KR101034961B1 - 당뇨병의 치료를 위한 헤테로바이사이클릭 설폰아마이드 유도체 - Google Patents

당뇨병의 치료를 위한 헤테로바이사이클릭 설폰아마이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로바이사이클릭 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008064716545-pct00035
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X 및 Y는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에서 정의한 바와 같다. 상기 화합물은 L-CPT1을 억제하며 약제로 사용될 수 있다.

Description

당뇨병의 치료를 위한 헤테로바이사이클릭 설폰아마이드 유도체{HETEROBICYCLIC SULFONAMIDE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF DIABETES}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로바이사이클릭 유도체, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112008064716545-pct00001
상기 식에서,
V는 N 또는 -C(R7)-이고;
W는 단일 결합 또는 -C(R8R9)-이고;
X는 O, S, SO, SO2 또는 N(R10)이고;
Y는 -C(R11R12)-, -C(R11R12)C(R13R14)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)- 또는 -C(R11)=C(R12)-이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H, 저급-알킬)-S(O)2 또는 N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H, 저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), COOH 또는 저급-알콕시-C(O)이고, 여기서 저급-알킬은 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H, 저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H, 저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O), COOH, 1H-테트라졸-5-일, 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-옥소-4H-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-티옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 2-옥소-3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-4-일, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸-5-일, 6-옥소-6H-피란-3-일, 6-옥소-6H-피란- 2-일, 2-옥소-2H-피란-3-일, 2-옥소-2H-피란-4-일 및 P(O)(OCH2CH3)OH로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 저급-알킬은 COOH, 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고, 플루오로-저급-알킬은 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않으며;
R7은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
R10은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-S(O)2, 저급-알콕시-C(O), (저급-알킬)NH-C(O) 또는 (저급-알킬)2N-C(O)이고;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬, 아릴, COOH, C(O)O-저급-알킬 또는 사이아노이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제제, 및 약학 제제를 제조하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
높은 수준의 유리 지방산(FFA)은 간의 미토콘드리아 β-산화의 증가를 야기 하며, 이것은 효과적인 포도당신생합성(gluconeogenesis)을 유도하는데 중요하다. 장쇄 FFA의 미토콘드리아 산화는 2개의 막-결합된 카르니틴-의존성 팔미토일트랜스퍼라제(CPT)의 개입을 필요로 한다. 외부 미토콘드리아 막 효소인 CPT1은 장쇄 아실카르니틴의 생성을 촉진한다. 간(L-CPT1) 및 근육(M-CPT1) CPT1 이소폼(isoform)은 2개의 상이한 유전자에 의해 암호화되며, 말로닐-CoA에 의해 억제된다. L-CPT1의 N-말단 영역은 말로닐 CoA에 대한 그의 보다 낮은 민감도를 제공한다. 내부 미토콘드리아 막 효소인 CPT2는 장쇄 아실카르니틴을 장쇄 아실 CoA 에스터로 다시 전환시킨다. 이어서, 장쇄 아실-CoA는 아세틸-CoA로 β-산화되고, 상기 아세틸-CoA는 피루베이트 카복실레이트 및 포도당신생합성을 활성화한다. 전술한 작용 메카니즘에 따라서, L-CPT1을 억제하는 약학적으로 활성인 물질은 간의 β-산화를 감소시켜, 결과적으로 포도당신생합성을 억제하므로 고혈당증을 방지한다.
본 발명은 간의 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1(L-CPT1) 활성을 억제하는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 고혈당증 및/또는 글루코즈 내성 장애와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학적으로 활성인 약제로 사용될 수 있다. 상기 질환으로는, 예를 들면, 당뇨병 및 관련 병증, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(II형 당뇨병으로도 지칭된다), 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 아테롬성경화증, 울혈성 심부전 및 신부전이 포함된다.
달리 언급하지 않는 한, 하기의 정의들은 본원에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자(들)로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 말하며, 불소, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소원자로 이루어진, 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 말한다. 하기에 기술하는 바와 같은 저급-알킬기가 바람직한 알킬기이다. 알킬기는 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 또는 COOH로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특별히 명시하지 않는 한, 비치환된 알킬기가 바람직하다.
용어 "저급-알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 1 내지 7개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자로 이루어진 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 말한다. 상기 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 등과 같은 라디칼로 예시된다. 저급-알킬기는 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2 또는 COOH로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 특별히 명시하지 않는 한, 비치환된 저급-알킬기가 바람직하다. 용어 "카복시-저급-알킬"은 COOH로 치환된 저급-알킬기를 말한다. 용어 "하이드록시-저급-알킬"은 하이드록시로 치환된 저급-알킬기를 말한다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소원자로 이루어진 1가 카보사이클릭 라디칼, 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 말한다.
용어 "플루오로-저급-알킬"은 불소로 일-치환된 또는 다-치환된 저급-알킬기를 말한다. 플루오로-저급-알킬기의 예는, 예를 들면, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2이다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-를 말하며, 이때 R'는 알킬이다. 용어 "저급-알콕시"는 기 R'-O-를 말하며, 이때 R'는 저급-알킬이다.
용어 "플루오로-저급-알콕시"는 기 R"-O-를 말하며, 이때 R"는 플루오로-저급-알킬이다. 플루오로-저급-알콕시기의 예는, 예를 들면, CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O이다.
용어 "산 아이소스테어(isostere)"는 카복실산의 유사한 입체 및 전자 특성을 가지거나, 또는 카복실산의 공간 배열 및 전자 특성을 모방하는 것으로 당해 분야에 알려져 있는 기를 말한다. 산 아이소스테어의 예는 1H-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]티아다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-티온, 3H-[1,2,3,5]옥사티아졸-4-일-2-옥사이드, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸, 3-하이드록시-피란-4-온 또는 P(O)(OCH2CH3)OH이다.
용어 "아릴"은, 단독으로 또는 함께, 달리 특별히 명시하지 않는 한, 할로겐, 하이드록시, 아미노, NO2, 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시, 카복시, 카복시-저급-알킬, H2NC(O), (H, 저급-알킬)NC(O), (저급-알킬)2NC(O), 플루오로-저급-알킬, 저급-알킬-SO2, 저급-알킬-SO2O, 저급-알킬-SO2-NH, 저급-알킬-SO2-N(저급-알킬), H2NSO2, (H, 저급-알킬)NSO2, (저급-알킬)2NSO2, 사이아노, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 페닐 및 페닐옥시로 이루어진 군에서 독립적으로 선택된 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 페닐기 또는 나프틸기, 바람직하게는 페닐기를 말한다. 바람직한 치환체는 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 및 플루오로-저급-알콕시이다. 또한, 아릴기는 하기 설명에서 기술하는 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 내지 6원 모노사이클릭 고리, 또는 9 내지 10원 바이사이클릭 고리, 예를 들면, 퓨릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 티에닐, 아이소옥사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조아이소티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조아이소옥사졸릴 및 퀴놀릴을 말한다. 바람직한 헤테로아릴기는 피리디닐, 피라졸릴 및 티아졸릴, 보다 바람직하게는 피리디닐 및 티아졸릴이다. 달리 특별히 명시하지 않는 한, 헤테로아릴기는 용어 "아릴"과 관련하여 전술한 바와 같은 치환 패턴을 갖거나 갖지 않을 수 있다. 또한, 헤테로아릴기는 하기 설명에서 기술하는 바와 같이 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 염기와 약학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리, 알킬리토 및 암모늄염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 상기 염들을 말한다.
용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 카복실기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 적당한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 또한 하이드록시기가 무기 또는 유기 산, 예를 들면, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 상응하는 에스터로 전환된, 살아있는 유기체에 무독성인 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008064716545-pct00002
상기 식에서,
V는 N 또는 -C(R7)-이고;
W는 단일 결합 또는 -C(R8R9)-이고;
X는 O, S, SO, SO2 또는 N(R10)이고;
Y는 -C(R11R12)-, -C(R11R12)C(R13R14)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)- 또는 -C(R11)=C(R12)-이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H, 저급-알킬)-S(O)2 또는 N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H, 저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), COOH 또는 저급-알콕시-C(O)이고, 여기서 저급-알킬은 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 아릴기 또는 헤테로아릴기이며, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H, 저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H, 저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O), COOH, 1H-테트라졸-5-일, 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 5-옥소-4H-[1,2,4]티아다이아졸-3-일, 5-티옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일, 2-옥소-3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-4-일, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸-5-일, 6-옥소-6H-피란-3-일, 6-옥소-6H-피란-2-일, 2-옥소-2H-피란-3-일, 2-옥소-2H-피란-4-일 및 P(O)(OCH2CH3)OH로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 저급-알킬은 COOH, 하이드록시, NH2, N(H, 저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고, 플루오로-저급-알킬은 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않으며;
R7은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
R8 및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이고;
R10은 수소, 저급-알킬, 사이클로알킬, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-S(O)2, 저급-알콕시-C(O), (저급-알킬)NH-C(O) 또는 (저급-알킬)2N-C(O)이고;
R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬, 아릴, COOH, C(O)O-저급-알킬 또는 사이아노이다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용되는 염은 개별적으로 바람직하며, 이의 약학적으로 허용되는 염은 개별적으로 바람직하며, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 C 또는 S 원자를 가질 수 있으므로, 거울상이성질체 혼합물, 입체이성질체의 혼합물로서 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 바람직한 화합물은 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급 알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬, 아릴 또는 사이아노인 화합물들이다.
전술한 바와 같은 화합물들에서, V가 N인 상기 화합물이 개별적으로 바람직하며, V가 -C(R7)-인 화합물이 개별적으로 바람직하다. V가 -C(R7)-이고 R7이 상기 정의한 바와 같은 화합물이 특히 바람직하다. 바람직하게, W는 단일 결합이다.
본 발명의 바람직한 태양은 X가 O, S, SO2 또는 N(R10)이고 R10이 상기 정의한 바와 같은 전술한 바와 같은 화합물에 관한 것이다. X가 O인 화합물이 개별적으로 바람직하고, X가 S인 화합물이 개별적으로 바람직하며, X가 SO인 화합물이 개별적으로 바람직하고, X가 SO2인 화합물이 개별적으로 바람직하고, X가 N(R10)이고 R10이 상기 정의한 바와 같은 화합물이 개별적으로 바람직하다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 화합물은 Y가 -C(R11R12)- 또는 -C(R11R12)C(R13R14)-이고, R11, R12, R13 및 R14가 상기 정의한 바와 같은 화합물들이다.
또한, R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시 또는 NH2-C(O)인 화합물이 바람직하다. 바람직하게, R1, R2, R3, R4 및 R5 중 2개 이상, 보다 바람직하게는 3개 이상, 보다 더 바람직하게는 4개 이상은 수소이다. 바람직하게, R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 저급-알콕시이다. 바람직하게, R1은 저급-알콕시, 보다 바람직하게는 R1은 메톡시이다. R2, R3 및 R5가 수소인 것이 바람직하다. R4가 할로겐인 것이 또한 바람직하며, 보다 바람직하게 R4는 클로로이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 태양은 R6이 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기가 할로겐, 사이아노, 저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시, COOH, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게, R6은 아릴기 또는 헤테로아릴기이고, 상기 아릴기 또는 헤테로아릴기는 할로겐, 저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시, COOH, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 바람직하게, R6은 페닐기, 피리디닐기, 피라졸릴기 또는 티아졸릴기이고, 상기 기는 할로겐, 사이아노, 저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시, COOH, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 바람직하게, R6은 페닐기, 피리디닐기 또는 티아졸릴기이고, 상기 기는 할로겐, 저급-알킬, 카복시-저급-알킬, 저급-알콕시, COOH, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 보다 바람직하게, R6은 페닐기, 피리디닐기 또는 티아졸릴기이고, 상기 기는 할로겐, 카복시-저급-알킬 및 COOH, 보다 바람직하게는 할로겐 및 COOH로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않는다. 가장 바람직하게, R6은 4-카복시-페닐, 3-플루오로-4-카복시-페닐, 3-클로로-4-카복시-페닐, 2-카복시-피리딘-5-일, 4-카복시-메틸-페닐, 4-카복시-메틸-티아졸-2-일 또는 2-카복시-메틸-티아졸-4-일이다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R7이 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시인 화합물이다. 바람직하게, R7은 수소 또는 할로겐이다. 보다 바람직하게, R7은 수소 또는 플루오로이다. 또한, R8 및 R9가 수소인 것이 바람직하다. R10이 수소인 것이 또한 바람직하다.
본 발명에 따른 다른 바람직한 화합물은 R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 페닐인 화합물들이다. 보다 바람직하게, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 수소이다. 또한, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소, COOH 또는 C(O)O-저급-알킬인 것이 바람직하다. 바람직하게, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18 중 하나 이하가 페닐, COOH 또는 C(O)O-저급-알킬이다.
특히, 바람직한 화합물은 개별 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물들이다:
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-메톡시-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-메틸-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-3-메틸-벤조산,
2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-카복실산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
4-[[4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
2-플루오로-4-[[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
2-플루오로-4-[[4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
2-플루오로-4-[[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
4-[[4-(3-카바모일-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
6-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-니코틴산,
2-클로로-4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 페닐아마이드,
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 피리딘-3-일아마이드,
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노]-벤조산,
2-클로로-4-[[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노]-벤조산,
2-클로로-4-[[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
2-클로로-4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
4-[[7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아마이드,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카보닐]-아미노]-벤조산,
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 페닐아마이드,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드,
(2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(3-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
(4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
(2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드,
3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-벤조산,
(2-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물이다:
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
2-클로로-4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
(2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물이다:
2-클로로-5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
(2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-5-일)-아세트산,
2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-5-카복실산,
(3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
3-(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-프로피온산,
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산,
(3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피라졸-1-일)-아세트산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-사이아노-벤조산,
2-플루오로-4-[[4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
(2-[[4-(톨루엔-3-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(2-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(2-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(3-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-피라졸-1-일)-아세트산,
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터.
화학식 I의 다른 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물이다:
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명은 또한, (a) 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계, 또는 (b) 하기 화학식 XVI의 화합물을 화학식 R6-NH2의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008064716545-pct00003
Figure 112008064716545-pct00004
Figure 112008064716545-pct00005
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X 및 Y는 상기 정의한 바와 같다.
화학식 XIV의 화합물과 화학식 XV의 화합물의 반응은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 조건하에서 수행할 수 있다. 화학식 XIV 화합물의 상기 반응은 편리하게, 예를 들면, 염기, 예를 들어, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 또는 부재하에서, 0 내지 110 ℃의 적절한 온도에서, 예를 들면, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물과 같은 무수 용매 중에서 화학식 XIV의 화합물을 화학식 XV의 화합물과 혼합함으로써 수행될 수 있다.
화학식 XVI의 화합물과 화합물 R6-NH2의 반응은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 조건하에서 수행할 수 있다. 상기 반응은 편리하게, 예를 들면, 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민과 같은 염기, 및 축합제의 존재 또는 부재하에서 0 내지 60 ℃의 온도에서 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리돈 및 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매중에서 화학식 XVI의 화합물을 화학식 R6-NH2의 화합물과 혼합함으로써 수행될 수 있다. 적절한 축합제는, 예를 들면, O-(7-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄-헥사플루오로포스페이트(HATU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 또는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 기타 축합제일 수 있다. 또는, 상기 반응은 먼저 화학식 XVI의 화합물의 아실 할라이드 유도체를 생성한 후 염기의 존재하에서 아민 R6-NH2와 커플링 반응시킴을 두 단계로 수행될 수 있다. 아실 클로라이드의 생성에 전형적으로 사용되는 시약은 티오닐 클로라이드, 오염화인, 옥살릴 클로라이드 또는 시아누르산 클로라이드이며, 반응은 일반적으로 용매의 부재하에서 또는 다이클로로메테인, 톨루엔 또는 아세톤과 같은 비양자성 용매의 존재하에서 수행된다. 염기, 예를 들면, 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필 에틸 아민 또는 N-메틸 모폴린과 같은 염기를 첨가하거나 첨가하지 않을 수 있다. 수득된 아실 클로라이드는 단리되거나, 또는 염기의 존재하에서 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란 또는 아세톤과 같은 비양자성 용매중에서 적절한 아민 R6-NH2와 그 자체로 반응할 수 있다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 다이아이소프로필 에틸 아민 또는 다이메틸아미노피리딘 또는 이들의 혼합물이다.
본 발명은 또한 전술한 바와 같은 방법에 의해 제조된, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I, XIV, XV, XVI 및 R6-NH2의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 또는 하기에서 기술하는 바와 같이 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X 및 Y는 전술한 바와 같다.
V가 C-R7이고, W가 단일 결합이고, X가 O이고, Y가 -C(R11R12)C(R13R14)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이며, 하기 화학식 II로 나타낼 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00006
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 수득할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00007
반응식 1의 단계 1에서, 4-하이드록시-3-나이트로-벤조산 알킬 에스터(1)(Ra = 저급 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸)를 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 나이트로 환원을 이용하여 상응하는 화학식 2의 아민으로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 1 내지 50 바의 압력 및 0 내지 100 ℃의 온도에서 수소 대기하에서 팔라듐, 백금 또는 산화 백금과 같은 촉매를 사용하여 에탄올, 메탄올, 물과 같은 용매중에서 수행된다. 또는, 반응은 하이드로클로라이드 또는 황산과 같은 농축 무기산의 존재하에서, 예를 들면, 주석 또는 주석 클로라이드와 같은 환원 금속을 사용하거나, 또는 Ni/라니(Raney)를 사용하여 수행할 수 있다.
반응식 1의 단계 2에서는, 화학식 2의 아미노페놀을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 적절히 치환된 1,2-다이브로모에테인 또는 1,2-비 스(알킬-/아릴-설포닐옥시)-에테인 유도체에 의한 이중 친핵성 치환을 이용하여 상응하는 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(3)으로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로는 0 내지 100 ℃의 온도에서, 예를 들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산세슘과 같은 염기의 존재하에서 다이메틸폼아마이드, 아세톤, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다.
반응식 1의 단계 3에서, 수득된 화학식 3의 화합물을 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법, 예를 들면, 설포닐 클로라이드에 의한 아민의 설포닐화를 이용하여 화학식 4의 설폰아마이드 유사체로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로 0 내지 110 ℃의 온도에서 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 톨루엔, 피리딘, 트라이에틸아민 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 수행된다.
반응식 1의 단계 4에서는, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 알킬 에스터(4)를 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법, 예를 들면, 염기 매개된 에스터 가수분해를 이용하여 화학식 5의 상응하는 카복실산으로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로 -20 내지 120 ℃의 온도에서 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 수행된다. 전형적인 시약은 수성 또는 무수 수산화리튬, 수산화리튬 일수화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이다.
반응식 1의 단계 5에서는, 화학식 5의 카복실산 유도체를 적절한 아민 R6-NH2를 사용하여, 당해 분야의 전문가에게 공지된 방법, 예를 들면, 커플링 시약을 사용한 아마이드 생성을 이용하여 화학식 II의 상응하는 아마이드로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘과 같은 염기의 존재 또는 부재하에서 0 내지 80 ℃의 온도에서 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 또는, 상기 반응은 먼저 화학식 4의 아실 할라이드 유도체를 생성한 후 염기의 존재하에서 적절한 아민과 커플링 반응시킴을 포함하는 두 단계로 수행될 수 있다. 아실 클로라이드의 생성에 전형적으로 사용되는 시약은 티오닐 클로라이드, 오염화인, 옥살릴 클로라이드 또는 시아누르산 클로라이드이며, 반응은 일반적으로 용매의 부재하에서 또는 다이클로로메테인, 톨루엔 또는 아세톤과 같은 비양자성 용매의 존재하에서 수행된다. 염기, 예를 들면, 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 4-메틸 모폴린과 같은 염기를 첨가하거나 첨가하지 않을 수 있다. 수득된 아실 클로라이드는 단리되거나, 또는 염기의 존재하에서 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란 또는 아세톤과 같은 비양자성 용매중에서 아민 R6-NH2와 그 자체로 반응할 수 있다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민 또는 4-(다이메틸-아미노)피리딘 또는 이들의 혼합물이다.
또는, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 2에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00008
반응식 2의 단계 1에서, 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 알킬 에스터(3)를 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 염기성 조건하에서 3급-뷰틸카바메이트 보호를 이용하여 화학식 6의 상응하는 3급-뷰틸카바메이트로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로 20 내지 100 ℃의 온도에서 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리디논, 다이옥세인 및 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급-뷰톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 및 탄산칼륨이다.
반응식 2의 단계 2에서는, 수득된 화학식 6의 화합물을 반응식 1의 단계 4와 유사하게 화학식 7의 상응하는 카복실산으로 전환시킨다.
반응식 2의 단계 3에서는, 화학식 7의 카복실산 유도체를 반응식 1의 단계 5와 유사하게 적절한 아민 R6-NH2를 사용하여 화학식 8의 상응하는 아마이드로 전환시킨다.
반응식 2의 단계 4에서는, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 산-매개 3급-뷰틸카바메이트 탈보호를 이용하여 3급-뷰틸카바메이트기를 제거하여 화학식 9의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 전형적으로 0 내지 60 ℃의 온도에서 다이클로로메테인, 다이옥세인 및 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 염화수소, 농축 염산 및 트라이플루오로아세트산이다.
반응식 2의 단계 5에서는, 수득된 화학식 9의 화합물을 반응식 1의 단계 3과 유사하게 화학식 II의 상응하는 설폰아마이드로 전환시킨다.
화학식 9의 중간체는 또한 반응식 3에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00009
반응식 3의 단계 1에서, 화학식 1의 나이트로페놀을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 따라, 즉, 페놀 알킬화에 의해 벤질기로 보호시킨다. 상기 반응은 전형적으로 -20 내지 120 ℃의 온도에서 벤질 브로마이드 또는 벤질 클로라이드를 사용하여 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아마이드, 아세톤과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 칼륨 3급-뷰톡사이드, 탄산칼륨, 수소화나트륨 등이다.
반응식 3의 단계 2에서는, 에스터(10)를 반응식 1의 단계 4와 유사하게 상응하는 카복실산(11)으로 전환시킨다.
반응식 3의 단계 3에서, 수득된 화학식 11의 산을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여 상응하는 산 클로라이드(12)로 전환시킨다. 아실 클로라이드의 생성에 전형적으로 사용되는 시약은 티오닐 클로라이드, 오염화인, 옥살릴 클로라이드 또는 시아누르산 클로라이드이며, 반응은 일반적으로 용매의 부재하에서 또는 다이클로로메테인, 톨루엔, 다이메틸폼아마이드, 아세톤 또는 이들의 혼 합물과 같은 비양자성 용매의 존재하에서 수행된다. 염기, 예를 들면, 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 N-메틸 모폴린과 같은 염기를 첨가하거나 첨가하지 않을 수 있다.
반응식 3의 단계 4에서, 산 클로라이드(12)를 적절한 아민 R6-NH2와 커플링시켜 상응하는 아마이드(13)를 생성한다. 상기 반응은 전형적으로 염기의 존재하에서 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란 또는 아세톤과 같은 적절한 용매중에서 수행된다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 다이아이소프로필에틸아민 또는 다이메틸아미노피리딘 또는 이들의 혼합물이다.
반응식 3의 단계 5에서는, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 환원성 탈벤질화 및 나이트로 환원을 이용하여, 수득된 화학식 13의 화합물의 벤질기를 분리하고 동시에 나이트로기를 환원시켜 상응하는 아미노페놀(14)을 생성한다. 상기 반응은 전형적으로 1 내지 50 바의 압력에서 수소 대기하에 20 내지 60 ℃의 온도에서 메탄올, 에탄올, 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 다이메틸폼아마이드, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 촉매는 팔라듐, 백금, 산화 백금 등이다.
반응식 3의 단계 6에서는, 수득된 화학식 14의 아미노페놀을 반응식 1의 단계 2와 유사하게 상응하는 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진(9)으로 전환시킨다.
화학식 4의 중간체는 또한 하기 반응식 4에 예시된 바와 같이 제조할 수 있 다:
Figure 112008064716545-pct00010
반응식 4의 단계 1에서는, 3-아미노-4-하이드록시벤조에이트(2)를 반응식 1의 단계 3과 유사하게 화학식 15의 설폰아마이드로 전환시킨다.
반응식 4의 단계 2에서는, 화학식 15의 화합물을 반응식 1의 단계 2와 유사하게 적절히 치환된 1,2-다이브로모에테인 시약으로 고리화시켜 화학식 4의 화합물을 생성한다.
V가 C-R7이고, W가 단일 결합이고, X가 O이고, Y가 -C(R11)=C(R12)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이며, 하기 화학식 III으로 나타낼 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00011
화학식 III의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 수득할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00012
반응식 5의 단계 1에서, 화학식 15의 화합물을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여 화학식 16의 다이알릴 유도체로 전환시킨다. 예를 들면, 상기 반응은 20 내지 100 ℃의 온도에서 염기, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨의 존재하에서 아세톤, 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서 알릴 할라이드 유도체를 사용하여 수행한다. 또는, 다이클로로메테인, 톨루엔 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매 중에서 및 0 내지 40 ℃의 온도에서, 알릴 알콜 유도체, 포스핀, 예를 들면, 트라이페닐포스핀, 아조다이카복실레이트, 예를 들면, 다이에틸 아조다이카복실레이트 또는 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트를 사용하여 미츠노부(Mitsunobu) 조건하에서 화학식 15의 화합물로부터 화학식 16의 화합물을 제조한다.
반응식 5의 단계 2에서, 화학식 16의 비스-알릴 화합물을 적절한 알켄 이성 질체화 촉매, 예를 들면, 카보닐클로로하이드로트리스(트라이페닐포스핀)루테늄의 존재하에서 화학식 17의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 20 ℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 톨루엔 또는 자일렌과 같은 불활성 용매중에서 수행된다.
반응식 5의 단계 3에서는, 화학식 17의 화합물을 적절한 촉매의 존재하에서 폐환 복분해 반응에 의해 벤조[1,4]옥사진 유도체(18)로 전환시킨다. 상기 반응을 촉진할 수 있는 여러 촉매, 예를 들면, 벤질리덴다이클로로비스(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄, 또는 다이클로로(1,3-다이메시틸-4,5-다이하이드로이미다졸-2-일리덴)(페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄이 문헌에 공지되어 있다. 상기 반응은 20 ℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서 톨루엔 또는 다이클로로메테인과 같은 불활성 용매중에서 수행된다.
화학식 18의 중간체로부터 화학식 III의 벤조[1,4]옥사진의 제조는 화학식 4의 중간체로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 제조(반응식 1, 단계 4 및 5)에서 기술한 바와 동일한 합성 경로를 따른다.
V가 C-R7이고, W가 단일 결합이고, X가 O이고, Y가 -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이며, 하기 화학식 IV로 나타낼 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00013
화학식 IV의 화합물은 고리화 단계에서 1,2-다이브로모에테인 유도체를 적절히 치환된 1,3-다이브로모프로페인 유도체로 치환시키는 것을 제외하고, 화학식 II의 화합물과 유사하게(반응식 1 내지 4) 제조할 수 있다.
V가 C-R7이고, W가 단일 결합이고, X가 O이고, Y가 -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이며, 하기 화학식 V로 나타낼 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00014
화학식 V의 화합물은 고리화 단계에서 1,2-다이브로모에테인 유도체를 적절히 치환된 1,4-다이브로모프로페인 유도체로 치환시키는 것을 제외하고, 화학식 II의 화합물과 유사하게(반응식 1 내지 4) 제조할 수 있다.
V가 C-R7이고, W가 단일 결합이고, X가 O이고, Y가 -C(R11R12)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이며, 하기 화학식 VI으로 나타낼 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00015
화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 합성할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00016
반응식 6의 단계 1에서, N-(2-하이드록시-페닐)-벤젠설폰아마이드 유도체(15)를 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 따라서, 예를 들면, 이중 친핵성 치환 또는 아세틸화에 따라 N-페닐설포닐-2,3-다이하이드로-벤즈옥사졸(19)로 전환시킨다. 예를 들면, 화학식 15의 화합물을 60 내지 100 ℃의 온도에서 아세토나이트릴 또는 N,N-다이메틸폼아마이드와 같은 용매중에서, 탄산나트륨, 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기의 존재하에서 다이브로모메테인과 반응시킨다. 또 는, R11 및/또는 R12가 H가 아닌 경우, 특히 바람직하게, 화학식 15의 화합물을 0 내지 150 ℃의 온도에서 톨루엔 또는 다이클로로메테인과 같은 용매의 존재 또는 부재하에서, 촉매, 예를 들면, 톨루엔-4-설폰산, 염화티타늄(IV) 또는 염화아연의 존재하에서 알데하이드, 케톤 또는 아세탈과 같은 적당한 유리 또는 차폐된 카보닐 유도체와 반응시킨다.
화학식 19의 중간체로부터 화학식 VI의 2,3-다이하이드로-벤즈옥사졸의 제조는 화학식 4의 중간체로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 제조(반응식 1, 단계 4 및 5)에서 기술한 바와 동일한 합성 경로를 따른다.
W가 단일 결합이고, X'가 NH, N-알킬 또는 N-사이클로알킬, 또는 S이고, Y가 -CH2C(R13R14)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이며, 하기 화학식 VII로 나타낼 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00017
화학식 VII의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 수득할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00018
반응식 7의 단계 1에서, 1-나이트로-2,5-할로-아렌(20)(Hal = Br, I; Hal' = F, Cl, Br, I)을 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 화학식 21의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 선택적으로 마이크로파 조사하에, 20 내지 200 ℃의 온도에서, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 다이메틸 설폭사이드와 같은 용매중에서, 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨의 존재 또는 부재하에, 적절한 시약[H-X'-C(R13R14)-C(O)-O-Ra, Ra = 메틸 또는 에틸]을 사용하여 수행한다.
반응식 7의 단계 2에서는, 화학식 21의 화합물을 당해 분야에 공지된 방법, 즉, 나이트로기의 환원 및 동시적인 고리화를 통해 락탐(22)으로 전환시킨다. 상기 반응은 20 ℃ 내지 용매의 비점 사이의 온도에서, 산, 예를 들면, 염산 또는 황산의 존재 또는 부재하에, 적절한 용매, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 아세트산 또 는 물 중에서, 철 또는 주석과 같은 환원 금속을 사용하여 수행한다.
반응식 7의 단계 3에서는, 화학식 22의 화합물의 아마이드기를 환원시켜 상응하는 화학식 23의 아민을 생성한다. 상기 반응은 0 내지 50 ℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 적절한 시약, 예를 들면, 보레인-테트라하이드로퓨란 착체, 보레인-다이메틸설파이드 착체, 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄 또는 수소화 리튬 알루미늄을 사용하여 수행한다.
반응식 7의 단계 4에서는, 화학식 23의 아민을 반응식 1의 단계 3과 유사하게 화학식 24의 설폰아마이드로 전환시킨다.
반응식 7의 단계 5에서는, 화학식 24의 할라이드를 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 즉, 팔라듐-촉매 알콕시카보닐화를 이용하여 카복실산 알킬 에스터(25)로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로 1 내지 100 바의 압력에서 일산화탄소 대기하에 25 내지 150 ℃의 온도에서 및 염기, 예를 들면, 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린의 존재하에, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매중에서 또는 알콜성 용매와 비양자성 용매, 예를 들면, 톨루엔 또는 에틸 아세테이트와의 혼합물중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 팔라듐 촉매는 팔라듐 다이클로라이드, 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀) 또는 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐이다.
화학식 25의 중간체로부터 화학식 VII 화합물의 제조는 화학식 4의 중간체로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 제조(반응식 1, 단계 4 및 5)에서 기술된 바와 동일한 합성 경로를 따른다.
화학식 25의 중간체는 또한 화학식 26(Ra = 메틸 또는 에틸)의 화합물로부터 출발하여, 하기 반응식 8에 따라 제조할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00019
반응식 8의 단계 1에서, 화학식 26의 화합물을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 윌리엄슨(Williamson) 알킬화를 적용하여 하이드록시, 아미노 또는 티올기에서 반응시켜 화학식 27의 화합물을 수득한다. 반응은 20 내지 150 ℃의 온도에서, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인, N,N-다이메틸폼아마이드 또는 다이메틸 설폭사이드와 같은 용매중에서, 염기, 예를 들면, 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨의 존재하에, 적절한 시약[Hal-C(R13R14)-C(O)-O-Ra, Ra = 메틸 또는 에틸, 및 Hal = Cl, Br 또는 I]을 사용하여 수행한다.
반응식 8의 단계 2에서는, 화학식 27의 화합물을 반응식 7의 단계 2와 유사하게 락탐(28)으로 전환시킨다.
반응식 8의 단계 3에서는, 화학식 28의 화합물의 아마이드기를 적절한 시약, 예를 들면, 보레인-테트라하이드로퓨란 착체 또는 보레인-다이메틸설파이드 착체를 사용하여 아민으로 환원시킨다. 상기 반응은 0 내지 60 ℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 수행한다.
반응식 8의 단계 4에서는, 화학식 29의 아민을 반응식 7의 단계 4와 유사하게 화학식 25의 설폰아마이드로 전환시킨다.
V가 N이고, W가 단일 결합이고, X가 O인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이며, 하기 화학식 VIII로 나타낼 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00020
Figure 112008064716545-pct00021
반응식 9의 단계 1에서, 5-할로-2-하이드록시-3-나이트로피리딘(30)(Hal = Br, I)을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법을 이용하여 아미노기로 환원시킨다. 상기 반응은 전형적으로, 20 내지 100 ℃의 온도에서, 염화암모늄, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재 또는 부재하에, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서, 철 또는 주석과 같은 환원 금속을 사용하여 수행한다.
반응식 9의 단계 2에서는, 화학식 31의 아미노피리딘을 반응식 1의 단계 3과 유사하게 화학식 32의 설폰아마이드로 전환시킨다.
반응식 9의 단계 3에서는, 화학식 32의 화합물을 적절한 방법에 의해, 예를 들면, 적절히 치환된 α,ω-다이브로모알케인 또는 α,ω-비스-(알킬-/아릴-설포닐옥시)-알케인 유도체에 의한 이중 친핵성 치환에 의해 화학식 33의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로는 20 내지 100 ℃의 온도에서, 예를 들면, 수소 화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에서 다이메틸폼아마이드, 아세톤 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 또는, Y가 C(R11R12)이고 R11 및/또는 R12가 H가 아닌 경우, 특히 바람직하게, 화학식 32의 화합물을 0 내지 150 ℃의 온도에서 톨루엔 또는 다이클로로메테인과 같은 용매의 존재 또는 부재하에서, 촉매, 예를 들면, 톨루엔-4-설폰산, 염화티타늄(IV) 또는 염화아연의 존재하에서 알데하이드, 케톤 또는 아세탈과 같은 적당한 유리 또는 차폐된 카보닐 유도체와 반응시킨다.
또는, 단계 2 및 3은 역 순서로 수행될 수 있다.
반응식 9의 단계 4에서는, 화학식 33의 할라이드를 반응식 7의 단계 5와 유사하게 화학식 34의 에스터로 전환시킨다.
화학식 34의 중간체로부터 화학식 VIII 화합물의 제조는 화학식 4의 중간체로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 제조(반응식 1, 단계 4 및 5)에서 기술된 바와 동일한 합성 경로를 따른다.
또는, 화학식 VIII의 화합물은 당해 분야에 기술된 시약 및 조건을 이용하여, 팔라듐-촉매 아미노카보닐화를 이용하여 할라이드(33)로부터 직접 수득할 수 있다. 상기 반응은 화학식 R6-NH2의 적절히 치환된 아민을 필요로 하며, 전형적으로, 1 내지 100 바의 압력에서 일산화탄소 대기하에 60 내지 200 ℃의 온도에서 N,N-다이메틸폼아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 비양자성 용매중에서, 또는 일산화탄소를 유리시킬 수 있는 시약, 예를 들면, 몰리브덴 헥사카보닐의 존재하에서 및 염기, 예를 들면, 트라이에틸아민, 4-메틸모폴린 또는 1,8-다이아자-바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔의 존재하에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 팔라듐 촉매는 팔라듐 다이클로라이드, 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스핀), 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 또는 트랜스-비스(μ-아세테이토)비스[o-(다이-o-톨릴포스피노)벤질]-다이팔라듐(II)이다. 선택적으로, 또 다른 포스핀 리간드, 예를 들면, 트라이페닐포스핀, 트리스(3급-뷰틸)포스핀 테트라플루오로보레이트 또는 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸을 사용한다.
W가 -C(R8R9)-이고 X가 O인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이며, 하기 화학식 IX로 나타낼 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00022
화학식 IX의 화합물은 하기 반응식 10에 따라 수득할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00023
반응식 10의 단계 1에서, 4-할로-2-나이트로아렌-카복실산(35)(Hal = Br, I)을 당해 분야에 공지된 방법을 이용하여 벤질 알콜(36)로 전환시킨다. R8 = R9 = H인 경우, 상기 반응은 0 내지 50 ℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 적절한 환원제, 예를 들면, 보레인-테트라하이드로퓨란을 사용하여 수행된다. 반응식 10의 단계 2에서는, 2-나이트로벤질알콜을 20 내지 100 ℃의 온도에서 염화암모늄, 염산 또는 황산과 같은 산의 존재 또는 부재하에, 메탄올, 에탄올, 아세트산, 물 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서, 적당한 환원제, 예를 들면, 철, 주석 또는 염화주석에 의해 아닐린(37)으로 환원시킨다.
R8 및 R9가 알킬인 경우, 염산 또는 황산과 같은 무기산의 존재하에서 25 ℃ 내지 알콜의 비점 사이의 온도에서 용매로서 알콜을 사용하여, 산-촉진 에스터화에 의해 화학식 35의 산을 상응하는 알킬 에스터로 전환시킨다. 이어서, 상기와 같이 수득된 알킬 에스터를 전술한 바와 같이 나이트로기에서 환원시켜 알킬 2-아미노-벤조에이트를 수득하고, 이것을 유기마그네슘 또는 유기리튬 화합물과 같은 적당한 유기금속 시약으로 처리하여 화학식 37의 화합물을 생성한다.
R8이 R9와 같지 않은 경우, 화학식 35의 산을 당해 분야에 공지된 시약을 사용하여 상응하는 N-메톡시-N-메틸아마이드로 전환시킨다. 예를 들면, 화학식 35의 산을 적절한 시약, 예를 들면, 메테인설포닐 클로라이드, 티오닐 클로라이드, 아이소뷰틸 클로로포메이트, 및 염기, 예를 들면, 트라이에틸아민 또는 4-메틸모폴린을 사용하여 활성화시킨 후, 수득된 산 클로라이드 또는 혼합 무수물 중간체를 -10 내지 40 ℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메테인과 같은 용매중에서 N,O-다이메틸하이드록실아민과 반응시킨다. 다음 단계에서, 나이트로기를 전술한 바와 같이 환원시킨다. 그 다음, 수득된 2-아미노-N-메톡시-N-메틸벤즈아마이드 중간체를 적절한 유기마그네슘(R8-Mg-Hal, Hal = Cl, Br, I) 또는 유기리튬(R8-Li) 시약과 반응시켜, 알킬 아릴 케톤을 수득한다. 적절한 유기마그네슘(R9-Mg-Hal, Hal = Cl, Br, I), 유기리튬(R9-Li) 시약을 사용하거나, 또는 나트륨 보로하이드라이드와 같은 수소화물 시약(R9가 H인 경우)을 사용하여, 상기 케톤 중간체를 벤질 알콜(37)로 전환시킨다.
반응식 10의 단계 3에서는, 화학식 37의 아민을 반응식 1의 단계 3과 유사하 게 화학식 38의 설폰아마이드로 전환시킨다.
반응식 10의 단계 4에서는, 2-(설포닐아미노)벤질알콜(38)을 적절한 방법에 의해, 예를 들면, 적절히 치환된 α,ω-다이브로모알케인 유도체에 의한 이중 친핵성 치환에 의해 화학식 39의 화합물로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로, 20 내지 100 ℃의 온도에서, 예를 들면, 수소화나트륨 또는 칼륨 3급-뷰톡사이드와 같은 염기의 존재하에서 다이메틸폼아마이드, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 또는, Y가 C(R11R12)인 경우, 특히 바람직하게, 화학식 38의 화합물을 0 내지 150 ℃의 온도에서 톨루엔 또는 다이클로로메테인과 같은 용매의 존재 또는 부재하에서, 촉매, 예를 들면, 톨루엔-4-설폰산, 염화티타늄(IV) 또는 염화아연의 존재하에서 알데하이드, 케톤 또는 아세탈과 같은 적당한 유리 또는 차폐된 카보닐 유도체와 반응시킨다.
반응식 10의 단계 5에서는, 화학식 39의 할라이드를 반응식 7의 단계 5와 유사하게 화학식 40의 에스터로 전환시킨다.
화학식 40의 중간체로부터 화학식 IX의 화합물의 제조는 화학식 4의 중간체로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 제조(반응식 1, 단계 4 및 5)에서 기술한 바와 동일한 합성 경로를 따른다.
또는, 화학식 40의 중간체는 하기 반응식 11에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00024
반응식 11의 단계 1에서, 4-(알콕시카보닐)-3-아미노-아렌-카복실산(41)(Ra = 저급 알킬, 예를 들면, 메틸 또는 에틸)을 에스터 작용기에서 적절한 시약과 반응시켜 벤질 알콜 유도체(42)를 생성한다. R8 및 R9가 H인 경우, 상기 전환반응은 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 보로하이드라이드 시약, 예를 들면, 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 수행된다. R8 및 R9가 알킬인 경우, 화학식 41의 화합물을 다이에틸 에테르 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 용매중에서 2 당량의 적당한 유기리튬 또는 유기마그네슘 시약과 반응시킨다.
반응식 11의 단계 2에서는, 화학식 42의 카복실산을 당해 분야에 공지된 방법, 예를 들면, 알킬화를 이용하여 상응하는 알킬 에스터(Ra = 저급 알킬)로 전환시킨다. 상기 반응은 0 내지 80 ℃의 온도에서 N,N-다이메틸폼아마이드, 아세톤 또는 아세토나이트릴과 같은 용매중에서, 적절한 시약, 예를 들면, 알킬 할라이드 또 는 설폰산 알킬 에스터, 및 탄산수소칼륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 사용하여 수행된다.
반응식 11의 단계 3에서는, 화학식 43의 아민을 반응식 1의 단계 3과 유사하게 화학식 44의 설폰아마이드로 전환시킨다.
반응식 11의 단계 4에서는, 화학식 44의 화합물을 반응식 10의 단계 5와 유사하게 적절한 시약으로 고리화시켜 화학식 40의 화합물을 생성한다.
W가 단일 결합이고, X가 NR10인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이며, 하기 화학식 X로 나타낼 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00025
화학식 X의 화합물은 하기 반응식 12에 따라 수득할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00026
반응식 12의 단계 1에서는, 4-아미노-3-나이트로-아렌카복실산(45)을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 산-촉진 에스터화에 의해 상응하는 알킬 에스터(46)(Ra = 메틸 또는 에틸)로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로 25 내지 100 ℃의 온도에서, 예를 들면, 염산 또는 황산과 같은 무기산의 존재하에서 용매로서의 알콜중에서 수행된다.
반응식 12의 단계 2에서는, 수득된 화학식 46의 화합물을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 염기성 조건하에서 3급-뷰틸카바메이트 보호를 이용하여 화학식 47의 상응하는 3급-뷰틸카바메이트로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로, 20 내지 100 ℃의 온도에서 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리디논, 다이옥세인 및 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급-뷰톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 및 탄산칼륨이다. 특정한 상기 조건하에서, 다양한 양의 다이-3급-뷰틸카바메이트가 생성될 수 있으며, 이것은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 산-매개 3급-뷰틸카바메이트 탈보호를 이용하여 모노-3급-뷰틸카바메이트로 재전환될 수 있다. 반응은 전형적으로 -20 내지 20 ℃의 온도에서 다이클로로메테인, 다이옥세인 및 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물과 같은 용매의 존재 또는 부재하에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 염화수소, 농축 염산 및 트라이플루오로아세트산이다.
반응식 12의 단계 3에서는, 수득된 화학식 47의 화합물을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 나이트로 환원을 이용하여 화학식 48의 상응하는 아민으로 전환시킨다. 반응은 전형적으로 팔라듐, 백금 또는 산화백금과 같은 촉매를 사용하여, 1 내지 50 바의 압력 및 0 내지 100 ℃의 온도에서 수소 대기하에서 에탄올, 메탄올 또는 물과 같은 용매중에서 수행된다. 또는, 상기 반응은 염산 또는 황산과 같은 농축 무기산의 존재하에서, 예를 들면, 주석 또는 염화주석과 같은 환원 금속을 사용하여, 또는 Ni/라니를 사용하여 수행할 수 있다.
반응식 12의 단계 4에서는, 수득된 화학식 48의 아민을 반응식 9의 단계 3과 유사하게 화학식 49의 화합물로 고리화시킨다.
반응식 12의 단계 5에서는, 화학식 49의 아민을 반응식 1의 단계 3과 유사하게 설폰아마이드 화학식 50의 유도체로 전환시킨다.
화학식 50의 에스터로부터 화학식 51의 아마이드의 제조는 화학식 4의 중간체로부터 화학식 II의 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진의 제조(반응식 1, 단계 4 및 5)에서 기술한 바와 동일한 합성 경로를 따른다.
반응식 12의 단계 8에서는, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 산-매개 3급-뷰틸카바메이트 탈보호를 이용하여 화학식 52의 화합물을 수득한다. 상기 반응은 전형적으로 0 내지 60 ℃의 온도에서 다이클로로메테인, 다이옥세인 및 테트라하이드로퓨란과 같은 용매의 존재 또는 부재하에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 염화수소, 농축 염산 및 트라이플루오로아세트산이다.
반응식 12의 단계 9에서는, 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 다양한 방법으로, 예를 들면, 알킬화, 아실화, 환원성 알킬화, 설포닐화, 카바메이트 생성 및 유레아 생성에 의해, 화학식 52의 화합물의 유리 아미노기를 작용화시켜 화학식 X의 화합물을 수득할 수 있다.
W가 결합이고, X가 SO2이고, Y가 -CH2C(R13R14)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이며, 하기 화학식 XI로 나타낸다:
Figure 112008064716545-pct00027
화학식 XI의 화합물은, 예를 들면, 화학식 XII의 설파이드로부터 출발하여, 하기 반응식 13에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다:
Figure 112008064716545-pct00028
반응식 7 및 8에 예시된 바와 같이 제조된 설파이드(XII)는 적절한 산화제와의 반응에 의해 화학식 XI의 설폰으로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 XII의 화합물을 0 내지 25 ℃의 온도에서, 바람직하게는 0 ℃에서, 다이클로로메테인, 물, 폼산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서, 2 당량 이상의 과산화물 또는 과산, 예를 들면, 과산화수소 또는 3-클로로퍼벤조산으로 처리한다. 상기 전환반응은 또한 알킬-아릴-설파이드 잔기를 함유하는 화학식 XII의 화합물의 임의의 합성 전구체 상에서 수행할 수 있다.
W가 결합이고, X가 SO이고, Y가 -CH2C(R13R14)-인 화학식 I의 화합물은 본 발 명의 일부이며, 하기 화학식 XIII로 나타낸다:
Figure 112008064716545-pct00029
화학식 XIII의 화합물은, 예를 들면, 화학식 XII의 설파이드로부터 출발하여, 하기 반응식 14에 예시된 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure 112008064716545-pct00030
설파이드(XII)는 적절한 산화제와의 반응에 의해 화학식 XIII의 설폭사이드로 전환시킬 수 있다. 예를 들면, 화학식 XII의 화합물을 0 내지 25 ℃의 온도에서, 바람직하게는 0 ℃에서, 다이클로로메테인, 물, 폼산 또는 이들의 혼합물과 같은 용매중에서, 1 당량의 과산화물 또는 과산, 예를 들면, 과산화수소 또는 3-클로로퍼벤조산으로 처리한다. 상기 전환반응은 또한 알킬-아릴-설파이드 잔기를 함유하는 화학식 XII의 화합물의 임의의 합성 전구체 상에서 수행할 수 있다.
예를 들면, R6 상의 치환체로서 COOH 기를 갖는 화합물은 상응하는 에스터, 예를 들면, 저급-알킬 에스터(예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 3급-뷰틸 에스터)로부터 제조할 수 있다. 상기 에스터는 아마이드 생성 단계에서 적절한 (알콕시카보닐메틸)-아릴아민을 사용함으로써 반응식 1 내지 14에서 기술한 바와 같이 수득된다. 또는, 에스터는 아마이드 생성 단계에서 적절한 4-브로모아닐린 또는 4-요오도아닐린 유도체를 사용하고 N-4-할로페닐아마이드 유도체를 반응식 7의 단계 5와 유사하게 팔라듐-촉매 알콕시카보닐화에 적용함으로써 반응식 1 내지 14에서 기술한 바와 같이 수득된다.
에스터는 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 염기 또는 산-매개 에스터 가수분해를 이용하여 이의 상응하는 카복실산으로 전환시킨다.
염기-매개 에스터 가수분해(메틸, 에틸, 및 프로필 에스터에 바람직함)는 전형적으로 -20 내지 120 ℃의 온도에서 물, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물과 같은 용매중에서 수행된다. 전형적인 시약은 수성 또는 무수 수산화리튬, 수산화리튬 일수화물, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이다.
산-매개 에스터 가수분해(3급-뷰틸 에스터에 바람직함)는 전형적으로 0 내지 100 ℃의 온도에서 폼산, 수성 또는 비-수성 염화수소 용액 또는 트라이플루오로아세트산과 같은 액체중에서 수행된다. 선택적으로, 다이클로로메테인, 1,4-다이옥세인 또는 물과 같은 공-용매를 사용한다.
예를 들면, R6 상의 치환체로서 1H-테트라졸-5-일과 같은 산 아이소스테어를 갖는 화합물은 상응하는 나이트릴로부터 수득할 수 있으며, 이것은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 아지드에 의한 쌍극성 고리부가반응(cycloaddition)을 이용하여 상응하는 1H-테트라졸로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로 암모늄 아지드, 나트륨 아지드 또는 트라이알킬주석 아지드와 같은 아지드 공급원을 사용하여 25 내지 200 ℃의 온도에서 다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 나이트릴은 아마이드 생성 단계에서 적절한 아미노-사이아노-아렌을 사용하여 반응식 1 내지 14에서 기술한 바와 같이 수득할 수 있다.
예를 들어, R6 상의 치환체로서 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일과 같은 산 아이소스테어를 갖는 화합물은 다음과 같이 수득할 수 있다. 제 1 단계에서는, 상응하는 벤조나이트릴을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 하이드록실아민에 의한 친핵성 부가반응을 이용하여 N-하이드록시-벤즈아미딘으로 전환시킨다. 상기 반응은 전형적으로 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 또는 피리딘과 같은 염기의 존재하에서 0 내지 150 ℃의 온도에서, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 제 2 단계에서는, 수득된 N-하이드록시벤즈아미딘을 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 분자내 카바메이트 생성을 이용하여 목적 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 염기의 존재하에서 0 내지 200 ℃의 온도에서 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이메틸폼아마이 드, 다이메틸 설폭사이드 또는 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 카바메이트의 생성을 위한 전형적인 시약은 포스겐, 트라이포스겐, 카보닐다이이미다졸, 클로로폼산 알킬 에스터 등이다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 또는 피리딘이다.
예를 들면, R6 상의 치환체로서 2-옥소-3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-4-일과 같은 산 아이소스테어를 갖는 화합물은 상응하는 N-하이드록시-벤즈아미딘으로부터 출발하여 수득할 수 있다. N-하이드록시-벤즈아미딘은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 분자내 설핀아미데이트 생성을 이용하여 목적 화합물로 전환시킬 수 있다. 반응은 전형적으로 염기의 존재하에서 다이메틸폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메테인 또는 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 티오닐 클로라이드이고 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 또는 피리딘이다.
예를 들면, R6 상의 치환체로서 5-티옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일과 같은 산 아이소스테어를 갖는 화합물은 상응하는 N-하이드록시-벤즈아미딘으로부터 출발하여 수득할 수 있다. N-하이드록시-벤즈아미딘은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 분자내 티오카바메이트 생성을 이용하여 목적 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 염기의 존재하에서 다이메틸-폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메 테인 또는 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 1,1'-티오카보닐-다이이미다졸이고, 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, 4-메틸-모폴린, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 등 또는 피리딘이다.
예를 들면, R6 상의 치환체로서 5-옥소-4H-[1,2,4]티아다이아졸-3-일과 같은 산 아이소스테어를 갖는 화합물은 상응하는 N-하이드록시-벤즈아미딘으로부터 출발하여 수득할 수 있다. N-하이드록시-벤즈아미딘은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 분자내 티오카바메이트 생성을 이용하여 목적 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 루이스산의 존재하에서 다이메틸-폼아마이드, 다이메틸 설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메테인 또는 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 1,1'-티오카보닐다이이미다졸이고, 전형적인 산은 삼플루오르화 붕소이다.
예를 들면, R6 상의 치환체로서 3급 하이드록시를 갖는 화합물은 상응하는 케톤으로부터 출발하여 수득할 수 있다. 케톤은 아마이드 생성 단계에서 적절한 (알킬카보닐)-아미노-아렌을 사용하여 반응식 1 내지 14에서 기술한 바와 같이 수득한다. 케톤은 당해 분야에 숙련된 자에게 공지된 방법, 예를 들면, 그리나르(Grignard) 부가 또는 다른 유기금속 시약 또는 반응 조건하에서 친핵성 탄소를 생성할 수 있는 시약의 부가반응을 이용하여 목적 화합물로 전환시킬 수 있다. 상 기 반응은 전형적으로 무수성 조건하에서 -80 내지 25 ℃의 온도에서 테트라하이드로퓨란, 에테르 또는 다이클로로메테인 또는 이들의 혼합물과 같은 비양자성 용매중에서 수행된다.
COOH와 같은 산 기 또는 산 아이소스테어를 포함하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 상용가능한 염기와의 염을 생성할 수 있다. 상기 염의 예는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄염, 예를 들면, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 트라이메틸암모늄염이다. 상기 염을 생성하는 한 방법은, 예를 들면, M(OH)n(여기서, M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)과 같은 염기성 염 1/n 당량을 적절한 용매(예를 들면, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물)중 화합물의 용액에 첨가하고 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터로의 전환은, 예를 들면, 분자에 존재하는 적절한 카복시기를, 예를 들면, 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)와 같은 축합 시약을 사용하여 적절한 알콜로 처리함으로써 수행할 수 있다. 약학적으로 허용되는 에스터는 또한, 선택적으로 또는 경우에 따라, 전술한 바와 같은 축합 시약의 존재하에서, 분자에 존재하는 적 절한 하이드록시기를 적당한 산으로 처리하여 제조할 수 있다.
그 제조법을 실시예에서 기술하지 않는 한, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간체 생성물은 상기에 나타낸 방법과 유사한 방법 또는 상기에 나타낸 방법에 따라 제조할 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 시판하거나, 당해 분야에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지된 방법에 의해 또는 그와 유사하게 제조할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물은 간의 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1(L-CPT1) 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 고혈당증 및/또는 글루코즈 내성 장애와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 질환으로는, 예를 들면, 당뇨병 및 관련 병증, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 아테롬성경화증, 울혈성 심부전 및 신부전이 포함된다.
그러므로, 본 발명은 또한 상기 정의한 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질, 특히 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병증, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 아테롬성경화증, 울혈성 심부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
또 다른 바람직한 태양에서, 본 발명은, 인간 또는 동물에게 상기 정의한 바와 같은 화합물을 투여하는 것을 포함하는, L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병증, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 아테롬성경화증, 울혈성 심부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병증, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 아테롬성경화증, 울혈성 심부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방을 위한, 상기 정의한 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병증, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 아테롬성경화증, 울혈성 심부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방을 위한 약제를 제조하기 위한, 전술한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 약제는 전술한 바와 같은 화합물을 포함한다.
고혈당증 및 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 용도이다.
본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 하기의 시험을 수행하였다. 수행 된 분석에 대한 배경 정보는 문헌 [Jackson et al., Biochem. J., 341, 483-389, 1999; and Jackson et al., J. Biol. Chem., 275, 19560-19566, 2000]에서 찾을 수 있다.
인간의 간 및 근육 CPT1 cDNA 및 래트의 CPT2 cDNA를 pGAPZB 또는 pGAPZA에 각각 서브클로닝하였다. 일렉트로컴피턴트(electrocompetent) 세포의 제조 후, 이들 플라스미드를 사용하여 전기천공에 의해 피치아 파스토리스 (P. pastoris) 균주 X-33을 형질전환시켰다. 필수적으로 0.5 또는 1 mg/ml의 제오신(Zeocin)을 사용하여 높은 카피 수의 클론을 선택하였다. 활성 측정을 위한 배양을 YPD 배지(1% 효모 추출물, 2% 펩톤, 2% 글루코스)에서 16 시간동안 유도하였다. 발효조 크기에 따라, 유리 비드 또는 프렌치 프레스(French Press)로 세포를 파쇄하여 조 세포 추출물을 제조하였다. 원심분리 후, 프로테아제 억제제 칵테일의 존재하에서 세포 파쇄 완충액(50 mM 트리스, pH 7.4, 100 mM KCl, 1 mM EDTA)에 무세포 추출액을 재현탁한 후, 분취하고 -20 ℃에서 동결시켰다.
엘만(Ellman) 시약으로도 불리는 5,5'-다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)(DTNB)을 사용한 분광계 분석을 이용하여 CPT 활성을 측정하였다. 카르니틴(500 μM)으로부터 아실카르니틴의 생성시 HS-CoA가 방출되었고, 팔미토일-CoA(80 μM)은 DTNB(300 μM)를 감소시켜 13600 M-1cm-1의 몰흡광 계수하에 410 nm에서 흡수되는 5-머캅토-(2-나이트로벤조산)을 생성하였다. 분석 완충액은 120 mM KCl, 25 mM 트리스, pH 7.4, 1 mM EDTA를 함유하였다. 상기 분석은 근육 CPT1 및 CPT2 이소폼에 비해 간 CPT1 이소폼에 대한 선별성을 나타내는 억제제의 확인에 이용하였다.
화학식 I에 따른 화합물은 바람직하게는 10 μM 미만, 바람직하게는 10 nM 내지 10 μM, 보다 바람직하게는 10 nM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 하기의 표는 일부 실험에 대한 데이터를 나타낸 것이다:
실시예 L-CPT1 억제
IC50[μ몰/l]
2 0.078
32 0.140
73 0.056
92 0.023
113 0.016
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약제로서, 예를 들면, 장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들면, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구적으로, 예를 들면, 좌약의 형태로 직장내로, 예를 들면, 주사액 또는 현탁액 또는 주입액의 형태로 비경구적으로, 또는 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국소적으로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제제의 제조는, 전술한 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을, 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 함께, 적절한 무독성, 불활성, 치료적으로 상용가능한 고체 또는 액체 담체 물질, 및 경우에 따라, 통상적인 약학적 보조제와 함께 갈레노스(galenical) 투여형으로 제조함으로써, 당해 분 야에 숙련된 자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적당한 담체 물질은 무기 담체 물질 뿐 아니라, 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들면, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 코팅정, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 식물성유, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 활성 성분의 성질에 따라서 담체가 필요하지 않을 수도 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 폴리올, 슈크로스, 전화당 등이다. 주사액에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성유이다. 좌약에 적당한 담체 물질은, 예를 들면, 천연 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적당한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 방부제, 습윤 및 유화제, 점조도-개선제, 향-개선제, 삼투압 조절용 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 은폐제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제될 질환, 환자의 연령 및 개인별 상태, 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 달라질 수 있으며, 각각의 특별한 경우에서 개개인의 필요에 맞추어질 것임은 물론이다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 2000 mg, 특히 약 1 내지 500 mg의 일일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정 확한 약물동력학적 프로필에 따라 화합물을 하나 또는 여러개의 일일 투여 단위, 예를 들면, 1 내지 3개의 투여 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 편리하게는 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기의 실시예는 본 발명을 보다 상세히 예시하기 위해 나타낸다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하지 않는다.
실시예 1
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
반응식 1에 예시된 바와 같이 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산을 제조하였다.
단계 1. 에탄올중 4-하이드록시-3-나이트로-벤조산 메틸 에스터(5.0 g, 25.4 밀리몰)의 용액을 5% 탄소상팔라듐(0.24 g, 2.3 밀리몰, 0.1 당량)으로 처리하고, 플라스크를 진공화하고 수소 대기하에 두었다. 혼합물을 2 시간 45 분동안 강하게 교반하고, 팔라듐을 여과시키고, 에탄올로 광범위하게 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하여 3-아미노-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체(4.2 g, 100%)로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 168.3(M+H)+. 이것을 다음 반응에서 그대로 사용하였 다.
단계 2. 다이메틸폼아마이드(85 ml)중 3-아미노-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(4.2 g, 25.4 밀리몰)의 용액을 K2CO3(14.2 g, 102.9 밀리몰, 4 당량) 및 1,2-다이브로모에테인(19.3 g, 102.9 밀리몰, 4 당량)으로 처리하였다. 혼합물을 70 ℃에서 밤새 교반한 다음 여과시켜 고체를 제거하였다. 여액을 진공하에 제거하고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터(3.65 g, 73%)를 연황색 고체로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 235.1(M+CH3CN+);δH(300 MHz; CDCl3) 7.36(1H, dd, J = 8.5, 2.0), 7.30(1H, d, J = 2.0), 6.78(1H, d, J = 8.5), 4.30(2H, m), 3.85(3H, s), 3.43(2H, m).
단계 3. 다이클로로메테인(60 ml) 및 피리딘(25 ml)중 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(4.7 g, 19.7 밀리몰, 1.05 당량)의 용액에 다이클로로메테인(60 ml)중 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터(3.6 g, 18.8 밀리몰, 1 당량)의 용액을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 분홍색 고체(7.12 g, 95%)로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 398.0(M+H+);δH(300 MHz; CDCl3) 8.24(1H,s), 8.07(1H, s), 7.72(1H, dd), 7.48(1H, dd), 6.91(1H, d), 6.89(1H, d), 4.10(2H, m), 3.91(2H, m), 3.88(3H, s), 3.63(3H, s).
단계 4. 테트라하이드로퓨란(100 ml) 및 메탄올(50 ml)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터(7.1 g, 17.8 밀리몰)의 용액을 3N NaOH(25 ml, 75 밀리몰, 4.2 당량)로 처리하였다. 혼합물을 45 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 제거하고 잔사를 3N HCl(25 ml)로 산성화하였다. 생성된 백색 침전물을 여과하고 물로 세척하고 고 진공하에 건조하였다. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 백색 고체(6.79 g, 99%)로서 수득하고(MS(ISP): m/e = 382.0(M-H)), 이것을 다음 반응에서 그대로 사용하였다.
단계 5. 아세톤(130 ml) 및 테트라하이드로퓨란(30 ml)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산(1.0 g, 2.6 밀리몰)의 현탁액을 트라이에틸아민(0.5 g, 0.68 ml, 1.9 당량)으로 처리하고 실온에서 밤새 교반하였다. 아세톤(20 ml)중 시아누르산 클로라이드(596 mg, 3.2 밀리몰, 1.24 당량)의 용액을 1 시간동안 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 다음, 4-아미노-벤조산 에틸 에스터(775 mg, 4.7 밀리몰, 1.8 당량)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후 용매를 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 백색 고체(0.91 g, 66%)로서 수득하였다. δH(300 MHz; CDCl3) 8.10(1H, d), 8.03-8.07(3H, m), 7.92(1H, bs), 7.73(2H, d), 7.70(1H, d), 7.67(1H, d), 7.53(1H, d), 7.50(1H, d), 4.37(2H, q), 4.03(2H, m), 3.88(2H, m), 3.56(3H, s), 1.40(3H, t).
단계 6. 테트라하이드로퓨란(10 ml) 및 메탄올(10 ml)중 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터(0.91 g, 1.72 밀리몰)의 용액을 3N NaOH(5 ml, 15 밀리몰, 8.7 당량)로 처리하였다. 혼합물을 45 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 3N HCl(5 ml)로 산성화하고 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하고 고 진공하에 건조하였다. 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산을 백색 고체(0.85 g, 98%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 501.0(M-H);δH(300 MHz; d6-DMSO) 12.65(1H, s), 10.35(1H, s), 8.05(1H, d), 7.81-7.88(5H, m), 7.66-7.71(2H, m), 7.19(1H, d), 6.98(1H, d), 3.96(2H, m), 3.85(2H, m), 3.53(3H, s).
실시예 2
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산[MS(ISP): m/e = 519.0(M-H)]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 4-아미노-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)- 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 3
2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산[MS(ISP): m/e = 534.9, 536.9(M-H)]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 4-아미노-2-클로로-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 수행하고 2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 4
5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산
5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산[MS(ISP): m/e = 502.0, 503.9(M-H)]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 5-아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 5
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-메톡시-벤조산
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-메톡시-벤조산[MS(ISP): m/e = 531.0(M-H)]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 4-아미노-2-메톡시-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-메톡시-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 6
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-메틸-벤조산
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-메틸-벤조산[MS(ISP): m/e = 515.0(M-H)]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 4-아미노-2-메틸-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-메틸-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 7
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카 보닐]-아미노]-3-메틸-벤조산
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-3-메틸-벤조산[MS(ISP): m/e = 515.3(M-H)]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 아실 클로라이드 생성을 위해 톨루엔 및 다이메틸폼아마이드중 티오닐 클로라이드를 사용하여 단계 5를 수행하고, 커플링에 4-아미노-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 사용하여 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-3-메틸-벤조산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 8
2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-카복실산
2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-카복실산[MS(ISP): m/e = 508.3(M-H)]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 아실 클로라이드 생성을 위해 톨루엔 및 다이메틸폼아마이드중 티오닐 클로라이드를 사용하여 단계 5를 수행하고, 커플링에 2-아미노-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 9
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실 산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드
단계 1. 다이클로로메테인(50 ml)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산(실시예 1, 단계 1 내지 4)(1.0 g, 2.6 밀리몰)의 용액을 N,N-다이아이소프로필 에틸 아민(0.34 g, 2.6 밀리몰)으로 처리하고 0 ℃로 냉각하였다. 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(2.4 g, 5.2 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1 분동안 교반하였다. 4-아미노벤조나이트릴(1.2 g, 10.4 밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 플래시 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산(4-사이아노-페닐)-아마이드를 백색 고체(0.18 g, 14%)로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 482.0(M-H).
단계 2. 마이크로파 튜브에 다이메틸폼아마이드(2.0 ml)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산(4-사이아노-페닐)-아마이드(50 mg, 0.10 밀리몰)의 용액을 채웠다. 암모늄 클로라이드(102 mg, 1.9 밀리몰) 및 나트륨 아지드(121 mg, 1.9 밀리몰)를 가하고 튜브를 아르곤 대기하에서 밀봉하고 155 ℃의 온도에서 마이크로파 오븐에서 35 분동안 조사하였다. 이어서, 혼합물을 1N HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로부터 3 회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 조 물질을 다이클로로메테인에 재현탁하고 초음파처리하였다. 여과하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페 닐]-아마이드를 백색 고체(35 mg, 64%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 525.0, 527.0(M-H).
실시예 10
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드
단계 1. 다이메틸 설폭사이드(1.25 ml)중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(90 mg, 1.3 밀리몰)의 용액을 트라이에틸아민(131 mg, 0.18 ml, 1.3 밀리몰)으로 처리하고 실온에서 5 분동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산(4-사이아노-페닐)-아마이드(125 mg, 0.26 밀리몰)를 가하였다. 혼합물을 75 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 실온으로 다시 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 0.5N HCl로 3회 추출하였다. 이어서, 산성 수성층을 합하여 1N NaOH로 다시 염기화하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 [4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-아마이드를 백색 고체(97 mg, 73%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 517.0(M+H+).
단계 2. 다이메틸폼아마이드(2.0 ml)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 [4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]- 아마이드(97 mg, 0.19 밀리몰)의 용액을 피리딘(0.020 ml, 0.20 밀리몰)으로 처리하고 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 클로로폼산 2-에틸헥실 에스터(36 mg, 0.19 밀리몰)를 적가하고 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 자일렌(8.0 ml)에 현탁하고 2 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각하자 고체가 침전되었으며, 이것을 여과하고 고 진공하에 건조하였다. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드를 백색 고체(74 mg, 73%)로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 541.1, 542.7(M-H).
실시예 11
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 12에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 4-아미노-3-나이트로벤조산(5.0 g, 27.4 밀리몰)을 에탄올(100 ml)에 용해시키고 에테르중 HCl의 2N 용액(30 ml)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 16 시간동안 환류시킨 후 용매를 진공하에 제거하였다. 조 화합물을 다이클로로메테인에 용해시키고 0.5N NaOH로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 용매를 제거하였다. 4-아미노-3-나이트로벤조산 에틸 에스터를 상기와 같이 황색 고체(4.6 g, 79%)로 수득하고[MS(ISP): m/e = 211.1(M+H+)], 다음 반응에 그대로 사용 하였다.
단계 2. 아세토나이트릴(30 ml)중 4-아미노-3-나이트로벤조산 에틸 에스터(4.1 g, 19.7 밀리몰)의 용액을 트라이에틸아민(25 ml) 및 다이메틸아미노피리딘(0.24 g, 2.0 밀리몰)으로 처리하였다. 다이-3급-뷰틸 다이카보네이트(6.5 g, 29.6 밀리몰)를 실온에서 30 분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물 및 다이클로로메테인으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조한 다음 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메테인(150 ml)에 재용해시키고 0 ℃로 냉각하였다. 트라이플루오로아세트산(6.0 ml)을 가하고 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석하고 유기층을 분리하였다. 수성층을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 구배)로 정제하여 4-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-나이트로-벤조산 에틸 에스터를 연황색 고체(3.5 g, 57%)로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 309.4(M-H).
단계 3. 4-3급-뷰톡시카보닐아미노-3-나이트로-벤조산 에틸 에스터(3.5 g, 11.3 밀리몰)를 에탄올(300 ml)에 용해시키고 10% 탄소상팔라듐을 가하였다(0.45 g, 0.42 밀리몰). 혼합물을 진공화시키고 수소를 충전한 다음, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과하고 에탄올로 세척하고 용매를 증발시켰다. 상기와 같이 수득된 조 3-아미노-4-3급-뷰톡시카보닐아미노-벤조산 에틸 에스터[3.1 g, 95%, MS(ISP): m/e = 279.3(M-H)]를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
단계 4. 3-아미노-4-3급-뷰톡시카보닐아미노-벤조산 에틸 에스터(3.1 g, 11.1 밀리몰)를 다이메틸폼아마이드(50 ml)에 용해시키고, NaH(오일중 약 55% 분산액)(0.3 g, 12.2 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반한 다음, 다이브로모에테인(8.3 g, 3.8 ml, 44.2 밀리몰)을 가하고 혼합물을 실온에서 1 시간동안 더 교반하였다. K2CO3(6.11 g, 44.2 밀리몰)를 가하고 반응 혼합물을 70 ℃에서 17 시간동안 교반하였다. 추가 분취량의 NaH(오일중 약 55% 분산액)(0.3 g, 12.2 밀리몰)를 가하고, 3 시간후에 추가 분취량의 다이브로모에테인(2.1 g, 11.1 밀리몰)을 가하였다. 70 ℃에서 교반을 18 시간동안 지속하였다. 물을 가하고 혼합물을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1,6-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 6-에틸 에스터를 연황색 고체(1.0 g, 29%)로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 307.3(M+H+); δH(300 MHz; CDCl3) 7.58(1H, d), 7.34(1H, d), 7.25(1H, s), 4.33(2H, q), 4.09(1H, bs), 3.79(2H, m), 3.43(2H, m), 1.53(9H, s), 1.37(3H, t).
단계 5. 3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1,6-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 6-에틸 에스터(300 mg, 0.98 밀리몰)를 다이클로로메테인(20 ml) 및 피리딘(2 ml)에 용해시켰다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(127 mg, 0.98 밀리몰) 및 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드(300 mg, 1.24 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 화합물을 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1,6-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 6-에틸 에스터를 연황색 검(435 mg, 87%)으로 수득하였다. δH(300 MHz; CDCl3) 8.17(1H, s), 8.05(1H, s), 7.82(1H, d), 7.74(1H, d), 7.46(1H, dd), 6.82(1H, d), 4.35(2H, q), 3.93(2H, m), 3.71(2H, m), 3.56(3H, s), 1.48(9H, s), 1.39(3H, t).
단계 6. 테트라하이드로퓨란(10 ml) 및 메탄올(10 ml)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1,6-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터 6-에틸 에스터(430 mg, 0.84 밀리몰)의 용액을 2N NaOH(5 ml)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이어서, 유기 용매를 부분적으로 제거하고 잔사를 1N HCl(10 ml)로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하고 고 진공하에 건조하였다. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1,6-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터를 연황색 검(386 mg, 95%)으로 수득하고[MS(ISP): m/e = 481.1(M-H)], 이것을 다음 반응에 그대로 사용하였다.
단계 7. 아세톤(30 ml) 및 테트라하이드로퓨란(10 ml)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1,6-다이카복실산 1-3급-뷰틸 에스터(100 mg, 0.21 밀리몰)의 용액을 트라이에틸아민(21 mg, 0.21 밀리몰)으로 처리하고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(2 ml)중 시아누르산 클로라이드(46 mg, 0.25 밀리몰)의 용액을 1 시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온 에서 2 시간동안 교반한 후, 4-아미노-벤조산 에틸 에스터(51 mg, 0.31 밀리몰) 및 추가 분취량의 트라이에틸아민(42 mg, 0.42 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48 시간동안 교반한 다음, 용매를 제거하였다. 잔사를 플래시 크로마토그래피로 정제하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(4-에톡시카보닐-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 연황색 고체(100 mg, 77%)로 수득하였다. δH(300 MHz;CDCl3) 8.01-8.08(4H, m), 7.94(1H, d), 7.73-7.77(3H, m), 7.48(1H, dd), 6.82(1H, d), 4.38(2H, q), 3.89(2H, m), 3.64(2H, m), 3.47(3H, s), 1.48(9H, s), 1.40(3H, t).
단계 8. 트라이플루오로아세트산(2 ml)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(4-에톡시카보닐-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터(95 mg, 0.15 밀리몰)의 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 다이클로로메테인중에서 연화시켜 정제하였다. 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 백색 고체(61 mg, 76%)로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 530.3, 532.3(M+H+).
단계 9. 테트라하이드로퓨란(2 ml) 및 메탄올(2 ml)중 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터(30 mg, 0.06 밀리몰)의 현탁액을 2N NaOH(2 ml)로 처리하고 투명한 용액이 수득될 때까지 가온시켰다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 후 유기 용매를 부분적으로 제거하였다. 수성 슬러리를 1N HCl(4 ml)로 산성화하고, 생성된 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-벤조산을 백색 고체(26 mg, 91%)로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 499.9, 501.9(M-H): δH(300 MHz; d6-DMSO) 12.67(1H, s), 10.15(1H, s), 7.91(4H, s), 7.89(1H, s), 7.81(1H, s), 7.73(1H, d), 7.63(1H, d), 7.23(1H, d), 6.88(1H, bs), 6.66(1H, d), 3.64(2H, bs), 3.53(3H, s), 2.99(2H, bs).
실시예 12
5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산
5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산[MS(ISP): m/e = 503.3(M+H+)]을 실시예 11, 단계 1 내지 9에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 5-아미노-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(6-에톡시카보닐-피리딘-3-일카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 이것을 단계 8에서 탈보호시켜 5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 9에서 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 13
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산[MS(ISP): m/e = 518.0(M-H)]을 실시예 11, 단계 1 내지 9에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 4-아미노-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(4-에톡시카보닐-3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-퀴녹살린-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 이것을 단계 8에서 탈보호시켜 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 9에서 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14
4-[[4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 2 및 3에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 아세톤(1000 ml)중 4-하이드록시-3-나이트로-벤조산 메틸 에스터(30 mg, 152 밀리몰)의 용액을 2 L 반응기에 충전하고 K2CO3(31.5 g, 228 몰) 및 벤질 브로마이드(52 g, 36.1 ml, 304 밀리몰)로 처리하였다. 혼합물을 기계적으로 교반하고 약한 아르곤 플럭스하에서 16 시간동안 가열 환류시켰다. 실온으로 냉각한 후 용매를 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트/물에 용해시키고 2개의 층을 분리하였다. 수성층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(총 용매 부피: 1.5 L, 총 물 부피 1 L). 유기층을 합하여 황산 나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 상기와 같이 수득된 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조산 메틸 에스터를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
단계 2. 테트라하이드로퓨란(150 ml) 및 MeOH(600 ml)중 이전 단계의 조 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조산 메틸 에스터의 용액을 3N KOH(152 ml)로 처리하고 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 3N HCl로 산성화하였다. 상기와 같이 생성된 침전물을 여과하고 MeOH/물(1:1)로 세척하고 진공하에 건조하였다. 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조산(42 g, 두 단계에 걸쳐 95%)을 백색 고체로 수득하고, 이것을 다음 반응에 그대로 사용하였다.
단계 3. 톨루엔(1000 ml) 및 다이메틸폼아마이드(3 ml)중 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조산(36 g, 132 밀리몰)의 현탁액을 티오닐 클로라이드(47 g, 28.7 ml, 395 밀리몰)로 처리하고 90 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 휘발성 물질을 완전히 증발시키고 잔사를 고 진공하에 건조시켰다. 상기와 같이 수득된 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일 클로라이드(37.5 g, 97%)를 다음 반응에 그대로 사용하였다.
단계 4. 다이클로로메테인(500 ml) 및 트라이에틸아민(20.8 g, 28.5 ml, 206 밀리몰)중 4-아미노-벤조산 에틸 에스터(17 g, 103 밀리몰)의 용액을 다이메틸아미노피리딘(0.63 g, 5 밀리몰) 및 4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일 클로라이드(30 g, 103 밀리몰)로 처리하였다. 농후한 백색 침전물이 생성되는 동안 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 슬러리를 물(10 ml)에 희석하고 강하게 교반한 다음 여과하고 다이클로로메테인 및 물로 세척하였다. 고체를 고 진공하에 건조하여 4-(4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 백색 고체(26.5 g, 61%)로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 419.3(M-H).
단계 5 및 6. DMF(2644 ml)중 4-(4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터(26 g, 63 밀리몰)의 용액을 10% 탄소상팔라듐(5.3 g)으로 처리하였다. 반응 용기를 진공화하고 수소로 충전하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반한 후 촉매를 여과하고 소량의 다이메틸폼아마이드로 세척하였다. 조 4-(3-아미노-4-하이드록시-벤조일아미노)-벤조산 에틸 에스터를 함유하는 생성 용액을 300 ml의 부피로 농축하고, K2CO3(34.1 g, 247 밀리몰) 및 1,2-다이브로모에테인(46.4 g, 247 밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 70 ℃에서 가온시키고 18 시간동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 100 ml의 부피로 농축하고 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물로 3회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고 초음파처리하였다. 백색 고체를 여과하여 순수한 4-[(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐)-아미노]-벤조산 에틸 에스터(8.6 g)를 수득하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 플래시 크로마토그래피(톨루엔/아세토나이트릴 구배)로 정제하여 2 g의 물질을 더 수득하였다. 4-[(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐)-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 상기와 같이 백색 고체(10.6 g, 52%)로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 327.0(M+H+); δH(300 MHz; d6-DMSO) 10.27(1H, s), 7.92(4H, s), 7.16-7.19(2H, m), 6.75(1H, d), 6.04(1H, s), 4.29(2H, q), 4.19(2H, s), 3.32(2H, s), 1.32(3H, t).
단계 7 및 8. 피리딘(0.4 ml)중 4-[(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐)-아미노]-벤조산 에틸 에스터(27 mg, 0.085 밀리몰)의 용액을 피리딘(0.2 ml)중 3-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드(25 mg, 0.13 밀리몰)의 용액으로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 피리딘을 증발시키고, 잔류하는 조 4-[[4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 에탄올(0.6 ml)에 용해시키고 3N KOH(0.15 ml)로 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 3N HCl로 산성화하고 증발시켰다. 잔사를 예비 HPLC(조르박스 이클립스(ZORBAX Eclipse) XDB-C18, 21.2 x 50 mm, 5 μm, 구배 아세토나이트릴/물 + 0.1% 폼산)로 정제하였다. 4-[[4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산(17.1 mg, 44%)을 회색 고체로 수득하였다. MS(ISP): m/e = 455.0(M-H).
실시예 15
4-[[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
4-[[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진 -6-카보닐]-아미노]-벤조산[MS(ISP): m/e = 472.9(M-H)]을 실시예 14, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 2,5-다이플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 16
4-[[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
4-[[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산[MS(ISP): m/e = 468.9(M-H)]을 실시예 14, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 17
4-[[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
4-[[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산[MS(ISP): m/e = 502.9(M-H)]을 실시예 14, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-다이플루오로메톡시-벤젠설 포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 18
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산[MS(ISP): m/e = 466.5(M-H)]을 실시예 14, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3,5-다이메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 19
4-[[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
4-[[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산[MS(ISP): m/e = 505.1(M-H)]을 실시예 14, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수 득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 20
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산[MS(ISP): m/e = 471.1(M-H)]을 실시예 14, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 21
2-플루오로-4-[[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
2-플루오로-4-[[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산[MS(ISP): m/e = 523.0(M-H)]을 실시예 14, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 4-아미노-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하여 4-(4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일아미노)-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 4-(3-아미노-4-하이드록시-벤조일아미노)-2-플루오로-벤조산 메틸 에스터로 환원시키고, 단계 6에서 4-[(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐)-아미노]-2-플루오로-벤 조산 에틸 에스터로 고리화시켰다. 단계 7을 3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 2-플루오로-4-[[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 22
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산[MS(ISP): m/e = 489.1(M-H)]을 실시예 21, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 23
2-플루오로-4-[[4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
2-플루오로-4-[[4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산[MS(ISP): m/e = 473.1(M-H)]을 실시예 21, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 2-플루오로-4-[[4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다 이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 24
4-[[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
4-[[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산[MS(ISP): m/e = 491.1(M-H)]을 실시예 21, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 2,5-다이플루오로-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 25
2-플루오로-4-[[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
2-플루오로-4-[[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산[MS(ISP): m/e = 487.1(M-H)]을 실시예 21, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 2-플루오로-4-[[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 26
4-[[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
4-[[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산[MS(ISP): m/e = 521.2(M-H)]을 실시예 21, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 27
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산[MS(ISP): m/e = 483.3(M-H)]을 실시예 21, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3,5-다이메틸-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 28
4-[[4-(3-카바모일-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]- 아미노]-2-플루오로-벤조산
4-[[4-(3-카바모일-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산[MS(ISP): m/e = 500.0(M+H)+]을 실시예 21, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 7을 3-사이아노-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 4-[[4-(3-사이아노-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 카복실산 에스터 및 사이아노 위치 모두에서 가수분해시켰다.
실시예 29
6-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-니코틴산
6-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-니코틴산[MS(ISP): m/e = 502.1(M-H)]을 실시예 14, 단계 1 내지 8에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 6-아미노-니코틴산 메틸 에스터를 사용하여 단계 4를 수행하여 6-(4-벤질옥시-3-나이트로-벤조일아미노)-니코틴산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 6-(3-아미노-4-하이드록시-벤조일아미노)-니코틴산 메틸 에스터로 환원시키고, 단계 6에서 6-[(3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐)-아미노]-니코틴산 메틸 에스터로 고리화시켰다. 단계 7을 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 수행하고 6-[[4-(5-클로 로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-니코틴산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 30
2-클로로-4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 1 및 6에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(5.77 g, 2.39 밀리몰)를 피리딘(38 ml)중 3-아미노-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 1, 단계 1; 4.00 g, 23.9 밀리몰)의 용액에 가하였다. 균질한 용액을 실온에서 72 시간동안 교반한 다음 에틸 아세테이트와 2M 염산 수용액에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트에서 연화시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(7.19 g, 81%)를 수득하였다. 분홍색 고체, MS(ISP) = 370.0(M-H)-.
단계 2. 탄산칼륨(3.87 g, 28.0 밀리몰)을 N,N-다이메틸폼아마이드(35 ml)중 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(2.08 g, 5.59 밀리몰) 및 다이브로모메테인(2.92 g, 16.5 밀리몰)의 용액에 가하고, 현탁액을 80 ℃에서 48 시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물과 다이클로로메테인에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)- 2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(2.13 g, 99%)를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 384.1(M+H+).
단계 3. 실시예 1, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 수득하였다. 연한 적색 고체, MS(ISP) = 368.1(M-H)-.
단계 4. N,N-다이메틸폼아마이드(10 ml) 중 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산(1.00 g, 2.70 밀리몰), 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트(1.08 g, 5.41 밀리몰), 4-메틸모폴린(1.37 g, 13.5 밀리몰) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로-포스페이트(1.54 g, 4.06 밀리몰)의 용액을 실온에서 15 분동안 교반한 다음, 4-(다이메틸아미노)피리딘(337 mg, 2.70 밀리몰)을 가하고, 용액을 60 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 물, 헵테인 및 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)하여 2-클로로-4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터(849 mg, 57%)를 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 551.2(M+H)+.
단계 5. 실시예 1, 단계 6의 일반적 방법에 따라 2-클로로-4-[[3-(5-클로로-2-메톡 시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 521.1(M-H)-.
실시예 31
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 487.1(M-H)-]을 실시예 30, 단계 1 내지 5에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 4-아미노벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 32
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 507.2(M+H)+]을 실시예 30, 단계 1 내지 5에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 4-아미노-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 33
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 페닐아마이드
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 445.2(M+H)+]을 실시예 30, 단계 1 내지 4에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 아민 시약으로 아닐린을 사용하여 단계 4를 수행하였다.
실시예 34
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 피리딘-3-일아마이드
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 446.1(M+H)+]을 실시예 30, 단계 1 내지 4에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 아민 시약으로 3-아미노피리딘을 사용하여 단계 4를 수행하였다.
실시예 35
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 1 및 6에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 30, 단계 1; 200 mg, 0.537 밀리몰), 벤즈알데하이드 다이메틸 아세탈(0.5 ml) 및 톨루엔-4 설폰산 일수화물(10 mg, 54 마이크로몰)의 혼합물을 100 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 냉각한 후, 헵테인을 가하고, 침전물을 여과에 의해 수거하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터(208 mg, 84%)를 수득하였다. 연황색 고체, MS(ISP) = 460.2(M+H)+.
단계 2. 실시예 1, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 443.9(M-H)-.
단계 3. 실시예 30, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 4-아미노벤조산 에틸 에스터와 반응시켜 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 593.2(M+H)+.
단계 4. 실시예 1, 단계 6의 일반적 방법에 따라서 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 563.2(M-H)-.
실시예 36
4-[[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노]-벤조산
단계 1. 탄산칼륨(818 mg, 5.92 밀리몰)을 N,N-다이메틸폼아마이드(17 ml)중 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 30, 단계 1; 1.00 g, 2.69 밀리몰) 및 1,3-다이브로모프로페인(597 mg, 2.96 밀리몰)의 용액에 가하고, 현탁액을 60 ℃에서 5 시간동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)하여 9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카복실산 메틸 에스터(996 mg, 90%)를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 412.1(M+H+).
단계 2. 실시예 1, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카복실산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 396.1(M-H)-.
단계 3. 실시예 30, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카복실산을 4-아미노벤조산 에틸 에스터와 반응시켜 4-[[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 545.3(M+H)+.
단계 4. 실시예 1, 단계 6의 일반적 방법에 따라서 4-[[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 515.2(M-H)-.
실시예 37
2-클로로-4-[[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 548.9(M-H)-]을 실시예 36, 단계 1 내지 4에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 수행하고 2-클로로-4-[[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해시켰다.
실시예 38
4-[[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 529.0(M-H)-]을 실시예 36, 단계 1 내지 4에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 1을 1,4-다이브로모뷰테인을 사용하여 수행하여 6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 2에서 가수분해시켜 6- (5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카복실산을 수득하였다. 이것을 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해시켰다.
실시예 39
2-클로로-4-[[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 565.2(M+H)+]을 실시예 38, 단계 1 내지 4에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 에틸 4-아미노-2-클로로-벤조에이트를 사용하여 수행하고 2-클로로-4-[[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해시켰다.
실시예 40
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 1 및 6에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 4-하이드록시-3-나이트로-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터를 실시예 1, 단계 1과 유사하게 수소화시켜 3-아미노-4-하이드록시-5-트라이플루오로메 틸-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. 황색 고체, MS(ISP) = 234.1(M-H)-.
단계 2. 톨루엔(38 ml)중 3-아미노-4-하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(4.66 g, 19.8 밀리몰) 및 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(4.78 g, 19.8 밀리몰)의 현탁액을 48 시간동안 가열 환류시켰다. 냉각한 후, 침전물을 여과에 의해 수거하고 톨루엔으로 세척하여 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 438.0(M-H)-.
단계 3. 실시예 30, 단계 2에 따라서 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터를 다이브로모메테인으로 고리화시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 백색 포말, MS(ISP) = 451.9(M+H)+.
단계 4. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 실시예 1, 단계 4와 유사하게 가수분해시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 436.0(M-H)-.
단계 5. 실시예 30, 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 에틸 4-아미노벤조에이 트와 반응시켜 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 연황색 고체, MS(ISP) = 584.9(M+H)+.
단계 6. 실시예 1, 단계 6과 유사하게 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 554.9(M-H)-.
출발 물질의 제조:
a) 15% 메탄올성 황산 용액(50 ml) 중 3-트라이플루오로메틸-4-하이드록시벤조산(5.00 g, 24.3 밀리몰)의 용액을 48 시간동안 가열 환류시킨 다음, 얼음위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 4-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(4.67 g, 87%)를 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 219.0(M-H)-.
b) 65% 질산 수용액(1.76 ml, 39 밀리몰) 및 발연 질산(3.25 ml, 78 밀리몰)을 -10 ℃에서 아세트산(54 ml)중 4-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(4.31 g, 19.6 밀리몰)의 용액에 가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 용액을 실온에서 5 시간동안 교반한 후 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 4-하이드록시-3-나이트로-5-트라이플루오 로메틸-벤조산 메틸 에스터(5.16 g, 99%)를 수득하였다. 오렌지색 고체, MS(ISP) = 263.9(M-H)-.
실시예 41
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 569.0(M-H)-]을 실시예 36, 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 3-(5-클로로-2-메틸-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-5-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(실시예 40, 단계 2) 및 1,2-다이브로모에테인을 사용하여 단계 1을 수행하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 2에서 가수분해시켜 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이것을 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 42
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 1 및 6에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 3-메톡시-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터[J. Am. Chem. Soc., 105, 5015, 1983]를 실시예 1, 단계 1과 유사하게 수소화시켜 3-아미노-4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. 진한 녹색 고체, MS(ISP) = 198.3(M+H)+.
단계 2. 3-아미노-4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 실시예 40, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. 연회색 고체, MS(ISP) = 400.1(M-H)-.
단계 3. 실시예 30, 단계 2에 따라서 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터를 다이브로모메테인으로 고리화시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 414.2(M+H)+.
단계 4. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 실시예 1, 단계 4와 유사하게 가수분해시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 398.0(M-H)-.
단계 5. 실시예 30, 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시 켜 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 547.2(M+H)+.
단계 6. 실시예 1, 단계 6과 유사하게 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 517.1(M-H)-.
실시예 43
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 531.1(M-H)-]을 실시예 36, 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-5-메톡시-벤조산 메틸 에스터(실시예 42, 단계 2) 및 1,2-다이브로모에테인을 사용하여 단계 1을 수행하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 2에서 가수분해시켜 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이것을 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 44
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 1 및 6에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 3-플루오로-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터를 실시예 1, 단계 1과 유사하게 수소화시켜 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. 연황색 고체, MS(ISP) = 184.1(M-H)-.
단계 2. 3-아미노-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 실시예 40, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 388.2(M-H)-.
단계 3. 실시예 30, 단계 2에 따라서 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 다이브로모메테인으로 고리화시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 402.0(M+H)+.
단계 4. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 실시예 1, 단계 4와 유사하게 가수분해시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 386.0(M-H)-.
단계 5. 실시예 30, 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 535.2(M+H)+.
단계 6. 실시예 1, 단계 6과 유사하게 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 505.1(M-H)-.
출발 물질의 제조:
a) 15% 메탄올성 황산 용액(50 ml) 중 3-플루오로-4-하이드록시벤조산(5.00 g, 32.0 밀리몰)의 용액을 48 시간동안 가열 환류시킨 다음, 얼음위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(4.48 g, 82%)를 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 169.1(M-H)-.
b) 65% 질산 수용액(2.3 ml, 50 밀리몰) 및 발연 질산(2.1 ml, 50 밀리몰)을 -10 ℃에서 다이에틸 에테르(60 ml)중 4-하이드록시-3-트라이플루오로메틸-벤조산 메틸 에스터(4.27 g, 25.1 밀리몰)의 용액에 가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 반 응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 3-플루오로-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터(5.39 g, 100%)를 수득하였다. 황색 고체, MS(ISP) = 214.1(M-H)-.
실시예 45
2-클로로-4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 539.1(M-H)-]을 실시예 44, 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 단계 4를 수행하고 2-클로로-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 46
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 523.2(M-H)-]을 실시예 44, 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 단계 4를 수행하고 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤 조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 47
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 519.1(M-H)-]을 실시예 36, 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-5-플루오로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 44, 단계 2) 및 1,2-다이브로모에테인을 사용하여 단계 1을 수행하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 2에서 가수분해시켜 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이것을 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 48
2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 552.9(M-H)-]을 실시예 47, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 49
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 536.8(M-H)-]을 실시예 47, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 50
4-[[7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 1 및 6에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 메탄올(22 ml)중 3-클로로-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터(500 mg, 2.16 밀리몰)의 용액을 10 분내에 물(22 ml) 중 철가루 (410 mg, 7.34 밀리몰) 및 염화암모늄(647 mg, 12.1 밀리몰)의 혼합물에 가하였다. 반응 혼합물 을 16 시간동안 가열 환류시킨 다음, 냉각후에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 에틸 아세테이트로 추출하고 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트/헵테인 7:3)하여 3-아미노-5-클로로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(293 mg, 68%)를 수득하였다. 연황색 고체, MS(ISP) = 200.1(M-H)-.
단계 2. 3-아미노-5-클로로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 실시예 40, 단계 2의 일반적 방법에 따라 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 반응시키고 3-클로로-5-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 404.2(M-H)-.
단계 3. 실시예 30, 단계 2에 따라서 3-클로로-5-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터를 다이브로모메테인으로 고리화시켜 7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 418.0(M+H)+.
단계 4. 7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 실시예 1, 단계 4와 유사하게 가수분해시켜 7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 402.1(M-H)-.
단계 5. 실시예 30, 단계 4와 유사하게 7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시 켜 4-[[7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 연황색 고체, MS(ISP) = 551.1(M+H)+.
단계 6. 실시예 1, 단계 6과 유사하게 4-[[7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 520.9(M-H)-.
출발 물질의 제조:
65% 질산 수용액(2.4 ml, 54 밀리몰) 및 발연 질산(2.2 ml, 54 밀리몰)을 -10 ℃에서 다이에틸 에테르(65 ml)중 3-클로로-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(5.00 g, 26.8 밀리몰)의 용액에 가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 3-클로로-4-하이드록시-5-나이트로-벤조산 메틸 에스터(6.24 g, 100%)를 수득하였다. 황색 고체, MS(ISP) = 230.3(M-H)-.
실시예 51
4-[[8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 534.8(M-H)-]을 실시예 36, 단계 1 내지 4와 유사하 게 제조하였다. 3-클로로-5-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 50, 단계 2) 및 1,2-다이브로모에테인을 사용하여 단계 1을 수행하여 8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 2에서 가수분해시켜 8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이것을 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 52
4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 1 및 6에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 4-하이드록시-3-메틸-5-나이트로-벤조산을 실시예 1, 단계 1과 유사하게 수소화시켜 3-아미노-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. 오렌지색 고체, MS(ISP) = 180.1(M-H)-.
단계 2. 3-아미노-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스터를 실시예 40, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스터를 수 득하였다. 연갈색 고체, MS(ISP) = 384.1(M-H)-.
단계 3. 실시예 30, 단계 2에 따라서 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스터를 다이브로모메테인으로 고리화시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 398.1(M+H)+.
단계 4. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 메틸 에스터를 실시예 1, 단계 4와 유사하게 가수분해시켜 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 381.9(M-H)-.
단계 5. 실시예 30, 단계 4와 유사하게 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산을 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 오렌지색 고체, MS(ISP) = 530.9(M+H)+.
단계 6. 실시예 1, 단계 6과 유사하게 4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 갈색 고체, MS(ISP) = 501.1(M-H)-.
출발 물질의 제조:
a) 15% 메탄올성 황산 용액(50 ml) 중 4-하이드록시-3-메틸벤조산(5.00 g, 32.8 밀리몰)의 용액을 48 시간동안 가열 환류시킨 다음, 얼음위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1M 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 4-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(5.18 g, 95%)를 수득하였다. 갈색 고체, MS(ISP) = 165.1(M-H)-.
b) 65% 질산 수용액(2.7 ml, 60 밀리몰) 및 발연 질산(2.5 ml, 60 밀리몰)을 -10 ℃에서 다이에틸 에테르(60 ml)중 4-하이드록시-3-메틸-벤조산 메틸 에스터(4.97 g, 29.9 밀리몰)의 용액에 가하였다. 얼음 욕조를 제거하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 후 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 4-하이드록시-3-메틸-5-나이트로-벤조산(6.27 g, 99%)을 수득하였다. 황색 고체, MS(ISP) = 210.1(M-H)-.
실시예 53
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 514.9(M-H)-]을 실시예 36, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-5-메틸-벤조산 메틸 에스터(실시예 52, 단계 2) 및 1,2-다이브로모에테인을 사용하여 단계 1을 수행하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로- 2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 2에서 가수분해시켜 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이것을 단계 3에서 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 54
3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 (4-플루오로-페닐)아마이드
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 463.1(M+H)+]을 실시예 30, 단계 1 내지 4에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 아민 시약으로서 4-플루오로아닐린을 사용하여 단계 4를 수행하였다.
실시예 55
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 7 및 8에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 보레인-테트라하이드로퓨란 착체 용액(테트라하이드로퓨란중 1M, 45 ml, 45 밀리몰)을 0 ℃에서 테트라하이드로퓨란(20 ml)중 메틸-3-옥소-3,4-다이하이드로-2H-1,4-벤조티아진-6-카복실레이트(2.00 g, 8.96 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 균질한 용액을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음, 0 ℃에서 메탄올(42 ml)을 조심스럽게 첨가하여 과량의 시약을 파괴하였다. 휘발성 물질을 증발시킨 후, 잔사를 5% 메탄올성 황산 용액(25 ml)에 용해시키고 용액을 80 분동안 가열 환류시켰다. 냉각한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 유기층을 건조(MgSO4)하고 증발시켜 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터(1.79 g, 96%)를 수득하였다. 연황색 고체, MS(ISP) = 210.1(M+H)+.
단계 2. 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 실시예 30, 단계 1의 일반적 방법에 따라서 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 반응시키고 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 분홍색 고체, MS(ISP) = 414.2(M+H)+.
단계 3. 실시예 1, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 398.1(M-H)-.
단계 4. 실시예 30, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산을 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티 아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 547.2(M+H)+.
단계 5. 실시예 1, 단계 6의 일반적 방법에 따라서 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 517.0(M-H)-.
실시예 56
4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,4-다이아자-나프탈렌-7-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 7에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 수소화나트륨(광유중 55% 분산액, 603 mg, 13.8 밀리몰)을 1,4-다이옥세인중 에틸 글라이콜레이트(1.43 g, 13.8 밀리몰)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 1 시간동안 가열한 다음, 5-브로모-2-클로로-3-나이트로피리딘(유럽 특허출원 EP 122109 호(1984); 1.64 g, 6.91 밀리몰)을 가하고, 70 ℃에서 1 시간 및 실온에서 16 시간동안 교반을 지속하였다. 이어서, 반응 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시키고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 건조(Na2SO4)하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헥세인-에틸 아세테이트 구배)하여 (5-브로모-3-나이트로-피리딘-2-일옥시)-아세트산 에틸 에스터(1.03 g, 49%)를 수득하였다. 연황색 액체, MS(ISP) = 305.1(M+H)+.
단계 2. 철가루(22.8 g, 408 밀리몰)를 아세트산(230 ml)중 (5-브로모-3-나이트로-피리딘-2-일옥시)-아세트산 에틸 에스터(2.28 g, 7.47 밀리몰)의 용액에 가하고 반응 혼합물을 60 ℃에서 150 분에 걸쳐 가열하고, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 여액을 증발시키고 다이클로로메테인/메탄올(1:1)에 용해시키고 1M 탄산나트륨 수용액으로 중화시켰다. 유기층을 물로 세척하고 수성층을 다이클로로메테인으로 재-추출하였다. 유기층을 합하여 1M 탄산나트륨 수용액으로 다시 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 7-브로모-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-2-온(1.46 g, 85%)을 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 226.9(M-H)-.
단계 3. 보레인-테트라하이드로퓨란 착체(테트라하이드로퓨란중 1M, 32 ml, 32 밀리몰)를 0 ℃에서 테트라하이드로퓨란(240 ml)중 7-브로모-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-2-온(1.45 g, 6.33 밀리몰)의 용액에 적가하였다. 얼음 욕조를 제거하고, 용액을 3 시간동안 가열 환류시킨 다음 휘발 물질을 증류시켜 제거하였다. 잔사를 37% 염산 수용액에 용해시키고, 반응 혼합물을 100 ℃에서 75 분동안 가열하고 30% 수산화나트륨 수용액으로 pH 10으로 염기화하고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조(Na2SO4)하고 증발시켜 7-브로모-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌(944 mg, 69%)을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 215.1(M+H)+.
단계 4. 실시예 1, 단계 3의 일반적 방법에 따라서 7-브로모-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌을 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드와 반응시켜 7-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 420.9(M+H)+.
단계 5. 에탄올(2 ml) 및 에틸 아세테이트(2 ml)중 7-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌(200 mg, 0.476 밀리몰), 트라이에틸아민(120 mg, 1.19 밀리몰) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메테인 착체(19 mg, 29 마이크로몰)의 용액을 110 ℃에서 일산화탄소 대기하에(70 바) 20 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 톨루엔-아세토나이트릴 구배)하여 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 에틸 에스터(132 mg, 67%)를 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 413.2(M+H)+.
단계 6. 테트라하이드로퓨란(0.6 ml) 및 1M 수산화칼륨 수용액(0.60 ml, 0.60 밀리몰) 중 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 에틸 에스터(124 mg, 0.30 밀리몰)의 혼합물을 50 ℃에서 72 시간동안 교반하였다. 휘발 물질을 증발시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 칼륨염(116 mg)을 수득하고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다. 연황색 고체, MS(ISP) = 383.1(M-K)-.
단계 7. 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 칼륨염을 실시예 30, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 3급-뷰틸-4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 560.1(M+H)+.
단계 8. 4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터(27 mg, 48 마이크로몰)를 염화수소 용액(1,4-다이옥세인중 4M, 1.0 ml)에 용해시키고, 실온에서 4 일간 교반한 후, 침전물을 여과하여 수거하고 에틸 아세테이트로 세척하여 표제 화합물(21 mg, 86%)을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 502.0(M-H)-.
실시예 57
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 페닐아마이드
표제 화합물[MS(ISP) = 460.1(M+H)+]을 실시예 30, 단계 4와 유사하게 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 칼륨염(실시예 56, 단계 6)으로부터 제조하였다.
실시예 58
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드
표제 화합물을 반응식 1, 4 및 5에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 알릴 브로마이드(195 mg, 1.63 밀리몰) 및 탄산칼륨(372 mg, 2.69 밀리몰)을 아세톤중 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 30, 단계 1; 200 mg, 0.538 밀리몰)의 용액에 가하고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 냉각한 후에, 불용성 물질을 여과하고, 여액을 증발시켜 3-[알릴-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-4-알릴옥시-벤조산 메틸 에스터(243 mg, 100%)를 수득하였다. 오렌지색 고체, MS(ISP) = 452.1(M+H)+.
단계 2. 톨루엔(2.6 ml)중 3-[알릴-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-아미노]-4-알릴옥시-벤조산 메틸 에스터(243 mg, 0.537 밀리몰) 및 카보닐클로로하이드로트리스(트라이페닐포스핀)루테늄(15 mg, 16 마이크로몰)의 용액을 95 ℃에서 16 시간동안 교반한 후, 추가 분량의 카보닐클로로하이드로트리스(트라이페닐포스핀)루테늄(27 mg, 25 마이크로몰)을 가하고, 교반을 48 시간동안 지속하고 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)하여 3-[(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-프로페닐-아미노]-4-[(프로페닐)옥시]-벤조산 메틸 에스터(177 mg, 73%)를 수득하였다. 연한 적색 오일, MS(ISP) = 452.1(M+H)+.
단계 3. 톨루엔(1.7 ml) 중 3-[(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-프로페닐-아미노]-4-[(프로페닐)옥시]-벤조산 메틸 에스터(170 mg, 0.378 밀리몰) 및 다이클로로 )(1,3-다이메시틸-4,5-다이하이드로이미다졸-2-일리덴)(페닐메틸렌)(트라이사이클로헥실포스핀)루테늄(32 mg, 38 마이크로몰)의 용액을 45 ℃에서 24 시간동안 교반한 다음 용매를 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터(75 mg, 50%)를 수득하였다. 연한 적색 고체, MS(ISP) = 395.7(M+H)+.
단계 4. 실시예 1, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 연한 적색 고체, MS(ISP) = 380.1(M-H)-.
단계 5. 실시예 30, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 아닐린과 반응시켜 표제 화합물을 수득하였다. 오렌지색 고체, MS(ISP) = 455.2(M-H)-.
실시예 59
(2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 508.1(M-H)-]을 실시예 30, 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 단계 4를 수행하고 (2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5- 카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 60
(3-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 501.0(M-H)-]을 실시예 30, 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (3-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 4를 수행하고 (3-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 61
(4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 501.1(M-H)-]을 실시예 30, 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 4를 수행하고 (4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 62
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 540.1(M-H)-]을 실시예 47, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 63
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 533.0(M-H)-]을 실시예 47, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 64
(2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 526.1(M-H)-]을 실시예 44, 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 단계 4를 수행하고 (2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 65
(4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 519.1(M-H)-]을 실시예 44, 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 4를 수행하고 (2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 66
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 522.2(M-H)-]을 실시예 36, 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐아미노)-4-하이드록시-벤조산 메틸 에스터(실시예 30, 단계 1) 및 1,2-다이브로모에테인을 사용하여 단계 1을 수행하여 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6- 카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 2에서 가수분해시켜 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이것을 단계 3에서 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트와 반응시켜 2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 67
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 515.2(M-H)-]을 실시예 66, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 68
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 540.1(M+H)+]을 실시예 55, 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 단계 4를 수행하고 (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 69
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 531.1(M-H)-]을 실시예 55, 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 4를 수행하고 (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 5에서 가수분해하였다.
실시예 70
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 7, 8 및 13에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 실시예 30, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산(실시예 55, 단계 3)을 3급-뷰틸-4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 수 득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 575.2(M+H)+.
단계 2. 폼산(2 ml)중 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터(100 mg, 0.174 밀리몰)의 현탁액을 30% 과산화수소 수용액(89 μl, 0.87 밀리몰)으로 처리하고 실온에서 교반한 다음, 24 시간후에 추가 분량의 30% 과산화수소 수용액(89 μl, 0.87 밀리몰)을 가하였다. 48 시간의 총 반응 시간후에 물(7 ml)을 가하고, 30 분후에 침전물을 여과하여 수거하고 건조시켜 표제 화합물(75 mg, 79%)을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 549.2(M-H)-.
실시예 71
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드
표제 화합물[MS(ISP) = 459.2(M+H)+]을 실시예 66, 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같이 제조하였다. 아민 시약으로 아닐린을 사용하여 단계 3을 수행하였다.
실시예 72
3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 501.3(M+H)+]을 실시예 66, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 메틸-3-아미노벤조에이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 73
4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물을 반응식 10에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1. 보레인 테트라하이드로퓨란 착체 용액(테트라하이드로퓨란중 1M, 13 ml, 13 밀리몰)을 실온에서 4-브로모-2-나이트로벤조산(2.00 g, 8.13 밀리몰)의 용액에 5 분동안 가한 다음, 72 시간후에 반응 혼합물을 조심스럽게 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 증발시켜 (4-브로모-2-나이트로-페닐)-메탄올(1.85 g, 96%)을 수득하였다. 백색 고체, 1H-HMR(300 MHz, CDCl3): 8.25(d, J = 1.8, 1H), 7.80(dd, J = 8.1, 1.8, 1H), 7.67(d, J = 8.1, 1H), 4.96(d, J = 6.3, 2H), 2.37(t, J = 6.3, 1H).
단계 2. (4-브로모-2-나이트로-페닐)-메탄올(1.85 g, 7.97 밀리몰), 철가루(2.23 g, 39.9 밀리몰), 염화암모늄(213 mg, 3.99 밀리몰), 에탄올(20 ml) 및 물(10 ml)의 혼합물을 75 ℃에서 1 시간동안 가열한 다음, 냉각후에 규조토 패드를 통해 여과하였다. 여액을 증발시키고 잔사를 에틸 아세테이트와 물에 분배하고, 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 (2-아미노-4-브로모-페닐)-메탄올(1.53 g, 90%)을 수득하였다. 회색 고체, MS(EI) = 201.0(M+).
단계 3. 피리딘(15 ml)중 (2-아미노-4-브로모-페닐)-메탄올(1.53 g, 7.57 밀리몰)의 용액을 실온에서 5-클로로-2-메톡시벤젠설포닐 클로라이드(1.85 g, 7.57 밀리몰)로 처리하고 72 시간동안 교반한 후 얼음-냉각시킨 2M 염산 수용액 위에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켜 고무상 잔사를 수득하고, 이것으로부터 톨루엔을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 침전물을 여과하여 수거하고 건조시켜 N-(5-브로모-2-하이드록시메틸-페닐)-5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(2.51 g, 82%)를 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 404.2(M-H)-.
단계 4. N-(5-브로모-2-하이드록시메틸-페닐)-5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰아마이드(2.51 g, 6.17 밀리몰), 톨루엔-4-설폰산 일수화물(117 mg, 0.617 밀리몰) 및 폼알데하이드 다이에틸 아세탈(15.5 ml)의 혼합물을 100 ℃에서 16 시간동안 가열 환류시켰다. 냉각한 후, 헵테인을 현탁액에 가하고, 15 분동안 교반하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 건조하여 7-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진(2.25 g, 87%)을 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 418.1(M+H)+.
단계 5. 메탄올(30 ml) 및 에틸 아세테이트(30 ml)중 7-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진(2.00 g, 4.78 밀리몰), 트라이에틸아민(1.21 g, 11.9 밀리몰) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메테인 착체(200 g, 0.239 밀리몰)의 용액을 130 ℃에서 일산화탄소 대기하에(100 바) 3 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 증발시키고 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)하여 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카복실산 메틸 에스터(825 mg, 43%)를 수득하였다. 오렌지색 고체, MS(ISP) = 398.1(M+H)+.
단계 6. 실시예 1, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]-7-카복실산 메틸 에스터를 가수분해시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카복실산을 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 382.3(M-H)-.
단계 7. 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-4-벤조[d][1,3]옥사진-7-카복실산을 실시예 30, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 에틸-4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 백색 포말, MS(ISP) = 531.1(M+H)+.
단계 8. 실시예 1, 단계 6의 일반적 방법에 따라서 4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 531.1(M+H)+.
실시예 74
(2-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 524.2(M+H)+]을 실시예 73, 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 단계 7을 수행하고 (2-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 75
(4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 517.1(M+H)+]을 실시예 73, 단계 1 내지 8에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 7을 수행하고 (4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 8에서 가수분해시켰다.
실시예 76
2-클로로-5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥 사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 535.0(M-H)-]을 실시예 66, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 메틸 5-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 2-클로로-5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 77
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 590.2(M-H)-]을 실시예 41, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 78
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 583.0(M-H)-]을 실시예 41, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 3을 수행 하고 (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 79
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 536.1(M-H)-]을 실시예 53, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 80
(4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 515.1(M-H)-]을 실시예 52, 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 5를 수행하고 (4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 81
(2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 522.1(M-H)-]을 실시예 52, 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트를 사용하여 단계 5를 수행하고 (2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 82
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 529.0(M-H)-]을 실시예 53, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (4-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 83
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-5-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 522.1(M-H)-]을 실시예 66, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (2-아미노-티아졸-5-일)-아세테이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-5-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 84
2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-5-카복실산
표제 화합물[MS(ISP) = 508.1(M-H)-]을 실시예 66, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 2-아미노-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터를 사용하여 단계 3을 수행하고 2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-5-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 85
(3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 515.1(M-H)-]을 실시예 66, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 에틸 (3-아미노페닐)아세테이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 (3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사 진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 86
3-(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-프로피온산
표제 화합물[MS(ISP) = 529.0(M-H)-]을 실시예 66, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 3-(4-아미노-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 사용하여 단계 3을 수행하고 3-(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-프로피온산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 87
(2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 536.3(M-H)-]을 실시예 66, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. 메틸 2-(2-아미노-5-메틸-티아졸-4-일)아세테이트를 사용하여 단계 3을 수행하고 (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 88
(3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피라졸-1-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 505.3(M-H)-]을 실시예 66, 단계 1 내지 4에 기술된 바와 같이 제조하였다. (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 단계 3을 수행하고 (3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해하였다.
실시예 89
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-사이아노-벤조산
단계 1. 실시예 30, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산(실시예 1, 단계 4)을 2-브로모-5-아미노벤조나이트릴과 반응시켜 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 (4-브로모-3-사이아노-페닐)-아마이드를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 562.1(M+H)+.
단계 2. 에틸 아세테이트(1.5 ml) 및 1-프로판올(1.5 ml)중 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산(4-브로모-3-사이아노-페닐)-아마이드(109 mg, 0.194 밀리몰), 트라이에틸아민(49 mg, 0.48 밀리몰) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐 다이클로로메테인 착 체(20 mg, 25 마이크로몰)의 용액을 110 ℃에서 일산화탄소 대기하에 16 시간동안 가열한 다음, 휘발성 물질을 증류시켜 제거하였다. 잔사를 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배, 이어서 다이클로로메테인/메탄올 9:1)한 다음 다이클로로메테인중에서 연화시켜 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-사이아노-벤조산 프로필 에스터(46 mg, 42%)를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 568.2(M-H)-.
단계 3. 실시예 1, 단계 6의 일반적 방법에 따라서 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-사이아노-벤조산 프로필 에스터를 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 526.4(M-H)-.
실시예 90
2-플루오로-4-[[4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 501.1(M+H)+]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 2-메톡시-5-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 단계 3을 수행하여 4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해시켜 4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복 실산을 수득하였다. 이것을 단계 5에서 에틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트와 반응시켜 2-플루오로-4-[[4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 91
(2-[[4-(톨루엔-3-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 472.1(M-H)-]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 3-메틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 단계 3을 수행하여 4-(톨루엔-3-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해시켜 4-(톨루엔-3-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이것을 단계 5에서 에틸 2-아미노-4-티아졸-아세테이트와 반응시켜 (2-[[4-(톨루엔-3-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 92
(2-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 492.0(M-H)-]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 3-클로로벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 단계 3을 수행하여 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해시켜 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이것을 단계 5에서 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트와 반응시켜 (2-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 93
(2-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP): m/e = 486.3(M-H)-]을 실시예 1, 단계 1 내지 6에서 기술한 바와 같이 제조하였다. 3,5-다이메틸벤젠설포닐 클로라이드를 사용하여 단계 3을 수행하여 4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 4에서 가수분해시켜 4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산을 수득하였다. 이것을 단계 5에서 에틸 2-아미노-4-티아졸아세테이트와 반응시켜 (2-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 94
(3-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-피라졸-1-일)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 491.1(M-H)-]을 실시예 52, 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. (3-아미노-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 단계 5를 수행하고 (3-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-피라졸-1-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 6에서 가수분해하였다.
실시예 95
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
단계 1. 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55, 단계 1)를 실시예 30, 단계 1의 일반적 방법에 따라서 3-클로로-벤젠설포닐 클로라이드와 반응시키고 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 회색 포말, MS(ISP) = 384.1(M+H)+.
단계 2. 실시예 1, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 370.0(M+H)+.
단계 3. 실시예 30, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산을 3급-뷰틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 백색 포말, MS(ISP) = 545.3(M+H)+.
단계 4. 실시예 96, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 487.1(M-H)-.
실시예 96
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
단계 1. 다이클로로메테인(2 ml)중 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 95, 단계 3; 192 mg, 0.352 밀리몰)의 용액을 0 ℃에서 3-클로로퍼벤조산(61 mg, 0.35 밀리몰)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 시간동안 교반한 다음, 다이클로로메테인 및 2M 탄산나트륨 수용액에 분배하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트)에 의해 4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스 터(153 mg, 77%)를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 561.2(M+H)+.
단계 2. 폼산(4 ml)중 4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터(153 mg, 0.273 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 16 시간동안 교반한 후, 수득된 용액을 물로 처리하고, 현탁액을 90 분동안 더 교반하였다. 침전물을 여과하여 수거하고 건조하여 표제 화합물(126 mg, 92%)을 수득하였다. 백색 고체, 505.2(M+H)+.
실시예 97
4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 521.2(M+H)+]을 실시예 70, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 95, 단계 3)로부터 제조하였다.
실시예 98
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
단계 1. 3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 55, 단계 1)를 실시예 30, 단계 1의 일반적 방법에 따라서 3,5-다이메틸-벤젠설포닐 클로라이드와 반응시키고 4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 백색 포말, MS(ISP) = 378.2(M+H)+.
단계 2. 실시예 1, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 메틸 에스터를 가수분해하여 4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 364.1(M+H)+.
단계 3. 실시예 30, 단계 4의 일반적 방법에 따라서 4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산을 3급-뷰틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 539.3(M+H)+.
단계 4. 실시예 96, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 가수분해하여 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 483.4(M+H)+.
실시예 99
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 499.2(M+H)+]을 실시예 96, 단계 1 내지 2에 기술된 바와 같이 제조하였다. 4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 98, 단계 3)를 단계 1에서 산화시켜 4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 수득하고, 이것을 단계 2에서 가수분해하였다.
실시예 100
4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 515.3(M+H)+]을 실시예 70, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 98, 단계 3)로부터 제조하였다.
실시예 101
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 533.3(M-H)-]을 실시예 96, 단계 1 내지 2에 기술된 바와 같이 제조하였다. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 70, 단계 1)를 단계 1에서 산화시켜 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 수득하고, 이것을 단 계 2에서 가수분해하였다.
실시예 102
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
단계 1. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산(실시예 55, 단계 3)을 실시예 30, 단계 5의 일반적 방법에 따라서 3급-뷰틸 (4-아미노페닐)아세테이트와 반응시켜 (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 오렌지색 고체, MS(ISP) = 589.5(M+H)+.
단계 2. (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 실시예 96, 단계 1의 일반적 방법에 따라서 산화시켜 (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 605.3(M+H)+.
단계 3. (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 3급-뷰틸 에스터를 실시예 96, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, 549.2(M+H)+.
실시예 103
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산
표제 화합물[MS(ISP) = 565.2(M+H)+]을 실시예 70, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산 3급-뷰틸 에스터(실시예 102, 단계 1)로부터 제조하였다.
실시예 104
(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
단계 1. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산(실시예 55, 단계 3)을 실시예 30, 단계 5의 일반적 방법에 따라서 3급-뷰틸 4-아미노-2-플루오로-벤조에이트와 반응시켜 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 회색 고체, MS(ISP) = 591.2(M+H)+.
단계 2. 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 실시예 96, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 537.2(M+H)+.
실시예 105
4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 569.1(M+H)+]을 실시예 70, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산 3급-뷰틸 에스터(실시예 104, 단계 1)로부터 제조하였다.
실시예 106
2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
단계 1. 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카복실산(실시예 55, 단계 3)을 실시예 30, 단계 5의 일반적 방법에 따라 단계 1에서 3급-뷰틸 4-아미노-2-클로로와 반응시켜 2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) = 609.1(M+H)+.
단계 2. 2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터를 실시예 96, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 가수분해시켜 표제 화합물을 수득하였다. 백색 고체, 553.0(M+H)+.
3급-뷰틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트의 제조
a) 리튬 3급-뷰틸레이트(테트라하이드로퓨란중 2.2M, 6.2 ml, 13.6 밀리몰)를 0 ℃에서 테트라하이드로퓨란(12 ml)중 2-클로로-4-나이트로벤조일 클로라이드(2.00 g, 9.09 밀리몰)의 용액에 가하였다. 오렌지색 용액을 0 ℃에서 1.5 시간동안 유지한 후, 16 시간에 걸쳐 실온으로 가온시킨 다음, 1M 탄산나트륨 수용액 및 아이소프로필 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 증발시켜 3급-뷰틸 2-클로로-4-나이트로-벤조에이트(2.05 g, 88%)를 수득하고, 이것을 다음 단계에 바로 사용하였다. 갈색 오일, MS(EI) = 257.1(M+).
b)에탄올(12 ml) 및 에틸 아세테이트(108 ml)중 3급-뷰틸 2-클로로-4-나이트로-벤조에이트(2.05 g, 7.98 밀리몰)의 용액에 활성 목탄상 백금(5%, 295 mg)을 가하고, 혼합물을 실온에서 수소 대기(1 바)하에 교반하였다. 규조토 패드를 통해 여과한 후, 여액을 증발시켜 3급-뷰틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트(1.75 g, 96%)를 수득하였다. 오렌지색 고체, MS(EI) = 227.2(M+).
실시예 107
2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산
표제 화합물[MS(ISP) = 584.9(M+H)+]을 실시예 70, 단계 2의 일반적 방법에 따라서 2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산 3급-뷰틸 에스터(실시예 106, 단계 1)로 부터 제조하였다.
실시예 108
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터
단계 1. 아세톤(55 ml)중 2-아미노-4-브로모페놀(5.00 g, 26.6 밀리몰), 에틸 2,3-다이브로모-프로피오네이트(7.84 g, 29.2 밀리몰) 및 탄산칼륨(10.3 g, 81.8 밀리몰)의 혼합물을 16 시간동안 가열 환류시켰다. 휘발 물질을 증발시킨 후, 잔사를 다이클로로메테인 및 물에 분배하였다. 유기층을 1M 탄산나트륨 수용액 및 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)하여 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터(5.95 g, 78%)를 수득하였다. 오렌지색 고체, MS(ISP) = 286.0(M+H)+.
단계 2. 6-브로모-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터를 실시예 30, 단계 1의 일반적 방법에 따라서 5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐 클로라이드와 반응시키고 6-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다. 황색 고체, MS(ISP) = 489.9(M+H)+.
단계 3. 6-브로모-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터(200 mg, 0.408 밀리몰), 몰리브덴 헥사카보닐(108 mg, 0.408 밀리몰), 아닐린(114 mg, 1.22 밀리몰), 1,8-다이아자바이사이클 로[5.4.0]-운데크-7-엔(192 mg, 1.22 밀리몰), 트랜스-비스(μ-아세테이토)비스[o-(다이-o-톨릴포스피노)-벤질]다이팔라듐(II)(12 mg, 37 마이크로몰), 및 테트라하이드로퓨란(1 ml)중 트리스(3급-뷰틸)포스핀 테트라플루오로보레이트(6 mg, 20 마이크로몰)의 혼합물을 140 ℃에서 마이크로파 조사하에 10 분동안 가열한 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)하고 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)에 의해 표제 화합물(111 mg, 51%)을 수득하였다. 회색 포말, MS(ISP) = 531.0(M+H)+.
실시예 109
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산
표제 화합물[MS(ISP) = 501.4(M-H)-]을 실시예 1, 단계 6의 일반적 방법에 따라서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 110
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물[MS(ISP) = 549.3(M+H)+]을 실시예 108, 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같이 제조하였다. 아민 시약으로서 2-플루오로아닐린을 사용하여 단계 3을 수행하였다.
실시예 111
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산
표제 화합물[MS(ISP) = 519.3(M-H)-]을 실시예 1, 단계 6의 일반적 방법에 따라서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 112
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물[MS(ISP) = 549.3(M+H)+]을 실시예 108, 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같이 제조하였다. 아민 시약으로서 3-플루오로아닐린을 사용하여 단계 3을 수행하였다.
실시예 113
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산
표제 화합물[MS(ISP) = 519.3(M-H)-]을 실시예 1, 단계 6의 일반적 방법에 따라서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 114
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터
표제 화합물[MS(ISP) = 549.3(M+H)+]을 실시예 108, 단계 1 내지 3에 기술된 바와 같이 제조하였다. 아민 시약으로서 4-플루오로아닐린을 사용하여 단계 3을 수행하였다.
실시예 115
4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산
표제 화합물[MS(ISP) = 519.1(M-H)-]을 실시예 1, 단계 6의 일반적 방법에 따라서 4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터로부터 제조하였다.
실시예 A
하기 성분들을 함유하는 필름 코팅정을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 정제 당 함량
코어
화학식 I의 화합물 10.0 mg 200.0 mg
미세결정질 셀룰로스 23.5 mg 43.5 mg
수성 락토스 60.0 mg 70.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 12.5 mg 15.0 mg
나트륨 전분 글라이콜레이트 12.5 mg 17.0 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg 4.5 mg
코어 중량 120.0 mg 350.0 mg
필름 코팅
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 3.5 mg 7.0 mg
폴리에틸렌 글라이콜 6000 0.8 mg 1.6 mg
활석 1.3 mg 2.6 mg
산화 철(황색) 0.8 mg 1.6 mg
이산화티타늄 0.8 mg 1.6 mg
활성 성분을 체에 거르고 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고 혼합물을 물중의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘스테아레이트와 혼합하고 압축하여 120 또는 350 mg의 코어를 각각 수득한다. 코어를 상기 언급한 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 피복한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당 함량
화학식 I의 화합물 25.0 mg
락토스 150.0 mg
옥수수 전분 20.0 mg
활석 5.0 mg
성분들을 체에 거르고 혼합하고 크기 2의 캡슐에 충전한다.
실시예 C
주사액은 하기의 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0 mg
폴리에틸렌 글라이콜 400 150.0 mg
아세트산 pH 5.0이 되는 충분량
주사액용 물 1.0 ml가 되는 양
활성 성분들을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주입용 물(일부)의 혼합물에 용해시켰다. 아세트산을 첨가하여 pH를 5.0으로 조정한다. 나머지 량의 물을 가하여 부피를 1.0 ml로 조정한다. 용액을 여과하고 적절한 과량을 이용하여 바이알에 충전하고 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방법으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0 mg
황색 왁스 8.0 mg
수소화 대두유 8.0 mg
부분 수소화 식물성유 34.0 mg
대두유 110.0 mg
캡슐 내용물 중량 165.0 mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0 mg
글리세롤 85% 32.0 mg
카리온 83 8.0 mg(건조물질)
이산화티타늄 0.4 mg
산화철(황색) 1.1 mg
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물에 용해시키고 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전한다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사세제(sachet)를 통상적인 방법으로 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 50.0 mg
락토스, 미분 1015.0 mg
미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH 102) 1400.0 mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 14.0 mg
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0 mg
마그네슘스테아레이트 10.0 mg
향료 첨가제 1.0 mg
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고 물 중의 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘스테아레이트 및 향료 첨가제와 혼합하고 사세제에 충전시킨다.

Claims (40)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터:
    화학식 I
    Figure 112010061152415-pct00031
    상기 식에서,
    V는 -C(R7)-이고;
    W는 단일 결합 또는 -C(R8R9)-이고;
    X는 O, S, SO, SO2 또는 N(R10)이고;
    Y는 -C(R11R12)-, -C(R11R12)C(R13R14)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)-, -C(R11R12)C(R13R14)C(R15R16)C(R17R18)- 또는 -C(R11)=C(R12)-이고;
    R3은 수소이고;
    R1, R2, R4 및 R5는 서로 독립적으로, 수소, 할로겐, C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 플루오로-C1-7-알콕시이고;
    R6은 페닐, 피리디닐, 피라졸릴 또는 티아졸릴기이고, 상기 기가 할로겐, 사이아노, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, COOH, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군에서 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않고, 여기서 C1-7-알킬은 COOH로 치환되거나 치환되지 않고;
    R7은 수소, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시, 플루오로-C1-7-알킬, 플루오로-C1-7-알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-C1-7-알킬이고;
    R8 및 R9는 수소이고;
    R10은 수소이고;
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18은 서로 독립적으로 수소, 페닐, COOH 또는 C(O)O-C1-7-알킬이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 서로 독립적으로 수소 또는 페닐인, 화합물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    W가 단일 결합인, 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X가 O, S, SO2 또는 N(R10)이고, R10이 제 1 항에서 정의한 바와 같은, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Y가 -C(R11R12)- 또는 -C(R11R12)C(R13R14)-이고, R11, R12, R13 및 R14가 제 1 항에서 정의한 바와 같은, 화합물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R3은 수소이고, R1, R2, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 C1-7-알콕시인, 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R1이 C1-7-알콕시인, 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 메톡시인, 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R2, R3 및 R5가 수소인, 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R4가 할로겐인, 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R4가 클로로인, 화합물.
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서,
    R6이 페닐, 피리디닐기, 피라졸릴기 또는 티아졸릴기이고, 상기 기가 할로겐, 사이아노, C1-7-알킬, 카복시-C1-7-알킬, C1-7-알콕시, COOH 및 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R6이 페닐기, 피리디닐기 또는 티아졸릴기이고, 상기 기가 할로겐, 카복시-C1-7-알킬 및 COOH로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 치환되지 않은, 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R6이 4-카복시-페닐, 3-플루오로-4-카복시-페닐, 3-클로로-4-카복시-페닐, 2-카복시-피리딘-5-일, 4-카복시-메틸-페닐, 4-카복시-메틸-티아졸-2-일 또는 2-카복시-메틸-티아졸-4-일인, 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소, 할로겐, C1-7-알킬, C1-7-알콕시 또는 플루오로-C1-7-알콕시인, 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 할로겐인, 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 플루오로인, 화합물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 1 항에 있어서,
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소인, 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17 및 R18이 수소, COOH 또는 C(O)O-C1-7-알킬인, 화합물.
  26. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-메톡시-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-메틸-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-3-메틸-벤조산,
    2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-카복실산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    4-[[4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    2-플루오로-4-[[4-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    2-플루오로-4-[[4-(3-플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(2,5-다이플루오로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    2-플루오로-4-[[4-(5-플루오로-2-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3-다이플루오로메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    4-[[4-(3-카바모일-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    6-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-니코틴산,
    2-클로로-4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 페닐아마이드,
    3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 피리딘-3-일아마이드,
    4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2-페닐-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노]-벤조산,
    2-클로로-4-[[9-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6,7,8,9-테트라하이드로-5-옥사-9-아자-벤조사이클로헵텐-2-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노]-벤조산,
    2-클로로-4-[[6-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사조신-8-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메톡시-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메톡시-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
    2-클로로-4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    4-[[7-클로로-3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[8-클로로-4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카복실산 (4-플루오로-페닐)-아마이드,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카보닐]-아미노]-벤조산,
    1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-1H-4-옥사-1,5-다이아자-나프탈렌-7-카복실산 페닐아마이드,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-4H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드,
    (2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (3-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    (4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    (2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-플루오로-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카복실산 페닐아마이드,
    3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-벤조산,
    (2-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-[[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,4-다이하이드로-2H-벤조[d][1,3]옥사진-7-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산, 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터.
  27. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피리딘-2-카복실산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴녹살린-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    2-클로로-4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    (2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-플루오로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산, 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터.
  28. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    2-클로로-5-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-트라이플루오로메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    (2-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-7-메틸-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-5-일)-아세트산,
    2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-5-카복실산,
    (3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    3-(4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-프로피온산,
    (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-5-메틸-티아졸-4-일)-아세트산,
    (3-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-피라졸-1-일)-아세트산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-2-사이아노-벤조산,
    2-플루오로-4-[[4-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    (2-[[4-(톨루엔-3-설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (2-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (2-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (3-[[3-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-2,3-다이하이드로-벤조옥사졸-5-카보닐]-아미노]-피라졸-1-일)-아세트산,
    4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3-클로로-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(3,5-다이메틸-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-2-플루오로-벤조산,
    2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    2-클로로-4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-1,1-다이옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-벤조[1,4]티아진-6-카보닐]-아미노]-벤조산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-페닐카바모일-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(2-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(3-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산 에틸 에스터,
    4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-6-(4-플루오로-페닐카바모일)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-2-카복실산, 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터.
  29. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택된 화합물:
    (2-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-티아졸-4-일)-아세트산,
    (4-[[4-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설포닐)-8-메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-카보닐]-아미노]-페닐)-아세트산, 및
    이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터.
  30. (a) 하기 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XV의 화합물과 반응시키는 단계, 또는 (b) 하기 화학식 XVI의 화합물을 R6-NH2의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 6 항, 제 8 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 20 항 및 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 XIV
    Figure 112010061152415-pct00032
    화학식 XV
    Figure 112010061152415-pct00033
    화학식 XVI
    Figure 112010061152415-pct00034
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, V, W, X 및 Y는 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 6 항, 제 8 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 20 항 및 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  31. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 6 항, 제 8 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 20 항 및 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 있어서,
    제 30 항에 따른 방법에 의해 제조된 화합물.
  32. 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항 내지 제 6 항, 제 8 항 내지 제 13 항, 제 15 항 내지 제 20 항 및 제 24 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 또는 보조제를 포함하는, 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 또는 관련 병증, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 아테롬성경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전을 치료하거나 예방하기 위한 약학 조성물.
  33. 삭제
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