JP5085659B2 - Ｌ−ｃｐｔ１阻害剤として有用なインダゾール誘導体 - Google Patents

Ｌ−ｃｐｔ１阻害剤として有用なインダゾール誘導体 Download PDF

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Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005085659
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｓ−であり；
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ1０）ｎ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ又は低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ５は、フェニル、又はチオフェニル、ピリジニル、フラニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＨＯ−ＳＯ２、ＮＨ２−ＳＯ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｃ２−７−アルキルであるか、又は下記：
Figure 0005085659
であり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ＮＯ２又はＮＨ２−Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１６は、水素又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である］で示される新規なインダゾール誘導体、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル[ただし、化合物は、
Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンゼンアセトアミド、及び
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアミド
よりなる群からは選択されない]に関する。
さらに、本発明は、上記化合物の製造方法、そのような化合物を含む医薬製剤ならびに医薬製剤の製造のためのこれらの化合物の使用に関する。
高濃度の遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、肝臓ミトコンドリアのβ酸化の増加をもたらし、これは効率的な糖新生を行うのに重要である。長鎖ＦＦＡのミトコンドリア酸化は、２種類の膜結合型カルニチン依存性パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）の介在を必要とする。ＣＰＴ１（ミトコンドリア外膜酵素）は、長鎖アシルカルニチンの形成を触媒する。肝臓（Ｌ−ＣＰＴ１）及び筋肉（Ｍ−ＣＰＴ１）ＣＰＴ１アイソフォームは、２個の異なる遺伝子によりコードされ、マロニル−ＣｏＡにより阻害される。Ｌ−ＣＰＴ１のＮ末端ドメインは、マロニルＣｏＡに対するそのより低い感受性を付与する。ＣＰＴ２（ミトコンドリア内膜酵素）は、長鎖アシルカルニチンを長鎖アシルＣｏＡエステルに再変換する。次に長鎖アシル−ＣｏＡは、アセチル−ＣｏＡにβ酸化され、これはピルビン酸カルボキシラーゼ及び糖新生を活性化させる。上記の作用機序に従って、Ｌ−ＣＰＴ１を阻害する薬学的に活性な物質は肝臓のβ酸化を軽減し、結果として糖新生を阻害し、これにより高血糖を抑制する。
本発明は、肝臓のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害する、新規化合物に関する。本発明の化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患、特に、高血糖及び／又は耐糖能障害に関連する疾患の予防及び／又は治療において有用な薬学的に活性な薬剤として使用することができる。このような疾患には、例えば、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病（II型糖尿病とも称する）、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全及び腎不全が含まれる。
特記のない限り、以下の定義は、本明細書における発明を記載するために使用される種々の用語の意味および範囲を説明し、明確にするために記載される。
本明細書において、用語「低級」は、１〜７個、好ましくは、１〜４個の炭素原子からなる基を意味するために使用される。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
用語「アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐又は直鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。下記の低級アルキル基もまた、好ましいアルキル基である。アルキル基は、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）又はＮ（低級アルキル）２あるいはＣＯＯＨで場合により置換されることができる。非置換アルキル基が好ましい。
用語「低級アルキル」は、単独で又は他の基と組み合わされて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐又は直鎖の一価アルキル基を指す。この用語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどの基により例示される。低級アルキル基は、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２又はＣＯＯＨで場合により置換されることができる。非置換低級アルキル基が好ましい。
用語「シクロアルキル」は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価炭素環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルを指す。
用語「フルオロ−低級アルキル」は、フッ素で単一置換又は多重置換されている低級アルキル基を指す。フルオロ−低級アルキル基の例は、例えば、ＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨ及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
用語「アルコキシ」は、Ｒ’がアルキルである、基Ｒ'−Ｏ−を指す。用語「低級アルコキシ」は、Ｒ’が低級アルキルである、基Ｒ'−Ｏ−を指す。
用語「フルオロ−低級アルコキシ」は、Ｒ”がフルオロ−低級アルキルである、基Ｒ”−Ｏ−を指す。フルオロ−低級アルコキシ基の例は、例えば、ＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−Ｏ、及びＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
用語「酸アイソスター（acid isostere）」は、カルボン酸と類似した立体的かつ電子的特徴を有する基、又はカルボン酸の空間的配置及び電子的特性によく似た当該技術において公知の基を指す。酸アイソスターの例は、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオン、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシド、ＳＯ３Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール、３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン又はＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＯＨである。
用語「アリール」は、単独で又は組み合わされて、場合により、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ＮＯ２、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、Ｈ２ＮＣ（Ｏ）、（Ｈ、低級アルキル）ＮＣ（Ｏ）、（低級アルキル）２ＮＣ（Ｏ）、フルオロ−低級アルキル、低級アルキル−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２Ｏ、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、低級アルキル−ＳＯ２−Ｎ（低級アルキル）、Ｈ２ＮＳＯ２、（Ｈ、低級アルキル）ＮＳＯ２、（低級アルキル）２ＮＳＯ２、シアノ、ヘテロアリール、シクロアルキル、フェニル及びフェニルオキシからなる群より独立して選択される、特記のない限り、１〜５個、好ましくは１〜３個の置換基により、置換されることができる、フェニル基又はナフチル基、好ましくは、フェニル基に関する。好ましい置換基は、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ及びフルオロ−低級アルコキシである。さらに、アリール基は、好ましくは、下記の説明に記載されるように置換されることができる。
用語「ヘテロアリール」は、窒素、酸素及び／又は硫黄より選択される１、２又は３個の原子を含むことができる、芳香族５〜６員単環式環又は９〜１０員二環式環、例えば、フリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル及びキノリニルを指す。好ましいヘテロアリール基は、チオフェニル、ピリジニル、フラニル及びチアゾリルである。特記のない限り、ヘテロアリール基は、用語「アリール」に関して前述した置換パターンを場合により有してもよい。さらに、ヘテロアリール基は、好ましくは、下記の説明に記載されるように置換されることができる。
式（Ｉ）の化合物は、薬学的に許容しうる酸付加塩を形成することができる。そのような薬学的に許容しうる塩の例は、塩酸、硫酸、亜硫酸又はリン酸などの生理学的に適合する鉱酸との式（Ｉ）の化合物の塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」はそのような塩を指す。ＣＯＯＨ又は酸アイソスターなどの酸性基を含む式（Ｉ）の化合物は、生理学的に適合する塩基と塩を形成することができる。そのような塩の例は、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びトリメチルアンモニウム塩などのアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩である。用語「薬学的に許容しうる塩」はまた、そのような塩も指す。
用語「薬学的に許容しうるエステル」は、カルボキシ基がエステルに変換された式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル及びアラルキルエステルが、適切なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチル及びベンジルエステルが、好ましいエステルである。用語「薬学的に許容しうるエステル」はさらに、ヒドロキシ基が、生体に対して非毒性である無機又は有機酸、例えば、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などで、対応するエステルに変換された式（Ｉ）の化合物を包含する。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005085659
［式中、
Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｓ−であり；
Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ1０）ｎ−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ又は低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−低級アルキルであり；
Ｒ５は、フェニル、又はチオフェニル、ピリジニル、フラニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＨＯ−ＳＯ２、ＮＨ２−ＳＯ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
Ｒ６は、Ｃ２−７−アルキルであるか、又は下記：
Figure 0005085659
であり；
Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり；
Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ＮＯ２又はＮＨ２−Ｃ（Ｏ）であり；
Ｒ１６は、水素又は低級アルコキシであり；
ｍは、０又は１であり；
ｎは、０又は１である］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル[ただし、化合物は、
Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
４−メチル−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
４−ニトロ−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
４−クロロ−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
４−メトキシ−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンゼンアセトアミド、及び
Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアミドからなる群より選択されない]に関する。
式（Ｉ）の化合物は個々に好ましく、その生理学的に許容しうる塩は個々に好ましく、その薬学的に許容しうるエステルは個々に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンゼンアセトアミドはまた、Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンゼンアセトアミドとしても公知である。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉Ｃ又はＳ原子を有することができ、したがって、鏡像異性体の混合物、立体異性体の混合物又は光学的に純粋な化合物として存在することができる。
本発明の好ましい実施態様は、Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である化合物は、個々に、本発明の別個の好ましい実施態様を構成する。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、水素、ハロゲン、カルバモイル、低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ又は低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−低級アルキルである化合物である。好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素又はハロゲンである。より好ましくは、Ｒ１は、水素である。また好ましくは、Ｒ２は、水素である。さらに、好ましくは、Ｒ３は、水素又はフルオロである。加えて、好ましくは、Ｒ４は、水素である。
本発明の別の好ましい実施態様は、Ｒ５が、フェニル、又はチオフェニル、ピリジニル、フラニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、上記の式（Ｉ）の化合物に関する。フェニル及びヘテロアリールは、個々に、本発明の別個の好ましい実施態様を構成する。より好ましくは、Ｒ５は、フェニル又はチオフェニル（ここで、フェニル又はチオフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である。特に好ましくは、Ｒ５は、４−カルボキシ−フェニル、チオフェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル又は４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルである。
本発明の他の好ましい化合物は、Ｒ６が、下記：
Figure 0005085659
であり、そしてＲ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６が、上記と同義である化合物である。
上記の式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ７が水素である化合物である。他の好ましい化合物は、Ｒ８が水素である化合物である。他の好ましい化合物は、Ｒ９が水素である化合物である。また好ましくは、Ｒ１０は、水素である。さらに、好ましくは、Ｒ１１は、水素である。Ｒ１２が水素である化合物もまた好ましい。
好ましい本発明の実施態様においては、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ＮＯ２又はＮＨ２−Ｃ（Ｏ）である。好ましくは、Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ又はＮＨ２−Ｃ（Ｏ）である。より好ましくは、Ｒ１３は、水素、トリフルオロメチル又はクロロである。また好ましくは、Ｒ１４は、水素、ジフルオロメトキシ又はＮＨ２−Ｃ（Ｏ）である。好ましくは、Ｒ１５は、水素である。さらに、好ましくは、Ｒ１６は、水素である。
他の好ましい化合物は、ｍが１である、化合物である。ｎが、０又は１である化合物は、個々に、本発明の別個の好ましい実施態様を構成する。
特に、好ましい化合物は、個々の化合物として実施例に記載する式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩、ならびに薬学的に許容しうるエステルである。さらに、下記の特定の実施例に見出される置換基は、個々に本発明の別個の好ましい実施態様を構成する。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、以下：
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソニコチンアミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ニコチンアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
フラン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド、
１−エチル−５−（３−プロピル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
１−エチル−５−（３−イソプロピル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
１−エチル−５−（３−フェネチル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
１−エチル−５−（３−エチル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
４−（{［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ}−メチル）−安息香酸、
（２−{［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ}−チアゾール−４−イル）−酢酸、
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド、
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド、
（４−{［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ}−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド、
４−{［５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ}−安息香酸、
５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド、
５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド、
１−（４−カルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド、
１−（４−カルバモイル−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド、
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルスルファニルメチル］−１Ｈ−インダゾール、
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジカルボン酸６−アミド３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド］、及び
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミドからなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、以下：
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、及び
１−（４−カルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミドからなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
本発明の一般式（Ｉ）の化合物が官能基において誘導体化され、インビボで再び親化合物に変換することができる誘導体を提供しうることが理解される。
本発明はさらに、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、該方法は、式（VII）：
Figure 0005085659
で示される化合物を、式ｈａｌ−Ｒ６の化合物（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＹは、上記と同義であり、ｈａｌは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択される）と反応させることを含む。
式（VII）の化合物と式ｈａｌ−Ｒ６の化合物との反応は、当業者に周知の条件下で実施することができる。例えば、式（VII）の化合物を、求核置換反応において、当業者に周知の方法を用い、式ｈａｌ−Ｒ６の化合物、例えば、ベンジルハロゲン化物誘導体と反応させる。ハロゲン化物として、臭化物、ヨウ化物又は塩化物を使用することができる。反応を、室温〜２００℃の温度にて、場合によりマイクロ波照射下、種々の溶媒、好ましくはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒中で実施することができる。塩基を好都合に加えることができる。塩基として、有機及び無機塩基の両方、例えばカリウムtert−ブチラート、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを使用することができる。
本発明はまた、上記の方法により調製される、上記と同義の式（Ｉ）の化合物にも関する。
式（VII）及びｈａｌ−Ｒ６の化合物は、公知又は下記のとおり又はそれと類似の方法により調製することができる。特記のない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＹは、上記のとおりである。
Ｘが−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、式Ｉの化合物は、本発明の一部分であり、そして一般式II：
Figure 0005085659
により表される。
一般式IIの化合物は、以下の一般スキーム１に従って入手することができる：
Figure 0005085659
スキーム１の工程１において、当業者に周知の方法に従って、２−フルオロベンゾニトリル（１）をヒドラジンと反応させて、３−アミノ−インダゾール（２）を生成する。これは、２−フルオロベンゾニトリルを、ヒドラジン又はヒドラジン水和物で０℃〜２００℃の温度にて処理することを伴う。反応は、溶媒の不存在下で、あるいはアルコール性溶媒、例えばエタノール、ブタノール又は他のアルコール性溶媒の存在下で実施することができる。
スキーム１の工程２において、３−アミノ−インダゾール（２）の遊離アミノ基を保護して、対応するホルムアミジン誘導体（３）を得る。これは、アミノインダゾール（２）を、ホルムアミド等価物、例えばジメチルホルムアミドジメチルアセタール、クロロメチレン−ジメチル−アンモニウムクロリドなどと反応させることを伴う。反応は通常、溶媒を用いずに、あるいはアルコール性溶媒、例えばメタノール又はエタノール中で、０℃〜１００℃の温度にて実施する。
スキーム１の工程３において、保護された３−アミノ−インダゾール（２）を、求核置換反応において、当業者に周知の方法を用い、ハロゲン化ベンジル又はハロゲン化アルキルと反応させる。ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジルとして、臭化、ヨウ化又は塩化の、アルキル又はベンジルを使用することができる。反応を、室温〜２００℃の温度にて、場合によりマイクロ波照射下、種々の溶媒、好ましくはアセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒中で実施することができる。塩基として、有機及び無機塩基の両方、例えばカリウムtert−ブチラート、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを使用することができる。
スキーム１の工程４において、当業者に周知の方法に従って、例えば、アルコール性溶媒中、室温にて、ヒドラジン水和物、水酸化ナトリウムなどの塩基で処理することにより、ホルムアミジン保護基を除去して、遊離３−アミノインダゾール（５）を得る。
スキーム１の工程５において、３−アミノインダゾール（５）のアミノ基を、当業者に周知の方法、例えば、カップリング試薬を使用するアミド形成を用いて、適当な酸Ｒ５−Ｙ−ＣＯ２Ｈで、一般式IIの対応する生成物に変換する。反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物などの非プロトン性溶媒中、０℃〜８０℃の温度にて、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下又は非存在下で実施する。典型的に使用するカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。代替的には、そのような反応は、塩基の存在下で、３−アミノインダゾール（５）のアミノ基を、適当なハロゲン化アシル、典型的には一般式Ｒ５−Ｙ−ＣＯＣｌの塩化アシルとカップリングすることにより行うことができる。反応は一般的には、塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンのような非プロトン性溶媒中で行う。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチル−アミノ）ピリジンあるいはその混合物である。固相結合塩基、例えばポリスチレン結合炭酸塩を使用することができる。場合により、３−アミノインダゾール（５）のアミノ基の二重アシル化が観察される。そのような場合、ジアシル化生成物を、塩基、典型的には、ＮaＯＨ、ＫＯＨ又はＬｉＯＨ水溶液で処理することにより、所望の生成物IIに再変換することができる。固相結合塩基、例えば、固相結合ジエチレントリアミンもまた使用することができる。
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、式Ｉの化合物は、本発明の一部分であり、そして一般式III：
Figure 0005085659
により表される。
一般式IIIの化合物は、以下の一般スキーム２に従って入手することができる：
Figure 0005085659
スキーム２の工程１において、インダゾール−３−カルボン酸（６）を、当業者に周知の方法、例えば、カップリング試薬を使用するアミド形成を用い、適当なアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ２で、一般式（７）の対応するアミドに変換する。反応は、典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物などの非プロトン性溶媒中、０℃〜８０℃の温度にて、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下又は非存在下で実施する。典型的に使用するカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。代替的には、そのような反応は２つの工程で行うことができ、最初に（６）のハロゲン化アシル誘導体を形成し、続いて塩基の存在下で適当なアミンとカップリング反応させること含む。塩化アシルを形成するために典型的に用いられる試薬は、塩化チオニル、五塩化リン、塩化オキサリル、（１−クロロ−２−メチル−プロペニル）−ジメチル−アミン又は塩化シアヌルであり、反応は一般的に、溶媒の不存在下、あるいは非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、トルエン又はアセトンの存在下で行う。塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−メチルモルホリンを場合により加えることができる。得られた塩化アシルを単離するか、あるいは、塩基の存在下、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン又はアセトンなどの非プロトン性溶媒中で、アミンＲ５−Ｙ−ＮＨ２と反応させることなどができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、４−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン又は４−（ジメチル−アミノ）ピリジンあるいはその混合物である。
スキーム２の工程２において、インダゾール−３−カルボン酸アミドを、求核置換反応において、当業者に周知の方法を用い、遊離インダゾールＮＨにて、ハロゲン化ベンジル又はハロゲン化アルキルと反応させる。ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジルとして、臭化、ヨウ化又は塩化の、アルキル又はベンジルを使用することができる。反応は、室温〜２００℃の温度にて、場合によりマイクロ波照射下、種々の溶媒、好ましくはアセトン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒中で実施することができる。塩基として、有機及び無機塩基の両方、例えばカリウムtert−ブチラート、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを使用することができる。
代替的には、一般式IIIの化合物は、以下の一般スキーム３に従って入手することができる：
Figure 0005085659
スキーム３の工程１において、インダゾール−３−カルボン酸（６）のカルボン酸基を、当業者に周知の方法に従って、例えば、エステル形成により保護する。反応は、カップリング剤の存在下、適当なアルコールでインダゾール−３−カルボン酸（６）を処理することにより行う。反応は、典型的には、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン及びその混合物中、０℃〜８０℃の温度にて、塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−メチルモルホリン、及び／又は４−（ジメチルアミノ）ピリジンの存在下又は非存在下で実施する。典型的に使用されるカップリング剤は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート及びブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。代替的には、反応は、酸（６）と所望のアルコールとの混合物を、鉱酸、例えば、無水塩酸又は濃硫酸で処理することにより行うことができる。反応は、典型的には、０℃〜１００℃の温度で実施し、所望のアルコールを溶媒として使用する。アルコールとしては、メタノール、エタノール及び２−トリメチルシリルエタノールを使用することができる。
スキーム３の工程２において、インダゾール−３−カルボン酸エステル（８）を、求核置換反応において、当業者に周知の方法を用い、遊離インダゾールＮＨにて、ハロゲン化ベンジル又はハロゲン化アルキルと反応させる。ハロゲン化アルキル又はハロゲン化ベンジルとして、臭化、ヨウ化又は塩化の、アルキル又はベンジルを使用することができる。反応は、室温〜２００℃の温度にて、場合によりマイクロ波照射下、種々の溶媒、好ましくはアセトン、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒中で実施することができる。塩基として、有機及び無機塩基の両方、例えばカリウムtert−ブチラート、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどを使用することができる。
スキーム３の工程３において、当業者に周知の方法、例えば、塩基媒介エステル加水分解を用いて、インダゾール−３−カルボン酸エステル（９）を、対応する式（１０）のカルボン酸に変換する。反応は、典型的には、溶媒、例えば、水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン及びその混合物中、−２０℃〜１２０℃の温度で実施する。典型的な試薬は、水性又は無水水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム及び炭酸カリウムである。Ｒが２−トリメチルシリルエチルである場合、加水分解反応は、水性塩基の代わりにフッ化物源を使用して行うことができる。反応は、有機溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、−１０℃〜１００℃の温度で実施する。典型的に使用されるフッ化物源は、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化水素−ピリジン及びフッ化水素酸、ならびにその他当業者に周知のものである。
スキーム３の工程４において、インダゾール−３−カルボン酸（１０）を、スキーム２、工程１に記載のものと同様にして、適当なアミンＲ５−Ｙ−ＮＨ２を用いて、一般式IIIの対応するアミドに変換する。
Ｘが−ＣＨ２−Ｓ−である、式Ｉの化合物は、本発明の一部分であり、一般式IV：
Figure 0005085659
により表される。
一般式IVの化合物は、以下の一般スキーム４に従って入手することができる：
Figure 0005085659
スキーム４の工程１において、既述のインダゾール−３−カルボン酸エステル（９）を、当業者に周知の方法、例えば、エステル還元により、対応する（インダゾール−３−イル）−メタノール誘導体（１１）に変換する。反応は、典型的には、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルなどの非プロトン性溶媒中、−１０℃〜２５℃の温度で実施する。典型的に用いられる還元剤は、ジボラン、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム及びその他当業者に周知のものである。
スキーム４の工程２において、（インダゾール−３−イル）−メタノール誘導体（１１）を、当業者に周知の方法に従って、対応する塩化物（１２）に変換する。反応は、溶媒の非存在下又は非プロトン性溶媒、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素などの存在下で実施する。典型的に使用される試薬は、五塩化リン、塩化チオニル及び他の当該技術で周知のものである。
スキーム４の工程３において、３−クロロメチル−インダゾール誘導体（１２）を、当業者に周知の方法、例えば、適当なチオール誘導体Ｒ５−Ｙ−ＳＨを用いる求核置換に従って、一般式IVの化合物に変換する。反応は、典型的には、テトラヒドロフラン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの非プロトン性極性溶媒中、−１０℃〜１００℃の温度にて、塩基の存在下で実施する。典型的に使用される塩基は、有機又は無機塩基、例えば、カリウムtert−ブチラート、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどである。
一般式II、III及びIVの化合物の調製に必要な一般式（６）の化合物は、以下の一般スキーム５に従って入手することができる：
Figure 0005085659
スキーム５の工程１において、市販であるか、又は当該技術で周知の方法に従って調製するインドール誘導体（１３）を、J. Med. Chem. 1997, 2843に記載の方法に従って、対応する１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（１４）に変換する。これは、酸性媒体、例えば塩酸水溶液中の亜硝酸ナトリウム水溶液でインドール（１３）を処理することを伴う。
スキーム５の工程２において、１Ｈ−インダゾール−３−カルバルデヒド（１４）を、当業者に周知の方法、例えば、アルデヒド酸化に従って、対応する１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６）に変換する。反応は、多様な方法及び条件下で実施することができる。典型的に使用される試薬は、緩衝亜塩素酸ナトリウム、酸性重クロム酸カリウム、過酸化水素又は当該技術で周知の他の妥当な酸化剤である。
代替的には、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６）を、J. Am. Chem. Soc. 1952, 2009に記載の多段階方法に従って、イサチン（１５）から直接調製する。これは、イサチン（１５）を、水性塩基、例えば、水酸化ナトリウムで処理し、続いて遊離アミンを、酸性媒体、例えば、硫酸水溶液又は塩酸水溶液中の亜硝酸ナトリウムでジアゾ化することを伴う。次に、ジアゾニウム塩を、酸性媒体中の塩化スズ（II）で、対応するヒドラジンに還元し、それを環化して、所望の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（６）を形成する。
Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、Ｒ３が、低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又はアリール−低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である、式Ｉの化合物は、本発明の一部分であり、一般式Ｖ：
Figure 0005085659
により表される。
一般式Ｖの化合物は、以下の一般スキーム６に従って入手することができる：
Figure 0005085659
スキーム６の工程１において、上記スキームに記載のいずれかの方法に従って得ることができる式（１６）の５−ニトロ−インダゾール−３−カルボン酸アミドを、当業者に周知の方法、例えば、ニトロ還元に従って、対応する５−アミノ−インダゾール−３−カルボン酸アミド（１７）に変換する。反応は、典型的には、鉄又はスズなどの還元金属を使用し、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、酢酸、水、又はその混合物中、場合により酸、例えば、塩化アンモニウム、塩酸、又は硫酸の存在下で、２０〜１００℃の温度にて実施する。
スキーム６の工程２において、５−アミノ−インダゾール−３−カルボン酸アミド（１７）を、当業者に周知の方法、例えば、尿素形成に従って、一般式Vの生成物に変換する。典型的に使用される試薬は、適切なイソシアン酸アルキル又はイソシアン酸アリールである。反応は、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリルなどの非プロトン性溶媒中、塩基、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどの存在下で行うことができる。
Ｘが−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−であり、そしてＲ２が低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−低級アルキルである、式Ｉの化合物は、本発明の一部分であり、一般式VI：
Figure 0005085659
により表される。
一般式VIの化合物は、以下の一般スキーム７に従って入手することができる：
Figure 0005085659
スキーム７の工程１において、上記スキームに記載のいずれかの方法に従って得ることができる式（１８）の５−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エステルを、当業者に周知の方法、例えば、ニトリル還元に従って、対応する５−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エステル（１９）に変換する。反応は、ニトリルを還元してアミンにするためのいずれかの公知の方法、例えば、白金酸化物を用いる触媒水素化により実施することができる。
スキーム７の工程２において、５−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エステル（１９）の遊離アミノ基を、当業者に周知の方法に従って、例えば、塩基、例としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、あるいはその他の有機又は無機塩基の存在下で、アミンを、ジ−tert−ブチルジカルボナートと反応させることにより、tert−ブトキシカルボニル基で保護する。
スキーム７の工程３において、保護された５−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エステル（２０）を、求核置換反応において、スキーム３、工程２に記載のものと同様にして、遊離インダゾールＮＨにて、ハロゲン化ベンジル又はハロゲン化アルキルと反応させる。
スキーム７の工程４において、当業者に周知の方法、例えば、酸仲介tert−ブチルカルバマート脱保護を用い、化合物（２１）のtert−ブチルカルバマート基を除去して、式（２２）の化合物を得る。これは、典型的には、ジクロロメタン、ジオキサン及びテトラヒドロフランならびにその混合物などの溶媒を用い、又は用いないで、０℃〜６０℃の温度で実施する。典型的に使用される酸は、塩化水素、塩酸水溶液及びトリフルオロ酢酸である。
スキーム７の工程５において、５−アミノメチル−インダゾール−３−カルボン酸エステル（２２）の遊離アミノ基を、当業者に周知の方法に従って、塩化スルホニルと反応させて、対応するスルホンアミド（２３）を得る。反応は、典型的には、溶媒、例えば、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、トリエチルアミン、又はその混合物中で、０℃〜１１０℃の温度で実施する。
スキーム７の工程６において、スキーム３、工程３に記載のものと同様にして、化合物（２３）のエステル基を除去して、対応する酸（２４）を得る。
スキーム７の工程７において、スキーム２、工程１に記載のものと同様にして、一般式VIの化合物を、酸（２４）から得る。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうる塩への変換は、そのような化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例としては、塩酸又は臭化水素酸、あるいはその他の無機酸、例えば硫酸、硝酸、リン酸などで処理することにより実施することができる。塩は、当業者に公知の標準的方法により、例えば、式（Ｉ）の化合物を、適切な溶媒、例えば、ジオキサン又はテトラヒドロフランに溶解し、適量の対応する酸を加えることにより得ることができる。生成物は、好都合に、濾過によるか又はクロマトグラフィーにより単離することができる。酸性基、例えば、ＣＯＯＨ又は酸アイソスターを含む式（Ｉ）の化合物は、生理学的に適合しうる塩基を有する塩を形成することができる。そのような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びトリメチルアンモニウム塩である。そのような塩を形成する１つの方法は、例えば、１/ｎ当量の塩基性塩、例としては、Ｍ（ＯＨ）ｎ（ここで、Ｍ＝金属又はアンモニウムカチオンであり、そしてｎ＝水酸化物アニオンの数である）を、適切な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水の混合物、テトラヒドロフラン−水の混合物）中の化合物の溶液に加え、溶媒を、蒸発又は凍結乾燥により除去することである。
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容しうるエステルへの変換は、例えば、分子中に存在する適切なカルボキシ基を、例えば、縮合試薬、例としては、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）又はＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−メチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）を使用し、適切なアルコールで処理することにより、あるいは酸性条件下、例えば、塩酸、硫酸などの強鉱酸の存在下で、適切なアルコールで直接反応させることにより、実施することができる。
これらの調製が実施例で記載されていない限りにおいて、式（Ｉ）の化合物、ならびに中間体生成物は、同様の方法に従って、又は上記の方法に従って調製することができる。出発物質は市販であるか、当該技術において公知であるか、あるいは当該技術において公知の方法又は同様の方法により調製することができる。
上記のように、本発明の新規化合物が肝臓のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害することが見出されている。したがって、本発明の化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患、特に高血糖及び／又は耐糖能障害に関連する疾患の治療及び／又は予防に使用することができる。このような疾患には、例えば、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全が含まれる。
したがって、本発明はまた、上記と同義の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物に関する。
本発明は、同様に、治療上活性な物質として、とりわけＬ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、上記の化合物を包含する。
他の好ましい実施態様において、本発明は、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び／又は予防的処置のための方法に関し、この方法は、上記と同義の化合物をヒト又は動物に投与することを含む。
本発明はまた、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び／又は予防的処置のための、上記と同義の化合物の使用を包含する。
本発明はまた、Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造のための上記の化合物の使用に関する。このような医薬は、上記の化合物を含む。
高血糖及びインスリン非依存性糖尿病の予防及び／又は治療が、好ましい適応症である。
以下の試験を、本発明の化合物の活性を測定するために行った。実施したアッセイの背景情報は、Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489及びJacksonら, 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566に見出すことができる。
ヒトの肝臓及び筋肉ＣＰＴ１ ｃＤＮＡ及びラットのＣＰＴ２ ｃＤＮＡを、ｐＧＡＰＺＢ又はｐＧＡＰＺＡにそれぞれにサブクローン化した。これらのプラスミドを用いて、エレクトロコンピテント細胞の調製後にエレクトロポレーションを介してP. pastoris菌株X-33を形質転換させた。高コピー数のクローンを、必要であれば、ゼオシン０．５又は１mg／mlを用いて選択した。活性を測定するための培養を、ＹＰＤ培地（１％酵母抽出物、２％ペプトン、２％グルコース）中で１６時間誘発した。粗細胞抽出物を、発酵槽の大きさに応じて、ガラスビーズ又はフレンチプレスで細胞を破砕することにより調製した。遠心分離の後、無細胞抽出物を細胞破壊緩衝液（５０mMトリス、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣ１、１mM ＥＤＴＡ）中、プロテアーゼ阻害剤カクテルの存在下で再懸濁し、その後アリコートし、−２０℃で凍結した。
ＣＰＴ活性を、エルマン試薬（Ellman's reagent）とも呼ばれる５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）を使用する分光光度アッセイを用いて測定した。カルニチン（５００μM）及びパルミトイル−ＣｏＡ（８０μM）からアシルカルニチンが形成されるときに放出されるＨＳ−ＣｏＡが、ＤＴＮＢ（３００μM）を還元して、モル吸光係数１３６００Ｍ−１cm−１を有し、４１０nmで吸光する、５−メルカプト−（２−ニトロ安息香酸）を形成した。アッセイ緩衝液は、１２０mM ＫＣｌ、２５mM トリス、ｐＨ７．４、１mM ＥＤＴＡを含有していた。このアッセイを使用して、肝臓ＣＰＴ１アイソフォーム対筋肉ＣＰＴ１及びＣＰＴ２アイソフォームの選択的阻害剤を同定した。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１０μM未満、好ましくは１０nM〜１０μM、より好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ５０値を有する。以下の表は、いくつかの実施例のデータを示す。
実施例 Ｌ−ＣＰＴ１阻害
ＩＣ５０［μmol/l］
１ ０．２６
２８ ０．６
３２ ０．０２６
式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩は、薬剤として、例えば、経腸、非経口又は局所投与の医薬製剤の形態で使用することができる。これらは、例えば、経口的に、例としては錠剤、コーティング剤、糖衣剤、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経腸的に、例としては坐剤の剤形で、非経口的に、例としては注射用液剤もしくは懸濁剤又は注入用液剤の剤形で、あるいは局所的に、例としては軟膏、クリーム剤又は油剤の剤形で投与することができる。経口投与が好ましい。
医薬製剤の製造は、記載された式Ｉの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容しうる塩を、場合により他の治療上有用な物質と組み合わせて、適切であり、非毒性であり、不活性であり、治療上適合性のある固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬佐剤と一緒にガレヌス製剤にする、当業者に周知であろう方法により実施することができる。
適切な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもある。したがって、例えば、乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体材料は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、ならびに半固形及び液状ポリオールである（しかし、軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質によっては、担体を必要としないこともある）。液剤及びシロップ剤の製造に適切な担体材料は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖等である。注射液に適切な担体材料は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール及び植物油である。坐剤に適切な担体材料は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、及び半液体又は液体ポリオールである。局所用製剤に適切な担体材料は、グリセリド、半合成及び合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、流動パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコール及びセルロース誘導体である。
通常の安定剤、防腐剤、湿潤剤及び乳化剤、稠度向上剤、風味向上剤、浸透圧を変更する塩、緩衝物質、可溶化剤、着色剤及びマスキング剤、ならびに酸化防止剤が医薬佐剤として考慮される。
式Ｉの化合物の用量は、抑制されるべき疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与形態に応じて広範囲に変更でき、当然それぞれの特定の事例における個別の要件に適合されるであろう。成人患者では、約１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの１日量が考慮される。疾患の重篤度及び正確な薬物動態学的プロフィールに応じて、化合物を、１又はいくつかの単位の１日投与量、例えば、１〜３単位の投与量で投与することができる。
医薬製剤は、好都合には、式Ｉの化合物を、約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mg含有する。
以下の実施例は、本発明をより詳細に説明するものである。しかし、これらは本発明の範囲をどのようにも制限することを意図しない。
実施例１
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸
標記化合物を、スキーム１で図示された手順に従って調製した。
工程１． 一般手順：ヒドラジン一水和物（１０当量）を、エタノール（２．５mL／mmol）中の２−フルオロベンゾニトリルの撹拌した溶液に室温で滴下した。反応混合物を１６時間加熱還流し、室温に冷まして、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２０mL／ｇ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。物質を酢酸エチル／ヘプタンから再結晶化して、３−アミノインダゾールを得た。
工程２． 一般手順：ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．０mL／mmol）を、３−アミノインダゾールに加え、得られた懸濁液を室温で１６時間撹拌し、次に氷／水（５容量）に注いだ。沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチル（２０mL／ｇ）に溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮して、Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジンを得た。
工程３． カリウムtert−ブトキシド（１．４ｇ、１２．８mmol）を、テトラヒドロフラン（５０mL）中のＮ’−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（２．０ｇ、１０．６mmol）の撹拌した溶液に加えた。次に４−ジフルオロメトキシ−ベンジルブロミド（３．０ｇ、１２．８mmol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、５０℃で１６時間撹拌しながら加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（２０mL）を加え、混合物をジクロロメタン（３×２０mL）で抽出した。有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％ 酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、Ｎ’−［１−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン、１．０８ｇ（３０％）を得た。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．２４：９５％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３４５．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程４． ヒドラジン一水和物（１．４mL、３０．０mmol）を、アセトニトリル（５０mL）中のＮ’−［１−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミジン（１．１ｇ、３．１mmol）の撹拌した溶液に室温で加えた。反応混合物を６０℃で１６時間加熱し、室温に冷まし。次に減圧下で濃縮した。残留物を水（１５mL）に懸濁し、ジクロロメタン（３×１５mL）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２：１ 酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、１−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン、０．６３ｇ（７０％）を得た。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．２７：６０％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２９０．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程５． アセトニトリル（２．０mL）中の４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステル（０．０７４ｇ、０．３７mmol）の溶液を、アセトニトリル（３．０mL）中の１−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（０．０５５ｇ、０．１５mmol）及びAmbersep 900カルボナート樹脂（０．１２ｇ、０．４５mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１６時間振とうした。ポリマーに支持されたジエチレントリアミン（０．０６０ｇ、０．４５mmol）を反応混合物に加え、振とうをさらに１６時間続けた。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸メチルエステル、０．０６７ｇ（９７％）を得た。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５５：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程６． 水酸化リチウム（０．０１９ｇ、０．４５mmol）を、１：１のテトラヒドロフラン／水（２．０mL）中のＮ−［１−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸メチルエステル（０．０６７ｇ、０．１５mmol）の撹拌した溶液に加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、次に１N ＨＣｌ（１．０mL）で酸性化した。沈殿物を回収し、吸引濾過により乾燥させて、Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、０．０５９ｇ（９０％）を得た。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．４２：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド
標記化合物を、実施例１、工程１〜５に関して記載されたように調製した。ベンゾイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．０５７ｇ（４８％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５５：９２％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３
チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド
標記化合物を、実施例１、工程１〜５に関して記載されたように調製した。チオフェン−２−カルボニルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．０５０ｇ（４２％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５４：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４００．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例１、工程１〜５に関して記載されたように調製した。３−フルオロ−ベンゾイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．０５８ｇ（４７％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．６０：９２％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例５
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例１、工程１〜５に関して記載されたように調製した。３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．０５０ｇ（４０％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５７：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例６
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソニコチンアミド
標記化合物を、実施例１、工程１〜５に関して記載されたように調製した。イソニコチノイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００４４ｇ（４％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．２９：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９５．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例７
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例１、工程１〜６に関して記載されたように調製した。工程１を２，５−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用して実施して、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを得、それを工程２でＮ’−（５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンに変換した。工程３を４−ジフルオロメトキシ−ベンジルブロミドで実施して、Ｎ’−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程４で１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンに脱保護した。これを工程５で４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと結合し、工程６で、得られたＮ−［１−（４−ジフルオロメトキシベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸メチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終２工程で収量（率）０．００７５ｇ（５％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５０：９３％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４５５．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例８
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド
標記化合物を、実施例７、工程１〜５に関して記載されたように調製した。ベンゾイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００７７ｇ、（６％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５８：９５％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１２．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例９
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例７、工程１〜５に関して記載されたように調製した。３−フルオロ−ベンゾイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００９２ｇ（７％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５９：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４３０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１０
チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド
標記化合物を、実施例７、工程１〜５に関して記載されたように調製した。チオフェン−２−カルボニルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００５９ｇ（５％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５９：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１１
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例７、工程１〜５に関して記載されたように調製した。工程５を３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用して実施した。収量（率）０．００６６ｇ（５％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．６１：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１２
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソニコチンアミド
標記化合物を、実施例７、工程１〜５に関して記載されたように調製した。イソニコチノイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００５６ｇ（５％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．３２：９５％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１３
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例７、工程１〜５に関して記載されたように調製した。ニコチノイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００６５ｇ（５％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．３５：９７％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１３．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１４
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例７、工程１〜６に記載されたように調製した。工程３を３−クロロ−ベンジルブロミドで実施して、Ｎ’−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程４で１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンに脱保護した。これを工程５で４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと結合し、工程６で、得られたＮ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸メチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終２工程で収量（率）０．００５９ｇ（５％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５１：８８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２３．９（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１５
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド
標記化合物を、実施例１４、工程１〜５に記載されたように調製した。ベンゾイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００７５ｇ（７％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．６２：９３％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１６
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例１４、工程１〜５に記載されたように調製した。３−フルオロ−ベンゾイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００７４ｇ（６％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．６３：９６％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３９８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１７
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例１４、工程１〜５に記載されたように調製した。３−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．０１１ｇ（９％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．６４：９５％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１８
チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド
標記化合物を、実施例１４、工程１〜５に記載されたように調製した。チオフェン−２−カルボニルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００４６ｇ（４％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．６２：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例１９
フラン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド
標記化合物を、実施例１４、工程１〜５に記載されたように調製した。フラン−２−カルボニルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００４８ｇ（４％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５４：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２０
Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例１、工程１〜６に関して記載されたように調製した。工程１を２，３−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用して実施して、７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを得、それを工程２でＮ’−（７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンに保護した。工程３を４−ジフルオロメトキシ−ベンジルブロミドを使用して実施して、Ｎ’−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程４で１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンに脱保護した。これを工程５で４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと結合し、工程６で、得られたＮ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸メチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終２工程で収量（率）０．００４ｇ（３％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５０：９７％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４５６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２１
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例２０、工程１〜６のように調製した。工程３を３−クロロ−ベンジルブロミドを使用して実施して、Ｎ’−［１−（３−クロロ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程４で１−（３−クロロ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンに脱保護した。これを工程５で４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと結合し、工程６で、得られたＮ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸メチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終２工程で収量（率）０．００３２ｇ（３％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５２：８６％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２２
チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド
標記化合物を、実施例２１、工程１〜５のように調製した。チオフェン−２−カルボニルクロリドを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．００３６ｇ（３％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．７１：９７％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８６．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２３
Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例１、工程１〜６に関して記載されたように調製した。工程１を２，４−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用して実施して、６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンを得、それを工程２でＮ’−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンに保護した。工程３を３−クロロ−ベンジルブロミドを使用して実施して、Ｎ’−［１−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程４で１−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンに脱保護した。これを工程５で４−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと結合し、工程６で、得られたＮ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸メチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終２工程で収量（率）０．００１６ｇ（１％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５０：８６％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４２４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２４
チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド
標記化合物を、実施例２３、工程１〜５のように調製した。工程３を４−ジフルオロメトキシ−ベンジルブロミドで実施して、Ｎ’−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程４で１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンに脱保護した。これを工程５でチオフェン−２−カルボニルクロリドと結合した。収量（率）０．００３８ｇ（３％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５９：９８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１８．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２５
チオフェン−２−カルボン酸（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド
標記化合物を、実施例１、工程１〜５に関して記載されたように調製した。工程３をベンジルブロミドを使用して実施して、Ｎ’−（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程４で１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミンに脱保護した。これを工程５でチオフェン−２−カルボニルクロリドと結合した。収量（率）０．０５６ｇ（５６％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．４７：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２６
１−エチル−５−（３−プロピル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
標記化合物を、スキーム３及び６で図示された手順に従って調製した。
工程１． ヨードエタン（１１．６mL、１４５mmol）を、ジメチルホルムアミド（１００mL）中の５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、４８mmol）及びＫ２ＣＯ３（２０．３ｇ、１４５mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１８時間振とうした。再び、ヨードエタン（１１．６mL、１４５mmol）及びＫ２ＣＯ３（２０．３ｇ、１４５mmol）を反応混合物に加え、さらに１８時間振とうし、次に８０℃でさらに１８時間加熱した。反応混合物を水（３００mL）で飽和し、ジクロロメタン（３×３００mL）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜５０％ 酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、４．４５ｇ（３５％）を得た。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．４１：９４％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２６４．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程２． 水酸化リチウム（２．５ｇ、５９．６mmol）を、テトラヒドロフラン／水（６０mL）の１：１混合物中の１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（３．８ｇ、１４．４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１８時間振とうした。反応混合物を濃ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、酢酸エチル（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた固体をトルエンに懸濁し、溶媒を蒸発させて、１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸、３．８５ｇ（９７％）を得た。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．０８：１００％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：２３６．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程３． ペンタフルオロフェニルトリフルオロアセタート（１．８５mL、１０．８mmol）を、テトラヒドロフラン／ピリジン（１６mL）の１：１混合物中の１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（１．５９ｇ、６．７７mmol）の溶液に０℃で滴下した。反応混合物を室温に温めるにまかせ、１６時間振とうした。溶液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（５０mL）に取った。溶液を０．１N ＨＣｌ（３×４０mL）で、続いて重炭酸ナトリウム飽和溶液（４０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジメチルホルムアミド（１６mL）及びトリエチルアミン（１．３mL、９．３６mmol）に溶解し、それにチオフェン−２−メチルアミン（１．１６ｇ、１０．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間振とうし、次にジクロロメタン（５０mL）で希釈し、１N ＨＣｌ（３×４０mL）及びブライン（３×４０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をジクロロメタンから再結晶化して、１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、１．６７ｇ（７５％）を得た。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．４５：９６％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３３１．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程４． １N ＨＣｌ（２．０mL）を、エタノール／水（１５mL）の１：１混合物中の鉄粉（３．０ｇ）及び１−エチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド（１．６７ｇ、５．３７mmol）の懸濁液に加えた。反応混合物を８０℃で８時間加熱し、次に室温に冷まし、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（２０mL）に溶解し、１N ＨＣｌ（３×１０mL）で、続いて飽和重炭酸ナトリウム（１０mL）で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％ 酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、０．４４ｇ（２９％）を得た。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．０３：８８％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３０１．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程５． プロピルイソシアナート（０．０１１ｇ、０．１３mmol）を、ジクロロエタン（２．０mL）中の５−アミノ−１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド（０．０２７ｇ、０．０８９mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１６時間振とうし、次に減圧下で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製して、１−エチル−５−（３−プロピル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、０．００９９ｇ（２９％）を得た。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．３８：９２％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８６．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２７
１−エチル−５−（３−イソプロピル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
標記化合物を、実施例２６、工程１〜５に記載されたように調製した。イソプロピルイソシアナートを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．０１４ｇ（４２％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．３７：９７％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３８６．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２８
１−エチル−５−（３−フェネチル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
標記化合物を、実施例２６、工程１〜５に記載されたように調製した。フェネチルイソシアナートを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．０１１ｇ（２７％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．５１：９７％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４４８．４（Ｍ＋Ｈ）。
実施例２９
Ｎ−［１−エチル−５−（３−エチル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−チオフェン−２−イル−アセトアミド
標記化合物を、実施例２６、工程１〜５に記載されたように調製した。エチルイソシアナートを使用して、工程５を実施した。収量（率）０．０１７ｇ（５１％）。ＬＣ＠２１５nm；保持時間１．３０：９７％、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：３７２．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３０
１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
標記化合物を、スキーム３で図示された手順に従って調製した。
工程１． テトラヒドロフラン（１５０mL）中のインダゾール−３−カルボン酸（１０．０ｇ、６１．７mmol）の溶液を、カルボニルジイミダゾール（１０．５ｇ、６４．７mmol）で処理した。混合物を還流まで温め、４時間撹拌した。２−トリメチルシラニル−エタノール（９．７０mL、６７．８mmol）を加え、混合物を還流下、さらに１０時間温めた。２−トリメチルシラニル−エタノール（７．０mL、４９mmol）のさらなるアリコートを加え、混合物を還流下で２４時間撹拌した。混合物を水（２０mL）でクエンチし、溶媒の一部を蒸発させた。残留物のスラリーを水とジエチルエーテルに分配した。有機相を水で３回洗浄し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ及び水で洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘキサンに懸濁し、超音波処理し、沈殿物を濾別して、粗１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル、１２．６ｇ（７７．８％）を得て、粗生成物のまま使用した。
工程２． ジメチルホルムアミド（５０mL）中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（３．５０ｇ、１３．３mmol）の溶液を、４−ニトロ−ベンジルクロリド（２．４０ｇ、１４．０mmol）で処理した。得られた溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、０．７５０ｇ、１７．３mmol）を４回に分けて加えた。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温に温まるにまかせ、２０時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと１０％ ＫＨＳＯ４溶液に分配した。有機相を分離し、水及びブライン洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／ジクロロメタンの勾配）により精製して、１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステルを黄色で無定形の固体、１．５３ｇ（２９％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３７０．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程３． テトラヒドロフラン（３５mL）中の１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ２−トリメチルシラニル−エチルエステル（１．２４ｇ、３．１２mmol）の溶液を０℃に冷却し、テトラヒドロフラン（１５mL）中のフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（１．２０ｇ、３．７５mmol）の溶液で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。０℃へ冷し戻した後、再びテトラヒドロフラン（１０mL）中のフッ化テトラブチルアンモニウム一水和物（０．７９ｇ、２．５mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温でさらに１時間撹拌し、次にジエチルエーテルと１０％ ＫＨＳＯ４溶液に分配した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。粗１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を黄色の固体、０．９９ｇ（１００％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：２９６．５（Ｍ−Ｈ）。
工程４． ジクロロメタン（４．０mL）中の１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．１５ｇ、０．５０mmol）の溶液を、ピリジン−３−イル−メチルアミン（０．０５５ｇ、０．５０mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．１２ｇ、０．６１mmol）及び４−ジメチルアミノ−ピリジン（０．０９２ｇ、０．７６mmol）で室温にて処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、１−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミドを明黄色の固体、０．０３３ｇ（１７％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３８８．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３１
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
標記化合物を、スキーム２で図示された手順に従って調製した。
工程１． ジメチルホルムアミド（７０mL）中のインダゾール−３−カルボン酸（１．５０ｇ、９．２５mmol）の溶液を、チオフェン−２−イルメチル−アミン（１．５７ｇ、１３．９mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（３．５９ｇ、４．７０mL、２７．８mmol）及びＯ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスファート（４．４６ｇ、１３．９mmoL）で処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水で希釈した。得られたスラリーを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をジクロロメタンに懸濁し、超音波処理した。沈殿物を濾過し、減圧下で乾燥させて、１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、１．４６ｇ（６１％）を得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：２５６．０（Ｍ−Ｈ）。
工程２． テトラヒドロフラン（０．４４mL）中の１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド（０．０３０ｇ、０．１２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン（０．４０mL）中のカリウムtert−ブチラート（０．１３mmol）の溶液で処理した。混合物を６０℃で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（０．４０mL）中の４−ジフルオロメトキシ−ベンジルブロミド（０．０３４ｇ、０．１４mmoL）の溶液で処理した。混合物を６０℃で３時間撹拌し、次に揮発物を蒸発させた。残留物をアセトニトリルに再溶解し、分取ＨＰＬＣ（カラム：Zorbax Eclipse XBD-C18、２１．２×５０mm、５um、PN 970050-902、SN USDN001065。勾配：０〜０．５分：（水＋０．１％ ＨＣＯ２Ｈ）中の１０％アセトニトリル、０．５〜２．４分：アセトニトリルを１０％から９５％に増加、２．４〜４．７５分：アセトニトリルの９５％、４．７５〜４．８分：アセトニトリルを９５％から１０％に減少。５分でプログラム終了。流速：３０mL／分）により精製して、１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、０．０３６ｇ（７３％）を得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４１４．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３２
１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド
標記化合物を、実施例３２に関して記載されたようにして、工程２で３−トリフルオロメチル−ベンジルブロミドを使用して得た。収量（率）０．０３６ｇ（７３％）、ｍ／ｚ（ＥＳ＋）：４１６．０（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３３
４−（｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸
標記化合物を、スキーム３及び５で図示されたように調製した。
工程１． １N ＮａＯＨ（６１mL）中の５−フルオロ−イサチン（１０．０ｇ、６０．６mmol）の溶液を、６０℃で２０分間撹拌した。溶液を３℃に冷却し、水（２０mL）中の亜硝酸ナトリウム（４．５９ｇ、６６．６mmol）の溶液を加え、混合物を２０分間撹拌した。温度が０〜４℃の間に維持されるように、得られた溶液を水（１３０mL）中の濃硫酸（３．６４ml、６７．９mmol）の冷却した溶液に滴下した。混合物を０〜５℃で２時間撹拌し、次に濃ＨＣｌ（４６mL）中のＳｎＣｌ２（２２．０ｇ、１１６mmol）の溶液に少量ずつ加えた。混合物を５時間放置すると、結晶化が起こった。結晶を濾別し、水で洗浄して、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を白色の固体（９．７６ｇ）として得た。次に未加工の物質をテトラヒドロフラン（１００mL）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ、９．８２ｇ、６０．６mmol）で処理した。混合物を還流まで温め、２時間撹拌した。次にＥｔＯＨ（１００mL）を加え、混合物を還流下でさらに５時間撹拌した。揮発物を蒸発させ、残留物を温かい酢酸エチルに再溶解した。有機溶液を１N ＨＣｌで、次に水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。未加工の物質をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル １：１、続いてジクロロメタン／ジエチルエーテル ９：１を用いる２番目のクロマトグラフィー）により精製して、５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルをオフホワイト色の固体、６．２２ｇ（４９．３％）として得た。
工程２． ジメチルホルムアミド（３０mL）中の５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．５０ｇ、１２．０mmol）の溶液を、４−ジフルオロメトキシ−ベンジルクロリド（２．５９ｇ、１３．２mmol）で処理した。得られた溶液を０℃に冷却し、水素化ナトリウム（鉱油中５５％、０．６８０ｇ、１５．６mmol）を３回に分けて加えた。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温に温まるにまかせ、２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと１０％ ＫＨＳＯ４溶液に分配した。有機相を分離し、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色の結晶質固体、１．７６ｇ（４０％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３６５．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３． テトラヒドロフラン（２０．０mL）中の１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．６８ｇ、４．６１mmol）の溶液を、水酸化リチウムの１N 溶液で０℃にて処理した。混合物を０℃で１５分間、次に室温で３時間撹拌して、５０℃で４時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を１N ＨＣｌ（１４mL）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタンに懸濁し、沈殿物を濾過して、減圧下で乾燥させた。５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を黄色の固体、１．５ｇ（９７％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３３５．２（Ｍ−Ｈ）。
工程４． ジクロロメタン（５．０mL）中の５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．２５ｇ、０．７４mmol）の溶液を、トリエチルアミン（０．０８３ｇ、０．１１mL、０．８２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１４ｇ、１．１mmol）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド塩酸塩（０．１７ｇ、０．８９mmol）で処理した。４−アミノメチル−安息香酸メチルエステル（０．１６ｇ、０．８２mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にジエチルエーテルと１N ＨＣｌに分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、４−（｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステルを黄色の固体、０．１９ｇ（５４％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４８４．５（Ｍ＋Ｈ）。
工程５． ４−（｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸メチルエステル（０．１６ｇ、０．３２mmol）を、テトラヒドロフラン（２．０mL）に溶解し、１N ＬｉＯＨを用いて０℃で処理した。混合物を室温で３時間、次に５０℃で５時間撹拌した。室温に冷し戻した後、反応混合物を１N ＨＣｌ（１．０mL）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタン／ジエチルエーテルの混合物に懸濁し、沈殿物を濾過して、４−（｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−メチル）−安息香酸をオフホワイト色の固体、０．１３ｇ（８９％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４６８．０（Ｍ−Ｈ）。
実施例３４
（２−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸
標記化合物を、実施例３３、工程１〜５に関して図示したように調製した。工程４を２−アミノ−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを使用し実施して、（２−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−チアゾール−４−イル）−酢酸エチルエステルを得、それを工程５で加水分解して標記化合物とした。収量（率）０．０４５ｇ（７２％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４７５．１（Ｍ−Ｈ）。
実施例３５
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
標記化合物を、実施例３３、工程１〜４に関して示したように調製した。４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン塩酸塩を使用して、工程４を実施した。収量（率）０．０２７ｇ（１３％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４８０．０（Ｍ＋Ｈ）。
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン塩酸塩を下記のように調製した：
ジクロロメタン（５０mL）中の４−アミノベンゾニトリル（５．００ｇ、４２．３mmol）の溶液を、二炭酸ジ−tert−ブチル（９．５２ｇ、４２．３mmol）及びジメチルアミノピリジン（０．３００ｇ、２．４６mmol）で処理し、２０時間加熱還流した。さらに二炭酸ジ−tert−ブチル（２．００ｇ、９．１６mmol）を加え、混合物をさらに１０時間還流した。二炭酸ジ−tert−ブチル（１．００ｇ、４．０８mmol）の別のアリコートを加え、混合物をさらに１８時間還流した。混合物を酢酸エチルと１N ＮＨ４Ｃｌに分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗（４−シアノ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１１．０ｇ）を得た。未加工の物質をジメチルホルムアミド（１００mL）に溶解し、ＮａＮ３（８．２５ｇ、１２７mmol）及びＮＨ４Ｃｌ（６．７９ｇ、１２７mmol）で処理した。混合物を１４０℃で温め、４時間撹拌した。次に混合物をジエチルジエチルエーテルと１N ＨＣｌ分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をジエチルジエチルエーテルに取り、濾過して、粗［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト色の固体（７．３０ｇ）として得た。
次に未加工の物質（４．５５ｇ）をジオキサン（２５mL）に溶解し、ジオキサン（７５mL）中の４N ＨＣｌの溶液で処理した。混合物を室温で２０時間撹拌し、次に揮発物を蒸発させ、残留物を高真空下で乾燥させた。標記化合物をオフホワイト色の結晶質固体、４．０ｇ（７６％）として得た。
実施例３６
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド
標記化合物を、実施例３３、工程１〜４に関して示したように調製した。４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩を使用して工程４を実施した。収量（率）０．０４１ｇ（１９％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４９４．４（Ｍ＋Ｈ）。
４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩を、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン塩酸塩の合成に関して実施例３５に記載されているのと同様にして、出発物質として４−アミノメチル−ベンゾニトリル（１０ｇ、７５．７mmol）を使用して調製した。４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩をオフホワイト色の結晶質固体、１７．５ｇ（９４％）として得た。
実施例３７
（４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸
標記化合物を、実施例３３、工程１〜５に関して示したように調製した。工程４を（４−アミノ−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを使用して実施して、（４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−２−メチル−フェノキシ）−酢酸メチルエステルを得、それを工程５で加水分解して標記化合物とした。収量（率）０．０９５ｇ（５０％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：５００．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例３８
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド
標記化合物を、実施例３３、工程１〜４に関して示したように調製した。３−（４−アミノ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを使用して、工程４を実施した。収量（率）０．１１ｇ（５７％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４９４．０（Ｍ−Ｈ）。
３−（４−アミノ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンを下記のように調製した：
粗（４−シアノ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例３５参照）（３．００ｇ、１３．７mmol）を、メタノール（３０mL）に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９１ｇ、２７．５mmoL）及び炭酸水素ナトリウム（２．３１ｇ、２７．５mmol）で処理した。混合物を還流まで４時間温め、次に揮発物を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに取り、溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。粗残留物（０．５０２ｇ）の一部をテトラヒドロフラン（１０mL）に溶解し、カルボニルジイミダゾール（０．４２ｇ、２．６mmol）で処理した。混合物を２時間加熱還流し、次に酢酸エチルと１N ＨＣｌに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物（０．４５ｇ）をジオキサン（１０mL）中の４N ＨＣｌの溶液に溶解し、室温で２０時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、３−（４−アミノ−フェニル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オンをオフホワイト色の固体、０．３５ｇ（粗収率９９％）として得て、これを粗生成物のまま使用した。
実施例３９
４−｛［５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物を、実施例３３、工程１〜５に示したように調製した。工程２を３−トリフルオロメチル−ベンジルクロリドを使用し実施して、１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得、それを工程３で加水分解して１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸とした。これを工程４で４−アミノ−安息香酸エチルエステルと結合し、工程５で、得られた４−｛［５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終２工程で収量（率）０．０８７ｇ（４１％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４５８．５（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４０
５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド
標記化合物を、実施例３９、工程１〜４のように調製した。４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン塩酸塩（実施例３５参照）を使用して、工程４を実施した。収量（率）０．０１５ｇ（７％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４８０．１（Ｍ−Ｈ）。
実施例４１
５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド
標記化合物を、実施例３９、工程１〜４のように調製した。４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（実施例３６参照）を使用して、工程４を実施した。収量（率）０．０３４ｇ（１６％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４９４．４（Ｍ−Ｈ）。
実施例４２
１−（４−カルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド
標記化合物を下記のように調製した：
工程１． １Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（２．００ｇ、１０．５mmol）を、アセトニトリル（２０．０mL）に溶解し、炭酸セシウム（４．４５ｇ、１１．０mmol）及び４−ブロモメチルベンゾニトリル（２．２０ｇ、１１．０mmol）で処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド（１０mL）で希釈し、さらに１６時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水に分配し、有機相を１N ＨＣｌ（３０mL）、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、１−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを明黄色の固体、１．９４ｇ（６０％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３０６．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２． １−（４−シアノ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．８０ｇ、２．６mmol）を濃硫酸に取り、５０℃に温めた。５０℃で３０分後、混合物を氷に注ぎ、得られたスラリーを酢酸エチルで抽出した。有機相を中性ｐＨになるまで水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘプタンに懸濁し、沈殿物を濾過して、１−（４−カルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを無色の固体、０．７９ｇ（９３％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３２４．４（Ｍ＋Ｈ）。
１−（４−カルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを、実施例３３、工程３及び４と同様にしてさらに処理した。化合物を工程３で加水分解して１−（４−カルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸とし、工程４で４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（実施例３６参照）と結合して標記化合物を得た。最終２工程で収量（率）０．１１４ｇ（２６％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４５３．３（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４３
１−（４−カルバモイル−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド
標記化合物を下記のように調製した：
１−（４−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド（０．１７ｇ、０．３７mmol）を、濃硫酸に取り、室温で６時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、得られた懸濁液を濾過し、沈殿物を水で洗浄した。濾液を減圧下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体、０．０６３ｇ（３６％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４７１．４（Ｍ＋Ｈ）。
１−（４−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミドを、実施例３３、工程１〜４と同様にして調製した。工程２を４−ブロモメチルベンゾニトリルを用いて実施して、１−（４−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得、それを工程３で加水分解して１−（４−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸とした。これを工程４で４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（実施例３６参照）と結合して、１−（４−シアノ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミドを明黄色の固体として得た。収量（率）０．２０３ｇ（５３％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４５３．１（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４４
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルスルファニルメチル］−１Ｈ−インダゾール
標記化合物を、スキーム３及び４の図示に従って調製した。
工程１． ジメチルホルムアミド（２５mL）中の５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（実施例３３参照）の溶液（１．７０ｇ、８．３０mmol）を、４−クロロ−２−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン（１．７５ｇ、９．１０mmol）で処理し、０℃に冷却した。水素化ナトリウム（鉱油中５５％懸濁液、０．４７０ｇ、１０．８mmol）を１０分間かけて少量ずつ加えた。０℃で１５分間撹拌した後、混合物を室温に温めるにまかせ、１６時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと１N ＨＣｌ（３０mL）に分配した。有機相を水及びブラインで中性になるまで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを黄色の固体、２．１ｇ（７０％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３６３．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程２． １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（１．２ｇ、３．３mmol）を、テトラヒドロフラン（１５mL）に溶解し、溶液を−７５℃に冷却した。温度が−６７℃を越えないように、トルエン（９．１０mL、１０．９mmol）中の水素化ジイソブチルアルミニウムの１．２M 溶液を１５分以内に加えた。次に混合物を室温で１時間撹拌した。０℃に冷却した後、反応物を２N ＨＣｌ（１１mL）でクエンチし、１５分間激しく撹拌した。得られたスラリーをジエチルエーテルで抽出した。合わせた有機相を中性ｐＨになるまで水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−メタノールを黄色の結晶質固体、０．８３ｇ（７８％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３２１．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程３． ジクロロメタン（８．０mL）中の［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−メタノール（０．７８ｇ、２．４mmol）の溶液を、塩化チオニル（０．２３mL、３．２mmol）を用いて０℃で処理した。０℃で１０分間撹拌した後、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を水とジクロロメタンに分配し、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留結晶質固体は粗１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−３−クロロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾールであり、それをそのまま使用した。収量（率）０．８１ｇ（９８％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３３９．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程４． １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−３−クロロメチル−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール（０．２ｇ、０．６mmol）を、アセトニトリル（３．０mL）に溶解し、４−メルカプト−ベンゾニトリル（０．０８０ｇ、０．６０mmol）及び炭酸セシウム（０．２７ｇ、０．８０mmol）で処理した。１０分後、懸濁液をジメチルホルムアミド（１．０mL）で希釈した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にジエチルエーテルと水に分配した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに懸濁し、沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させて、４−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルスルファニル］−ベンゾニトリルを白色の固体、０．１６ｇ（６３％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程５． ４−［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチルスルファニル］−ベンゾニトリル（０．１４ｇ、０．３０mmol）を、ジメチルホルムアミド（１．０mL）に溶解し、塩化アンモニウム（０．０５０ｇ、０．９５mmol）及びアジ化ナトリウム（０．０６０ｇ、０．９５mmol）で処理した。混合物を１４０℃に温め、２４時間撹拌した。室温に冷ました後、反応混合物を１N ＨＣｌで処理し、２０分間撹拌した。スラリーをアセトンで希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノールの勾配）により精製して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルスルファニルメチル］−１Ｈ−インダゾールを明黄色の固体、０．００９ｇ（６％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
工程１で使用する４−クロロ−２−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼンを下記のように調製した：
ジクロロメタン（５０mL）中の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−メタノール（４．５４ｇ、２６．３mmol）の冷却した（０℃）溶液を、塩化チオニル（２．０１mL、２７．７mmol）で１０分間かけて滴下し処理した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次にジエチルエーテルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物は純粋な４−クロロ−２−クロロメチル−１−メトキシ−ベンゼン、４．９３ｇ（９８％）であり、そのまま使用した。
実施例４５
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジカルボン酸 ６−アミド ３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド］
標記化合物を下記のように調製した：
６−シアノ−１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド（０．０７７ｇ、０．１５mmol）を、テトラヒドロフラン（０．６mL）及びエタノール（０．６mL）に溶解し、ＬｉＯＨ（０．６mL、０．６mmol）の１N 溶液で処理した。混合物を５０℃で９時間撹拌し、次に１N ＨＣｌ（０．６５mL）でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、残留物を減圧下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体、０．０３４ｇ（４３％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：５１９．３（Ｍ＋Ｈ）。
６−シアノ−１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミドを、実施例３３、工程２〜４と同様にして調製した。工程２を６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（J. Med. Chem. 1997, 2843に記載の方法に従って６−シアノインドールから調製した）を使用し実施して、６−シアノ−１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを得、それを工程３で加水分解して６−シアノ−１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸にした。これを工程４で４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミン塩酸塩（実施例３６参照）と結合して、６−シアノ−１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸 ４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミドを無色の固体として得た。収量（率）０．０８３ｇ（３８％）、ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：５０１．２（Ｍ＋Ｈ）。
実施例４６
１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド
標記化合物を、スキーム７で図示されたように調製した。
工程１． エタノール（５０mL）及びクロロホルム（２．５mL）中の６−シアノ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（J. Med. Chem. 1997, 2843）（２．５０ｇ、１１．６mmol）の懸濁液を、酸化白金で処理した。フラスコを排気し、水素を充填した。混合物を室温で２時間撹拌した。メタノール（３０mL）を加え、混合物をさらに２８時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させた。未加工の物質をジエチルエーテル中で粉砕により精製して、６−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を褐色の結晶質固体、２．４５ｇ（９６％）として得た。m/z(ISP):220.3(M+H+.); 1H NMR: δH (300 MHz; CDCl3):14.20 (1H, s); 8.54 (3H, bs); 8.08 (1H, d); 7.84 (1H, s); 7.45 (1H, d); 4.40 (2H, q); 4.20 (2H, s); 1.38 (3H, t)。
工程２． ジクロロメタン（３０mL）中の６−アミノメチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（１．２ｇ、４．９mmol）の溶液を、トリエチルアミン（１．５０ｇ、１４．７mmol）及びジメチルホルムアミド（１０mL）中の二炭酸ジ−tert−ブチル（１．１５ｇ、５．１０mmol）の溶液で処理した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルと１N ＨＣｌに分配した。有機相を中性のｐＨになるまで水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチルの勾配）により精製して、６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを結晶質の白色の固体、０．９９ｇ（６３％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３２０．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程３． 実施例４２、工程１と同様にして、６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．９４ｇ、２．９mmol）を、４−ジフルオロメトキシ−ベンジルブロミドと反応させた。６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステルを結晶質の白色の固体、０．７４ｇ（５３％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４７６．３（Ｍ＋Ｈ）。
工程４． ６−（tert−ブトキシカルボニルアミノ−メチル）−１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、０．４mmol）を、ジオキサン（２．０mL）中のＨＣｌの４N 溶液に溶解し、室温で３０分間撹拌した。揮発物を蒸発させて、粗６−アミノメチル−１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩を白色の結晶質固体、０．１７ｇ（１００％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。
工程５． ジクロロメタン（２．０mL）中の６−アミノメチル−１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル塩酸塩（０．１６ｇ、０．４０mmol）の溶液を０℃に冷却し、トリエチルアミン（０．０６４ｇ、０．６３mmol）及びメタンスルホニルクロリド（０．０６４ｇ、０．４４mmol）で処理した。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に室温で４５分間撹拌した。トリエチルアミン（０．０８７ｇ）のさらなるアリコートを加え、混合物をさらに４５分間撹拌した。混合物を酢酸エチルと１N ＨＣｌに分配した。有機相を中性ｐＨになるまで水及びブラインで洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物を粗１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル、０．１８ｇ（９６％）を得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４５４．４（Ｍ＋Ｈ）。
工程６． 実施例３３、工程４と同様にして、１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルエステル（０．１８ｇ、０．４mmol）を加水分解した。１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸を結晶質で白色の固体、０．１７ｇ（１００％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：４２６．０（Ｍ＋Ｈ）。
工程７． 実施例３３、工程４と同様にして、１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（０．０８ｇ、０．２mmol）を、４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルアミン塩酸塩と結合した。１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミドを黄色で結晶質の固体、０．０５３ｇ（４９％）として得た。ｍ／ｚ（ＩＳＰ）：５６７．２（Ｍ−Ｈ）。
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンK30 １２．５mg １５．０mg
デンプングリコール酸ナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール6000 ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射剤は下記の組成を有することができる：
式（Ｉ）の化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール400 １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０を得るのに適切な量
注射用水 全量を１．０mlにする量
活性成分を、ポリエチレングリコール400と注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル剤の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion 83 ８．０mg（乾物）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微細粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドンK 30 １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (35)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005085659
    ［式中、
    Ｘは、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−（ＣＲ７Ｒ８）ｍ−Ｓ−であり；
    Ｙは、−（ＣＲ９Ｒ1０）ｎ−であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ又は低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−低級アルキルであり；
    Ｒ５は、フェニル、又はチオフェニル、ピリジニル、フラニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、ＨＯ−ＳＯ２、ＮＨ２−ＳＯ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）−ＳＯ２、Ｎ（低級アルキル）２−ＳＯ２、低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）、Ｎ（低級アルキル）２、ＮＨ２Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ、低級アルキル）Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で場合により置換されている）であり；
    Ｒ６は、Ｃ２−７−アルキルであるか、又は下記：
    Figure 0005085659
    であり；
    Ｒ７及びＲ８は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり；
    Ｒ９及びＲ１０は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり；
    Ｒ１１及びＲ１２は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり；
    Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ＮＯ２又はＮＨ２−Ｃ（Ｏ）であり；
    Ｒ１６は、水素又は低級アルコキシであり；
    ｍは、０又は１であり；
    ｎは、０又は１である］で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル［ただし、化合物は、
    Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
    ４−メチル−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
    ４−ニトロ−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
    ４−クロロ−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
    ４−メトキシ−Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［１−（フェニルメチル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンゼンアセトアミド、及び
    Ｎ−（１−エチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−ベンズアミドからなる群より選択されず、
    「薬学的に許容しうるエステル」は、Ｒ ５ のカルボキシ基が、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノ−又はジ−低級アルキル−アミノ−低級アルキル、モルホリノ−低級アルキル、ピロリジノ−低級アルキル、ピペリジノ−低級アルキル、ピペラジノ−低級アルキル、低級アルキル−ピペラジノ−低級アルキル又はアラルキルエステルに変換された式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味するか、或いは、Ｒ ５ 、Ｒ １３ 、Ｒ １４ 及びＲ １５ のヒドロキシ基が、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、又はｐ−トルエンスルホン酸で、対応するエステルに変換された式（Ｉ）の化合物を意味する］。
  2. Ｘが、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、水素、ハロゲン、カルバモイル、低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、アリール−低級アルキル−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ又は低級アルキル−ＳＯ２−ＮＨ−低級アルキルである、請求項１〜２のいずれか一項記載の化合物。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４が、互いに独立して、水素又はハロゲンである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
  5. Ｒ１が水素である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
  6. Ｒ２が水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。
  7. Ｒ３が、水素又はフルオロである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
  8. Ｒ４が水素である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
  9. Ｒ５が、フェニル、又はチオフェニル、ピリジニル、フラニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール（ここで、フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル及び５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜８のいずれか一項記載の化合物。
  10. Ｒ５が、フェニル又はチオフェニル（ここで、フェニル又はチオフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ及び１Ｈ−テトラゾール−５−イルからなる群より独立して選択される１〜３個の置換基で置換されている）である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
  11. Ｒ５が、４−カルボキシ−フェニル、チオフェニル、フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル又は４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルである、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
  12. Ｒ６が、下記：
    Figure 0005085659
    であり、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６が、請求項１と同義である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。
  13. Ｒ７が水素である、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。
  14. Ｒ８が水素である、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物。
  15. Ｒ９が水素である、請求項１〜１４のいずれか一項記載の化合物。
  16. Ｒ１０が水素である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の化合物。
  17. Ｒ１１が水素である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
  18. Ｒ１２が水素である、請求項１〜１７のいずれか一項記載の化合物。
  19. Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して、水素、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ＮＯ２又はＮＨ２−Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜１８のいずれか一項記載の化合物。
  20. Ｒ１３、Ｒ１４及びＲ１５が、互いに独立して、水素、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ又はＮＨ２−Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
  21. Ｒ１３が、水素、トリフルオロメチル又はクロロである、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
  22. Ｒ１４が、水素、ジフルオロメトキシ又はＮＨ２−Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜２１のいずれか一項記載の化合物。
  23. Ｒ１５が水素である、請求項１〜２２のいずれか一項記載の化合物。
  24. Ｒ１６が水素である、請求項１〜２３のいずれか一項記載の化合物。
  25. ｍが１である、請求項１〜２４のいずれか一項記載の化合物。
  26. 下記：
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
    チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
    チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−イソニコチンアミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ニコチンアミド、
    Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
    Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
    チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
    フラン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
    Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
    チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−７−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
    Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
    チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
    チオフェン−２−カルボン酸（１−ベンジル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−アミド、
    １−エチル−５−（３−プロピル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
    １−エチル−５−（３−イソプロピル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
    １−エチル−５−（３−フェネチル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
    １−エチル−５−（３−エチル−ウレイド）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
    １−（４−ニトロ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
    １−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
    １−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、
    ４−（{［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ}−メチル）−安息香酸、
    （２−{［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ}−チアゾール−４−イル）−酢酸、
    １−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド、
    １−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド、
    （４−{［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ}−２−メチル−フェノキシ）−酢酸、
    １−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド、
    ４−{［５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボニル］−アミノ}−安息香酸、
    ５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド、
    ５−フルオロ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド、
    １−（４−カルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド、
    １−（４−カルバモイル−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド、
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニルスルファニルメチル］−１Ｈ−インダゾール、
    １−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３，６−ジカルボン酸６−アミド３−［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミド］、及び
    １−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−６−（メタンスルホニルアミノ−メチル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミドからなる群より選択される、請求項１〜２５のいずれか一項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  27. 下記：
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−フルオロ−ベンズアミド、
    チオフェン−２−カルボン酸［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
    Ｎ−［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−メトキシ−ベンズアミド、
    Ｎ−［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−テレフタルアミド酸、
    チオフェン−２−カルボン酸［１−（３−クロロ−ベンジル）−５−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−アミド、
    １−（３−トリフルオロメチル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸（チオフェン−２−イルメチル）−アミド、及び
    １−（４−カルバモイル−ベンジル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ベンジルアミドからなる群より選択される、請求項１〜２６のいずれか一項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。
  28. 請求項１〜２７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（VII）：
    Figure 0005085659
    で示される化合物を、式ｈａｌ−Ｒ６の化合物と反応させること（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ及びＹは、請求項１〜２７のいずれか一項記載と同義であり、ｈａｌは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択される）を含む方法。
  29. 請求項２８に記載の方法により製造される、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
  30. 請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び／又は佐剤を含む医薬組成物。
  31. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
  32. Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療及び／又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物。
  33. 高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び／又は予防的処置のための、請求項３０記載の医薬組成物。
  34. Ｌ−ＣＰＴ１阻害剤により調節される疾患の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物の使用。
  35. 高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の調製のための、請求項１〜２７のいずれか一項記載の化合物の使用。
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