KR20090086064A - Ｌ-ｃｐｔ1 억제제로서 유용한 인다졸 유도체 - Google Patents

Ｌ-ｃｐｔ1 억제제로서 유용한 인다졸 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 인다졸 유도체, 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 에스터에 관한 것이다. 이러한 화합물을 L-CPT1을 억제하고, 약제로서 사용될 수 있다:
화학식 I
Figure 112009026334450-PCT00023
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 본원 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.

Description

Ｌ-ＣＰＴ1 억제제로서 유용한 인다졸 유도체{INDAZOLE DERIVATIVES USEFUL AS L-CPT1 INHIBITORS}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 인다졸 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
Figure 112009026334450-PCT00001
상기 식에서,
X는 -C(O)-NH, -NH-C(O)- 또는 -(CR7R8)m-S-이고;
Y는 -(CR9R10)n-이고;
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 카바모일, 저급 알킬-NH-C(O)-NH, 아릴-저급 알킬-NH-C(O)-NH 또는 저급 알킬-SO2-NH-저급 알킬이고;
R5는 페닐, 또는 티오페닐, 피리딘일, 푸란일 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 하이드록시, HO-SO2, NH2-SO2, N(H,저급 알킬)-SO2, N(저급 알킬)2-SO2, 저급 알킬-SO2-NH, 카복시, 카복시-저급 알킬, 카복시-저급 알콕시, NO2, CN, NH2, N(H,저급 알킬), N(저급 알킬)2, NH2C(O), N(H,저급 알킬)C(O), N(저급 알킬)2C(O), 저급 알킬-C(O)NH, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 C2-7-알킬 또는
Figure 112009026334450-PCT00002
이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 플루오로-저급 알콕시, NO2 또는 NH2-C(O)이고;
R16은 수소 또는 저급 알콕시이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이되; 단
상기 화합물은 N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-메틸-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-나이트로-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-클로로-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-메톡시-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤젠아세트아마이드 또는 N-(1-에틸-1H-인다졸-3-일)-벤즈아마이드가 아니다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약학 제형, 및 약학 제형의 제조를 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
높은 수준의 유리 지방산(FFA)은 유효한 글루코신신합성을 유도하는데 결정적인 간 미토콘드리아의 β-산화의 증가를 야기한다. 장쇄 FFA의 미토콘드리아 산화는 2개 막-결합 카르니틴-의존성 팔미토일 전이효소(CPT)의 개입을 필요로 한다. 외부 미토콘드리아 막 효소인 CPT1은 장쇄 아실카르니틴의 형성을 촉매화한다. 간 (L-CPT1) 및 근육(M-CPT1) CPT1 이성질형은 2개의 상이한 유전자에 의해 코딩되고, 말론일-CoA에 의해 억제된다. L-CPT1의 N-말단 도메인은 말론일 CoA에 이의 보다 낮은 민감성을 수여한다. 내부 미토콘드리아 막 효소인 CPT2는 장쇄 아실카그니틴을 장쇄 아실-CoA 에스터로 다신 전환한다. 이어서, 장쇄 아실-CoA는 아세틸-CoA로 β-산화되어, 이는 피루베이트 카복실라제 및 글루코신신합성을 활성화시킨다. 상기한 바와 같은 작용 기전에 따라서, L-CPT1을 억제하는 약학 활성 물질은 간 β-산화를 감소시키고, 결과적으로 글루코신신합성을 억제하고, 이에 따라 고혈당증에 대한 반대 작용을 한다.
본 발명은 간 카르니틴 팔미토일 전이효소 1(L-CPT1) 활성을 억제하는 신규한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병, 특히 고혈당증 및/또는 내당능 장애와 관련된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학 활성 시약으로서 사용될 수 있다. 이러한 질병은, 예를 들어 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병(당뇨병 II형), 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전을 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 하기 정의는 본원 발명을 기술하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범위를 설명하고 정의하기 위해 예시된다.
본원에서 용어 "저급"은 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자로 구성된 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 바람직하게는 불소, 염소 및 브롬을 지칭한다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1 내지 10개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 일가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 하기한 바와 같은 저급 알킬 기가 또한 바람직한 알킬 기이다. 알킬 기는 하이드록시, NH2, N(H,저급 알킬) 또는 N(저급 알킬)2 또는 COOH로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환되지 않은 알킬 기가 바람직하다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 조합되어, 1 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄 또는 직쇄 일가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이러한 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등과 같은 라디칼에 의해 더욱 예시된다. 저급 알킬 기는 하이드록시, NH2, N(H,저급 알킬), N(저급 알킬)2 또는 COOH로 선택적으로 치환될 수 있다. 치환되지 않은 저급 알킬 기가 바람직하다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 일가 탄소환 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 지칭한다.
용어 "플루오로-저급 알킬" 불소로 일치환 또는 다치환된 저급 알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급 알킬 기의 예는, 예컨대 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 또는 CF2H-CF2이다.
용어 "알콕시"는 기 R'-O-(이때, R'는 알킬임)를 지칭한다. 용어 "저급 알콕시"는 기 R'-O-(이때, R'는 저급 알킬임)를 지칭한다.
용어 "플루오로-저급 알콕시"는 기 R"-O-(이때, R"는 플루오로-저급 알킬임)를 지칭한다. 플루오로-저급 알콕시 기의 예는, 예를 들어 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 또는 CF2H-CF2-O이다.
용어 "산 동배체"는 카복실산과 유사한 입체 및 전자 특징을 갖거나, 카복실산의 공간적 배열 및 전자 특성을 모방하는, 당업계에 공지된 기를 지칭한다. 산 동배체의 예는 1H-테트라졸-2-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]티아다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-티온, 3H-[1,2,3,5]옥사티아다이아졸-4-일-2-옥사이드, SO3H, 3-하이드록시-이속사졸, 3-하이드록시-피란-4-온 또는 P(O)(OCH2CH3)OH이다.
용어 "아릴"은, 단독 또는 조합하여, 달리 구체적으로 지시되지 않는 한 할로겐, 하이드록시, 아미노, NO2, 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 카복시-저급 알킬, H2NC(O), (H,저급 알킬)NC(O), (저급 알킬)2NC(O), 플루오로-저급 알킬, 저급 알킬-SO2, 저급 알킬-SO2O, 저급 알킬-SO2-NH, 저급 알킬-SO2-N(저급 알킬), H2NSO2, (H,저급 알킬)NSO2, (저급 알킬)2NSO2, 사이아노, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 페닐 및 페닐옥시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸 기, 바람직하게는 페닐 기에 관한 것이다. 바람직한 치환기는 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로-저급 알콕시이다. 또한, 아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 원자를 포함할 수 있는 방향족 5 또는 6원 일환 고리 또는 9 또는 10원 이환 고리, 예컨대 푸릴, 피리딘일, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 이미다졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-티아다이아졸릴, 벤조이미다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤조이속사졸릴 및 퀴놀린일을 지칭한다. 바람직한 헤테로아릴 기는 티오페닐, 피리딘일, 푸란일 또는 티아졸릴이다. 달리 구체적으로 지시되지 않는 한, 헤테로아릴 기는 선택적으로 용어 "아릴"과 관련하여 상기한 바와 같은 치환 경향을 가질 수 있다. 또한, 헤테로아릴 기는 바람직하게는 하기 명세서에 기술된 바와 같이 치환될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 이러한 약학적으로 허용되는 염의 예는 생리학적으로 상용가능한 무기 산, 예컨대 염산, 황산, 아황산 또는 인산과의 화학식 I의 화합물의 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 이러한 염을 지칭한다. 산 기, 예컨대 COOH 또는 산 동배체를 포함하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 상용가능한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 트라이메틸암모늄 염이다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 또한 이러한 염을 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 카복시 기가 에스터로 전환되는 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 저급 알킬, 하이드록시-저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아미노-저급 알킬, 모노- 또는 다이-저급 알킬-아미노-저급 알킬, 모폴리노-저급 알킬, 피롤리디노-저급 알킬, 피페리디노-저급 알킬, 피페라지노-저급 알킬, 저급 알킬-피페라지노-저급 알킬 및 아르알킬 에스터가 적합한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 하이드록시 기가 살아있는 유기체에 비독성인 무기 또는 유기 산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 추가로 포함한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112009026334450-PCT00003
상기 식에서,
X는 -C(O)-NH, -NH-C(O)- 또는 -(CR7R8)m-S-이고;
Y는 -(CR9R10)n-이고;
R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 카바모일, 저급 알킬-NH-C(O)-NH, 아릴-저급 알킬-NH-C(O)-NH 또는 저급 알킬-SO2-NH-저급 알킬이고;
R5는 페닐, 또는 티오페닐, 피리딘일, 푸란일 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 하이드록시, HO-SO2, NH2-SO2, N(H,저급 알킬)-SO2, N(저급 알킬)2-SO2, 저급 알킬-SO2-NH, 카복시, 카복시-저급 알킬, 카복시-저급 알콕시, NO2, CN, NH2, N(H,저급 알킬), N(저급 알킬)2, NH2C(O), N(H,저급 알킬)C(O), N(저급 알킬)2C(O), 저급 알킬-C(O)NH, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
R6은 C2-7-알킬 또는
Figure 112009026334450-PCT00004
이고;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 플루오로-저급 알콕시, NO2 또는 NH2-C(O)이고;
R16은 수소 또는 저급 알콕시이고;
m은 0 또는 1이고;
n은 0 또는 1이되; 단
상기 화합물은 N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-메틸-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-나이트로-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-클로로-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-메톡시-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤젠아세트아마이드 또는 N-(1-에틸-1H-인다졸-3-일)-벤즈아마이드가 아니다.
화학식 I의 화합물이 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용되는 염이 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용되는 에스터가 개별적으로 바람직하고, 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤젠아세트아마이드는 또한 N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤젠아세트아마이드로 공지되어 있다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 또는 황 원자를 가질 수 있고, 이에 따라 거울상이성질체 혼합물, 입체이성질체의 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
본 발명의 바람직한 양태는 X가 -C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-인 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. X가 -C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-인 화합물은 개별적으로 본 발명의 별개의 바람직한 양태를 구성한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카바모일, 저급 알킬-NH-C(O)-NH, 아릴-저급 알킬-NH-C(O)-NH 또는 저급 알킬-SO2-NH-저급 알킬인 화합물이다. 바람직하게는, R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐이다. 보다 바람직하게는, R1은 수소이다. R2가 수소인 것이 또한 바람직하다. 또한, R3이 수소 또는 플루오로인 것이 바람직하다. 또한, R4가 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 양태는 R5가 페닐, 또는 티오페닐, 피리딘일, 푸란일 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 카복시-저급 알킬, 카복시-저급 알콕시, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는, 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 페닐 및 헤테로아릴은 개별적으로 본 발명의 별개의 바람직한 양태를 구성한다. 보다 바람직하게는, R5는 페닐 또는 티오페닐이되, 상기 페닐 또는 티오페닐은 할로겐, 저급 알콕시, 카복시 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환된다. R5가 4-카복시-페닐, 티오페닐, 페닐, 3-플루오로-페닐, 3-메톡시-페닐 또는 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐인 것이 특히 바람직하다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 R6이
Figure 112009026334450-PCT00005
이고, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16이 상기한 바와 같은 화합물이다.
상기한 바와 같은 화학식 I의 바람직한 화합물은 R7이 수소인 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 R8이 수소인 화합물이다. 다른 바람직한 화합물은 R9가 수소인 화합물이다. R10이 수소인 화합물이 또한 바람직하다. 또한, R11이 수소인 화합물이 바람직하다. R12가 수소인 화합물이 또한 바람직하다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, NO2 또는 NH2-C(O)이다. 바람직하게는, R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시 또는 NH2-C(O)이다. 더욱 바람직하게는, R13은 수소, 트라이플루오로메틸 또는 클로로이다. R14가 수소, 다이플루오로메톡시 또는 NH2-C(O)인 화합물이 또한 바람직하다. 바람직하게는, R15는 수소이다. 또한, R16이 수소인 화합물이 바람직하다.
다른 바람직한 화합물은 m이 1인 화합물이다. n이 0 또는 1인 화합물은 개별적으로 본 발명의 별개의 바람직한 양태를 구성한다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물, 이의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 에스터로서 실시예에 기술된 화학식 I의 화합물이다. 또한, 하기한 특정 실시예에서 발견되는 치환기는 개별적으로 본 발명의 별개의 바람직한 양태를 구성한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다:
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드,
티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-이소니코틴아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드,
티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-이소니코틴아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-니코틴아마이드,
N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드,
N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드,
N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,
티오펜-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
푸란-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
N-[1-(3-클로로-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
티오펜-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
N-[1-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
티오펜-2-카복실산 (1-벤질-1H-인다졸-3-일)-아마이드,
1-에틸-5-(3-프로필-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
1-에틸-5-(3-이소프로필-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
1-에틸-5-(3-펜에틸-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
1-에틸-5-(3-에틸-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
1-(4-나이트로-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드,
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
4-({[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-메틸)-벤조산,
(2-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드,
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드,
(4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-2-메틸-펜옥시)-아세트산,
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드,
4-{[5-플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-벤조산,
5-플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드,
5-플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드,
1-(4-카바모일-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드,
1-(4-카바모일-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드,
1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-5-플루오로-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐설판일메틸]-1H-인다졸,
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3,6-다이카복실산 6-아마이드 3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드],
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-(메탄설폰일아미노-메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 다음과 같은 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다 :
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드,
티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,
N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
티오펜-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
1-(4-카바모일-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드, 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및 에스터.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음이 인정된다.
본 발명은 또한 하기 화학식 VII의 화합물을 식 hal-R6의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112009026334450-PCT00006
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같고;
hal은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 VII의 화합물과 식 hal-R6의 화합물과의 반응은 당업자에게 널리 공지된 조건하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 VII의 화합물은 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하는 친핵성 치환 반응으로 식 hal-R6의 화합물, 예컨대 벤질 할로겐나이드 유도체와 반응한다. 할로겐나이드로서, 브로마이드, 요오다이드 또는 클로라이드가 사용될 수 있다. 반응은 선택적으로 마이크로파 조사하에, 다양한 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드 등중에서 실온 내지 200℃의 온도에서 수행될 수 있다. 염기가 편리하게 첨가될 수 있다. 염기로서, 유기 및 무기 염기 둘다, 예컨대 칼륨 t-부틸레이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카본에이트, 세슘 카본에이트 등이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 상기한 바와 같은 방법에 의해 제조되는 상기한 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 VII 및 식 hal-R6의 화합물은 당업계에 공지된 방법, 하기 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한, R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 상기 정의된 바와 같다.
X가 -NH-C(O)-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고, 하기 화학식 II로 표시된다:
Figure 112009026334450-PCT00007
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 입수될 수 있다:
반응식 1 단계 1에서, 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 2-플루오로벤조 나이트릴 1을 하이드라진과 반응시켜 3-아미노-인다졸 2를 제조하였다. 이는 2-플루오로벤조나이트릴을 0 내지 200℃의 온도에서 하이드라진 또는 하이드라진 하이드레이트로 처리하는 단계를 포함한다. 반응을 용매의 부재하에, 또는 알콜성 용매, 예컨대 에탄올, 부탄올 또는 다른 알콜성 용매의 존재하에 수행할 수 있다.
반응식 1 단계 2에서, 3-아미노-인다졸 2의 유리 아미노 기를 보호하여 상응하는 폼아미디노 유도체 3을 제조하였다. 이는 아미노 인다졸 2를 폼아마이드 등가물, 예를 들어, 다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈, 클로로메틸렌-다이메틸-암모늄 클로라이드 등과 반응시키는 단계를 포함한다. 반응은 통상적으로 용매 없이, 또는 알콜성 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 0 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
반응식 1 단계 3에서, 당업자에게 널지 공지된 방법을 사용하는 친핵성 치환 반응으로 보호된 3-아미노-인다졸 2를 벤질 또는 알킬 할로겐나이드와 반응시킨다. 알킬 또는 벤질 할로겐나이드로서, 알킬- 또는 벤질-브로마이드, 요오다이드 또는 클로라이드가 사용될 수 있다. 반응은 실온 내지 200℃의 온도에서, 선택적으로 마이크로파 조사하에 다양한 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드 등중에서 수행될 수 있다. 염기로서, 유기 및 무기 염기 둘다, 예컨대 칼륨 t-부틸레이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카본에이트, 세슘 카본에이트 등이 사용될 수 있다.
반응식 1 단계 4에서, 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라, 예를 들어 실온에서 알콜성 용매중에서 하이드라진 하이드레이트, 나트륨 하이드록사이드 등과 같 은 염기로 처리함으로써 폼아미딘 보호기를 제거하여 유리 3-아미노인다졸 5를 수득하였다.
반응식 1 단계 5에서, 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 커플링제를 사용한 아마이드 형성을 사용하여, 3-아미노인다졸 5의 아미노 기를 적절한 산 R5-Y-CO2H를 사용하여 상응하는 화학식 II의 생성물로 전환한다. 반응은 전형적으로 0 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물중에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 선택적으로, 이러한 반응은 3-아미노인다졸 5의 아미노 기를 염기의 존재하에 적절한 아실 할라이드, 전형적으로 식 R5-Y-COCl의 아실 클로라이드와 커플링시킴으로써 수행될 수 있다. 반응은 일반적으로 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤중에서 염기의 존재하에 수행된다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 다이이소프로필에틸아민, 4-(다이메틸아미노)피리딘 또는 이들의 혼합물이다. 고체 상 결합된 염 기, 예컨대 폴리스타이렌 결합된 카본에이트가 사용될 수 있다. 때때로, 3-아미노인다졸 5의 아미노 기의 이중 아실화가 관찰된다. 이러한 경우, 다이아실화된 생성물을 염기, 전형적으로 수성 NaOH, KOH 또는 LiOH로 처리함으로써 목적 생성물 II로 전환할 수 있다. 고체 상 결합된 염기, 예컨대 고체 상 결합된 다이에틸렌트라이아민이 또한 사용될 수 있다.
X가 -C(O)-NH-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고, 하기 화학식 III으로 표시된다:
Figure 112009026334450-PCT00009
화학식 III의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 입수될 수 있다:
Figure 112009026334450-PCT00010
반응식 2 단계 1에서, 당업자에게 널지 공지된 방법, 예를 들어 커플링제를 사용한 아마이드 형성을 사용하여, 인다졸-3-카복실산 6을 적절한 아민 R5-Y-NH2를 사용하여 상응하는 화학식 7의 아마이드로 전환한다. 반응은 전형적으로 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리디논 및 이들의 혼합물중에서 0 내지 80℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 선택적으로, 이러한 반응은 아실 할라이드 유도체 6의 제 1 형성, 및 염기의 존재하에 적절한 아민과의 후속 커플링 반응을 포함하는 2개의 단계로 수행될 수 있다. 아실 클로라이드의 형성에 전형적으로 사용되는 시약은 티온일 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 옥살릴 클로라이드, (1-클로로-2-메틸-프로펜일)-다이메틸-아민 또는 시아누르산 클로라이드이고, 반응은 일반적으로 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 톨루엔 또는 아세톤의 존재하에, 또는 용매의 부재하에 수행된다. 염기, 예컨대 피리딘, 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민 또는 4-메틸모폴린이 선택적으로 첨가될 수 있다. 수득된 아실 클로라이드는 단리되거나, 그 자체로 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 아세톤중에서, 염기의 존재하에 아민 R5-Y-NH2와 반응할 수 있다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 4-메틸모폴린, 피리딘, 다이이소프로필에틸아민, 4-(다이메틸아미노)피리딘, 또는 이들의 혼합물이다.
반응식 2 단계 2에서, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하는 친핵성 치환 반응으로 인다졸-3-카복실산 아마이드를 유리 인다졸 NH에서 벤질 또는 알킬 할로겐나이드와 반응시킨다. 알킬 또는 벤질 할로겐나이드로서, 알킬- 또는 벤질-브로마이드, 요오다이드 또는 클로라이드가 사용될 수 있다. 반응은 실온 내지 200℃의 온도에서, 선택적으로 마이크로파 조사하에, 다양한 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 다이메틸설폭사이드 등중에서 수행될 수 있다. 염기로서, 유기 및 무기 염기 둘다, 예컨대 칼륨 t-부틸레이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카본에이트, 세슘 카본에이트 등이 사용될 수 있다.
선택적으로, 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 입수될 수 있다:
Figure 112009026334450-PCT00011
반응식 3 단계 1에서, 인다졸-3-카복실산 6의 카복실산 기를 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 에스터 형성을 통해 보호한다. 반응을 커플링제의 존재하에 인다졸-3-카복실산 6을 적절한 알콜로 처리함으로써 수행한다. 반응을 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리디논, 또는 이들의 혼합물중에서, 0 내지 80℃의 온도에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 4-메틸모폴린 및/또는 4-(다이메틸아미노)피리딘의 존재 또는 부재하에 전형적으로 수행한다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 카본일다이이미다졸, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 선택적으로, 반응은 산 6 및 바람직한 알콜의 혼합물을 무기 산, 예를 들어, 무수 염산 또는 농축 황산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응은 0 내지 100℃의 온도에서 전형적으로 수행되고, 바람직한 알콜이 용매로서 사용된다. 알콜로서, 메탄올, 에탄올 및 2-트라이메틸실릴에탄올이 사용될 수 있다.
반응식 3 단계 2에서, 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하는 친핵성 치환 반응으로 인다졸-3-카복실산 에스터 8을 유리 인다졸 NH에서 벤질 또는 알킬 할로겐나이드와 반응시킨다. 알킬 또는 벤질 할로겐나이드로서, 알킬- 또는 벤질-브로마이드, 요오다이드 또는 클로라이드가 사용될 수 있다. 반응은 실온 내지 200℃ 의 온도에서, 선택적으로 마이크로파 조사하에, 다양한 용매, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 다이메틸설폭사이드 등중에서 수행될 수 있다. 염기로서, 유기 및 무기 염기 둘다, 예컨대 칼륨 t-부틸레이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카본에이트, 세슘 카본에이트 등이 사용될 수 있다.
반응식 3 단계 3에서, 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 염기 매개된 에스터 가수분해를 사용하여, 인다졸-3-카복실산 에스터 9를 상응하는 화학식 10의 카복실산으로 전환한다. 반응은 용매, 예컨대 물, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물중에서, -20 내지 120℃의 온도에서 전형적으로 수행된다. 전형적인 시약은 수성 또는 무수 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 나트륨 하이드록사이드, 칼륨 하이드록사이드, 나트륨 수소 카본에이트, 나트륨 카본에이트, 칼륨 수소 카본에이트 또는 칼륨 카본에이트이다. R이 2-트라이메틸실릴에틸인 경우, 가수분해 반응은 수성 염기 대신에 플루오라이드 공급원을 사용하여 수행될 수 있다. 반응은 유기 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란 또는 N,N-다이메틸폼아마이드중에서 -10 내지 100℃의 온도에서 수행된다. 전형적으로 사용되는 플루오라이드 공급원은 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 수소 플루오라이드-피리딘 및 플루오르화수소산, 및 당업자에게 널리 공지된 것들이다.
반응식 3 단계 4에서, 인다졸-3-카복실산 10은 반응식 2 단계 1에 기술된 바와 유사하게, 적절한 아민 R5-Y-NH2를 사용하여 상응하는 화학식 III의 아마이드로 전환된다.
X가 -CH2-S-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 부분이고, 하기 화학식 IV로 표시된다:
Figure 112009026334450-PCT00012
화학식 IV의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 입수될 수 있다:
Figure 112009026334450-PCT00013
반응식 4 단계 1에서, 상기한 인다졸-3-카복실산 에스터 9는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 에스터 환원에 따라 상응하는 (인다졸-3-일)-메탄올 유도체 11로 전환된다. 반응은 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 다 이에틸 에터 등중에서, -10 내지 25℃의 온도에서 전형적으로 수행된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 다이보란, 나트륨 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 다이이소부틸 알루미늄 하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 및 당업자에게 널리 공지된 것이다.
반응식 4 단계 2에서, (인다졸-3-일)-메탄올 유도체 11은 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 상응하는 클로라이드 12로 전환된다. 반응은 용매의 부재, 또는 비양성자성 용매, 예컨대 메틸렌 클로라이드, 클로로폼, 카본 테트라클로라이드 등의 존재하에 수행된다. 전형적으로 사용되는 시약은 포스포러스 펜타클로라이드, 티온일 클로라이드 및 당업자에게 널리 공지된 다른 것이다.
반응식 4 단계 3에서, 3-클로로메틸-인다졸 유도체 12는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 적절한 티올 유도체 R5-Y-SH를 사용하는 친핵성 치환에 따라 화학식 IV의 화합물로 전환된다. 반응은 극성 비양성자성 용매, 예를 들어 테트라하이드로푸란, 아세톤, 아세토나이트릴, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드 등중에서, -10 내지 100℃의 온도에서 염기의 존재하에 전형적으로 수행된다. 전형적으로 사용되는 염기는 유기 또는 무기 염기, 예컨대 칼륨 t-부틸레이트, 나트륨 하이드라이드, 칼륨 카본에이트, 세슘 카본에이트 등이다.
화학식 II, III 및 IV의 제조에 필수적인 화학식 6의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 입수될 수 있다.
Figure 112009026334450-PCT00014
반응식 5 단계 1에서, 시판중이거나 당업계에 널리 공지된 방법에 의해 제조되는 인돌 유도체 13은 문헌[J. Med. Chem. 1997, 2843]에 기술된 방법에 따라 상응하는 1H-인다졸-3-카브알데하이드 14로 전환된다. 이는 산성 매질, 예컨대 수성 염산중에서 수성 나트륨 나이트라이트를 사용한 인돌 13의 처리를 포함한다.
반응식 5 단계 2에서, 1H-인다졸-3-카브알데하이드 14는 당업자에게 널리 골지된 방법, 예를 들어 알데하이드 산화에 따라 상응하는 1H-인다졸-3-카복실산 6으로 전환된다. 반응은 다양한 방법 및 조건하에 수행될 수 있다. 전형적으로 사용되는 시약은 완충된 나트륨 클로라이트, 산성 칼륨 다이크로메이트, 수소 퍼옥사이드, 또는 당업계에 널리 공지된 다른 적절한 산화제이다.
선택적으로, 1H-인다졸-3-카복실산 6은 문헌[J. Am. Chem. Soc. 1952, 2009]에 기술된 다단계 방법론에 따라 이사틴 15로부터 직접 제조된다. 이는 수성 염 기, 예를 들어 나트륨 하이드록사이드를 사용한 이사틴 15의 처리, 및 이어지는 산성 매질, 예를 들어 수성 황산 또는 염산중에서 나트륨 나이트라이트를 사용한 유리 아민의 다이아조화를 포함한다. 이어서, 다이아조늄 염은 산성 매질중에서 주석(II) 클로라이드로 환원되어 상응하는 하이드라진을 생성하고, 이는 환화되어 목적 1H-인다졸-3-카복실산 6을 형성한다.
X가 -C(O)-NH-이고, R3이 저급 알킬-NH-C(O)-NH- 또는 아릴-저급 알킬-NH-C(O)-NH-인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고, 하기 화학식 V로 표시된다:
Figure 112009026334450-PCT00015
화학식 V의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 입수될 수 있다:
Figure 112009026334450-PCT00016
반응식 6 단계 1에서, 상기 반응식에 기술된 임의의 방법에 따라 수득될 수 있는 화학식 16의 5-나이트로-인다졸-3-카복실산 아마이드는 당업자에게 널리 공지 된 방법, 예를 들어 나이트로 환원에 따라 상응하는 5-아미노-인다졸-3-카복실산 아마이드 17로 전환된다. 반응은 환원 물질, 예컨대 철 또는 주석을 사용하여, 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올, 아세트산, 물 또는 이들의 혼합물중에서, 선택적으로 산, 예컨대 암모늄 클로라이드, 염산 또는 황산의 존재하에, 20 내지 100℃의 온도에서 전형적으로 수행된다.
반응식 6 단계 2에서, 5-아미노-인다졸-3-카복실산 아마이드 17은 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 우레아 형성에 따라 화학식 V의 생성물로 전환된다. 전형적으로 사용되는 시약은 적절한 알킬 또는 아릴 이소사이아네이트이다. 반응은 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 다이메틸폼아마이드, 아세토나이트릴 등중에서, 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 등의 존재하에 수행될 수 있다.
X가 -C(O)-NH-이고, R2가 저급 알킬-SO2-NH-저급 알킬인 화학식 I의 화합물은 본 발명의 일부이고, 하기 화학식 VI으로 표시된다:
Figure 112009026334450-PCT00017
화학식 VI의 화합물은 하기 반응식 7에 따라 입수될 수 있다:
Figure 112009026334450-PCT00018
반응식 7 단계 1에서, 상기 반응식에 기술된 임의의 방법에 따라 수득될 수 있는 화학식 18의 5-사이아노-1H-인다졸-3-카복실산 에스터는 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 나이트릴 환원에 따라 상응하는 5-아미노메틸-1H-인다졸-3-카복실산 에스터 19로 전환된다. 반응은 나이트릴을 아민으로 환원시키는 임의의 공지된 방법, 예를 들어 플래티넘 산화물을 사용하는 촉매적 수소화에 의해 수행될 수 있다.
반응식 7 단계 2에서, 5-아미노메틸-1H-인다졸-3-카복실산 에스터 19의 유리 아미노 기는 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라, 예를 들어 아민을 염기, 예컨대, 트라이에틸아민, 다이이소프로필에틸아민, 또는 다른 유기 또는 무기 염기의 존재하에 다이-t-부틸다이카본에이트와 반응시킴으로써 t-부톡시카본일 기로 보호된다.
반응식 7 단계 3에서, 보호된 5-아미노메틸-1H-인다졸-3-카복실산 에스터 20은 유리 인다졸 NH에서 반응식 3 단계 2에 기술된 바와 유사한 친핵성 치환 반응으로 벤질 또는 알킬 할로겐나이드와 반응한다.
반응식 7 단계 4에서, 당업자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 산 매개된 t-부틸카밤에이트 탈보호를 사용하여, 화합물 21의 t-부틸카밤에이트 기를 제거하여 화학식 22의 화합물을 수득한다. 이는 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 다이옥산, 테트라하이드로푸란 또는 이들의 혼합물의 존재 또는 부재하에 0 내지 60℃의 온도에서 전형적으로 수행된다. 전형적으로 사용되는 산은 수소 클로라이드, 수성 염산 및 트라이플루오로아세트산이다.
반응식 7 단계 5에서, 5-아미노메틸-인다졸-3-카복실산 에스터 22의 유리 아미노 기는 당업자에게 널리 공지된 방법에 따라 설폰일 클로라이드와 반응하여 상응하는 설폰아마이드 23을 제조한다. 반응은 용매, 예컨대 다이클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토나이트릴, 톨루엔, 피리딘, 트라이에틸아민 또는 이들의 혼합물중에서, 0 내지 110℃의 온도에서 전형적으로 수행된다.
반응식 7 단계 6에서, 화합물 23의 에스터 기를 반응식 3 단계 3에 기술된 바와 유사하게 제거하여 상응하는 산 24를 수득한다.
반응식 7 단계 7에서, 화학식 VI의 화합물은 반응식 2 단계 1에 기술된 바와 유사하게 산 24로부터 수득된다.
약학적으로 허용되는 염으로의 화학식 I의 화합물의 전환은 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예컨대 염산 또는 브롬화수소산, 또는 다른 무기산, 예컨대 황산, 질산, 인산 등을 사용한 상기 화합물의 처리에 의해 수행될 수 있다. 염은 당업자에게 공지된 표준 방법, 예를 들어, 적합한 용매, 예컨대 다이옥산 또는 테트라하이드로푸란중에서의 화학식 I의 화합물의 용해 및 적절한 양의 상응하는 산의 첨가에 의해 수득될 수 있다. 생성물은 여과 또는 크로마토그래피에 의해 편리하게 단리될 수 있다. 산기, 예컨대 COOH 또는 산 동배체를 포함하는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 상용가능한 염기를 갖는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예는 알칼리, 알칼리 토 및 암모늄 염, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 트라이메틸암모늄 염이다. 이러한 염을 형성하는 하나의 방법은 1/n 당량의 염기 염, 예컨대 M(OH)n(이때, M은 금속이거나 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 숫자이다)을 적합한 용매(예를 들어, 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로푸란-물 혼합물)중 화합물의 용액에 첨가하고, 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터로의 전환은 예를 들어 분자에 존재하는 적합한 카복시 기를 예를 들어 축합제, 예컨대 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테 트라-메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU)를 사용하여 적합한 알콜로 처리함으로써, 또는 산성 조건하에, 예를 들어 강한 무기 산, 예컨대 염산, 황산 등의 존재하에 적합한 알콜과 직접 반응시킴으로써 수행될 수 있다.
이의 제조 방법이 실시예에 기술되지 않은 경우, 화학식 I의 화합물 및 모든 중간 생성물은 상기 설명된 방법, 또는 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판중이거나, 당업계에 공지되어 있거나, 또는 당업계에 공지된 방법 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 신규한 화합물은 간 카르니틴 팔미토일 전이효소 1(L-CPT1) 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병, 특히 고혈당증 및/또는 내당능 장애와 관련된 질병의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질병은 예를 들어 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전을 포함한다.
따라서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 치료 활성 물질로서, 특히 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서, 구체적으로 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화 증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 상기한 바와 같은 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 상기한 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 상기한 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 약제의 제조를 위한 상기한 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 상기한 바와 같은 화합물을 포함한다.
고혈당증 및 비인슐린 의존 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 조치이 다.
하기 시험은 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위하여 수행되었다. 수행된 분석에 대한 배경 정보는 문헌[Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489 and Jackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566]에서 찾을 수 있다.
인간 간 및 근육 CPT1 cDNA 및 래트 CPT2 cDNA를 각각 pGAPZB 또는 pGAPZA에서 서브클로닝하였다. 이러한 플라스미드를 일렉트로컴페턴트(electrocompetent) 세포의 제조 후 전기천공법을 통해 피 파스토리스(P. pastoris) 계통 X-33을 형질전환하는데 사용하였다. 필요에 따라, 0.5 또는 1mg/㎖ 제오신(Zeocin)을 사용하여 높은 복사 수 클론을 선택하였다. 활성 측정을 위한 배양균을 YPD 매질(1% 효모 추출물, 2% 펩톤, 2% 글루코스)에서 16시간 동안 유도하였다. 조질 세포 추출물을 발효기의 크기에 따라 유리 비드 또는 프렌치 프레스(French Press)를 사용하여 세포를 분열시킴으로써 제조하였다. 원심분리 후, 세포가 없는 추출물을 -20℃에서의 냉동 및 분획화 전에 프로테아제 억제제 칵테일의 존재하에 세포 파괴 완충액(50mM 트리스, pH 7.4, 100mM KCl, 1mM EDTA)에 다시 현탁하였다.
CPT 활성을 엘만(Ellman) 시약으로서도 지칭되는 5,5'-다이티오-비스-(2-나이트로벤조산)(DTNB)을 사용하는 분광광도계 분석을 사용하여 측정하였다. HS-CoA는 카르니틴(500μM)으로부터의 아실카르니틴의 형성시 방출되고, 팔미토일-CoA(80μM)는 13600M-1·cm-1의 몰 흡광 계수로 410nm에서 흡수되는 5-머캡토-(2-나이트로 벤조산)을 형성하는 DTNB(300μM)를 감소시켰다. 분석 완충액은 120mM KCl, 25mM 트리스, pH 7.4, 1mM EDTA를 함유하였다. 이러한 분석은 간 CPT1 이성질형 대 근육 CPT1 및 CPT2 이성질형의 선택적인 억제제를 동정하는데 사용되었다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 10μM 미만, 바람직하게는 10nM 내지 10μM, 보다 바람직하게는 10nM 내지 5μM의 IC50 값을 가진다. 하기 표는 일부 실시예에 대한 데이터를 나타낸다.
실시예 L-CPT1 억제 IC50[μM/ℓ)
1 0.26
28 0.6
32 0.026
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 장, 비경구 또는 국소 투여를 위한 약학 제형의 형태인 약제로서 사용될 수 있다. 이들은, 예를 들어 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태로, 직장으로, 예컨대 좌제의 형태로, 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 또는 현탁액 또는 주입 용액의 형태로, 국소적으로, 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
약학 제형의 제조는 바람직한 화학식 1의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 선택적으로 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합하여 치료적으로 상용가능하고 적합하고 비독성인 불활성 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요에 따라, 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제조함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 수행될 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 따라서, 예를 들어, 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방 및 반-고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 활성 성분의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않을 수 있다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 수크로스, 전화 당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤 및 식물성 오일이다. 좌제에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반-액체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제형에 적합한 담체 물질은 글리세라이드, 반-합성 및 합성 글리세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 셀룰로스 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤 및 유화제, 농도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충 물질, 가용화제, 착색제 및 가리움제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 제어되는 질병, 환자의 연령 및 개별적인 상태 및 투여 방식에 따라 광범위한 한계내에서 변할 수 있고, 당연히 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 조건에 적합하게 적용된다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 2,000mg, 특히 약 1 내지 500mg의 일일 투여량이 고려된다. 질병의 중증도 및 정 확한 약물동력학적 프로파일에 따라서, 화합물은 단일 또는 수개의 일일 투여 단위, 예를 들어 1 내지 3회 투여 단위로 투여될 수 있다.
약학 제형은 편리하게는 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 200mg의 화학식 I의 화합물을 함유한다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위한 것이다. 그러나, 이들은 어떠한 방식으로도 이의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산
표제 화합물을 반응식 1에 예시된 과정에 따라 제조하였다.
단계 1
일반적인 과정
하이드라진 모노하이드레이트(10당량)를 실온에서 에탄올(2.5㎖/mmol)중 2-플루오로벤조나이트릴의 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 환류하에 가열하고, 실온으로 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄(20㎖/g)에 용해시키고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 물질을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화하여 3-아미노인다졸을 수득하였다.
단계 2
일반적인 과정
다이메틸폼아마이드 다이메틸아세탈(2.0㎖/mmol)을 3-아미노인다졸에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 얼음/물(5부피)에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 에틸 아세테이트(20㎖/g)에 용해시키고, 마그네슘 설페이트상에서 건조한 후, 진공중에 농축하여 N'-(1H-인다졸-3-일)-N,N-다이메틸폼아미딘을 수득하였다.
단계 3
칼륨 t-부톡사이드(1.4g, 12.8mmol)를 테트라하이드로푸란(50㎖)중 N'-(1H-인다졸-3-일)-N,N-다이메틸폼아미딘(2.0g, 10.6mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이어서, 4-다이플루오로메톡시-벤질 브로마이드(3.0g, 12.8mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 질소 대기하에 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물(20㎖)을 첨가하고, 혼합물을 다이클로로메탄(3x20㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 염수(20㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 조질 물질을 플래시 컬럼 크로마토그래피(50% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 N'-[1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N,N-다이메틸폼아미딘을 수득하였다, 1.08g(30%). 215nm에서의 LC; Rt 1.24: 95%, m/z(ES+): 345.3(M+H).
단계 4
하이드라진 모노하이드레이트(1.4㎖, 30.0mmol)를 실온에서 아세토나이트릴(50㎖)중 N'-[1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-N,N-다이메틸폼아 미딘(1.1g, 3.1mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 물(15㎖)에 현탁하고, 다이클로로메탄(3x15㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수(15㎖)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일아민을 수득하였다, 0.63g(70%). 215nm에서의 LC; Rt 1.27: 60%, m/z(ES+): 290.2(M+H).
단계 5
아세토나이트릴(2.0㎖)중 4-클로로카본일벤조산 메틸 에스터(0.074g, 0.37mmol)의 용액을 아세토나이트릴(3.0㎖)중 1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일아민(0.055g, 0.15mmol) 및 암버셉(Ambersep) 900 카본에이트 수지(0.12g, 0.45mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕하였다. 중합체 지지된 다이에틸렌트라이아민(0.060g, 0.45mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 추가로 16시간 동안 계속 진탕하였다. 반응물을 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 N-[1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산 메틸 에스터를 수득하였다, 0.067g(97%). 215nm에서의 LC; Rt 1.55: 98%, m/z(ES+): 452.3(M+H).
단계 6
리튬 하이드록사이드(0.019g, 0.45mmol)를 1:1 테트라하이드로푸란/물(2.0㎖)중 N-[1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산 메틸 에스 터(0.067g, 0.15mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 1N HCl(1.0㎖)로 산성화시켰다. 침전물을 수집하고, 흡입 여과에 의해 건조하여 N-[1-(4-다이플루오로메톡시벤질)-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산을 수득하였다, 0.059g(90%). 215nm에서의 LC; Rt 1.42: 100%, m/z(ES+): 438.1(M+H).
실시예 2
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.057g(48%). 215nm에서의 LC; Rt 1.55: 92%, m/z(ES+): 394.1(M+H).
실시예 3
티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-아마이드
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 티오펜-2-카본일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.050g(42%). 215nm에서의 LC; Rt 1.54: 100%, m/z(ES+): 400.0(M+H).
실시예 4
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 3-플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.058g(47%). 215nm에서의 LC; Rt 1.60: 92%, m/z(ES+): 412.0(M+H).
실시예 5
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 3-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.050g(40%). 215nm에서의 LC; Rt 1.57: 100%, m/z(ES+): 424.1(M+H).
실시예 6
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-이소니코틴아마이드
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 이소니코틴오일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0044g(4%). 215nm에서의 LC; Rt 1.29: 100%, m/z(ES+): 395.2(M+H).
실시예 7
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 1을 2,5-다이플루오로-벤조나이트릴을 사용하여 수행하고, 5-플루오로-1H-인다졸-3-일아민을 수득하고, 이를 단계 2에서 N'-(5-플루오로-1H-인다졸-3-일)-N,N-다이메틸-폼아미딘으로 전환하였다. 단계 3을 4-다이플루오로메톡시-벤질 브로마이드를 사용하여 수행하고, N'-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘을 수득하고, 단계 4에서 이를 1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일아민으로 탈보호하였다. 이를 단계 5에서 4-클로로카본일벤조산 메틸 에스터에 커플링시키고, 생성된 N-[1-(4-다이플루오로 메톡시벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산 메틸 에스터를 단계 6에서 표제 화합물로 가수분해하였다. 최종 2단계에 걸친 수율 0.0075g(5%). 215nm에서의 LC; Rt 1.50: 93%, m/z(ES+): 455.9(M+H).
실시예 8
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 7 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0077g(6%). 215nm에서의 LC; Rt 1.58: 95%, m/z(ES+): 412.1(M+H).
실시예 9
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 7 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 3-플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0092g(7%). 215nm에서의 LC; Rt 1.59: 98%, m/z(ES+): 430.1(M+H).
실시예 10
티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드
표제 화합물을 실시예 7 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 티오펜-2-카본일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0059g(5%). 215nm에서의 LC; Rt 1.59: 100%, m/z(ES+): 418.1(M+H).
실시예 11
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 7 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 3-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0066g(5%). 215nm에서의 LC; Rt 1.61: 98%, m/z(ES+): 442.2(M+H).
실시예 12
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-이소니코틴아마이드
표제 화합물을 실시예 7 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 이소니코틴오일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0056g(5%). 215nm에서의 LC; Rt 1.32: 95%, m/z(ES+): 413.2(M+H).
실시예 13
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-니코틴아마이드
표제 화합물을 실시예 7 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 니코틴오일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0065g(5%). 215nm에서의 LC; Rt 1.35: 97%, m/z(ES+): 413.2(M+H).
실시예 14
N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산
표제 화합물을 실시예 7 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단 계 3을 3-클로로-벤질 브로마이드를 사용하여 수행하고, N'-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘을 수득하고, 이를 단계 4에서 1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일아민으로 탈보호하였다. 이를 단계 5에서 4-클로로카본일벤조산 메틸 에스터에 커플링하고, 생성된 N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산 메틸 에스터를 단계 6에서 표제 화합물로 가수분해하였다. 최종 2단계에 걸친 수율 0.0059g(5%). 215nm에서의 LC; Rt 1.51: 88%, m/z(ES+): 423.9(M+H).
실시예 15
N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 14 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0075g(7%). 215nm에서의 LC; Rt 1.62: 93%, m/z(ES+): 380.1(M+H).
실시예 16
N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 14 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 3-플루오로-벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0074g(6%). 215nm에서의 LC; Rt 1.63: 96%, m/z(ES+): 398.1(M+H).
실시예 17
N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드
표제 화합물을 실시예 14 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 3-메톡시-벤조일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.011g(9%). 215nm에서의 LC; Rt 1.64: 95%, m/z(ES+): 410.1(M+H).
실시예 18
티오펜-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드
표제 화합물을 실시예 14 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 티오펜-2-카본일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0046g(4%). 215nm에서의 LC; Rt 1.62: 100%, m/z(ES+): 386.1(M+H).
실시예 19
푸란-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드
표제 화합물을 실시예 14 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 푸란-2-카본일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0048g(4%). 215nm에서의 LC; Rt 1.54: 98%, m/z(ES+): 370.1(M+H).
실시예 20
N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 1을 2,3-다이플루오로-벤조나이트릴을 사용하여 수행하고, 7-플루오로-1H-인다졸-3-일아민을 수득하고, 이를 단계 2에서 N'-(7-플루오로-1H-인다졸-3-일)-N,N-다이메틸-폼아미딘으로 보호하였다. 단계 3을 4-다이플루오로메톡시-벤질 브로마이드를 사용하여 수행하고, N'-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘을 수득하고, 이를 단계 4에서 1-(4-다이플루오로 메톡시-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일아민으로 탈보호하였다. 이를 단계 5에서 4-클로로카본일벤조산 메틸 에스터에 커플링하고, 생성된 N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산 메틸 에스터를 단계 6에서 표제 화합물로 가수분해하였다. 최종 2단계에 걸친 수율 0.004g(3%). 215nm에서의 LC; Rt 1.50: 97%, m/z(ES+): 456.1(M+H).
실시예 21
N-[1-(3-클로로-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산
표제 화합물을 실시예 20 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 3-클로로-벤질 브로마이드로 수행하고, N'-[1-(3-클로로-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘을 수득하고, 이를 단계 4에서 1-(3-클로로-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일아민으로 탈보호하였다. 이를 단계 5에서 4-클로로카본일벤조산 메틸 에스터에 커플링하고, 생성된 N-[1-(3-클로로-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산 메틸 에스터를 단계 6에서 표제 화합물로 가수분해하였다. 최종 2단계에 걸친 수율 0.0032g(3%). 215nm에서의 LC; Rt 1.52: 86%, m/z(ES+): 424.1(M+H).
실시예 22
티오펜-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드
표제 화합물을 실시예 21 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 티오펜-2-카본일 클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.0036g(3%). 215nm에서의 LC; Rt 1.71: 97%, m/z(ES+): 386.1(M+H).
실시예 23
N-[1-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 6에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 1을 2,4-다이플루오로-벤조나이트릴을 사용하여 수행하고, 6-플루오로-1H-인다졸-3-일아민을 수득하고, 이를 단계 2에서 N'-(6-플루오로-1H-인다졸-3-일)-N,N-다이메틸-폼아미딘으로 보호하였다. 단계 3을 3-클로로-벤질 브로마이드를 사용하여 수행하고, N'-[1-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘을 수득하고, 이를 단계 4에서 1-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일아민으로 탈보호하였다. 이를 단계 5에서 4-클로로카본일벤조산 메틸 에스터에 커플링하고, 생성된 N-[1-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산 메틸 에스터를 단계 6에서 표제 화합물로 가수분해하였다. 최종 2단계에 걸친 수율 0.0016g(1%). 215nm에서의 LC; Rt 1.50: 86%, m/z(ES+): 424.1(M+H).
실시예 24
티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드
표제 화합물을 실시예 23 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 4-다이플루오로메톡시-벤질 브로마이드를 사용하여 수행하고, N'-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-N,N-다이메틸-폼아미딘을 수득하고, 이를 단계 4에서 1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일아민으로 탈보호하였다. 이를 단계 5에서 티오펜-2-카본일 클로라이드에 커플 링하였다. 수율 0.0038g(3%). 215nm에서의 LC; Rt 1.59: 98%, m/z(ES+): 418.1(M+H).
실시예 25
티오펜-2-카복실산 (1-벤질-1H-인다졸-3-일)-아마이드
표제 화합물을 실시예 1 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 3을 벤질 브로마이드를 사용하여 수행하고, N'-(1-벤질-1H-인다졸-3-일)-N,N-다이메틸-폼아미딘을 수득하고, 이를 단계 4에서 1-벤질-1H-인다졸-3-일아민으로 탈보호하였다. 이를 단계 5에서 티오펜-2-카본일 클로라이드에 커플링하였다. 수율 0.056g(56%). 215nm에서의 LC; Rt 1.47: 100%, m/z(ES+): 334.1(M+H).
실시예 26
1-에틸-5-(3-프로필-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드
표제 화합물을 반응식 3 및 6에 예시된 과정에 따라 제조하였다.
단계 1
요오도에탄(11.6㎖, 145mmol)을 다이메틸폼아마이드(100㎖)중 5-나이트로-1H-인다졸-3-카복실산(10.0g, 48mmol) 및 K2CO3(20.3g, 145mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 진탕하였다. 다시, 요오도에탄(11.6㎖, 145mmol) 및 K2CO3(20.3g, 145mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 다시 18시간 동안 진탕한 후, 80℃에서 추가로 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물(300㎖)로 포화시키고, 다이클로로메탄(3x300㎖)으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수(300㎖)로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(10% 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 1-에틸-5-나이트로-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터, 4.45g(35%). 215nm에서의 LC; Rt 1.41: 94%, m/z(ES+): 264.2(M+H).
단계 2
리튬 하이드록사이드(2.5g, 59.6mmol)를 테트라하이드로푸란/물(60㎖)의 1:1 혼합물중 1-에틸-5-나이트로-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(3.8g, 14.4mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 진탕하였다. 반응 혼합물을 농축 HCl을 사용하여 pH 1까지 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3x50㎖)로 추출하였다. 합한 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 생성된 고체를 톨루엔에 현탁하고, 용매를 증발시켜 1-에틸-5-나이트로-1H-인다졸-3-카복실산을 수득하였다, 3.85g(97%). 215nm에서의 LC; Rt 1.08: 100%, m/z(ES+): 236.2(M+H).
단계 3
펜타플루오로페닐트라이플루오로아세테이트(1.85㎖, 10.8mmol)를 0℃에서 테트라하이드로푸란/피리딘(16㎖)의 1:1 혼합물중 1-에틸-5-나이트로-1H-인다졸-3-카복실산(1.59g, 6.77mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 진탕하였다. 용액을 진공중에 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트(50㎖)에 용해시켰다. 용액을 0.1N HCl(3x40㎖) 및 이어서 포화 나트륨 바이카본에이트 용액(40㎖)으로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하 고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이메틸폼아마이드(16㎖) 및 트라이에틸아민(1.3㎖, 9.36mmol)에 용해시키고, 티오펜-2-메틸아민(1.16g, 10.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕한 후, 다이클로로메탄(50㎖)으로 희석하고, 1N HCl(3x40㎖) 및 염수(3x40㎖)로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 다이클로로메탄으로부터 재결정화하여 1-에틸-5-나이트로-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드를 수득하였다, 1.67g(75%). 215nm에서의 LC; Rt 1.45: 96%, m/z(ES+): 331.3(M+H).
단계 4
1N HCl(2.0㎖)을 에탄올/물(15㎖)의 1:1 혼합물중 철 분말(3.0g) 및 1-에틸-5-나이트로-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드(1.67g, 5.37mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하고, 셀라이트(Celite; 등록상표명)를 통해 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트(20㎖)에 용해시키고, 1N HCl(3x10㎖) 및 이어서 포화 나트륨 바이카본에이트(10㎖)로 세척하였다. 유기 층을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래시 컬럼 크로마토그래피(20% 내지 50% 에틸 아세테이트/헵탄)로 정제하여 5-아미노-1-에틸-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드를 수득하였다, 0.44g(29%). 215nm에서의 LC; Rt 1.03: 88%, m/z(ES+): 301.3(M+H).
단계 5
프로필 이소사이아네이트(0.011g, 0.13mmol)를 다이클로로에탄(2.0㎖)중 5-아미노-1-에틸-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드(0.027g, 0.089mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 1-에틸-5-(3-프로필-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드를 수득하였다, 0.0099g(29%). 215nm에서의 LC; Rt 1.38: 92%, m/z(ES+): 386.4(M+H).
실시예 27
1-에틸-5-(3-이소프로필-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드
표제 화합물을 실시예 26 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 이소프로필 이소사이아네이트를 사용하여 수행하였다. 수율 0.014g(42%). 215nm에서의 LC; Rt 1.37: 97%, m/z(ES+): 386.4(M+H).
실시예 28
1-에틸-5-(3-펜에틸-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드
표제 화합물을 실시예 26 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 펜에틸 이소사이아네이트를 사용하여 수행하였다. 수율 0.011g(27%). 215nm에서의 LC; Rt 1.51: 97%, m/z(ES+): 448.4(M+H).
실시예 29
N-[1-에틸-5-(3-에틸-우레이도)-1H-인다졸-3-일]-2-티오펜-2-일-아세트아마이드
표제 화합물을 실시예 26 단계 1 내지 5에 기술된 바와 같이 제조하였다. 단계 5를 에틸 이소사이아네이트를 사용하여 수행하였다. 수율 0.017g(51%). 215nm에서의 LC; Rt 1.30: 97%, m/z(ES+): 372.3(M+H).
실시예 30
1-(4-나이트로-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드
표제 화합물을 반응식 3에 예시된 과정에 따라 제조하였다.
단계 1
테트라하이드로푸란(150㎖)중 인다졸-3-카복실산(10.0g, 61.7mmol)의 용액을 카본일다이이미다졸(10.5g, 64.7mmol)로 처리하였다. 혼합물을 가온 환류하고, 4시간 동안 교반하였다. 2-트라이메틸실란일-에탄올(9.70㎖, 67.8mmol)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10시간 동안 환류하에 가온하였다. 추가의 2-트라이메틸실란일-에탄올(7.0㎖, 49mmol)의 분취액을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 물(20㎖)로 급랭시키고, 용매 부분을 증발시켰다. 잔류하는 슬러리를 물 및 다이에틸 에터 사이에서 분할하였다. 유기 상을 물로 3회 세척한 후, 포화 NH4Cl 및 물로 세척하였다. 이어서, 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 헥산에 현탁하고, 초음파 처리하고, 침전물을 여과 제거하여 조질로 사용되는 조질 1H-인다졸-3-카복실산 2-트라이메틸실란일-에틸 에스터를 수득하였다, 12.6g(77.8%).
단계 2
다이메틸폼아마이드(50㎖)중 1H-인다졸-3-카복실산 2-트라이메틸실란일-에틸 에스터(3.50g, 13.3mmol)의 용액을 4-나이트로-벤질 클로라이드(2.40g, 14.0mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 나트륨 하이드라이드(광유중 55%, 0.750g, 17.3mmol)를 4개의 분획으로 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 방치하여 실온까지 가온하고, 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이에틸 에터 및 10% KHSO4 용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/다이클로로메탄 구배)로 정제하여, 황색 비결정질 고체로서 1-(4-나이트로-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 2-트라이메틸실란일-에틸 에스터를 수득하였다, 1.53g(29%), m/z(ISP): 370.1(M+H).
단계 3
테트라하이드로푸란(35㎖)중 1-(4-나이트로-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 2-트라이메틸실란일-에틸 에스터(1.24g, 3.12mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고,테트라하이드로푸란(15㎖)중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트(1.20g, 3.75mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃까지 다시 냉각한 후, 다시 테트라하이드로푸란(10㎖)중 테트라부틸암모늄 플루오라이드 모노하이드레이트(0.79g, 2.5mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 추가로 1시간 동안 교반한 후, 다이에틸 에터 및 10% KHSO4 용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질 1-(4-나이트로-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다, 0.99g(100%), m/z(ISP): 296.5(M-H).
단계 4
다이클로로메탄(4.0㎖)중 1-(4-나이트로-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산(0.15g, 0.50mmol)의 용액을 실온에서 피리딘-3-일-메틸아민(0.055g, 0.50mmol), 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.12g, 0.61mmol) 및 4-다이메틸아미노-피리딘(0.092g, 0.76mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 담황색 고체로서 1-(4-나이트로-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드를 수득하였다, 0.033g(17%), m/z(ISP): 388.0(M+H).
실시예 31
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드
표제 화합물을 반응식 2에 예시된 과정에 따라 제조하였다.
단계 1
다이메틸폼아마이드(70㎖)중 인다졸-3-카복실산(1.50g, 9.25mmol)의 용액을 티오펜-2-일메틸-아민(1.57g, 13.9mmol), 다이이소프로필에틸 아민(3.59g, 4.70㎖, 27.8mmol) 및 O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(4.46g, 13.9mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 물로 희석하였다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 다이클로로메탄 에 현탁하고, 초음파 처리하였다. 침전물을 여과하고, 진공하에 건조하여 1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드를 수득하였다, 1.46g(61%), m/z(ISP): 256.0(M-H).
단계 2
테트라하이드로푸란(0.44㎖)중 1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드(0.030g, 0.12mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(0.40㎖)중 칼륨 t-부틸레이트(0.13mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 30분 동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(0.40㎖)중 4-다이플루오로메톡시-벤질 브로마이드(0.034g, 0.14mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 아세토나이트릴에 다시 용해시키고, 제조용 HPLC(컬럼: 조르백스 에클립스(Zorbax Eclipse) XBD-C18, 21.2x50mm, 5㎛, PN 970050-902, SN USDN001065. 구배: 0 내지 0.5분: (물+0.1% HCO2H)중 10% 아세토나이트릴, 0.5 내지 2.4분: 10%로부터 95%로의 아세토나이트릴의 증가, 2.4 내지 4.75분: 95%의 아세토나이트릴, 4.75 내지 4.8분: 95%로부터 10%로의 아세토나이트릴의 감소. 5분에서의 프로그램 종결. 유속: 30㎖/분)로 정제하여 1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드를 수득하였다, 0.036g(73%), m/z(ISP): 414.1(M+H).
실시예 32
1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드
표제 화합물을 단계 2에서 3-트라이플루오로메틸-벤질 브로마이드를 사용하여 실시예 32에 기술된 바와 같이 수득하였다. 수율 0.036g(73%), m/z(ES+): 416.0(M+H).
실시예 33
4-({[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-메틸)-벤조산
표제 화합물을 반응식 3 및 5에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1
1N NaOH(61㎖)중 5-플루오로-이사틴(10.0g, 60.6mmol)의 용액을 60℃에서 20분 동안 교반하였다. 용액을 3℃로 냉각하고, 물(20㎖)중 나트륨 나이트라이트(4.59g, 66.6mmol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물(130㎖)중 농축 황산(3.64㎖, 67.9mmol)의 냉각된 용액에 적가하여 온도를 0 내지 4℃로 유지하였다. 혼합물을 0 내지 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 농축 HCl(46㎖)중 SnCl2(22.0g, 116mmol)의 용액에 분할식으로 첨가하였다. 결정화가 발생하면 혼합물을 5시간 동안 방치하였다. 결정을 여과 제거하고, 물로 세척하여 백색 고체로서 5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산(9.76g)을 수득하였다. 이어서, 조질 물질을 테트라하이드로푸란(100㎖)에 용해시키고, 카본일다이이미다졸(CDI, 9.82g, 60.6mmol)로 처리하였다. 혼합물을 가온 환류하고, 2시간 동안 교반하였다. 이어서, EtOH(100㎖)를 첨가하고, 혼합물을 환류하에 추가로 5시간 동안 교반 하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 가온된 에틸 아세테이트에 다시 용해시켰다. 유기 용액을 1N HCl 및 이어서 물로 세척하고, 나트륨 설페이트로 건조하고, 증발시켰다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:1, 다이클로로메탄/다이에틸 에터 9:1을 사용한 제 2 크로마토그래피가 뒤따름)로 정제하여 회백색 고체로서 5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다, 6.22g(49.3%).
단계 2
다이메틸폼아마이드(30㎖)중 5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(2.50g, 12.0mmol)의 용액을 4-다이플루오로메톡시-벤질 클로라이드(2.59g, 13.2mmol)로 처리하였다. 생성된 용액을 0℃로 냉각하고, 나트륨 하이드라이드(광유중 55%, 0.680g, 15.6mmol)를 3개 분획으로 첨가하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 방치하여 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이에틸 에터 및 10% KHSO4 용액 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 황색 결정질 고체로서 1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다, 1.76g(40%), m/z(ISP): 365.0(M+H).
단계 3
테트라하이드로푸란(20.0㎖)중 1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로- 1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(1.68g, 4.61mmol)의 용액을 0℃에서 리튬 하이드록사이드의 1N 용액으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 이어서 실온에서 3시간 동안, 및 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 HCl 1N(14㎖)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄에 현탁하고, 침전물을 여과하고, 진공하에 건조하였다. 5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산을 황색 고체로서 수득하였다, 1.5g(97%), m/z(ISP): 335.2(M-H).
단계 4
다이클로로메탄(5.0㎖)중 5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산(0.25g, 0.74mmol)의 용액을 트라이에틸아민(0.083g, 0.11㎖, 0.82mmol), 4-다이메틸아미노 피리딘(0.14g, 1.1mmol) 및 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드(0.17g, 0.89mmol)로 처리하였다. 4-아미노메틸-벤조산 메틸 에스터(0.16g, 0.82mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 다이에틸 에터 및 1N HCl 사이에서 분할하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 황색 고체로서 4-({[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다, 0.19g(54%), m/z(ISP): 484.5(M+H).
단계 5
4-({[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미 노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터(0.16g, 0.32mmol)를 테트라하이드로푸란(2.0㎖)에 용해시키고, 0℃에서 1N LiOH로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안, 이어서 50℃에서 5시간 동안 교반하였다. 실온으로 다시 냉각한 후, 반응 혼합물을 1N HCl(1.0㎖)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄/다이에틸 에터 혼합물에 현탁하고, 침전물을 여과하여 회백색 고체로서 4-({[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-메틸)-벤조산을 수득하였다, 0.13g(89%), m/z(ISP): 468.0(M-H).
실시예 34
(2-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산
표제 화합물을 실시예 33 단계 1 내지 5에 예시된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 (2-아미노-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 사용하여 수행하고, (2-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 표제 화합물로 가수분해하였다. 수율 0.045g(72%), m/z(ISP): 475.1(M-H).
실시예 35
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드
표제 화합물을 실시예 33 단계 1 내지 4에 예시된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 하이드로클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.027g(13%), m/z(ISP): 480.0(M+H).
4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 하이드로클로라이드를 하기한 바와 같이 제조하였다:
다이클로로메탄(50㎖)중 4-아미노벤조나이트릴(5.00g, 42.3mmol)의 용액을 다이-t-부틸 다이카본에이트(9.52g, 42.3mmol) 및 다이메틸아미노피리딘(0.300g, 2.46mmol)으로 처리하고, 환류하에 20시간 동안 가열하였다. 추가로 다이-t-부틸 다이카본에이트(2.00g, 9.16mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 10시간 동안 환류하였다. 다이-t-부틸 다이카본에이트(1.00g, 4.08mmol)의 다른 분취액을 첨가하고, 혼합물을 추가로 18시간 동안 환류하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N NH4Cl 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 증발시켜 조질 (4-사이아노-페닐)-카밤산 t-부틸 에스터(11.0g)를 수득하였다. 조질 물질을 다이메틸폼아마이드(100㎖)에 용해시키고, NaN3(8.25g, 127mmol) 및 NH4Cl(6.79g, 127mmol)로 처리하였다. 혼합물을 140℃에서 가온하고, 4시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 다이에틸 에터 및 1N HCl 사이에서 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 물로 세척한 후, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 다이에틸 에터에 용해시키고, 여과하여 회백색 고체로서 조질 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-카밤산 t-부틸 에스터를 수득하였다(7.30g).
이어서, 조질 물질(4.55g)을 다이옥산(25㎖)에 용해시키고, 다이옥산(75㎖)중 HCl의 4N 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 휘발성 물질을 증발시키고, 잔사를 높은 진공하에 건조하였다. 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다, 4.0g(76%).
실시예 36
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드
표제 화합물을 실시예 33 단계 1 내지 4에 예시된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아민 하이드로클로라이드를 사용하여 수행하였다. 수율 0.041g(19%), m/z(ISP): 494.4(M+H).
4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아민 하이드로클로라이드를 출발 물질로서 4-아미노메틸-벤조나이트릴(10g, 75.7mmol)을 사용하여, 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 하이드로클로라이드의 합성에 대해 실시예 35에 기술된 바와 유사하게 제조하였다. 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아민 하이드로클로라이드를 회백색 결정질 고체로서 수득하였다, 17.5g(94%).
실시예 37
(4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-2-메틸-펜옥시)-아세트산
표제 화합물을 실시예 33 단계 1 내지 5에 예시된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 (4-아미노-2-메틸-펜옥시)-아세트산 메틸 에스터를 사용하여 수행하고, (4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-2-메틸-펜옥시)-아세트산 메틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 5에서 표제 화합물로 가수분해하였다. 수율 0.095g(50%), m/z(ISP): 500.3(M+H).
실시예 38
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드
표제 화합물을 실시예 33 단계 1 내지 4에 예시된 바와 같이 제조하였다. 단계 4를 3-(4-아미노-페닐)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온을 사용하여 수행하였다. 수율 0.11g(57%), m/z(ISP): 494.0(M-H).
3-(4-아미노-페닐)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온을 하기와 같이 제조하였다:
조질 (4-사이아노-페닐)-카밤산 t-부틸 에스터(실시예 35 참조)(3.00g, 13.7mmol)를 메탄올(30㎖)에 용해시키고, 하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.91g, 27.5mmol) 및 나트륨 하이드로제노카본에이트(2.31g, 27.5mmol)로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 가온 환류한 후, 휘발성 물질을 증발시켰다. 잔사를 다이에틸 에터에 용해시키고, 용액을 물, 포화 나트륨 하이드로제노카본에이트 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다.
조질 잔사(0.502g)의 일부를 테트라하이드로푸란(10㎖)에 용해시키고, 카본일 다이이미다졸(0.42g, 2.6mmol)로 처리하였다. 혼합물을 환류하에 2시간 동안 가열한 후, 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에서 분할하였다. 유기 상을 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 조질 물질(0.45g)을 다이옥산(10㎖)중 HCl 의 4N 용액에 용해시키고, 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 조질로 사용되는 회백색 고체로서 3-(4-아미노-페닐)-4H-[1,2,4]옥사다이아졸-5-온을 수득하였다, 0.35g(99% 조질 수율).
실시예 39
4-{[5-플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 실시예 33 단계 1 내지 5에 예시된 바와 같이 제조하였다. 단계 2를 3-트라이플루오로메틸-벤질 클로라이드를 사용하여 수행하고, 1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 3에서 1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산으로 가수분해하였다. 이를 단계 4에서 4-아미노-벤조산 에틸 에스터에 커플링시키고, 생성된 4-{[5-플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 단계 5에서 표제 화합물로 가수분해하였다. 최종 2단계에 걸친 수율 0.087g(41%), m/z(ISP): 458.5(M+H).
실시예 40
5-플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드
표제 화합물을 실시예 39 단계 1 내지 4와 같이 제조하였다. 단계 4를 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 하이드로클로라이드(실시예 35 참조)를 사용하여 수행하였다. 수율 0.015g(7%), m/z(ISP): 480.1(M-H).
실시예 41
5-플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드
표제 화합물을 실시예 39 단계 1 내지 4와 같이 제조하였다. 단계 4를 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아민 하이드로클로라이드(실시예 36 참조)를 사용하여 수행하였다. 수율 0.034g(16%), m/z(ISP): 494.4(M-H).
실시예 42
1-(4-카바모일-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드
표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
단계 1
1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(2.00g, 10.5mmol)를 아세토나이트릴(20.0㎖)에 용해시키고, 세슘 카본에이트(4.45g, 11.0mmol) 및 4-브로모메틸 벤조나이트릴(2.20g, 11.0mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 다이메틸폼아마이드(10㎖)로 희석하고, 추가로 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 다이에틸 에터 및 물 사이에서 분할하고, 유기 상을 1N HCl(30㎖), 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 담황색 고체로서 1-(4-사이아노-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다, 1.94g(60%), m/z(ISP): 306.3(M+H).
단계 2
1-(4-사이아노-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.80g, 2.6mmol)를 농축 황산에 용해시키고, 50℃까지 가온하였다. 50℃에서 30분 후, 혼합물을 얼음상에 붓고, 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 중성 pH까지 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 헵탄에 현탁하고, 침전물을 여과하여 무색 고체로서 1-(4-카바모일-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다, 0.79g(93%), m/z(ISP): 324.4(M+H).
1-(4-카바모일-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 추가로 실시예 33 단계 3 및 4와 유사하게 처리하였다. 화합물을 단계 3에서 1-(4-카바모일-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산으로 가수분해하고, 단계 4에서 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아민 하이드로클로라이드(실시예 36 참조)에 커플링하여 표제 화합물을 수득하였다. 최종 2단계에 걸친 수율 0.114g(26%), m/z(ISP): 453.3(M+H).
실시예 43
1-(4-카바모일-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드
표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
1-(4-사이아노-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드(0.17g, 0.37mmol)를 농축 황산에 용해시키고, 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음상에 붓고, 생성된 현탁액을 여과하고, 침전물을 물로 세척하였다. 여액을 진공하에 건조하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다, 0.063g(36%), m/z(ISP): 471.4(M+H).
1-(4-사이아노-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드를 실시예 33 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 단계 2를 4-브로모메틸 벤조나이트릴을 사용하여 수행하고, 1-(4-사이아노-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 3에서 1-(4-사이아노-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산으로 가수분해하였다. 이를 단계 4에서 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아민 하이드로클로라이드(실시예 36 참조)에 커플링시켜 담황색 고체로서 1-(4-사이아노-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드를 수득하였다. 수율 0.203g(53%), m/z(ISP): 453.1(M+H).
실시예 44
1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-5-플루오로-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐설판일메틸]-1H-인다졸
표제 화합물을 반응식 3 및 4에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1
다이메틸폼아마이드(25㎖)중 5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(실시예 33 참조)(1.70g, 8.30mmol)의 용액을 4-클로로-2-클로로메틸-1-메톡시-벤젠(1.75g, 9.10mmol)으로 처리하고, 0℃까지 냉각하였다. 나트륨 하이드라이드(광유중 55% 현탁액, 0.470g, 10.8mmol)를 10분에 걸쳐 분할식으로 첨가하였다. 0℃에서 15분 동안 교반한 후, 혼합물을 방치하여 실온까지 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터 및 1N HCl(30㎖) 사이에서 분할하였다. 유기 상을 중성이 될 때까지 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트로 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 황색 고체로서 1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다, 2.1g(70%), m/z(ISP): 363.3(M+H).
단계 2
1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(1.2g, 3.3mmol)를 테트라하이드로푸란(15㎖)에 용해시키고, 용액을 -75℃까지 냉각하였다. 톨루엔(9.10㎖, 10.9mmol)중 다이이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1.2M 용액을 15분 내에 첨가하여, 온도가 -67℃를 초과하지 않도록 하였다. 이어서, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 반응물을 2N HCl(11㎖)로 급랭시키고, 15분 동안 격렬하게 교반하였다. 생성된 슬러리를 다이에틸 에터로 추출하였다. 합한 유기 상을 중성 pH까지 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 황색 결정질 고체로서 [1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-메탄올을 수득하였다, 0.83g(78%), m/z(ISP): 321.0(M+H).
단계 3
다이클로로메탄(8.0㎖)중 [1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-메탄올(0.78g, 2.4mmol)의 용액을 0℃에서 티온일 클로라이드(0.23㎖, 3.2mmol)로 처리하였다. 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하 고, 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 다이클로로메탄 사이에서 분할하고, 유기 상을 마그네슘 설페이트로 건조하고, 증발시켰다. 잔류하는 결정질 고체는 그대로 사용되는 조질 1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-3-클로로메틸-5-플루오로-1H-인다졸이었다. 수율 0.81g(98%), m/z(ISP): 339.1(M+H).
단계 4
1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-3-클로로메틸-5-플루오로-1H-인다졸(0.2g, 0.6mmol)을 아세토나이트릴(3.0㎖)에 용해시키고, 4-머캡토-벤조나이트릴(0.080g, 0.60mmol) 및 세슘 카본에이트(0.27g, 0.80mmol)로 처리하였다. 10분 후, 현탁액을 다이메틸폼아마이드(1.0㎖)로 희석하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 다이에틸 에터 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 다이에틸 에터에 현탁하고, 침전물을 여과하고, 높은 진공하에 건조하여 백색 고체로서 4-[1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일메틸설판일]-벤조나이트릴을 수득하였다, 0.16g(63%), m/z(ISP): 438.1(M+H).
단계 5
4-[1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일메틸설판일]-벤조나이트릴(0.14g, 0.30mmol)을 다이메틸폼아마이드(1.0㎖)에 용해시키고, 암모늄 클로라이드(0.050g, 0.95mmol) 및 나트륨 아자이드(0.060g, 0.95mmol)로 처리하였다. 혼합물을 140℃로 가온하고, 24시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 1N HCl로 처리하고, 20분 동안 교반하였다. 슬러리를 아세톤으로 희석하 고, 다이에틸 에터로 추출하였다. 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 구배)로 정제하여 담황색 고체로서 1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-5-플루오로-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐설판일메틸]-1H-인다졸을 수득하였다, 0.009g(6%), m/z(ISP): 481.2(M+H).
단계 1에 사용된 4-클로로-2-클로로메틸-1-메톡시-벤젠을 하기와 같이 제조하였다:
다이클로로메탄(50㎖)중 (5-클로로-2-메톡시-페닐)-메탄올(4.54g, 26.3mmol)의 냉각된 용액(0℃)을 10분에 걸쳐 적가된 티온일 클로라이드(2.01㎖, 27.7mmol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 다이에틸 에터 및 물 사이에서 분할하였다. 유기 상을 나트륨 설페이트로 건조하고, 증발시켰다. 잔사는 그대로 사용되는 순수한 4-클로로-2-클로로메틸-1-메톡시-벤젠이었다, 4.93g(98%).
실시예 45
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3,6-다이카복실산 6-아마이드 3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드]
표제 화합물을 하기와 같이 제조하였다:
6-사이아노-1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드(0.077g, 0.15mmol)를 테트라하이드로푸란(0.6㎖) 및 에탄올(0.6㎖)에 용해시키고, LiOH(0.6㎖, 0.6mmol)의 1N 용액으로 처리하였다. 혼 합물을 50℃에서 9시간 동안 교반한 후, 1N HCl(0.65㎖)로 급랭시켰다. 생성된 현탁액을 물로 세척하면서 여과하고, 잔사를 진공하에 건조하여 담황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다, 0.034g(43%), m/z(ISP): 519.3(M+H).
6-사이아노-1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드를 실시예 33 단계 2 내지 4와 유사하게 제조하였다. 단계 2를 6-사이아노-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(6-사이아노 인돌로부터 문헌[J. Med. Chem. 1997, 2843]에 기술된 방법에 따라 제조됨)을 사용하여 수행하고, 6-사이아노-1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하고, 이를 단계 3에서 6-사이아노-1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산으로 가수분해하였다. 이를 단계 4에서 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아민 하이드로클로라이드(실시예 36 참조)에 커플링시켜 무색 고체로서 6-사이아노-1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드를 수득하였다. 수율 0.083g(38%), m/z(ISP): 501.2(M+H).
실시예 46
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-(메탄설폰일아미노-메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드
표제 화합물을 반응식 7에 예시된 바와 같이 제조하였다.
단계 1
에탄올(50㎖) 및 클로로폼(2.5㎖)중 6-사이아노-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(문헌[J. Med. Chem. 1997, 2843])(2.50g, 11.6mmol)의 현탁액을 플래티넘 산화물로 처리하였다. 플라스크를 비우고, 수소로 충진하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올(30㎖)을 첨가하고, 혼합물을 추가로 28시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 여액을 증발시켰다. 조질 물질을 다이에틸 에터중에서 트리투레이션에 의해 정제하여 갈색 결정질 고체로서 6-아미노메틸-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 수득하였다, 2.45g(96%). m/z(ISP): 220.3(M+H+.); 1H NMR: δH(300MHz; CDCl3): 14.20(1H, s); 8.54(3H, bs); 8.08(1H, d); 7.84(1H, s); 7.45(1H, d); 4.40(2H, q); 4.20(2H, s); 1.38(3H, t).
단계 2
다이클로로메탄(30㎖)중 6-아미노메틸-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(1.2g, 4.9mmol)의 용액을 트라이에틸아민(1.50g, 14.7mmol), 및 다이메틸폼아마이드(10㎖)중 다이-t-부틸 다이카본에이트(1.15g, 5.10mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다이에틸 에터 및 1N HCl 사이에서 분할하였다. 유기 상을 중성 pH까지 물 및 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사를 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 구배)로 정제하여 결정질 백색 고체로서 6-(t-부톡시카본일아미노-메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 수득하였다, 0.99g(63%), m/z(ISP): 320.1(M+H).
단계 3
6-(t-부톡시카본일아미노-메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.94g, 2.9mmol)를 실시예 42 단계 1과 유사하게 4-다이플루오로메톡시-벤질 브로마이드와 반응시켰다. 6-(t-부톡시카본일아미노-메틸)-1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터를 결정질 백색 고체로서 수득하였다, 0.74g(53%), m/z(ISP): 476.3(M+H).
단계 4
6-(t-부톡시카본일아미노-메틸)-1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.2g, 0.4mmol)를 다이옥산(2.0㎖)중 HCl의 4N 용액에 용해시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 백색 결정질 고체로서 조질 6-아미노메틸-1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드를 수득하였다, 0.17g(100%), m/z(ISP): 376.1(M+H).
단계 5
다이클로로메탄(2.0㎖)중 6-아미노메틸-1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터 하이드로클로라이드(0.16g, 0.40mmol)의 용액을 0℃로 냉각하고, 트라이에틸아민(0.064g, 0.63mmol) 및 메탄설폰일 클로라이드(0.064g, 0.44mmol)로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안, 이어서 실온에서 45분 동안 교반하였다. 추가의 트라이에틸아민(0.087g)의 분취량을 첨가하고, 혼합물을 추가로 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N HCl 사이에서 분할하였다. 유기 상을 중성 pH까지 물 및 염수로 세척한 후, 마그네슘 설페이트상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔사는 조질 1-(4-다이플루오로메톡시-벤 질)-6-(메탄설폰일아미노-메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터이었다, 0.18g(96%), m/z(ISP): 454.4(M+H).
단계 6
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-(메탄설폰일아미노-메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 에틸 에스터(0.18g, 0.4mmol)를 실시예 33 단계 4와 유사하게 가수분해하였다. 1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-(메탄설폰일아미노-메틸)-1H-인다졸-3-카복실산을 결정질 백색 고체로서 수득하였다, 0.17g(100%), m/z(ISP): 426.0(M+H).
단계 7
1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-(메탄설폰일아미노-메틸)-1H-인다졸-3-카복실산(0.08g, 0.2mmol)을 실시예 33 단계 4와 유사하게 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아민 하이드로클로라이드에 커플링시켰다. 1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-(메탄설폰일아미노-메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드를 황색 결정질 고체로서 수득하였다, 0.053g(49%), m/z(ISP): 567.2(M-H).
실시예 A
하기 성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제 당
핵:
화학식 I의 화합물 10.0mg 200.0mg
미세결정질 셀룰로스 23.5mg 43.5mg
함수 락토스 60.0mg 70.0mg
폴리비닐피롤리돈 K30 12.5mg 15.0mg
나트륨 전분 글리콜레이트 12.5mg 17.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.5mg 4.5mg
(핵 중량) 120.0mg 350.0mg
필름 코팅:
하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 3.5mg 7.0mg
폴리에틸렌 글리콜 6000 0.8mg 1.6mg
활석 1.3mg 2.6mg
철 산화물(황색) 0.8mg 1.6mg
티탄 이산화물 0.8mg 1.6mg
활성 성분을 체질하고, 미세결정질 셀룰로스와 혼합하고, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화한다. 과립을 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 압축하여 각각 120 또는 350mg의 핵을 수득한다. 핵을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 래커링한다.
실시예 B
하기 성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
성분 캡슐 당
화학식 I의 화합물 25.0mg
락토스 150.0mg
옥수수 전분 20.0mg
활석 5.0mg
성분을 체질하고, 혼합하고, 사이즈 2의 캡슐에 충진한다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
화학식 I의 화합물 3.0mg
폴리에틸렌 글리콜 400 150.0mg
아세트산 pH 5.0이 되도록 하는 충분량
주사 용액용 물 1.0㎖가 되도록 하는 잔여량
활성 성분을 폴리에틸렌 글리콜 400 및 주사용 물(부)의 혼합물에 용해시킨 다. pH를 아세트산을 첨가하여 5.0으로 조정한다. 부피를 잔여량의 물을 첨가하여 1.0㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 과량을 사용하여 바이알에 충진하고, 멸균한다.
실시예 D
하기 성분을 함유하는 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
캡슐 내용물
화학식 I의 화합물 5.0mg
황색 왁스 8.0mg
수소화된 대두 오일 8.0mg
부분적으로 수소화된 식물 오일 34.0mg
대두 오일 110.0mg
캡슐 내용물의 중량 165.0mg
젤라틴 캡슐
젤라틴 75.0mg
글리세롤 85% 32.0mg
카리온 83 8.0mg(무수 물질)
티타늄 이산화물 0.4mg
철 산화물(황색) 1.1mg
활성 성분을 다른 성분의 따뜻한 용융물에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충진한다. 충진된 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 과정에 따라 처리하였다.
실시예 E
하기 성분을 함유하는 사쉐를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
화학식 I의 화합물 50.0mg
락토스, 미세 분말 1015.0mg
미세결정질 셀룰로스(아비셀 PH 102) 1400.0mg
나트륨 카복시메틸 셀룰로스 14.0mg
폴리비닐피롤리돈 K30 10.0mg
마그네슘 스테아레이트 10.0mg
향미 첨가제 1.0mg
활성 성분을 락토스, 미세결정질 셀룰로스 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로스와 혼합하고, 물중 폴리비닐피롤리돈의 혼합물로 과립화한다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향미 첨가제와 혼합하고, 사쉐에 충진한다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112009026334450-PCT00019
    상기 식에서,
    X는 -C(O)-NH, -NH-C(O)- 또는 -(CR7R8)m-S-이고;
    Y는 -(CR9R10)n-이고;
    R1, R2, R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 카바모일, 저급 알킬-NH-C(O)-NH, 아릴-저급 알킬-NH-C(O)-NH 또는 저급 알킬-SO2-NH-저급 알킬이고;
    R5는 페닐, 또는 티오페닐, 피리딘일, 푸란일 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴은 할로겐, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, 하이드록시, HO-SO2, NH2-SO2, N(H,저급 알킬)-SO2, N(저급 알킬)2-SO2, 저급 알킬-SO2-NH, 카복시, 카복시 -저급 알킬, 카복시-저급 알콕시, NO2, CN, NH2, N(H,저급 알킬), N(저급 알킬)2, NH2C(O), N(H,저급 알킬)C(O), N(저급 알킬)2C(O), 저급 알킬-C(O)NH, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기에 의해 선택적으로 치환되고;
    R6은 C2-7-알킬 또는
    Figure 112009026334450-PCT00020
    이고;
    R7 및 R8은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
    R9 및 R10은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
    R11 및 R12는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시 또는 플루오로-저급 알콕시이고;
    R13, R14 및 R15는 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, 할로겐, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 플루오로-저급 알콕시, NO2 또는 NH2-C(O)이고;
    R16은 수소 또는 저급 알콕시이고;
    m은 0 또는 1이고;
    n은 0 또는 1이되; 단
    상기 화합물은 N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-메틸-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-나이트로-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-클로로-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, 4-메톡시-N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드, N-[1-(페닐메틸)-1H-인다졸-3-일]-벤젠아세트아마이드 또는 N-(1-에틸-1H-인다졸-3-일)-벤즈아마이드가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X가 -C(O)-NH- 또는 -NH-C(O)-인 화합물.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 카바모일, 저급 알킬-NH-C(O)-NH, 아릴-저급 알킬-NH-C(O)-NH 또는 저급 알킬-SO2-NH-저급 알킬인 화합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1, R2, R3 및 R4가 서로 독립적으로 수소 또는 할로겐인 화합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 수소인 화합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 수소인 화합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 플루오로인 화합물.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항중 어느 한 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 페닐, 또는 티오페닐, 피리딘일, 푸란일 및 티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이되, 상기 페닐 또는 헤테로아릴이 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 카복시, 카복시-저급 알킬, 카복시-저급 알콕시, 1H-테트라졸-5-일 및 5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 페닐 또는 티오페닐이되, 상기 페닐 또는 티오페닐이 할로겐, 저급 알콕시, 카복시 및 1H-테트라졸-5-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 선택적으로 치환되는 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항중 어느 한 항에 있어서,
    R5가 4-카복시-페닐, 티오페닐, 페닐, 3-플루오로-페닐, 3-메톡시-페닐 또는 4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐인 화합물.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항중 어느 한 항에 있어서,
    R6이
    Figure 112009026334450-PCT00021
    이고, R11, R12, R13, R14, R15 및 R16이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서,
    R7이 수소인 화합물.
  14. 제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서,
    R8이 수소인 화합물.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서,
    R9가 수소인 화합물.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    R10이 수소인 화합물.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항중 어느 한 항에 있어서,
    R11이 수소인 화합물.
  18. 제 1 항 내지 제 17 항중 어느 한 항에 있어서,
    R12가 수소인 화합물.
  19. 제 1 항 내지 제 18 항중 어느 한 항에 있어서,
    R13, R14 및 R15가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 플루오로-저급 알킬, 저급 알콕시, 플루오로-저급 알콕시, NO2 또는 NH2-C(O)인 화합물.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    R13, R14 및 R15가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 플루오로-저급 알킬, 플루오로-저급 알콕시 또는 NH2-C(O)인 화합물.
  21. 제 1 항 내지 제 20 항중 어느 한 항에 있어서,
    R13이 수소, 트라이플루오로메틸 또는 클로로인 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 21 항중 어느 한 항에 있어서,
    R14가 수소, 다이플루오로메톡시 또는 NH2-C(O)인 화합물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항중 어느 한 항에 있어서,
    R15가 수소인 화합물.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항중 어느 한 항에 있어서,
    R16이 수소인 화합물.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항중 어느 한 항에 있어서,
    m이 1인 화합물.
  26. 제 1 항 내지 제 25 항중 어느 한 항에 있어서,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드,
    티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-이소니코틴아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드,
    티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-이소니코틴아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-니코틴아마이드,
    N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
    N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드,
    N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드,
    N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,
    티오펜-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
    푸란-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
    N-[1-(3-클로로-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
    티오펜-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-7-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
    N-[1-(3-클로로-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
    티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
    티오펜-2-카복실산 (1-벤질-1H-인다졸-3-일)-아마이드,
    1-에틸-5-(3-프로필-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
    1-에틸-5-(3-이소프로필-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
    1-에틸-5-(3-펜에틸-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
    1-에틸-5-(3-에틸-우레이도)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
    1-(4-나이트로-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (피리딘-3-일메틸)-아마이드,
    1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
    1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드,
    4-({[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-메틸)-벤조산,
    (2-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-티아졸-4-일)-아세트산,
    1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드,
    1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드,
    (4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-2-메틸-펜옥시)-아세트산,
    1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드,
    4-{[5-플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카본일]-아미노}-벤조산,
    5-플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드,
    5-플루오로-1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드,
    1-(4-카바모일-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드,
    1-(4-카바모일-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드,
    1-(5-클로로-2-메톡시-벤질)-5-플루오로-3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐설판일메틸]-1H-인다졸,
    1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3,6-다이카복실산 6-아마이드 3-[4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드], 및
    1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-6-(메탄설폰일아미노-메틸)-1H-인다졸-3-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  27. 제 1 항 내지 제 26 항중 어느 한 항에 있어서,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-벤즈아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-플루오로-벤즈아마이드,
    티오펜-2-카복실산 [1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
    N-[1-(4-다이플루오로메톡시-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-3-메톡시-벤즈아마이드,
    N-[1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-테레프탈람산,
    티오펜-2-카복실산 [1-(3-클로로-벤질)-5-플루오로-1H-인다졸-3-일]-아마이드,
    1-(3-트라이플루오로메틸-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 (티오펜-2-일메틸)-아마이드, 및
    1-(4-카바모일-벤질)-1H-인다졸-3-카복실산 4-(1H-테트라졸-5-일)-벤질아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  28. 하기 화학식 VII의 화합물을 식 hal-R6의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 VII
    Figure 112009026334450-PCT00022
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, X 및 Y는 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
    hal은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  29. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 28 항에 따른 제조 방법에 의해 제조되는 화합물.
  30. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  31. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 있어서,
    L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료, 특히 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 방법.
  34. L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  35. 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  36. L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질병의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  37. 고혈당증, 내당능 장애, 당뇨병 및 관련 병상, 비인슐린 의존 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 저항 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질병, 죽상 동맥 경화증, 울혈성 심부전 또는 신부전의 치료 및/또는 예방적 치료를 위한 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 27 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  38. 상기한 바와 같은 발명.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2009097995A1 (de) * 2008-02-07 2009-08-13 Sanofi-Aventis Neue phenyl-substituierte imidazolidine, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2265335A1 (en) * 2008-02-29 2010-12-29 Pfizer Inc. Indazole derivatives
SG188178A1 (en) 2008-03-07 2013-03-28 Acraf 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of mcp-1, cx3cr1 and p40
CN106518769A (zh) * 2009-08-03 2017-03-22 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 1‑苄基‑3‑羟甲基‑1h‑吲唑及其衍生物以及所需镁中间体的制备方法
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
EP2681216B1 (en) 2011-02-28 2017-09-27 Epizyme, Inc. Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
AR091424A1 (es) 2012-06-13 2015-02-04 Incyte Corp Compuestos triciclicos sustituidos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento del fibroplasto (fgfr)
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
WO2014031732A2 (en) 2012-08-22 2014-02-27 Cornell University Methods for inhibiting fascin
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
TWI649318B (zh) 2013-04-19 2019-02-01 英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
WO2015127125A1 (en) * 2014-02-20 2015-08-27 Cornell University Compounds and methods for inhibiting fascin
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
WO2016134294A1 (en) 2015-02-20 2016-08-25 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr4 inhibitors
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX2017010673A (es) 2015-02-20 2018-03-21 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblastico (fgfr).
WO2017007756A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc Hetero-halo inhibitors of histone deacetylase
WO2017007755A1 (en) 2015-07-06 2017-01-12 Rodin Therapeutics, Inc. Heterobicyclic n-aminophenyl-amides as inhibitors of histone deacetylase
CN108602775B (zh) 2016-01-14 2022-04-29 贝思以色列女会吏医学中心公司 肥大细胞调节剂及其用途
WO2017121693A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte thiazol- und thiadiazolamide und ihre verwendung
ES2909086T3 (es) 2017-01-11 2022-05-05 Alkermes Inc Inhibidores bicíclicos de histona desacetilasa
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
HRP20220648T1 (hr) 2017-08-07 2022-09-02 Alkermes, Inc. Biciklički inhibitori histonske deacetilaze
CA3092310C (en) * 2018-03-02 2024-01-02 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Heterobicyclic carboxylic acids and salts thereof
MA52494A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Formes solides d'un inhibiteur de fgfr et leurs procédés de préparation
CA3099116A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Salts of an fgfr inhibitor
CN109758459B (zh) * 2019-02-25 2021-08-03 杨吉春 取代的吡啶的新用途
US11628162B2 (en) 2019-03-08 2023-04-18 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an FGFR inhibitor
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
PE20221085A1 (es) 2019-10-14 2022-07-05 Incyte Corp Heterociclos biciclicos como inhibidores de fgfr
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11407750B2 (en) 2019-12-04 2022-08-09 Incyte Corporation Derivatives of an FGFR inhibitor
JP2023505258A (ja) 2019-12-04 2023-02-08 インサイト・コーポレイション Ｆｇｆｒ阻害剤としての三環式複素環
AR126102A1 (es) 2021-06-09 2023-09-13 Incyte Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de fgfr

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0116608A (pt) * 2000-12-28 2004-06-29 Daiichi Seiyaku Co Inibidores vla-4
GB0328796D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Biofocus Plc Compounds which interact with the G-protein coupled receptor family
US20070149606A1 (en) * 2003-12-26 2007-06-28 Daiichi Pharmaceutical Co.,Ltd. Process for producing phenylacetic acid derivative
TW200612918A (en) * 2004-07-29 2006-05-01 Threshold Pharmaceuticals Inc Lonidamine analogs
DE102004054666A1 (de) 2004-11-12 2006-05-18 Bayer Cropscience Gmbh Substituierte Pyrazol-3-carboxamide, Verfahren zur Herstellung und Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
WO2006101456A1 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Bicyclic heterocycles hydroxamate compounds useful as histone deacetylase (hdac) inhibitors

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US7858645B2 (en) 2010-12-28
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