CN101528708B - 用作l-cpt1抑制剂的吲唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型吲唑衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y如说明书和权利要求中所定义。这些化合物抑制L-CPT1并且可以用作药物。

Description

用作L-CPT1抑制剂的吲唑衍生物
本发明涉及式(I)的新型吲唑衍生物：
Figure G2007800402987D00011
其中
X 是-C(O)-NH-，-NH-C(O)-或-(CR7R8)m-S-；
Y 是-(CR9R10)n-；
R1，R2，R3和R4相互独立地为氢，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基，氟代-低级-烷氧基，氨基甲酰基，低级-烷基-NH-C(O)-NH，芳基-低级-烷基-NH-C(O)-NH或低级-烷基-SO2-NH-低级-烷基；
R5 是苯基或杂芳基，所述的杂芳基选自：噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基，所述苯基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基，氟代-低级-烷氧基，羟基，HO-SO2，NH2-SO2，N(H，低级-烷基)-SO2，N(低级-烷基)2-SO2，低级-烷基-SO2-NH，羧基，羧基-低级-烷基，羧基-低级-烷氧基，NO2，CN，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，NH2C(O)，N(H，低级-烷基)C(O)，N(低级-烷基)2C(O)，低级-烷基-C(O)NH，1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；
R6 是C2-7-烷基或
Figure G2007800402987D00021
R7和R8相互独立地为氢，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；
R9和R10相互独立地为氢，低级烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；
R11和R12相互独立地为氢，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；
R13，R14和R15相互独立地为氢，低级-烷基，卤素，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基，羟基，氟代-低级-烷氧基，NO2或NH2-C(O)；
R16 是氢或低级-烷氧基；
m是0或1；
n 是0或1；
及其药用盐和酯；
条件是所述的化合物不选自：
N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
4-甲基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺
4-硝基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺
4-氯-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
4-甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯乙酰胺，和
N-(1-乙基-1H-吲唑-3-基)-苯甲酰胺。
此外，本发明涉及用于制备上述化合物的方法，含有这样的化合物的药物制剂，以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。
高水平的游离脂肪酸(FFA)导致肝线粒体β-氧化的升高，这对于驱动有效糖原异生是至关紧要的。长链FFA的线粒体氧化要求两种膜-结合的肉碱-依赖性棕榈酰转移酶(CPTs)的介入。CPT1，外部线粒体膜酶，催化长链酰基肉碱的形成。肝(L-CPT1)和肌肉(M-CPT1)CPT1同工型由两个不同的基因编码，并且被丙二酰-CoA抑制。L-CPT1的N-端结构域赋予其对于丙二酰CoA的低灵敏性。CPT2，内部线粒体膜酶，将长链酰基肉碱再转化成长链酰基CoA酯。然后将长链酰基-CoA β-氧化成乙酰基-CoA，其激活丙酮酸羧化酶和糖原异生。根据上述作用机理，抑制L-CPT1的药物活性物质降低肝β-氧化，从而抑制糖原异生并因此抵制高血糖。
本发明涉及抑制肝肉碱棕榈酰转移酶1(L-CPT1)活性的新化合物。本发明的化合物可用作药物活性剂，该药物活性剂可用于预防和/或治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病(也称作II型糖尿病)，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的含义和范围。
在本说明书中，术语“低级”用来指由1至7个、优选1至4个碳原子组成的基团。
术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。
单独或与其它基团组合的术语“烷基”是指1至20个碳原子、优选1至16个碳原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。如下所述的低级烷基也是优选的烷基。烷基可以任选被羟基，NH2，N(H，低级-烷基)或N(低级-烷基)2或COOH取代。优选未取代的烷基。
单独或与其它基团组合的术语“低级烷基”，是指1至7个碳原子、优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等这样的基团。低级-烷基可以任选被羟基，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2或COOH取代。优选未取代的低级-烷基。
术语“环烷基”是指3至10个碳原子，优选3至6个碳原子的一价碳环基团，如环丙基，环丁基，环戊基，或环己基。
术语“氟代-低级烷基”是指被氟单-或多取代的低级烷基。氟代-低级烷基的实例为，例如CFH2，CF2H，CF3，CF3CH2，CF3(CH2)2，(CF3)2CH和CF2H-CF2。
术语“烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基。
术语“氟代-低级烷氧基”是指基团R”-O-，其中R”是氟代-低级烷基。氟代-低级烷氧基的实例为例如CFH2-O，CF2H-O，CF3-O，CF3CH2-O，CF3(CH2)2-O，(CF3)2CH-O和CF2H-CF2-O。
术语″酸等排体″是指具有羧酸的类似立体和电子特征的基团，或本领域已知模拟羧酸的空间布置和电子性质的基团。酸等排体的实例是1H-四唑-2-基，4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-酮，4H-[1，2，4]噻二唑-3-基-5-酮，4H-[1，2，4]噁二唑-3-基-5-硫酮，3H-[1，2，3，5]噁噻二唑-4-基-2-氧化物，SO3H，3-羟基-异噁唑，3-羟基-吡喃-4-酮或P(O)(OCH2CH3)OH。
单独或组合的术语“芳基”，涉及苯基或萘基，优选苯基，其可以任选被，除非另外指出，1至5个、优选1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，羟基，氨基，NO2，低级-烷基，羟基-低级-烷基，低级-烷氧基，羧基，羧基-低级-烷基，H2NC(O)，(H，低级-烷基)NC(O)，(低级-烷基)2NC(O)，氟代-低级-烷基，低级-烷基-SO2，低级-烷基-SO2O，低级-烷基-SO2-NH，低级-烷基-SO2-N(低级-烷基)，H2NSO2，(H，低级-烷基)NSO2，(低级-烷基)2NSO2，氰基，杂芳基，环烷基，苯基和苯基氧基。优选的取代基是卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基和氟代-低级-烷氧基。此外，芳基可以优选如下面说明书中所述的被取代。
术语“杂芳基”是指芳族5至6元单环或9至10元双环，它们可以包含1，2或3个选自氮，氧和/或硫的原子，如呋喃基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，异噁唑基，噁唑基，噁二唑基，咪唑基，吡咯基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，1，2，3-噻二唑基，苯并咪唑基，吲哚基，吲唑基，苯并异噻唑基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基和喹啉基。优选的杂芳基是噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基。除非另外具体指出，杂芳基可以任选具有如先前与术语“芳基”有关的描述中所述的取代样式。此外，杂芳基可以优选如下面说明书中所述的被取代。
式(I)化合物可以形成药用酸加成盐。这样的药用盐的实例是式(I)化合物与生理上相容的无机酸的盐，所述无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸。术语”药用盐”指的是这样的盐。包含酸性基团如COOH或酸等排体的式(I)化合物还可以与生理上相容的碱形成盐。这样的盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐，例如钠，钾，钙和三甲基铵盐。术语”药用盐”也指这样的盐。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已经被转化成酯。低级烷基，羟基-低级烷基，低级烷氧基-低级烷基，氨基-低级烷基，单-或二-低级烷基-氨基-低级烷基，吗啉代-低级烷基，吡咯烷子基-低级烷基，哌啶子基-低级烷基，哌嗪子基-低级烷基，低级烷基-哌嗪子基-低级烷基和芳烷基酯是合适的酯的实例。甲基，乙基，丙基，丁基和苄基酯是优选的酯。术语“药用酯”还包括对活生物体非毒性的、其中已经用无机或有机酸将羟基转化成相应的酯的式(I)化合物，所述的无机或有机酸如，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物
其中
X 是-C(O)-NH-，-NH-C(O)-或-(CR7R8)m-S-；
Y 是-(CR9R10)n-；
R1，R2，R3和R4相互独立地为氢，卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基，氟代-低级-烷氧基，氨基甲酰基，低级-烷基-NH-C(O)-NH，芳基-低级-烷基-NH-C(O)-NH或低级-烷基-SO2-NH-低级-烷基；
R5 是苯基或杂芳基，所述的杂芳基选自：噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基，所述苯基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基，氟代-低级-烷氧基，羟基，HO-SO2，NH2-SO2，N(H，低级-烷基)-SO2，N(低级-烷基)2-SO2，低级-烷基-SO2-NH，羧基，羧基-低级-烷基，羧基-低级-烷氧基，NO2，CN，NH2，N(H，低级-烷基)，N(低级-烷基)2，NH2C(O)，N(H，低级-烷基)C(O)，N(低级-烷基)2C(O)，低级-烷基-C(O)NH，1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基；
R6 是C2-7-烷基或
Figure G2007800402987D00061
R7和R8相互独立地为氢，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；
R9和R10相互独立地为氢，低级烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；
R11和R12相互独立地为氢，低级-烷基，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基或氟代-低级-烷氧基；
R13，R14和R15相互独立地为氢，低级-烷基，卤素，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基，羟基，氟代-低级-烷氧基，NO2或NH2-C(O)；
R16 是氢或低级-烷氧基；
m是0或1；
n 是0或1；
及其药用盐和酯；
条件是所述的化合物不选自：
N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
4-甲基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺
4-硝基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺
4-氯-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
4-甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯乙酰胺，和
N-(1-乙基-1H-吲唑-3-基)-苯甲酰胺。
式(I)化合物是单独优选的，并且其药用盐是单独优选的且其药用酯是单独优选的，其中特别优选式(I)化合物。
N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯乙酰胺(benzenacetamide)也称作N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯乙酰胺(benzeneacetamide)。
式(I)化合物可以具有一个或多个不对称C或S原子，从而可以以对映体混合物，立体异构体的混合物形式或以旋光纯化合物的形式存在。
本发明的一个优选实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中X是-C(O)-NH-或-NH-C(O)-。其中X是-C(O)-NH-或-NH-C(O)-的化合物单独构成本发明分开的优选实施方案。
本发明的其它优选实施方案是那些化合物，其中R1，R2，R3和R4相互独立地为氢，卤素，氨基甲酰基，低级-烷基-NH-C(O)-NH，芳基-低级-烷基-NH-C(O)-NH或低级-烷基-SO2-NH-低级-烷基。优选R1，R2，R3和R4相互独立地为氢或卤素。更优选R1是氢。还优选的是R2是氢。此外，优选的是R3是氢或氟。此外，优选的是R4是氢。
本发明的另一个优选实施方案涉及如上所述的式(I)化合物，其中R5是苯基或杂芳基，所述的杂芳基选自：噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基，所述苯基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷基，低级-烷氧基，羧基，羧基-低级-烷基，羧基-低级-烷氧基，1H-四唑-5-基和5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基。苯基和杂芳基单独构成本发明分开的优选实施方案。更优选R5是苯基或噻吩基，所述的苯基或噻吩基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，低级-烷氧基，羧基和1H-四唑-5-基。特别优选的是R5是4-羧基-苯基，噻吩基，苯基，3-氟-苯基，3-甲氧基-苯基或4-(1H-四唑-5-基)-苯基。
本发明的其它优选化合物是那些化合物，其中R6是
Figure G2007800402987D00071
并且R11，R12，R13，R14，R15和R16如上定义。
如上所述的优选式(I)化合物是其中R7是氢的那些化合物。其它优选的化合物是其中R8是氢的那些化合物。其它优选的化合物是其中R9是氢的那些化合物。还优选的是R10是氢。此外，优选的是R11是氢。还优选其中R12是氢的那些化合物。
在本发明的一个优选实施方案中，R13，R14和R15相互独立地为氢，卤素，氟代-低级-烷基，低级-烷氧基，氟代-低级-烷氧基，NO2或NH2-C(O)。优选R13，R14和R15相互独立地为氢，卤素，氟代-低级-烷基，氟代-低级-烷氧基或NH2-C(O)。更优选R13是氢，三氟甲基或氯。还优选的是R14是氢，二氟甲氧基或NH2-C(O)。优选R15是氢。此外，优选的是R16是氢。
其它优选的化合物是其中m是1的那些化合物。其中n是0或1的化合物单独构成本发明分开的优选实施方案。
特别是，优选的化合物是作为单独的化合物在实施例中描述的式(I)化合物以及它们的药用盐和药用酯。此外，如在下面所述的具体实施例中发现的取代基单独构成本发明分开的优选实施方案。
优选的式(I)的化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-异烟酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，
噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-异烟酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-烟酰胺，
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
呋喃-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(3-氯-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[1-(3-氯-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
噻吩-2-羧酸(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-酰胺，
1-乙基-5-(3-丙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-乙基-5-(3-异丙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-乙基-5-(3-苯乙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-乙基-5-(3-乙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-(4-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
4-({[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
(2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺，
(4-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-酰胺，
4-{[5-氟-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酸，
5-氟-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
5-氟-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺，
1-(4-氨基甲酰基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺，
1-(4-氨基甲酰基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺，
1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-1H-吲唑，
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3，6-二羧酸6-酰胺3-[4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺]，和
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲唑-3-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，
及其药用盐和酯。
特别优选的式(I)的化合物是选自下列化合物中的那些化合物：
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，
噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，和
1-(4-氨基甲酰基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺，及其药用盐和酯。
应当理解，本发明中通式(I)化合物可以在官能团处衍生化，得到在体内能够转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(VII)化合物
Figure G2007800402987D00101
与式hal-R6的化合物反应，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y如上定义，并且hal选自：氯，溴和碘。
式(VII)化合物与式hal-R6的化合物的反应可以在本领域技术人员周知的条件下进行。例如，在亲核取代反应中，使用本领域技术人员周知的方法，式(VII)化合物与式hal-R6的化合物如苄基卤衍生物反应。作为卤化物，可以使用溴化物、碘化物或氯化物。可以在室温和200℃之间的温度，任选在微波辐照下，在各种溶剂中，进行反应，所述的溶剂优选为极性非质子溶剂如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。可以合适地加入碱。作为碱，有机碱和无机碱都可以使用，如叔丁醇钾，氢化钠，碳酸钾，碳酸铯或其它碱。
本发明还涉及由如上所述的方法制备的如上定义的式(I)化合物。
式(VII)和hal-R6的化合物可以由本领域已知的，或如下描述的或与其类似的方法制备。除非另外指出，R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y如上所述。
其中X是-NH-C(O)-的式I化合物是本发明的一部分并且由通式II表示：
Figure G2007800402987D00111
根据下面的通用方案1，可以得到通式II的化合物：
方案1
Figure G2007800402987D00112
在方案1的步骤1中，根据本领域技术人员中周知的方法，2-氟苯甲腈1与肼反应，生成3-氨基-吲唑2。这包括：在0℃和200℃之间的温度，用肼或水合肼处理2-氟苯甲腈。反应可以在不存在溶剂的情况下或在醇类溶剂如乙醇，丁醇或其它醇类溶剂存在下进行。
在方案1的步骤2中，保护3-氨基-吲唑2的游离氨基，得到相应的亚胺甲基氨基衍生物3。这包括：将氨基吲唑2与甲酰胺等价物如与二甲基甲酰胺二甲基缩醛，氯亚甲基-二甲基-氯化铵等反应。通常在没有溶剂的情况下或在醇类溶剂如甲醇或乙醇中，在0℃和100℃之间的温度，进行反应。
在方案1的步骤3中，在亲核取代反应中，使用本领域技术人员周知的方法，将保护的3-氨基-吲唑2与苄基或烷基卤反应。作为烷基或苄基卤，可以使用烷基-或苄基-溴、烷基-或苄基-碘或烷基-或苄基-氯。可以在室温和200℃之间的温度，任选在微波辐照下，在各种溶剂中，进行反应，所述的溶剂优选为极性非质子溶剂如丙酮，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等。作为碱，有机碱和无机碱都可以使用，如叔丁醇钾，氢化钠，碳酸钾，碳酸铯或其它碱。
在方案1的步骤4中，根据本领域技术人员周知的方法，例如通过在醇类溶剂中，在室温，用碱如水合肼、氢氧化钠或其它碱处理，除去甲脒保护基团，得到游离的3-氨基吲唑5。
在方案1的步骤5中，使用本领域技术人员周知的方法，例如使用偶合剂的酰胺形成，用适宜的酸R5-Y-CO2H，将3-氨基吲唑类5的氨基转化成相应的通式II的产物。典型地在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在0℃和80℃之间的温度，在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，和/或4-(二甲基氨基)吡啶存在或不存在下，进行该反应。典型使用的偶合剂是N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐。备选地，通过在碱存在下，用适宜的酰基卤偶合3-氨基吲唑类5的氨基，进行这样的反应，所述的酰基卤典型地为通式R5-Y-COCl的酰基氯。通常在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或丙酮中，在碱存在下，进行该反应。典型的碱是三乙胺，4-甲基吗啉，吡啶，二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶或它们的混合物。可以使用固相结合的碱如聚苯乙烯结合的碳酸盐。偶尔，观察到3-氨基吲唑类5的氨基的双酰化。在这样的情况下，通过用碱处理，典型地用NaOH，KOH或LiOH水溶液处理，可以将二酰化的产物再次转化为所需要的产物II。还可以使用固相结合的碱如固相结合的二亚乙基三胺。
其中X是-C(O)-NH-的式I化合物是本发明的一部分并且由通式III表示：
Figure G2007800402987D00131
根据下面的通用方案2，可以得到通式III的化合物：
方案2
Figure G2007800402987D00132
在方案2的步骤1中，使用本领域技术人员周知的方法，例如使用偶合剂的酰胺形成，用适宜的胺R5-Y-NH2，将吲唑-3-羧酸类6转化成相应的通式7的酰胺。典型地在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在0℃和80℃之间的温度，在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，和/或4-(二甲基氨基)吡啶存在或不存在下，进行该反应。典型使用的偶合剂是N，N’-二环己基碳二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐。备选地，可以以两个步骤进行这样的反应，所述的两个步骤包括：首先形成6的酰卤衍生物，随后是在碱存在下与适宜的胺偶合反应。用于酰氯形成所典型采用的试剂是亚硫酰二氯，五氯化磷，草酰氯，(1-氯-2-甲基-丙烯基)-二甲基-胺或氰尿酰氯，并且反应通常在溶剂不存在下或在非质子溶剂如二氯甲烷，甲苯或丙酮存在下进行。可以任选加入碱如吡啶，三乙胺，二异丙基乙胺或4-甲基吗啉。所得到的酰氯可以分离，或者例如与胺R5-Y-NH2在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃或丙酮中，在碱存在下反应。典型的碱是三乙胺，4-甲基吗啉，吡啶，二异丙基乙胺或4-(二甲基氨基)吡啶或它们的混合物。
在方案2的步骤2中，在亲核取代反应中，使用本领域技术人员周知的方法，吲唑-3-羧酸酰胺在游离的吲唑NH处与苄基或烷基卤反应。作为烷基或苄基卤，可以使用烷基-或苄基-溴、烷基-或苄基-碘或烷基-或苄基-氯。可以在室温和200℃之间的温度，任选在微波辐照下，在各种溶剂中，进行反应，所述的溶剂优选为极性非质子溶剂如丙酮，二甲亚砜等。作为碱，有机碱和无机碱都可以使用，如叔丁醇钾，氢化钠，碳酸钾，碳酸铯或其它碱。
备选地，根据下面的通用方案3，可以得到通式III的化合物：
方案3
Figure G2007800402987D00141
在方案3的步骤1中，根据本领域技术人员周知的方法，例如经由酯形成，保护吲唑-3-羧酸类6的羧酸基。通过在偶合剂存在下，用适宜的醇处理吲唑-3-羧酸类6，进行该反应。典型地在非质子溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯烷酮和它们的混合物中，在0℃和80℃之间的温度，在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，4-甲基吗啉，和/或4-(二甲基氨基)吡啶存在或不存在下，进行该反应。典型使用的偶合剂是N，N’-二环己基碳二亚胺，羰基二咪唑，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐，O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和溴-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐。备选地，可以通过用无机酸如无水盐酸或浓硫酸处理酸6和适宜醇的混合物，进行该反应。该反应典型地在0℃和100℃之间的温度进行，并且将适宜的醇用作溶剂。作为醇，可以使用甲醇，乙醇和2-三甲代甲硅烷基乙醇。
在方案3的步骤2中，在亲核取代反应中，使用本领域技术人员周知的方法，吲唑-3-羧酸酯8在游离的吲唑NH处与苄基或烷基卤反应。作为烷基或苄基卤，可以使用烷基-或苄基-溴、烷基-或苄基-碘或烷基-或苄基-氯。可以在室温和200℃之间的温度，任选在微波辐照下，在各种溶剂中，进行反应，所述的溶剂优选为极性非质子溶剂如丙酮，二甲亚砜等。作为碱，有机碱和无机碱都可以使用，如叔丁醇钾，氢化钠，碳酸钾，碳酸铯或其它碱。
在方案3的步骤3中，使用本领域技术人员周知的方法，例如碱介导的水解，将吲唑-3-羧酸酯9转化成相应的式10的羧酸。典型地在溶剂如水，甲醇，乙醇，四氢呋喃和它们的混合物中，在-20℃和120℃之间的温度，进行该反应。典型的试剂是含水或无水氢氧化锂，一水合氢氧化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸氢钾和碳酸钾。在R是2-三甲代甲硅烷基乙基的情况下，可以使用氟化物源代替含水碱进行水解反应。在有机溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺中，在-10℃和100℃之间的温度，进行该反应。典型使用的氟化物是氟化四丁铵、氟化氢-吡啶和氢氟酸，以及本领域技术人员周知的其它氟化物。
在方案3的步骤4中，与方案2的步骤1所述类似，用适宜的胺R5-Y-NH2，将吲唑-3-羧酸类10转化成相应的通式III的酰胺。
式I中X是-CH2-S-的式I化合物是本发明的一部分，并且由通式IV表示：
Figure G2007800402987D00161
根据下面的通用方案4，可以得到通式IV的化合物：
方案4
Figure G2007800402987D00162
在方案4的步骤1中，根据本领域技术人员周知的方法，例如经由酯还原，将已经描述的吲唑-3-羧酸酯9转化成相应的(吲唑-3-基)-甲醇衍生物11。典型地在非质子溶剂如四氢呋喃，二乙醚等中，在-10℃和25℃之间的温度，进行该反应。典型采用的还原剂是二硼烷，硼氢化钠，硼氢化锂，氢化二异丁基铝，氢化铝锂和本领域技术人员周知的其它还原剂。
在方案4的步骤2中，根据本领域技术人员周知的方法，将(吲唑-3-基)-甲醇衍生物11转化成相应的氯化物12。反应在不存在溶剂的情况下或在非质子溶剂如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳等存在下进行。典型使用的试剂是五氯化磷，亚硫酰二氯和本领域周知的其它试剂。
在方案4的步骤3中，根据本领域技术人员周知的方法，例如用适宜硫醇衍生物R5-Y-SH的亲核取代，将3-氯甲基-吲唑衍生物12转化成通式IV的化合物。典型地在极性非质子溶剂如四氢呋喃，丙酮，乙腈，二甲基甲酰胺，二甲亚砜等中，在-10℃和100℃之间的温度，在碱的存在下，进行该反应。典型使用的碱是有机或无机碱如叔丁醇钾，氢化钠，碳酸钾，碳酸铯或其它碱。
根据下面的通用方案5，可以得到用于制备通式II、III和IV的化合物所必须的通式6的化合物：
方案5
Figure G2007800402987D00171
在方案5的步骤1中，根据在J.Med.Chem.1997，2843中所述的方法，将可商购的或根据本领域中周知的方法制备的吲哚衍生物13转化成相应的1H-吲唑-3-甲醛类14。这包括：在酸性介质中，如在盐酸水溶液中，用亚硝酸钠水溶液处理吲哚13。
在方案5的步骤2中，根据本领域技术人员周知的方法，例如醛氧化，将1H-吲唑-3-甲醛类14转化成相应的1H-吲唑-3-羧酸类6。可以在各种方法和条件下进行该反应。典型使用的试剂是缓冲的亚氯酸钠、酸性重铬酸钾、过氧化氢或本领域中周知的其它适宜的氧化剂。
备选地，根据在J.Am.Chem.Soc.1952，2009中所述的多步方法，由靛红类15直接制备1H-吲唑-3-羧酸类6。这包括：用含水碱如氢氧化钠处理靛红类15，然后在酸性介质如硫酸水溶液或盐酸水溶液中，用亚硝酸钠重氮化游离胺。然后，在酸性介质中将重氮盐用氯化亚锡(II)还原成相应的肼，将肼环化以形成所需要的1H-吲唑-3-羧酸类6。
其中X是-C(O)-NH-并且R3是低级-烷基-NH-C(O)-NH-或芳基-低级-烷基-NH-C(O)-NH-的式I化合物是本发明的一部分并且由通式V表示：
Figure G2007800402987D00181
根据下面的通用方案6，可以得到通式V的化合物：
方案6
Figure G2007800402987D00182
在方案6的步骤1中，根据本领域技术人员周知的方法，例如硝基还原，将根据在上面的方案中所述的方法中任何一种可以得到的式16的5-硝基-吲唑-3-羧酸酰胺转化成相应的5-氨基-吲唑-3-羧酸酰胺17。典型地使用还原金属如铁或锡，在溶剂如甲醇，乙醇，乙酸，水或它们的混合物中，任选在酸如氯化铵、盐酸或硫酸存在下，在20-100℃的温度，进行该反应。
在方案6的步骤2中，根据本领域技术人员周知的方法，如脲形成，将5-氨基-吲唑-3-羧酸酰胺17转化成通式V的产物。典型使用的试剂是适宜的异氰酸烷基或芳基酯。可以在非质子溶剂如二氯甲烷，二甲基甲酰胺，乙腈等中，在碱如三乙胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉(morfoline)等存在下，进行该反应。
其中X是-C(O)-NH-并且R2是低级-烷基-SO2-NH-低级-烷基的式I化合物是本发明的一部分并且由通式VI表示：
根据下面的通用方案7，可以得到通式VI的化合物：
方案7
Figure G2007800402987D00192
在方案7的步骤1中，根据本领域技术人员周知的方法，例如腈还原，将根据在上面的方案中所述的方法中任何一种可以得到的式18的5-氰基-1H-吲唑-3-羧酸酯转化成相应的5-氨基甲基-1H-吲唑-3-羧酸酯19。可以由将腈还原为胺的任何已知方法，如用氧化铂的催化氢化，进行该反应。
在方案7的步骤2中，根据本领域技术人员周知的方法，例如通过在碱如三乙胺，二异丙基乙胺或其它的有机或无机碱存在下，将胺与二碳酸二叔丁酯反应，来保护5-氨基甲基-1H-吲唑-3-羧酸酯19的游离氨基。
在方案7的步骤3中，在亲核取代反应中，类似于方案3的步骤2所述，保护的5-氨基甲基-1H-吲唑-3-羧酸酯20在游离的吲唑NH处与苄基或烷基卤反应。
在方案7的步骤4中，使用本领域技术人员周知的方法，例如酸介导的氨基甲酸叔丁酯脱保护，将化合物21的氨基甲酸叔丁酯基除去，得到式22的化合物。这典型地在有或没有溶剂如二氯甲烷，二噁烷和四氢呋喃以及它们的混合物的情况下，在0℃和60℃之间的温度进行。典型使用的酸是氯化氢、盐酸水溶液和三氟乙酸。
在方案7的步骤5中，根据本领域技术人员周知的方法，将5-氨基甲基-吲唑-3-羧酸酯22的游离氨基与磺酰氯反应，得到相应的磺酰胺23。典型地在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，乙腈，甲苯，吡啶，三乙胺或它们的混合物中，在0℃和110℃之间的温度，进行该反应。
在方案7的步骤6中，类似于在方案3的步骤3中所述，除去化合物23的酯基，得到相应的酸24。
在方案7的步骤7中，类似于在方案2的步骤1中所述，由酸24得到通式VI的化合物。
式(I)化合物成为药用盐的转化可以通过如下进行：用无机酸例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸或其它的无机酸如硫酸、硝酸、磷酸等处理这样的化合物。可以由本领域技术人员已知的标准方法，如将式(I)化合物溶解于适宜的溶剂如二噁烷或四氢呋喃中，并且加入适宜量的相应酸，可以得到所述的盐。可以合适地通过过滤或通过色谱，分离产物。包含酸性基团如COOH或酸等排体的式(I)化合物可以与生理上相容的碱形成盐。这样的盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐，例如钠，钾，钙和三甲基铵盐。形成这样的盐的一种方法是例如，通过将1/n当量的碱性盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量，加入到化合物在适宜溶剂(例如乙醇，乙醇-水混合物，四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，并且通过蒸发或冷冻干燥除去溶剂。
式(I)化合物成为药用酯的转化可以通过如下进行：使用例如缩合剂如苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)，N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)或O-(1，2-二氢-2-氧代-1-吡啶基)-N，N，N，N-四-甲基脲鎓-四氟硼酸盐(TPTU)，用适宜的醇处理在分子中存在的适宜羧基；或在酸性条件下，如在强无机酸如盐酸、硫酸等存在下，与适宜的醇直接反应。
在它们的制备方法在实施例中没有描述的情况下，式(I)化合物以及所有中间体产物都可以根据类似的方法或根据如上所述的方法制备。原料是可商购的，在本领域中已知的或可以通过本领域中已知的方法或类似的方法制备。
如上所述，已经发现本发明的新型化合物抑制肝肉碱棕榈酰转移酶1(L-CPT1)活性。本发明的化合物因此可以用于治疗和/或预防由L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是与高血糖和/或葡萄糖耐量病症有关的疾病。这样的疾病包括例如糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。
本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由L-CPT1抑制剂调节的疾病的治疗活性物质，具体地，用作治疗和/或预防高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭的治疗活性物质。
在另一优选实施方案中，本发明涉及一种用于治疗性和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭的方法，该方法包括向人或动物给药如上定义的化合物。
本发明还包括如上定义的化合物的用途，其用于治疗性和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病，特别是用于治疗性和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病和相关病状，非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。这样的药物包含如上所述的化合物。
高血糖和非胰岛素依赖性糖尿病的预防和/或治疗是优选的适应症。
进行以下的试验的目的是确定本发明化合物的活性。所进行的分析的背景信息可参见：Jackson等，1999，生化杂志(Biochem.J.)341，483-489和Jackson等，2000，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)275，19560-19566。
在pGAPZB或pGAPZA中分别亚克隆人肝和肌肉CPT1 cDNA和大鼠CPT2 cDNA。在制备电感受态细胞后，经由电穿孔，将这些质粒用于转化P.pastoris菌株X-33。在需要时使用0.5或1mg/ml Zeocin选择高拷贝数克隆。将用于活性测量的培养物在YPD培养基(1％酵母抽提物，2％蛋白胨，2％葡萄糖)中诱导16h。根据发酵罐的大小，用玻璃珠或法国压力机(FrenchPress)破裂细胞，制备粗制细胞提取物。在离心后，将不含细胞的提取物在蛋白酶抑制剂混合物的存在下再悬浮在细胞破碎缓冲液(50mM Tris，pH7.4，100mM KCl，1mM EDTA)中，然后分成等分试样并且在-20℃冷冻。
CPT活性是采用分光光度分析，使用也称作Ellman试剂的5，5’-二硫代-双-(2-硝基苯甲酸)(DTNB)测量的。由肉碱(500μM)和棕榈酰基-CoA(80μM)形成酰基肉碱时释放的HS-CoA将DTNB(300μM)还原，形成5-巯基-(2-硝基苯甲酸)，后者在410nm有吸收，摩尔消光系数为13600M-1.cm-1。分析缓冲液含有120mM KCl，25mM Tris，pH7.4，1mM EDTA。该分析用于鉴定肝CPT1同工型相对于肌肉CPT1和CPT2同工型的选择性抑制剂。
根据式(I)的化合物优选具有低于10μM、优选10nM至10μM、更优选10nM至5μM的IC50值。下表显示了一些实施例的数据。
                         L-CPT1抑制作用
实施例
                          IC50[μmol/l]
1                         0.26
28                        0.6
32                        0.026
式I化合物和/或它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。
药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式I化合物和/或它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。
适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖，玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为，例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，甾醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。
常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐，缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。
式I化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑约1至2000mg，特别是约1至500mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1至3个剂量单位给药。
药物制剂便利地含有约1-500mg，优选1-200mg的式I化合物。
下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸
根据方案1中所示的程序制备标题化合物。
步骤1.通用程序：于室温，将一水合肼(10equiv)滴加到2-氟苯甲腈在乙醇中的搅拌溶液(2.5mL/mmol)中。将反应混合物在回流下加热16小时，冷却至室温并且真空中浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(20mL/g)中，用硫酸镁干燥并且真空中浓缩。将该物质从乙酸乙酯/庚烷中重结晶，得到3-氨基吲唑。
步骤2.通用程序：二甲基甲酰胺二甲基缩醛(2.0mL/mmol)加入到3-氨基吲唑中，并且将得到的悬浮液于室温搅拌16小时，然后倾倒到冰/水(5体积)上。沉淀物通过过滤收集，溶解于乙酸乙酯(20mL/g)，用硫酸镁干燥，然后真空中浓缩，提供N′-(1H-吲唑-3-基)-N，N-二甲基甲脒。
步骤3.将叔丁醇钾(1.4g，12.8mmol)加入到N′-(1H-吲唑-3-基)-N，N-二甲基甲脒(2.0g，10.6mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中。然后加入4-二氟甲氧基-苄基溴(3.0g，12.8mmol)，并且在搅拌下，在氮气气氛下，将反应混合物于50℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(20mL)，并且将混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。将有机层用盐水(20mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。粗制物质由快速柱色谱(50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供N′-[1-(4-二氟甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-N，N-二甲基甲脒，1.08g(30％)。LC215nm；Rt 1.24：95％，m/z(ES+)：345.3(M+H)。
步骤4.于室温，将一水合肼(1.4mL，30.0mmol)加入到N′-[1-(4-二氟甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-N，N-二甲基甲脒(1.1g，3.1mmol)在乙腈(50mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物于60℃加热16小时，冷却至室温，然后真空中浓缩。将剩余物悬浮在水(15mL)中，并且用二氯甲烷(3×15mL)萃取。将有机层合并，用盐水(15mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。将剩余物由快速柱色谱(2∶1乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供1-(4-二氟甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基胺，0.63g(70％)。LC215nm；Rt 1.27：60％，m/z(ES+)：290.2(M+H)。
步骤5.将4-氯羰基苯甲酸甲酯(0.074g，0.37mmol)在乙腈(2.0mL)中的溶液加入到1-(4-二氟甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基胺(0.055g，0.15mmol)和Ambersep 900碳酸酯树脂(0.12g，0.45mmol)在乙腈(3.0mL)中的悬浮液中。将反应混合物于室温摇动16小时。将聚合物负载的二亚乙基三胺(0.060g，0.45mmol)加入到反应混合物中，并且继续摇动另外16小时。将反应物过滤并且真空中浓缩。将剩余物由制备HPLC纯化，提供N-[1-(4-二氟甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸甲酯，0.067g(97％)。LC215nm；Rt 1.55：98％，m/z(ES+)：452.3(M+H)。
步骤6.将氢氧化锂(0.019g，0.45mmol)加入到N-[1-(4-二氟甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸甲酯(0.067g，0.15mmol)在1∶1四氢呋喃/水(2.0mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物于室温搅拌6小时，然后用1N HCl(1.0mL)酸化。将沉淀物通过抽吸过滤收集并且干燥，提供N-[1-(4-二氟甲氧基苄基)-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，0.059g(90％)。LC215nm；Rt 1.42：100％，m/z(ES+)：438.1(M+H)。
实施例2
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺
如对于实施例1的步骤1至5所述制备标题化合物。使用苯甲酰氯进行步骤5。产量0.057g(48％)。LC215nm；Rt 1.55：92％，m/z(ES+)：394.1(M+H)。
实施例3
噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺
如对于实施例1的步骤1至5所述制备标题化合物。使用噻吩-2-羰基氯进行步骤5。产量0.050g(42％)。LC215nm；Rt 1.54：100％，m/z(ES+)：400.0(M+H)。
实施例4
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺
如对于实施例1的步骤1至5所述制备标题化合物。使用3-氟-苯甲酰氯进行步骤5。产量0.058g(47％)。LC215nm；Rt 1.60：92％，m/z(ES+)：412.0(M+H)。
实施例5
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
如对于实施例1的步骤1至5所述制备标题化合物。使用3-甲氧基-苯甲酰氯进行步骤5。产量0.050g(40％)。LC215nm；Rt 1.57：100％，m/z(ES+)：424.1(M+H)。
实施例6
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-异烟酰胺
如对于实施例1的步骤1至5所述制备标题化合物。使用异烟酰氯进行步骤5。产量0.0044g(4％)。LC215nm；Rt 1.29：100％，m/z(ES+)：395.2(M+H)。
实施例7
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸
如对于实施例1的步骤1至6所述制备标题化合物。步骤1是使用2，5-二氟-苄腈进行的，并且得到5-氟-1H-吲唑-3-基胺，其在步骤2中转化成N′-(5-氟-1H-吲唑-3-基)-N，N-二甲基-甲脒。步骤3是用4-二氟甲氧基-苄基溴进行的，得到N′-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒，其在步骤4中脱保护为1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基胺。其在步骤5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，并且得到的N-[1-(4-二氟甲氧基苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸甲酯在步骤6中水解为标题化合物。以最后的两个步骤计，产量0.0075g(5％)。LC215nm；Rt 1.50：93％，m/z(ES+)：455.9(M+H)。
实施例8
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺
如对于实施例7的步骤1至5所述制备标题化合物。使用苯甲酰氯进行步骤5。产量0.0077g，(6％)。LC215nm；Rt 1.58：95％，m/z(ES+)：412.1(M+H)。
实施例9
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺
如对于实施例7的步骤1至5所述制备标题化合物。使用3-氟-苯甲酰氯进行步骤5。产量0.0092g(7％)。LC215nm；Rt 1.59：98％，m/z(ES+)：430.1(M+H)。
实施例10
噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺
如对于实施例7的步骤1至5所述制备标题化合物。使用噻吩-2-羰基氯进行步骤5。产量0.0059g(5％)。LC215nm；Rt 1.59：100％，m/z(ES+)：418.1(M+H)。
实施例11
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
如对于实施例7的步骤1至5所述制备标题化合物。使用3-甲氧基-苯甲酰氯进行步骤5。产量0.0066g(5％)。LC215nm；Rt 1.61：98％，m/z(ES+)：442.2(M+H)。
实施例12
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-异烟酰胺
如对于实施例7的步骤1至5所述制备标题化合物。使用异烟酰氯进行步骤5。产量0.0056g(5％)。LC215nm；Rt 1.32：95％，m/z(ES+)：413.2(M+H)。
实施例13
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-烟酰胺
如对于实施例7的步骤1至5所述制备标题化合物。使用烟酰氯进行步骤5。产量0.0065g(5％)。LC215nm；Rt 1.35：97％，m/z(ES+)：413.2(M+H)。
实施例14
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸
如实施例7的步骤1至6中所述制备标题化合物。步骤3是用3-氯-苄基溴进行的，得到N′-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒，其在步骤4中脱保护为1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基胺。其在步骤5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，并且得到的N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸甲酯在步骤6中水解为标题化合物。以最后两个步骤计，产量0.0059g(5％)。LC215nm；Rt 1.51：88％，m/z(ES+)：423.9(M+H)。
实施例15
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺
如实施例14的步骤1至5中所述制备标题化合物。使用苯甲酰氯进行步骤5。产量0.0075g(7％)。LC215nm；Rt 1.62：93％，m/z(ES+)：380.1(M+H)。
实施例16
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺
如实施例14的步骤1至5中所述制备标题化合物。使用3-氟-苯甲酰氯进行步骤5。产量0.0074g(6％)。LC215nm；Rt 1.63：96％，m/z(ES+)：398.1(M+H)。
实施例17
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺
如实施例14的步骤1至5中所述制备标题化合物。使用3-甲氧基-苯甲酰氯进行步骤5。产量0.011g(9％)。LC215nm；Rt 1.64：95％，m/z(ES+)：410.1(M+H)。
实施例18
噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺
如实施例14的步骤1至5中所述制备标题化合物。使用噻吩-2-羰基氯进行步骤5。产量0.0046g(4％)。LC215nm；Rt 1.62：100％，m/z(ES+)：386.1(M+H)。
实施例19
呋喃-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺
如实施例14的步骤1至5中所述制备标题化合物。使用呋喃-2-羰基氯进行步骤5。产量0.0048g(4％)。LC215nm；Rt 1.54：98％，m/z(ES+)：370.1(M+H)。
实施例20
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸
如对于实施例1的步骤1至6所述制备标题化合物。步骤1是使用2，3-二氟-苄腈进行，并且得到7-氟-1H-吲唑-3-基胺，其在步骤2中保护为N′-(7-氟-1H-吲唑-3-基)-N，N-二甲基-甲脒。步骤3是使用4-二氟甲氧基-苄基溴进行的，并且得到N′-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒，其在步骤4中脱保护为1-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基胺。其在步骤5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，并且得到的N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸甲酯在步骤6中水解为标题化合物。以最后两个步骤计，产量0.004g(3％)。LC215nm；Rt 1.50：97％，m/z(ES+)：456.1(M+H)。
实施例21
N-[1-(3-氯-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸
如在实施例20的步骤1至6中制备标题化合物。步骤3用3-氯-苄基溴进行，得到N′-[1-(3-氯-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒，其在步骤4中脱保护为1-(3-氯-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基胺。其在步骤5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，并且得到的N-[1-(3-氯-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸甲酯在步骤6中水解为标题化合物。以最后两个步骤计，产量0.0032g(3％)。LC215nm；Rt 1.52：86％，m/z(ES+)：424.1(M+H)。
实施例22
噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺
如在实施例21的步骤1至5中制备标题化合物。使用噻吩-2-羰基氯进行步骤5。产量0.0036g(3％)。LC215nm；Rt 1.71：97％，m/z(ES+)：386.1(M+H)。
实施例23
N-[1-(3-氯-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸
如对于实施例1的步骤1至6所述制备标题化合物。步骤1是使用2，4-二氟-苄腈进行的，并且得到6-氟-1H-吲唑-3-基胺，其在步骤2中保护为N′-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-N，N-二甲基-甲脒。步骤3是使用3-氯-苄基溴进行的，并且得到N′-[1-(3-氯-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒，其在步骤4中脱保护为1-(3-氯-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基胺。其在步骤5中偶合到4-氯羰基苯甲酸甲酯上，并且得到的N-[1-(3-氯-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸甲酯在步骤6中水解为标题化合物。以最后两个步骤计，产量0.0016g(1％)。LC215nm；Rt 1.50：86％，m/z(ES+)：424.1(M+H)。
实施例24
噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺
如在实施例23的步骤1至5中制备标题化合物。步骤3用4-二氟甲氧基-苄基溴进行，得到N′-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-N，N-二甲基-甲脒，其在步骤4中脱保护为1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基胺。其在步骤5中偶合到噻吩-2-羰基氯上。产量0.0038g(3％)。LC215nm；Rt 1.59：98％，m/z(ES+)：418.1(M+H)。
实施例25
噻吩-2-羧酸(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-酰胺
如对于实施例1的步骤1至5所述制备标题化合物。步骤3使用苄基溴进行，得到N′-(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-N，N-二甲基-甲脒，其在步骤4中脱保护为1-苄基-1H-吲唑-3-基胺。其在步骤5中偶合到噻吩-2-羰基氯上。产量0.056g(56％)。LC215nm；Rt 1.47：100％，m/z(ES+)：334.1(M+H)。
实施例26
1-乙基-5-(3-丙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
根据在方案3和6中所示的程序，制备标题化合物。
步骤1.碘乙烷(11.6mL，145mmol)加入到5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸(10.0g，48mmol)和K2CO3(20.3g，145mmol)在二甲基甲酰胺(100mL)中的悬浮液中。将反应混合物于室温摇动18小时。再次，将碘乙烷(11.6mL，145mmol)和K2CO3(20.3g，145mmol)加入到反应混合物，并且摇动另外18小时，然后于80℃加热另外18小时。将反应混合物用水(300mL)饱和，并且用二氯甲烷(3×300mL)萃取。将有机相合并，并且用盐水(300mL)洗涤，用硫酸镁干燥并且真空中浓缩。将剩余物由快速柱色谱(10％至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供1-乙基-5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，4.45g(35％)。LC215nm；Rt 1.41：94％，m/z(ES+)：264.2(M+H)。
步骤2.将氢氧化锂(2.5g，59.6mmol)加入到1-乙基-5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(3.8g，14.4mmol)在四氢呋喃/水的1∶1混合物(60mL)中的溶液中。将反应混合物摇动18小时。将反应混合物用浓HCl酸化至pH 1，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并且真空中浓缩。将得到的固体悬浮于甲苯中，并且蒸发溶剂，提供1-乙基-5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸，3.85g(97％)。LC215nm；Rt 1.08：100％，m/z(ES+)：236.2(M+H)。
步骤3.于0℃，将三氟乙酸五氟苯酯(1.85mL，10.8mmol)滴加1-乙基-5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸(1.59g，6.77mmol)在四氢呋喃/吡啶的1∶1混合物(16mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，并且摇动16小时。将溶液真空中浓缩，并且将剩余物放入乙酸乙酯(50mL)中。将溶液用0.1NHCl(3×40mL)洗涤，接着用饱和碳酸氢钠溶液(40mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并且真空中浓缩。将剩余物溶解于向其中加入噻吩-2-甲基胺(1.16g，10.2mmol)的二甲基甲酰胺(16mL)和三乙胺(1.3mL，9.36mmol)中。将反应混合物于室温摇动16小时，然后用二氯甲烷(50mL)稀释，并且用1N HCl(3×40mL)和盐水(3×40mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并且真空中浓缩。将剩余物从二氯甲烷中重结晶，提供1-乙基-5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，1.67g(75％)。LC215nm；Rt 1.45：96％，m/z(ES+)：331.3(M+H)。
步骤4.将1N HCl(2.0mL)加入到铁粉(3.0g)和1-乙基-5-硝基-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(1.67g，5.37mmol)在乙醇/水的1∶1混合物(15mL)中的悬浮液中。将反应混合物于80℃加热8小时，然后冷却至室温，通过Celite
Figure G2007800402987D00321
过滤并且真空中浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯(20mL)中，并且用1N HCl(3×10mL)洗涤，接着用饱和碳酸氢钠(10mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥并且真空中浓缩。将剩余物由快速柱色谱(20％至50％乙酸乙酯/庚烷)纯化，提供5-氨基-1-乙基-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，0.44g(29％)。LC215nm；Rt 1.03：88％，m/z(ES+)：301.3(M+H)。
步骤5.异氰酸丙酯(0.011g，0.13mmol)加入到5-氨基-1-乙基-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.027g，0.089mmol在二氯乙烷(2.0mL)中的溶液中。将反应混合物于室温摇动16小时，然后真空中浓缩。将剩余物由制备HPLC纯化，提供1-乙基-5-(3-丙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，0.0099g(29％)。LC215nm；Rt 1.38：92％，m/z(ES+)：386.4(M+H)。
实施例27
1-乙基-5-(3-异丙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
如实施例26的步骤1至5中所述制备标题化合物。使用异氰酸异丙酯进行步骤5。产量0.014g(42％)。LC215nm；Rt 1.37：97％，m/z(ES+)：386.4(M+H)。
实施例28
1-乙基-5-(3-苯乙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
如实施例26的步骤1至5中所述制备标题化合物。使用异氰酸苯乙酯进行步骤5。产量0.011g(27％)。LC215nm；Rt 1.51：97％，m/z(ES+)：448.4(M+H)。
实施例29
N-[1-乙基-5-(3-乙基-脲基)-1H-吲唑-3-基]-2-噻吩-2-基-乙酰胺
如实施例26的步骤1至5中所述制备标题化合物。使用异氰酸乙酯进行步骤5。产量0.017g(51％)。LC215nm；Rt 1.30：97％，m/z(ES+)：372.3(M+H)。
实施例30
1-(4-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺
根据方案3中所示的程序，制备标题化合物。
步骤1.将吲唑-3-羧酸(10.0g，61.7mmol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液用羰基二咪唑(10.5g，64.7mmol)处理。将混合物温热至回流并且搅拌4小时。加入2-三甲基硅烷基-乙醇(9.70mL，67.8mmol)，并且将混合物在回流下温热另外10小时。加入另一等份的2-三甲基硅烷基-乙醇(7.0mL，49mmol)，并且将混合物在回流下搅拌24小时。将混合物用水(20mL)猝灭，并且蒸发部分溶剂。将余下的浆液在水和二乙醚之间分配。将有机相用水，然后用饱和NH4Cl和水洗涤三次。然后将有机相用硫酸钠干燥并且蒸发。将剩余物悬浮在己烷中且声波处理，并且过滤出沉淀物，得到粗制的1H-吲唑-3-羧酸2-三甲基硅烷基-乙酯，12.6g(77.8％)，其作为粗制物使用。
步骤2.将1H-吲唑-3-羧酸2-三甲基硅烷基-乙酯(3.50g，13.3mmol)在二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液用4-硝基-苄基氯(2.40g，14.0mmol)处理。将得到的溶液冷却至0℃，并且以四份加入氢化钠(55％，在矿物油中，0.750g，17.3mmol)。于0℃搅拌10min后，将混合物静置以温热至室温，并且搅拌20小时。将混合物在二乙醚和10％KHSO4溶液之间分配。将有机相分离并且用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚烷/二氯甲烷梯度)纯化，得到1-(4-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸2-三甲基硅烷基-乙酯，为黄色无定形固体，1.53g(29％)，m/z(ISP)：370.1(M+H)。
步骤3.将1-(4-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸2-三甲基硅烷基-乙酯(1.24g，3.12mmol)在四氢呋喃(35mL)中的溶液冷却至0℃，并且用一水合氟化四丁铵(1.20g，3.75mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液处理。将混合物于室温搅拌1小时。在冷却回到0℃后，再次滴加一水合氟化四丁铵(0.79g，2.5mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌另外1小时，然后在二乙醚和10％ KHSO4溶液之间分配。将有机相分离，并且用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。得到粗制的1-(4-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸，为黄色固体，0.99g(100％)，m/z(ISP)：296.5(M-H)。
步骤4.于室温，将1-(4-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(0.15g，0.50mmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液用吡啶-3-基-甲基胺(0.055g，0.50mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.12g，0.61mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(0.092g，0.76mmol)处理。将混合物于室温搅拌2小时，蒸发溶剂，并且剩余物由快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到1-(4-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，为淡黄色固体，0.033g(17％)，m/z(ISP)：388.0(M+H)。
实施例31
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
根据方案2中所示的程序，制备标题化合物。
步骤1.将吲唑-3-羧酸(1.50g，9.25mmol)在二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液用噻吩-2-基甲基-胺(1.57g，13.9mmol)，二异丙基乙胺(3.59g，4.70mL，27.8mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(4.46g，13.9mmoL)处理。将混合物于室温搅拌16小时，然后用水稀释。将得到的浆液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用硫酸钠干燥并且蒸发。将剩余物悬浮在二氯甲烷中，并且声波处理。将沉淀物过滤并且真空下干燥，提供1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，1.46g(61％)，m/z(ISP)：256.0(M-H)。
步骤2.将1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺(0.030g，0.12mmol)在四氢呋喃(0.44mL)中的溶液用叔丁醇钾(0.13mmol)在四氢呋喃(0.40mL)中的溶液处理。将混合物于60℃搅拌30min，然后用4-二氟甲氧基-苄基溴(0.034g，0.14mmoL)在四氢呋喃(0.40mL)中的溶液处理。将混合物于60℃搅拌3h，然后蒸发挥发物。将剩余物再溶解于乙腈中，并且由制备HPLC纯化(柱子：Zorbax Eclipse XBD-C18，21.2×50mm，5um，PN 970050-902，SN USDN001065。梯度：0-0.5min：在(水+0.1％HCO2H)中的10％乙腈，0.5-2.4min：乙腈从10％增加至95％，2.4-4.75min：95％的乙腈，4.75-4.8min：乙腈从95％减少至10％。程序结束于5min，流量：30mL/min)，得到1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，0.036g(73％)，m/z(ISP)：414.1(M+H)。
实施例32
1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺
如对于实施例32所述，在步骤2中使用3-三氟甲基-苄基溴，得到标题化合物。产量0.036g(73％)，m/z(ES+)：416.0(M+H)。
实施例33
4-({[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸
如在方案3和5中所示，制备标题化合物。
步骤1.将5-氟-靛红(10.0g，60.6mmol)在1N NaOH(61mL)中的溶液于60℃搅拌20min。将溶液冷却至3℃，加入亚硝酸钠(4.59g，66.6mmol)在水(20mL)中的溶液，并且搅拌混合物20min。将得到的溶液滴加至浓硫酸(3.64ml，67.9mmol)在水(130mL)中的冷却溶液中，使得温度保持在0和4℃之间。将混合物于0-5℃搅拌2h，然后分份地加入到SnCl2(22.0g，116mmol)在浓HCl(46mL)中的溶液中。将混合物放置5小时，由此发生结晶。将晶体过滤出，用水洗涤，得到5-氟-1H-吲唑-3-羧酸，为白色固体(9.76g)。然后将原料溶解于四氢呋喃(100mL)中，并且用羰基二咪唑(CDI，9.82g，60.6mmol)处理。将混合物温热至回流，并且搅拌2小时。然后加入EtOH(100mL)，并且将混合物在回流下搅拌另外5小时。蒸发挥发物，并且将剩余物再溶解于温乙酸乙酯中。将有机溶液用1N HCl洗涤，然后用水洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发。原料由快速色谱(庚烷/乙酸乙酯1∶1，之后是采用二氯甲烷/二乙醚9∶1的第二色谱)纯化，得到5-氟-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，为灰白色固体，6.22g(49.3％)。
步骤2.将5-氟-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(2.50g，12.0mmol)在二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液用4-二氟甲氧基-苄基氯(2.59g，13.2mmol)处理。将得到的溶液冷却至0℃，并且以三份加入氢化钠(55％，在矿物油中，0.680g，15.6mmol)。于0℃搅拌10min后，将混合物放置以温热至室温，并且搅拌2小时。将混合物在二乙醚和10％KHSO4溶液之间分配。将有机相分离并且用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，为黄色结晶固体，1.76g(40％)，m/z(ISP)：365.0(M+H)。
步骤3.于0℃，将1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(1.68g，4.61mmol)在四氢呋喃(20.0mL)中的溶液用1N氢氧化锂溶液处理。将混合物于0℃搅拌15min，然后于室温搅拌3小时，并且于50℃搅拌4小时。在冷却至室温后，将混合物用HCl 1N(14mL)酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物悬浮于庚烷中，并且将沉淀物过滤并且在真空下干燥。得到5-氟-1H-吲唑-3-羧酸，为黄色固体，1.5g(97％)，m/z(ISP)：335.2(M-H)。
步骤4.将5-氟-1H-吲唑-3-羧酸(0.25g，0.74mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液用三乙胺(0.083g，0.11mL，0.82mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐(0.17g，0.89mmol)处理。加入4-氨基甲基-苯甲酸甲酯(0.16g，0.82mmol)。将混合物于室温搅拌16小时，然后在二乙醚和1N HCl之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到4-({[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯，为黄色固体，0.19g(54％)，m/z(ISP)：484.5(M+H)。
步骤5.将4-({[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯(0.16g，0.32mmol)溶解于四氢呋喃(2.0mL)中，并且于0℃，用1N LiOH处理。将混合物于室温搅拌3小时，然后于50℃搅拌5小时。在冷却回到室温后，将反应混合物用1N HCl(1.0mL)酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物悬浮于庚烷/二乙醚混合物中，并且过滤沉淀物，得到4-({[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，为灰白色固体，0.13g(89％)，m/z(ISP)：468.0(M-H)。
实施例34
(2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸
如对于实施例33的步骤1至5所示，制备标题化合物。步骤4使用2-氨基-噻唑-4-基)-乙酸乙酯进行，得到(2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸乙酯，其在步骤5中水解为标题化合物。产量0.045g(72％)，m/z(ISP)：475.1(M-H)。
实施例35
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺；
如对于实施例33的步骤1至4所示，制备标题化合物。使用4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺盐酸盐进行步骤4。产量0.027g(13％)，m/z(ISP)：480.0(M+H)。
如下所述制备4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺盐酸盐：
将4-氨基苯甲腈(5.00g，42.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液用二碳酸二叔丁酯(9.52g，42.3mmol)和二甲基氨基吡啶(0.300g，2.46mmol)处理，并且在回流下加热20h。加入另外的二碳酸二叔丁酯(2.00g，9.16mmol)，并且混合物回流另外10h。加入另一等份的二碳酸二叔丁酯(1.00g，4.08mmol)，并且混合物回流另外18h。将混合物在乙酸乙酯和1N NH4Cl之间分配。将有机相分离并且用水洗涤，然后用硫酸镁干燥并且蒸发，得到粗制的(4-氰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(11.0g)。将原料溶解于二甲基甲酰胺(100mL)中，并且用NaN3(8.25g，127mmol)和NH4Cl(6.79g，127mmol)处理。将混合物于140℃温热并且搅拌4h。然后，将混合物在二乙基二乙醚和1N HCl之间分配。将有机相分离，并且用水洗涤，然后用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物置于二乙基二乙醚中，并且过滤，提供粗制的[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯，为灰白色固体(7.30g)。
然后，将原料(4.55g)溶解于二噁烷(25mL)中，并且用HCl在二噁烷中的4N溶液(75mL)处理。将混合物于室温搅拌20h，然后蒸发挥发物，并且剩余物在高真空下干燥。得到标题化合物，为灰白色结晶固体，4.0g(76％)。
实施例36
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺
如对于实施例33的步骤1至4所示，制备标题化合物。使用4-(1H-四唑-5-基)-苄基胺盐酸盐进行步骤4。产量0.041g(19％)，m/z(ISP)：494.4(M+H)。
类似于实施例35用于合成4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺盐酸盐所述，使用4-氨基甲基-苯甲腈(10g，75.7mmol)作为原料，制备4-(1H-四唑-5-基)-苄基胺盐酸盐。得到4-(1H-四唑-5-基)-苄基胺盐酸盐，为灰白色结晶固体，17.5g(94％)。
实施例37
(4-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸
如对于实施例33的步骤1至5所示，制备标题化合物。步骤4使用(4-氨基-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯进行，得到(4-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸甲酯，其在步骤5中水解为标题化合物。产量0.095g(50％)，m/z(ISP)：500.3(M+H)。
实施例38
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸[4-(5-氧代-4，5-二氢-[1，2，4]噁二唑-3-基)-苯基]-酰胺
如对于实施例33的步骤1至4所示，制备标题化合物。使用3-(4-氨基-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮进行步骤4。产量0.11g(57％)，m/z(ISP)：494.0(M-H)。
如下制备3-(4-氨基-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮：
将粗制的(4-氰基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(参见实施例35)(3.00g，13.7mmol)溶解于甲醇(30mL)中，并且用羟基胺盐酸盐(1.91g，27.5mmoL)和碳酸氢钠(2.31g，27.5mmol)处理。将混合物温热至回流4小时，然后蒸发挥发物。将剩余物置于二乙醚中，并且将溶液用水，饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。
将部分粗制的剩余物(0.502g)溶解于四氢呋喃(10mL)中，并且用羰基二咪唑(0.42g，2.6mmol)处理。将混合物在回流下加热2小时，然后在乙酸乙酯和1N HCl之间分配。将有机相用硫酸镁干燥并且蒸发。将粗制物(0.45g)溶解于HCl在二噁烷中的4N溶液(10mL)中，并且于室温搅拌20小时。蒸发挥发物，得到3-(4-氨基-苯基)-4H-[1，2，4]噁二唑-5-酮，为灰白色固体，0.35g(99％粗收率)，其作为粗制物使用。
实施例39
4-{[5-氟-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酸
如实施例33的步骤1至5中所示，制备标题化合物。步骤2是使用3-三氟甲基-苄基氯进行的，并且得到1-(3-三氟甲基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，其在步骤3中水解为1-(3-三氟甲基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸。其在步骤4中偶合到4-氨基-苯甲酸乙酯上，并且得到的4-{[5-氟-1-(3-三氟甲基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酸乙酯在步骤5中水解为标题化合物。以最后两个步骤计的产量0.087g，(41％)，m/z(ISP)：458.5(M+H)。
实施例40
5-氟-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
如实施例39的步骤1至4，制备标题化合物。使用4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺盐酸盐(参见实施例35)进行步骤4。产量0.015g(7％)，m/z(ISP)：480.1(M-H)。
实施例41
5-氟-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺
如实施例39的步骤1至4，制备标题化合物。使用4-(1H-四唑-5-基)-苄基胺盐酸盐(参见实施例36)进行步骤4。产量0.034g(16％)，m/z(ISP)：494.4(M-H)。
实施例42
1-(4-氨基甲酰基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺如下制备标题化合物：
步骤1.将1H-吲唑-3-羧酸乙酯(2.00g，10.5mmol)溶解于乙腈(20.0mL)中，并且用碳酸铯(4.45g，11.0mmol)和4-溴甲基苯甲腈(2.20g，11.0mmol)处理。将混合物于室温搅拌2小时，然后用二甲基甲酰胺(10mL)稀释，并且搅拌另外16小时。将混合物在二乙醚和水之间分配，并且将有机相用1N HCl(30mL)，水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到1-(4-氰基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，为淡黄色固体，1.94g(60％)，m/z(ISP)：306.3(M+H)。
步骤2.将1-(4-氰基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(0.80g，2.6mmol)放入浓硫酸中，并且温热至50℃。于50℃ 30min后，将混合物倾倒在冰上，并且将得到浆液用乙酸乙酯萃取。将有机相用水和盐水洗涤直到中性pH，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物悬浮于庚烷中，并且过滤沉淀物，得到1-(4-氨基甲酰基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，为无色固体，0.79g(93％)，m/z(ISP)：324.4(M+H)。
类似于实施例33的步骤3和4，进一步处理1-(4-氨基甲酰基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯。该化合物在步骤3中水解为1-(4-氨基甲酰基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸，并且在步骤4中偶合到4-(1H-四唑-5-基)-苄基胺盐酸盐(参见实施例36)上，得到标题化合物。以最后两个步骤计，产量0.114g(26％)，m/z(ISP)：453.3(M+H)。
实施例43
1-(4-氨基甲酰基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺
如下制备标题化合物：
将1-(4-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺(0.17g，0.37mmol)放入浓硫酸中，并且于室温搅拌6小时。将混合物倾倒在冰上，并且将得到的悬浮液过滤，用水洗涤沉淀物。将过滤物在真空下干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体，0.063g(36％)，m/z(ISP)：471.4(M+H)。
类似于实施例33的步骤1至4，制备1-(4-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺。步骤2用4-溴甲基苄腈进行，得到1-(4-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，其在步骤3中水解为1-(4-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸。其在步骤4中偶合到4-(1H-四唑-5-基)-苄基胺盐酸盐(参见实施例36)上，得到1-(4-氰基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺，为淡黄色固体。产量0.203g(53％)，m/z(ISP)：453.1(M+H)。
实施例44
1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-1H-吲唑
根据方案3和4中所示，制备标题化合物。
步骤1.将5-氟-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(参见实施例33)(1.70g，8.30mmol)在二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液用4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯(1.75g，9.10mmol)处理，并且冷却至0℃。在10min内，分份加入氢化钠(55％在矿物油中的悬浮液，0.470g，10.8mmol)。于0℃搅拌15min后，将混合物放置以温热至室温，并且搅拌16小时。将反应混合物在二乙醚和1N HCl(30mL)之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，直到中性，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，为黄色固体，2.1g(70％)，m/z(ISP)：363.3(M+H)。
步骤2.将1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(1.2g，3.3mmol)溶解于四氢呋喃(15mL)中，并且将溶液冷却至-75℃。在15min内，加入氢化二异丁基铝在甲苯中的1.2M溶液(9.10mL，10.9mmol)，使得温度不超过-67℃。然后将混合物于室温搅拌1小时。在冷却至0℃后，将反应用2N HCl(11mL)猝灭，并且强力搅拌15min。将得到的浆液用二乙醚萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，直到中性pH，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到[1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-甲醇，为黄色结晶固体，0.83g(78％)，m/z(ISP)：321.0(M+H)。
步骤3.于0℃，将[1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-甲醇(0.78g，2.4mmol)在二氯甲烷(8.0mL)中的溶液用亚硫酰二氯(0.23mL，3.2mmol)处理。于0℃搅拌10min后，将混合物温热至室温，并且搅拌1小时。将混合物在水和二氯甲烷之间分配，将有机相用硫酸镁干燥，并且蒸发。余下的结晶固体是粗制的1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-3-氯甲基-5-氟-1H-吲唑，将其原样使用。产量0.81g(98％)，m/z(ISP)：339.1(M+H)。
步骤4.将1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-3-氯甲基-5-氟-1H-吲唑(0.2g，0.6mmol)溶解于乙腈(3.0mL)中，并且用4-巯基-苯甲腈(0.080g，0.60mmol)和碳酸铯(0.27g，0.80mmol)处理。10min后，将悬浮液用二甲基甲酰胺(1.0mL)稀释。将混合物于室温搅拌16小时，然后在二乙醚和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物悬浮于二乙醚中，将沉淀物过滤并且在高真空下干燥，得到4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基甲硫基]-苯甲腈，为白色固体，0.16g(63％)，m/z(ISP)：438.1(M+H)。
步骤5.将4-[1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基甲硫基]-苯甲腈(0.14g，0.30mmol)溶解于二甲基甲酰胺(1.0mL)，并且用氯化铵(0.050g，0.95mmol)和叠氮化钠(0.060g，0.95mmol)处理。将混合物温热至140℃，并且搅拌24小时。在冷却至室温后，将反应混合物用1N HCl处理，并且搅拌20min。将浆液用丙酮稀释，并且用二乙醚萃取。将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(二氯甲烷/甲醇梯度)纯化，得到1-(5-氯-2-甲氧基-苄基)-5-氟-3-[4-(1H-四唑-5-基)-苯硫基甲基]-1H-吲唑，为淡黄色固体，0.009g(6％)，m/z(ISP)：481.2(M+H)。
如下制备步骤1中使用的4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯：
将(5-氯-2-甲氧基-苯基)-甲醇(4.54g，26.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的冷却(0℃)溶液用亚硫酰二氯(2.01mL，27.7mmol)处理，所述的亚硫酰二氯(2.01mL，27.7mmol)在10min内滴加。将混合物于室温搅拌16h，然后在二乙醚和水之间分配。将有机相用硫酸钠干燥并且蒸发。剩余物为纯的4-氯-2-氯甲基-1-甲氧基-苯，4.93g(98％)，并且将其原样使用。
实施例45
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3，6-二羧酸6-酰胺3-[4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺]
如下制备标题化合物：
将6-氰基-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺(0.077g，0.15mmol)溶解于四氢呋喃(0.6mL)和乙醇(0.6mL)中，并且用LiOH的1N溶液(0.6mL，0.6mmol)处理。将混合物于50℃搅拌9小时，然后用1N HCl(0.65mL)猝灭。将得到的悬浮液过滤，用水洗涤，并且剩余物在高真空下干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体，0.034g(43％)，m/z(ISP)：519.3(M+H)。
类似于实施例33的步骤2至4，制备6-氰基-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺。步骤2使用6-氰基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(由6-氰基吲哚，根据在J.Med.Chem.1997，2843中所述的方法制备)进行，并且得到6-氰基-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，其在步骤3中水解为6-氰基-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸。其在步骤4中偶合到4-(1H-四唑-5-基)-苄基胺盐酸盐(参见实施例36)上，得到6-氰基-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸4-(1H-四唑-5-基)-苄基酰胺，为无色固体。产量0.083g(38％)，m/z(ISP)：501.2(M+H)。
实施例46
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲唑-3-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺
如方案7中所示，制备标题化合物。
步骤1.将6-氰基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(J.Med.Chem.1997，2843)(2.50g，11.6mmol)在乙醇(50mL)和氯仿(2.5mL)中的悬浮液用氧化铂处理。将烧瓶抽空并且充满氢。将混合物于室温搅拌2小时。加入甲醇(30mL)，并且将混合物搅拌另外28小时。过滤固体，并且蒸发滤液。原料通过在二乙醚中研磨而纯化，得到6-氨基甲基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯盐酸盐，为褐色结晶固体，2.45g(96％)。m/z(ISP)：220.3(M+H+)；
Figure G2007800402987D00441
NM：δH(300MHz；CDCl3)：14.20(1H，s)；8.54(3H，bs)；8.08(1H，d)；7.84(1H，s)；7.45(1H，d)；4.40(2H，q)；4.20(2H，s)；1.38(3H，t)。
步骤2.将6-氨基甲基-1H-吲唑-3-羧酸乙酯盐酸盐(1.2g，4.9mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液用三乙胺(1.50g，14.7mmol)并且用二碳酸二叔丁酯(1.15g，5.10mmol)在二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液处理。将混合物于室温搅拌1小时。将反应混合物在二乙醚和1N HCl之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，直到中性pH，用硫酸镁干燥并且蒸发。将剩余物由快速色谱(庚烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，为结晶白色固体，0.99g(63％)，m/z(ISP)：320.1(M+H)。
步骤3.类似于实施例42的步骤1，将6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(0.94g，2.9mmol)与4-二氟甲氧基-苄基溴反应。得到6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，为结晶白色固体，0.74g(53％)，m/z(ISP)：476.3(M+H)。
步骤4.将6-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(0.2g，0.4mmol)溶解于HCl在二噁烷中的4N溶液(2.0mL)中，并且于室温搅拌30min。蒸发挥发物，得到粗制的6-氨基甲基-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯盐酸盐，为白色结晶固体，0.17g(100％)，m/z(ISP)：376.1(M+H)。
步骤5.将6-氨基甲基-1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯盐酸盐(0.16g，0.40mmol)在二氯甲烷(2.0mL)中的溶液冷却至0℃，并且用三乙胺(0.064g，0.63mmol)和甲磺酰氯(0.064g，0.44mmol)处理。将混合物于0℃搅拌15min，然后于室温搅拌45min。加入另一等份的三乙胺(0.087g)，并且将混合物搅拌另外45min。将混合物在乙酸乙酯和1NHCl之间分配。将有机相用水和盐水洗涤，直到中性pH，然后用硫酸镁干燥并且蒸发。剩余物为粗制的1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯，0.18g(96％)，m/z(ISP)：454.4(M+H)。
步骤6.类似于实施例33的步骤4，水解1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲唑-3-羧酸乙酯(0.18g，0.4mmol)。得到1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲唑-3-羧酸，为结晶白色固体，0.17g(100％)，m/z(ISP)：426.0(M+H)。
步骤7.类似于实施例33的步骤4，将1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲唑-3-羧酸(0.08g，0.2mmol)偶合到4-(1H-四唑-5-基)-苯基胺盐酸盐上。得到1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-(甲磺酰基氨基-甲基)-1H-吲唑-3-羧酸[4-(1H-四唑-5-基)-苯基]-酰胺，为黄色结晶固体，0.053g(49％)，m/z(ISP)：567.2(M-H)。
实施例A
可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                  每片
核：
式(I)化合物           10.0mg        200.0mg
微晶纤维素            23.5mg        43.5mg
乳糖水合物            60.0mg        70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30     12.5mg        15.0mg
淀粉羟乙酸钠          12.5mg        17.0mg
硬脂酸镁              1.5mg         4.5mg
(核重)                120.0mg       350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素      3.5mg       7.0mg
聚乙二醇6000          0.8mg       1.6mg
滑石                  1.3mg       2.6mg
氧化铁(黄)            0.8mg       1.6mg
二氧化钛              0.8mg       1.6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，用聚乙烯吡咯烷酮水溶液将混合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别重120或350mg的核。将该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                            每个胶囊
式(I)化合物                     25.0mg
乳糖                            150.0mg
玉米淀粉                        20.0mg
滑石                            5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物    3.0mg
聚乙二醇400    150.0mg
乙酸           适量至pH5.0
注射液用水     补足1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH调到5.0。加入余量的水将体积调到1.0ml。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。
实施例D
可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物         5.0mg
黄蜡                8.0mg
氢化大豆油          8.0mg
部分氢化的植物油    34.0mg
大豆油              110.0mg
胶囊内容物重量      165.0mg
明胶胶囊
明胶                75.0mg
甘油85％            32.0mg
Karion 83           8.0mg(干物质)
二氧化钛            0.4mg
氧化铁黄            1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                            50.0mg
乳糖，细粉                             1015.0mg
微晶纤维素(阿维塞尔(AVICEL)PH 102)     1400.0mg
羧甲基纤维素钠                         14.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                      10.0mg
硬脂酸镁                               10.0mg
香味添加剂                             1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (29)

1.式(I)化合物
Figure FSB00000583677200011
其中
X是-C(O)-NH-或-NH-C(O)-；
Y是-(CR9R10)n-；
R1，R2，R3和R4相互独立地为氢，卤素，C1-7-烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氟代-C1-7-烷氧基，氨基甲酰基，C1-7-烷基-NH-C(O)-NH或芳基-C1-7-烷基-NH-C(O)-NH，其中所述芳基为苯基或萘基，其可以任选被1至5个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，C1-7-烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和氟代-C1-7-烷氧基；
R5是苯基或杂芳基，所述的杂芳基选自：噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基，所述苯基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，C1-7-烷基，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氟代-C1-7-烷氧基，羟基，羧基，羧基-C1-7-烷基，羧基-C1-7-烷氧基，NO2，CN，NH2，N(H，C1-7-烷基)，N(C1-7-烷基)2，NH2C(O)，N(H，C1-7-烷基)C(O)，N(C1-7-烷基)2C(O)和C1-7-烷基-C(O)NH；
R6是C2-7-烷基或
Figure FSB00000583677200012
R9和R10相互独立地为氢或C1-7烷基；
R11和R12相互独立地为氢或C1-7-烷基；
R13，R14和R15相互独立地为氢，C1-7-烷基，卤素，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羟基，氟代-C1-7-烷氧基或NO2；
R16是氢或C1-7-烷氧基；
n是0或1；
及其药用盐；
条件是所述的化合物不选自：
N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
4-甲基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺
4-硝基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺
4-氯-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
4-甲氧基-N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
N-[1-(苯基甲基)-1H-吲唑-3-基]-苯乙酰胺，和
N-(1-乙基-1H-吲唑-3-基)-苯甲酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1，R2，R3和R4相互独立地为氢，卤素，氨基甲酰基，C1-7-烷基-NH-C(O)-NH或芳基-C1-7-烷基-NH-C(O)-NH。
3.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R1，R2，R3和R4相互独立地为氢或卤素。
4.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R1是氢。
5.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R2是氢。
6.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R3是氢或氟。
7.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R4是氢。
8.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R5是苯基或杂芳基，所述的杂芳基选自：噻吩基，吡啶基，呋喃基和噻唑基，所述苯基或杂芳基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，羧基，羧基-C1-7-烷基和羧基-C1-7-烷氧基。
9.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R5是苯基或噻吩基，所述的苯基或噻吩基任选被1至3个取代基取代，所述的取代基独立地选自：卤素，C1-7-烷氧基和羧基。
10.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R5是4-羧基-苯基，噻吩基，苯基，3-氟-苯基或3-甲氧基-苯基。
11.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R6是并且R11，R12，R13，R14，R15和R16如权利要求1中定义。
12.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R9是氢。
13.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R10是氢。
14.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R11是氢。
15.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R12是氢。
16.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R13，R14和R15相互独立地为氢，卤素，氟代-C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，氟代-C1-7-烷氧基或NO2。
17.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R13，R14和R15相互独立地为氢，卤素，氟代-C1-7-烷基或氟代-C1-7-烷氧基。
18.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R13是氢，三氟甲基或氯。
19.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R14是氢，二氟甲氧基或NO2。
20.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R15是氢。
21.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，其中R16是氢。
22.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，所述的化合物选自：
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[1-(4二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-异烟酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，
噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-异烟酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-烟酰胺，
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
呋喃-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(3-氯-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-7-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[1-(3-氯-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-6-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
噻吩-2-羧酸(1-苄基-1H-吲唑-3-基)-酰胺，
1-乙基-5-(3-丙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-乙基-5-(3-异丙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-乙基-5-(3-苯乙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-乙基-5-(3-乙基-脲基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-(4-硝基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(吡啶-3-基甲基)-酰胺，
1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，
4-({[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
(2-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-噻唑-4-基)-乙酸，
(4-{[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-2-甲基-苯氧基)-乙酸，和
4-{[5-氟-1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羰基]-氨基}-苯甲酸，及其药用盐。
23.根据权利要求1-2中任何一项的化合物，所述的化合物选自：
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-苯甲酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-氟-苯甲酰胺，噻吩-2-羧酸[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，
N-[1-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-3-甲氧基-苯甲酰胺，
N-[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-对氨甲酰苯甲酸，噻吩-2-羧酸[1-(3-氯-苄基)-5-氟-1H-吲唑-3-基]-酰胺，和
1-(3-三氟甲基-苄基)-1H-吲唑-3-羧酸(噻吩-2-基甲基)-酰胺，及其药用盐。
24.一种制备如权利要求1-23中任何一项定义的式(I)化合物的方法，该方法包括将式(VII)化合物：
Figure FSB00000583677200051
与式hal-R6的化合物反应，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，X和Y如权利要求1-23中任何一项定义，并且hal选自：氯，溴和碘。
25.药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任何一项的化合物和药用辅剂。
26.药物组合物，其包含根据权利要求1-23中任何一项的化合物和药用载体。
27.根据权利要求1-23中任何一项的化合物用于制备药物的用途，所述的药物用于治疗性和/或预防性治疗由L-CPT1抑制剂调节的疾病。
28.根据权利要求1-23中任何一项的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗高血糖，葡萄糖耐量病症，糖尿病，肥胖，高血压，抗胰岛素综合征，代谢综合征，高脂血症，高胆固醇血症，脂肪肝疾病，动脉粥样硬化，充血性心力衰竭和肾衰竭。
29.根据权利要求28所述的用途，其中所述糖尿病为非胰岛素依赖性糖尿病。
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