JP6347451B2 - (ベンゼンスルホニルアミノ)ベンズアミド誘導体およびそれらを有効成分とするship2阻害剤 - Google Patents
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Description
より詳細には、(ベンゼンスルホニルアミノ)ベンズアミド誘導体およびそれらを有効成分とするSHIP2阻害剤に関する。
現在、2型糖尿病治療薬の開発は、グリタゾン系薬剤に代表されるインスリン抵抗改善薬からインレクチンに関連するインスリン分泌促進薬にシフトしている。
この様な中、SHIP2阻害剤は、糖尿病病態での中枢および末梢のインスリン抵抗性を改善することから興味ある薬剤である。
5’−リピッドホスファターゼのSH2-domain containing inositol 5’-phosphatase 2(SHIP2)は、インスリンの代謝作用の発現に中心的な役割を担うphosphatidylinositol 3 kinase (PI3キナーゼ)系に対して抑制性の制御を行う細胞内因子であり(非特許文献1)2型糖尿病でのインスリン抵抗性の増大に関与している。
その根拠として、SHIP2が2型糖尿病モデル動物のdb/dbマウスの骨格筋や肝臓で発現が亢進していること(非特許文献2)、SHIP2発現が亢進する2型糖尿病患者の遺伝子多型が存在すること(非特許文献3)、さらにSHIP2過剰発現マウスではインスリン抵抗性と耐糖能障害が惹起されることが示されている(非特許文献4)。
そのため、次世代型の糖尿病治療薬としてSHIP2阻害剤の開発の重要性が指摘されている(非特許文献5)
例えば、非特許文献6に記載のピラゾール骨格を有する化合物は、試験管内でSHIP2と基質(BODIPY−PIP3)の反応を選択的に阻害するが、生体内での作用は不明である。
非特許文献7に記載のSHIP2選択的阻害効果を持つ化合物は、培養骨格筋細胞や培養肝細胞においてインスリンシグナル伝達分子の活性化、糖の取込み活性の増大、糖新生活性の抑制を引き起こし、さらに2型糖尿病db/dbマウスの耐糖能を改善させる。
また、その類縁化合物は、株化ラット骨格筋細胞(L6細胞)において、インスリンシグナルの増強およびインスリンによる糖取り込みの促進作用を示す。
しかし、それらの効力はいずれも十分高くなく、糖尿病治療には用いられていない。
さらにそれらを合成し、培養神経細胞を用いて薬効の検討を行った。
その結果、N−(ピリジン−2−イル)フェニルアルカンアミド誘導体を見出し特許出願した(PCT/JP2012/064638)。
その後、SHIP2のX線結晶構造が報告されたので、本発明者らは分子動力学シミュレーション、分子ドッキング計算、および結合自由エネルギー計算を行うことで、SHIP2とCPDA(N−(ピリジン−2−イル)フェニルアルカンアミド誘導体の一つ)との結合様式モデルを構築した。
次に、得られた結合様式モデルを利用したイン・シリコスクリーニングを行うことで、化合物ライブラリーから新規SHIP2阻害剤候補化合物を抽出した。
そして、セルベースアッセイを行うことにより、新たな骨格を有する新規SHIP2阻害剤(CP2:CAS登録番号898422-17-8)を同定することに成功した。
さらに、CP2とSHIP2の結合様式モデルに基づいて、SHIP2との相互作用エネルギーが改善されるようにCP2の構造を最適化することで、より強力なSHIP2阻害作用を有する化合物を創製し、本発明を完成した。
以下、本発明を詳細に説明する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を;アルキル基とは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルなどの直鎖状または分岐鎖状のC1−6アルキル基;シクロアルキル基とは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの3〜7環のシクロアルキル基;アルコキシ基とは、メトキシ、エトキシ、プロポキシなどのアルキル−O−基を意味する。
で表される(ベンゼンスルホニルアミノ)ベンズアミド誘導体またはその塩を含有するSHIP2阻害剤である。
(1)R32およびR36は同一または異なってハロゲン原子、R33〜R35は水素原子
(2) R32〜R36はいずれか一つがカルバモイル基であり、その他は水素原子またはアルコキシ基」
で表される(ベンゼンスルホニルアミノ)ベンズアミド誘導体またはその塩である。
で表される(ベンゼンスルホニルアミノ)ベンズアミド誘導体。
で表される(ベンゼンスルホニルアミノ)ベンズアミド誘導体である。
この反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
この反応で使用される縮合剤としては、例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド(EDC)、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)などのカルボジイミド類;塩化チオニルなどのハロゲン化剤;クロロギ酸エチルエステルなどのハロゲン化アルキルエステル類;カルボニルジイミダゾールなどの活性化アミド化剤;並びにジフェニルリン酸アジドなどのアジド化剤などが挙げられる。
縮合剤の使用量は、一般式[2]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン (DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式[3]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応で必要に応じて使用される触媒としては、例えば、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(DMAP)などが挙げられ、触媒の使用量は、一般式[3]の化合物に対して、0.1〜1倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、−30〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
一般式[2]の化合物は、WO2010/126922に準じた方法または自体公知の方法で製造することができる。
この反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン (DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式[4]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、−30〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
一般式[4]の化合物は、自体公知の方法または以下の文献に準じて製造することができる。
・J. Org. Chem. 2008, 73, 8954-8959
・Yiyao Gongye. 1987, 18, 395-398
この反応に用いられる溶媒は、反応に悪影響を及ぼさない限り特に限定されないが、例えば、例えば、塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類が挙げられる。
この反応で使用される縮合剤としては、例えば、塩化チオニルなどのハロゲン化剤などが挙げられる。
縮合剤の使用量は、一般式[2b]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜5倍モルであればよい。
この反応で使用される塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−7−ウンデセン (DBU)、ピリジン、tert-ブトキシカリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムおよび水素化ナトリウムなどの有機塩基または無機塩基が挙げられ、塩基の使用量は、一般式[3b]の化合物に対して、等モル以上、好ましくは、1〜10倍モルであればよい。
この反応は、通常、−50〜200℃、好ましくは、−30〜100℃で、10分〜20時間実施すればよい。
一般式[2a]の化合物は、自体公知の方法または以下の文献に準じて製造することができる。
・特開昭57-007455
・Pharmazie. 1988, 43, 527-8.
また、それらの化合物は、単離せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
本発明製剤の有効成分の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の形態、その他の条件などに応じて適宜選択されるが、通常成人に対して、1日0.1〜500mgを1回から数回に分割して投与すればよい。
試験例1
<プロテインキナーゼB/Akt のThr308残基のリン酸化>
1. 3T3-L1脂肪細胞の培養
マウス由来3T3-L1前駆脂肪細胞(American Type Culture Collection, VA,USA)は、10%成牛血清(DBS; Life Technologies, CA, USA)を含むDulbecco’s Modified Eagle Medium (DMEM; Life Technologies; 100 U/mLペニシリンおよび100 μg/mLストレプトマイシン含有)に懸濁し、10cm培養皿に播種した後、37℃、10% 炭酸ガス条件下で培養した。
70%コンフルエントまで培養した後、6穴培養皿に播種し、100%コンフルエントまで増殖させ、3日間10%DBSを含むDMEMで培養した。
さらに脂肪細胞への分化誘導のため、10%ウシ胎児血清 (FBS; Life Technologies), 0.5mM 3-isobutyl-1- methylxanthine (Sigma, MO, USA), 1 μM dexamethasone (Wako Pure Chemical, Osaka, Japan), 1 μM insulinを含んだDMEMで3日間培養した後、10% FBS, 0.8 μM insulinを含むDMEMに交換して、さらに3日間培養し、脂肪細胞に分化させた。
以後実験に使用するまで、10% FBSを含むDMEMで3日ごとに細胞培養液を交換した。
分化誘導後10-12日目の3T3-L1脂肪細胞を用いてインスリン刺激によるAktリン酸化を指標にSHIP2阻害活性のスクリーニングを行った。
3T3-L1脂肪細胞を16時間、20ng/mLのTNFαにて前処置を行いインスリン抵抗性を誘導した。
その後にSHIP2阻害剤および阻害候補化合物(CP2とその誘導体CP2-1 〜 CP1-20)を3μMの濃度で15分間処置し、100ng/mLのインスリンで2時間刺激を行った。
これらの細胞を以下に記すウエスタンブロット法で解析した。
上記で得られた細胞をLysis buffer [20 mM Tris (pH=7.4), 140 mM NaCl, 1% Nonidet P-40, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 2.5 mM sodium pyrophosphate, 1 mM β-glycerophosphate, 2 mM Na3VO4, 50 mM sodium fluoride, 0.62% aprotinin, 1 mM phenylmethylsulfonyl fluoride]で溶解し、セルスクレーパーを用いて細胞を剥離した。
この細胞溶解液を氷上で20分間かけて徐々に溶解した後、4 ℃、14000 rpmで10分間遠心分離して不溶成分を取り除き、上清を細胞溶解液とした。
本細胞溶解液をジチオスレイトールを含むレムリ溶液と混和し、ボルテックスミキサーで撹拌した後、5分間煮沸した。
本サンプルをSDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動を用いて、蛋白質を分子量サイズにしたがって分離し、ポリフッ化ビニリデン膜に転写した。
このポリフッ化ビニリデン膜を 5% 非脂肪ミルク溶液で、25℃、1時間ブロッキングした後、抗Thr308 phospho-Akt抗体(Cell Signaling Technology, MA, USA)および抗Akt1抗体(Santa Cruz, CA, USA)と、4℃、16〜20時間反応させた。
さらに、ポリフッ化ビニリデン膜を洗浄後、ホースラディッシュペルオキシダーゼ標識抗マウス(または抗ウサギ)IgG抗体(GE Healthcare, Buckinghamshire, UK)と25℃で1時間反応させ、ECL Western blotting detection reagents(GE Healthcare)を用いた化学発光法によりルミノイメージアナライザー(LAS-4000, Fujifilm, Tokyo, Japan)にて検出した。
上記の条件下でAktリン酸化を定量した結果、TNFa処置を行った細胞のAktリン酸化と比較し、CP2処置群では1.4〜1.5倍、CP2-8処置群では1.3倍、CP2-10処置群では1.2倍、CP2-14処置群では1.6倍、CP2-16処置群では1.3倍、CP2-17処置群では1.2倍のリン酸化の亢進を認めた。
この作用は、SHIP2を選択的に阻害する公知化合物であるAS1949490よりも顕著であった。
なお、置換基の略号は以下のとおり。
Me:メチル、Et:エチル、nPr:n-プロピル、nBu:n-ブチル、n-Pen:n-ペンチル
参考例1
この反応液に4-アミノ安息香酸(m-Aminobenzoic acid;0.200g, 1.458mmol) の塩化メチレン(4 mL)溶液を氷冷下加え、室温で2時間撹拌した。
その後、氷冷下でアニリン化合物6 (1.458mmol)、およびピリジン(0.35mL, 4.374mmol)加え、室温で17時間撹拌した。
次いで、エタノール(4 mL), エチレンジアミン(0.44mL, 6.561mmol)を加え、2時間加熱環流下撹拌した。
放冷後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:アセトン=20:1〜8:1)により精製しアミド体4を得た。
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 3.85 (2H,br), 6.85 (1H, dt, J = 6.6 Hz, 6.9 Hz), 6.97 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.18-7.25 (4H, m), 7.50 (1H, br)
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 3.87 (2H, br), 6.87 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz), 7.10-7.17 (2H, m), 7.18 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz), 7.21 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.02 (1H, br), 8.40 (1H, td, J = 7.3 Hz, 2.3 Hz)
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 3.87 (2H, br), 6.87 (1H, ddd, J = 8.3 Hz, 2.5 Hz, 1.1 Hz), 7.15-7.19 (3H, m), 7.20 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.97 (1H, br), 8.45 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 8.3 Hz)
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 3.86 (2H, br), 6.87-6.89 (1H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.41 (2H, d, J = 7.4 Hz), 7.46 (1H, br)
反応後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:アセトン= 7:1〜3:1)により精製しアミド体[6a] (CP-2-19-1およびCP-2-20-1)を得た。
その後、接触還元を行い、ニトロ体[6a]をアミノ体[3ba]にしたのち、精製せず次の反応に用いた。
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 0.99 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.50 (2H, sext, J = 7.2 Hz), 1.70 (2H, quint, J = 7.2 Hz), 4.06 (2H, t, J = 7.2 Hz), 5.75 (1H, br), 5.84 (1H, br), 6.97-6.99 (2H, m), 8.13 (1H, d, J = 9.7 Hz)
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.35-1.47 (4H, m), 1.82 (2H, quint, J = 6.9 Hz), 4.05 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.73 (1H, br), 5.77 (1H, br), 6.96-6.98 (2H, m), 8.12 (1H, d, J = 9.8 Hz)
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ:1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.77 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 3.86 (2H, t, J = 7.1 Hz), 5.21 (2H, br), 5.74 (1H, br), 6.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.8 Hz, 2.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.3 Hz)
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 0.93 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.34-1.46 (4H, m), 1.75 (2H, quint, J = 6.9 Hz), 3.89 (2H, t, J = 6.9 Hz), 5.23 (1H, br), 5.71 (2H, br), 6.66 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.91 (1H, dd, J = 8.5 Hz, 2.9 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.9 Hz)
氷冷下飽和重曹水を加えた水層を塩化メチレン(5mL,3回)で抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにより乾燥後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:アセトン=4:1)により精製し、化合物 [1d]を得た。
融点: 94-95℃
IR (KBr) 1155, 1327, 1651, 3329 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 2.25 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.70(1H, br), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.13 (2H, br), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.51 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.75 (1H, br)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 13.71, 55.62, 106.88 (d, J = 28.1 Hz), 114.46, 115.81, 119.19 (d, J = 26.9 Hz), 122.54, 122.68, 128.91, 129.19, 130.94, 131.24, 131.29, 135.83, 138.36, 138.43, 160.17 (d, J = 240.8 Hz), 162.53, 165.15
MS (EI): m/z 414 (M+)
HRMS (EI): calcd for C21H19FN2O4S: 414.1050, found: 414.1049
IR (neat) 1157, 1330, 1639, 3261 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 0.96 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.40 (2H, sext, J = 7.2 Hz), 1.59 (2H, quint, J = 7.2 Hz), 3.45 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.82 (3H, s), 6.08 (1H, br), 6.88 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.30 (2H, br), 7.44 (1H,m), 7.51 (1H, s), 7.70 (2H, d, J = 8.9 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 13.87, 19.64, 19.85, 31.34, 55.76, 114.38, 114.54, 119.38, 122.02, 122.17, 128.90, 129.02, 131.17, 136.09, 162.61, 165.64
MS (EI): m/z 362 (M+)
HRMS (EI): calcd for C18H22N2O4S: 362.1300, found: 362.1300
融点: 161-162 ℃
IR (KBr) 1157, 1326, 1641, 3396 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 2.35 (3H, s), 3.81 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 5.7 Hz), 6.33 (1H, br), 6.85 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.16(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.23 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.30 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.33 (1H, dt, J = 8.3 Hz, 1.7 Hz), 7.45 (1H, dt, J = 8.3 Hz, 1.7 Hz), 7.54 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.68 (2H,d, J = 9.1 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 21.20, 42.92, 56.12, 114.93, 119.78, 122.65, 122.76, 127.75, 129.34, 129.42, 129.59, 131.61, 136.04, 136.32, 137.07, 138.87, 162.99, 166.23
MS (EI): m/z 410 (M+)
HRMS (EI): calcd for C22H22N2O4S: 410.1300, found: 410.1296
融点: 200-202 ℃
IR (KBr) 1155, 1337, 1649, 3423 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 2.36 (3H, s), 3.82 (3H, s), 4.62 (2H, d, J = 5.2 Hz), 6.15 (1H, br), 6.67 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 9.1Hz), 7.19-7.33 (6H, m), 7.46 (1H, dd, J = 6.0 Hz, 1.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68 (2H, d, J = 9.1 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 18.73, 40.73, 55.61, 114.43, 119.28, 122.21, 122.25, 125.71, 126.78, 127.31, 128.91, 129.08, 129.90, 131.06, 135.50, 135.53, 137.06, 138.27, 162.49, 165.80
MS (EI): m/z 410 (M+)
HRMS (EI): calcd for C22H22N2O4S: 410.1300, found: 410.1299
融点: 169-171 ℃
IR (KBr) 1155, 1326, 1647, 3408 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.0 Hz), 6.39 (1H, br), 6.87 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.30-7.34 (3H, m), 7.25-7.29 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50 (1H, s) 7.67 (2H, d, J = 9.0 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 42.03, 55.60, 114.41, 119.22, 122.11, 122.32, 128.22, 128.87, 129.11, 131.09, 131.31, 135.28, 138.39, 138.63, 162.45, 165.80
MS (EI): m/z 430 (M+)
HRMS (EI): calcd for C21H19ClN2O4S: 430.0754, found: 430.0752
融点: 155-157 ℃
IR (KBr) 1161, 1331, 1636, 3400 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 1.18-2.02 (10H, m), 3.82 (3H, s), 3.79 (1H, m), 5.89 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31 (1H, t, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, s), 7.46 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.9 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 25.45, 25.77, 32.86, 48.88, 56.10, 114.84, 119.97, 122.40, 122.47, 129.26, 129.35, 132.05, 136.49, 139.28, 162.83, 165.51
MS (EI): m/z 388 (M+)
HRMS (EI): calcd for C20H24N2O4S: 388.1457, found: 388.1455
融点: 74-76 ℃
IR (KBr) 1157, 1312, 1647, 3258 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 2.27 (3H,s), 3.80 (3H, s), 3.82 (3H, s), 6.78 (3H, m), 6.89 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, br), 7.57-7.62 (3H, m), 7.71 (2H, d, J = 9.1 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 18.06, 55.14, 55.62, 111.26, 114.45, 115.32, 119.37, 122.25, 122.51, 127.92, 128.93, 129.09, 129.15, 131.01, 135.41, 135.74, 138.30, 157.34, 162.52, 164.67
MS (EI): m/z 426 (M+)
HRMS (EI): calcd for C22H22N2O5S: 426.1249, found: 426.1251
10%塩酸水溶液(1.5mL)、酢酸エチル(20mL) を加え有機層を分離した後、酢酸エチル(3mL,2回)で抽出後、有機層を硫酸により乾燥後溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘキサン:アセトン=1:3)により精製し、化合物[1ba]を得た。
IR (neat) 1157, 1661, 3250 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 3.83 (3H, s), 6.62 (1H, br), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.23 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, br), 7.57 (1H, s), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 55.63, 114.47, 119.31, 122.61, 122.74, 128.54, 128.95, 129.37, 129.49, 130.92, 133.15, 134.16, 134.52, 138.42, 162.55, 164.81
MS (EI): m/z 450 (M+)
HRMS (EI): calcd for C20H16Cl2N2O4S: 450.0208, found: 450.0210
IR (neat) 1157, 1306, 1663, 3242 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 3.83 (3H, s), 6.65 (1H, br), 6.91 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.37 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.58 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.59 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.37 (1H, br), 8.49 (1H, d, J = 7.8 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 55.63, 114.47, 119.29, 120.49, 122.61, 122.64, 127.98, 128.11, 128.73, 128.93, 129.32, 130.95, 132.67, 135.11, 136.36, 138.40, 162.53, 164.86
MS (EI): m/z 460 (M+)
HRMS (EI): calcd for C20H17BrN2O4S: 460.0092, found: 460.0096
IR (neat) 1157, 1308, 1666, 3248 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 6.83 (1H, br), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 6.99 (2H, t, J = 8.2 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.34-7.38 (2H, m), 7.40 (1H, br), 7.56 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 55.67, 111.91, 111.96 (d, J = 23.2 Hz), 112.02, 114.51, 119.49, 122.90 (d, J = 24.5 Hz), 128.44, 128.96, 129.47, 130.94, 134.90, 138.50, 158.18 (d, J = 253.1 Hz), 162.59, 165.04
MS (EI): m/z 418 (M+)
HRMS (EI): calcd for C20H16F2N2O4S: 418.0799, found: 418.0795
融点: 124-126 ℃
IR (KBr) 1150, 1329, 1659, 3277 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 3.83 (3H, s), 6.66 (1H, br), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.11-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.42 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, s), 7.58 (1H, d, J =7.6 Hz), 7.74 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.93 (1H, br), 8.33 (1H, t, J = 7.5 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 55.68, 114.53, 119.48, 120.21 (d, J = 17.1 Hz), 122.96, 124.82, 124.93, 125.91, 127.25, 127.34, 129.01, 129.44, 130.98, 134.78 (d, J = 14.7 Hz), 138.48, 151.53 (d, J = 249.5 Hz), 162.62, 165.11
MS (EI): m/z 434 (M+)
HRMS (EI): calcd for C20H16ClFN2O4S: 434.0503, found: 434.0505
IR (neat) 1157, 1325, 1663, 3244 cm-1
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6) δ: 3.78 (3H, s), 7.05 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.29-7.31 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, dd, J = 10.3 Hz, 2.3 Hz), 7.57-7.62 (2H,m), 7.64 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.15 (1H, s), 10.38 (1H, br)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 55.66, 114.48, 116.51 (d, J = 20.2 Hz), 119.42, 122.84, 122.87, 124.55, 124.71 (d, J = 36.7 Hz), 128.02, 128.92, 129.33, 130.11, 130.94, 134.73, 138.37, 155.56 (d, J = 250.5 Hz), 162.55, 165.01
MS (EI): m/z 434 (M+)
HRMS (EI): calcd for C20H16ClFN2O4S: 434.0503, found: 434.0503
融点: 97-99 ℃
IR (KBr) 1157, 1327, 1661, 3242 cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 3.82 (3H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.16 (1H, br), 7.36 (1H, s), 7.37 (1H, br), 7.38 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.39 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.63 (2H, d, J = 7.2 Hz), 7.66 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 55.66, 114.49, 119.39 (d, J = 24.5 Hz), 119.70, 122.67 (d, J = 23.2 Hz), 124.89, 124.97, 128.97, 129.37, 130.95, 132.88, 134.58, 138.45, 160.19 (d, J = 253.1 Hz), 162.56, 164.81
MS (EI): m/z 556 (M+)
HRMS (EI): calcd for C20H15Br2FN2O4S: 555.9103, found: 555.1908
その後、化合物[3b](0.163mmol)の塩化メチレン(5mL)溶液に、ピリジン(0.07mL, 0.815mmol) を加えたものを、カニューレで加え、室温で17時間撹拌した。
反応後、溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (塩化メチレン:メタノール=150:1〜100:1)により精製し、化合物[1da]を得た。
融点: 224-226 ℃
IR (KBr) 1155, 1310, 1531, 1593, 11653, 3180, 3260cm-1
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6) δ: 3.77 (3H, s), 7.03 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.16 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz), 7.39 (1H, t, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz), 7.52 (1H, td, J = 8.2 Hz, 1.1 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz), 7.70 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.84 (1H, br), 7.88 (1H, dd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz), 8.41 (1H, br), 8.58 (1H, dd, J = 8.2 Hz, 1.1 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ: 55.62, 114.49, 118.58, 119.18, 120.10, 121.61, 122.78, 122.84, 128.75, 128.95, 129.76, 130.90, 132.60, 135.65, 138.83, 139.94, 162.53, 163.86, 171.09
MS (EI): m/z 425 (M+)
HRMS (EI): calcd for C21H19N3O5S: 425.1045, found: 425.1046
融点: 242-243 ℃
IR (KBr) 1155, 1308, 1541, 1588, 1653, 3350, 3360cm-1
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6) δ: 3.77 (3H, s), 7.05 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 7.35 (1H, br), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.58 (1H, dt, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.5 Hz), 7.65 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.70 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.7 Hz), 7.94 (1H, br), 8.20 (1H, t, J = 1.7 Hz), 10.34 (2H, br)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ:
MS (EI): m/z 425 (M+)
HRMS (EI): calcd for C21H19N3O5S: 425.1045, found: 425.1047
融点: 201-203 ℃
IR (KBr) 1150, 1418, 1528, 1585, 1655, 3310, 3364cm-1
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6) δ: 3.77(3H, s), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.27 (1H, br), 7.30 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 1.6 Hz), 7.63 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.70 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.79 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.88 (1H, br), 10.41 (2H, d, J = 6.6 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ:
MS (EI): m/z 425 (M+)
HRMS (EI): calcd for C21H19N3O5S: 425.1045, found: 425.1047
融点: 245-246 ℃
IR (KBr) 1157, 1396, 1529, 1583, 1649, 3252, 3423cm-1
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6) δ: 1.33 (3H, t, J = 7.0 Hz), 3.77 (3H, s), 4.07 (2H, q, J = 7.0 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.0 Hz), 7.27 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.38 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.41 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.47 (1H, t, J = 6.9 Hz), 7.69 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.82 (1H, br), 8.39 (1H, br), 8.53 (1H, d, J = 9.2 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ:
MS (EI): m/z 469 (M+)
HRMS (EI): calcd for C23H23N3O6S: 469.1308, found: 469.1310
融点: 220-222 ℃
IR (KBr) 1157, 1396, 1526, 1597, 1649, 3243, 3429cm-1
1H-NMR (500 MHz CDCl3) δ: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72 (2H, sext, J = 7.1 Hz), 3.76 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.05 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.41 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, s), 7.72 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.81 (1H, br), 8.39 (1H, br), 8.52 (1H, d, J = 9.2 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ:
MS (EI): m/z 483 (M+)
HRMS (EI): calcd for C24H25N3O6S: 483.1464, found: 483.1466
融点: 221-223℃
IR (KBr) 1155, 1396, 1529, 1582, 1647, 3250, 3425cm-1
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6) δ: 0.94 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.44 (2H, sext, J = 7.2 Hz), 1.70 (2H, quint, J = 7.2 Hz), 2.09 (2H, d, J = 7.2 Hz), 3.77 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 7.2 Hz), 7.05 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 3.0 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.49 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.70 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 9.1 Hz), 7.82 (1H, br), 8.39 (1H, br), 8.53 (1H, d, J = 9.2 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ:
MS (EI): m/z 497 (M+)
HRMS (EI): calcd for C25H27N3O6S: 497.1626, found: 497.1623
融点: 215-217 ℃
IR (KBr) 1155, 1396, 1528, 1582, 1647, 3250, 3423cm-1
1H-NMR (500 MHz DMSO-d6) δ: 0.90 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.31-1.43 (4H, m), 1.72 (2H, quint, J = 6.9 Hz), 3.77 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.9 Hz), 7.06 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2 Hz, 2.9 Hz), 7.29 (1H, t, J = 8.2 Hz), 7.42 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.67 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.70 (1H, s), 7.73 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.82 (1H, br), 8.39 (1H, br), 8.53 (1H, d, J = 9.2 Hz)
13C-NMR (125 MHz DMSO-d6) δ:
MS (EI): m/z 511 (M+)
HRMS (EI): calcd for C26H29N3O6S: 511.1783, found: 511.1781
また、脳神経系のSHIP2を阻害することで神経栄養因子の効果を増強できると考えられ、本発明化合物は、アルツハイマー型認知症など神経変性疾患の治療薬としての用途が期待される。
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