CN101189210B - 可用作肝肉碱棕榈酰转移酶(l-cpt1)抑制剂的磺酰胺衍生物 - Google Patents

可用作肝肉碱棕榈酰转移酶(l-cpt1)抑制剂的磺酰胺衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型磺酰胺衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中R2，R3，R4，A，X，Y1，Y2，Y3，Y4和Z1如说明书和权利要求书中定义。这些化合物抑制L-CPT1并且可以用作药物。

Description

可用作肝肉碱棕榈酰转移酶(L-CPT1)抑制剂的磺酰胺衍生物
本发明涉及式(I)的新型磺酰胺衍生物，
Figure S200680019219XD00011
其中
A是-C(O)OR1或选自四唑-5-基，5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基，2-氧代-2，3-二氢-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基和5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；
X   是-N(R5)C(O)-或-C(O)N(R5)-；
Y1  是N或C(R6)；
Y2  是N或C(R7)；
Y3  是N或C(H)；
Y4  是N或C(R8)；
Z1  是N或C(R9)；
R1  是氢或低级烷基；
R2  是氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基；NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，或低级烷基-C(O)-O-，其中低级烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2或低级烷氧基取代；
R3  是氢，低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；
R4  是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被独立地选自由以下基团组成的组中的1～3个取代基取代：卤素，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基，低级烷基-C(O)，低级烷基-C(O)-NH，低级烷基-C(O)-N(低级烷基)，低级烷基-S(O)2，NH2-S(O)2，N(H，低级烷基)-S(O)2或N(低级烷基)2-S(O)2，NH2-C(O)，N(H，低级烷基)-C(O)，N(低级烷基)2-C(O)，低级烷氧基-C(O)或任选被低级烷基，卤素，硫代-低级烷氧基，或氟-低级烷基取代的杂芳基，其中低级烷基任选被羟基，NH2，N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代；
R5是氢，低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；
R6，R7和R8彼此独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基；NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，或低级烷基-C(O)-O-，其中低级烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2和低级烷氧基取代；
R9是氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基；NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，或低级烷基-C(O)-O-，其中低级烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2或低级烷氧基取代；
及其药用盐和酯。
此外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法，含有这样的化合物的药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
高水平的游离脂肪酸(FFA)导致肝线粒体β-氧化的提高，这对于驱动有效糖原异生是至关紧要的。长链FFA的线粒体氧化要求两种膜-结合的肉碱-依赖性棕榈酰转移酶(CPTs)的介入。CPT1，外部线粒体膜酶，催化长链酰基肉碱的形成。肝(L-CPT1)和肌肉(M-CPT1)CPT1同工型由两种不同的基因编码，并且被丙二酰-CoA抑制。L-CPT1的N-端结构域赋予其对于丙二酰CoA的低灵敏性。CPT2，内部线粒体膜酶，将长链酰基肉碱再转变成长链酰基CoA酯。然后将长链酰基-CoA β-氧化成乙酰基-CoA，其激活丙酮酸羧化酶和糖原异生。根据上述作用机理，抑制L-CPT1的药物活性物质降低肝β-氧化，从而抑制糖原异生并因此抵制高血糖。
本发明涉及抑制肝肉碱棕榈酰转移酶1(L-CPT1)活性的新型化合物。本发明的化合物可用作药物活性剂，该药物活性剂可用于预防和/或治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病(也称作II型糖尿病)，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1～7个、优选1～4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指1～20个碳原子、优选1～16个碳原子、更优选1～10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。如下所述的低级烷基也是优选的烷基。烷基可任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2或低级烷氧基取代。除非另外提及，未取代的烷基是优选的。
单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”，是指1～7个碳原子、优选1～4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等这样的基团。低级烷基可任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2或低级烷氧基取代。除非另外提及，未取代的低级烷基是优选的。
术语“氟-低级烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟-低级烷基的实例为，例如CFH2，CF2H，CF3，CF3CH2，CF3(CH2)2，(CF3)2CH和CF2H-CF2。
单独或组合的术语″氨基″，表示经由氮原子结合的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带有烷基或环烷基取代基，并且叔氨基带有两个类似或不同的烷基或环烷基取代基或者两个氮取代基一起形成环，例如，-NH2，甲氨基，乙氨基，二甲氨基，二乙氨基，甲基-乙基氨基，吡咯烷-1-基或哌啶子基等。
术语“环烷基”是指3～10个碳原子、优选3～6个碳原子的一价碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。
术语“硫代-烷氧基”是指基团R’-S-，其中R’是烷基。术语“硫代-低级烷氧基”是指基团R’-S-，其中R’是低级烷基。
术语“氟-低级烷氧基”是指基团R”-O-，其中R”是氟-低级烷基。氟-低级烷氧基的实例为例如CFH2-O，CF2H-O，CF3-O，CF3CH2-O，CF3(CH2)2-O，(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
术语″亚烷基″是指1～20个碳原子、优选1～16个碳原子、更优选至多10个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪族烃基。如下所述的低级亚烷基也是优选的亚烷基。术语″低级亚烷基″是指1～7、优选1～6或3～6个碳原子的直链或支链二价饱和脂肪族烃基。直链亚烷基或低级亚烷基是优选的。
单独或组合的术语“ 芳基”，涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选被1～5个、优选1～3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基，低级烷基-C(O)，低级烷基-C(O)-NH，低级烷基-C(O)-N(低级烷基)，低级烷基-S(O)2，NH2-S(O)2，N(H，低级烷基)-S(O)2或N(低级烷基)2-S(O)2，NH2-C(O)，N(H，低级烷基)-C(O)，N(低级烷基)2-C(O)，低级烷氧基-C(O)或任选被低级烷基、卤素、硫代-低级烷氧基或氟-低级烷基取代的杂芳基，其中低级烷基任选被羟基、NH2、N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代；其它可能的取代基为，例如羟基，氨基，羧基，NO2，二氧代-低级亚烷基(形成例如苯并二氧基(benzodioxyl group))，低级烷基羰基氧基，环烷基和苯氧基。优选的取代基是卤素，氟-低级烷基，低级烷氧基和氟-低级烷氧基。
术语“杂芳基”是指芳族5～6元单环或9～10元双环，它们可以包含1，2或3个选自氮，氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基和苯并异噁唑基。优选的杂芳基是噻吩基，异噁唑基，嘧啶基和吡唑基。杂芳基可以具有如先前与术语“ 芳基”有关的描述中所述的取代样式。杂芳基可以优选被杂芳基取代，后者任选被选自低级烷基，氟-低级烷基和硫代-低级烷基的1～2个取代基取代。
术语″离去基团″是指可以被亲核试剂(例如仲胺)代替的基团。这样的离去基团是本领域已知的，并且可以是例如卤素，优选Cl。
式(I)化合物可以与碱形成药用盐。这样的盐的实例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已经被转变成酯。低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，吡咯烷子基-低级烷基，哌啶子基-低级烷基，哌嗪子基-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。术语“药用酯”还包括对活体无毒的、其中已经用无机或有机酸将羟基转变成相应的酯的式(I)化合物，所述的无机或有机酸如，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对-甲苯磺酸等。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物
Figure S200680019219XD00051
其中
A是-C(O)OR1或选自四唑-5-基，5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基，2-氧代-2，3-二氢-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基和5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；
X   是-N(R5)C(O)-或-C(O)N(R5)-；
Y1  是N或C(R6)；
Y2  是N或C(R7)；
Y3  是N或C(H)；
Y4  是N或C(R8)；
Z1  是N或C(R9)；
R1  是氢或低级烷基；
R2是氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基；NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，或低级烷基-C(O)-O-，其中低级烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2或低级烷氧基取代；
R3是氢，低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；
R4是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被独立地选自由以下基团组成的组中的1～3个取代基取代：卤素，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基，低级烷基-C(O)，低级烷基-C(O)-NH，低级烷基-C(O)-N(低级烷基)，低级烷基-S(O)2，NH2-S(O)2，N(H，低级烷基)-S(O)2或N(低级烷基)2-S(O)2，NH2-C(O)，N(H，低级烷基)-C(O)，N(低级烷基)2-C(O)，低级烷氧基-C(O)或任选被低级烷基，卤素，硫代-低级烷氧基，或氟-低级烷基取代的杂芳基，其中低级烷基任选被羟基，NH2，N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代；
R5是氢，低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；
R6，R7和R8彼此独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基；NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，或低级烷基-C(O)-O-，其中低级烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2和低级烷氧基取代；
R9是氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基；NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，或低级烷基-C(O)-O-，其中低级烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2或低级烷氧基取代；
及其药用盐和酯。
式(I)化合物是单独优选的，并且其药用盐是单独优选的且其药用酯是单独优选的，其中特别优选式(I)化合物。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称C原子，从而可以以对映体混合物，立体异构体的混合物形式或以旋光纯化合物的形式存在。
优选的式(I)化合物是那些化合物，其中A是C(O)OR1并且R1如上所述。这些优选的化合物可表征为以下的式(Ib)
Figure S200680019219XD00071
其中
X   是-N(R5)C(O)-或-C(O)N(R5)-；
Y1  是N或C(R6)；
Y2  是N或C(R7)；
Y3  是N或C(H)；
Y4  是N或C(R8)；
Z1  是N或C(R9)；
R1  是氢或低级烷基；
R2  是氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基；NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，或低级烷基-C(O)-O-，其中低级烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2或低级烷氧基取代；
R3  是氢，低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；
R4  是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被独立地选自由以下基团组成的组中的1～3个取代基取代：卤素，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基，低级烷基-C(O)，低级烷基-C(O)-NH，低级烷基-C(O)-N(低级烷基)，低级烷基-S(O)2，NH2-S(O)2，N(H，低级烷基)-S(O)2或N(低级烷基)2-S(O)2，NH2-C(O)，N(H，低级烷基)-C(O)，N(低级烷基)2-C(O)，低级烷氧基-C(O)或任选被低级烷基，卤素，硫代-低级烷氧基，或氟-低级烷基取代的杂芳基，其中低级烷基任选被羟基，NH2，N(H，低级烷基)或N(低级烷基)2取代；
R5是氢，低级烷基或低级烷氧基-低级烷基；
R6，R7和R8彼此独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基；NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，或低级烷基-C(O)-O-，其中低级烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2和低级烷氧基取代；
R9是氢，卤素，羟基，氰基，低级烷基，氟-低级烷基，低级烷氧基，氟-低级烷氧基；NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2，或低级烷基-C(O)-O-，其中低级烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，低级烷基)，N(低级烷基)2或低级烷氧基取代；
及其药用盐和酯。
在本文中涉及式(I)化合物时，也包括涉及式(Ia)和(Ib)。
优选的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中R1是氢。其它优选的化合物是那些化合物，其中R2是氢，卤素或低级烷氧基，更优选其中R2是氢。其它优选的如上所述的式(I)化合物是那些化合物，其中R3是氢。
本发明进一步优选的实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R4是苯基，该苯基任选被独立地选自由以下基团组成的组中的1～3个取代基取代：卤素，氟-低级烷基，低级烷氧基和氟-低级烷氧基，或R4是噻吩基，该噻吩基被选自异噁唑基，嘧啶基和吡唑基的杂芳基取代，所述杂芳基任选被选自低级烷基，氟-低级烷基和硫代-低级烷氧基的1～2个取代基取代，或R4是萘基。更优选如上所述的化合物，其中R4是苯基，该苯基被独立地选自卤素和低级烷氧基的1～2个取代基取代。还更优选R4是3-氯-苯基，3，4-二氯-苯基，3，5-二氯-苯基或5-氯-2-甲氧基-苯基。
本发明的另一优选实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中X是-C(O)N(R5)-并且R5如上所述。这样的化合物表征为式(Ia)
在这样的化合物中，R5优选是氢。
本发明其它优选的式(I)化合物是那些化合物，其中Y1是C(R6)并且R6如上所述。优选地，R6是氢，卤素或低级烷氧基，更优选R6是氢，氯或甲氧基。本发明其它优选的化合物是那些化合物，其中Y2是C(R7)并且R7如上所述。优选地，R7是氢或低级烷氧基，更优选R7是氢或甲氧基。
此外，优选那些如上所述的式(I)化合物，其中Y3是C(H)。其它优选的式(I)化合物是那些化合物，其中Y4是C(R8)并且R8如上定义，特别是其中R8是氢的那些。还优选如上所述的式(I)化合物，其中Z1是N或C(R9)并且R9是氢，卤素或低级烷氧基，特别是那些化合物，其中Z1是C(R9)并且R9是氢。
特别是，优选的化合物是实施例中作为个别的化合物而描述的式(I)化合物，以及其药用盐和药用酯。
优选的式(I)化合物是选自以下的化合物：
4-(3-苯磺酰氨基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
4-[3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(萘-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(2-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-二氟甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-{3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸，
4-{3-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸，
2-甲氧基-4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(2，5-二甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3，4-二甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-氟-苯甲酸，和
5-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-羧酸，及其药用盐和酯。
特别优选的式(I)化合物是选自以下的那些化合物：
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，和
4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，及其药用盐和酯。
其它优选的式(I)化合物是选自以下的那些化合物：
3-(3-氯-苯磺酰氨基)-[4-(四唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺，
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-[4-(四唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺，
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-苯甲酰胺，
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(2-氧代-2，3-二氢-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-苯甲酰胺，
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-苯甲酰胺，
及其药用盐和酯。
应当理解，本发明中通式(I)化合物可以在官能团处衍生，得到在体内能够转化回母体化合物的衍生物。
本发明进一步涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)将式(II)化合物
Figure S200680019219XD00121
与化合物LG-S(O)2-R4反应，
其中R2，R3，R4，A，X，Y1，Y2，Y3，Y4和Z1如上定义并且LG是离去基团(如例如卤素，优选Cl)，
或者
b)将式(III)化合物
Figure S200680019219XD00122
与式(IV)化合物反应，
Figure S200680019219XD00123
其中R2，R3，R4，R5，A，X，Y1，Y2，Y3，Y4和Z1如上定义，
或者
c)将式(V)化合物
Figure S200680019219XD00131
与式(VI)化合物反应，
Figure S200680019219XD00132
其中R2，R3，R4，R5，A，X，Y1，Y2，Y3，Y4和Z1如上定义。
式(II)化合物与化合物LG-S(O)2-R4的反应可以在本领域技术人员熟知的条件下进行。式(II)化合物的这种反应可以便利地采用以下方法进行，例如在碱例如吡啶存在下，在室温将式(II)化合物与化合物LG-S(O)2-R4在二氯甲烷中混合。备选地，式(II)化合物的反应可以这样进行：任选在碱例如三乙胺存在下，将式(II)化合物与化合物LG-S(O)2-R4在甲苯中于回流温度下加热。合适的离去基团可以是例如氯。
式(III)化合物与式(IV)化合物的反应可以在本领域技术人员熟知的条件下进行。式(II)化合物的这种反应可以便利地采用以下方法进行，例如在如二异丙基乙基胺的碱和缩合剂存在下，将式(III)化合物与式(IV)化合物在二甲基甲酰胺中混合。合适的缩合剂可以是例如O-(7-苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TBTU)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐(HATU)或本领域技术人员熟知的其它缩合剂。
式(V)化合物与式(VI)化合物的反应可以在本领域技术人员熟知的条件下进行。式(II)化合物的这种反应可以便利地采用以下方法进行，例如在如二异丙基乙基胺的碱和缩合剂存在下，式(V)化合物与式(VI)化合物在二甲基甲酰胺中混合。合适的缩合剂可以是例如TBTU，HATU或本领域技术人员熟知的其它缩合剂。
本发明还涉及采用上述方法制备的如上定义的式(I)化合物。
式(I)，(II)，(III)，(IV)，(V)和(VI)的化合物可以通过本领域已知的方法或者如下所述的方法制备。除非另外指出，取代基R1，R2，R3，R4，R5，X，m和n如上所述。
以下方案1，2和3举例说明了制备本发明化合物的方法。除非另外规定，所有起始产物和中间体都是可商购的，或者可以通过本领域已知的方法或通过类似的方法制备。
方案1：
Figure S200680019219XD00141
通式6的化合物可以通过水解相应的酯5而制备。根据已知的方法，这些是通过普通的4-(3-氨基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯4与磺酰氯的反应而实现的。4-(3-氨基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯4可以通过还原相应的硝基化合物3产生，而硝基化合物3是通过3-硝基-苯甲酰氯1与普通的4-氨基-苯甲酸乙酯2的反应而产生的。
方案2：
Figure S200680019219XD00151
备选地，通式5的酯可由3-苯磺酰氨基-苯甲酸9与普通的4-氨基-苯甲酸乙酯2反应产生。3-苯磺酰氨基-苯甲酸9是通过相应的酯8的水解而获得的，而酯8是由3-氨基-苯甲酸乙酯7与磺酰氯在吡啶存在下的反应而制备的。
方案3：
Figure S200680019219XD00152
通式12化合物，其中A选自1H-四唑-2-基，4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮，4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-硫酮或3H-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基-2-氧化物，可以由通式10的化合物开始制备，通式10的化合物可以类似于上述的方案1和2制备。通式10的化合物可与如叠氮化铵或叠氮化锡的叠氮化物源在20℃和200℃之间的温度反应，生成式12的化合物，其中A是1H-四唑-2-基。通式10的化合物可以通过与羟胺的反应转变成相应的通式11的羟基脒，然后可以与氯甲酸衍生物反应，生成通式12的化合物，其中A是-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮。通式11化合物与1，1′-硫代羰基二咪唑在碱性条件下的反应，生成通式12的化合物，其中A是4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-硫酮。备选地，通式11的化合物与亚硫酰二氯反应，生成通式12的化合物，其中A是3H-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基-2-氧化物。
式(I)化合物可以与生理上相容的碱形成盐。这样的盐的实例为碱金属、碱土金属和铵盐，例如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。形成这样的盐的一个方法是，例如将1/n当量的碱性盐，例如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子并且n＝氢氧根阴离子的数量，加入到该化合物在合适的溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通过蒸发或冻干除去溶剂。
式(I)化合物向药用酯的转化可以采用以下方法进行，例如，使用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TPTU)，用合适的醇处理分子中存在的合适的羧基。还可以通过以下方法制备药用酯：任选地或者必要时在如上所述的缩合剂的存在下，用合适的酸处理分子中存在的合适的羟基。
在它们的制备方法在实施例中没有描述的范围内，式(I)化合物以及所有中间体产物都可以根据类似的方法或根据如上所述的方法制备。原料是可商购的，本领域中已知的或可以通过本领域中已知的方法或类似的方法制备。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物抑制肝肉碱棕榈酰转移酶1(L-CPT1)活性。本发明的化合物因此可以用于治疗和/或预防由L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由L-CPT1抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，具体地，用作治疗和/或预防高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭的治疗活性物质。
在另一优选实施方案中，本发明涉及一种用于治疗和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭的方法，该方法包括向人或动物给药如上定义的化合物。
本发明还包括如上定义的化合物的用途，其用于治疗和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病的药物，特别是用于治疗和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。这样的药物包含如上所述的化合物。
高血糖和非胰岛素依赖性糖尿病的预防和/或治疗是优选的适应症。
进行以下的试验的目的是确定本发明化合物的活性。所进行的分析的背景信息可参见：Jackson等，1999，Biochem.J.341，483-489和Jackson等，2000，J.Biol.Chem.275，19560-19566。
在pGAPZB或pGAPZA中分别克隆人肝和肌肉CPT1 cDNAs和大鼠CPT2 cDNA。在制备电组分(electrocompetent)细胞后，经由电穿孔，将这些质粒用于转化P.pastoris菌株X-33。在需要时使用0.5或1mg/ml Zeocin选择高拷贝数克隆。将用于活性测量的培养物在YPD培养基(1％酵母抽提物，2％蛋白胨，2％葡萄糖)中诱导16h。根据发酵罐的大小，用玻璃珠或French Press破裂细胞，制备粗的细胞提取物。在离心后，将不含细胞的提取物在蛋白酶抑制剂混合物的存在下再悬浮在细胞破碎缓冲液(50mMTris，pH7.4，100mM KCl，1mM EDTA)中，然后分成等分试样并且在-20℃冷冻。
CPT活性是采用分光光度分析，使用5，5’-二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)，也称作Ellman试剂测量的。由肉碱(500μM)和棕榈酰基-CoA(80μM)形成酰基肉碱时释放的HS-CoA将DTNB(300μM)还原，形成5-巯基-(2-硝基苯甲酸)，后者在410nm有吸收，摩尔消光系数为13600M-1.cm-1。分析缓冲液含有120mM KCl，25mM Tris，pH7.4，1mM EDTA。该分析用于鉴定肝CPT1同工型相对于肌肉CPT1和CPT2同工型的选择性抑制。
根据式(I)的化合物优选具有低于10μM、优选10nM～10μM、更优选10nM～5μM的IC50值。下表显示了一些实施例的数据。
实施例     L-CPT1抑制剂IC50[μmol/l]
    5     0.1922
    21     0.1526
    32     0.8805
还提供一种用于筛选调节CPT1活性的化合物的方法，该方法包括：从表达CPT1的细胞提供不含细胞的提取物，将所述化合物与所述提取物中的CPT1接触，和在肉碱、棕榈酰基-CoA和在硫醇存在下产生可检测信号的试剂的存在下，测量由CPT1产生的HS-CoA的释放。
这样的试剂既可以是在硫醇存在下产生荧光的试剂。这样的试剂可以选自单溴bimane(mBrB)，7-氟苯并-2-噁-1，3-二唑-4-磺酸铵(SBD-F)，7-氟苯并-2-噁-1，3-二唑-4-氨磺酰铵(ABD-F)，荧光素异硫氰酸盐，溴甲基荧光素，4-氨基磺酰基-7-氟-2，1，3-苯并噁二唑(ABD-F)，荧光素-5-马来酰亚胺，和6-碘乙酰氨基荧光素。这样的试剂还可以是在硫醇存在下产生发色团的试剂。这样的试剂可以选自4，4’-二吡啶(pyrdyl)二硫化物(4-PDS)，2，2’-二吡啶(pyrdyl)二硫化物(2-DPS)，2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物(CMPI)，2-氯-1-甲基喹啉鎓四氟硼酸盐(CQMT)，DTNB，5-(2-氨基乙基)二硫代-2-硝基苯甲酸盐(ADNB)，2，2’或4，4’-二硫代联吡啶(DTDP)。
优选所述试剂是DTNB，其可以通过测量在410nm有吸收的5-巯基-(2-硝基苯甲酸)的形成而定量。
优选所述CPT1是哺乳动物，更优选大鼠、绵羊或人，最优选肝、肌肉或脑的CPT1。
在优选实施方案中，所述的表达CPT1的细胞是酵母细胞，更优选P.pastoris或S.cerevisiae细胞。
优选所述的5-巯基-(2-硝基苯甲酸)的定量是用分光光度计进行的。
式I化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1～2000mg，特别是约1～500mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1～3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-200mg的式I化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
4-(3-苯磺酰氨基-苯甲酰氨基)-苯甲酸
如方案1所述制备4-(3-苯磺酰氨基-苯甲酰氨基)-苯甲酸：
步骤A)
将4-氨基苯甲酸乙酯(1.95g，11.8mmol)在无水二氯甲烷(20.0ml)中的溶液用三乙胺(1.31g，13.0mmol)处理并且冷却到0℃。分批加入3-硝基苯甲酰氯(2.00g，10.8mmol)，历时5min。将混合物在0℃搅拌5min，然后在室温搅拌10min。通过加入20ml的饱和NaHCO3猝灭反应。将有机相分离并且用二氯甲烷过滤洗涤。在高真空下干燥，得到4-(3-硝基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯，为白色固体(2.52g，74％)，MS(ISP)：m/e＝315.1(M+H+)。
步骤B)
将4-(3-硝基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯(0.50g，1.59mmol)在THF(5.0ml)中的溶液用金属锡(0.38g，3.18mmol)和6N HCl(2.5ml)处理。将混合物温热到50℃并且搅拌30min。在冷却到室温后，蒸发溶剂，并且将残余物用10％的NaOH水溶液(10.0ml)处理。将得到的悬浮液过滤，用水洗涤。将固体溶解在THF中并且用Na2SO4处理。过滤后，蒸发滤液，得到4-(3-氨基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯(0.36g，80％)，为浅黄色固体，MS(ISP)：m/e＝285.3(M+H+)。
步骤C)
将4-(3-氨基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯(50.0mg，0.18mmol)在吡啶(0.40ml)中的溶液用苯磺酰氯(31.0mg，0.18mmol)在吡啶(0.10ml)中的溶液处理。将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，得到粗制的4-(3-苯磺酰氨基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯，MS(ISP)：m/e＝425.1(M+H+)，将该酯原样用于下一步骤中。
步骤D)
将粗制的4-(3-苯磺酰氨基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯(75.0mg，0.18mmol)在甲醇(0.30ml)中的溶液用2.55M的KOH水溶液(0.21ml)处理。将混合物在55℃搅拌40min，然后用2N HCl(0.40ml)酸化到pH～1。将混合物用1-甲基吡咯烷酮(2.00ml)稀释，并且用制备型HPLC(ZORBAXEclipse XDB-C18，21.2×50mm，5μm，梯度乙腈/水+0.1％甲酸)纯化。获得灰白色固体形式的标题化合物(14.4mg，21％)，MS(ISP)：m/e＝394.9(M-H)。
实施例2
4-[3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，MS(ISP)：m/e＝425.1(M-H)。使用4-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例3
4-[3-(3-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(3-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝413.1(M-H)。使用3-氟-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例4
4-[3-(萘-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(萘-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝445.1(M-H)。使用萘-2-磺酰氯进行步骤C，并且得到4-[3-(萘-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例5
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝462.9(M-H)。使用3，4-二氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例6
4-[3-(2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝425.1(M-H)。使用2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例7
4-[3-(3-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(3-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝425.1(M-H)。使用3-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例8
4-[3-(2-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(2-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝413.1(M-H)。使用2-氟-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(2-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例9
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝429.2(M-H)。使用3-氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例10
4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝463.3(M-H)。使用3-三氟甲基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例11
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝463.2(M-H)。使用3，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例12
4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝459.0(M-H)。使用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例13
4-[3-(3-二氟甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(3-二氟甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝461.1(M-H)。使用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例14
4-[3-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝468.1(M-H)。使用5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例15
4-{3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-{3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝525.2(M-H)。使用5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氯进行步骤C，得到4-{3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例16
4-{3-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-{3-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝549.2(M-H)。使用5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氯进行步骤C，得到4-{3-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例17
2-甲氧基-4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备2-甲氧基-4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝493.3(M-H)。使用4-氨基-2-甲氧基-苯甲酸乙酯进行步骤A，得到2-甲氧基-4-(3-硝基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯。在步骤B中将该产物还原成4-(3-氨基-苯甲酰氨基)-2-甲氧基-苯甲酸乙酯。在步骤C中与3-三氟甲基-苯磺酰氯偶联，得到2-甲氧基-4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例18
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸
类似于实施例17，步骤A～D，制备4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝493.2(M-H)。使用3，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例19
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸
类似于实施例17，步骤A～D，制备4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝495.2(M+H+)。使用3，4-二氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例20
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸
类似于实施例17，步骤A～D，制备4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝459.3(M+H+)。使用3-氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例21
4-[4-氯-3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[4-氯-3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝463.1(M+H+)。使用4-氯-3-硝基-苯甲酰氯进行步骤A，得到4-(4-氯-3-硝基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯。将该产物在步骤B中还原成4-(4-氯-3-硝基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯，然后在步骤C中与3-氯-苯磺酰氯偶联，得到4-[4-氯-3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例22
4-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例21，步骤A～D，制备4-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝499.0(M-H)。使用3，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例23
4-[4-氯-3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例21，步骤A～D，制备4-[4-氯-3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝497.1(M-H)。使用3-三氟甲基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[4-氯-3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例24
4-[4-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例21，步骤A～D，制备4-[4-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝513.1(M-H)。使用3-三氟甲氧基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[4-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例25
4-[4-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例21，步骤A～D，制备4-[4-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝493.1(M-H)。使用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[4-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例26
4-[4-氯-3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例21，步骤A～D，制备4-[4-氯-3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝499.0(M-H)。使用3，4-二氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[4-氯-3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例27
4-[4-氯-3-(苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例21，步骤A～D，制备4-[4-氯-3-(苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝429.2(M-H)。使用苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[4-氯-3-(苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例28
4-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例21，步骤A～D，制备4-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝497.0(M-H)。使用2，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例29
4-[4-氯-3-(3-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例21，步骤A～D，制备4-[4-氯-3-(3-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝447.1(M-H)。使用3-氟-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[4-氯-3-(3-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例30
4-[4-氯-3-(2，5-二甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例21，步骤A～D，制备4-[4-氯-3-(2，5-二甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝489.2(M-H)。使用2，5-二甲氧基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[4-氯-3-(2，5-二甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例31
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例1，步骤A～D，制备4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝489-2(M+H+)。使用3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲酰氯进行步骤A，得到4-(3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯。将该产物在步骤B中还原成4-(3，4-二甲氧基-5-硝基-苯甲酰氨基)-苯甲酸乙酯，然后在步骤C中与3-氯-苯磺酰氯偶联，得到4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例32
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例31，步骤A～D，制备4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝523.1(M-H)。使用3，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例33
4-[3，4-二甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例31，步骤A～D，制备4-[3，4-二甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝523.1(M-H)。使用3-三氟甲基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3，4-二甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例34
4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例31，步骤A～D，制备4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝519.2(M-H)。使用5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例35
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例31，步骤A～D，制备4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝523.1(M-H)。使用3，4-二氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例36
4-[3-(苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例31，步骤A～D，制备4-[3-(苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝455.2(M-H)。使用苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例37
4-[3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸
类似于实施例31，步骤A～D，制备4-[3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，MS(ISP)：m/e＝523.1(M-H)。使用2，5-二氯-苯磺酰氯进行步骤C，得到4-[3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸乙酯，将其在步骤D中水解。
实施例38
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-氟-苯甲酸
如方案2中所述制备4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-氟-苯甲酸：
步骤A)
将3-氯-苯磺酰氯(2.68g，13.0mmol)在甲苯(10.0ml)中的溶液温热到100℃并且用3-氨基-苯甲酸乙酯(2.00g，12.0mmol)在甲苯(10.0ml)中的溶液处理。将混合物在100℃搅拌1h，然后冷却到0℃，历时1h。将沉淀的固体过滤，用甲苯洗涤。在高真空下干燥固体，得到3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酸乙酯(4.03g，98％)，为灰白色固体，将该粗制品用于以下的反应中。
步骤B)
将3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酸乙酯(4.03g，12.0mmol)在乙醇(20.0ml)中的溶液用3N KOH(12.0ml)处理，并且在室温搅拌过夜。然后用3N HCl酸化混合物，并且将得到的淤浆冷却到0℃。将沉淀的固体过滤，用乙醇洗涤并且真空干燥，得到3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酸(2.61g，70％)，为灰白色固体，MS(ISP)：m/e＝310.0(M-H)。
步骤C)
将3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酸(31.1mg，0.10mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液加入到4-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯(20.1mg，0.11mmol)中。加入二异丙基-乙基-胺(0.035ml)，接着加入HATU(57.0mg，0.15mmol)在DMF(0.5ml)中的溶液。将混合物在室温振荡过夜，然后用乙酸乙酯(4.0ml)和水(2.0ml)稀释。将有机相分离并且蒸发。将残余物溶解在乙醇(0.60ml)中，并且用3N KOH(0.40ml)处理。将混合物在室温振荡过夜，然后用3N HCl酸化到pH2。通过制备型HPLC(ZORBAX Eclipse XDB-C18，21.2×50mm，5μm，梯度乙腈/水+0.1％甲酸)纯化，得到白色固体形式的标题化合物(7.0mg，15％)，MS(ISP)：m/e＝447.0(M-H)。
如以下方案所述合成4-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯：
Figure S200680019219XD00311
步骤A)
将2-氟-4-硝基-苯甲酸(1.0g，5.0mmol)在乙醇(10.0ml)中的溶液用浓硫酸(0.30ml)处理，并且在回流下搅拌过夜。通过冷却到室温然后冷却到0℃，形成结晶沉淀物。将该沉淀物过滤，用2∶1的乙醇/水洗涤，并且真空下干燥，得到2-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(0.75g，65％)，为灰白色结晶固体。
步骤B)
将2-氟-4-硝基-苯甲酸乙酯(0.72g，3.40mmol)在THF(11.0ml)中的溶液用锡金属(0.81g，6.80mmol)和6N HCl(5.43ml)处理。将混合物温热到50℃并且搅拌30min。在冷却到室温后，蒸发溶剂。将残余物冷却到0℃并且用10％NaOH(20.0ml)处理。将得到的悬浮液过滤并且将固体用水洗涤。然后将固体再溶解在THF中，并且通过膜过滤以除去痕量的金属。蒸发滤液，将残余物在二异丙醚中研磨，在过滤后得到4-氨基-2-氟-苯甲酸乙酯(0.55g，89％)，为浅黄色固体，MS(ISP)：m/e＝184.1(M+H+)。
实施例39
5-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-羧酸
类似于实施例38，步骤A～C，制备5-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-羧酸，MS(ISP)：m/e＝430.3(M-H)。使用5-氨基-吡啶-2-羧酸乙酯进行步骤C。
如以下方案所述合成5-氨基-吡啶-2-羧酸乙酯：
Figure S200680019219XD00321
步骤A)
将5-氨基-吡啶-2-羧酸(1.0g，5.9mmol)在乙醇(15.0ml)中的溶液用浓硫酸(0.30ml)处理，并且在回流下搅拌过夜。将混合物冷却到0℃并且用1M Na2CO3处理，直至达到pH 8(4.0ml)。形成沉淀物，将其过滤，用2∶1的乙醇/水洗涤，并且真空干燥，得到5-氨基-吡啶-2-羧酸乙酯(1.03g，89％)，为白色固体，MS(EI)：m/e＝196.0(M+)。
步骤B)
将5-氨基-吡啶-2-羧酸乙酯(1.0g，5.0mmol)在乙醇(150.0ml)中的溶液用氩气冲洗，然后用10％碳载钯(0.13g)处理。将烧瓶抽真空并且用氢气冲洗。将混合物在室温搅拌1h，然后过滤，并且蒸发滤液。获得白色粉末形式的5-氨基-吡啶-2-羧酸乙酯(0.76g，91％)，MS(ISP)：m/e＝167.4(M+H+)。
实施例40
3-(3-氯-苯磺酰氨基)-[4-(四唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺
如方案3所述制备3-(3-氯-苯磺酰氨基)-[4-四唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺。
将3-(3-氯-苯磺酰氨基)-N-(4-氰基-苯基)-苯甲酰胺(0.46g，1.12mmol)在二甲基甲酰胺(20.0ml)中的溶液，氯化铵(1.11g，21mmol，18.5当量)和叠氮化钠(1.31g，20mmol，18当量)装入微波试管，并且在微波炉中于155℃辐照75min。将混合物用饱和碳酸氢钠稀释并且分离各相。用乙酸乙酯洗涤水相，并且抛弃有机相。将水相用HCl(1N)酸化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且真空除去溶剂。在二氯甲烷中研磨粗制的化合物，将白色固体过滤并且在高真空下干燥。获得白色固体形式的标题化合物，MS(ISP)：m/e＝453.3(M-H)，0.40g(80％)。
类似于实施例1，在步骤1中使用4-氨基-苄腈代替4-氨基苯甲酸乙酯，获得3-(3-氯-苯磺酰氨基)-N-(4-氰基-苯基)-苯甲酰胺。
实施例41
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-[4-(四唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺
如实施例40所述，使用3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-(4-氰基-苯基)-苯甲酰胺作为原料，获得3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-[4-(四唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺，MS(ISP)：m/e＝483.0(M-H)。
类似于实施例1，在步骤1中使用4-氨基-苄腈代替4-氨基苯甲酸乙酯，获得3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-(4-氰基-苯基)-苯甲酰胺。
实施例42
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
如方案3中所述获得3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-苯甲酰胺。
步骤A)
在氩气气氛下将盐酸羟胺(0.24mg，3mmol)悬浮在二甲亚砜中。滴加三乙胺(0.34g，3mmol)。将混合物在室温搅拌15min，然后过滤，用无水四氢呋喃洗涤。将滤液真空浓缩。将得到的在二甲亚砜中的溶液用3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-(4-氰基-苯基)-苯甲酰胺(0.30g，0.68mmol)处理，将混合物温热到75℃并且搅拌2小时。将混合物冷却到室温，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。用0.5N HCl萃取有机相。将多相水溶液用0.5N NaOH调节到pH9-10，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并且蒸发，得到3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(N-羟基脒基(carbamimidoyl))-苯基]-苯甲酰胺，为浅绿色固体，MS(ISP)：m/e＝473.2(M-H)，将其原样用于以下反应中(0.23g，73％)
步骤B)
在氩气下用乙腈(2ml)稀释3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-苯甲酰胺(110mg，0.23mmol)。然后加入1，1′-硫代羰二咪唑(TCDI)(68mg，0.38mmol，1.65当量)，接着加入1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)(114mg，3.95当量)。将混合物在室温搅拌6小时，然后蒸发溶剂。将残余物用水稀释，并且用1N HCl将pH调节到4。用乙酸乙酯萃取水相并且蒸发有机相。将残余物溶解在1N NaOH中，并且用乙醚洗涤。将水溶液用1N HCl调节到pH 4，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥并且蒸发。经过快速色谱(二氯甲烷/甲醇)纯化，得到浅黄色固体形式的标题化合物(24mg，20％)，MS(ISP)：m/e＝515.1(M-H)。
实施例43
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(2-氧代-2，3-二氢-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-苯甲酰胺
将氩气下的3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-苯甲酰胺(110mg，0.23mmol)在四氢呋喃(7.0ml)中的溶液用吡啶(37mg，2当量)处理，并且冷却到0℃。然后在6min内滴加亚硫酰二氯(28mg，1.01当量)在二氯甲烷(1.0ml)中的溶液。将混合物在0℃搅拌20min，然后在室温搅拌45min。蒸发溶剂，将残余物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥并且蒸发。经过制备型HPLC(柱子：ZORBAXECLIPSE XDB-C18，21.2×50mm，5um，PN 970050-902，SN USDN001082。梯度：0-1.2min：10％CH3CN在(水+0.1％HCO2H)中，1.2-4.7min：CH3CN从10％增加到95％，4.7-5.7min：95％的CH3CN，5.7-59min：CH3CN从95％降低到10％。在6min结束程序。流速：30ml/min)纯化，得到浅绿色固体形式的标题化合物(11mg，9％)，MS(ISP)：m/e＝519.1(M-H)。
实施例44
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-苯甲酰胺
将3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(N-羟基脒基)-苯基]-苯甲酰胺(145mg，0.30mmol)在二甲基甲酰胺(2.0ml)中的溶液用吡啶(26mg，1.08当量)处理并且冷却到0℃。滴加在DMF(0.1ml)中的氯甲酸2-乙基己酯(59mg，0.30mmol，1当量)。将混合物在0℃搅拌30min，然后用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥并且蒸发。将残余物悬浮在二甲苯中，并且将混合物在100℃搅拌1h，然后在145℃搅拌1h。在冷却到室温后，将沉淀物过滤，用二甲苯洗涤，并且在高真空下干燥，得到白色固体形式的标题化合物(115mg，75％)，MS(ISP)：m/e＝499.0(M-H)。
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分              每片
核：
式(I)化合物       10.0mg  200.0mg
微晶纤维素        23.5mg  43.5mg
乳糖水合物        60.0mg  70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30 12.5mg  15.0mg
淀粉羟乙酸钠      12.5mg  17.0mg
硬脂酸镁          1.5mg   4.5mg
(核重)            120.0mg 350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素  3.5mg   7.0mg
聚乙二醇6000      0.8mg   1.6mg
滑石                   1.3mg  2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄) 0.8mg  1.6mg
二氧化钛(Titan dioxide)0.8mg  1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分        每个胶囊
式(I)化合物 25.0mg
乳糖        150.0mg
玉米淀粉    20.0mg
滑石        5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物    3.0mg
聚乙二醇400    150.0mg
乙酸           适量至pH5.0
注射液用水     补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物        5.0mg
黄蜡               8.0mg
氢化大豆油         8.0mg
部分氢化的植物油   34.0mg
大豆油             110.0mg
胶囊内容物重量     165.0mg
明胶胶囊
明胶               75.0mg
甘油85％           32.0mg
Karion 83          8.0mg(干物质)
二氧化钛           0.4mg
氧化铁黄           1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物              50.0mg
乳糖，细粉               1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)1400.0mg
羧甲基纤维素钠           14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30        10.0mg
硬脂酸镁                 10.0mg
香味添加剂    1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合液将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (26)

1.式(I)的化合物
Figure FSB00000568520800011
其中
A  是-C(O)OR1或选自四唑-5-基，5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基，2-氧代-2，3-二氢-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基和5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；
X    是-N(R5)C(O)-或-C(O)N(R5)-；
Y1是C(R6)；
Y2是C(R7)；
Y3是C(H)；
Y4是C(R8)；
Z1是N或C(R9)；
R1是氢或C1-7-烷基；
R2是氢，卤素，羟基，氰基，C1-7烷基，氟-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氟-C1-7-烷氧基；NH2，N(H，C1-7-烷基)，N(C1-7-烷基)2，或C1-7-烷基-C(O)-O-，其中C1-7-烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，C1-7-烷基)，N(C1-7-烷基)2或C1-7-烷氧基取代；
R3是氢，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R4是芳基或杂芳基，该芳基或杂芳基任选被独立地选自由以下基团组成的组中的1～3个取代基取代：卤素，氰基，C1-7-烷基，氟-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氟-C1-7-烷氧基，C1-7-烷基-C(O)，C1-7-烷基-C(O)-NH，C1-7-烷基-C(O)-N(C1-7-烷基)，C1-7-烷基-S(O)2，NH2-S(O)2，N(H，C1-7-烷基)-S(O)2或N(C1-7-烷基)2-S(O)2，NH2-C(O)，N(H，C1-7-烷基)-C(O)，N(C1-7-烷基)2-C(O)，C1-7-烷氧基-C(O)或任选被C1-7-烷基，卤素，硫代-C1-7-烷氧基，或氟-C1-7-烷基取代的杂芳基，其中C1-7-烷基任选被羟基，NH2，N(H，C1-7-烷基)或N(C1-7-烷基)2取代；
R5是氢，C1-7-烷基或C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；
R6，R7和R8彼此独立地选自氢，卤素，羟基，氰基，C1-7-烷基，氟-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氟-C1-7-烷氧基；NH2，N(H，C1-7-烷基)，N(C1-7-烷基)2，或C1-7-烷基-C(O)-O-，其中C1-7-烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，C1-7-烷基)，N(C1-7-烷基)2和C1-7-烷氧基取代；
R9是氢，卤素，羟基，氰基，C1-7-烷基，氟-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氟-C1-7-烷氧基；NH2，N(H，C1-7-烷基)，N(C1-7-烷基)2，或C1-7-烷基-C(O)-O-，其中C1-7-烷基任选被羟基，卤素，NH2，N(H，C1-7-烷基)，N(C1-7-烷基)2或C1-7-烷氧基取代；
其中芳基是指苯基或萘基；
杂芳基是指芳族5～6元单环或9～10元双环，它们包含1，2或3个选自氮，氧和/或硫的原子；
及其药用盐和其甲基、乙基、丙基、丁基或苄基酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中A是-C(O)OR1并且R1如权利要求1中所定义。
3.根据权利要求1-2中任一项的化合物，其中R1是氢。
4.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢，卤素或C1-7-烷氧基。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1的化合物，其中R3是氢。
7.根据权利要求1的化合物，其中R4是苯基，该苯基任选被独立地选自由以下基团组成的组中的1～3个取代基取代：卤素，氟-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和氟-C1-7-烷氧基，
或者R4是噻吩基，该噻吩基被选自异噁唑基，嘧啶基和吡唑基的杂芳基取代，该杂芳基任选被选自C1-7-烷基，氟-C1-7-烷基和硫代-C1-7-烷氧基的1～2个取代基取代，
或者R4是萘基。
8.根据权利要求1的化合物，其中R4是苯基，该苯基被独立地选自卤素和C1-7-烷氧基的1～2个取代基取代。
9.根据权利要求1的化合物，其中R4是3-氯-苯基，3，4-二氯-苯基，3，5-二氯-苯基或5-氯-2-甲氧基-苯基。
10.根据权利要求1的化合物，其中X是-C(O)N(R5)-并且R5如权利要求1中所定义。
11.根据权利要求10的化合物，其中R5是氢。
12.根据权利要求1的化合物，其中R6是氢，卤素或C1-7-烷氧基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R6是氢，氯或甲氧基。
14.根据权利要求1的化合物，其中R7是氢或C1-7-烷氧基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R7是氢或甲氧基。
16.根据权利要求1的化合物，其中R8是氢。
17.根据权利要求1的化合物，其中Z1是N或C(R9)并且R9是氢，卤素或C1-7-烷氧基。
18.根据权利要求17的化合物，其中Z1是C(R9)并且R9是氢。
19.根据权利要求1的化合物，其选自：
4-(3-苯磺酰氨基-苯甲酰氨基)-苯甲酸，
4-[3-(4-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(萘-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(2-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-二氟甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(5-异噁唑-3-基-噻吩-2-磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-{3-[5-(2-甲硫基-嘧啶-4-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸，
4-{3-[5-(2-甲基-5-三氟甲基-2H-吡唑-3-基)-噻吩-2-磺酰氨基]-苯甲酰氨基}-苯甲酸，
2-甲氧基-4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-甲氧基-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3-三氟甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3-氟-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(2，5-二甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3，4-二甲氧基-5-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(2，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-2-氟-苯甲酸，和
5-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-吡啶-2-羧酸，
及其药用盐和其甲基、乙基、丙基、丁基或苄基酯。
20.根据权利要求1的化合物，其选自：
4-[3-(3，4-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3-氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[4-氯-3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
4-[3-(3，5-二氯-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，和
4-[3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-4，5-二甲氧基-苯甲酰氨基]-苯甲酸，
及其药用盐和其甲基、乙基、丙基、丁基或苄基酯。
21.根据权利要求1的化合物，其选自：
3-(3-氯-苯磺酰氨基)-[4-(四唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺，
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-[4-(四唑-5-基)-苯基]-苯甲酰胺，
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(5-硫代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-苯甲酰胺，
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(2-氧代-2，3-二氢-[1，2，3，5]氧硫杂二唑-4-基)-苯基]-苯甲酰胺，
3-(5-氯-2-甲氧基-苯磺酰氨基)-N-[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-苯甲酰胺，
及其药用盐。
22.一种用于制备如权利要求1-21中任一项所定义的式(I)化合物的方法，该方法包括：
a)将式(II)化合物
Figure FSB00000568520800051
与化合物LG-S(O)2-R4反应，
其中R2，R3，R4，A，X，Y1，Y2，Y3，Y4和Z1如权利要求1-21中任一项所定义，并且LG是离去基团，
或者
b)将式(III)化合物
Figure FSB00000568520800061
与式(IV)化合物反应，
Figure FSB00000568520800062
其中R2，R3，R4，R5，A，X，Y1，Y2，Y3，Y4和Z1如权利要求1-21中任一项所定义，
或者
c)将式(V)化合物
与式(VI)化合物反应，
Figure FSB00000568520800071
其中R2，R3，R4，R5，A，X，Y1，Y2，Y3，Y4和Z1如权利要求1-21中任一项所定义。
23.药物组合物，其包含根据权利要求1-21中任一项的化合物和药用载体和/或辅剂。
24.根据权利要求1-21中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病。
25.根据权利要求1-21中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
26.根据权利要求1-21中任一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防性治疗非胰岛素依赖性糖尿病。
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