟1至9所述般製備5-{[4-(5-氣-2-甲氧基_ 苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-喹噁啉-6-羰基]-胺基}-吡啶-2-甲 酸，MS (ISP): m/e=503.3 (M+H+)。步驟 7係使用 5-胺基·。比 啶-2-甲酸乙酯進行且獲得4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醢基）_6_ (6-乙氧基羰基-吡啶-3-基胺曱醯基）-3,4_二氫-2H-喧嚼琳_ 1-曱酸第三丁酯。該化合物於步驟8中去保護成5-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯續醢基）-1，2,3,4-四氫-啥°惡琳幾基]-胺 基} - °比咬-2-曱酸乙酯’其於步驟9中經水解成標題化合 物。 實例13 4-{【4-(5-氣-2-甲氧基-本續酿基）-1，2,3,4-四氫_啥嗔琳_6_幾 基]-胺基}-2-氟-苯甲酸 118198.doc -75- 如實例11之步驟1至9所述般製備4_{[4_(5_氯_2_甲氧基_ 苯磺醯基）-1，2,3,4-四氫-喹噁啉·6_羰基胺基} 2_氟_苯曱 酸，MS (ISP): m/e=518.0 (M-Η)。步驟7係使用 4-胺基-2- 氟-苯曱酸乙酯進行且獲得4-(5-氯-2-甲氧基-苯績醯基）-6_ (4-乙氧基羰基-3-氟-苯基胺甲醯基）_3,4•二氫。仏喹噁啉· 1-甲酸第三丁酯。該化合物於步驟8中去保護成4_{[4_(5_ 氣-2-曱氧基-苯績醯基）-1，2,3,4-四氫-喹噁琳_6_羰基]-胺 基卜2-氟-苯甲酸乙酯，其於步驟9中經水解成標題化合 物。 實例14 4-{[4-(3_氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H·苯并[U]噁嗪-6-羰 基】-胺基卜苯曱酸 該標題化合物係如反應圖2及3中之說明般製備。 步驟1.將含4-羥基_3_硝基-苯甲酸曱酯（3〇克，ι52毫莫 耳）之丙酮（1000毫升）溶液注入2升反應器中，且以K2C〇3 (31·5克，228毫莫耳）及苄基溴（52克’ 36.1毫升，3 04毫莫 耳）處理。使混合物經機械攪拌’且於輕的氬氣流中回流 加熱16小時。冷卻至室溫後蒸發溶劑。將殘留物置於乙酸 乙醋/水中，且使二相分離。水相以乙酸乙酯（總溶劑體 積：1.5升，全部水體積1升）萃取三次。合併之有機相以硫 酸鈉脫水且蒸發。因而獲得之4-节氧基-3-硝基-苯曱酸甲 酯可以其粗產物狀態用於下一反應中。
步驟2.以3 Ν KOH (152毫升）處理含前一步驟之粗製4_ 苄氧基-3-硝基·苯甲酸曱酯之四氫〇夫喃（15〇毫升）及Me〇H 118198.doc •76- 1335322 (600毫升）溶液’且在室溫下攪拌18小時。混合物以3 N HC1酸化。過濾所形成之沉澱物，以Me〇H/水1:1洗滌且真 空乾燥。獲得白色固態4-苄氧基-3·硝基-苯甲酸（42克，二 步驟95%)，其可以粗製狀態用於下一反應中。 步驟3.以亞硫醯氣（47克，28.7毫升，395毫莫耳）處理 含4-苄氧基-3-硝基-苯曱酸（36克，132毫莫耳）之甲苯（looo 毫升）及二甲基甲醯胺（3毫升）懸浮液，且在9〇。〇下攪拌18 小時。使揮發物完全蒸發且使殘留物經高度真空乾燥。因 而獲得之4-苄氧基-3-硝基-苯甲醯氣（37 5克，97%)以其粗 製狀態用於下一反應中β 步驟4·以二甲胺基吡啶（〇63克，5毫莫耳）及4苄氧基· 3-硝基-苯曱醯氯（3〇克，1〇3毫莫耳）處理含4胺基-苯甲酸 乙酯（17克，1〇3毫莫耳）之二氣曱烷（5〇〇毫升）及三乙胺 (20.8克，28.5毫升，206毫莫耳）之溶液。使混合物在室溫 下攪拌隔夜，同時形成黏稠之白色沉澱物。以水（1〇毫升） φ稀釋該漿料且劇烈攪拌，再經過濾，以二氣甲烷及水洗 滌。固體於咼度真空中乾燥，獲得白色固態4_(4苄氧基_ 3-硝基-苯甲醯基胺基）_苯甲酸乙酯，％ 5克（61〇/〇)，ms (ISP): m/e=419.3 (M-Η) 〇 步驟5及6.以10%鈀/碳（5 3克）處理含4 (4·苄氧基_3硝 基_苯曱醯基胺基）-苯甲酸乙酯（26克，63毫莫耳）之DMF (2644毫升）溶液。將反應槽排空且充入氫氣。使混合物在 室m下攪拌4小時，接著過濾觸媒，以小量二甲基曱醯胺 洗滌。將所得溶液（含粗製4_(3_胺基_4羥基苯甲醯基胺 118198.doc -77- 1335322 基）-苯甲酸乙酯）濃縮至體積為3〇〇毫升，且以K2C〇3 (34 i 克，247毫莫耳）及二溴乙烷（46 4克，247毫莫耳）處 理。使所得混合物在70〇c下升溫且攪拌丨8小時。接著使混 合物濃縮至體積為100毫升，且以乙酸乙酯及水稀釋。分 離有機相，以水洗滌三次，以硫酸鈉脫水且蒸發。將殘留 物置於甲醇中且經聲振。過濾白色固體，獲得純的 [(3,4-一氫-2H-笨并[ι，4]噁嗪·6_羰基胺基]苯甲酸乙酯 (8·6克）。蒸發濾液且使殘留物經快速層析（甲苯/乙腈梯度） 純化，又獲得2克之物質。因而獲得白色固態4_[(3,4•二氫_ 2Η-苯并[1，4]嗯嗪冬羰基）_胺基]_苯甲酸乙酯，ι〇6克 (52%) . MS (ISP)： m/e=327.〇 (M+H+); δΗ (300 MHz; d6- DMSO) 10.27 (1H, s), 7.92 (4H, s)5 7.16-7.19 (2H, m), 6.75 (1H, d), 6.04 (1H, s), 4.29 (2H, q), 4.19 (2H, s), 3.32 (2H, s), 1.32 (3H, t)。 ’ 步驟7及8.以含3_氟_苯磺醯氯（25毫克，〇13毫莫耳）之 0比啶（0.2毫升）溶液處理含4_[(3 4二氫_2H苯并[丨^]噁嗪_ 6-羰基）-胺基]-苯甲酸乙酯（27毫克，〇 〇85毫莫耳）之吡啶 (〇·4毫升）溶液。使所得混合物在室溫下攪拌丨8小時。蒸發 吡啶，且使殘留之粗製4_{[4_(3_氟_苯磺醯基）_3,4_二氫_ 2H笨并[1，4]惡嘻_6-幾基]-胺基}_苯甲酸乙酯溶於乙醇（〇 6 笔升）中，且以3 N KOH (0.15毫升）處理。使所得混合物在 室溫下攪拌隔夜。混合物以3 N HC1酸化且蒸發。使所得 殘留物經製備性 HPLC (ZORBAX Eclipse XDB-C18, 21·2χ50 mm’ 5 μπι，梯度乙腈/水+〇 1%甲酸）純化。獲得灰 I18198.doc
-78- S 1335322 白色固態4-{[4-(3-氟_苯磺醯基）_3,4_二氫_211_苯并[1，4]噁 嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸（17.1毫克，44%)，MS (ISP): m/e=455.0 (M-H) ° 實例15 4-{[4-(2,5-二氟-苯磺醯基）-3,4-二氩_2H_苯并μ，4】噁嗪·6_ 羰基】-胺基}-苯甲酸 如實例14步驟1至8所述般製備4_{[4·(2,5_二氟_苯磺醯 基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪·6·羰基]_胺基卜苯甲酸， MS (ISP): m/e=472.9 (M-Η)。步驟7使用 2,5·二氟 _苯磺醯氣 進行且獲得4-{[4·(2,5-二氟-苯磺醯基）·3,4_二氫_2H•苯并 [1，4]噁嗓-6-羰基]-胺基}-苯曱酸乙酯，其於步驟8中水 解。 實例16 4-{[4-(5-氟-2·甲基-苯磺醯基）_3,4_二氫_2H_苯并口’4】噁嗪_ 6-羰基】-胺基}-苯甲酸 如實例14步驟1至8所述般製備4-{[4-(5-氟-2·甲基·苯續 醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6·羰基]-胺基}-苯甲酸， MS (ISP): m/e=468.9 (M-Η)。步驟 7 使用 5-氟-2-甲基 _苯磺 醯氣進行且獲得4-{[4-(5-氟-2-曱基-苯磺醯基）·3,4-二氫_ 2Η-苯并[1，4]噁嗪·6·羰基]_胺基卜苯甲酸乙酯，其於步驟8 中水解。 實例17 4-{[4-(3-二氟甲氧基_苯磺醯基）_3,4_二氫_211_苯并[1，4]噁 嗓-6·幾基]-胺基}-苯甲酸 1 118198.doc -79· 1335322 如實例14步驟1至8所述般製備4-{[4-(3-二氟甲氧基、笨續 醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸， MS (ISP): m/e=502.9 (M-Η)。步驟 7 使用 3-二氟甲氧基 _笨 磺醯氯進行且獲得4-{[4-(3-二氟甲氧基-苯磺醯基）_3 4__ 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}_苯甲酸乙酯，其於井 驟8中水解。 實例18 4_{[4-(3,5-二甲基-苯項醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4】噁嗓 籲6·幾基]-胺基}-苯甲酸 如實例14步驟1至8所述般製備4-{[4-(3,5-二曱基-笨續醯 基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸’ MS (ISP): m/e=466.5 (M-Η)。步驟 7使用 3,5-二甲基-笨磺醯 氣進行且獲得4-{[4_(3,5_二甲基_苯磺醯基）_3,4·二氧 苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜笨曱酸乙酯，其於步騍8中 水解。 實例19 4-{[4-(3-二氟甲基-苯續醯基）_3,4-二氫_211-苯并[1,4]噁嗓 6-羰基]-胺基}-苯甲酸 ~ 如實例14步驟1至8所述般製備4-{[4-(3-三氟甲基-笨磺醯 基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪·6·羰基]胺基苯甲暖， MS (ISP): m/e=505.1 (M-Η)。步驟7使用3_三氟曱基笨於 醯氣進行且獲得4-{[4-(3-三氟甲基-苯磺醯基）-3 4、二^ 2H-苯并[M]噁嗪·6_羰基]•胺基}_苯甲酸乙酯’其於步 中水解。 8 -80 - 118198.doc
1335322 實例20 4-{[4-(3-氣-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并【1,4]噁嗪_6_羰 基卜胺基}-苯甲酸 如實例14步驟1至8所述般製備4_{[4-(3 -氣-苯磺醯基）· 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸，MS (ISP): m/e=471.1 (M-Η)。步驟7使用3-氯·苯磺醯氯進行且 獲得4-{[4-(3-氯-苯磺醯基）-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸乙酯，其於步驟8中水解。 •實例21 2_氟-4-{[4-(3-三氟甲基-苯磺醯基）_3,4_二氫-2H-苯并[1，4】 噁嗪-6-羰基]胺基}_苯甲酸 如實例14步驟1至8所述般製備2-氟-4·{[4-(3-三氟甲基-苯續醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲 酸’ MS (ISP): m/e=523.0 (M-Η)。步驟 4使用 4_ 胺基-2-氟· 苯甲酸乙酯進行，獲得4-(4-苄氧基-3-硝基-苄醯基胺基）-φ 2_氟-苯甲酸乙酯，其於步驟5中還原成4-(3-胺基-4-羥基-苯甲醯基胺基）-2-氟-苯甲酸甲酯，且於步驟6中環化成4· [(3,4-一氫-211-苯并[1，4]噁嗪_6_羰基）_胺基]_2_氟_苯甲酸 乙S曰。步驟7使用3_三氟甲基·苯磺醯氣進行且獲得2·氟_4_ {[4-(3-二氟甲基_苯磺醯基）34二氫·2H苯并噁嗪_6_ 幾基]胺基}-笨甲酸乙醋，其於步驟8中水解。 實例22 M [4-(3-氣-苯磺醢基）_3 4·二氫_2H苯并【14】噁嗪冬羰 基】-胺基卜2 -氟··苯甲酸 118198.doc 81 - • s *·> 1335322 如實例21步驟1至8所述般製傷4-{[4_(3_氣_苯績酿 3’4-二氫-2Η·苯并[⑽惡。秦·6•幾基]_胺基}·2•氟笨甲^ MS (ISP): —9」（叫步驟7使用3氣-苯續 行且獲得4-{[4-(3备苯績醜基）_3,4•二氯_2h-苯并^ 嗪-6-羰基]-胺基}_2_氟-苯曱酸乙酯，其於步驟8中水解。。 實例23 ° 2-氟-4-{[4-(3-氟-苯績醯基）_3,4_二氫_2H_苯并[u】嚼。秦j 幾.基】-胺基}-苯甲酸 如實例21步則至8所述般製備2_氣冬{[4_(3备笨續酿 基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_羰基]_胺基}_苯甲酸’ MS (ISP): m/e = 473.1 (M-Η)。步驟7使用3_氟_苯磺醯氣進 行且獲得2-氟-4-{[4-(3-氟-笨磺醯基）_3,4_二氫_2H苯并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜苯甲酸乙酯，其於步驟8中水 解。 實例24 4-{[4-(2,5-二氟-苯磺醯基）_3,4_二氫_2H-苯并【14]噁嗪·^ 羰基]-胺基}_2_氟-苯甲酸 如實例21步驟1至8所述般製備4_{[4_(2,5_二氟-笨確醯 基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6·羰基]-胺基}-2·氟-苯甲 酸，MS (ISP): m/e=491.1 (M-Η)。步驟 7 使用 2,5-二氟-苯續 醯氯進行且獲得4-{[4·(2,5-二氟-苯磺醯基）-3,4-二氫·2H_ 苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基丨_2_氟·苯曱酸乙酯，其於步騍 8中水解。 實例25 118198.doc -82 - 1335322 2·氟-4-{[4-(5-氟-2_甲基-苯磺醯基）_3,4二氫_2H_苯并π，4】 嗔°秦-6 -擬基】-胺基卜苯甲酸 如實例21步驟1至8所述般製備2-氟_4_{[4_(5_氟_2·甲基_ 苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[Μ]喔嘻_6_幾基]•胺基}_苯甲 酸，MS (ISP):牆：術」（Μ.Η)β步驟7使用5氟_2·甲基· 苯％醯氣進行且獲得2-氟-4-{ [4-(5-氟_2_甲基-苯磺醯基> 3,4-一氫-2H-苯并[1’4]噁嗪-6-羰基卜胺基卜苯甲酸乙酯， 其於步驟8中水解。 •實例26 4-{[4-(3-一氟甲氧基_苯績酿基）_3,4_二氫_211-苯并[1，4】噁 嗓-6-羰基】-胺基卜2-氟-苯曱酸 如實例21步驟1至8所述般製備4_{[4_(3_二氟曱氧基·苯磺 酿基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]。惡嗓_6_幾基]_胺基卜2_敗_笨 甲酸，MS (ISP): m/e=521.2 (M_H)。步驟 7使用 3_二氟曱氧 基-苯磺醯氯進行且獲得4·{[4_(3_二氟曱氧基_苯磺醯基）_ 鲁3,4-二氫-2Η-苯并[L4]噁嗪_6_羰基]_胺基卜2_氟-苯甲酸乙 S旨，其於步驟8中水解。 實例27 4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）·3 4二氫_2Η苯并[14]噁嗪-6-叛基]-胺基}-2-氟-苯甲酸 如實例21步驟1至8所述般製備4_{[4_(3,5二曱基·苯磺醯 基）_3,4·二氫-2Η-苯并Π，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-2-氟·笨甲 酸 ’ MS (ISP): m/e=483 3 (Μ_Η)。步驟7使用 3 5 二甲基苯 碩醯氯進行且獲得4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）-3,4-二氫· 118198.doc -83- 1335322 2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜2-氟-苯甲酸乙酯，其於 步驟8中水解》 實例28 4- {[4-(3-胺甲醢基苯項醯基）_3,4_二氫-2H-苯并[1，4】噁嗓_ 6-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸 如實例21步驟1至8所述般製備4-{[4-(3-胺甲醯基-笨續酿 基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-2-氟-笨曱 酸，MS (ISP): m/e=500.0 (M+H+)。步驟 7使用 3_ 氰基·績酿 氣進行且獲得4-{[4-(3-胺甲酿基-苯續酿基）_3,4-二氫_2只-苯并[1，4]°惡°秦-6-羰基]-胺基}_2_氟-苯甲酸乙酯，其於步驟 8中水解。 實例29 6-{【4-(5-氣-2 -甲氧基苯確酿基）_3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嚼 嗪-6-羰基]-胺基}-菸鹼酸 如實例I4步驟1至8所述般製備6-{[4_(5_氯_2_甲氧基_苯 磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_羰基]_胺基丨_菸鹼 酸，MS (ISP): m/e=502.1 (M-Η)。步驟4使用 6_胺基 _菸鹼 酸甲酷進行，獲得6-(4-节氧基_3_硝基_苯曱醯基胺基）_菸 鹼酸甲酯，使之於步驟5中還原成6-(3-胺基_4_羥基-苯甲醯 基胺基）-菸鹼酸曱酯，且於步驟6中環化成6_[(34•二氫_ 2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基）-胺基]-菸鹼酸曱酯。步驟7使用 5- 氣-2-曱氧基-苯磺醯氯進行且獲得6，{[4 (5_氣_2甲氧基_ 苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6_羰基]胺基} •菸鹼 酸曱酯，其於步驟8中水解》 118198.doc 84. s) 1335322 實例30 2-氣-4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺酿基）_2,3-二氫·苯并β惡唾_ 5-羰基]-胺基卜苯甲酸 如反應圖1及6中說明般製備標題化合物。 步驟1·將5-氣-2-曱氧基苯磺醯氣（5.77克，2.39毫莫耳） 添加於含3-胺基-4-羥基-苯曱酸甲酯（實例i，步驟i ; 4.〇〇 克’ 23_9毫莫耳）之吡啶（38毫升）溶液中。使均勻溶液在室 溫下攪拌72 h ’接著分溶於乙酸乙酯及2 μ鹽酸水溶液 中。有機層以鹽水洗滌’經脫水（MgS〇4)且蒸發。使殘留 物溶提於乙酸乙酯中，獲得3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基胺 基）-4-羥基-苯曱酸甲酯（7.19克，81%)。粉紅色固體，MS (ISP) = 370.0 (M-Η)·。 步驟2.將碳酸鉀（3.87克’ 28.0毫莫耳）添加於含3_(5_氯_ 2_甲乳基-本增酿基胺基）-4-經基-苯甲酸甲g旨（2.〇8克，5 59 毫莫耳）及二溴曱烧（2.92克’ 16.5毫莫耳）之N，N-二甲基甲 醯胺（3 5毫升）溶液中，且使懸浮液在80 °C下加熱48 h，接 著使反應混合物分溶於水及二氣甲烷中。有機層以鹽水洗 滌，經脫水（MgS〇4)且蒸發。經層析（Si〇2，庚院-乙酸乙 酯梯度）獲得3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_2,3-二氫-苯并噁 唑-5-甲酸甲酯（2.13克’ 99%)。白色固體，]viS (ISP)=3 84.1 (M+H)+。 步称3.依據實例1步驟4之通用方法使3-(5 -氯-2-甲氧基-苯續酿基）-2,3 -二氫-苯并。1 惡吐-5-甲酸甲醋水解，獲得3_(5-氣-2-甲氧基-苯續酿基）-2,3 -二氫-笨并。惡唾_5-甲酸。淡紅 118198.doc -85- < S ) 1335322 色固體，MS (ISP)=368.1 (M-Η)·。 步驟4·使含3-(5-氣-2-甲氧基-苯續醯基）-2,3-二氫-苯并 噁唑-5-甲酸（1.00克，2.70毫莫耳）、4·胺基_2-氣苯甲酸乙 酯（1.08克，5‘41毫莫耳）、4-甲基嗎啉（137克，13.5毫莫 耳）及0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）·Ν，Ν，Ν，，Ν，-四甲基脲鑌六氟 填酸鹽（1.54克，4.06毫莫耳）之Ν，Ν-二甲基曱醯胺（1〇毫升） 溶液在室溫下攪拌15分鐘，接著添加4_(二甲胺基）他啶 (337毫克’2.70毫莫耳）’且使溶液在6〇。〇下攪拌181^冷 _ 卻後’使反應混合物分溶於水、庚烷及乙酸乙酯中。有機 層以鹽水洗滌，經脫水（MgSOO且蒸發。經層析（Si〇2，庚 烷-乙酸乙酯梯度）獲得2-氯-4-{[3-(5-氯-2-甲氧基_苯磺醯 基）-2,3-一虱-笨并°惡峻-5-幾基]-胺基}•苯甲酸乙酯（gw毫 克，57%)。灰白色固體 ’ MS (ISP)=551.2 (Μ+Η)+。 步驟5.依據實例1步驟6之通用方法，使2_氯·4_{[3_(5_ 氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑_5_羰基]-胺基卜 苯甲酸乙醋水解，獲得標題化合物。白色固體，MS 零（ISP)=521.1 (M-Η)·。 實例31 4·{【3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_2,3_二氫苯并噁唑_5_羰 基]-胺基}-苯甲酸 如實例30步驟丨至5所述般製備標題化合物，ms (ISP)=487.1 (M-Η)·。步驟4使用4·胺基苯甲酸乙酯進行且 獲得4_{[3_(5_氣_2_曱氧基-苯確醯基）·2,3_二氣苯并。惡嗤_ 5-羰基]-胺基卜苯甲酸乙酯，其於步驟$中水解 -86 - 1l8198.doc 1335322 實例32 4-{[3-(5-氣·2_甲氧基-苯磺醢基）_2,3_二氫苯并噁唑_5羰 基]-胺基}-2-氟-苯甲酸 如實例30步驟1至5所述般製備標題化合物，ms (ISP)=507.2 (M+H)+。步驟4使用4_胺基_2_氟_苯曱酸乙酯 進行且獲得4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_2,3_二氫·苯并 噁唑-5-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸乙酯，該化合物於步驟5 中水解。 實例33 3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_2,3_二氫_苯并噁唑_5甲酸苯 基酿胺 如實例30步驟1至4所述般製備標題化合物，ms (ISP)=445.2 (M+H)+。步驟4使用苯胺作為胺試劑。 實例34 3- (5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑·5-甲酸吡 啶-3-基醯胺 如實例30步驟1至4所述般製備標題化合物， (ISP)M46_1 (M+H)+。步驟4使用3-胺基吡啶作為胺試劑。 實例35 4- {[3-(5·氣_2_甲氧基-苯確醯基）-2-苯基_2,3_二氫-苯并噁 唑-5-羰基]-胺基卜苯甲酸 如反應圖1及6所說明般製備標題化合物。 步驟1·使含3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基胺基）_4_羥基-苯 曱酸曱酯（實例30，步驟1 ; 200毫克，〇.537毫莫耳）、苯甲 •87· 118198.doc 1335322 酸二甲基乙縮醛（0.5毫升）及甲苯-4-磺酸單水合物〇〇毫 克’ 54微莫耳）之混合物在i〇〇°C下攪拌48 h。冷卻後，添 加庚烷且藉過濾收集沉澱物，獲得3-(5-氣-2-甲氧基-苯續 醯基）-2-苯基_2,3_二氫-苯并°惡°坐-5-曱酸甲醋（2〇8毫克， 84%) » 淡黃色固體，MS (ISP)=460.2 (M+H)+。 步驟2.依據實例1步驟4之通用方法使3-(5 -氣-2-甲氧基_ 本續酿基）-2 -苯基-2,3 -二氫-苯并11 惡唾-5-甲酸甲醋水解，獲 得3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-2-苯基-2,3-二氫-苯并喔唾_ 5-曱酸。白色固體，MS (ISP)=443.9 (M-H)_。 步驟3.依據實例30步驟4之通用方法使3_(5_氣_2甲氧 基-本~醯基）_2_苯基-2,3-二氫-苯并°惡。坐-5-甲酸與4•胺烏 苯甲酸乙酯反應，獲得4-{[3-(5-氯-2-曱氧基_苯磺醯基）_2_ 本基-2,3 -二氩-苯并》惡〇坐-5-獄基]-胺基苯甲酸乙酿。灰白 色固體，MS (ISP)=593.2 (Μ+Η)+。 步驟4.依據實例1步驟6之通用方法，使4_{[3_(5_氣2 甲氧基-苯磺醯基）-2-苯基-2,3-二氫-苯并噁唑巧_幾基]胺 基}-苯曱酸乙酯水解，獲得標題化合物。白多田μ
«巴固體，MS (ISP)=563.2 (M-Η)·。 實例36 4-{【9-(S·氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-6,7,8,9-四氫氧雜9 雜·苯并環庚烯-2-羰基]-胺基}-苯甲酸 如反應圖1至4中之說明般製備標題化合物β 步驟1.將碳酸鉀（818毫克，5.92毫簟耳ν天丄 夫开）添加於含3-(5- 氣-2 -曱氧基-苯續酿基胺基）-4-經基-笨甲酸曱§(=(實< -88 - 118198.doc S ) 1335322 步驟1 ; 1.00克，2.69毫莫耳）及1，3-二溴丙烷（597毫克， 2·96毫莫耳）之Ν，Ν·二甲基甲醢胺（17毫升）溶液中，且使懸 浮液在60°C下加熱5 h，接著使反應混合物分溶於水及乙酸 乙醋中。有機層以鹽水洗滌，經脫水（MgS04)且蒸發。經 層析（Si〇2，庚烷·乙酸乙酯梯度）獲得9_(5_氣_2_曱氧基苯 磺醯基）-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜_苯并環庚烯_2_甲酸甲 酯（996毫克，90%)。白色固體，Ms (ISP)=412 1 (M+H)+。 步驟2·依據實例1步驟4之通用方法使9-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9·氮雜-苯并環庚烯_2_甲酸 甲酯水解，獲得9-(5-氯-2-子氧基·笨磺醯基）_6,7,8,9_四氫_ 5-氧雜-9-氮雜-苯并環庚烯_2_甲酸。白色固體，ms (ISP)=396.1 (M-Η)·。 步驟3.依據實例30步驟4之通用方法使9_(5-氣_2甲氧 基-苯磺醯基）-6,7,8,9-四氫-5-氧雜_9_氮雜·苯并環庚烯·2_ 甲酸與4-胺基苯甲酸乙酯反應，獲得4_([9·(5_氣甲氧 φ基-苯磺酿基）-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環庚烯·2· 羰基]-胺基}-苯曱酸乙酯。白色固體，Ms (Isp)=545 3 (M+H)+。 步驟4·依據實例1步驟6之通用方法使4 {[9 (5•氣·2甲 氧基-苯績酿基）-6,7’8,9-四氫-5-氧雜氮雜笨并環庚稀_ 2_数基]-胺基}-苯曱酸乙醋水解’獲得標題化合物。白色 固體，MS (ISP)=515.2 (M-Η)-。 實例37 -四氫-5_氧雜- 2-氯-4-{[9-(5-氣-2-曱氧基-苯磺釀基）_6,7,8,9 U8198.doc -89 -
9 II雜-苯并環庚稀_2_幾基卜胺基卜苯甲酸
如實例36步驟1至4中所述般製備標題化合物，MS Y p) 548.9 (M-Η)。步驟3使用4胺基_2氯苯甲酸乙醋進 :且獲得2·氣1{[9.(5_氣_2_甲氧基苯續醯基）·6,7’8’9-四 ^5_氧雜·9_氛雜-苯并環庚烯-2-幾基]-胺基}-苯甲酸乙 酯，該化合物於步驟4中水解。 實例38 4 UM5-氣-2-甲氧基_苯磺醯基）_3,4,5,6-四氫_2Η苯并 [bl[l，4]噁吖辛因_8_羰基】_胺基}苯曱酸 如實例36步驟1至4般製備標題化合物，ms (ISP)=529.0 (M-H)。步驟1係使用二溴丁烷進行，獲得ό-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4,5,6_四氫_2Η-苯并[…以，^噁吖辛因_ 8-甲酸甲酯，使之於步驟2中水解，獲得6(5_氯_2_甲氧基_ 苯碩醯基）_3,4,5,6-四氫-2H-苯并[b][l，4]噁吖辛因-8-甲 酸。使之於步驟3中與4-胺基-笨f酸乙酯反應，獲得4_ {[6-(5-氣-2-甲氧基·苯磺醯基）_3,4,5,6四氫_2H_苯并 [b][l，4]嚼。丫辛因_8_羰基胺基苯甲酸乙酯，該化合物於 步驟4中水解。 實例39 2-氣-4-{[6_(5_氣_2_甲氧基-苯磺醯基）_3,4,5,6_四氫_2jjj 并[b][l，4]噁吖辛因-8•羰基】_胺基卜苯甲酸 如實例38步驟1至4中所述般製備標題化合物，MS (ISP)=565·2 (M+H)+。步驟3使用4-胺基-2-氯-苯曱酸乙酯 進行且獲得2-氯_4-{[6-(5-氣-2-甲氡基-苯磺醯基）-3,4,5,6- I18198.doc -90- 四氫-2H-本并[b][1，4]ogD丫辛因_8幾基卜胺基卜笨甲酸乙 酯，該化合物於步驟4中水解。 實例40 4- U3-(5-氣_2_曱氧基苯續酿基）·7三氣甲基_2,3二氣-苯 并噁唑-5-羰基]•胺基卜苯甲酸 如反應圖1至6中所述般製備標題化合物。 步驟[如實例1步驟1般使4-羥基-3“肖基_5_三氟甲基_苯 曱酸甲醋氫化’獲得3_胺基經基-5_三氟曱基苯甲酸甲 酯。黃色固體，MS (ISP)=234.1 (M-Η)·。 步驟2.使含3-胺基-4-羥基_5_三氟曱基_苯甲酸甲酯 (4.66克，19.8毫莫耳）及5-氣_2·甲氧基苯磺醯氯（4 78克， 19.8毫莫耳）之甲苯（3 8毫升）懸浮液在回流下加熱48 ^。冷 卻後，過濾收集沉澱物且以甲苯洗滌，獲得3_(5_氣_2_甲氧 基-苯磺醯基胺基）-4-羥基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯。灰白 色固體，MS (ISP)=438.0 (M-Η)·。 步驟3.依據實例30步驟2，以二溴甲烷使3_(5_氯_2_曱 氧基-本％酿基胺基）-4-經基-5-三氟甲基-笨甲酸甲醋環 化’獲得3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-三氟甲基_2,3_二 氫-苯并噁唑-5-甲酸曱酯》白色發泡體，MS (isp)=451.9 (M+H)+。 步驟4.如實例1步驟4般使3-(5-氣-2-甲氧基-苯續醯基）· 7-二氣曱基-2,3-二氫-苯并》惡吐-5-曱酸甲醋水解，獲得3_ (5 -氯-2-曱氧基-苯績酿基）-7-三IL甲基-2，3-二氫_苯并β惡唾_ 5- 曱酸。白色固體，MS (ISP)=436.0 (M-Η).。 118198.doc •91- 1335322 步驟5.如實例30步驟4般使3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯 基）-7-三氟甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-甲酸與4-胺基苯甲酸 乙6旨反應，獲得4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-三氟甲 基-2,3-二氫-苯并噁唑_5_羰基]_胺基苯甲酸乙酯。淡黃色 固體 ’ MS (ISP)=584.9 (M+H)+。 步驟6.如實例1步驟6般使4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯 基）-7-三氟甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-胺基}-苯甲酸 乙酯水解，獲得標題化合物。白色固體，MS (ISP)=554.9 _ (M-H)_。 起始物之製備： a) 使含3-三氟甲基-4-羥基苯曱酸（5.00克，24.3毫莫耳） 之15%甲醇硫酸溶液（50毫升）之溶液在回流下加熱48小 時’接著倒在冰上且以乙酸乙酯萃取。有機層以1 M碳酸 鈉水溶液及鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4)且蒸發，獲得4_經 基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯（4.67克，87%)。灰白色固體， MS (ISP)=219.0 (M-Η)·。 b) 在-10°c下將65%硝酸水溶液（1.76毫升，39毫莫耳）及 發煙硝酸（3.25毫升，78毫莫耳）添加於含4_羥基·3-三氣甲基_ 苯曱酸曱酯（4.31克，19.6毫莫耳）之乙酸（54毫升）溶液中。 移開冰浴且使溶液在室溫下攪拌5 h，接著分溶於水及乙 酸乙酯中。有機層以鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4)且蒸發， 獲得4 -經基-3 -硝基-5-三象甲基-苯甲酸甲自旨（5 μ克 99%)。橘色固體，MS (ISP)=263.9 (M-Η)·。 實例41 118198.doc •92- 1335322 {[ (5氣·2 -甲氧基-苯績酿基）-8-三氟甲基_3,4_二氫-2H- 苯并[1，4】噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸 如實例36步驟i_4般製備標題化合物，ms (ISP)=569_0 (ΜΗ)。步驟1係使用3-(5-氣-2-甲氧基_苯磺醯基胺基）_4_ 羥基-5-三氟甲基_苯甲酸曱酯（實例4〇，步驟2)及丨，2二溴 乙烷進行，獲得4_(5_氯·2_甲氧基苯磺醯基）_8_三氟甲基_ 3,4-二氫-2Η-苯并[14]噁嗪-6-羧酸曱酯，使之於步驟2中 水解，獲得4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_8_三氟甲基_3,4_ 二氫-2H-苯并Π，4]噁嗪-6-羧酸。於步驟3中使之與4_胺基 苯曱酸乙酯反應，獲得4_{[4_(5·氯_2_甲氧基_苯磺醯基）_8_ 二氟甲基-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜苯甲 酸乙酯’其於步驟4中水解。 實例42 4- {丨3-(5-氣甲氧基-苯磺醯基）_7_甲氧基_2,3二氫苯并 噁唑-5-羰基】-胺基卜苯甲酸 如反應圖1及6之說明般製備標題化合物。 步驟1.如實例1步驟1般使3-甲氧基-4-羥基_5_；e肖基_苯甲 酸甲酯（J. Am. Chem. Soc. 1983，105，5015)氫化，獲得 3 胺基-4-羥基-5-曱氧基-苯曱酸甲酯。深綠色固體，ms (ISP)=198.3 (M+H)+。 步驟2.依據實例40步驟2之通用方法使3_胺基_4·經基- 5- 甲氧基-苯甲酸甲酯與5-氯-2-甲氡基苯磺醯氣反應，且 獲得3-(5 -氣-2-曱氧基-苯確酿基胺基）-4-經基_5_甲氧基苯 甲酸曱酯。淡灰色固體，MS (ISP)=400_1 。 118198.doc -93· 步驟3.依據實例30步驟2以二溴曱烷使3-(5-氣-2-甲氧 基-苯磺醯基胺基）-4-羥基-5-曱氧基-苯甲酸曱酯環化，獲 得3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁 唑-5-甲酸甲酯。白色固體，MS (ISP)=414.2 (M+H)+。 步驟4·如實例1步驟4般使3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_ 7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-甲酸甲酯水解，獲得3-(5-氣-2-甲氧基·苯磺醯基）-7-甲氧基-2,3·二氫-苯并噁唑-5_曱 酸。白色固體，MS (ISP)=398.0 (M-Η)·。 步驟5.如實例30步驟4般使3-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯 基）-7-甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5·曱酸與4-胺基苯曱酸乙 酯反應，獲得4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-甲氧基-2,3· 一虱-苯并。惡吐-5 -数基]-胺基}-苯曱酸乙醋。白色固 體’ MS (ISP) = 547.2 (M+H)+。 步驟6.如實例1步驟6般使4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯 基）·7·甲氧基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-胺基}-苯曱酸乙 醋水解，獲得標題化合物。白色固體，MS (ISP)=517.1 (M-Η)* ο 實例43 氣小甲氧基-苯磺醯基）-8-甲氧基_3,4-二氫-2Η-苯 并[L4]噁嗪羰基】-胺基卜苯甲酸 如實例36步驟I-4般製備標題化合物，MS (ISP)=531.1 (M-Hy。步驟1係使用3_(5_氯_2_曱氧基-笨磺醯基胺基）_4_ 經基-5-甲氧基-苯甲酸曱酯（實例42 ’步驟”及^·二溴乙 燒進行，獲得4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）_8_甲氧基_3,4- H8l98.doc •94· 1335322 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸曱酯，其於步驟2中水解， 獲得4-(5-氯-2-甲氧基·苯磺醯基）_8_曱氧基_3,4_二氫_2H苯 并[1，4]噁嗪-6-甲酸。使之於步驟3中與4_胺基_苯甲酸乙酯 反應，獲得4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯績醯基）_8曱氧基 一虱-2H-本并[1，4]'惡。秦-6-幾基]-胺基卜苯甲酸乙酯，其於 步驟4中水解》 實例44 4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_7-氟_2,3-二氫-苯并噁唑_ 籲5-幾基】-胺基卜苯甲酸 如反應圖1及6中之說明般製備標題化合物。 步称1.如實例1步驟1般使3 -氟-4-超基-5-确基-苯曱酸甲 醋虱化’獲得3-胺基-5-氧-4-經基-苯甲酸甲g旨。淡黃色固 體，MS (ISP)=184.1 (M-Η)·。 步驟2.依據實例40步驟2之通用方法使3_胺基_5_氟-4_ 經基-苯曱酸甲酯與5-氯-2-甲氧基苯磺醯氯反應，獲得3_ ^ (5_氯·2 -曱氧基-苯確醯基胺基）-5 -氟-4-經基-苯甲酸甲醋。 白色固體，MS (ISP)=388.2 (M-Η).。 步驟3.依據實例30步驟2以二溴曱烷使3-(5·氣·2·甲氧 基-本·®if酿基胺基）-5-^-4 -輕基-苯曱酸曱g旨環化，獲得％ (5 -氣-2-甲氧基-苯績酿基）-7 -乳-2,3-二氮-苯并π惡嗅·5·甲酸 甲酯。白色固體，MS (ISP)=402.0 (Μ+Η)+。 步驟4.如實例1步驟4般使3-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_ 7-氟-2,3-二氫-苯并》惡嗤-5-曱酸甲酯水解，獲得3-(5_氯_2-甲氧基-本·％酿基）-7 -氣-2,3 -二風-苯并。惡唾-5-甲酸。白色 •95- 118198.doc 1335322 固體，MS (ISP)=386.0 (M-H)-。 步驟5·如實例30步驟4般使3-(5 -氯-2-曱氧基-苯磺醯 基）-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-甲酸與4-胺基苯甲酸乙酯反 應，獲得4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-胺基}-笨曱酸乙酯。白色固體，MS (ISP) = 535.2 (M+H)+ 〇 步驟6.如實例1步驟6般使4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯 基）-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-胺基}-苯甲酸乙酯水 ® 解，獲得標題化合物。白色固體，MS (ISP)=505.1 (M-Η)·。 起始物之製備 a)使含3-氟-4-羥基苯曱酸（5.00克，32.0毫莫耳）之15% 曱醇硫酸溶液（50毫升）溶液在回流下加熱48小時，接著倒 在冰上且以乙酸乙醋萃取。有機層以1 Μ碳酸納水溶液及 鹽水洗務’經脫水（MgS〇4)且蒸發，獲得4-氣-3-三氣甲基_ 苯甲酸曱酯（4.48克，82%)。灰白色固體，MS (ISP)=169.1 (M-Η)·。 ® b)在-10°C下將65°/。石肖酸水溶液（2.3毫升，50毫莫耳）及 發煙硝酸（2.1毫升’ 50毫莫耳）添加於含4_羥基_3_三氟甲 基-苯曱酸曱酯（4.27克，25.1毫莫耳）之乙醚（6〇毫升）溶液 中。移開冰浴’且使反應混合物在室溫下授拌丨6 h，接著 分溶於水及乙酸乙酯中。有機層以鹽水洗滌，經脫水 (MgSOd且蒸發’獲得3·氟_4_羥基·5_硝基-苯甲酸甲酿 (5.39克，100%)。黃色固體，]\^(18?)=214.1(1^,、 實例45 •96· 118198.doc 1335322 2-氣-4-{[3-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-7-氟-2,3-二氫*苯并 噁唑-5-羰基]-胺基}•苯甲酸 如實例44步驟1-5所述般製備標題化合物’ (ISP)=539.1 (M-H)_。步驟4係使用4-胺基-2-氯苯f酸乙酯 進行且獲得2-氯-4-{[3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醢恭）_7_氟-2,3-二氫·苯并噁唑-5-羰基]-胺基}-苯曱酸乙酯，其於步驟 5中水解。 實例46 4_{[3-(5_氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5_羰基】-胺基}-2_氟-苯甲酸
如實例44步驟1-5所述般製備標題化合物，MS (ISP) = 523_2 (M-H)_。步驟4係使用4-胺基-2-氟苯甲酸乙酯 進行且獲得4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯續醯基）-7-氟-2,3-二 氮-苯并嗔咬-5-羰基]•胺基卜2-氟-苯曱酸乙酯，其於步驟5 中水解。 實例47
4 氣_2_曱氧基_苯磺醯基）_8_氟_3,4_二氫_2H笨并 [1，4】噁嗪-6·羰基】-胺基卜笨甲酸 如實例36步驟1-4所述般製備標題化合物，MS (ISP) 519.1 (M-Η)。步驟以糸使用3(5氯_2曱氧基苯磺 g|(t^iJ44> ^^2)A1}2. 二漠乙焼進行，獲得4私氯_2•甲氧基苯料基）冬氣_ 3,4_二氫I苯并叫惡嗓-6-甲酸甲S|，其於步驟2中水 解獲付4-(5-氯-2-甲氧基_苯續酿基）_8备3,4二氯_2h•苯 118198.doc '97. 1335322 并[Μ]噁嗪-6-曱酸。於步驟3中使之與4-胺基苯甲酸乙騎 反應’獲得4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-8·氟_3,4·二 氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪_6_羰基]-胺基苯甲酸乙酯，其於步 驟4中水解。 實例48 2-氣-4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-8-氟二氫-2Η-笨 并[1，4】噁嗪-6-羰基】-胺基卜苯甲酸 如實例47步驟1-4中所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=552.9 (M-Η)·。步驟3係使用4-胺基-2-氣苯甲酸乙酯 進行且獲得2-氯-4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）氣、 3,4-二氫-2只-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸乙賴， 其於步驟4中水解。 實例49 4_{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醢基）-8-氟-3,4-二氫-2Η-苯并 【1，4]噁嗪-6-羰基】-胺基}-2-氟-苯曱酸 如實例47步驟1-4中所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=536.8 (M-Η)、步驟3係使用4-胺基-2-氟苯甲酸乙酯 進行且獲得4- {[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）_8_氟·3,4·二 氫-2Η·苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-2-氟-苯曱酸乙酯，其 於步驟4中水解。 實例50 4- {[7-氣_3-(5-氣-2_甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑_ 5- 幾基卜胺基}-苯甲酸 如反應圖1及6中之說明般製備標題化合物。 118198.doc •98· c S > 1335322 步驟1.於10分鐘内將含3·氯·4_羥基·5_硝基_苯甲酸甲酯 (500毫克’ 2.16毫莫耳）之曱醇（22毫升）溶液添加於含鐵粉 (410毫克，7.34毫莫耳）、氯化銨（647毫克，121毫莫耳）之 水（22毫升）的混合物中。使反應混合物在回流下加熱16 h， 接著冷卻後經矽藻土墊過濾。濾液以乙酸乙酯萃取，經脫 水（MgSCU)且蒸發。經層析（si〇2，乙酸乙酯/庚烷7:3)獲得 3-胺基-5-氯-4-羥基·苯曱酸甲酯（293毫克，68%)。淡黃色 固體，MS (ISP)=200.1 (M-Η)·。 步驟2·依據實例4〇步驟2使3-胺基-5-氣-4-羥基-苯甲酸 曱醋與5_氣_2-曱氧基苯磺醯氯反應，獲得3-氣-5-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基胺基）-4-羥基-苯甲酸甲酯。白色固體， MS (ISP)=404.2 (M-H)- 〇 步驟3.依據實例3〇步驟2以二溴曱烷處理3-氯-5-(5-氯- 2- 甲氧基-苯磺醯基胺基）-4-羥基-苯甲酸甲酯，獲得7-氯_ 3- (5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_2,3_二氫-苯并噁唑_5_甲酸甲 酯。白色固體，MS (ISP)=418.0 (M+H)+。 步驟4·如實例1步驟4般使7-氣-3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺 酿基）-2,3-二氫-苯并。惡嗅_5_甲酸罗g旨水解，獲得7-氯_3_ (5 -乳-2-甲氧基-本續酿基）_2,3 -二氮-苯并。惡嗤_5_甲酸。白 色固體，MS (ISP)=402.1 (M-Η)-。 步称5.如實例30步驟4般使7-氯- 3-(5 -氯-2-甲氧基-苯磺 醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-甲酸與4-胺基苯甲酸乙酯反 應，獲得4-{[7·氣-3-(5-氣-2-甲氧基·苯續酿基）_2,3-二氫苯 并噁唑-5 -羰基]-胺基}-苯甲酸乙酯。淡黃色固體，ms 118198.doc -99- < S > 1335322 (ISP)=551.1 (M+H)+ 〇 步驟6.如實例丨步驟6般使4_{[7_氣_3_(5_氣_2曱氧基苯 碩醯基）-2,3-二氫苯并噁唑羰基]_胺基}_苯甲酸乙酯水 解，獲得標題化合物。白色固體，MS (Isp)=52〇 9 (M H).。 起始物之製備： 在-lOt下將65%硝酸水溶液（2·4毫升，54毫莫耳）及發煙 硝酸（2_2毫升，54毫莫耳）添加於含3_氣_4_羥基_苯甲酸甲 φ自曰（5.〇〇克，26.8毫莫耳）之乙醚（65毫升）溶液中。移開冰浴 且使反應混合物在室溫下攪拌16 h，接著分溶於水及乙酸 酉曰中有機層以鹽水洗務，經脫水（MgS04)且蒸發，獲 得3-氣-4-羥基-5-硝基-苯甲酸甲酯（6 24克，1〇〇%)。黃色 固體，MS (ISP)=230.3 (M-Η)·。 實例51 U8氣4-(5-氫-2-甲氧基-苯續酿基）_3,4_二氫_2jj_苯并 口，^噁嗪-6-羰基卜胺基}-苯甲酸 • 如實例36步驟i·4般製備標題化合物’ MS (ISP)=534.8 (M-Η)。步驟！係使用3_氯_5_(5_氯_2_甲氧基·苯磺醯基胺 基羥基-苯甲酸甲酯（實例5〇，步驟2)及〗，2-二溴乙烷進 行，獲得8-氣-4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）·3,4_二氫。比苯 并Π，4]噁嗪-6-甲酸f酯，其於步驟2中水解，獲得8_氯_4· (5氯-2- f氧基-苯磺醯基）_3,4_二氫·2H苯并[丨〆]噁嗪_6· 甲黾。於步驟3中使之與4-胺基苯甲酸乙酯反應，獲得4_ {[氯-4-(5-氣-2-甲氧基·苯續醯基）_3 4二氫_2H苯并[14] 噁嗪羰基]-胺基}-苯甲酸乙酯，其於步驟4中水解。 118198.doc
•100· 1335322 實例52 4- {[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-甲基-2,3_二氫-苯并噁 唑-5-羰基】-胺基}-苯甲酸 如反應圖1及6中之說明般製備標題化合物。 步驟1.如實例1步驟1般使4-羥基-3-甲基·5_頌基_苯甲酸 氫化’獲得3-胺基-4-經基-5-甲基苯甲酸甲酯。橘色固 體，MS (ISP)=180.1 (M-Η)·。 步驟2.依據實例40步驟2之通用方法使3-胺基-4-經基- 5- 甲基-苯曱酸甲酯與5-氣-2-甲氧基苯磺醯氯反應，獲得3_ (5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基胺基）-4-羥基-5-甲基-苯甲酸曱 酯。淡棕色固體，MS (ISP) = 384.1 (M-H)_。 步驟3·依據實例30步驟2以二溴甲烷使3-(5-氣-2-甲氧 基-苯續醯基胺基）-4-經基-5 -甲基-苯甲酸曱酯環化，獲得 3-(5 -氣-2-曱氧基-本績酿基）_7_曱基-2,3-二氣-苯并。惡唾_5· 甲酸甲酯。灰白色固體，MS (ISP)=398.1 (Μ+Η)+。 步驟4·如實例1步驟4般使3-(5-氯-2-甲氧基·苯磺醯基 7-甲基-2,3-二氫-苯并鳴吐_5-甲酸甲酯水解，獲得3-(5-氯-2-曱氧基-苯續酿基）-7-曱基-2,3-二氫-苯并噁唾-5 -曱酸》 白色固體，MS (ISP) = 381.9 (M-H)· » 步驟5.如實例30步驟4般使3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯 基）-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑_5·曱酸與4-胺基苯甲酸乙酯 反應’獲得4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-曱基·2,3-二 氫-苯并噁唑-5-羰基]-胺基卜苯曱酸乙酯。橘色固體，MS (ISP)=530.9 (M+H)+ 〇 118198.doc -101 - c s ) 1335322 步驟6·如實例1步驟6般使4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯 基）-7-甲基-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰基]-胺基}-苯甲酸乙酯 水解’獲得標題化合物。棕色固體，MS (ISP)=501.1 (μη)· 。 起始物之製備： a) 使含4-羥基-3-曱基苯甲酸（5.00克，32.8毫莫耳）之 1 5 %曱醇硫酸溶液（5 〇毫升）溶液在回流下加熱4 8小時，接 著倒在冰上且以乙酸乙酯萃取。有機層以1 Μ碳酸鈉水溶 液及鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4)且蒸發，獲得4-羥基-3-甲 基-苯甲酸曱酯（518克，95%)。棕色固體，MS (ISP)=165.1 (M-Η)·。 b) 在-l〇°c下將65%硝酸水溶液（2.7毫升，60毫莫耳）及 發煙蝴酸（2.5毫升，60毫莫耳）添加於含4 -經基-3-甲基-苯 甲酸甲酯（4·97克，29.9毫莫耳）之乙醚（60毫升）溶液中。移 開冰浴且使反應混合物在室溫下攪拌丨6 h，接著分溶於水 及乙酸乙酯中。有機層以鹽水洗滌，經脫水（MgS04)且蒸 發，獲得4-羥基-3·甲基-5-硝基·苯甲酸甲酯（6.27克， 99%)。黃色固體，MS (ISP)=210.1 (M-H)_。 實例53 4-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯確醢基）-8-曱基-3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪_6-羰基】-胺基}-苯曱酸 如實例36步驟1-4般製備標題化合物，MS (ISP)=514.9 (M-Η)'。步驟丨係使用3-(5-氯-2-甲氧基_苯磺醯基胺基 羥基-5-甲基-苯甲酸曱酯（實例52，步驟2)及ι，2-二溴乙烷 I18198.doc -102-
1335322 進行’獲得4-(5 -風ι_2-甲乳基-本續酿基）-8 -甲基4 -二氫 2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸曱酯，其於步驟2中水解，獲得4_ (5-氣-2-曱氧基_苯績酿基）_8_甲基-3,4-二氫-2H-笨并[1 4] 噁嗪-6-曱酸。於步驟3中使之與4-胺基苯甲酸乙酿反應， 獲得4· {[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-8-甲基-3,4-二氣-2H- 苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-笨曱酸乙酯，其於步驟4中 水解。 實例54 3- (5-氣-2-甲氧基-苯確酿基）-2,3-二氫-苯并嚼嗤_5_曱酸（4· 氟-苯基）-醯胺 如實例30步驟卜4中所述般製備標題化合物，Ms (M+H)+。步驟4係使用4-氟苯胺作為胺試劑進 行。 實例55 4- {[4_(5_氣·2_曱氧基-苯績醯基）_3,4_二氳_2H苯并[14】噻 嗪-6-羰基]-胺基卜苯甲酸 如反應圖7及8中之說明般製備標題化合物。 步驟1·在(TC下將硼烷-四氫呋喃錯合物溶液（i m於四 氫吱喃中’ 45毫升，45毫莫耳）添加於含3_氧代二氮_ 2H-M-苯并噻嗪冬甲酸甲酯（2〇〇克，毫莫耳）之四氫 呋喃(20毫升)懸浮液中。移開冰浴，使均句溶液在室溫下 ㈣’㈣在代下小心添加甲醇（42毫升）破壞過量試 劑。蒸發揮發性物質後’將殘留物置於5%甲醇硫酸溶液 (25毫升）中且使溶液在回流下加熱⑽分鐘。冷卻後，使反 118198.doc -103- 1335322 應混合物分溶於乙酸乙酯及水中，有機層經脫水（MgS04) 且蒸發，獲得3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-曱酸甲酯（1.79 克 ’ 96%)。淡黃色固體，MS (ISP)=210.1 (M+H)+。 步驟2.依據實例30步驟1之通用方法使3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噻嗪-6-甲酸甲酯與5-氣-2-甲氧基苯磺醯氣反應， 獲得4-(5-氣-2-甲氧基·苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4[噻 嗪-6-甲酸甲酯。粉紅色固體，MS (ISP)=414.2 (M+H)+。 步驟3·依據實例1步驟4之通用方法使4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4[噻嗪-6-曱酸甲酯水解， 獲得4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4[噻 嗪-6-甲酸。白色固體，MS (ISP)=398.1 (M-Η)·。 步驟4.依據實例30步驟4之之通用方法使4-(5-氣-2-曱 氧基-苯績醯基）-3,4·二氫-2H-苯并[1，4[嗟嗓-6-甲酸與4-胺 基苯曱酸乙酯反應，獲得4-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基 3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪·6-羰基]-胺基卜苯甲酸乙酯。 白色固體，MS (ISP)=547.2 (Μ+Η)+。 步驟5.依據實例1步驟6之通用方法使4-{[4-(5-氣-2_曱 氧基-本％醯基）-3,4 -二氫-2Η-苯并[1，4]嗟°秦-6-幾基]-胺 基}-苯甲酸乙酯水解，獲得標題化合物。白色固體，MS (ISP) = 517.0 (M-Η)·。 實例56 4-{【1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-111-4-氧雜-1，5- 二氮雜-萘-7-羰基】-胺基卜苯甲酸 如反應圖7中之說明般製備標題化合物。 118198.doc •104· S ) 1335322 步爾I將氫化鈉（55%於礦物油中之分散液，603毫克， 13.8毫莫耳）添加於含乙醇酸乙酯（1.43克，13.8毫莫耳）之 M-二噁烷溶液中，且使反應混合物在7(rc下加熱丨h，接 著添加 5_ 溴-2-氯 _3_ 硝基吡啶（Eur. Pat· Appl. EP 122109 (1984) ; 1.64克，6·91毫莫耳），且在7〇〇c下持續攪拌i h， 並於至’胤下搜拌16 h。接著以飽和碳酸氫納水溶液使反應 混合物中和且以二氯甲烷萃取三次。收集有機層，經脫水 (Na2S〇4)且蒸發。經層析（Si〇2 ’己烷-乙酸乙酯梯度）獲得 着（5-漠_3-硝基-吼啶_2·基氧基）·乙酸乙醋（1 〇3克，49%)。淡 黃色液體，MS (ISP)=305.1 (M+H)+。 步驟2.將鐵粉（22.8克，408毫莫耳）添加於含（5·溴_3_硝 基-吡啶-2-基氧基）·乙酸乙酯（2 28克，7 47毫莫耳）之乙酸 (230毫升）溶液中，且使反應混合物在6〇χ：下加熱15〇分 鐘，冷卻至室溫且過濾。蒸發濾液，置於二氣曱烷/甲醇 1:1中，且以1 Μ碳酸鈉水溶液中和。有機層以水洗滌且以 籲二氯甲烧再萃取水層。合併之有機層再度以丨乂碳酸納水 溶液洗滌，經脫水（NaJO4)且蒸發，獲得7_溴_1114氧雜_ 1，5-二氮雜萘-2·嗣（1.46克，85%)。灰白色固體，ms (ISP)=226.9 (M-Η)·。 步驟3·在（TC下將硼烷-四氫呋嗟錯合物（1河於四氫咬 喃中，32毫升，32毫莫耳）滴加於含7溴_1Η·4氧雜I，％二 氮雜-萘_2·銅（1.45克，6.33毫莫耳）之四氫吱蜂（24〇毫升）溶 液中。移開冰浴且使溶心流加熱3 h，接著蒸館移除揮 發性物質β將殘留物置於37%鹽酸水溶液中且使反應混合 118198.doc -105- 1335322 物在100°C下加熱75分鐘，以3〇%氫氧化鈉水溶液鹼化至 pH 10’且以二氯曱烷萃取3次。合併之有機層經脫水 (Na2S04)且蒸發’獲得7_溴_2,3_二氫_1H_4_氧雜-丨，5·二氮 雜-萘（944 毫克，69%)。白色固體，MS (ISP)=215.1 (M+H)、 步驟4.依據實例1步驟3之通用方法，使7_溴_2,3_二氫_ 1Η-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘與5_氯_2_甲氧基苯磺醯氯反應， 獲得7-溴-1-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）_2,3_二氫-1Η-4-氧 雜-1，5-二氮雜-萘。白色固體，ms (ISP)=420.9 (M+H)+。 步驟5.使含7-溴·ΐ-(5_氯_2_甲氧基_苯磺醯基）_2,3_二氫_ 1Η-4-氧雜-1,5-二氮雜-萘（200毫克，〇 476毫莫耳）、三乙 胺（120毫克，1.19毫莫耳）及二氯[^，-雙（二苯基膦基）二茂 鐵]纪二氯甲烷錯合物（19毫克，29微莫耳）之乙醇（2毫升） 及乙酸乙酯（2毫升）溶液在110。〇下及一氧化碳氣體（7〇巴） 中加熱20 h。使反應混合物蒸發且使殘留物經層析（si〇2， 曱苯-乙腈梯度）’獲得1-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二 氫-1H-4·氧雜- I，5-二氮雜-萘-'甲酸乙酯（132毫克， 67%)。灰白色固體 ’ MS (ISP)=413.2 (M+H)+。 步驟6.使含1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）_2,3_二氫·1H_ 4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-甲酸乙酯（124毫克，0.30毫莫耳） 之四氫呋喃（0.6毫升）及1 Μ氫氧化鉀水溶液（〇6〇毫升， 0.60毫莫耳）之混合物在50°C下攪拌72 h。蒸發揮發性物 質’獲得1-(5-氯-2-曱氧基-苯續酿基）·2,3-二氫-1H-4-氧雜· 1，5 -—氮雜·萘-7-甲酸卸鹽（116毫克），該化合物可直接用 -106- 118198.doc 1335322 於下一步驟。淡黃色固體，MS (ISP)=3 83.1 (M-Κ)'。 步驟7.依據實例30步驟4之通用方法，使1-(5-氯-2-曱 氧基-苯磺醯基）·2,3-二氫-1H-4-氧雜-1,5-二氮雜-萘-7-曱酸 鉀鹽與4-胺基苯甲酸第三丁酯反應’獲得4-{[1-(5-氯-2-甲 氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1Η-4-氧雜-1,5-二氮雜-萘-7-羰 基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯。白色固體’ MS (ISP)=560.1 (M+H)+。 步驟8.將4-{[1·(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-• 4-氧雜-l，5-二氮雜-萘-7-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯（27 毫克，48微莫耳）溶於氣化氫溶液（4 Μ於1，4-二噁烷中， 1.0毫升）且在室溫下攪拌4天，接著過濾收集沉澱物且以乙 酸乙酯洗滌，獲得標題化合物（21毫克，86%) »白色固 體，MS (ISP) = 502.0 (M-Η)·。 實例57 1-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮 雜-萘-7-甲酸苯基醢胺 ® 如實例30步驟4般，自1-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_2,3-二氫-1H-4-氧雜-1，5-二氮雜-萘-7-甲酸鉀鹽（實例56，步驟 6)及苯胺製備標題化合物，MS (ISP)=46〇.l (M+H)+。 實例58 4-(5 -氣-2-曱氧基-苯項酿基）-4H-苯并[1,4]嗔嗓曱酸苯 基醢胺 如反應圖1、4及5中之說明般製備標題化合物。 步称1.將稀丙基溴（195毫克’ 1.63毫莫耳）及碳酸卸 118198.doc •107- (S :> (372毫克’ 2.69毫莫耳）添加於含3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯 基胺基經基-苯甲酸曱酯（實例30，步驟1 ; 200毫克， 0.538毫莫耳）之丙酮溶液中，且使反應混合物在6〇它下攪 掉16 h。冷卻後’過濾不溶物質且蒸發濾液，獲得3-[烯丙 基-(5-氣-2-甲氧基_苯磺醯基）_胺基]_4_烯丙基氧基-苯甲酸 甲醋（243 毫克 ’ ι〇〇%)。橘色固體，ms (ISP)=452.1 (M+H)+ 〇 步驟2·使含3_[烯丙基·(5•氣_2_曱氧基-苯磺醯基）胺 基]-4-稀丙基氧基-苯甲酸甲酯（243毫克，〇 537毫莫耳）及 幾基氯氫參（三苯基膦）釕（15毫克，16微莫耳）之曱苯（26毫 升）溶液在95°C下攪拌16 h，接著添加另一部分之羰基氯氫 參（二笨基膦）釕（27毫克，25微莫耳），且繼續攪拌48 h， 接著蒸發溶劑。經層析（Si〇2，庚烷-乙酸乙酯梯度）獲得3_ [(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）·丙烯基_胺基]_4 [(丙烯基）氧基]_ 笨甲酸甲酯（177毫克，73%)。淡紅色油，MS (ISP)=452.1 (M+H)+。 步驟3.使含3-[(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）·丙烯基_胺 基]-4-[(丙烯基）氧基]-苯甲酸甲酯（ι7〇毫克，〇 378毫莫耳） 及二氯（1，3-二（三甲苯基）·4,5-二氫咪唑_2_亞基）（苯基亞甲 基）（三環己基膦）釕（32毫克，38微莫耳）之甲苯（ι·7毫升）溶 液在45°C下攪拌24 h ’接著蒸發溶劑。經層析（Si〇2，庚 烧-乙酸乙酯梯度）獲得4-(5 -氯-2-甲氧基-苯續酿基）_4H-苯 并[1，4]噁嗪-6-甲酸甲酯（75毫克’ 50%)。淡紅色固體，MS (ISP)=395.7 (M+H)+ 〇 118198.doc -108 · 1335322 步驟4.依據實例1步驟4之通用方法，使4-(5-氣-2-曱氧 基-苯磺醯基）-4H-苯并[1，4]噁嗪-6-曱酸甲酯水解，獲得4-(5 -氣-2-甲氧基-苯確酿基）-4H-苯并[1，4]°惡嗓-6-甲酸。淡 紅色固體，MS (ISP)=380.1 (M-Η)·。 步称5.依據實例30步驟4之通用方法，使4-(5-氯·2-曱 氧基-苯磺醯基）-4Η-苯并[1，4]噁嗪-6-曱酸與苯胺反應，獲 得標題化合物。橘色固體，MS (ISP)=455.2 (M-Η)·。 實例59 (2-{[3-(5-氯_2_甲氧基-苯確酿基）·2,3-二氫-苯并β惡唾_5_幾 基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸 如實例30步驟1-5所述般製備標題化合物，MS (ISP) = 508.1 (M-Η)·。步驟4係使用2-胺基-4-噻唑乙酸乙酷 進行’獲得（2-{[3-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_2,3_二氫·苯 并°惡吐-5-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸乙酯，其於步驟5 中水解。 實例60 〇-{[3-(S-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑_s_羰 基]-胺基}-苯基）-乙酸 如實例30步驟1-5所述般製備標題化合物，⑽ (ISP)=501.0 (Μ_Η)-β步驟4係使用（3·胺基苯基）乙酸乙酯 進行且獲得（3-{[3-(5-氣-2-甲氧基-笨磺醯基）_2,3二氫^ 并噪唾-5-幾基]_胺基}_苯基）·乙酸乙酯，其於步驟^中= 解。 7 實例61 -109· 118198.doc
1335322 (4-{[3-(5-氣-2 -甲氧基-苯績酿基）-2,3-二氫-苯并。惡啥_5_幾 基卜胺基}-苯基）-乙酸 如實例30步驟1-5所述般製備標題化合物，MS (ISP)=501.1 (M-Η)·»步驟4係使用（4-胺基苯基）乙酸乙酯 進行且獲得（4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯 并噁唑-5-羰基]-胺基}-苯基）·乙酸乙酯，其於步驟5中水 解。 實例62 (2-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-8-氣-3,4·二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-羰基卜胺基}-噻唑-4-基）·乙酸 如實例47步驟1-4所述般製備標題化合物，MS (ISP) = 540.1 (M-H)_。步驟 3 係使用 2-胺基-4 -嗟唾乙酸乙酯 進行且獲得（2-{[4-(5-氣-2-曱氧基_苯磺醯基）_8_氟_3,4_二 氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6·羰基]•胺基卜噻唑_4·基）-乙酸乙 酯，其於步驟4中水解。 實例63 (4 {[4-(5-氣-2-甲氧基-苯續醯基）_8•氟_3,4二氫-2H苯并 【1’4]觉嗓-6-幾基]-胺基卜苯基）乙酸 如實例47步踢1-4所述般製備標題化合物，MS (ISP)=533.〇 (Μ·Η)-。步驟3係使用（4胺基苯基）乙酸乙醋 進行且獲得（4-{[4-(5-氣_2_曱氧基_苯續祕）8备3,4_二 氫-2Η-苯并[1，4]〇惡嗓_6_幾基]•胺基卜苯基）乙酸乙酯其 於步驟4中水解。 實例64 118198.doc •110· 1335322 (2_{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-氟-2,3-二氫-苯并噁唑-5_羰基]-胺基卜噻唑-4-基）-乙酸 如實例44步驟1-5所述般製備標題化合物，Ms (ISP) = 526.1 (M-Η)·。步驟4係使用2-胺基-4-噻唑乙酸乙酿 進行且獲得（2-{[3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-7·氟-2,3-二 氫·苯并噁唑-5-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸乙酯，其於步 驟5中水解。
實例6S (4_{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-氟-2,3-二氫-苯并嗎唾· 5_羰基]•胺基卜苯基）-乙酸 如實例44步驟1-5所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=519.1 (M-Η)·。步驟4係使用（4-胺基苯基）乙酸乙酷 進行且獲得（4-{[3-(5 -氣-2-曱氧基-苯續酿基）-7-氟·2,3 -二 氫-苯并噁唑-5-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸乙酯，其於步 驟5中水解。 實例66 (2-{【4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺酿基）_3,4-二氫-2H-苯并[1，4Iβ惡 嗪-6-羰基卜胺基}-噻唑-4-基）-乙酸 如實例36步驟I-4般製備標題化合物，MS (ISP)=522.2 (M-Η)·。步驟1係使用3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基胺基）_4_ 羥基·苯曱酸曱酯（實例30，步驟丨；)及丨，2_二溴乙烷進行， 獲得4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基;)_3,4_二氫_2H_苯并[匕糾噁 嗪-6-曱酸甲酯，其於步驟2中水解，獲得4-(5-氯_2-曱氧 基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[ι，4]噁嗪曱酸。使之於 -111 · 118198.doc 步驟3中與2-胺基-4-噻唑乙酸乙酯反應，獲得（2-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸乙酯，其於步驟4中水解。 實例67 (4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4】嚼 嗪-6-羰基〗-胺基}•苯基）-乙酸 如實例66步驟1-4中所述般製備標題化合物，MS (ISP)=515.2 (M-Η)·。步驟3係使用（4-胺基苯基）乙酸乙酯 進行且獲得（4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫·2H-苯并[l，4]噁嗪-6·羰基]-胺基}-苯基）-乙酸乙酯，其於步驟4 中水解。 實例68 (2-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸 如實例55步驟1-5中所述般製備標題化合物，MS (ISP)=54〇.l (M+H)+。步驟4係使用2·胺基噻唑乙酸乙酿 進行且獲得（2-{[4-(5-氣-2-甲氧基-笨磺醯基）-3,4-二氫_2H-苯并[l，4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸乙酯，其於 步驟5中水解。 實例69 (4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醢基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噻 嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸 如實例55步驟1-5中所述般製備標題化合物，MS (ISP)=531.1 (M-Η)·。步驟4係使用（4-胺基苯基）乙酸乙酷 118198.doc • 112- 1335322 進行且獲得（4-{[4-(5-氯-2-甲氧基_苯磺醯基）_3,4_二氫_2H_ 苯并[Μ]噻嗪-6-羰基]•胺基}•苯基）_乙酸乙酯，其於步驟5 中水解。 實例70 4-{[4-(5-氣-I甲氧基苯磺醯基）4,1二氧代四氫_ 苯并[1，4]嗔嗓-6-幾基]-胺基卜苯甲酸 如反應圖7、8及13中之說明般製備標題化合物。 步驟1·依據實例3步驟4之通用方法，使4-(5_氯_2_甲氧 基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-甲酸（實例 55，步驟3)與4-胺基苯甲酸第三丁酯反應，獲得（4_{[4_(5· 氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]- 胺基}-苯基）-乙酸第三丁酯。白色固體，MS (isp)=575.2 (M+H)+。 步驟2·以30%過氧化氫水溶液（89微升，0.87毫莫耳）處 理含（4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_3,4_二氫_2H_苯并 [M]嗟嗪-6-幾基]-胺基}-苯基）_乙酸第三丁酯（1〇〇毫克， 0.174毫莫耳）之甲酸（2毫升）懸浮液並在室溫攪拌，接著24 小時後’添加另一份30%過氧化氫水溶液（89微升，0.87毫 莫耳）。總反應時間8小時後，添加水（7毫升），30分鐘後， 過濾收集沉殺物並乾燥獲得標題化合物（7 5毫克，79%)。 白色固體，MS (ISP) = 549_2 (M-Η)·。 實例71 4-(5-氣-2-曱氧基-苯績醢基）-3,4-二氫-2 H-笨并[1，4】嚼嗓_ 6-甲酸苯基醯胺 118198.doc •113· 1335322 如實例66步驟1-3所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=459,2 (M+H)+。步驟3使用苯胺作為胺試劑而進行。 實例72 3- {[4-(5-氣-2-甲氧基·苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 嗪-6-羰基]-胺基卜苯甲酸 如實例66步驟1-4所述般製備標題化合物，Ms (ISP) = 501.3 (M-H)_。步驟3使用3-胺基苯曱酸曱酯進行且 獲得3-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-211-笨并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸甲酯，其在步驟4中水 解。 實例73 4- {【1-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醢基）-1，4-二氫-2H-苯并[d][l，3】 噁嗪-7-羰基]-胺基}-苯甲酸 如反應圖10所說明般製備標題化合物。 步驟1.在室溫下以5分鐘内將硼烷-四氫呋喃錯合物溶 液（1 Μ於四氫呋喃中’ 13毫升，13毫莫耳）添加至4-溴-2-硝基苯曱酸（2.00克，8.13毫莫耳），接著在72小時後，反 應混合物小心倒入飽和碳酸氫納水溶液中並以乙酸乙酯萃 取。有機層經脫水（MgS〇4)且蒸發，獲得（4·溴-2·•硝基-苯 基）_ 甲醇（1.85 克，96%)。白色固體，1h-nmr (300 MHz, CDC13): 8.25 (d, J=1.8, lH), 7.80 (dd, J=8.1s 1.8, 1H), 7.67 (d，J = 8.1，1H), 4.96 (d，J = 6.3, 2 H)，2.37 (t，1=6.3, 1H)。 步驟2. (4-漠-2-硝基-苯基）-甲醇（185克，7 97毫莫耳）、 鐵粉（2.23克’ 39.9毫莫耳）、氣化銨（213毫克，3.99毫莫 118l98.doc -114- (S ) 1335322 耳）、乙醇（20毫升）及水（i〇毫升）之混合物在75 °C加熱1小 時，接著冷卻後，經矽藻土墊過濾。蒸發濾液且殘留物分 溶於乙酸乙酯及水中，有機層經鹽水洗滌，脫水（MgSOj 並蒸發獲得（2-胺基-4-溴-苯基）-甲醇（1.53克，90%)。灰白 色固體，MS(EI)=201.0(M+)。 步驟3. (2_胺基-4-溴·苯基）-甲醇（1.53克，7_57毫莫耳）之 '•比啶（15毫升）溶液在室溫下以5-氣-2-甲氧基苯磺醯氯（1.85 克’ 7.57毫莫耳）處理並攪拌72小時，接著倒入冰冷卻之2 Μ鹽酸水溶液並以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，脫 水（MgSCU)並蒸發獲得膠狀殘留物，自該殘留物藉添加甲 苯沉澱出產物。過濾收集沉澱並乾燥獲得N-(5-溴-2-羥基 甲基-苯基）-5-氯-2-甲氧基-苯磺醯胺（2.51克，82%) »灰白 色固體，MS (ISP)=404.2 (M-Η)-。 步驟4· N-(5-溴-2-羥基甲基-苯基）_5-氯-2-曱氧基-苯磺醯 胺（2.51克，6.17毫莫耳）、甲苯-4-磺酸單水合物（117亳 克’ 0.617毫莫耳）及甲醛二乙基乙縮醛（15.5毫升）之混合物 在1 〇〇°C回流加熱16 h。冷卻後，添加庚烷至該懸浮液 中’其攪拌15分鐘。過濾收集沉澱並乾燥獲得7-溴-1-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基y，4·二氫_2Η·苯并⑷[13]噁嗪 (2.25克，87。/0)。灰白色固體，]\18(18?)=418.1(]^+11)+。 步驟5. 7-溴-1·(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-1,4-二氫-2H-苯并[4][1，3]噁嗪（2.00克，4_78毫莫耳）、三乙胺（1.21克， U.9毫莫耳）及二氯[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]鈀二氣甲 院錯合物（200毫克，0.239毫莫耳）之甲醇（30毫升）及乙酸 118198.doc -115- 1335322 乙酯（30毫升）溶液在130°C下及一氧化碳氣體（100巴）中加 熱3 h。使反應混合物蒸發且使殘留物經層析（Si〇2，庚烧-乙酸乙酯梯度），獲得1-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_ι，4_二 氫-2H-苯并[d][l，3]噁嗪-7-甲酸甲酯（825毫克，43%)。橘 色固體，MS (ISP) = 398.1 (M+H)+。 步驟6.依據實例1步驟4之通用方法，使ι_(5-氯-2-甲氧 基-苯續酿基）-1，4-二氫-211-苯并[<1][1，3]°惡°秦-7-甲酸甲@旨水 解’獲得1-(5 -氣-2-曱氧基-苯確醯基）-l，4 -二氫-2H-苯并 [d][l，3]°惡嗪-7-甲酸。灰白色固體，MS (ISP) =382.3 (ΜΗ). 。 步驟7.依據實例30步驟4之通用方法，使丨_(5_氣_2_甲 氧基-苯磺醯基）-1，4-二氫-2Η-苯并[d][l，3]噁嗪-7-甲酸與4-胺基苯甲酸乙酯反應，獲得4-{[1-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯 基）-1，4-二氫-2H-苯并[d][l，3]噁嗪-7-羰基]-胺基}•苯甲酸 乙酯。白色固體，MS (ISP)=53 1.1 (M+H)+。 步称8.依據實例1步驟6之通用方法，使4_{[ι_(5_氯_2_ 曱氧基-苯磺醯基）-1，4·二氫-2H-苯并[d][l，3]噁嗪-7-羰基]_ 胺基卜苯曱酸乙酯水解，獲得標題化合物。白色固體，Ms (ISP)=503.1 (m+H)、 實例74 (2-{[l-(5-氣-2_甲氧基_苯磺醯基）14二氫_2H苯并 [d][l，3]噁嗪_7_羰基]_胺基卜噻唑_心基）乙酸 如錢例73步驟1-8所述般製備標題化合物，Ms (ISP) = 524.2 (M+H)、步驟7使用2-胺基-4_噻唑乙酸乙酯進 118198.doc •116·
1335322 行且獲得（2-{[1-(5-氣·2-甲氧基-苯磺醯基^，^氣见笨 并[d][l’3]噁嗪_7_羰基]•胺基}_噻唑_4基）乙酸乙酯其於 步驟8中水解。 ~ 、 實例75 (4-{[ι-(5-氣_2·甲氧基.苯磺醢基）_M二氫_2h•苯并 [d][l，3]噁嗪_7_羰基卜胺基卜苯基）乙酸 如實例73步驟1-8所述般製備標題化合物，_ …卜517.1 (M+H)+。步驟7使用（4-胺基苯基）乙酸乙酷進 行且獲得（4-{[1-(5·氣_2_甲氧基-苯磺醯基^，心工氮抓笨 并[d][l，3]喔嗓_7_数基]胺基卜苯基）_乙酸乙醋，其於步驟 8中水解。 實例76 2-氣-5-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）_3,心二氫_2H苯并 [1，4】噁嗪-6-羰基卜胺基卜苯甲酸 如實例66步驟1-4所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=535.0 (M_h)_。步驟3使用5-胺基-2·氣苯甲酸甲酯進 行且獲得2-氣-5_{[4_(5_氣_2_曱氧基_苯磺醯基）·3,4二氫_ 2Η-本并[1,4]»惡嗓_6_幾基]•胺基}•苯甲醆甲酯，其於步驟* 中水解。 實例77 (2-{[4·(5-氣_2_甲氧基_苯磺醯基）_8_三氟甲基_3,4_二氫· 2Η-苯并[I，4]噁嗪_6_羰基】_胺基卜嘍唑_4·基）乙酸 如實例41步驟1_4所述般製備標題化合物，_ (ISP)-590‘2 (μ·Η)·。步膝3使用2-胺基-4-嗟嗤乙酸乙酯進 118198.doc -117· 1335322 行且獲得（2-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_8_三氟甲基_ 3.4- 二氫-211-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑_4_基）_乙 酸乙酯’其於步驟4中水解。 實例78 (4-{[4·(5-氣·2-甲氧基-苯磺醯基）_8_三氟甲基_3,4_二氫_ 2Η-苯并丨Μ]噁嗪_6_羰基】-胺基}-苯基）-乙酸
如實例41步驟i_4所述般製備標題化合物，MS (ISP)=583.0 (M-Η)·。步驟3使用（4-胺基苯基）乙酸乙酯進 籲行且獲得（4_{[4-(5·氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-8_三氟甲基_ 3.4- 二氫-2,H-苯并[ι，4]噁嗪_6_羰基]-胺基}-苯基）_乙酸乙 酯’其於步驟4中水解。 實例79 (2-{[4-(5-氣-2·曱氧基-苯磺醢基）_8•曱基_3,4-二氫_2H-苯 并[1，4】°惡嗪-6-羰基]•胺基}•噻唑_4_基）_乙酸 如實例53步驟所述般製備標題化合物，Ms φ (UP)1"536.1 (Μ·Η)-。步驟3使用2-胺基-4-噻唑乙酸乙酯進 行且獲得（2-{[4-(5-氣_2-甲氧基_苯磺醯基）_8-甲基_3,4-二 氫-2Η-苯并以，4]噁嗪_6_羰基]_胺基丨_噻唑_4•基）乙酸乙 酯’其於步驟4中水解。 實例80 (4-{[3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）_7_甲基_2,3_二氫_苯并噁 唑-5-羰基】-胺基}•苯基）乙酸 如實例52步驟丨_6所述般.製備標題化合物，Ms (ISP)=515.1 (M-Η)·。步驟5使用（4_胺基苯基）乙酸乙酯進 118198.doc 1335322 乙酯進行且獲得（2-{[4-(5-氯-2-甲氧基·苯磺醯基）_3,4_二 氮_2H-苯并[丨，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜噻唑-5-基乙酸乙 酷’其於步驟4中水解。 實例84 2-{[4-(5-氣·2-甲氧基·苯磺醯基）_3,4_二氫_211_笨并[14】噁 嗓-6-羰基卜胺基卜噻唑_5_甲酸 如實例66步驟I·4所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=508.1 (M-Η)·。步驟3使用2-胺基-噻唑-5-曱酸乙酿進 行且獲得2-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫_2Η_苯 并[Μ]噁嗪-6-羰基]•胺基}-噻唑-5-甲酸乙酯，其於步驟4 中水解。 實例85 (3-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η·苯并【14]嚼 嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）_已酸 如實例66步驟1-4所述般製備標題化合物，MS (ISP)=515.1 (M-Η)-。步驟3使用（3-胺基苯基）乙酸乙酯進 行且獲得（3-{ [4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯 并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸乙酯，其於步驟4中 水解。 實例86 3-(4-{[4-(5_氣-2·曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η_苯并[1，4] 嗔嗓-6-幾基】-胺基}-苯基）-丙酸 如實例66步驟1-4所述般製備標題化合物，MS (ISP)=529.0 (M-Η)·。步驟3使用3-(4-胺基苯基）-丙酸乙酯 118198.doc -120· (S ) 1335322 進行且獲得3-(4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）·3,4-二氫-2Η-笨并[ι，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜苯基）_丙酸乙酯，其於步 驟4中水解。 實例87 (2-{【4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁 嗓-6-羰基卜胺基}·5_甲基-噻唑_4_基）·乙酸 如實例66步驟1-4所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=536.3 (Μ·Η)·。步驟 3使用 2-(2-胺基-5-甲基-噻唑-4-基）乙酸甲酿進行且獲得（2_{[4_(5_氣_2_甲氧基·苯磺醯基）_ 3’4_一氫-2H-笨并[1，4]噁嗪-6-羰基]•胺基}·5_甲基-噻唑_4_ 基）-乙酸曱酯，其於步驟4中水解。 實例88 (3-{[4-(5-氣-2-Τ氧基-苯確醢基）_3,4_二氮_2Η苯并口冲惡 嗓-6-羰基]胺基}-»比唑_1_基）_乙酸 如實例66步驟1-4所述般製備標題化合物，奶 籲（哪)=505.3 (Μ_Η)·β步驟3使用（3胺基·吼峻小基）·乙酸 乙醋進行且獲得（3-{[4_(5•氣_2•甲氧基_苯績酿基⑷-二 氫-2Η-苯并[Μ]噁嗪_6_羰基]_胺基卜比唾卜基）乙酸乙 酉旨，其於步驟4中水解。 實例89 4鲁(5|2·曱氧基·苯續酿基）姑二氫_2η苯并[μ】^ 嗓-6_幾基】-胺基卜2-氣基-笨甲酸 步称1.依據實例30步驟4之通用方法，使4(5_氯_2_甲 氧基-苯續醯基）-3,4-二氫-2Η_苯并^斗惡。秦_6•甲酸（實例 118198.doc
-121 - 1335322 1 ’步驟4)與2_溴_5_胺基苯甲腈反應，獲得4-(5-氣-2-甲氧 基-苯續酿基二氫-2H•苯并[14]嗯嗅_6甲酸（4漠-% 氰基苯基）_醯胺。白色固體，MS (ISP)=562.1 (M+H)+。 步驟2. 4-(5-氣-2_甲氧基_苯磺醯基）3,心二氫_2H-苯并 [M]惡秦-6-甲酸（4-填_3_氰基_苯基）醯胺（1〇9毫克，〇⑼ 毫莫耳）、三乙胺（49毫克，0.48毫莫耳）及二氯Π，Γ_雙（二 苯基膦基）二茂鐵]鈀二氯甲烷錯合物（2〇毫克，25微莫耳） 之乙酸乙醋（1.5毫升）及i•丙醇（1 5毫升）溶液在ii〇(>c下及 一氧化碳氣體中加熱16 h，接著蒸餾移除揮發性物質。使 殘留物經層析（Si〇2 ’庚烷-乙酸乙酯梯度，接著二氣甲烷/ 甲醇9:1)，接著以二氣甲烷溶提獲得4_([4_(5_氣_2_曱氧基_ 苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-笨并[ι，4]噁嗪·6_羰基]_胺基卜2_氰 基-苯甲酸丙酯（46毫克，42%)。白色固體，MS (isp)=568 2 (M-Η)·。 步驟3.依據實例1步驟6之通用方法，使4_{[4_(5_氯_2_ 甲氧基-苯讀酿基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4] 〇惡唤-6-羰基]-胺 基卜2-氰基-苯甲酸丙醋水解’獲得標題化合物。白色固 體，MS (ISP) =526.4 (M-Η)·。 實例90 2-氟-4-{[4-(2-甲氧基·5·甲基-笨磺醢基）_3,4_二氫_2H_苯并 【1，4]噁嗪-6-羰基】-胺基}·苯甲酸 如實例1步驟1-6所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=5〇l.l (M+H)+。步驟3使用2·甲氧基_5•甲基苯磺醯氯 進行，獲得4-(2-甲氧基巧-甲基-苯磺醯基）_3,4_二氫_2Η•苯 118198.doc -122- < S > 1335322 并[1，4]噪嗓-6-甲酸甲醋’其在步驟4中水解，獲得4-(2-甲 氧基-5-曱基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[μ]噁嗪-6-曱 酸。在步驟5中使其與4-胺基-2-氟苯曱酸乙酯反應並產生 2-敗-4-{[4-(2-甲氧基-5-曱基-苯績酿基）_3,4_二氫-2H-苯并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸乙酯，其在步驟6中水 解。 實例91 (2-{[4-(甲苯-3-橫酿基）-3,4-二氫-2H-笨并[14】噁嗪_6_幾 基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸 如實例1步驟1-6所述般製備標題化合物， (ISP) = 472.1 (M-Η)·。步驟3使用3-甲基笨磺醯氣進行，獲 得4-(曱苯-3-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_6•甲酸甲 酯，其在步驟4中水解，獲得4-(甲苯_3_磺醯基）3,4•二氫_ 2H-苯并[1，4]噁嗪-6·甲酸》在步驟5中使其與2胺基4噻 唑乙酸乙酯反應並產生（2-{[4-(甲苯-3-磺醯基）_3,4_二氫 2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基噻唑_4_基）乙酸乙酿 其在步驟6中水解。 θ 實例92 (2-U4-(3-氣-苯確酿基）_3,4·二氫·2H_笨并[M】噁嗔_ 基】-胺基}-嗟嗅-4-基）-乙酸 如實例1步驟1-6所述般製備標題化八
α 物，MS (ISP)=492_0 (M-Η)、步驟3使用3_氯苯績酿氯進行 θ 叩-氯-苯橫醯基㈠义二氫抓苯并⑴小惡〜甲^ 酯，其在步驟4中水解，獲得4·(3·氯·苯磺醯基）_3,4_二 ，r" · 118l9S.doc •123- 1335322 2H-苯并[ι，4]噁嗪-6-甲酸。在步驟5中使其與2_胺基_4噻 唑乙酸乙酯反應並產生（2-{[4-(3-氣-苯磺醯基）-3,4-二氫_ 2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜噻唑_4_基）_乙酸乙酯， 其在步驟6中水解。 實例93 (2_{【4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）_3,4_二氫_2H_苯并[14】噁嗪_ 6-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）·乙酸 如實例1步驟1-6所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=486_3 (M-Η)·。步驟3使用3,5-二甲基苯磺醯氯進 行’獲得4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）_3,4_二氫_2H_苯并 噁嗪-6-曱酸曱酯，其在步驟4中水解，獲得4-(3，5-二曱基_ 笨項酿基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗓-6-甲酸》在步驟5中 使其與.2-胺基-4-噻唑乙酸乙酯反應並產生（2_{[4-(3,5-二甲 基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜 噻唾-4-基）-乙酸乙酯，其在步驟6中水解。 實例94 (3 {[3-(5-氣-2-甲氧基-苯續酿基）_2,3_二氣-苯并嘱唾_5_叛 基】-胺基}-。比嗤-1-基）-乙酸 如實例52步驟1-6所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=491.1 (M-Η)·»步驟5使用（3-胺基-吡唑-1-基）·乙酸 乙醋進行且獲得（3-{[4-(5-氯-2-甲氧基-笨磺醯基）-2,3-二 氫-苯并噁唑-5-羰基]-胺基}-〇比唑-丨-基）·乙酸乙酯，其於步 驟6中水解。 實例95 -124- 118I98.doc 1335322 4-{[4-(3-氣-苯績醯基）-3,4-一氫-211-笨并[1，4】嗟唤_6_叛 基】-胺基卜苯甲酸 步驟1.依據實例30步驟1之通用方法使3,4•二氮_2H_苯 并[1，4]噻嗪-6_甲酸曱酯（實例55，步驟1)與3_氯_苯磺醯氯 反應，獲得4-(3-氣-苯績酿基）-3,4-二氫-2H-苯并[ι，4]〇惡嗪_ 6-甲酸甲酯。灰白色固體’ MS (ISP)=384.1 (m+H)+。 步驟2.依據實例1步驟4之通用方法，使4_(3_氯_苯確醯 基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸甲酯水解，獲得4_ _ (3 -氯-苯續醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]°惡嗓·6_甲酸。白色 固體，MS (ISP)=370.0 (Μ+Η)+。 步驟3.依據實例30步驟4之通用方法，使4_(3_氣_苯靖 醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸與4·胺基苯甲酸 第三丁酯反應，獲得4-{[4-(3-氣-苯磺醯基）_3,4_二氫_2Η_ 苯并[Μ]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯。白色固 體，MS (ISP) = 545.3 (Μ+Η)+。 步驟4·依據實例96步驟2之通用方法，使4-{[4-(3-氣-苯 ® 磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-胺基卜苯甲酸 第三丁酯水解，獲得標題化合物。白色固體，MS (ISP)=487.1 (M-Η)·。 實例96 4-{[4-(3-氣-苯磺醯基）-1-氧代-1，2,3,4-四氫-苯并[L4]噻嗓_ 6-羰基】-胺基}-苯甲酸 步驟1.使4-{[4-(3-氯-苯磺醯基）_3,4-二氫-211-苯并[1，4] 噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸第三丁酯（實例95，步驟3 ; 192
118198.doc -125- V S 1335322 毫克，0.352毫莫耳）之二氣甲烷（2毫升）溶液在〇它以3-氯 過氧苯甲酸（61毫克，0.35毫莫耳）處理。反應混合物在〇t： 攪拌4 h，接著分溶於二氯甲烷及2 M碳酸鈉水溶液中。有 機層經脫水（MgS〇4)並蒸發。經層析（Si〇2，乙酸乙酯）獲 得4-([4-(3-氣-苯磺醯基）_丨·氧代四氫_苯并[M]噻 嗓-6-幾基]-胺基}-苯曱酸第三丁酯（153毫克，77%)。白色 固體 ’ MS (ISP)=561.2 (M+H)+。 步驟2.使4-{[4-(3-氯-苯磺醯基）_1_氧代_1，2,3,4_四氫_苯 并[1，4]嗟°秦-6-幾基]-胺基}-苯甲酸第三丁醋（153毫克， 0.273毫莫耳）於甲酸（4毫升）之懸浮液在室溫攪拌16 h，接 哦所得溶液以水處理且該懸浮液又攪拌9〇分鐘。過遽收集 沉澱並乾燥產生標題化合物（126毫克，92%)。白色固體， MS (ISP)=505.2 (M+H)+。 實例97 4-{[4-(3 -氣-苯項酿基二氧代·1，2,3,4·四氫-苯并[ι，4] 噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸 如實例70步驟2之通用方法，自4-{[4-(3-氣-苯磺醯基）· 3,4·二氫-2Η-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基；1-胺基}_苯甲酸第三丁 酯（實例95，步驟3)製備標題化合物，MS (ISP)=521.2 (M+H)+ 〇 實例98 4·{[4·(3,5-二曱基-苯項酿基）-3,4-一氮- 2Η-苯并[1，4】嗟噪· 6-羰基】-胺基}_苯甲酸 步驟1.依據實例30步驟1之通用方法使3,4-二氫-2Η-苯 118198.doc •126· 1335322 并[1，4]噻嗪-6-曱酸甲酯（實例55，步驟1)與3,5-二甲基-苯 磺醯氯反應，獲得4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-曱酸甲酯。白色發泡體，MS (ISP)=378.2 (M+H)+。 步驟2.依據實例1步驟4之通用方法，使4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[M]噁嗪-6-曱酸甲酯水解， 獲得4-(3,5-二曱基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6_ 甲酸。白色固體，MS (ISP)=364.1 (M+H)+。 步驟3.依據實例30步驟4之通用方法，使4-(3,5-二曱基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-甲酸與4-胺基苯 甲酸第三丁酯反應，獲得4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）_ 3，4 -二風-2 H-笨并[1，4]嗟嗪-6-獄基]-胺基苯甲酸第三丁 酯。白色固體，MS (ISP)=539.3 (M+H)+。 步驟4·依據實例96步驟2之通用方法，使4_{[4_(3,5_二 甲基-苯續醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6·羰基]-胺 基}-苯甲酸第三丁酯水解’獲得標題化合物。白色固體， MS (ISP)=483.4 (M+H)+ 〇 實例99 4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺醯基）4•氧代·1，2,3,4_四氫_苯并 [1，4〗噻嗪-6-羰基卜胺基}-苯甲酸 如實例96步驟1-2所述般製備標題化合物，ms (ISP)=499.2 (M+H)+。於步驟 i 中使4_{[4_(3 5 二甲基苯磺 醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]嗟嗪冬幾基]•胺基}_苯甲酸第 三丁酷（實例98,步驟3)氧化，獲得4_{[4·(3,5_二甲基-苯磺 •127. 118l98.doc 1335322 醯基）-1-氧代-1，2,3,4-四氫-苯并[L4]噻嗪_6_羰基]胺基卜 苯甲酸第三丁酯’其於步驟2中水解。 實例100 4-{[4-(3,5-二甲基-苯磺醯基二氧代-^彳四氫苯 并[1，4]噻嗪-6-羰基卜胺基卜苯甲酸 如實例70步驟2之通用方法，自4_《[4_(3,5_二曱基-苯磺 醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_羰基卜胺基卜苯甲酸第 三丁酯（實例98，步驟3)製備標題化合物，MS (Isp)=5153 (M+H)+ 〇 實例101 4-{【4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基•氧代四氫苯并 [1，4】噻嗪_6·羰基】-胺基卜苯曱酸
如實例96步驟1-2所述般製備標題化合物，MS (ISP)=533.3 (M_H)-。於步驟 i 中使（4 {[4 (5 氣 _2 甲氧基 _ 苯磺醯基）-3,4_二氫-2H-苯并[M]噻嗪_6_羰基]胺基}_苯 基）·乙酸第三丁酯（實例70,步驟υ氧化，獲得4{[4(5氣_ 2·甲氧基·苯續喊氧代-1>2,3,4_四氣_苯并[μ]斜冬 羰基l·胺基卜苯曱酸第三丁酯，其於步驟2中水解。 實例102 0Μ[4·(5-氣·2·甲氧基-苯績酿基）+氧代^，认四氫苯 并[1，4]噻嗪·6·羰基卜胺基卜苯基）_乙酸 步驟1.依據實例30步驟5之通用方法使4(5氯_2甲氧 基-苯項酿基)-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]终6甲酸(實例 55，步驟3)與（4_胺基苯基）乙酸第三丁醋反應，獲得Ο· -128- H8198.doc 1335322 {[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻 嗪-6-羰基]-胺基卜苯基）-乙酸第三丁酯。橘色固體，MS (ISP) = 589.5 (M+H)+。 步驟2.依據實例96步驟1之通用方法’使（4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸第三丁酯氧化’獲得（4-{[4-(5-氣-2·甲氧 基-苯磺醯基）-1-氧代-1，2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-胺 基}-苯基）-乙酸第三丁酯。灰白色固體，MS (ISP)=605.3 籲（M+H)+。 步驟3.依據實例96步驟2之通用方法，使（4-{[4·(5-氯-2 -甲氧基-苯績酿基）-1-氧代-1，2,3，4-四氫-苯并[1，4]σ塞嗓- 6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸第三丁酯水解，獲得標題化合 物。白色固體，MS (ISP)=549.2 (Μ+Η)+。 實例103 (4_{[4·(5_氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-1，1-二氧代-I，2,3,4·四氫-苯并[I，4】噻嗪-6-羰基】-胺基}-苯基）-乙酸 ® 如實例70步驟2之通用方法，自（4-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯 基）-乙酸第三丁酯（實例102，步驟1)製備標題化合物，MS (ISP)=565.2 (M+H)+ ° 實例104 4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醢基）-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噻 嗪-6-羰基]•胺基}-2-氟苯甲酸 步驟1·依據實例30步驟5之通用方法使4-(5-氯-2-甲氧 U8198.doc -129· < S ) 1335322 基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并tl，4]噻嗪_6•甲酸（實例 55，步驟3)與4-胺基-2-氟苯甲酸第三丁醋反應，獲得（4_ {[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫·2Η·苯并以⑷噻 嗓-6-幾基]-胺基}-2-氟-苯甲酸第三丁酿。灰白色固體， MS (ISP) = 591.2 (Μ+Η)+。 步驟2.依據實例96步驟2之通用方法，使（4{[4(5氣_ 2-甲氧基-苯績酿基）-3,4-二氫-2Η-笨并[丨〆]噻嗪_6_羰基]_ 胺基}-2-氟-苯甲酸第三丁醋水解’獲得標題化合物。白色 籲固體，MS (ISP)=537.2 (M+H)+。 實例105 4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺酿基二氧代 苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]胺基}-2-氟-苯甲酸 如實例70步驟2之通用方法，自4-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯 確醢基）-3,4-四氫-2H-苯并[1，4]喧嗪-6-幾基]胺基}_2_氟_苯 甲酸第三丁酯（實例104，步驟1)製備標題化合物，MS (ISP)=569.1 (M+H)+ ° ®實例106 2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基苯磺醯基）-3,4_二氫-2H-苯并 [1，4]噻嗪-6-羰基]胺基}-苯甲酸
步驟1·依據實例30步驟5之通用方法，使4-(5-氯-2-曱 乳基-本㉖酿基）-3,4 -二氮- 2H-本并[I，4]嚷嘻-6-甲酸（實例 55，步驟3)與4-胺基-2_氣苯曱酸第三丁酯反應，獲得2-氣· 4-{[4·(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[L4]嘆 嗪-6-羰基]胺基}_苯甲酸第三丁酯。白色固體，MS 118198.doc -130· * S > 1335322 (ISP)=609.1 (M+H)+ 〇 步驟2·依據實例96步驟2之通用方法，使2-氯-4-{[4-(5-氣-2-曱氧基-笨磺醯基）_3,4_二氫_2H苯并[M]噻嗪·6_羰 基]胺基}-苯甲酸第三丁酯水解，獲得標題化合物。白色固 體，MS (ISP) = 553.〇 (M+H)+。 胺基_2_氣笨甲酸第三丁酯之製備 a) 在0°C下，將第三丁基鋰（2〇 四氫呋喃中，62毫 升，13.6毫莫耳）添加至含2_氯_4_硝基苯甲醯氣（2〇〇克， 9.09毫莫耳）之四氫呋喃（12毫升）溶液中。橘色溶液維持在 〇°C歷時15 h，接著使其達室溫歷時16 h，接著分溶於丨M 碳酸鈉水溶液及乙酸異丙酯中。有機層經脫水（MgS〇4)並 蒸發獲得2-氣-4-硝基苯甲酸第三丁酯（2〇5克，88〇/〇)，其 直接用於下一步驟。棕色油，MS (ΕΙ)=257·1 (M+)。 b) 於含2-氯-4-硝基苯曱酸第三丁酯（2_〇5克，7.98毫莫 耳）之乙醇（12毫升）及乙酸乙酯（1〇8毫升）之溶液中，添加 鉑/活性碳（5%，295毫克），且混合物在室溫及氫氣壓（丨巴） 下擾拌。經>5夕藻土墊過濾後’蒸發渡液獲得4_胺基_2_氯苯 甲酸第三丁酯（1.75克，96%)。橘色固體，MS (EI)=227.2 (M+)。 實例107 2-氣-4-{【4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-1,1-二氧代_i，2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基】胺基}-笨曱酸 如實例70步驟2之通用方法，自2_氯_4-{ [4-(5-氣-2-曱氧 基-苯磺醯基）-3,4-四氫-2H-苯并[1，4]噻嗪_6_羰基]胺基卜苯 118198.doc -131 - < S ) 1335322 曱酸第二丁酿（實例106，步驟1)製備標題化合物，MS (ISP)=584.9 (M+H)+ 〇 實例108 4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺酿基）_6_苯基胺甲醯基_3,4_二氫_ 2H_苯并[Μ]β惡噪-2-甲酸乙酯 步驟1·使2-胺基-4-溴苯酚（5.00克，26.6毫莫耳）、2,3-二漠丙酸乙酯（7.84克，29.2毫莫耳）及碳酸鉀（10.3克， 81.8毫莫耳）之丙酮（55毫升）混合物在回流下加熱16 h。蒸 發揮發物質後，殘留物分溶於二氣曱烷及水之中。有機層 以1 Μ碳酸鈉水溶液及鹽水洗滌，經脫水（MgS〇4)並蒸發。 經層析（Si〇2 ’庚烷-乙酸乙酯梯度），產生6_溴_3,4_二氧_ 2H-苯并[1，4]噁嗪-2-甲酸乙酯（5.95克，78%)。橘色固體， MS (ISP)= 286.0 (M+H)+。 步驟2.依據實例30步驟1之通用方法使6-溴·3,4·二氫· 2Η-苯并[1，4]噁嗪-2-甲酸乙酯與5-氣-2-甲氧基苯磺醯氣反 應’獲得6-溴-4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯 并Π，4] °惡嘹-2-甲酸乙酯。黃色固體，MS (ISP)=489.9 (M+H)+。 步驟3.使6·溴-4(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_3,4_二氫· 2Η-苯并[1,4]噁嗪-2-甲酸乙酯（200毫克，0.408毫莫耳）、 六羰基鉬（108毫克’ 0.408毫莫耳）、苯胺（114毫克，丨22毫 莫耳）、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳_7-烯（192毫克，1.22 毫莫耳）、反式-雙（μ-丙酮基）雙[〇_(二_0_曱苯基膦基）苄基] 二鈀（11)(12毫克，37微莫耳）及參（第三丁基）膦四氟硼酸鹽 118198.doc -132- < S ) 1335322 (6毫克，20微莫耳）於四氫呋喃（丨毫升）之混合物在微波輻 射下於140°C加熱10分鐘，接著反應混合物分溶於水及乙 酸乙酯中。有機層以鹽水洗滌，經脫水（MgS04)並蒸發》 經層析（Si〇2，庚烷-乙酸乙酯梯度），獲得標題化合物（m 毫克 ’ 51%)。灰白色發泡體，ms (ISP) = 531.0 (M+H)+。 實例109 4-(5-氣-2-甲氧基·苯磺醯基）_6_苯基胺曱醯基·3,4_二氫— 2Η-苯并[1，4]噁嗪-2-甲酸 如實例1步驟6之通用方法，自4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醢 基）-6-苯基胺甲醯基_3,4_二氫_2H_苯并[M]噁嗪_2_曱酸乙 醋製備標題化合物’ MS (ISP)=501_4 (M-Η)·。 實例110 4-(5-氣·2·曱氧基_苯磺醯基）_6_(2_氟_苯基胺甲醯基）_3,4_ 一氫-2Η-苯并[ι，4]噁嗓甲酸乙酯
如實例108步驟1_3中所述般製備標題化合物，MS (ISP)-549·3 (M+H)+。步驟3係使用2_氟苯胺作為胺試劑。 實例111 4-(5-氣·2-甲氧基·苯磺醯基）6_(2氟-苯基胺甲醯基）_3,4_ 二氫·2Η-苯并【Ml噁嗪-2-甲酸 如貝例1步驟6之通用方法，自4-(5-氯-2-甲氧基-苯續醯
基）-6-(2-乳-苯基胺甲酿基）3,4二氫_2H苯并^⑷。惡。秦I 曱駄乙S曰製備標題化合物，MS (ISP)=519.3 (M-Η)·。 實例112 4_(5氣甲氧基·苯磺醖基)-6-(3-氟-苯基胺甲醯基)_3,4-118198.doc •133· (S ) 1335322 一氫-2H-苯并[ι，4]噁嗪·2甲酸乙酯 如實例108步驟1-3中所述般製備標題化合物，MS (ISP)=549.3 (M+H)、步驟3係使用3·氟苯胺作為胺試劑。 實例113 4-(5-氯-2-甲氧基_笨磺醯基）6_(3_氟_苯基胺甲醯基）_3,4_ 二氫-2H-苯并[1，4]嚼嗓_2-甲酸 如實例1步驟6之通用方法，自4-(5-氣-2-甲氧基·苯磺醯 基）-6-(3-氟-苯基胺甲醯基）_3,4_二氫_2H_苯并[i，4]噁嗪_2_ 甲酸乙酯製備標題化合物，MS (ISP)=519.3 (M-Η)· » 實例114 4-(5-氯-2-甲氧基-笨磺醯基）_6_(4_氟_苯基胺曱醯基）_3,4_ 二氫-2H-苯并[1，4】噁嗪_2·曱酸乙酯 如實例108步驟1_3中所述般製備標題化合物，Ms (ISP)=549.3 (M+H)+。步驟3係使用4-氟苯胺作為胺試劑。 實例115 4-(5-氣-2-曱氧基·苯磺醯基）_6_(4_氟-苯基胺甲醯基）-3,4、 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2_曱酸 如實例1步驟6之通用方法，自4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺酿 基）-6-(4-氟-苯基胺甲酿基）·3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪 甲酸乙酯製備標題化合物，MS (ISP)=5 19·1 (M-Η).。
實例A 依習知方式製造含下列成份之包膜錠劑： 成分 每錠 核鍵· 式(I)化合物 10.0毫克 200.0亳克 118198.doc -134- 1335322 微晶纖維素 23.5毫克 43.5毫克 含水乳糖 60.0毫克 70.0毫克 聚乙烯吡咯啶酮K30 12.5毫克 15.0毫克 澱粉乙醇酸鈉 12.5毫克 17.0毫克 硬脂酸鎂 1.5毫克 4.5毫克 (核錠重量） 120.0毫克 350.0毫克 膜包衣： 羥丙基甲基纖維素 3.5毫克 7.0毫克 聚乙二醇6000 0.8毫克 1.6毫克 滑石 1.3毫克 2.6毫克 氧化鐵(黃色） 0.8毫克 1.6毫克 二氧化鈦 0.8毫克 1.6毫克 活性成份經過篩並與微晶纖維素混合且該混合物以聚乙 烯吡咯啶酮之水溶液造粒。使顆粒與澱粉乙醇酸鈉及硬脂 酸鎂混合並壓縮分別獲得120或350毫克之核錠。該核錠以 上述膜包衣之水溶液/懸浮液上料。
實例B 以習知方式製造含下列成份之膠囊： 成分 每膠囊 式⑴化合物 25.0毫克 φ 乳糖 150.0毫克 玉米澱粉 20.0毫克 滑石 5.0毫克
使諸成份過篩並混合且填充入2號膠囊。 實例C 注射溶液可具有下列組成： 118198.doc -135- 1335322 式(i)化合物 聚乙二醇400 乙酸 注射溶液用水 3.0毫克 150.0毫克 適量添加至pH 5.0 添加1.0毫升
活性成份溶於聚乙二醇400及注射用水（部分）之混合物 中。藉乙酸調整pH至5.0。藉添加剩餘量的水調整體積至 1.0毫升。過濾溶液，使用適宜變量填入安瓿中並殺菌。 實例D 以習知方式製造含下列成份之軟明膠膠囊： 膠囊内容物 式(I)化合物 5.0毫克 黃色蠟 8.0毫克 氫化大豆油 8.0毫克 部分氫化植物油 34.0毫克 大豆油 110.0毫克 膠囊内容物重量 165.0毫克 明膠膠囊 明膠 75.0毫克 甘油85% 32.0毫克 甘露醇(Karion) 83 8.0毫克(乾重) 二氧化鈦 0.4毫克 黃色氧化鐵 1.1毫克 活性成份溶於其他成份之溫融物中且混合物填入適當大 小的軟明膠膠囊中。經填充之軟明膠膠囊依據一般程序處 理。
實例E 以習知方式製造含下列成份之藥囊： 118198.doc •136- 1335322 式(I)化合物 50.0毫克 乳糖，細粉 1015.0毫克 微晶纖維素(AVICELPH 102) 1400.0毫克 羧曱基纖維素鈉 14.0毫克 聚乙烯吡咯啶酮K 30 10.0毫克 硬脂酸鎂 10.0毫克 橋味添加劑 1.0毫克 活性成份與乳糖、微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉混合並 以聚乙烯吡咯啶酮與水之混合物造粒。顆粒與硬脂酸鎂及 矯味添加劑混合並填入藥囊中。
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Claims (1)

  1. |ϊί(年9月广日修正本 公告本 1335322 第096104924號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年7月） 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物，
    ⑴ R3 φ 其中： V 為 N或-C(R7)-; W 為單鍵或-C(R8R9)-; X 為 Ο、S、SO、S02或 N(R10); Y 為-C(RUR12)-、-C(RnR12)C(R"R")_、-c(rhri2)c (R13R,4)C(R15R16)- > -〇(κηκ^)ακ13κ14)ακ15κ16)〇 (R17R18)-或-C(RU)=C(R12)-; R1、R2、R3、R4及R5彼此獨立為氫、鹵素、氰基、羥 _ 基、C 1-C7烧基、氣-C 1-C7貌基、C 1 - C7烧氧基、氣- CrC?烷氧基、Ci-C?烷基-C(〇)_、CVC7 烷基-c(o)-NH、C「C7烷基-CXCO-NCCrCy烷基）、Ci-C?烷基-S(0)2、NH2-S(0)2、N(H，C】-C7 烧基）-S(0)2 或 NCCr C7 烷基）2-S(0)2、NH2-C(0)、N(h，CVCy 烷基）-C(O)、NCCVC?烷基）2-C(0)、COOH*^-。烷氧基-C(O)，其中C^-C7烧基視情況經經基、NH2、N(H， CrC?烷基）或1SKCVC7烷基）2取代； 118198-990705.doc 1335322 R為苯基或雜芳基，該苯基或雜芳基視情況經丨至4個 選自下列所組成組群之取代基取代：齒素、羥基、 氰基、CVC7烷基、氟_Cl_c7烷基、Ci_C7烷氧基、 氟-CVC7烷氧基、Cl_c7烷基_c(〇)_、CiC7烷基_ C(O) NH、CVC7烧基烧基）、烧 基-S(〇)2、NH2-S(0)2、N(H，Cl-c7 烷基）_s(〇)2、 Ν(〇ν(：7 烷基）2_S(0)2、NH2_c(〇)、n(h，Cl-C^ 基）_C(〇)、N(C1_C7 烷基）2_C(0)、CVC·;烷氧基-C(O)、COOH、1H-四唑-5-基、5-氧代-4H-[1，2,4]"惡 Φ 二。坐-3-基、5-氧代-4H-[1，2,4]噻二唑-3-基、5-硫代-4H-[1，2,4]°惡 一 °坐-3-基、2-氧代-3H-[1，2,3,5] °惡嗟二 。坐-4-基、S03H、3-經基··異。惡。坐-5-基、6-氧代-6H-°比喃-3-基、6-氧代-6H-吡喃-2-基、2-氧代-2H-。比喃-3-基、2-氧代-2H-吡喃-4-基及 P(0)(0CH2CH3)0H， 其中C,-C7烷基視情況經COOH、羥基、NH2、 N(H，C〗-C7烷基）或isKCVC?烷基）2取代，且其中說_ C 1 - C 7烧基視情況經經基取代； 書 R 為氫、鹵素、C1-C7烧基、C1-C7炫氧基、氟-C1-C7 烷基、氟-CrC?烷氧基、羥基或羥基-Ci-C^烷基； R8及R9彼此獨立為氫或匸丨-^烷基； R10為氫、烷基、C3-C,。環烷基、CVC?烷基_ C(O)、C1-C7 烧基-S(0)2、C「C7 烧氧基-C(O)、（Ci_ C7 烷基）NH-C(O)或（cvc?烷基）2N-C(0); R11、R12、R丨3、Ri4、R15、R16、R17及 Ri8彼此獨立為 ·2· 118198-990705.doc 1335322 氧、鹵素、經基、C1-C7烧基、Ci-C·；院氧基、氟_ CVC7烷基、氟-CVC7烷氧基、羥基-CVC7烷基、笨 基、COOH、（:(0)0-(^-(:7烷基或氰基； 及其醫藥可接受性鹽類及酯類， 其中該醫藥可接受性醋類為式（I)化合物之衍生物，其中 缓基已轉化成CVC?烧基、經基-CVC：；烧基、炫氧 基-CrC?烷基、胺基_Cl_c7烷基、單-或二_Ci_c7烷基·胺 基-Ci-C·；烧基、嗎琳基烧基、吼π各咬基_Ci_c7燒 基、°辰。定基-CVC·/烧基、略嗪基-C丨-C7烧基、（3丨-〇7炫基_ 底嗓基C丨-C*7烧基或苯基-C丨-C7统基S旨類， 及 其中該雜芳基為可包括1、2或3個選自氮、氧及/或硫之 原子之芳族5或6員單環狀環或9至10員雙環狀環。 2·如請求項1之化合物，其中Ri】、Ri2、Rl3、r14、r丨5、 R16' R17及R18彼此獨立為氫、鹵素、羥基、c丨·院基、 Ci-G烷氧基、氟_Cl_C7烷基、氟_Ci_C7烷氧基、羥基· Ci_C7烷基、苯基或氰基。 3·如請求項！及2中任一項之化合物，其中v為·c(r7)jr7 如請求項1之定義。
    5. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中w為單鍵。 如請求項1及2中任—項之化合物，其中乂為〇、s、s〇 或N(Rl0)且其中R10如請求項1之定義。 6. 如。月求項1及2中任一項之化合物： 或-C(R"R12)C(r13ri4)且 Rll、r12、 其中Y為-C(RnR】2) Rl3及R14如請求項i 118198-990705.doc 之定義。 7·如明求項1及2中任一項之化合物，其中Rl、R2、R3、尺4 及R彼此獨立為氫、鹵素、Ci-C7烧基、氣-Ci_c戒基、 Cl_C7烧氧基、氟-CVC7烷氧基或NH2-C(0)。 8·如明求項1及2中任一項之化合物，其中R1、r2、R3、R4 及R彼此獨立為氫、鹵素或CiC?烷氧基。 月求項1及2中任一項之化合物，其中尺丨為匸丨匚？炫氧 基。 10.如明求項1及2中任一項之化合物其中尺〗為曱氧基。 11 ’如°月求項1及2中任一項之化合物’其中R2、R3及R5為 氫。 12. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中尺4為自素。 13. 如請求項1及2中任一項之化合物，其中R4為氯。 ⑷如請求項⑷中任一項之化合物，其中r6為苯基或雜芳 基，該苯基或雜芳基視情況經丨至4個選自下列所組成組 群之取代基取代：鹵素 '氰基、G-C7烷基、羧基_Ci_C7 烷基、C丨-c7烷氧基、c〇〇H、1H四唑_5基及5·氧代： 犯-[1，2,4]嚼二。坐_3_基，其中該雜芳基為可包括1、2心 個選自氮、氧及/或硫之原子之芳族5或巧單環狀 至1 0員雙環狀環。 15.如請求項⑴中任—項之化合物，其中r6為苯基、览交 基比坐基或噻唑基，該等基視情況經丨至2個選自選自 下列所組成組群之取代基取代：㈣、氛纟、戍 基幾基-C,-C7炫基、C】-C7炫氧基、COOH、出四唑 118198-990705.doc 1335322 5-基及5-氧代-4H-[1，2,4]噁二唑-3-基。 16.如請求項1及2中任一項之化合物，其中R6為苯基、吡啶 基或嗟β坐基，該等基視情況經1至2個選自選自下列所組 成組群之取代基取代：鹵素、羧基_Ci_C7烷基及C〇〇h » 17·如請求項1及2中任一項之化合物，其中R6為4-羧基·苯 基、3-氟-4-羧基苯基、3_氯_4_羧基苯基、2_羧基_吡啶_
    基、4-羧基-甲基·苯基、4_羧基-甲基_噻唑_2_基或2•羧 基-甲基塞。坐-4-基。 18.如請求項！及2中任一項之化合物，其中R7為氫鹵素、 Cl_C7烷基、Ci-C7烷氧基或氟_C丨_C7烷氧基。 19. 20. 21. 22. 23. 24. 如凊求項1及2中任一項之化合物，其中r7為氫或鹵素。 如口月求項1及2中任一項之化合物，其中r7為氬或氟。 如明求項1及2中任一項之化合物’其中…及尺9為氫。 如吻求項1及2中任一項之化合物，其中Rl0為氫。 如°月求項1及2中任一項之化合物，其中r丨丨、R〗2、Ri3、 R 、R17及R18彼此獨立為氫或苯基。 如"月长項1及2中任一項之化合物其中rU、Rl；i、Rn、 R、R 5、R丨6、R17 及 R18為氫。 25. 如請求項1及2中 R14、R15、、基。 任一項之化合物，其中r"、R!2、Rn、 R17及 R18 為氫、c〇〇H或 c(〇)〇_Ci_C7院 26. 如請求項1及9 lb / 夂2中任一項之化合物 之組群： 其係選自下列所組成 -甲氧基-苯磺醯基）_3,4_二 氫-2H-苯并[ι，4] 118198-990705.doc f療-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4_{ [4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4] 嗯β桊-6-幾·基]-胺基}-2 -氟-苯甲酸·’ 2_氮-4-{[4-(5_氣_2_曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并 惡嗪_6_羰基]-胺基}-苯甲酸’ 5_{[4-(5_氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 鳴„桊-6-羰基]-胺基}-吡啶-2-甲酸， 4_仇4-(5-氣_2_曱氧基-笨磺醯基）_3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 嗯命-6-羰基]-胺基}-2-甲氧基-苯甲酸’ 4_ ^4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_3,4-二氫-2H-苯并[i，4] 嚼.-6-羰基]-胺基}-2-曱基-苯甲酸’ 4_丨[4-(5_氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 鳴.-6-羰基]-胺基}-3-曱基-苯甲酸’ 2_丨|；4-(5_氣_2_曱氧基-苯磺醯基）-3,4_二氫-2H_苯并[1，4] 噁嗪-6-艘基]—胺基卜嗟°坐·4·曱酸’ 4_(5-氟-2_甲氧基-苯磺醯基）-3,4_二氫_2H-苯并[1，4]°惡嗪_ 6_f酸[4-(1Η-四唑_5-基）-苯基]-醯胺’ 4_(5_氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫·2Η·苯并Π，4]噁嗪-6-羧酸[4-(5-氧代-4,5-二氫-[1.2.4]噁二唑·3-基）-苯基]•醯 胺， 4-{[4-(5 -氣-2-甲氧基-苯確酿基）-1，2,3,4-四風!-啥0惡琳-6 _ 羰基]-胺基}-苯曱酸， 5_{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-1,2,3,4-四氫-喹噁啉 数基]-胺基卜°比°定-2-曱酸， 118198-990705.doc 1335322 4-{[4-(5 -氣-2-甲乳基-苯續酿基）-l，2,3,4 -四氮-喧。惡琳- 6-羰基]-胺基}-2_氟-苯甲酸， 4-{[4-(3-氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰 基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[4-(2,5-二氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(5-氟-2-甲基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 °秦-6 -幾基]-胺基}-苯甲酸’ 4-{ [4-(3-二氟曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(3,5-二曱基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁 嘻-6-徵基]-胺基}-苯甲酸’ 4-{[4-(3-三氟曱基-苯磺醯基）-3,4-二氫-211-苯并[1,4]噁 σ秦-6-幾基]-胺基}-苯甲酸^ 4-{[4-(3-氯-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-羰 基]-胺基}-笨甲酸， 2-氟-4-{[4-(3-三氟甲基-苯磺醯基）-3,4-二氫-211-苯并 [1,4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[4-(3-氯-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-羰 基]-胺基}'-2 -敦-苯甲酸》 2-氟-4-{[4-(3-氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜苯曱酸， 4-{[4-(2,5-二氟-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4]噁嗪-6 -裁基]-胺基}'-2 -氣-苯甲酸’ 118198-990705.doc 1335322 2- 鼠-4-{[4-(5 -敗-2-甲基-苯石黃酿基）-3,4 -二氮-2H-苯弁 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[4-(3-二氟曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] °惡嘻-6_截基]-胺基}-2 -氣-笨甲酸， * 4-{[4-(3,5-二曱基-苯磺醯基）-3,4-二氫-211-苯并[1，4]噁 °秦-6 -獄基]-胺基}-2 -亂-本甲酸’ 4-{[4_(3-胺曱醯基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁 唤-6-裁基]-胺基}-2-說-苯曱酸， 6-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2^1-苯并[1，4] · 惡唤_ 6 -據基]-胺基}-於驗酸， 2 -氣-4-{[3-(5 -氯-2-甲氧基-苯續臨基）-2,3-二氮-苯弁°惡 σ坐-5-裁基]-胺基}-苯曱酸’ 4-{[3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰 基]-胺基卜苯曱酸， 4-{[3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-羰 基]-胺基}-2 -氟-苯曱酸’ 3- (5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-曱酸 ® 苯基醯胺， 3- (5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑-5-曱酸 。比咬-3 -基醯胺， 4_{[3-(5-氣-2-甲氧1基-苯續龜基）-2-苯基-2,3-二氣-苯弁<1惡 唑-5-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4- {[9-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-6,7,8,9-四氫-5-氧雜-9-氮雜-苯并環庚烯-2-羰基]-胺基}-苯曱酸， 118198-990705.doc 2-氯-4-{[9-(5-氣_2-甲氧基_笨磺醯基）_6,7,8,9_四氫_5_氧 雜-9-氮雜-笨并環庚烯_2羰基]_胺基卜苯甲酸， {[ (5氣2甲氧基-苯石黃酿基）_3,4,5,6_四氫_2只-笨并 [b][l，4]噁吖辛因羰基]_胺基卜笨曱酸， 2-氯-4-{[6-(5-氣_2_曱氧基_苯磺醯基）_3,4,5,6_四氫_2h_ 苯并[b][l，4]噁吖辛因_8_羰基]_胺基卜苯曱酸， 4 {[3-(5-氯-2-甲氧基_苯磺醯基）_7_三氟甲基_2,3二氣-苯 并°惡°坐-5 -幾基]-胺基卜苯甲酸， 4·{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_8_三氟曱基_3,4二氫_ 2H-苯并[1，4]噁嗪_6_羰基]_胺基卜笨甲酸， 4_{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）_7_甲氧基_2,3_二氫_苯并 °惡°坐-5 -裁基]-胺基} _苯甲酸， 4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_8_甲氧基_3,4_二氫_211_ 苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-7-氟-2,3-二氫-苯并嚼 唑-5-羰基]-胺基}-苯曱酸， 2-氯-4-{[3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-7-氟-2,3-二氫·苯 并噁唑-5-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[3-(5-氣-2-曱氧基-苯續酿基）-7-氟-2,3-二氫-苯并》惡 唑-5-羰基]-胺基}-2-氟-苯曱酸， 4-{[4-(5 -氣-2-甲氧基-苯續酿基）-8 -氟- 3,4 -二氯-2H-苯并 [M]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 2-氣-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-8-氟-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸’ 118198-990705.doc 1335322 4- {[4-(5-氯-2-曱氧基-苯確酿基）_8-氟-3,4-二氫_2只-苯并 Π，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-2-氟-苯甲酸， ‘{[7-氯-3-(5-氯-2 -曱氧基-苯確醯基）-2,3-二氫苯并。惡唾_ 5- 幾基]-胺基}-苯曱酸， . 4-{[8 -氯-4-(5 -氣-2 -甲氧基-苯確醯基）-3,4-二氫-2H-苯并 Π，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[3-(5-氯-2-曱氧基-苯續酿基）-7 -甲基-2,3-二氫-苯并鳴 唑-5-羰基]-胺基}-苯曱酸， 4-{[4-(5 -氯-2-曱氧基-苯石黃醯基）_8_甲基_3,4-二氫- 2H-苯 · 并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， -乳-2-曱乳基-苯確酿基）-2,3-二氮-笨并β惡唾_5_甲酸 (4_氟-苯基）-醯胺， 4-{[4-(5 -氣-2-甲氧基-苯項醯基）-3,4-二氫-2Η-苯并[1，4] 嗟嗓-6-幾基]-胺基苯甲酸， 4-{[1-(5 -氣-2-甲氧基-苯續醯基）-2,3 -二氫-1Η-4 -氧雜_ 1，5-二氮雜-萘-7-羰基]-胺基卜苯甲酸， 1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-1化4-氧雜_1，5-二 籲 氮雜-萘-7-甲酸苯基醯胺， 4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-4H-苯并[1,4]噁嗪_6_甲酸苯 基醯胺， (2·{[3-(5 -氣-2 -曱氧基-苯續酿基）-2,3·二氣-笨并σ惡σ坐 幾基]-胺基}-嘆°坐-4 -基）-乙酸， (3-{[3-(5 -氣-2·曱氧基-苯續醯基）-2,3-二氫-苯并噁唑- 5-幾基]-胺基}-苯基）-乙酸， 118198-990705.doc -10- 1335322 (4-{[3-(5-氯-2-曱氧基_笨磺醯基）_2,3_二氫_苯并噁唑_5_ 幾基]-胺基}-苯基）-乙酸， (2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-笨磺醯基）_8_氟_3,4-二氫_211-笨并 [1，4]°惡°秦-6-幾基]-胺基}-。塞唾_4_基）_乙酸， (4-{[4-(5-氣-2-曱氧基-笨磺醯基）_8_氟_3,4_二氫_2H_笨并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）_乙酸， (2-{[3-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_7_氟_2,3-二氫-苯并噁 °坐-5-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， (4-{[3-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）_7_氟-2,3-二氫-苯并噁 唑-5-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸， (2-{[4-(5-氣-2-甲氧基-笨磺醯基；)_3,4-二氫-211-苯并[1，4] °惡。秦-6 -艘基]-胺基} - β塞。坐_ 4 _基）_乙酸， (4-{[4-(5-氣-2-曱氧基-笨磺醯基）_3,4-二氫-211-苯并[1，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）·乙酸， (2-{[4-(5-氣-2-甲氧基-笨磺醯基）_3,4-二氫-2Η-苯并[1，4] 嘆嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑_4_基）-乙酸， (4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-笨磺醯基）_3,4-二氫-211-苯并[1，4] 噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）·乙酸， 4-{[4-(5-氯-2-甲氧基·笨磺醯基）-1，1-二氧代-1，2,3,4-四 氫-苯并[1，4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-(5·氯-2-曱氧基-苯磺醯基二氫-2Η-苯并[1,4]噁嗪-6-甲酸苯基醯胺， 3-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2Η-笨并[14] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 118198-990705.doc -11 - 1335322 4_{Π-(5-氯-2-曱氧基-笨磺醯基）-Μ-二氫-2H-笨并 [d][l，3]噁嗪_7_羰基]_胺基卜苯曱酸， (2·{[1-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-1，4-二氫-2H-笨并 [d][l，3]噁嗪_7-羰基]-胺基卜噻唑_4-基）-乙酸，及 (4-{[1-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-1，4-二氫-2H-苯并 [d][l，3]噁嗪_7_羰基]_胺基卜苯基）_乙酸， 及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 27·如請求項1及2中任一項之化合物’其係選自下列所組成 之組群： 4_{[4-(5 -氯-2-曱氧基-苯續酿基）-3,4 -二虱-2H-笨并以，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基卜苯曱酸， 4- {[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-21€-苯并[1,4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}_2_氟-苯曱酸’ 2-氣-4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-笨并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 5- {[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[ι，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-吡啶-2-甲酸， 4·{[4-(5_氣曱氧基-苯石黃酿基）_1，2,3,4-四氮-啥。惡琳_6_ 羰基]-胺基}-苯甲酸， 2-氯-4-{[3-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）-2,3-二氫-苯并噁 唑-5-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4_{[3-(5 -氣-2-曱乳基-苯確酿基）_2,3 - 一鼠-苯并β惡β坐-5-幾 基]-胺基}-2-氟-苯甲酸， 4-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-8-氟-3，4-二氫-2Η-苯并 118198-990705.doc •12· 1335322 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}_苯甲酸， (2-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_2,3_二氫-苯并噁唑_5_ 羰基]-胺基}-售唾-4-基）-乙酸， (4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_8_氟_3,4-二氫_211-苯并 [1，4]噁嗪-6-羰基]•胺基}•苯基乙酸， (2-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_3,4·二氫-2H-苯并[1，4] 嗟嗓-6-獄基]-胺基卜嗟嗤_4_基）-乙酸，及 4-{[4-(5 -氯-2-曱氧基-苯磺醯基）q，卜二氧代_12,3,4_四 氫-苯并[1，4]售嗪_6_羰基]-胺基}-笨甲酸， 及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 28.如請求項1及2中任一項之化合物，其係選自下列所組成 之組群： 2-氣-5-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯績醯基）_3,4-二氫-211-苯并 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}_苯甲酸， (2-{[4-(5-氣-2-甲氧基-笨績醯基）_ 三氟甲基-3，4-二氫_ 2H-苯并[1，4]°惡嗪-6-羰基]-胺基}-。塞嗤·4-基）-乙酸， (4-{[4-(5-氣_2·曱氧基-苯磺醯基）-8_三氟曱基·3,4_二氫· 2Η-苯并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-笨基）_乙酸， (2-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）_8-甲基-3,4-二氫-211-苯 并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑_4-基）-乙酸， (4-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯續醯基）-7 -曱基-2,3-二氫苯并。>惡 。坐-5 -戴基]-胺基}-苯基）-乙酸， (2-{ [3-(5 -氯-2 -曱氧基-苯罐醯基）_7_曱基-2,3-二氫苯并σ惡 11 坐-5 -幾基]•胺基}-售0坐-4-基）-乙酸， 118198-990705.doc -13- 1335322 (4-{[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）_8_曱基-3,4-二氫-21^苯 并[Μ]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）_乙酸， (2-{[4-(5 -氣-2 -曱氧基-苯續酿基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-5-基）-乙酸， . 2- {[4-(5-氣-2-曱氧基-苯續 基）_3,4_ 二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-5-甲酸， (3-{[4-(5 -氯-2 -甲氧基-苯續酿基）-3,4 -二氫- 2H-苯并[1，4] °惡°秦-6-魏基]-胺基}-笨基）-乙酸， 3- (4-{ [4-(5-氣-2-曱氧基-苯確酿基）-3,4-二氫-2H-苯并 鲁 [1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-丙酸， (2-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-5-甲基-噻唑-4-基）-乙酸， (3-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[14] 0惡0秦_6-幾基]-胺基}-0比嗤-1-基）-乙酸， 4- {[4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[i，4] 噁嗪-6-羰基]-胺基}-2-氰基-苯甲酸， 2-氟-4-{[4-(2-甲氧基-5-曱基-苯磺醯基）-3,4-二氫_2仏笨 鲁 并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， (2-{[4-(曱苯-3-磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪幾 基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， (2-{[4-(3-氣-苯磺醯基）-3,4-二氫-2仏苯并[1，4]噁嗪_6_緩 基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸， (2-{[4-(3,5-二曱基-苯磺醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[L4]。惡 嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸’ 118198-990705.doc -14- 1335322 (3-{[3-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_2,3-二氫-苯并噁唑_5- &基]-胺基}-°比β坐-1-基）-乙酸， 4_{[4-(3 -乳-苯續酿基）-3,4 -二處ι_2Η-本弁[ι，4]嗟嘻-6 -幾 基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4-(3-氯-苯磺醯基）-1_氧代-1，2,3,4-四氫-苯并[1，4]噻 嗪-6-羰基]-胺基卜苯甲酸， 4·{[4-(3-氯-苯磺醯基+二氧代- ι，2,3,4-四氫-苯并 [1，4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸， 4-{[4·(3,5-二曱基_苯磺醯基）_3,4·二氫-2Η-苯并[1,4]噻 秦- 6- ¾基]-胺基）_苯曱酸， 4-{ [4-(3,5-二曱基-苯磺醯基）_卜氧代-四氫-笨并 Π，4]噻嗪-6-羰基]-胺基苯曱酸， 4-{[4-(3,5-一甲基-苯石黃醯基）-1,1-二氧代_1，2,3,4 -四氫·笨 并[1，4]噻嗪_6_羰基]_胺基卜苯甲酸， 4-{[4-(5-氯-2-f氧基-苯績酿基）-1-氧代-丨，2,3,4-四氫-笨 并[1，4]噻嗪-6-羰基]-胺基}_苯曱酸， (4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-1_氧代“，^扣四氫-笨 并[丨，4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯基）-乙酸， (4-{[4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-la•二氧代“，^‘四 氫-苯并[1，4]噻嗪·6_羰基卜胺基卜苯基）_乙酸， 4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）_3，4_二氫_2Η-苯并[i，4] 噻嗪-6_羰基]-胺基}-2-氟-苯曱酸， 4-{[4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基•二氧代·12,3,4_四 氫-苯并[M]噻嗪_6_羰基]_胺基}_2_氟_苯曱酸， 118198.990705.doc •15- 1335322 2-氯-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-3，4-二氫-2H-苯并 [1，4]噻嗪-6-羰基]-胺基}-苯甲酸’ 2-氣-4-{[4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-1，卜二氧代- -1，2,3,4-四氫·苯并[M]噻嗪-6-齅基]-胺基}-苯甲酸， * 4-(5-氯-2-曱氧基_苯確酿·基）-6-本基胺曱醒基，4- 一風-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-甲酸乙酯， 4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）-6-苯基胺曱醯基-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-曱酸， 4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）-6-(2-氟-苯基胺甲醯基）-3,4- · 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-2-甲酸乙酯， 4-(5-氯-2-曱氧基-苯磺醯基）·6-(2-氟-苯基胺曱醯基）-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-2-曱酸， 4-(5-氣-2-曱氧基-苯磺醯基）·6-(3-氟-苯基胺曱醯基）_3,4_ 二氫-2Η-苯并[1，4]°惡唤-2-甲酸乙醋， 4-(5-氣-2-甲氧基-苯磺醯基）_6_(3-氟-苯基胺曱醯基）_3,4_ 二氫-2H-苯并[1，4]噁嘻_2_甲酸， 4-(5-氣-2-甲氧基·苯磺醯基）_6·(4-氟-苯基胺甲醯基）_3,4_ · 二氫-2Η-苯并[14]噁嗪_2_甲酸乙酯，及 4-(5-氯-2-甲氧基-苯磺醯基）·6_(4_氟-苯基胺曱醯基）_3,4_ 二氫-2Η-笨并[1，4]噁嗪-2-曱酸， 及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 29. 如明求項1及2中任一項之化合物，其係選自下列所組成 之組群： ({[4 (5氯-2 -甲氧基-苯續酿基）-8 -甲基_3,4-二氫_2H-苯 118198-990705.doc • 16- 1335322 并[M]噁嗪-6-羰基]-胺基}-噻唑-4-基）-乙酸，及 4-{[4-(5 -鼠-2-曱乳基-苯石黃酿基）-8-甲基- 3,4 -二氮- 2H-苯 并[1，4]噁嗪-6-羰基]-胺基卜苯基）-乙酸， 及其醫藥可接受性鹽類及酯類。 30. —種製造如請求項1至29中任一項定義之式（I)化合物之 方法，該方法包括： a)使式（XIV)之化合物：
    與式（xv)之化合物反應：
    (XV), 或 b)使式（XVI)之化合物：
    與化合物r6-nh2反應 118198-990705.doc -17- (XVI) 31 32. 33. 34. 35. 36. 37. 其中 r1、 2 3 4 _ 5 6 至29中任/ R R V、Wm如請求Μ 〒任—項之定義。 至2中任一項之化合物，其係藉如請求項3。之 方法所製備者 種醫藥組合物，包括如請求項1至29中任-項之化入 物及醫藥可接受性载劑及/或佐劑。 月求項1至2中任一項之化合物，係作為治療活性物 質0 如。月求項1至2中任-項之化合物’係、使用作為用以治療 及/或預防性治療受L_CPT1抑制劑所調控之疾病之仏 活性物質。 如响求項1至2中任一項之化合物，係使用作為用以治療 及7或預防性治療下列疾病之治療活性物質：高血糖症、 葡萄糖耐文性障礙症、糖尿病及相關病症、非胰島素相 關〖生糖尿病、肥胖症、高血壓、騰島素抗性症候群、代 謝症候群、高脂血症、高膽固醇血症、脂肪肝疾病、動 脈硬化、充血性心臟衰竭及腎衰竭。 一種如請求項i至29中任一項之化合物之用途，係用於 製備供治療及/或預防性治療受L-cpth抑制劑所調控之 疾病之治療活性物質。 種如請求項1至29中任一項之化合物之用途，係用於 製備供治療及/或預防性治療下列疾病之治療活性物質： 南血糖症、葡萄糖耐受性障礙症、糖尿病及相關病症、 非騰島素相關性糖尿病、肥胖症、高血壓、姨島素抗性 118198-990705.doc -18- 1335322 症候群、代謝症候群、高脂血症、高膽固醇血症、脂 肝疾病、動脈硬化、充血性心臟衰竭及腎衰竭。
    118198-990705.doc •19-
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