ES2348270T3 - Derivados de sulfonamida como carnitina palmitoil transferasa de higado(l-cptl). - Google Patents
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Abstract
Compuestos de la fórmula (I) 5 X es -NHC(O)- o -C(O)NH-; R 2 Y es -C(R 4 R 5 )-, -C(R 4 R 5 )C(R 6 R 7 )-, -C(R 4 R 5 )C(R 6 R 7 )C(R 8 R 9 )-, R 1 -C(R 4 R 5 )C(R 6 R 7 )C(R 8 R 9 )C(R 10 R 11 )- o -CR 4 =CR 6 -; es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo está sustituido por -C(R 12 R 13 )[C(R 14 R 15 )]nC(O)OR 16 y dicho arilo 10 o heteroarilo está además opcionalmente sustituido por 1 15 R 2 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior; es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior o fluor-alcoxi inferior; R 1 Y N O X S O R 3 es arilo, que está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo 20 formado por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-C(O), (alquilo inferior)- C(O)-NH, (alquilo inferior)-C(O)-N(alquilo inferior), (alquilo inferior)-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,alquilo infe- R 3 (I) rior)-S(O)2, N(alquilo inferior)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,alquilo inferior)-C(O), N(alquilo inferior)2-C(O) y alcoxi inferior-C(O), en los que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi infe- rior, NH2, N(H,alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2; R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 y R 11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, hidroxi o hidroxi-alquilo inferior; R 12 , R 13 , R 14 y R 15 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor- alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior; o R 13 es H y R 12 es -(CH2)1-3- y forma un puente con el arilo o heteroarilo, al que está unido el -C(R 12 R 13 )[C(R 14 R 15 )]n- C(O)OR 16 ; R 16 es hidrógeno o alquilo inferior; n es el número 0 ó 1; y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables; en donde "alquilo inferior" es un radical alquilo monovalente de cadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono y "alcoxi inferior" es el grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo inferior.
Description
La invención se refiere nuevos derivados de sulfonamida
de la fórmula (I)
R2
en la que
10 X es -NHC(O)- o -C(O)NH-;
Y es -C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R6R7)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-,
-C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)- o -CR4=CR6-;
R1
es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo está
sustituido por -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16 y dicho arilo
15 o heteroarilo está además opcionalmente sustituido por 1
ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre el
grupo formado por alquilo inferior, hidroxi, halógeno,
alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi
inferior;
20 R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno,
alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior o fluor-alcoxi
inferior;
R3 es arilo, que está opcionalmente sustituido por 1-3
sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo
formado por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi
inferior, (alquilo inferior)-C(O), (alquilo inferior)C(O)-NH, (alquilo inferior)-C(O)-N(alquilo inferior),
(alquilo inferior)-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,alquilo inferior)-S(O)2, N(alquilo inferior)2-S(O)2, NH2-C(O),
N(H,alquilo inferior)-C(O), N(alquilo inferior)2-C(O) y
alcoxi inferior-C(O), en los que el alquilo inferior
está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi inferior, NH2, N(H,alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, hidroxi o
hidroxi-alquilo inferior;
R12, R13, R14 y R15 con independencia entre sí son hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoralquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, hidroxi,
hidroxi-alquilo inferior; o
R13
es H y R12 es -(CH2)1-3-y forma un puente con el arilo o
heteroarilo, al que está unido el -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16;
R16
es hidrógeno o alquilo inferior;
n es el número 0 ó 1;
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere además a un proceso para la
obtención de los anteriores compuestos, a preparaciones
farmacéuticas que contienen tales compuestos así como al uso
de estos compuestos para la fabricación de preparaciones
farmacéuticas.
Los niveles elevados de ácidos grasos libres (FFA)
conducen a una ß-oxidación mitocondrial en el hígado, que es
crucial para efectuar una gluconeogénesis eficiente. La
oxidación mitocondrial de los FFA de cadena larga requiere la
intervención de dos palmitoiltransferasas dependientes de la
carnitina (CPT) unidas a membrana. La CPT1, la enzima de la
membrana mitocondrial externa, cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga. Las isoformas de la CPT1 del
hígado (L-CPT1) y del músculo (M-CPT1) están codificadas por
dos genes diferentes y se inhiben con la malonil-CoA. El
dominio N-ter de la L-CPT1 confiere su baja sensibilidad a la
malonil-CoA. La CPT2, la enzima de la membrana mitocondrial
interna, reconvierte a las acilcarnitinas de cadena larga en
acil-CoA-ésteres de cadena larga. Después, los acil-CoA de
cadena larga se ß-oxidan a acetil-CoA, que activa a la
piruvato-carboxilasa y la gluconeogénesis. Con arreglo al
mecanismo de acción recién descrito, las sustancias farmacéuticamente activas que inhiben la L-CPT1 reducen la ß-oxidación en el hígado, por consiguiente, inhiben la gluconeogénesis y, de este modo, contrarrestan la hiperglucemia.
La presente invención se refiere a nuevos compuestos
que inhiben la actividad de la palmitoil-transferasa de carnitina del hígado 1 (L-CPT1). Los compuestos de la presente
invención pueden utilizarse como agentes farmacéuticamente
activos, que son útiles para la prevención y/o tratamiento de
enfermedades moduladas por inhibidores de L-CPT1, en parti
cular enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o
trastornos de tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades
incluyen p.ej. la diabetes y patologías asociadas, diabetes
mellitus no dependiente de la insulina (también llamada diabetes de tipo II), obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo renal.
A menos que se indique lo contrario se establecen las
definiciones siguientes para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos empleados para
describir la presente invención.
En esta descripción, el término “inferior” se emplea
para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de
carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo
o yodo, siendo preferidos el flúor, cloro y bromo.
El término “alquilo”, solo o en combinación con otros
grupos, se refiere a un resto hidrocarburo alifático saturado, de cadena lineal o ramificada, de uno a veinte átomos
de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de
carbono, con mayor preferencia de uno a diez átomos de
carbono. Los grupos alquilo inferior descritos a continuación
son también grupos alquilo preferidos. Los grupos alquilo
pueden estar opcionalmente sustituidos por hidroxi, NH2,
N(H,alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2. A menos que se
indique explícitamente lo contrario, son preferidos los
grupos alquilo sin sustituir.
El término “alquilo inferior”, solo o en combinación
con otros grupos, se refiere a un resto alquilo monovalente,
de cadena lineal o ramificada, de uno a siete átomos de
carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono.
Este término se ilustra también con resto del tipo metilo,
etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y
similares. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos por hidroxi, NH2, N(H,alquilo inferior),
N(alquilo inferior)2. A menos que se indique explícitamente
lo contrario, son preferidos los grupos alquilo sin
sustituir.
El término “cicloalquilo” significa un resto carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, con preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término “fluor-alquilo inferior” se refiere a grupos
alquilo inferior que están mono-o multisustituidos por
flúor. Son ejemplos de grupos fluor-alquilo inferior el CFH2,
CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH y CF2H-CF2.
El término “alcoxi” se refiere al grupo R’-O-, en el
que R’ es un alquilo. El término “alcoxi inferior” se refiere
al grupo R’-O-, en el que R’ es un alquilo inferior.
El término “fluor-alcoxi inferior” se refiere al grupo
R”-O-, en el que R” es fluor-alquilo inferior. Son ejemplos
de fluor-alcoxi inferior el CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O,
CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O y CF2H-CF2-O.
El término “isóstero ácido” indica grupos que tienen
características estéricas y electrónicas similares a un ácido
carboxílico o que son conocidos en la técnica por imitar el
ordenamiento espacial y las propiedades electrónicas de un
ácido carboxílico. Son ejemplos de isósteros ácidos el 1Htetrazol-5-ilo, la 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5-ona, la 4H[1,2,4]tiadiazol-3-il-5-ona, la 4H-[1,2,4]oxadiazol-3-il-5tiona, el 3H-[1,2,3,5]oxatiadiazol-4-il-2-óxido, el SO3H, el
3-hidroxi-isooxazol, la 3-hidroxi-piran-4-ona o el P(O)(OCH2CH3)OH.
El término “arilo”, solo o en combinación, indica un
resto fenilo o naftilo, con preferencia el grupo fenilo, que
puede estar opcionalmente sustituido por de 1 a 5 sustituyentes, con preferencia de 1 a 3, elegidos con independencia
entre sí entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, amino,
NO2, alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior, carboxi, carboxi-alquilo inferior, H2NC(O), (H,alquilo
inferior)NC(O), (alquilo inferior)2NC(O), fluor-alquilo inferior, alquilo inferior-SO2, alquilo inferior-SO2O, alquilo
inferior-SO2-NH, alquilo inferior-SO2-N(alquilo inferior),
H2NSO2, (H,alquilo inferior)NSO2, (alquilo inferior)2NSO2,
ciano, heteroarilo, cicloalquilo, fenilo y feniloxi. Entre
los sustituyentes recién mencionados son preferidos el halógeno, alquilo inferior, o alcoxi inferior. Además, los grupos
arilo pueden estar sustituidos del modo que se indica seguidamente en la descripción y en las reivindicaciones.
El término “heteroarilo” indica un anillo aromático
monocíclico de 5 ó 6 eslabones o bien un anillo bicíclico de
9 ó 10 eslabones, que puede contener 1, 2 ó 3 átomos elegidos
entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el furilo,
piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo,
isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, indazolilo,
benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo y quinolinilo. Los grupos heteroarilo preferidos son el tiazolilo,
pirazolilo y el tiadiazolilo. A menos que se indique
explícitamente lo contrario, un grupo heteroarilo puede tener
un modelo de sustitución similar al que se ha descrito
anteriormente con ocasión del término “arilo”. Además, los
grupos heteroarilo pueden estar sustituidos con preferencia
del modo que se indica a continuación en la descripción.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales de
adición de base farmacéuticamente aceptables. Son ejemplos de
dichas sales las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas,
p.ej. la sal de sodio, de potasio, de calcio y de trimetilamonio.
El término “ésteres farmacéuticamente aceptables”
abarca a los derivados de los compuestos de la fórmula (I),
en los que un grupo carboxi se ha convertido en un grupo
éster. Son ejemplos de ésteres idóneos los ésteres de alquilo
inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo
inferior, amino-alquilo inferior, mono-o di-alquilo inferior-amino-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazino-alquilo inferior y aralquilo. Son ésteres preferidos los ésteres
de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. El término
“ésteres farmacéuticamente aceptables” abarca además a los
compuestos de la fórmula (I), en la que los grupos hidroxi se
han convertido en los correspondientes grupos éster por
reacción con ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como el
5 ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido
cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido
succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los
organismos vivos.
10 En detalle, la presente invención se refiere a
compuestos de la fórmula (I)
R2
en la que
- X
- es -NHC(O)-o -C(O)NH-;
- 15
- Y es -C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R6R7)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-,
- -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)-o -CR4=CR6-;
- R1
- es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo está
- sustituido por -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16
- y dicho arilo
o heteroarilo está además opcionalmente sustituido por 1
20 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre el
grupo formado por alquilo inferior, hidroxi, halógeno,
alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi
inferior;
R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno,
alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior o fluor-alcoxi
inferior;
R3 es arilo, que está opcionalmente sustituido por 1-3
sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo
formado por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo inferior,
fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi
inferior, (alquilo inferior)-C(O), (alquilo inferior)C(O)-NH, (alquilo inferior)-C(O)-N(alquilo inferior),
(alquilo inferior)-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,alquilo
inferior)-S(O)2, N(alquilo inferior)2-S(O)2, NH2-C(O),
N(H,alquilo inferior)-C(O), N(alquilo inferior)2-C(O) y
alcoxi inferior-C(O), en los que alquilo inferior está
opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi inferior,
NH2, N(H,alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2;
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son
hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior,
fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, hidroxi o
hidroxi-alquilo inferior;
R12, R13, R14 y R15 con independencia entre sí son hidrógeno,
halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, hidroxi, hidroxialquilo inferior; o
R13
es H y R12 es -(CH2)1-3-y forma un puente con el arilo o
heteroarilo, al que está unido el -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16;
R16
es hidrógeno o alquilo inferior;
n es el número 0 ó 1;
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula (I) son preferidos a
título individual, sus sales fisiológicamente aceptables son
preferidas a título individual y sus ésteres farmacéutica-
mente aceptables son preferidos a título individual, siendo
especialmente preferidos los compuestos de la fórmula (I).
Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más
átomos de C asimétricos y, por ello, existir en forma de
mezcla de enantiómeros, mezcla de estereoisómeros o en forma
de compuestos ópticamente puros.
Una forma preferida de ejecución de la presente
invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ya
descrita antes, en la que X es -NH-C(O)-. En tales compuestos, el lado izquierdo de X, es decir, el átomo de nitrógeno,
está unido a R1.
Otros compuestos preferidos de la presente invención
son aquellos, en los que Y es -C(R4R5)C(R6R7)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)-o -CR4=CR6-, y
R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados definidos anteriormente. Con mayor preferencia, Y es -C(R4R5)C(R6R7)-o -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-, y R4, R5, R6, R7, R8 y R9
tienen los significados definidos anteriormente. Todas las
opciones de Y mencionadas anteriormente constituyen también a
título individual formas de ejecución preferidas separadas.
Otra forma preferida de ejecución de la presente invención se refiere a los compuestos definidos antes, en los que
R1 es arilo o un heteroarilo elegido entre el grupo formado
por tiazolilo, pirazolilo y tiadiazolilo, dicho arilo o
heteroarilo está sustituido por -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16 ,
y dicho arilo o heteroarilo está además opcionalmente
sustituido por alquilo inferior, en el que R12, R13, R14, R15 ,
R16
y n tienen los significados definidos anteriormente. Con
mayor preferencia, R1 es fenilo o un resto heteroarilo entre
el grupo formado por tiazolilo y pirazolilo, dicho arilo o
heteroarilo está sustituido por -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16 ,
en el que R12, R13, R14, R15, R16 y n tienen los significados
definidos anteriormente. Con mayor preferencia todavía, R1 es
4-carboximetil-fenilo, 4-carboximetil-tiazol-2-ilo o 1-carboximetil-pirazol-3-ilo.
Otros compuestos preferidos de la presente invención
son aquellos, en los que R2 es hidrógeno o alquilo inferior,
con mayor preferencia en los que R2 es hidrógeno o metilo.
Son preferidos además los compuestos definidos antes,
en los que R3 es arilo, que está opcionalmente sustituido por
1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo
formado por halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior. Con
mayor preferencia, R3 es 3,5-dimetil-fenilo, 3-cloro-fenilo,
2-metoxi-5-cloro-fenilo o 2-metoxi-5-metil-fenilo.
Todavía otros compuestos preferidos son aquellos, en
R10
los que R4, R5, R6, R7, R8, R9, y R11 son hidrógeno. Es
preferido además que R12, R13, R14 y R15 con independencia entre sí sean hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi; o R13 sea
H y R12 sea -(CH2)2-3-y forme un puente con el arilo o heteroarilo, al que está unido el -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16 . En
el caso de que R12 forme un puente con el arilo o heteroarilo, R12 estará unido con preferencia al átomo del arilo o
heteroarilo adyacente al átomo al que está unido el
-C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16 .
R12
es con preferencia hidrógeno. R13 es con preferencia
hidrógeno. R14 y R15 son con preferencia hidrógeno. Es preferido además que R16 sea hidrógeno. Otros compuestos preferidos son aquellos, en los que n es 0.
En particular, los compuestos preferidos son los
compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos en
forma de compuestos individuales así como las sales farmacéuticamente aceptables y los ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los sustituyentes presentados
en los ejemplos concretos, que se describen a continuación,
constituyen a título individual formas de ejecución preferidas separadas de la presente invención.
Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los
elegidos entre el grupo formado por:
ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol-6carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1H-indol-6carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (4-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]amino}-fenil)-acético,
ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-in
dol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (4-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (2-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1Hindol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
ácido (2-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-5-metil-tiazol-4-il)-acético,
ácido (3-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético,
ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-tiazol-4il)-acético,
ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (5-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-[1,2,4]tiadiazol-3il)-acético,
ácido hidroxi-(4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)
1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acé
tico,
ácido 2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-4-carboxílico,
ácido (2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
ácido 2-(4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico,
ácido 2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico y
ácido {4-[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilcarbamoil]-fenil}-acético
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula
(I) son los elegidos entre el grupo formado por:
ácido (2-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
ácido (2-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
ácido (3-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético,
ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético,
5 ácido (2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,
y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que los compuestos de la fórmula general
(I) de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos
10 funcionales para proporcionar derivados que son capaces de
regenerar “in vivo” el compuesto original.
La invención se refiere además a un proceso para la
obtención de los compuestos de la fórmula (I) ya definida
antes, dicho proceso consiste en hacer reaccionar un
15 compuesto de la fórmula (VI)
R2
Y
NH
(VI)
con un compuesto de la fórmula Cl-SO2-R3, en la que R1, R2,
R3, X e Y tienen los significados definidos anteriormente.
La reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un
20 compuesto de la fórmula Cl-SO2-R3 puede efectuarse en
condiciones que los expertos en química orgánica conocen
bien. Por ejemplo, se hace reaccionar el compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula Cl-SO2-R3 en
disolventes anhidros, por ejemplo en diclorometano, tetrahi
25 drofurano, acetonitrilo, tolueno o mezclas de los mismos o en
ausencia de disolvente, a temperaturas entre 0oC y 110oC,
opcionalmente en presencia de una base del tipo trietilamina,
diisopropiletilamina o piridina.
La presente invención se refiere también a compuestos
5 de la fórmula (I) ya definida antes, cuando se obtienen por
el proceso recién descrito.
Los compuestos de la fórmula (VI) y Cl-SO2-R3 pueden
obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o descritos
a continuación o de modo similar a los mismos. A menos que se
10 indique lo contrario, R1, R2, R3, X e Y tienen los
significados definidos antes.
Los compuestos de la fórmula I, en la que Y es
-CR4=CR6-y X es -NHC(O)-forman parte de la presente invención y se representan mediante la fórmula general II
R1
15
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula general
II con arreglo al esquema general 1:
R2
R4
R6
+
H
NH2
HO
N
N
N
R
H
H
3
O
R2 imagen7
R4R2
R3 (II) R3
4
Esquema 1
En el paso 1, esquema 1, se hacen reaccionar los ácidos
indol-6-carboxílicos de la fórmula general 1 con un derivado
5 de amina debidamente protegido 2 con arreglo a métodos que
los expertos en química orgánica conocen bien, p.ej. la
formación de amida empleando un reactivo de adición. La
reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes apróticos, tales como el diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-di
10 metilformamida, N-metilpirrolidinona y mezclas de los mismos,
a temperaturas entre 0oC y 60oC, en presencia o ausencia de
una base, por ejemplo la trietilamina, diisopropiletilamina o
4-(dimetilamino)-piridina. Los reactivos de adición típicos
que se emplean son la N,N’-diciclohexilcarbodiimida, el clor
15 hidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida,
el hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio y hexafluorfosfato de bromo-trispirrolidino-fosfonio. En el paso 2, esquema 1, se convierten
20 las amidas obtenidas del ácido indol-6-carboxílico 3 en los
derivados de sulfonamida 4 con arreglo a métodos bien
conocidos de la técnica, p.ej. la sulfonilación del indol NH.
La reacción se lleva a cabo por ejemplo con cloruros de sulfonilo como agentes sulfonilantes, en presencia de una base
inorgánica u orgánica, por ejemplo tert-butilato potásico,
5 hidruro sódico, carbonato sódico, hidróxido sódico o similares. En los casos, en los que se utilice una base
inorgánica, pueden aplicarse condiciones de transferencia de
fases con un catalizador apropiado de transferencia de fases,
por ejemplo hidrogenosulfato de tetrabutilamonio, hidróxido
10 de tetrabutilamonio y bromuro de tetrabutilamonio. En el paso
3, esquema 1, se desprotege el ácido carboxílico protegido,
incrustado dentro del grupo R de la estructura 4, para
obtener los compuestos finales de la fórmula general (II). Se
eligen las condiciones de desprotección en función de la
15 naturaleza del grupo protector, que pueden implicar una
simple hidrólisis en condiciones básicas acuosas, con arreglo
a métodos bien conocidos de la técnica, o la hidrólisis ácida
en ácidos inorgánicos acuosos, la desprotección ácida con
ácidos inorgánicos en disolventes no acuosos u otros métodos
20 de desprotección basados en el estado de la técnica y en
función de la naturaleza del grupo protector.
Los compuestos de la fórmula general I, en la que Y es
-C(R4R5)C(R6R7)-, R5 y R7 son hidrógeno y X es -NHC(O)-, forman
parte de la presente invención y se representan mediante la
25 fórmula general III
R4 R6H
R1 O
O O (III) R3
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula general
(III) con arreglo al método representado en el esquema 2:
R2 imagen4
R4 R2
R6H
N
R
imagen4
N
R
N H
H
5
O
3
O R2 imagen7
R4R2
R6
H imagen4
Nimagen4
N R1 NNR O
O O O O OR3 (III)
R3
6
5 Esquema 2
En el paso 1, esquema 2, se reducen los compuestos de
la fórmula general 3 a las correspondientes indolinas de la
fórmula general 5 con arreglo a métodos que los expertos en
química orgánica conocen perfectamente, p.ej. reducción par
10 cial del indol. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en
disolventes próticos, como son el ácido acético, el ácido
trifluoracético y mezclas de los mismos, a temperaturas entre
0oC y 30°C. Los agentes reductores típicos son el cianoborhidruro sódico, triacetoxiborhidruro sódico y borhidruro
15 sódico. En el paso 3, esquema 2, se convierten los compuestos
obtenidos de la fórmula general 5 en sus correspondientes
sulfonamidas de la fórmula general 6, aplicando métodos que
los expertos en química orgánica conocen bien, p.ej. la sulfonilación de aminas con cloruros de sulfonilo. La reacción
se lleva a cabo por ejemplo en disolventes anhidros del tipo
5 diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y
mezclas de los mismos, o en ausencia de disolvente, a temperaturas entre 0oC y 110oC, opcionalmente en presencia de una
base del tipo trietilamina, diisopropiletilamina o piridina.
En el paso 3, esquema 2, se desprotege el ácido carboxílico
10 obtenido, incrustado dentro del grupo R de la estructura 6,
para obtener los compuestos finales de la fórmula general
(III), de modo similar al descrito en el esquema 1, paso 3.
Los compuestos de la fórmula general (I), en la que Y
es -C(R4R5)C(R6R7)-, -(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-o -C(R4R5)C(R6R7)
15 C(R8R9)C(R10R11)-y X es -NHC(O)-, forman parte de la presente
invención y pueden representarse mediante la fórmula general
(IV), en la que Y’ es Y, tal como se ha definido antes:
Y'
H
N imagen4
imagen4
O
R1
R3
OO
(IV)
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula general
20 (IV) con arreglo al esquema general 3:
R2R2 R2
Y' Y'
HOimagen4
NH
N imagen4
imagen4
O
N imagen4
imagen4
O R' R' imagen4
S imagen4
imagen4
S imagen4
R3 R3OO
O OO
7 89
R' = Me, Et
R2 R2
HH imagen4
N imagen4
N imagen4
imagen4
O imagen9
N imagen12
Nimagen4
O
R1R imagen4
Simagen4
Simagen4
NH2 R3
R3 OO
RO 10 O (IV) 2
Esquema 3
En el paso 1, esquema 3, se convierten los ésteres de
ácido carboxílico de la fórmula general 7 en las sulfonamidas
5 8 con arreglo a métodos bien conocidos de la química orgánica, p.ej. la sulfonilación de aminas con cloruros de sulfonilo. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes
anhidros del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo, tolueno y mezclas de los mismos o en ausencia de
10 disolvente, a temperaturas entre 0oC y 110oC, opcionalmente
en presencia de una base del tipo trietilamina, diisopropiletilamina o piridina. En el paso 2, esquema 3, se convierte
el compuesto obtenido de la fórmula 8 en el correspondiente
ácido carboxílico de la fórmula 9, aplicando métodos que los
15 expertos en química orgánica conocen bien, p.ej. la
hidrólisis de ésteres mediada por una base. La reacción se
lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo agua,
metanol, tetrahidrofurano y mezclas de los mismos a temperaturas entre -20oC y 120oC. Los reactivos típicos son el
20 hidróxido de litio acuoso o anhidro, hidróxido de litio monohidratado, el hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidrogenocarbonato sódico, carbonato sódico, hidrogenocarbonato po
tásico y carbonato potásico. En el paso 3, esquema 3, se
convierten los derivados ácido carboxílico de la fórmula 9
por reacción con las aminas apropiadas 2 en las correspondientes amidas aplicando métodos que los expertos en química
orgánica conocen bien, p.ej. la formación de amida empleando
un reactivo de adición. Esto se lleva a cabo por ejemplo en
disolventes apróticos, del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N-metilpirrolidinona o mezclas de
los mismos, a temperaturas entre 0oC y 60oC, en presencia o
ausencia de una base, por ejemplo la trietilamina, N,Ndiisopropiletilamina o 4-(dimetilamino)piridina. Los agentes
de adición típicos que se emplean son la N,N’-diciclohexilcarbodiimida, el clorhidrato de la 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etil-carbodiimida, el hexafluorfosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio, el hexafluorfosfato
de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronio y el
hexafluorfosfato de bromo-tris-pirrolidino-fosfonio. Como
alternativa, tal reacción puede efectuarse en dos pasos que
conllevan en primer lugar la formación del derivado haluro de
acilo de 9 y la posterior reacción de adición con una amina
apropiada en presencia de una base. Los reactivos típicos que
se emplean para la formación del cloruro de acilo son el
cloruro de tionilo, pentacloruro de fósforo, cloruro de oxalilo o cloruro de cianurilo, y la reacción se lleva a cabo en
general en ausencia de un disolvente o en presencia de un
disolvente aprótico, del tipo diclorometano, tolueno o acetona. Puede añadirse opcionalmente una base, por ejemplo la
piridina, trietilamina, diisopropil-etil-amina o N-metil
morfolina. Puede aislarse el cloruro de acilo obtenido o
hacerse reaccionar como tal con una amina apropiada 2 en un
disolvente aprótico, por ejemplo el diclorometano, tetrahidrofurano o acetona, en presencia de una base. Las bases
5 típicas son la trietilamina, N-metilmorfolina, piridina,
diisopropil-etil-amina, dimetilaminopiridina o mezclas de las
mismas. En el paso 4, esquema 3, se desprotege el ácido
carboxílico protegido, incrustado dentro del grupo R de la
estructura 10, para obtener los compuestos finales de la
10 fórmula general (IV), de modo similar al descrito en el
esquema 1, paso 3.
Se obtienen los ésteres de ácidos carboxílicos de la
fórmula general 7, en la que Y’ = -C(R4R5)C(R6R7)-y R5 =R7 = H
o Y’ = -(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-y R5 = R7 = R9 = H, con arreglo al
15 esquema general 4.
O R6 R6 HH
11
12
R6
O
R8
R8 H
O O
13 14
Esquema 4
Se convierte el indol-6-carboxilato de metilo sustituido 11 en el correspondiente 2,3-dihidroindol de la fórmula
20 12 aplicando métodos que los expertos en química orgánica
conocen bien, p.ej. la reducción de indol. La reacción se
lleva a cabo por ejemplo en disolventes próticos, como son el
ácido acético, ácido trifluoracético o mezclas de los mismos,
a temperaturas entre 0oC y 30oC. Los reactivos reductores
típicos que se emplean son el cianoborhidruro sódico, el triacetoxiborhidruro sódico y el borhidruro sódico.
Se convierten los quinolina-7-carboxilatos de metilo 13
en sus correspondiente 1,2,3,4-tetrahidroquinolinas de la
fórmula 14 aplicando métodos que los expertos en química
orgánica conocen bien, p.ej. la reducción de quinolina. La
reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo
agua, isopropanol, etilenglicol, ácido trifluoracético,
tetrahidrofurano y mezclas de los mismos, a temperaturas
entre 20oC y 160oC, con hidrógeno o con un reactivo de transferencia de hidrógeno, por ejemplo el isopropanol en
presencia o ausencia de un ácido inorgánico, por ejemplo el
ácido perclórico o el HCl. Los catalizadores típicos que se
emplean el paladio encapsulado en un polímero, el dímero de
cloruro de pentametilciclopentadienil-iridio (III), el níquel
Raney, el óxido de platino y otros catalizadores basados en
metales de transición.
Los compuestos de la fórmula general 7, en la que Y’ es -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)-, pueden obtenerse a partir de α-tetralona comercial aplicando métodos que los expertos en química orgánica conocen bien. Se broma la cetona aromática para obtener la 7-bromo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona aplicando métodos que los expertos en química orgánica conocen bien, a saber, la bromación electrófila aromática. Se lleva a cabo la reacción en un disolvente, por ejemplo diclorometano, a temperaturas entre 25°C y 150°C, empleando
bromo elemental como fuente de bromo, en presencia de un
ácido de Lewis. Los ácidos de Lewis típicos que se emplean
son el tricloruro de aluminio o tribromuro de aluminio. Se
convierte la 7-bromo-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona obtenida
en la 8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2-ona aplicando métodos que los expertos en química orgánica conocen
bien, por ejemplo el reordenamiento de Schmidt. Se lleva a
cabo la reacción en un disolvente prótico, por ejemplo el
ácido acético, en presencia de una fuente de nitrógeno, por
ejemplo la azida amónica, y un ácido, por ejemplo el ácido
sulfúrico. Después se reduce la 8-bromo-1,3,4,5-tetrahidrobenzo[b]azepin-2-ona obtenida a 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro1H-benzo[b]azepina aplicando métodos que los expertos en
química orgánica conocen bien, p.ej. la reducción de amida.
La reacción se lleva a cabo por ejemplo en un disolvente
etéreo, por ejemplo éter o tetrahidrofurano, empleando como
agentes reductores el hidruro de litio y aluminio o el diborano. Después se hace reaccionar el grupo amino de la 8bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina obtenida con un
cloruro de sulfonilo para formar las correspondientes
sulfonamidas, de modo similar al descrito anteriormente. Se
convierten las 1-arilsulfonil-8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepinas obtenidas en los correspondientes 1-arilsulfonil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carboxilatos
de alquilo aplicando métodos que los expertos en química
orgánica conocen bien, p.ej. la alcoxicarbonilación catalizada con paladio. La reacción se lleva a cabo por ejemplo en
un disolvente alcohólico, por ejemplo metanol, o en una
mezcla de un disolvente alcohólico y un disolvente aprótico,
por ejemplo tolueno, a temperaturas entre 25°C y 150°C, con
una presión de monóxido de carbono entre 1 atm y 100 atm, o
en presencia de un agente capaz de liberar monóxido de car5 bono en las condiciones de reacción, por ejemplo molibdenohexacarbonilo. Los catalizadores típicos de paladio que se
emplean son el dicloruro de paladio, el acetato de paladio,
el paladio-tetrakis(trifenilfosfina) o el paladio-bis(dibencilidenoacetona). Se procesan los 1-arilsulfonil-2,3,4,510 tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carboxilatos de alquilo resultantes para obtener los productos finales de la fórmula
(IV) por hidrólisis y formación de amida, de modo similar al
descrito anteriormente.
Los compuestos de la fórmula general (I), en la que Y
15 es -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-y X es -C(O)NH-forman parte de la
presente invención y se representan mediante la fórmula
general (V):
R6 R7
R8 R1
N NR9
H
OSO (V) R3
Se pueden obtener los compuestos de la fórmula general
20 (V) con arreglo al esquema 5:
R6 R6imagen4
R2R4 R5
R6
R7 R7
R7
O imagen4
+ R8
N NR9 R9 imagen6
imagen4
N NR9
O +
N
H O OSOH O R3
15 16 17
R6
R6 R7
R7 R8
O imagen16
O R8
R8 R9
R9 R1
R9 H
H2N N
OS O
OS O OSO
R Cl
R3 R3R3
19
18 20
Esquema 5
En el paso 1, esquema 5, se convierten las tetrahidroquinolinas de la fórmula general 15 en los derivados nitro 16
5 con arreglo a métodos bien conocidos de la química orgánica,
p.ej. nitración electrófila aromática. La reacción se lleva a
cabo empleando ácido nítrico como agente nitrante, en
presencia de un ácido inorgánico fuerte, por ejemplo el ácido
sulfúrico. En el paso 2, esquema 5, se convierten los com
10 puestos obtenidos de la fórmula general 16 en las correspondientes sulfonamidas de la fórmula general 17 con arreglo a
métodos bien conocidos de la química orgánica, p.ej. la
sulfonilación de aminas con cloruros de sulfonilo. La
reacción se lleva a cabo por ejemplo en disolventes anhidros
15 del tipo diclorometano, tetrahidrofurano, acetonitrilo,
tolueno o mezclas de los mismos o en ausencia de disolvente,
a temperaturas entre 0oC y 110oC, opcionalmente en presencia
de una base del tipo trietilamina, diisopropiletilamina o
piridina. En el paso 3, esquema 5, se convierten los compues
20 tos de la fórmula general 17 en las correspondientes aminas
18 con arreglo a métodos bien conocidos de la química orgá
nica, p.ej. la reducción del grupo nitro. La reacción se
lleva a cabo por ejemplo en disolventes del tipo etanol,
metanol o agua, con una presión de hidrógeno entre 1 y 50 bar
y a temperaturas entre 0°C y 100°C, con catalizadores del
tipo paladio, platino u óxido de platino. Como alternativa,
la reacción puede llevarse a cabo empleando metales reductores, por ejemplo estaño o cloruro de estaño en presencia de
ácidos inorgánicos concentrados, por ejemplo ácido clorhídrico o sulfúrico, o con cinc metálico en presencia de
cloruro amónico. En el paso 4, esquema 5, se convierten las
aminas de la fórmula general 18 por reacción con cloruros de
acilo apropiados 19 en las amidas de la fórmula general 20,
con arreglo a métodos que los expertos en química orgánica
conocen bien, p.ej. la formación de amida. La reacción se
lleva a cabo por ejemplo en un disolvente aprótico, tal como
el diclorometano, tetrahidrofurano o acetona, en presencia de
una base. Las bases típicas son la trietilamina, la Nmetilmorfolina, la piridina, la diisopropil-etil-amina, la
dimetilaminopiridina o mezclas de las mismas. En el paso 5,
esquema 5, se desprotege el ácido carboxílico protegido, incrustado dentro del grupo R de la estructura 20, para obtener
los compuestos finales de la fórmula general (V), de modo
similar al descrito en el esquema 1, paso 3.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo
ácido, por ejemplo COOH, pueden formar sales por reacción con
bases fisiológicamente compatibles. Los ejemplos de semejantes sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p.ej. la sal sódica, potásica, cálcica y de trimetil
amonio. Un método para formar una sal de este tipo consiste
p.ej. en la adición de 1/n equivalentes de una sal básica,
p.ej. M(OH)n, en el que M = catión metálico o amónico y n =
número de aniones hidróxido, a una solución del compuesto en
un disolvente apropiado (p.ej. etanol, mezcla de etanol-agua,
mezcla de tetrahidrofurano-agua) y eliminar el disolvente por
evaporación o liofilización.
La conversión de los compuestos de la fórmula (I) en
ésteres farmacéuticamente aceptables puede llevarse a cabo
p.ej. por tratamiento de un grupo carboxi adecuado, presente
en la molécula, con un alcohol apropiado empleando p.ej. un
agente de condensación idóneo, tal como el hexafluorfosfato
de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfonio (BOP), la
N,N-dicilohexilcarbodiimida (DCC), el clorhidrato de la N-(3dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida (EDCI) o el tetrafluorborato de O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N,N-tetrametiluronio (TPTU), o por reacción directa con un alcohol
apropiado en condiciones ácidas, por ejemplo en presencia de
un ácido inorgánico fuerte, tal como el ácido clorhídrico, el
ácido sulfúrico o similares. Los compuestos que tienen un
grupo hidroxilo pueden convertirse en ésteres por reacción
con ácidos adecuados aplicando métodos similares.
En el supuesto de que su obtención no se describa en
los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como todos
los compuestos intermedios pueden obtenerse con arreglo a
métodos similares o con arreglo a métodos ya descritos antes.
Los materiales de partida son productos comerciales, son
compuestos conocidos de la técnica o compuestos que pueden
obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o similares
a ellos.
Tal como se ha descrito antes, se ha observado que los
compuestos de la presente invención inhiben la actividad de
la carnitina-palmitoil-transferasa 1 del hígado (L-CPT1). Los
compuestos de la presente invención pueden utilizarse, por
tanto, en el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades moduladas por inhibidores de la L-CPT1, en particular enfermedades relacionadas con la hiperglucemia y/o trastornos de
tolerancia de la glucosa. Tales enfermedades incluyen p.ej.
la diabetes y patologías asociadas, la diabetes mellitus no
dependiente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome
de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso,
aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo renal.
Por consiguiente, la invención se refiere también a
composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto definido antes y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente
aceptable.
La invención abarca igualmente a compuestos descritos
antes para el uso como sustancias terapéuticamente activas,
en especial como sustancias terapéuticamente activas para el
tratamiento y/o profilaxis de enfermedades moduladas por
inhibidores de la L-CPT1, en particular como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de la
hiperglucemia, trastornos de tolerancia de la glucosa, diabetes y patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de
resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo renal.
La invención se refiere además al uso de compuestos
descritos anteriormente para la fabricación de medicamentos
destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de
enfermedades moduladas por inhibidores de la L-CPT1, en
particular al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la
hiperglucemia, trastornos de tolerancia de la glucosa, diabetes y patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente
de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo renal. Dichos
medicamentos contienen un compuesto ya descrito en páginas
anteriores.
La indicación preferida es la prevención y/o trata
- miento
- de la hiperglucemia y de la diabetes mellitus no
- dependiente de la insulina.
- Se
- efectúan los siguientes ensayos con el fin de
- determinar
- la actividad de los compuestos de la presente
invención. La información relativa a los ensayos realizados
puede encontrarse en: Jackson y col., Biochem. J. 341, 483489, 1999 y Jackson y col., J. Biol. Chem. 275, 19560-19566,
2000.
Se subclonan los cDNA de la CPT1 de hígado y de músculo
humanos y los cDNA de CPT2 de rata en pGAPZB y pGAPZA, respectivamente. Se emplean estos plásmidos para transformar la
cepa X-33 de P. pastoris mediante electroporación después de
la obtención de células electrocompetentes. Se seleccionan
los clones de número muy elevado de copias, si fuera necesario empleando 0,5 ó 1 mg/ml de zeocina. Se inducen los
cultivos para las mediciones de actividad durante 16 h en
medio YPD (1% de extracto de levadura, 2% de peptona, 2% de
glucosa). Se preparan los extractos celulares en bruto por
rotura de las células con esferillas de vidrio o con la
prensa francesa, en función de los tamaños de fermentador.
Después de la centrifugación se suspenden de nuevo los extractos exentos de células en un tampón de rotura celular (50
mM Tris, pH = 7,4, 100 mM KCl, 1 mM EDTA) en presencia de un
- cóctel
- de inhibidores de proteasa, después se divide en
- partes alícuotas y se congela a -20°C.
- Se
- mide la actividad de la CPT mediante un ensayo
espectrofotométrico empleando el ácido 5,5’-ditio-bis-(2nitrobenzoico) (DTNB), también llamado reactivo de Ellman. La HS-CoA liberada durante la formación de la acilcarnitina a partir de la carnitina (500 µM) y palmitoil-CoA (80 µM) reduce al DTNB (300 µM) formando el ácido 5-mercapto-(2-nitrobenzoico) que absorbe a 410 nm con un coeficiente de extinción molar de 13600 M-1 .cm -1. El tampón de ensayo contiene 120 mM KCl, 25 mM Tris, pH = 7,4, 1 mM EDTA. Se realiza este ensayo para la identificación de inhibidores selectivos de la isoforma CPT1 del hígado frente a las isoformas CPT1 y CPT2 del músculo.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen con preferencia
un valor IC50 inferior a 10 µM, con preferencia entre 10 nM y
33
10 µM, con mayor preferencia entre 10 nM y 5 µM. En la tabla
siguiente se recogen los datos correspondientes a los
compuestos de algunos ejemplos.
- compuesto del ejemplo
- inhibición de la L-CPT1 IC50 [µmoles/l]
- 7
- 0,1251
- 14
- 0,2105
- 17
- 0,0472
Los compuestos de la fórmula I y/o sus sales farma
5 céuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos,
p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de
tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina
10 dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, por vía
rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral,
p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o
soluciones para infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de
ungüentos, cremas o aceites. Es preferida la administración
15 oral.
La producción de las preparaciones farmacéuticas puede
efectuarse de una manera que resultará familiar a cualquier
experto en la materia, que consiste en incorporar los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuti
20 camente aceptables, opcionalmente en combinación con otras
sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales soporte sólidos o
líquidos, idóneos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente
compatibles, y, si se desea, con los adyuvantes farmacéuticos
habituales.
Los materiales soporte idóneos no son solamente los
materiales soporte inorgánicos, sino también los materiales
soporte orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y
cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz y
sus derivados, el talco, el ácido esteárico y sus sales. Los
materiales soporte idóneos para las cápsulas de gelatina
blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras,
las grasas y los polioles semisólidos y líquidos (sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede
que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las
cápsulas de gelatina blanda). Los materiales soportes idóneos
para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo,
agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido y similares. Los
materiales soporte idóneos para las soluciones inyectables
son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerina y
aceites vegetales. Los materiales soporte idóneos para los
supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y
líquidos. Los materiales soporte idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteroles, los polietilenglicoles y los derivados de
celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos se toman en consideración
los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes
usuales, los agentes que mejoran la consistencia, el aroma,
las sales para variar la presión osmótica, las sustancias
tampón, los solubilizantes, los colorantes y los agentes
enmascarantes así como los antioxidantes.
La dosificación de los compuestos de la fórmula I puede
variar dentro de amplios límites dependiente de la enfermedad
a controlar, la edad y el estado de salud individual del
paciente y el modo de administración y obviamente tendrá que
ajustarse a los requisitos individuales en cada caso
particular. Para pacientes adultos se toma en consideración
una dosificación diaria de 1 a 2000 mg, en especial de 1 a
500 mg. En función de la dosificación es conveniente
administrar la dosis diaria dividida en varias unidades de
dosificación, p.ej. en 1-3 subdosis.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo
conveniente de 1 a 500 mg, con preferencia de 1 a 200 mg, de
- un compuesto de la fórmula I.
- Los
- siguientes ejemplos ilustrativos sirven para
- describir
- la presente invención con mayor detalle. Sin
- embargo,
- en modo alguno se pretende limitar con ellos el
- alcance de la misma.
Ejemplos
Ejemplo 1
ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1H-in
dol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
Paso 1. En atmósfera de argón se trata una solución del
ácido indol-6-carboxílico (2,00 g, 12,40 mmoles) en dimetilformamida (20,00 ml) con N-metil-morfolina (6,82 ml, 62,04
mmoles), hexafluorfosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)N,N,N’,N’-tetrametiluronio (HATU) (7,08 g, 18,62 mmoles) y
(4-amino-fenil)-acetato de tert-butilo (2,57 g, 12,40
mmoles). Se calienta la mezcla a 60°C y se agita durante 18
horas. Después de enfriar a temperatura ambiente se añade
agua (15,00 ml). Se extrae la suspensión resultante con
acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con
salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se
purifica el residuo por cromatografía flash (gradiente de
heptano/acetato de etilo), obteniéndose el {4-[(1H-indol-6carbonil)-amino]-fenil}-acetato de tert-butilo puro (0,51 g)
y una mezcla de {4-[(1H-indol-6-carbonil)-amino]-fenil}-acetato de tert-butilo y 1H-indol-6-carboxilato de [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilo (3,41 g). Este se disuelve en tetrahidrofurano (34,00 ml) y se trata con NaOH 1N. Se agita la
mezcla a temperatura ambiente durante 4 horas, después se
extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas,
se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico, se
concentran y se tritura el residuo en éter, obteniéndose el
{4-[(1H-indol-6-carbonil)-amino]-fenil}-acetato de tert-butilo (1,36 g), que se reúne con la parte alícuota obtenida por
cromatografía flash. Rendimiento total de {4-[(1H-indol-6carbonil)-amino]-fenil}-acetato de tert-butilo = 1,87 g
(43%), EM (ISP): m/e = 351,3 (M+H).
Paso 2. Se trata una solución de {4-[(1H-indol-6-carbonil)-amino]-fenil}-acetato de tert-butilo (0,20 g, 0,57 mmoles) en tolueno (2,90 ml) con hidrogenosulfato de tetrabutilamonio (0,02 g, 0,05 mmoles) y una solución de NaOH al 50 %
en agua (0,57 ml, 7,12 mmoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 5 min se añade el cloruro de 5-cloro-2metoxibencenosulfonilo (0,21 g, 0,85 mmoles). Se agita la
mezcla durante 2 horas, después se vierte sobre hielo. Se
extrae la suspensión resultante con acetato de etilo, se
reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan
con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el residuo
por cromatografía flash (gradiente de heptano/acetato de
etilo), obteniéndose el (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acetato de tertbutilo en forma de aceite ligeramente amarillo, 0,26 g (81%),
EM (ISP): m/e = 555,2 (M+H).
Paso 3. Se disuelve el (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acetato de
tert-butilo (0,25 g, 0,46 mmoles) en HCl 4M en dioxano (4,00
ml) y se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
evaporan los componentes volátiles, se recoge el residuo en
acetato de etilo/heptano 1:1 y se trata con ultrasonidos. Se
filtra el sólido lavando con acetato de etilo/heptano 1:1 y
se seca con vacío. Se obtiene el ácido (4-{[1-(5-cloro-2metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)acético en forma de sólido blanco mate, 0,14 g (63%), EM
(ISP): m/e = 497,1 (M-H).
Ejemplo 2
ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito
en el ejemplo 1, pasos de 1 a 3. Se efectúa el paso 2
empleando el cloruro de 2-metoxi-5-metilbencenosulfonilo y se
obtiene el (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acetato de tert-butilo, que se
convierte en el ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético en el paso 3.
Sólido blanco mate, rendimiento = 0,13 g (73%), EM (ISP): m/e
= 477,1 (M-H).
Ejemplo 3
ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-1H-indol-6carbonil]-amino}-fenil)-acético
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito
en el ejemplo 1, pasos de 1 a 3. Se efectúa el paso 2
empleando el cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo, y se
obtiene el (4-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-1H-indol-6carbonil]-amino}-fenil)-acetato de tert-butilo, que se convierte en el ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-1Hindol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético en el paso 3. Sólido
blanco mate, rendimiento = 0,11 g (49%), EM (ISP): m/e =
461,4 (M-H).
Ejemplo 4
ácido (4-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito
en el ejemplo 1, pasos de 1 a 3. Se efectúa el paso 2 em
pleando el cloruro de 3-clorobencenosulfonilo y se obtiene el
(4-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}fenil)-acetato de tert-butilo, que se convierte en el ácido
(4-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}fenil)-acético en el paso 3. Sólido blanco, rendimiento =
0,20 g (99%), EM (ISP): m/e = 467,3 (M-H).
Ejemplo 5
ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
Paso 1. Se trata a temperatura ambiente una solución de
{4-[(1H-indol-6-carbonil)-amino]-fenil}-acetato de tert-butilo (ver ejemplo 1, paso 1) (0,50 g, 1,43 mmoles) en ácido
acético (5,00 ml) con cianoborhidruro sódico (0,28 g, 4,50
mmoles) y se agita durante 1 hora. Se añade otra parte alícuota de cianoborhidruro sódico (0,09 g, 1,49 mmoles) y se
agita la mezcla durante 1 hora. Se añade otra parte alícuota
de cianoborhidruro sódico (0,19 g, 3,01 mmoles) y se agita la
mezcla durante 15 min más. Se trata la mezcla con agua y una
solución 2N de NaOH y se extrae con acetato de etilo. Se
reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y
se concentran. El residuo es el {4-[(2,3-dihidro-1H-indol-6carbonil)-amino]-fenil}-acetato de tert-butilo en bruto, que
se emplea en este estado para la reacción siguiente.
Paso 2. Se disuelve el {4-[(2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil)-amino]-fenil}-acetato de tert-butilo en bruto (0,17 g,
0,48 mmoles) en piridina (0,40 ml) y se trata con cloruro de
2-metoxi-5-metilbencenosulfonilo (0,12 g, 0,52 mmoles). Se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora,
después se interrumpe la reacción con ácido cítrico 1N. Se
extrae la mezcla con acetato de etilo, se reúnen las fases
orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran.
Se purifica el residuo por cromatografía flash (gradiente de
heptano/acetato de etilo), obteniéndose el 4-{[1-(2-metoxi-5metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acetato de tert-butilo en forma de sólido blanco
mate, 0,13 g (51%), EM (ISP): m/e = 537,5 (M+H).
Paso 3. Se disuelve el 4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)acetato de tert-butilo (0,13 g, 0,24 mmoles) en HCl 4M en
dioxano (2,00 ml) y se agita a temperatura ambiente durante
18 horas. Se evaporan los componentes volátiles, se recoge el
residuo en acetato de etilo y se trata con ultrasonidos. Se
filtra el sólido, lavando con acetato de etilo y secando con
vacío. Se obtiene el ácido 4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético en forma de sólido blanco mate, 0,06 g (52%), EM (ISP):
m/e = 479,1 (M-H).
Ejemplo 6
ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito
en el ejemplo 5, pasos de 1 a 3. Se efectúa el paso 2 empleando cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo, obteniéndose
el (4-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol6-carbonil]-amino}-fenil)-acetato de tert-butilo, que se convierte en el ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3
dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético en el paso
3. Sólido blanco mate, rendimiento = 0,10 g (94%), EM (ISP):
m/e = 463,1 (M-H).
Ejemplo 7
ácido (4-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1Hindol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito
en el ejemplo 5, pasos de 1 a 3. Se efectúa el paso 2 empleando el cloruro de 3-clorobencenosulfonilo, obteniéndose
el (4-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6carbonil]-amino}-fenil)-acetato de tert-butilo, que se convierte en el ácido (4-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético en el paso
3. Sólido blanco, rendimiento = 0,12 g (92%), EM (ISP): m/e =
469,1 (M-H).
Ejemplo 8
ácido (2-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
Paso 1. Se trata una solución de 2,3-dihidro-1H-indol6-carboxilato de metilo (0,23 g, 1,30 mmoles) en piridina
(0,60 ml) con cloruro de 3,5-dimetilbencenosulfonilo (0,30 g,
1,47 mmoles) y se agita a temperatura ambiente durante 2
horas. Se diluye la mezcla con 1N HCl y se extrae con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se recoge el residuo en heptano/acetato de etilo 1:1 y se filtra.
El líquido filtrado es el 1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)
2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo puro, 0,41 g
(92%), EM (ISP): m/e = 346,3 (M+H).
Paso 2. Se suspende el 1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo (0,40 g, 1,17
mmoles) en etanol (2,00 ml) y se trata con KOH 3N en agua
(1,17 ml, 3,51 mmoles). Se calienta la mezcla a 50°C y se
agita durante 1 hora, después se calienta a 70°C y se agita
durante 20 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se
evaporan los componentes volátiles. Se disuelve el residuo en
agua (1,00 ml) y se ajusta el pH a 1 con HCl 2N. Se filtra el
precipitado, se lava con agua, después se seca con alto
vacío. Se obtiene el ácido 1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico en forma de sólido blanco
mate; 0,38 g (98%), EM (ISP): m/e = 330,3 (M-H).
Paso 3. En atmósfera de argón se trata una solución del
ácido 1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6carboxílico (0,20 g, 0,60 mmoles) en dimetilformamida (1,00
ml) con N-metil-morfolina (0,31 g, 0,33 ml, 3,01 mmoles),
HATU (0,34 g, 0,90 mmoles) y (2-amino-tiazol-4-il)-acetato de
etilo (0,17 g, 0,91 mmoles). Se agita la mezcla a temperatura
ambiente durante 30 min, después se trata con 4-dimetilaminopiridina (0,07 g, 0,60 mmoles). Se calienta la mezcla a 60°C
y se agita durante 50 horas. Después de enfriar a temperatura
ambiente se reparte la mezcla entre agua y acetato de etilo.
Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato
magnésico y se concentra. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gradiente de heptano/acetato de etilo), obteniéndose el (2-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro
1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acetato de etilo en
forma de sólido blanco mate, 0,10 g (35%), EM (ISP): m/e =
500,4 (M+H).
Paso 4. Se suspende el (2-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)acetato de etilo (0,10 g, 0,20 mmoles) en etanol (1,00 ml) y
se trata a temperatura ambiente con KOH 3N en agua (0,20 ml,
0,60 mmoles). Se calienta la mezcla a 50°C y se agita durante
18 horas, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra. Se disuelve el residuo en agua (1,00 ml) y se ajusta
a pH 1 con HCl 1N. Se filtra la suspensión resultante, se
lava con agua y se seca el líquido filtrado con vacío,
obteniéndose el ácido (2-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
en forma de sólido blanco, 0,09 g (99%), EM (ISP): m/e =
470,2 (M-H).
Se obtiene el 2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de
metilo del modo siguiente:
Se enfría a 0ºC una solución de indol-6-carboxilato de
metilo (534 mg, 3,05 mmoles) en ácido acético (7,5 ml). Se le
añade el cianoborhidruro sódico (580 mg, 9,2 mmoles, 3
equiv.) y se agita la mezcla a 15 °C durante 40 min. Se añade
otra parte alícuota de cianoborhidruro sódico (193 mg, 3,05
mmoles, 1 equiv.) y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 30 min. Se evapora el disolvente, se
disuelve el residuo en diclorometano y se lava con NaOH 1N.
Se seca la fase orgánica con Na2SO4 y se concentra, obteniéndose el 2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo en forma
de sólido ligeramente amarillo, 494 mg (77%). Este se emplea
tal cual para la reacción siguiente.
Ejemplo 9
ácido (2-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1Hindol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito
en el ejemplo 8, pasos de 1 a 4. Se efectúa el paso 1 empleando cloruro de 3-clorobencenosulfonilo, obteniéndose el
1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo, que se hidroliza formando el ácido 1-(3-clorobencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico en el
paso 2 y se hace reaccionar con (2-amino-tiazol-4-il)-acetato
de etilo en el paso 3 para obtener el (2-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4il)-acetato de etilo. Este se hidroliza para formar el ácido
(2-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético en el paso 4: sólido
blanco, 0,08 g (96%), EM (ISP): m/e = 476,0 (M-H).
Ejemplo 10
ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
Se obtiene el compuesto epigrafiado del modo descrito
en el ejemplo 8, pasos de 1 a 4. Se efectúa el paso 1 empleando el cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo,
obteniéndose el 1-(5-cloro-2-metoxibencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxilato de metilo, que se hidroliza en el
ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico en el paso 2 y se hace reaccionar con el
(4-amino-fenil)-acetato de etilo para obtener el (4-{[1-(5cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acetato de etilo, que se hidroliza en el
ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético en el paso 4, EM
(ISP): m/e = 499,1 (M-H).
Ejemplo 11
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
Se convierte el ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico en el compuesto
epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 8,
pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el (2-aminotiazol-4-il)-acetato de etilo, obteniéndose el (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acetato de etilo, que se hidroliza a
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético en el paso
4, EM (ISP): m/e = 506,1 (M-H).
Ejemplo 12
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-5-metil-tiazol-4-il)-acético
Se convierte el ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 8, pasos 3
y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el (2-amino-5-metiltiazol-4-il)-acetato de metilo, obteniéndose el (2-{[1-(5
cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-5-metil-tiazol-4-il)-acetato de metilo, que se
hidroliza a ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-5-metil-tiazol-4-il)acético en el paso 4, EM (ISP): m/e = 520,1 (M-H).
Ejemplo 13
ácido (3-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético
Se convierte el ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo 8, pasos 3
y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el (3-amino-pirazol-1il)-acetato de etilo, obteniéndose el (3-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acetato de etilo, que se hidroliza a ácido
3-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético en el paso 4, EM
(ISP): m/e = 489,1 (M-H).
Ejemplo 14
ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético
Se convierte el ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo
8, pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el (4-aminofenil)-acetato de etilo, obteniéndose el (4-{[1-(5-cloro-2metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6
carbonil]-amino}-fenil)-acetato de etilo, que se hidroliza a
ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético en el paso
4, EM (ISP): m/e = 515,3 (M+H).
Ejemplo 15
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
Se convierte el ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo
8, pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el (2-aminotiazol-4-il)-acetato de etilo, obteniéndose el (2-{[1-(5cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3-dihidro-1H-indol6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acetato de etilo, que se
hidroliza a ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)4-metil-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)acético en el paso 4, EM (ISP): m/e = 522,3 (M+H).
Ejemplo 16
ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético
Se convierte el ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carboxílico en
el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el
ejemplo 8, pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el (2amino-tiazol-4-il)-acetato de etilo y el ácido 1-(5-cloro-2metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepi
na-8-carboxílico, obteniéndose el (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi
bencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acetato de etilo, que se hidroliza
a ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-tiazol-4il)-acético en el paso 4, EM (ISP): m/e = 536,1 (M+H).
Se obtiene el ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carboxílico con
arreglo al procedimiento siguiente:
Paso 1. Se añade un complejo de borano-tetrahidrofurano
(solución 1 M en tetrahidrofurano, 21 ml, 21 mmoles) a una
solución de la 8-bromo-1,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]azepin-2ona (obtenida a partir de la 7-bromo-3,4-dihidro-2H-naftalen1-ona de modo similar al procedimiento general descrito en J.
Chem. Soc. (C) 183, 1969; 1,00 g, 4,17 mmoles) en tetrahidrofurano y se mantiene la solución en ebullición a reflujo
durante 2 h. Después de enfriar se añade metanol (21 ml) y se
elimina el material volátil por destilación. Se recoge el
residuo en una solución de ácido sulfúrico al 5 % en etanol
(12 ml) y se calienta a reflujo durante 2 h, después se
basifica a pH 10 por adición de una solución acuosa 2 M de
hidróxido sódico y se reparte entre agua y acetato de etilo.
Se seca la fase orgánica (MgSO4) y se concentra. Por
cromatografía (SiO2, heptano–acetato de etilo 2:1) se obtiene
la 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina (865 mg,
92%). Sólido blanco, EM (ISP) m/e = 226,1 (M+H).
Paso 2. Se hace reaccionar la 8-bromo-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina con cloruro de 5-cloro-2-metoxibencenosulfonilo de modo similar al descrito en el ejemplo 34,
paso 2, obteniéndose la 8-bromo-1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina. Sólido blanco mate, EM (ISP): m/e 430,2 (M+H).
Paso 3. En atmósfera de monóxido de carbono (100 bar)
se calienta a 110°C durante 18 h una solución de la 8-bromo-
1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1Hbenzo[b]azepina (1,20 g, 2,78 mmoles), trietilamina (703 mg,
6,96 mmoles) y un complejo de dicloro[1,1’-bis(difenilfosfina)ferroceno]paladio(II)-diclorometano (120 mg, 0,278
mmoles) en tolueno (6 ml) y metanol (6 ml), después se concentra la mezcla reaccionante. Por cromatografía del residuo
(SiO2, heptano–acetato de etilo 2:1) se obtiene el 1-(5cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carboxilato de metilo (709 mg, 62%). Sólido
blanco, EM (ISP): m/e 410,1 (M+H).
Paso 4. Se hidroliza el 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carboxilato
de metilo de modo similar al descrito en el ejemplo 34, paso
3, obteniéndose el ácido 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5-tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carboxílico.
Sólido ligeramente amarillo, EM (ISP): m/e 394,1 (M–H).
Ejemplo 17
ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético
Paso 1. Se trata una solución de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carboxilato de metilo (23,00 g, 0,12 moles) en
diclorometano (0,70 l) y piridina (0,10 l) con cloruro de 2
metoxi-5-metil-bencenosulfonilo (31,78 g, 0,14 moles) y se
agita la mezcla a temperatura ambiente durante 18 horas. Se
lava la mezcla reaccionante con HCl 0,5 N (0,40 l), agua (2
veces, 0,40 l) y salmuera (0,25 l), se seca la fase orgánica
con sulfato sódico y se concentra. Se somete el residuo a
ultrasonidos en éter/diclorometano 95:5, se filtra el
precipitado y se seca con vacío. Se obtiene el 1-(2-metoxi-5metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco mate, 42,05 g
(93%), EM (ISP): m/e = 376,4 (M+H).
Paso 2. Se trata una suspensión de 1-(2-metoxi-5-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxilato
de metilo (35,09 g, 0,09 moles) en metanol (0,27 l) y
tetrahidrofurano (95,00 ml) con una solución 3N de KOH en
agua (93,00 ml, 0,28 moles) y se agita a temperatura ambiente
durante 18 horas, después a 45°C durante 2 horas. Se evaporan
los disolventes orgánicos, se diluye la suspensión acuosa
residual con agua (0,45 l) y se enfría a 0°C. Se ajusta la
mezcla a pH 1 con HCl 3N (85,00 ml), se filtra el sólido precipitado y se seca con vacío. Se obtiene el ácido 1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7carboxílico en forma de sólido blanco mate, 34,08 g (100%),
EM (ISP): m/e = 360,1 (M-H).
Se convierte el ácido 1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo
8, pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el (4-aminofenil)-acetato de etilo para obtener el (4-{[1-(2-metoxi-5
metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acetato de etilo, que se hidroliza a ácido
(4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidroquinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético en el paso 4, EM
(ISP): m/e = 493,4 (M-H).
Se obtiene el 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxilato de metilo del modo siguiente:
A una solución de bis(dicloruro de pentametil-ciclopentadieno-iridio) (32 mg, 0,02 equiv.) en una mezcla desgasificada de isopropanol (9,5 ml) y agua (0,5 ml) se le añade el quinolina-7-carboxilato de metilo (374 mg, 2,00 mmoles) y ácido perclórico (al 70% en agua, 0,02 ml, 0,1 equiv.). Se agita la mezcla a 85°C durante 17 horas, después se evaporan los disolventes. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gradiente de heptano/acetato de etilo), obteniéndose el 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco, 305 mg (80%). EM (ISP): m/e = 192,4 (M+H+); δH (300 MHz; CDCl3) = 7,23 (1H, d), 7,13 (1H, s), 6,98 (1H, d), 3,86 (3H, s), 2,52 (2H, m), 3,32 (2H, t), 2,79 (2H, t), 1,94 (2H, m).
Ejemplo 18
ácido (5-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-acético
Se convierte el ácido 1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo
8, pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando (5-amino
[1,2,4]tiadiazol-3-il)-acetato de alilo y el ácido 1-(2metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina7-carboxílico, obteniéndose el (5-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-[1,2,4]tiadiazol-3-il)-acetato de alilo, que se hidroliza
a ácido (5-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-[1,2,4]tiadiazol-3il)-acético en el paso 4, EM (ISP): m/e = 501,1 (M-H).
Ejemplo 19
ácido hidroxi-(4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)acético
Se convierte el ácido 1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo
8, pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el (4-aminofenil)-hidroxi-acetato de metilo y el ácido 1-(2-metoxi-5metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico, obteniéndose el hidroxi-(4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acetato de metilo, que se hidroliza a ácido hidroxi-(4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético en el paso 4,
EM (ISP): m/e = 509,5 (M-H).
Ejemplo 20
ácido 2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-5,6-dihidro-4H-ciclo
pentatiazol-4-carboxílico
Se convierte el ácido 1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo
8, pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el 2-amino5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-4-carboxilato de etilo y el
ácido 1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico, obteniéndose el 2-{[1-(2-metoxi5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-4-carboxilato
de etilo, que se hidroliza a ácido 2-{[1-(2-metoxi-5-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]amino}-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-4-carboxílico en el
paso 4, EM (ISP): m/e = 526,2 (M-H).
Ejemplo 21
ácido (2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)acético
Se convierte el ácido 1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo
8, pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el (2-aminotiazol-4-il)-acetato de etilo y el ácido 1-(2-metoxi-5-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico,
obteniéndose el (2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)acetato de etilo, que se hidroliza a ácido (2-{[1-(2-metoxi5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-car
bonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético en el paso 4, EM (ISP):
m/e = 502,0 (M+H).
Ejemplo 22
ácido 2-(4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico
Se convierte el ácido 1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo
8, pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando 2-(4-aminofenil)-propionato de metilo y el ácido 1-(2-metoxi-5-metilbencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico,
obteniéndose el 2-(4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)propionato de metilo, que se hidroliza a ácido 2-(4-{[1-(2metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina7-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico en el paso 4, EM (ISP):
m/e = 526,2 (M-H).
Ejemplo 23
ácido 2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidrobenzotiazol-4-carboxílico
Se convierte el ácido 1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carboxílico en el compuesto epigrafiado de modo similar al descrito en el ejemplo
8, pasos 3 y 4. Se efectúa el paso 3 empleando el 2-amino4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato de etilo y el
ácido 1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahi
dro-quinolina-7-carboxílico, obteniéndose el 2-{[1-(2-metoxi5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxilato de
etilo, que se hidroliza a ácido 2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico en el paso
4, EM (ISP): m/e = 540,3 (M-H).
Ejemplo 24
ácido {4-[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolin-7-ilcarbamoil]-fenil}-acético
Paso 1. Se enfría a -10ºC el ácido sulfúrico concentrado (30,00 ml) con un baño de hielo/sal. Se le añaden
simultáneamente, en 1 hora, la 1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
(10,60 g, 75,60 mmoles) y una solución de ácido nítrico (del
99,5%, 4,80 g, 75,60 mmoles) en ácido sulfúrico (15,00 ml),
de modo que la temperatura de la mezcla reaccionante no
rebase los 10°C. Se agita la mezcla a -5ºC durante 2,5 horas,
después se vierte sobre hielo y se trata con carbonato sódico
(0,10 kg) hasta alcanzar un pH de 8-9. Se filtra el sólido,
se lava con agua y se disuelve en diclorometano. Se lava la
fase orgánica con agua, se seca con sulfato magnésico y se
concentra. Se obtiene la 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina
en forma de aceite viscoso marrón, 13,70 g (85%), pureza =
84%.
Paso 2. Se trata una solución de cloruro de 5-cloro-2metoxibencenosulfonilo (2,75 g, 11,20 mmoles) en diclorometano (0,15 l) con piridina (14,59 ml, 181,26 mmoles) y una
solución de 7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (1,90 g,
10,66 mmoles) en diclorometano (6,00 ml). Se agita la mezcla
a temperatura ambiente durante 120 horas, después se evaporan
los componentes volátiles. Se disuelve de nuevo el residuo en
diclorometano y se lava con agua. Se seca la fase orgánica
con sulfato magnésico y se concentra. Se purifica el residuo
por cromatografía flash (gradiente de diclorometano/metanol),
obteniéndose la 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-7-nitro1,2,3,4-tetrahidro-quinolina en forma de sólido anaranjado,
3,46 g (85%), EM (ISP): m/e = 383,1 (M+H).
Paso 3. Se mezcla una solución del cloruro amónico al
27 % agua (35,00 ml) con 1,2-dimetoxietano (21,00 ml) y se
enfría la mezcla a 15°C. Con agitación vigorosa se añade la
1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina (1,00 g, 26,10 mmoles) y después se añade cinc
en polvo (2,22 g, 33,96 mmoles). Se calienta la mezcla a
temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Después de
filtrar los sólidos, se evapora el disolvente orgánico y la
suspensión residual se extrae varias veces con acetato de
etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato
magnésico y se concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash (gradiente de diclorometano/metanol),
obteniéndose la 1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolin-7-ilamina en forma de sólido marrón, 0,32
g (35%), EM (ISP): m/e = 353,2 (M+H).
Paso 4. Se suspende el ácido 4-metoxicarbonilmetilbenzoico (52,00 mg, 0,27 mmoles) en diclorometano (2,00 ml) y
se trata con cloruro de tionilo (95,57 mg, 0,80 mmoles). Se
agita la mezcla a 50°C durante 18 horas y se evaporan los
componentes volátiles. Se disuelve de nuevo el residuo en
tetrahidrofurano (2,00 ml) y se trata con 1-(5-cloro-2metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilamina
(94,48 mg, 0,27 mmoles) y 4-dimetilaminopiridina (66,76 mg,
0,54 mmoles). Se calienta la mezcla a 75°C y se agita durante
2,5 horas. Se trata la mezcla con HCl 1 N y se extrae la
suspensión varias veces con acetato de etilo. Se reúnen las
fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se
concentran. Se purifica el residuo por cromatografía flash
(gradiente de diclorometano/metanol), obteniéndose el {4-[1(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilcarbamoil]-fenil}-acetato de metilo en forma de sólido blanco mate, 134,20 mg (95%), EM (ISP): m/e = 529,3 (M+H).
Paso 5. Se disuelve el {4-[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilcarbamoil]-fenil}acetato de metilo (121,00 mg, 0,23 mmoles) en metanol/tetrahidrofurano 1:1 (1,40 ml) y se trata a temperatura
ambiente con una solución 1N de LiOH en agua (0,70 ml, 0,70
mmoles). Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 4
horas, se evaporan los disolventes orgánicos y se acidifica
la fase acuosa residual con HCl 1N (0,70 ml). Se filtra el
sólido precipitado, se lava con éter y se purifica por cromatografía flash (gradiente de diclorometano/metanol) obteniéndose el ácido {4-[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilcarbamoil]-fenil}-acético en
forma de sólido blanco mate, 69,00 mg (59%), EM (ISP): m/e =
513,5 (M-H).
Ejemplo A
Se pueden fabricar de modo convencional tabletas recubiertas con una película, que contengan los ingredientes siguientes:
Ingredientes por tableta
núcleo:
compuesto de la fórmula (I) 10,0 mg 200,0 mg
celulosa microcristalina 23,5 mg 43,5 mg
lactosa hidratada 60,0 mg 70,0 mg
Povidona K30 12,5 mg 15,0 mg
almidón-glicolato sódico 12,5 mg 17,0 mg
estearato magnésico 1,5 mg 4,5 mg
(peso del núcleo) 120,0 mg 350,0 mg
película de recubrimiento:
hidroxipropil-metil-celulosa 3,5 mg 7,0 mg
polietilenglicol 6000 0,8 mg 1,6 mg
talco 1,3 mg 2,6 mg
óxido de hierro (amarillo) 0,8 mg 1,6 mg
dióxido de titanio 0,8 mg 1,6 mg
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celu
5 losa microcristalina y se granula la mezcla con una solución
de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con
almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime
para obtener núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se
barnizan los núcleos con una solución / suspensión acuosa de
10 la película recién mencionada.
Ejemplo B
De un modo convencional pueden fabricarse cápsulas que
contengan los ingredientes siguientes:
Ingredientes por cápsula
compuesto de la fórmula (I) 25,0 mg
lactosa 150,0 mg
almidón de maíz 20,0 mg
talco 5,0 mg
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en
cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C
Las soluciones inyectables pueden tener la composición
5 siguiente:
compuesto de la fórmula (I) 3,0 mg
polietilenglicol 400 150,0 mg
ácido acético, cantidad suficiente para pH 5,0
agua para soluciones inyectables hasta 1,0 ml
Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de
polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte). Se
ajusta el pH a 5,0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a
1,0 ml por adición de la cantidad restante de agua. Se filtra
10 la solución, se envasa en viales empleando un exceso apro
piado y se esteriliza.
Ejemplo D
De modo convencional se pueden fabricar cápsulas de
gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes:
contenido de la cápsula
compuesto de la fórmula (I) 5,0 mg
cera amarilla 8,0 mg
aceite de soja hidrogenado 8,0 mg
aceites vegetales parcialm.hidrogena. 34,0 mg
aceite de soja 110,0 mg
peso del contenido de la cápsula: 165,0 mg
cápsula de gelatina
gelatina 75,0 mg
glicerina del 85 % 32,0 mg
Karion 83 8,0 mg (materia seca)
dióxido de titanio 0,4 mg
óxido de hierro amarillo 1,1 mg
Se disuelve el ingrediente activo en una masa fundida
de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas
de gelatina blanda del tamaño adecuado. Se tratan las
cápsulas de gelatina blanda y su contenido con arreglo a los
5 procedimientos usuales.
Ejemplo E
Se pueden fabricar de manera convencional bolsitas que
contengan los ingredientes siguientes:
compuesto de la fórmula (I) 50,0 mg
lactosa, polvo fino 1015,0 mg
celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400,0 mg
carboximetil-celulosa sódica 14,0 mg
polivinilpirrolidona K 30 10,0 mg
estearato magnésico 10,0 mg
aditivos saborizantes 1,0 mg
Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la
10 celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y
se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se
61
mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos
saborizantes y se envasa en bolsitas.
Claims (23)
- REIVINDICACIONES1. Compuestos de la fórmula (I)R2en la que 5 X es -NHC(O)-o -C(O)NH-; Y es -C(R4R5)-, -C(R4R5)C(R6R7)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)-o -CR4=CR6-; R1es arilo o heteroarilo, dicho arilo o heteroarilo está sustituido por -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16 y dicho arilo10 o heteroarilo está además opcionalmente sustituido por 1 ó 2 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por alquilo inferior, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior y fluor-alcoxi inferior;15 R2 es hidrógeno, alquilo inferior, hidroxi, halógeno, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior o fluor-alcoxi inferior;R3 es arilo, que está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo 20 formado por halógeno, ciano, hidroxi, alquilo inferior, fluor-alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alcoxi inferior, (alquilo inferior)-C(O), (alquilo inferior)C(O)-NH, (alquilo inferior)-C(O)-N(alquilo inferior), (alquilo inferior)-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,alquilo infe-
imagen1 rior)-S(O)2, N(alquilo inferior)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,alquilo inferior)-C(O), N(alquilo inferior)2-C(O) y alcoxi inferior-C(O), en los que el alquilo inferior está opcionalmente sustituido por hidroxi, alcoxi inferior, NH2, N(H,alquilo inferior) o N(alquilo inferior)2;R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluor-alquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, hidroxi o hidroxi-alquilo inferior;R12, R13, R14 y R15 con independencia entre sí son hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, fluoralquilo inferior, fluor-alcoxi inferior, hidroxi, hidroxi-alquilo inferior; oR13es H y R12 es -(CH2)1-3-y forma un puente con el arilo o heteroarilo, al que está unido el -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16;R16es hidrógeno o alquilo inferior;n es el número 0 ó 1;y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables;en donde"alquilo inferior" es un radical alquilo monovalente decadena ramificada o lineal de uno a siete átomos de carbono y"alcoxi inferior" es el grupo R'-O-, en donde R' es unalquilo inferior. -
- 2.
- Compuestos según la reivindicación 1, en los que X es -NH-C(O)-.
-
- 3.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -2, en los que Y es -C(R4R5)C(R6R7)-, -C(R4R5)
C(R6R7)C(R8R9)-, -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)C(R10R11)-o -CR4=CR6-y R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 tienen los significados definidos en la reivindicación 1. -
- 4.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -3, en los que Y es -C(R4R5)C(R6R7)-o -C(R4R5)C(R6R7)C(R8R9)-y R4, R5, R6, R7, R8 y R9 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
-
- 5.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 4, en los que R1 es arilo o un heteroarilo elegido entre el grupo formado por tiazolilo, pirazolilo y tiadiazolilo, dicho arilo o heteroarilo está sustituido por -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16 y dicho arilo o heteroarilo está además opcionalmente sustituido por alquilo inferior, en el que R12, R13, R14, R15, R16 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
-
- 6.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -5, en los que R1 es fenilo o a heteroarilo elegido entre el grupo formado por tiazolilo y pirazolilo, dicho arilo o heteroarilo está sustituido por -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16, en el que R12, R13, R14, R15, R16 y n tienen los significados definidos en la reivindicación 1.
-
- 7.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -6, en los que R1 es 4-carboximetil-fenilo, 4-carboximetil-tiazol-2-ilo o 1-carboximetil-pirazol-3-ilo.
-
- 8.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -7, en los que R2 es hidrógeno o alquilo inferior.
-
- 9.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 – 8, en los que R2 es hidrógeno o metilo.
-
- 10.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -9, en los que R3 es arilo, que está opcionalmente sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior y alcoxi inferior.
-
- 11.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -10, en los que R3 es 3,5-dimetil-fenilo, 3-clorofenilo, 2-metoxi-5-cloro-fenilo o 2-metoxi-5-metil-fenilo.
-
- 12.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -11, en los que R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10 y R11 son hidrógeno.
-
- 13.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -12, en los que R12, R13, R14 y R15 con independencia entre sí son hidrógeno, alquilo inferior o hidroxi; o R13 es
R12H y es -(CH2)2-3-y forma un puente con el arilo o heteroarilo, al que está unido el -C(R12R13)[C(R14R15)]nC(O)OR16 . -
- 14.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -13, en los que R12 es hidrógeno.
-
- 15.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -14, en los que R13 es hidrógeno.
-
- 16.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -15, en los que R14 y R15 son hidrógeno.
-
- 17.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -16, en los que R16 es hidrógeno.
-
- 18.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -17, en los que n es 0.
-
- 19.
- Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -18, elegidos entre el grupo formado por: ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1H-indol-6carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1H-indol-6carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (4-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-1H-indol-6-carbonil]amino}-fenil)-acético, ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (4-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (4-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (2-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1Hindol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, ácido (2-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-5-metil-tiazol-4-il)-acético, ácido (3-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro
1H-indol-6-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético,ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3,4,5tetrahidro-1H-benzo[b]azepina-8-carbonil]-amino}-tiazol-4il)-acético, ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (5-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-[1,2,4]tiadiazol-3il)-acético, ácido hidroxi-(4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido 2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-5,6-dihidro-4H-ciclopentatiazol-4-carboxílico, ácido (2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, ácido 2-(4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-propiónico, ácido 2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-4-carboxílico y ácido {4-[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-1,2,3,4-tetrahidro-quinolin-7-ilcarbamoil]-fenil}-acético y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables. - 20. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1-19, elegidos entre el grupo formado por: ácido (2-{[1-(3,5-dimetil-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético,5 ácido (2-{[1-(3-cloro-bencenosulfonil)-2,3-dihidro-1H-indol6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro10 1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, ácido (3-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-2,3-dihidro1H-indol-6-carbonil]-amino}-pirazol-1-il)-acético, ácido (4-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-fenil)-acético,15 ácido (2-{[1-(5-cloro-2-metoxi-bencenosulfonil)-4-metil-2,3dihidro-1H-indol-6-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, ácido (4-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,4tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-fenil)-acético, ácido (2-{[1-(2-metoxi-5-metil-bencenosulfonil)-1,2,3,420 tetrahidro-quinolina-7-carbonil]-amino}-tiazol-4-il)-acético, y sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables.
- 21. Un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) definida en una cualquiera de las reivindicaciones 1-20, dicho proceso consiste en hacer reaccionar un25 compuesto de la fórmula (VI)R2
imagen2 Y NH(VI)con un compuesto de la fórmula Cl-SO2-R3, en la que R1, R2, R3, X e Y tienen los significados definidos en una cualquiera de las reivindicaciones 1-20.5 22. Composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20 y un vehículo y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. - 23. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20 para el uso como sustancias activas terapéu10 ticas.
- 24. Compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20 para el uso como sustancias activas terapéuticas destinadas al tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que se modulan con inhibidores de la L-CPT1.15 25. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades que se modulan mediante inhibidores de LCPT1.20 26. El uso de los compuestos según una cualquiera de las reivindicaciones 1 -20 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de la hiperglucemia, trastornos de tolerancia de la glucosa, diabetes y patologías asociadas, diabetes mellitus no depen25 diente de la insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de70 resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad del hígado graso, aterosclerosis, fallo cardíaco congestivo y fallo renal.
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