JP2010508318A - L−cpt1阻害剤として有用なインダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
[式中、
Xは、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−又は−(CR7R8)m−S−であり;
Yは、−(CR9R10)n−であり;
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキル−NH−C(O)−NH、アリール−低級アルキル−NH−C(O)−NH又は低級アルキル−SO2−NH−低級アルキルであり;
R5は、フェニル、又はチオフェニル、ピリジニル、フラニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、HO−SO2、NH2−SO2、N(H、低級アルキル)−SO2、N(低級アルキル)2−SO2、低級アルキル−SO2−NH、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシ、NO2、CN、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、NH2C(O)、N(H、低級アルキル)C(O)、N(低級アルキル)2C(O)、低級アルキル−C(O)NH、1H−テトラゾール−5−イル及び5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)であり;
R6は、C2−7−アルキルであるか、又は下記:
であり;
R7及びR8は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり;
R9及びR10は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり;
R11及びR12は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり;
R13、R14及びR15は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ−低級アルコキシ、NO2又はNH2−C(O)であり;
R16は、水素又は低級アルコキシであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1である]で示される新規なインダゾール誘導体、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル[ただし、化合物は、
N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−メチル−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−メトキシ−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンゼンアセトアミド、及び
N−(1−エチル−1H−インダゾール−3−イル)−ベンズアミド
よりなる群からは選択されない]に関する。
[式中、
Xは、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−又は−(CR7R8)m−S−であり;
Yは、−(CR9R10)n−であり;
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキル−NH−C(O)−NH、アリール−低級アルキル−NH−C(O)−NH又は低級アルキル−SO2−NH−低級アルキルであり;
R5は、フェニル、又はチオフェニル、ピリジニル、フラニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、HO−SO2、NH2−SO2、N(H、低級アルキル)−SO2、N(低級アルキル)2−SO2、低級アルキル−SO2−NH、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシ、NO2、CN、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、NH2C(O)、N(H、低級アルキル)C(O)、N(低級アルキル)2C(O)、低級アルキル−C(O)NH、1H−テトラゾール−5−イル及び5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)であり;
R6は、C2−7−アルキルであるか、又は下記:
であり;
R7及びR8は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり;
R9及びR10は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり;
R11及びR12は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり;
R13、R14及びR15は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ−低級アルコキシ、NO2又はNH2−C(O)であり;
R16は、水素又は低級アルコキシであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1である]で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル[ただし、化合物は、
N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−メチル−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−メトキシ−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンゼンアセトアミド、及び
N−(1−エチル−1H−インダゾール−3−イル)−ベンズアミドからなる群より選択されない]に関する。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−イソニコチンアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−イソニコチンアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ニコチンアミド、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
フラン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
チオフェン−2−カルボン酸(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−アミド、
1−エチル−5−(3−プロピル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−エチル−5−(3−イソプロピル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−エチル−5−(3−フェネチル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−エチル−5−(3−エチル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−(4−ニトロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
4−({[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸、
(2−{[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸、
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミド、
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド、
(4−{[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−フェノキシ)−酢酸、
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−アミド、
4−{[5−フルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
5−フルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド、
1−(4−カルバモイル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド、
1−(4−カルバモイル−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド、
1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルスルファニルメチル]−1H−インダゾール、
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3,6−ジカルボン酸6−アミド3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド]、及び
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミドからなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、及び
1−(4−カルバモイル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミドからなる群より選択される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステルである。
で示される化合物を、式hal−R6の化合物(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、X及びYは、上記と同義であり、halは、クロロ、ブロモ及びヨードからなる群より選択される)と反応させることを含む。
実施例 L−CPT1阻害
IC50[μmol/l]
1 0.26
28 0.6
32 0.026
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸
標記化合物を、スキーム1で図示された手順に従って調製した。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド
標記化合物を、実施例1、工程1〜5に関して記載されたように調製した。ベンゾイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.057g(48%)。LC@215nm;保持時間1.55:92%、m/z(ES+):394.1(M+H)。
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−アミド
標記化合物を、実施例1、工程1〜5に関して記載されたように調製した。チオフェン−2−カルボニルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.050g(42%)。LC@215nm;保持時間1.54:100%、m/z(ES+):400.0(M+H)。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例1、工程1〜5に関して記載されたように調製した。3−フルオロ−ベンゾイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.058g(47%)。LC@215nm;保持時間1.60:92%、m/z(ES+):412.0(M+H)。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例1、工程1〜5に関して記載されたように調製した。3−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.050g(40%)。LC@215nm;保持時間1.57:100%、m/z(ES+):424.1(M+H)。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−イソニコチンアミド
標記化合物を、実施例1、工程1〜5に関して記載されたように調製した。イソニコチノイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0044g(4%)。LC@215nm;保持時間1.29:100%、m/z(ES+):395.2(M+H)。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例1、工程1〜6に関して記載されたように調製した。工程1を2,5−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用して実施して、5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミンを得、それを工程2でN’−(5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジンに変換した。工程3を4−ジフルオロメトキシ−ベンジルブロミドで実施して、N’−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程4で1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミンに脱保護した。これを工程5で4−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと結合し、工程6で、得られたN−[1−(4−ジフルオロメトキシベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸メチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終2工程で収量(率)0.0075g(5%)。LC@215nm;保持時間1.50:93%、m/z(ES+):455.9(M+H)。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド
標記化合物を、実施例7、工程1〜5に関して記載されたように調製した。ベンゾイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0077g、(6%)。LC@215nm;保持時間1.58:95%、m/z(ES+):412.1(M+H)。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例7、工程1〜5に関して記載されたように調製した。3−フルオロ−ベンゾイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0092g(7%)。LC@215nm;保持時間1.59:98%、m/z(ES+):430.1(M+H)。
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド
標記化合物を、実施例7、工程1〜5に関して記載されたように調製した。チオフェン−2−カルボニルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0059g(5%)。LC@215nm;保持時間1.59:100%、m/z(ES+):418.1(M+H)。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例7、工程1〜5に関して記載されたように調製した。工程5を3−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用して実施した。収量(率)0.0066g(5%)。LC@215nm;保持時間1.61:98%、m/z(ES+):442.2(M+H)。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−イソニコチンアミド
標記化合物を、実施例7、工程1〜5に関して記載されたように調製した。イソニコチノイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0056g(5%)。LC@215nm;保持時間1.32:95%、m/z(ES+):413.2(M+H)。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ニコチンアミド
標記化合物を、実施例7、工程1〜5に関して記載されたように調製した。ニコチノイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0065g(5%)。LC@215nm;保持時間1.35:97%、m/z(ES+):413.2(M+H)。
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例7、工程1〜6に記載されたように調製した。工程3を3−クロロ−ベンジルブロミドで実施して、N’−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程4で1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミンに脱保護した。これを工程5で4−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと結合し、工程6で、得られたN−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸メチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終2工程で収量(率)0.0059g(5%)。LC@215nm;保持時間1.51:88%、m/z(ES+):423.9(M+H)。
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド
標記化合物を、実施例14、工程1〜5に記載されたように調製した。ベンゾイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0075g(7%)。LC@215nm;保持時間1.62:93%、m/z(ES+):380.1(M+H)。
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例14、工程1〜5に記載されたように調製した。3−フルオロ−ベンゾイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0074g(6%)。LC@215nm;保持時間1.63:96%、m/z(ES+):398.1(M+H)。
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド
標記化合物を、実施例14、工程1〜5に記載されたように調製した。3−メトキシ−ベンゾイルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.011g(9%)。LC@215nm;保持時間1.64:95%、m/z(ES+):410.1(M+H)。
チオフェン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド
標記化合物を、実施例14、工程1〜5に記載されたように調製した。チオフェン−2−カルボニルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0046g(4%)。LC@215nm;保持時間1.62:100%、m/z(ES+):386.1(M+H)。
フラン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド
標記化合物を、実施例14、工程1〜5に記載されたように調製した。フラン−2−カルボニルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0048g(4%)。LC@215nm;保持時間1.54:98%、m/z(ES+):370.1(M+H)。
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例1、工程1〜6に関して記載されたように調製した。工程1を2,3−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用して実施して、7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミンを得、それを工程2でN’−(7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジンに保護した。工程3を4−ジフルオロメトキシ−ベンジルブロミドを使用して実施して、N’−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程4で1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミンに脱保護した。これを工程5で4−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと結合し、工程6で、得られたN−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸メチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終2工程で収量(率)0.004g(3%)。LC@215nm;保持時間1.50:97%、m/z(ES+):456.1(M+H)。
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例20、工程1〜6のように調製した。工程3を3−クロロ−ベンジルブロミドを使用して実施して、N’−[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程4で1−(3−クロロ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミンに脱保護した。これを工程5で4−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと結合し、工程6で、得られたN−[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸メチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終2工程で収量(率)0.0032g(3%)。LC@215nm;保持時間1.52:86%、m/z(ES+):424.1(M+H)。
チオフェン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド
標記化合物を、実施例21、工程1〜5のように調製した。チオフェン−2−カルボニルクロリドを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.0036g(3%)。LC@215nm;保持時間1.71:97%、m/z(ES+):386.1(M+H)。
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸
標記化合物を、実施例1、工程1〜6に関して記載されたように調製した。工程1を2,4−ジフルオロ−ベンゾニトリルを使用して実施して、6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミンを得、それを工程2でN’−(6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジンに保護した。工程3を3−クロロ−ベンジルブロミドを使用して実施して、N’−[1−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程4で1−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミンに脱保護した。これを工程5で4−クロロカルボニル安息香酸メチルエステルと結合し、工程6で、得られたN−[1−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸メチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終2工程で収量(率)0.0016g(1%)。LC@215nm;保持時間1.50:86%、m/z(ES+):424.1(M+H)。
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド
標記化合物を、実施例23、工程1〜5のように調製した。工程3を4−ジフルオロメトキシ−ベンジルブロミドで実施して、N’−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程4で1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イルアミンに脱保護した。これを工程5でチオフェン−2−カルボニルクロリドと結合した。収量(率)0.0038g(3%)。LC@215nm;保持時間1.59:98%、m/z(ES+):418.1(M+H)。
チオフェン−2−カルボン酸(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−アミド
標記化合物を、実施例1、工程1〜5に関して記載されたように調製した。工程3をベンジルブロミドを使用して実施して、N’−(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−N,N−ジメチル−ホルムアミジンを得、それを工程4で1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イルアミンに脱保護した。これを工程5でチオフェン−2−カルボニルクロリドと結合した。収量(率)0.056g(56%)。LC@215nm;保持時間1.47:100%、m/z(ES+):334.1(M+H)。
1−エチル−5−(3−プロピル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド
標記化合物を、スキーム3及び6で図示された手順に従って調製した。
1−エチル−5−(3−イソプロピル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド
標記化合物を、実施例26、工程1〜5に記載されたように調製した。イソプロピルイソシアナートを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.014g(42%)。LC@215nm;保持時間1.37:97%、m/z(ES+):386.4(M+H)。
1−エチル−5−(3−フェネチル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド
標記化合物を、実施例26、工程1〜5に記載されたように調製した。フェネチルイソシアナートを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.011g(27%)。LC@215nm;保持時間1.51:97%、m/z(ES+):448.4(M+H)。
N−[1−エチル−5−(3−エチル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−イル]−2−チオフェン−2−イル−アセトアミド
標記化合物を、実施例26、工程1〜5に記載されたように調製した。エチルイソシアナートを使用して、工程5を実施した。収量(率)0.017g(51%)。LC@215nm;保持時間1.30:97%、m/z(ES+):372.3(M+H)。
1−(4−ニトロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド
標記化合物を、スキーム3で図示された手順に従って調製した。
工程1. テトラヒドロフラン(150mL)中のインダゾール−3−カルボン酸(10.0g、61.7mmol)の溶液を、カルボニルジイミダゾール(10.5g、64.7mmol)で処理した。混合物を還流まで温め、4時間撹拌した。2−トリメチルシラニル−エタノール(9.70mL、67.8mmol)を加え、混合物を還流下、さらに10時間温めた。2−トリメチルシラニル−エタノール(7.0mL、49mmol)のさらなるアリコートを加え、混合物を還流下で24時間撹拌した。混合物を水(20mL)でクエンチし、溶媒の一部を蒸発させた。残留物のスラリーを水とジエチルエーテルに分配した。有機相を水で3回洗浄し、次に飽和NH4Cl及び水で洗浄した。次に有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物をヘキサンに懸濁し、超音波処理し、沈殿物を濾別して、粗1H−インダゾール−3−カルボン酸 2−トリメチルシラニル−エチルエステル、12.6g(77.8%)を得て、粗生成物のまま使用した。
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド
標記化合物を、スキーム2で図示された手順に従って調製した。
1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド
標記化合物を、実施例32に関して記載されたようにして、工程2で3−トリフルオロメチル−ベンジルブロミドを使用して得た。収量(率)0.036g(73%)、m/z(ES+):416.0(M+H)。
4−({[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸
標記化合物を、スキーム3及び5で図示されたように調製した。
(2−{[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸
標記化合物を、実施例33、工程1〜5に関して図示したように調製した。工程4を2−アミノ−チアゾール−4−イル)−酢酸エチルエステルを使用し実施して、(2−{[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸エチルエステルを得、それを工程5で加水分解して標記化合物とした。収量(率)0.045g(72%)、m/z(ISP):475.1(M−H)。
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミド;
標記化合物を、実施例33、工程1〜4に関して示したように調製した。4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルアミン塩酸塩を使用して、工程4を実施した。収量(率)0.027g(13%)、m/z(ISP):480.0(M+H)。
ジクロロメタン(50mL)中の4−アミノベンゾニトリル(5.00g、42.3mmol)の溶液を、二炭酸ジ−tert−ブチル(9.52g、42.3mmol)及びジメチルアミノピリジン(0.300g、2.46mmol)で処理し、20時間加熱還流した。さらに二炭酸ジ−tert−ブチル(2.00g、9.16mmol)を加え、混合物をさらに10時間還流した。二炭酸ジ−tert−ブチル(1.00g、4.08mmol)の別のアリコートを加え、混合物をさらに18時間還流した。混合物を酢酸エチルと1N NH4Clに分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、粗(4−シアノ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(11.0g)を得た。未加工の物質をジメチルホルムアミド(100mL)に溶解し、NaN3(8.25g、127mmol)及びNH4Cl(6.79g、127mmol)で処理した。混合物を140℃で温め、4時間撹拌した。次に混合物をジエチルジエチルエーテルと1N HCl分配した。有機相を分離し、水で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をジエチルジエチルエーテルに取り、濾過して、粗[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルをオフホワイト色の固体(7.30g)として得た。
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド
標記化合物を、実施例33、工程1〜4に関して示したように調製した。4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミン塩酸塩を使用して工程4を実施した。収量(率)0.041g(19%)、m/z(ISP):494.4(M+H)。
(4−{[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−フェノキシ)−酢酸
標記化合物を、実施例33、工程1〜5に関して示したように調製した。工程4を(4−アミノ−2−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステルを使用して実施して、(4−{[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−フェノキシ)−酢酸メチルエステルを得、それを工程5で加水分解して標記化合物とした。収量(率)0.095g(50%)、m/z(ISP):500.3(M+H)。
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−アミド
標記化合物を、実施例33、工程1〜4に関して示したように調製した。3−(4−アミノ−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンを使用して、工程4を実施した。収量(率)0.11g(57%)、m/z(ISP):494.0(M−H)。
粗(4−シアノ−フェニル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例35参照)(3.00g、13.7mmol)を、メタノール(30mL)に溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩(1.91g、27.5mmoL)及び炭酸水素ナトリウム(2.31g、27.5mmol)で処理した。混合物を還流まで4時間温め、次に揮発物を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルに取り、溶液を水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。粗残留物(0.502g)の一部をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、カルボニルジイミダゾール(0.42g、2.6mmol)で処理した。混合物を2時間加熱還流し、次に酢酸エチルと1N HClに分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物(0.45g)をジオキサン(10mL)中の4N HClの溶液に溶解し、室温で20時間撹拌した。揮発物を蒸発させて、3−(4−アミノ−フェニル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オンをオフホワイト色の固体、0.35g(粗収率99%)として得て、これを粗生成物のまま使用した。
4−{[5−フルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸
標記化合物を、実施例33、工程1〜5に示したように調製した。工程2を3−トリフルオロメチル−ベンジルクロリドを使用し実施して、1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチルエステルを得、それを工程3で加水分解して1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸とした。これを工程4で4−アミノ−安息香酸エチルエステルと結合し、工程5で、得られた4−{[5−フルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸エチルエステルを加水分解して標記化合物とした。最終2工程で収量(率)0.087g(41%)、m/z(ISP):458.5(M+H)。
5−フルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミド
標記化合物を、実施例39、工程1〜4のように調製した。4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルアミン塩酸塩(実施例35参照)を使用して、工程4を実施した。収量(率)0.015g(7%)、m/z(ISP):480.1(M−H)。
5−フルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸 4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド
標記化合物を、実施例39、工程1〜4のように調製した。4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミン塩酸塩(実施例36参照)を使用して、工程4を実施した。収量(率)0.034g(16%)、m/z(ISP):494.4(M−H)。
1−(4−カルバモイル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸 4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド
標記化合物を下記のように調製した:
工程1. 1H−インダゾール−3−カルボン酸エチルエステル(2.00g、10.5mmol)を、アセトニトリル(20.0mL)に溶解し、炭酸セシウム(4.45g、11.0mmol)及び4−ブロモメチルベンゾニトリル(2.20g、11.0mmol)で処理した。混合物を室温で2時間撹拌し、次にジメチルホルムアミド(10mL)で希釈し、さらに16時間撹拌した。混合物をジエチルエーテルと水に分配し、有機相を1N HCl(30mL)、水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチルの勾配)により精製して、1−(4−シアノ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸エチルエステルを明黄色の固体、1.94g(60%)として得た。m/z(ISP):306.3(M+H)。
1−(4−カルバモイル−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸 4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド
標記化合物を下記のように調製した:
1−(4−シアノ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸 4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド(0.17g、0.37mmol)を、濃硫酸に取り、室温で6時間撹拌した。混合物を氷に注ぎ、得られた懸濁液を濾過し、沈殿物を水で洗浄した。濾液を減圧下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体、0.063g(36%)として得た。m/z(ISP):471.4(M+H)。
1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルスルファニルメチル]−1H−インダゾール
標記化合物を、スキーム3及び4の図示に従って調製した。
ジクロロメタン(50mL)中の(5−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−メタノール(4.54g、26.3mmol)の冷却した(0℃)溶液を、塩化チオニル(2.01mL、27.7mmol)で10分間かけて滴下し処理した。混合物を室温で16時間撹拌し、次にジエチルエーテルと水に分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残留物は純粋な4−クロロ−2−クロロメチル−1−メトキシ−ベンゼン、4.93g(98%)であり、そのまま使用した。
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3,6−ジカルボン酸 6−アミド 3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド]
標記化合物を下記のように調製した:
6−シアノ−1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド(0.077g、0.15mmol)を、テトラヒドロフラン(0.6mL)及びエタノール(0.6mL)に溶解し、LiOH(0.6mL、0.6mmol)の1N 溶液で処理した。混合物を50℃で9時間撹拌し、次に1N HCl(0.65mL)でクエンチした。得られた懸濁液を濾過し、水で洗浄し、残留物を減圧下で乾燥させて、標記化合物を明黄色の固体、0.034g(43%)として得た。m/z(ISP):519.3(M+H)。
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミド
標記化合物を、スキーム7で図示されたように調製した。
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠は常法により製造することができる:
成分 1錠当たり
核:
式(I)の化合物 10.0mg 200.0mg
微晶質セルロース 23.5mg 43.5mg
含水乳糖 60.0mg 70.0mg
ポビドンK30 12.5mg 15.0mg
デンプングリコール酸ナトリウム 12.5mg 17.0mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg 4.5mg
(核重量) 120.0mg 350.0mg
フィルム:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 3.5mg 7.0mg
ポリエチレングリコール6000 0.8mg 1.6mg
タルク 1.3mg 2.6mg
酸化鉄(黄色) 0.8mg 1.6mg
二酸化チタン 0.8mg 1.6mg
下記の成分を含有するカプセル剤は、常法により製造することができる:
成分 1カプセル当たり
式(I)の化合物 25.0mg
乳糖 150.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
タルク 5.0mg
注射剤は下記の組成を有することができる:
式(I)の化合物 3.0mg
ポリエチレングリコール400 150.0mg
酢酸 pH5.0を得るのに適切な量
注射用水 全量を1.0mlにする量
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる:
カプセル内容物
式(I)の化合物 5.0mg
黄ろう 8.0mg
硬化大豆油 8.0mg
部分的硬化植物油 34.0mg
大豆油 110.0mg
カプセル剤の重量 165.0mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン 75.0mg
グリセロール85% 32.0mg
Karion 83 8.0mg(乾物)
二酸化チタン 0.4mg
酸化鉄黄 1.1mg
下記の成分を含有するサッシェは常法により製造できる:
式(I)の化合物 50.0mg
乳糖、微細粉末 1015.0mg
微晶質セルロース(AVICEL PH 102) 1400.0mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム 14.0mg
ポリビニルピロリドンK 30 10.0mg
ステアリン酸マグネシウム 10.0mg
風味添加剤 1.0mg
Claims (38)
- 式(I):
[式中、
Xは、−C(O)−NH−、−NH−C(O)−又は−(CR7R8)m−S−であり;
Yは、−(CR9R10)n−であり;
R1、R2、R3及びR4は、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、カルバモイル、低級アルキル−NH−C(O)−NH、アリール−低級アルキル−NH−C(O)−NH又は低級アルキル−SO2−NH−低級アルキルであり;
R5は、フェニル、又はチオフェニル、ピリジニル、フラニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリールは、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、ヒドロキシ、HO−SO2、NH2−SO2、N(H、低級アルキル)−SO2、N(低級アルキル)2−SO2、低級アルキル−SO2−NH、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシ、NO2、CN、NH2、N(H、低級アルキル)、N(低級アルキル)2、NH2C(O)、N(H、低級アルキル)C(O)、N(低級アルキル)2C(O)、低級アルキル−C(O)NH、1H−テトラゾール−5−イル及び5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で場合により置換されている)であり;
R6は、C2−7−アルキルであるか、又は下記:
であり;
R7及びR8は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり;
R9及びR10は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり;
R11及びR12は、互いに独立して、水素、低級アルキル、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ又はフルオロ−低級アルコキシであり;
R13、R14及びR15は、互いに独立して、水素、低級アルキル、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、フルオロ−低級アルコキシ、NO2又はNH2−C(O)であり;
R16は、水素又は低級アルコキシであり;
mは、0又は1であり;
nは、0又は1である]で示される化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル[ただし、化合物は、
N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−メチル−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−ニトロ−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−クロロ−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
4−メトキシ−N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
N−[1−(フェニルメチル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンゼンアセトアミド、及び
N−(1−エチル−1H−インダゾール−3−イル)−ベンズアミドからなる群より選択されない]。 - Xが、−C(O)−NH−又は−NH−C(O)−である、請求項1記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、互いに独立して、水素、ハロゲン、カルバモイル、低級アルキル−NH−C(O)−NH、アリール−低級アルキル−NH−C(O)−NH又は低級アルキル−SO2−NH−低級アルキルである、請求項1〜2のいずれか一項記載の化合物。
- R1、R2、R3及びR4が、互いに独立して、水素又はハロゲンである、請求項1〜3のいずれか一項記載の化合物。
- R1が水素である、請求項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
- R2が水素である、請求項1〜5のいずれか一項記載の化合物。
- R3が、水素又はフルオロである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、フェニル、又はチオフェニル、ピリジニル、フラニル及びチアゾリルからなる群より選択されるヘテロアリール(ここで、フェニル又はヘテロアリールは、場合により、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルコキシ、1H−テトラゾール−5−イル及び5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項1〜8のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、フェニル又はチオフェニル(ここで、フェニル又はチオフェニルは、場合により、ハロゲン、低級アルコキシ、カルボキシ及び1H−テトラゾール−5−イルからなる群より独立して選択される1〜3個の置換基で置換されている)である、請求項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
- R5が、4−カルボキシ−フェニル、チオフェニル、フェニル、3−フルオロ−フェニル、3−メトキシ−フェニル又は4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の化合物。
- R7が水素である、請求項1〜12のいずれか一項記載の化合物。
- R8が水素である、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
- R9が水素である、請求項1〜14のいずれか一項記載の化合物。
- R10が水素である、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
- R11が水素である、請求項1〜16のいずれか一項記載の化合物。
- R12が水素である、請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
- R13、R14及びR15が、互いに独立して、水素、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ−低級アルコキシ、NO2又はNH2−C(O)である、請求項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
- R13、R14及びR15が、互いに独立して、水素、ハロゲン、フルオロ−低級アルキル、フルオロ−低級アルコキシ又はNH2−C(O)である、請求項1〜19のいずれか一項記載の化合物。
- R13が、水素、トリフルオロメチル又はクロロである、請求項1〜20のいずれか一項記載の化合物。
- R14が、水素、ジフルオロメトキシ又はNH2−C(O)である、請求項1〜21のいずれか一項記載の化合物。
- R15が水素である、請求項1〜22のいずれか一項記載の化合物。
- R16が水素である、請求項1〜23のいずれか一項記載の化合物。
- mが1である、請求項1〜24のいずれか一項記載の化合物。
- 下記:
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−イソニコチンアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−イソニコチンアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ニコチンアミド、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
フラン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−7−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
チオフェン−2−カルボン酸(1−ベンジル−1H−インダゾール−3−イル)−アミド、
1−エチル−5−(3−プロピル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−エチル−5−(3−イソプロピル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−エチル−5−(3−フェネチル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−エチル−5−(3−エチル−ウレイド)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−(4−ニトロ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(ピリジン−3−イルメチル)−アミド、
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、
4−({[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−メチル)−安息香酸、
(2−{[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−チアゾール−4−イル)−酢酸、
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミド、
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド、
(4−{[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−2−メチル−フェノキシ)−酢酸、
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−フェニル]−アミド、
4−{[5−フルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボニル]−アミノ}−安息香酸、
5−フルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミド、
5−フルオロ−1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド、
1−(4−カルバモイル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド、
1−(4−カルバモイル−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド、
1−(5−クロロ−2−メトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニルスルファニルメチル]−1H−インダゾール、
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3,6−ジカルボン酸6−アミド3−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミド]、及び
1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−6−(メタンスルホニルアミノ−メチル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−フェニル]−アミドからなる群より選択される、請求項1〜25のいずれか一項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 下記:
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−フルオロ−ベンズアミド、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
N−[1−(4−ジフルオロメトキシ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−3−メトキシ−ベンズアミド、
N−[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−テレフタルアミド酸、
チオフェン−2−カルボン酸[1−(3−クロロ−ベンジル)−5−フルオロ−1H−インダゾール−3−イル]−アミド、
1−(3−トリフルオロメチル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸(チオフェン−2−イルメチル)−アミド、及び
1−(4−カルバモイル−ベンジル)−1H−インダゾール−3−カルボン酸4−(1H−テトラゾール−5−イル)−ベンジルアミドからなる群より選択される、請求項1〜26のいずれか一項記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩及びエステル。 - 請求項28に記載の方法により製造される、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- 請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物ならびに薬学的に許容しうる担体及び/又は佐剤を含む医薬組成物。
- 治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の治療及び/又は予防のための治療上活性な物質として使用するための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の治療的及び/又は予防的処置のための、特に高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び/又は予防的処置のための方法であって、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物をヒト又は動物に投与することを含む方法。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の治療的及び/又は予防的処置のための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び/又は予防的処置のための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物の使用。
- L−CPT1阻害剤により調節される疾患の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の調製のための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 高血糖、耐糖能障害、糖尿病及び関連症状、インスリン非依存性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、代謝症候群、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化、うっ血性心不全及び腎不全の治療的及び/又は予防的処置用の医薬の調製のための、請求項1〜27のいずれか一項記載の化合物の使用。
- 上記で定義された発明。
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