PT1877365E - Derivados de acetileno - Google Patents

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carboxylic acid
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Joachim Nozulak
Ralf Glatthar
Thomas J Troxler
Thomas Zoller
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Novartis Ag
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Description

ΡΕ1877365 1 DESCRIÇÃO "DERIVADOS DE ACETILENO" A invenção presente diz respeito a novos derivados acetilénicos, à sua preparação, à sua utilização a titulo de fármacos e a composições farmacêuticas que os contenham. São conhecidos do WO 03/047.581 derivados acetilénicos que exibem actividade antagonista face ao mGluR5.
Mais especificamente, a invenção proporciona um composto com a fórmula (I)
na qual R1 represente hidrogénio ou alquilo; R2 represente um heterociclo substituído ou não substituído 2 ΡΕ1877365 R3 represente cloro; X represente uma ligação simples, quando o composto referido for seleccionado de entre os elementos do conjunto constituído por [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxílico;] [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxílico; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-2-carboxilico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-2-carboxílico; [(IS, 3S) -3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 3H-imidazole-4-carboxílico; [(IR, 3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 4H-[1,2,4]triazole-4-carboxílico; [(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 4H-[1,2,4]triazole-4-carboxílico; [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2-metil-furano-3-carboxílico; 3 ΡΕ1877365 [ ( + ) -(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzo[1,3]dioxole-2 carboxílico; [(±)-(IR, 3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-metil-pirazino-2-carboxilico [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido quinoxalino-2-carboxilico; [ ( + )-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzofurano-2-carboxilico; [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzo-oxazole-2-carboxilico; [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2,5-dimetil-furano-3-car boxilico; [ ( + )-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (R,S)-tetra-hidro-furano-3 carboxílico; N- [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; N-[(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 4 ΡΕ1877365 [(1S,3S)-3-i ;3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido benzo[1,3]dioxole-2-carboxilico; [(IS,3S)—3—i [3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido 5-metil-pirazino-2-carboxilico; [(IS,3S)-3-i [3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido 2-metil-furano-3-carboxilico; [(IR,3R)-3-i [3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido (R)-tetra-hidrofurano-2-carboxilico; [(IR,3R)-3-i 13-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxilico; [(IR,3R)-3-i [ 3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido isoxazole-5-carboxilico; [(IR,3R)-3-i [3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido 5-cloro-furano-2-carboxílico; [(IS,3S)—3—i [3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido 5-cloro-furano-2-carboxilico; [(IR,3R)-3-i 13-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido (S)-tetra-hidrofurano-3-carboxilico; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (R)-tetra-hidrofurano-3-carboxílico; 5 ΡΕ1877365 Ν-[(IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida; N-[(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirrole-2-car-boxilico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirrole-2-car- boxilico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido l-metil-lH-pirrole-2-carboxilico; 2-Amino-N-[(IS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; [(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 3-amino-pirazino-2-carboxílico; 6-Amino-N-[(IS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; [(IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro-piri-midino-4-carboxilico; 6 ΡΕ1877365 Ν- [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 2-Cloro-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 5-Bromo-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; [(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido quinoxalino-2-carboxilico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido piridazino-4-carboxilico; N- [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-2-metilsulfanil-nicotinamida; N- [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-4-trifluorometil-nicotinamida; 2-Cloro-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida; 2-Cloro-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-6-metil-nicotinamida; 7 ΡΕ1877365 6-Cloro-N-[(IS,3S)—3—(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 2-Cloro-N-[(IS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-6-metil-isonicotinamida; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 1,4,5, 6-tetra-hidro-ciclopentapira-zole-3-carboxílico; [(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido quinolino-6-carboxilico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-metil-isoxazole-4-carboxilico; e [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzofurano-3-carboxilico; sob a forma de ácido livre ou de sal de adição a um ácido.
Os compostos com a fórmula (I) existem livres ou sob a forma de sal de adição a um ácido. Nesta especificação, a não ser aonde se indicar algo em contrário, devem entender-se expressões tais como "compostos com a fórmula (1)" como incluindo os compostos sob qualquer sua forma, por exemplo base livre ou forma de sal de adição a um ácido. Também estão incluídos os sais que não sejam ΡΕ1877365 adequados para utilizações farmacêuticas mas que podem ser empregues, por exemplo, para o isolamento ou a purificação dos compostos com a fórmula (I) livres, tais como os picratos ou os percloratos. Para a utilização terapêutica, só são utilizados os sais aceitáveis do ponto de vista farmacêutico ou os compostos livres (quando podem ser aplicáveis sob a forma de preparações farmacêuticas), e eles são portanto preferidos. Atento(s) o(s) átomo(s) de carbono assimétrico(s) que podem estar presente (s) nos compostos com a fórmula (I) e nos seus sais, os compostos podem existir sob forma opticamente activa ou sob a forma de misturas de isómeros ópticos, por exemplo sob a forma de misturas racémicas ou diastereoméricas.
Também se descreve um processo para a produção de compostos com a fórmula I e dos seus sais, tal como se define na reivindicação 1, que inclui o passo de se fazer reagir um composto com a fórmula (II)
na qual R1 e R3 sejam tal como se definiram acima, com um composto com a fórmula (III)
(III) 9 ΡΕ1877365 na qual X e R2 sejam tal como se definiram acima recuperando-se seguidamente o composto resultante com a fórmula (I) sob a forma de base livre ou de sal de adição a um ácido. A reacção do processo a) pode ser levada a cabo de acordo com métodos convencionais, por exemplo tal como se descreve no Exemplo 1. A reacção pode opcionalmente ser levada a cabo em condições básicas, por exemplo utilizando uma amina a titulo de base adequada, por exemplo a trietilamina.
As matérias-primas com a fórmula (III) são conhecidas ou podem ser obtidas por métodos conhecidos.
As matérias-primas com a fórmula (II) podem ser obtidas por clivagem de um ácido carbâmico com a fórmula (IV)
o (jr^oR*
Rt m em que R1 e R3 sejam tais como se definiram acima, e R4 representa alquilo C1-C4, preferivelmente terc-butilo ou metilo, em meio ácido, utilizando por exemplo HC1 num solvente orgânico, tal como o dioxano. 10 ΡΕ1877365
Os compostos com a fórmula (IV) são conhecidos, por exemplo do WO 03/047.581.
Um composto com a fórmula (I) tal como obtido, pode ser transformado noutro composto com a fórmula (I), de acordo com métodos convencionais.
Os considerandos que se seguem aplicam-se aos passos reaccionais individuais tal como descritos acima: a) Um ou mais grupos funcionais, por exemplo carboxilo, hidroxilo, amino, ou mercapto, podem ter que ser protegidos nas matérias-primas, com grupos protectores. Os grupos protectores empregues podem já estar presentes nos precursores, e devem proteger os grupos funcionais em questão contra reacções secundárias indesejáveis, tais como acilações, esterificações, eterificações, oxidações, solvólises, e outras reacções semelhantes. É caracteristica dos grupos protectores o facto de se submeterem facilmente, isto é, sem reacções secundárias indesejáveis, a uma sua remoção, tipicamente por solvólise, redução, fotólise ou também devido à actividade de enzimas, por exemplo em condições análogas a condições fisiológicas, e têm também a caracteristica de não estarem presentes nos produtos finais. O especialista sabe, ou pode facilmente descobrir, quais são os grupos protectores que são adequados para as reacções mencionadas acima e adiante neste documento. A protecção de grupos funcionais destes tipos por grupos protectores destes, os próprios grupos protectores, bem 11 ΡΕ1877365 como as reacções para a remoção dos grupos protectores, estão descritos por exemplo em trabalhos de referência padrão, tal como em J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres e Nova Iorque 1973, em T. w. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, Nova Iorque 1981, em "The Peptides"; Volume 3 (editores: E. Gross e J. Meienhofer), Academic Press, Londres e Nova Iorque 1981, em "Methoden der organischen Chemie" (Métodos da Quimica Orgânica), Houben-Weyl, 4a edição, Volume 15/1, Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974, em h.-d. Jakubke e H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" (Aminoácidos, péptidos, proteínas), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, e Basileia 1982, e em Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Quimica dos hidratos de carbono: mono-sacáridos e seus derivados), Georg Thieme Verlag, Estugarda 1974. b) Os sais de adição a ácidos podem ser fabricados a partir das bases livres de um modo conhecido, e vice-versa. Podem obter-se os compostos com a fórmula (I) sob uma forma opticamente pura a partir dos racematos correspondentes de acordo com processos bem conhecidos, por exemplo por HPLC sobre matrizes quirais. Em alternativa, pode partir-se de matérias-primas opticamente puras. c) Podem separar-se as misturas de estereo-isómeros, por exemplo as misturas de diastereómeros, nos seus isómeros correspondentes, de um modo que é conhecido 12 ΡΕ1877365 por si próprio, usando métodos de separação adequados. Podem por exemplo separar-se misturas diastereoméricas nos seus diastereómeros individuais recorrendo a cristalização fraccionada, a cromatografia, a distribuição por solventes, e a processos similares. Esta separação pode ocorrer quer a nivel do composto de que se parte, quer do composto com a fórmula I ele próprio. Podem separar-se os enantiómeros pela formação de seus sais diastereoméricos, por exemplo por formação de sais com um ácido quiral enantiomericamente puro, ou recorrendo a uma cromatografia, por exemplo por hplc, utilizando substratos cromatográficos com ligandos quirais. d) São diluentes adequados para se levar a cabo quanto se descreveu acima, em especial os solventes orgânicos inertes. Nestes se incluem, em especial, os hidrocarbonetos alifáticos, alicíclicos ou aromáticos, opcionalmente halogenados, tais como, por exemplo, benzina, benzeno, tolueno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno, éter de petróleo, hexano, ciclo-hexano, diclorometano, clorofórmio, tetracloreto de carbono; éteres, tais como o éter dietílico, o éter di-isopropilico, o dioxano, o tetra-hidrofurano ou o éter dimetilico do etilenoglicol ou o éter dietílico do etilenoglicol; cetonas, tais como a acetona, a butanona ou a metilisobutilcetona; nitrilos, tais como o acetonitrilo, o propionitrilo ou o butironitrilo; amidas, tais como a N,N-dimetilformamida, a N,N-dimetilacetamida, a N-metil-formanilida, a N-metil-pirrolidona ou a hexamet-iltriamida do ácido fosfórico; ésteres, tais como o acetato 13 ΡΕ1877365 de metilo ou o acetato de etilo, sulfóxidos, tais como o sulfóxido de dimetilo, álcoois, tais como o metanol, o etanol, o n-propanol ou o i-propanol, o éter mono-metilico do etilenoglicol, o éter momo-etílico do etilenoglicol, o éter mono-metilico do dietilenoglicol, o éter mono-etílico do dietilenoglicol. Além destes, podem utilizar-se misturas de diluentes. Consoante as matérias-primas, as condições reaccionais, podem ou não ser adequados os auxiliares, a água ou diluentes contendo água. Também é possível utilizar-se uma matéria-prima simultaneamente a título de diluente. e) Podem variar-se as temperaturas reaccionais adentro de uma gama relativamente larga. Em geral, os processos são levados a cabo a temperaturas de entre 0°C e 150°C, preferivelmente de entre 10°C e 120°C. As reacções de desprotonoação podem variar adentro de uma larga gama. Em geral, levam-se a cabo os processos a temperaturas de entre -150°C e +50°C, preferivelmente a entre -75°C e 0°C. f) As reacções são em geral levadas a cabo à pressão atmosférica. No entanto, também é possível levar a cabo os processos de acordo com a invenção a pressões elevada ou reduzidas - em geral a entre 0,1 bar a 10 bar. g) Empregaram-se em geral matérias-primas em quantidades aproximadamente equimolares. No entanto, também é possível utilizar-se um excesso relativamente grande de uma das componentes. A reacção é em geral levada a cabo num 14 ΡΕ1877365 diluente adequado e na presença de um auxiliar da reacção, e em geral agita-se a mistura reaccional à temperatura pretendida durante diversas horas. h) A separação é levada a cabo pelos métodos habituais (cf. os Exemplos de Preparação).
Os compostos que se encontram listados acima na frase caracterizando a fórmula (I) bem como os seus sais de adição a ácidos aceitáveis do ponto de vista farmacêutico, doravante referidos em conjunto como os agentes da invenção, exibem propriedades farmacológicas valiosas e são portanto úteis como fármacos. Em especial, os agentes da invenção exibem uma acção notável e selectiva de modulação, em especial antagonista, nos receptores metabotrópicos humanos do glutamato (mGluR). Isto pode ser determinado in vitro por exemplo em receptores metabotrópicos humanos recombinantes de glutamato, em especial nos seus subtipos acoplados com PLC, tais como o mGluR5, utilizando processos diferentes tais como, por exemplo, a medição da inibição do aumento induzido por agonistas, da concentração intracelular de Ca2+, de acordo com L. P . Daggett et al., Neuropharm. 34, 871-886 (1995), P. J. Flor et al., J. Neurochem. 67, 58-63 ( ! 19 9 6), ou pela determinação da extensão da inibição do aumento da produção de fosfato de inositol induzido por agonistas, tal como descrito por T. Knoepfel et ai., Eur. J. Pharmacol. 288, 389-392 (1994), L. P. Daggett et al., Neuropharm. 67, 58-63 (1996), e nas referências citadas nestes trabalhos. 0 isolamento e a 15 ΡΕ1877365 expressão dos subtipos humanos de mGluR estão descritos na Patente US No. 5.521.297. Determinados agentes seleccionados da invenção apresentam valores de IC50 para a inibição da elevação da concentração intracelular de Ca2+ pelo agonista (por exemplo glutamato ou quisqualato) ou da produção de fosfato de inositol induzida pelo agonista (por exemplo glutamato ou quisqualato), medida em células recombinantes que expressavam 0 hmGluR5a, de entre cerca de 1 nM e cerca de 50 μΜ.
Os agentes da invenção são portanto úteis na prevenção, no tratamento ou para induzir um atraso, da progressão de patologias associadas com irregularidades da transmissão do sinal glutamatérgico, no sistema gastrointestinal e urinário, e em patologias do sistema nervoso mediadas completa ou parcialmente por mGluR5.
As patologias associadas a irregularidades na transmissão do sinal glutamatérgico são por exemplo a epilepsia, as isquémias cerebrais, em especial as isquémias agudas, as doenças isquémicas dos olhos, os espasmos musculares tais como a espasticidade local ou geral, as patologias da pele, as patologias da obesidade e, em especial, as convulsões ou a dor.
Incluem-se nas patologias do tracto gastrointestinal a do ileon pós-operatório, as patologias funcionais gastrointestinais (FGID) tal como por exemplo a dispepsia funcional (FD), a doença de refluxo gastro- 16 ΡΕ1877365 esofágico (GERD), a síndrome de intestino irritável (IBS), os inchaços funcionais, a diarreia funcional, a prisão de entre crónica, as perturbações funcionais do tracto biliar, bem como outros estados de acordo com o Gut 1999; 45 Suplemento II.
Incluem-se nas patologias do tracto urinário estados associados com dor e/ou desconforto do tracto urinário e da bexiga hiperactiva (OAB). As patologias do sistema nervoso parcial ou totalmente mediadas por mGluR5 são por exemplo processos degenerativos agudos, traumáticos e crónicos do sistema nervoso, tais como a doença de Parkinson, a demência senil, a doença de Alzheimer, a coreia de Huntington, a esclerose lateral amiotrófica, a esclerose múltipla e a síndrome de fragilidade X, doenças psiquiátricas tais como a esquizofrenia e a ansiedade, a depressão, a dor, comichões e abuso de drogas. Incluem-se nas patologias relacionadas com a ansiedade as patologias de pânico, a ansiedade social, as patologias obsessivas compulsivas (OCD), as patologias de stresse pós-traumático (ATSD), as patologias de ansiedade generalizada (GAD), as fobias. A utilidade dos agentes da invenção na prevenção, no tratamento ou no atraso da progressão das patologias mencionadas acima pode ser confirmada através de uma gama de testes padrão, incluindo aqueles que se indicam adiante:
Pode demonstrar-se a actividade dos agentes da 17 ΡΕ1877365 invenção na ansiedade em modelos padrão tais como o da hipertermia induzida por stresse em murganhos [cf. A. Lecci et al., Psychopharmacol. 101, 255-2611. A doses de entre cerca de 0,1 e cerca de 30 mg/kg p.o., agentes selecciona-dos da invenção invertem a hipertermia induzida pelo stresse. A doses de entre cerca de 4 e cerca de 50 mg/kg p.o., agentes seleccionados da invenção demonstram uma inversão da hiperalgesia induzida pelo adjuvante de Freund completo (FCA) [cf. J. Donnerer et al.r Neuroscience 49, 693-698 (1992), e C. J. Woolf, Neuroscience 62, 327-331 (1994)].
Para todas as indicações mencionadas acima, a dosagem apropriada variará dependendo de, por exemplo, o composto empregue, o hospedeiro, o modo de administração e a natureza e severidade do estado que se está a tratar. No entanto, em geral, há a indicação de se obterem resultados satisfatórios em animais com uma dosagem diária de entre cerca de 0,5 e cerca de 100 mg/kg do peso corporal do animal. Em mamíferos maiores, por exemplo seres humanos, uma dosagem diária indicada é na gama de entre cerca de 5 e 1.500 mg, preferivelmente entre cerca de 10 e cerca de 1.000 mg do composto, convenientemente administrado em doses repartidas até 4 vezes ao dia, ou sob uma forma de libertação sustentada.
De acordo com quanto consta acima, a invenção 18 ΡΕ1877365 presente também proporciona um agente da invenção para utilização a titulo de fármaco, por exemplo na prevenção, no tratamento, ou para atrasar a progressão de patologias associadas a irregularidades da transmissão do sinal glutamatérgico, e das do sistema nervoso que sejam mediadas completa ou parcialmente pelo mGluR5.
Para além disto, a invenção proporciona a utilização de um agente da invenção para a manufactura de uma composição farmacêutica para a prevenção, o tratamento, ou para atrasar a progressão de patologias associadas a irregularidades da transmissão do sinal glutamatérgico, e das do sistema nervoso que sejam mediadas completa ou parcialmente pelo mGluR5.
Também se descreve um método de tratar patologias mediadas completa ou parcialmente pelo mGluR5, método este que inclui administrar-se a um organismo de sangue quente que necessite de um tal tratamento, uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um agente da invenção.
Além disto a invenção diz respeito a uma composição farmacêutica contendo um agente da invenção associado a um ou mais veículos farmacêuticos ou a um ou mais diluentes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico.
As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são composições de acordo com a invenção, são composições para administração enteral, tal como nasal, 19 ΡΕ1877365 rectal ou oral, ou parenteral, tal como intramuscular ou endovenosa, a animais com sangue quente (seres humanos e animais), que contêm uma dose eficaz do ingrediente farma-cologicamente activo, por si só ou em conjunto com uma quantidade significativa de um veículo aceitável do ponto de vista farmacêutico. A dose do ingrediente activo depende da espécie de animal com sangue quente, do peso corporal, da idade e do estado individual, dos dados farmacocinéticos individuais, da doença que se vai tratar e do modo de administração.
As composições farmacêuticas incluem entre cerca de 1 % e cerca de 95 %, preferivelmente entre cerca de 20 % e cerca de 90 %, de ingrediente activo. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem assumir, por exemplo, formas de unidades de dose, tais como sob as formas de ampolas, frascos, supositórios, drageias, comprimidos oi cápsulas.
As composições farmacêuticas da invenção presente são preparadas de um modo conhecido por si próprio, por exemplo por intermédio de processos convencionais de dissolução, liofilização, mistura, granulação ou confecção. Incluem-se nos agentes da invenção preferidos a base livre de [(IR,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxílico, ou uma sua forma de sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico. 20 ΡΕ1877365 A [(IR,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxílico inibe a produção de fosfato de inositol induzida por quisqualato em células que expressam hmGluR5, a uma concentração correspondente ao seu valor de IC50 de 28 nM.
Com a [(IR,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxílico, uma hipertermia induzida de 0,82 ± 0,1°C é diminuida para 0,37 ± 0,10°C usando 3 mg/kg p.o., para 0,02 ± 0,08°C usando 10 mg/kg p.o., e para -0,49 ± 0,12°C usando 30 mg/kg p.o. (sendo que se trata, respectivamente, de valores de p < 0,01; p < 0,001; e p < 0,001).
Para além disto, os agentes da invenção apropriadamente marcados com isótopos exibem propriedades valiosas a título de agentes de marcação histopatológica, de agentes para imagiologia e/ou a título de biomarcadores, doravante designados como "marcadores", para a marcação selectiva do subtipo 5 do receptor metabotrópico de glu-tamato (receptor mGlu5). Mais especificamente, os agentes da invenção são úteis como marcadores para marcar os receptores centrais e periféricos de mGlu5 in vitro ou in vivo. Em especial, os compostos da invenção que estão adequadamente marcados são úteis a título de marcadores em PET. Estes marcadores em PET são marcados com um ou mais átomos seleccionados de entre o conjunto constituído por nC, 13N, 150, e 18F. 21 ΡΕ1877365
Os agentes da invenção são portanto úteis, por exemplo, para determinar os niveis de ocupação de recep-tores de um fármaco que actue no receptor mGlu5, ou com objectivos de diagnóstico para doenças que resultem de um desequilíbrio ou de uma disfunção dos receptores mGlu5, e para monitorizar a eficácia de farmacoterapias dessas doenças.
Também se descreve um agente da invenção para utilização como marcador para neuroimagiologia.
Também se descreve uma composição para marcar estruturas do sistema nervoso cerebral e periférico que envolvam receptores mGlu5 in vivo e in vitro, incluindo um agente da invenção.
Também se descreve um método para marcar estruturas do sistema nervoso cerebral que envolvam receptores mGlu5 in vivo e in vitro, incluindo levar-se ao contacto tecido cerebral com um agente da invenção. 0 método pode incluir mais um passo destinado a determinar se o agente da invenção marca a estrutura alvejada. Esse passo adicional pode ser levado a cabo observando a estrutura alvo utilizando tomografia computacional de emissão de positrões (PET) ou tomografia computacional de emissão de fotão único (SPECT), ou qualquer dispositivo que permita a detecção de radiações radioactivas. 22 ΡΕ1877365
Os Exemplos não limitativos que se seguem ilustram a invenção. Inclui-se adiante uma lista das Abreviaturas utilizadas. BOC terc-butoxicarbonilo n-BuLi n-butil-lítio DCM diclorometano DMF N,N-dimetilformamida EDO cloridrato de l-etil-3-[3-(dime-tilamino)propil]-carbodi-imida EtOAc acetato de etilo h horas HC1 ácido clorídrico HOBt hidroxibenzotriazole HPLC cromatografia líquida de alta pressão min minutos P.f. ponto de fusão MS espectroscopia de massa MTBE éter metil-terc-butílico Rf factor de retenção (em Cromato-grafia de Camada Fina) Rt período de retenção (em LC/MS) TA temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético THF tetra-hidrofurano 23 ΡΕ1877365
Exemplo 1: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi- ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxílico
Dissolveu-se (+)-(IR,3R)-3-amino-l-(3-cloro-fe-niletinil)-ciclo-hexanol (115 mg, 0,46 mmol) em DMF (5 ml) e tratou-se com ácido furano-3-carboxílico ((63 mg, 0,55 mmol) e EDC (108 mg, 0,55 mmol). Depois de se agitar durante 1,5 h à temperatura ambiente, adicionou-se-lhe Et3N (0,55 mmol) e continuou a agitar-se durante 18 h. Adicionou-se uma segunda quantidade de EDC (108 mg, 0,55 mmol) e continuou a agitar-se durante 6 h. Adicionou-se EtOAc e lavou-se a mistura com solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura. Por secagem da fase orgânica sobre Na2S04, filtração e evaporação obtém-se um produto em bruto (263 mg) que se purificou por cromatografia sobre silicagel para se obter o composto em titulo sob a forma de um sólido branco (105 mg, 66 %) . MS (LC/MS): 344,2 [M+H]; [a]D = + 95,6° (c=0,5, MeOH). A matéria-prima havia sido preparada consoante de descreve imediatamente adiante: i) Éster terc-butílico do ácido (3-oxo-ciclo-hexil)-carbâmico
Tratou-se uma solução de 2-ciclo-hexen-l-ona (14 mL, 150 mmol) e carbamato de terc-butilo (17 g, 145,11 mmol) em DCM (30 ml) com pentahidrato de nitrato de bismuto (14 g, 28,8 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente 24 ΡΕ1877365 durante 21 h. Por diluição com mais DCM, filtração através de Hyflo, lavagem do filtrado com solução de bicarbonato de sódio e com salmoura, secagem da fase orgânica sobre Na2S04, filtração e evaporação do solvente, obtiveram-se 22,1 g do produto em bruto. Por cromatografia sobre silicagel (EtOAc/ciclo-hexanol a 3:7), seguida por uma cristalização a partir do mesmo sistema solvente, obtém-se o éster terc-butílico do ácido (3-oxo-ciclo-hexil)-carbâmico (14,43 g, 47 %) . ii) Éster terc-butílico do ácido rac-[(trans)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-carbâmico
Dissolveu-se l-cloro-3-etinil-benzeno (9,0 mL, 71 mmol) em THF (250 ml) e arrefeceu-se até - 20°C. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de n-BuLi em hexanos (44 mL, 1,6 M, 70 mmol) e agitou-se a mistura a -20°C durante 2 h. Depois de se arrefecer até -60°C, adicionou-se-lhe lentamente uma solução de éster terc-butílico do ácido (3-oxo-ciclo-hexil)-carbâmico (15,15 g, 71 mmol) em THF (100 mL). Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 16 h. Por diluição da mistura com EtOAc, lavagem com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e com salmoura, secagem da fase orgânica sobre Na2S04, de uma filtração e uma evaporação do solvente, obteve-se um produto em bruto que era uma mistura dos isómeros cis e trans. Uma cromatografia cuidadosa sobre silicagel eluindo com EtOAc/ciclo-hexano a 4:6 proporcionou em primeiro lugar o isómero rac-(trans) pretendido ('trans' 25 ΡΕ1877365 para os grupos -OH e -NH, 2,48 g, 10 %), e em seguida o isómero rac-(cis) ('eis' para os grupos -OH e -NH, 8 g). iii) Éster terc-butílico do ácido (+)—[(IR,3R)—3— (3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-carbâmico
Separou-se o éster terc-butílico do ácido [(IR,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil] -carbâmico (2,26 g) nos seus enantiómeros por HPLC utilizando Chiralcel OD a título de fase estacionária, e hexanos/EtOH como eluente. Isolou-se 1,1 g de cada enantiómero. Respectivamente [a]D = +98,5° (c=0,5, MeOH) e -94,3° (c=0,6, MeOH). iv) ( + )-(IR, 3R)-3-Amino-l-(3-cloro-feniletinil) - ciclo-hexanol
Dissolveu-se o éster terc-butílico do ácido (+)-[(IR,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-carbâmico (1,03 g, 2,94 mmol) em EtOAc (15 mL), e arrefeceu-se até 0°C. Adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de HC1 em dioxano (11 mL, 4 M, 44 mmol), e agitou-se a mistura durante 4,5 ha 0°C. Verteu-se a solução límpida sobre uma solução aquosa de bicarbonato de sódio e separaram-se as fases. Por extraeção da fase aquosa com EtOAc, lavagem do conjunto das fases orgânicas com salmoura e evaporação, obteve-se um produto em bruto que se purificou por cromatografia sobre silicagel. Obtiveram-se 740 mg (100 %) a amina primária opticamente pura ( + )- (IR,3R)-3-amino-l-(S-cloro-feniletinil-ciclo-hexanol. 26 ΡΕ1877365
Seguindo o mesmo processo, podem obter-se os compostos seguintes:
Exemplo 1.1: [(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxilico [a]D = -94,3° (c=0,5, MeOH) MS (LC/MS): 344,2 [M+H]
Exemplo 1.2: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxilico [a]D = +55,4° (c=0,5, MeOH) MS (LC/MS): 344,4 [M+H]
Exemplo 1.3: [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxílico [a]D = -58,8° (c=0,45, MeOH) MS (LC/MS): 344,4 [M+H]
Exemplo 1.4: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 3H-imidazole-4-carbo-xilico [a]d = +72,0° (c=0,25, MeOH) MS (LC/MS): 344,5 [M+H] 27 ΡΕ1877365
Exemplo 1.5: [(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 3H-lmidazole-4-carboxílico [a]D = -83,8° (c=0,27, MeOH) MS (LC/MS): 334,5 [M+H]
Exemplo 1.6: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 4H-[1,2,4]triazole-3-carboxílico [a]D = +84,5° (c=0,25, MeOH) MS (LC/MS): 345,4 [M+H]
Exemplo 1.7: [(lS,3S)-3-(3-Clorco-fenietinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 4H-[1,2,4]triazole-3-carboxílico [a]D = -92,3° (c=0,25, MeOH) MS (LC/MS): 345,4 [M+H]
Exemplo 1.8: [(±)—(1R,3R)-3-(3-Cloro-fenileti- nil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2-metil-furano-3-carboxílico MS (LC/MS): 358,4 [M+H] CCF Rf: 0,55 (EtOAc/ciclo-hexano a 1:1) 28 ΡΕ1877365
Exemplo 1.9: [(+) -(IR,3R)-3-(3-Cloro-fenileti- nil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzo[1,3]di-oxole-2-carboxílico MS (LC/MS): 398,4 [M+H] CCF Rf: 0,34 (EtOAc/ciclo-hexano a 1:1)
Exemplo 1.10: [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-fenileti- nil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-metil-pira-zino-2-carboxílico MS (LC/MS): 370,6 [M+H] CCF Rf: 0,18 (EtOAc/ciclo-hexano a 1:1)
Exemplo 1.11: [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-fenileti- nil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido quinoxalino-2-carboxílico MS (LC/MS): 406,4 [M+H] CCF Rf: 0,22 (EtOAc/ciclo-hexano a 1:1)
Exemplo 1.12: [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Clorofenileti- nil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzofurano-2-carboxílico MS (LC/MS): 394,0 [M+H] CCF Rf: 0,37 (EtOAc/ciclo-hexano a 1:1) 29 ΡΕ1877365
Exemplo 1.13: [(±)-(lR,3R)-3-(3-Cloro-fenileti- nil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzo-oxazole-2-carboxílico MS (LC/MS): 395,3 [M+H] CCF Rf: 0,32 (EtOAc/ciclo-hexano a 1:1)
Exemplo 1.14: [(1)-(1R,3R)-3-(3-Cloro-fenileti- nil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2,5-dimetil-furano-3-carboxílico MS (LC/MS): 372,5 [M+H] CCF Rf: 0,58 (EtOAc/ciclo-hexano a 1:1)
Exemplo 1.15: [(1)-(IR,3R)-3-(3-cloro- fenileti- nil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (R,S)-tetra-hidro-furano-3-carboxílico MS (LC/MS): 348,3 [M+H] CCF Rf: 0,24 (EtOAc/ciclo-hexano a 1:1)
Exemplo 1.16: N-[(IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida [a]D = -69,4° (c=0,7, MeOH) MS (LC/MS): 355,1 [M+H]
Exemplo 1,17: N-[(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida 30 ΡΕ1877365 [α]D = +70,2 (c=0,5, MeOH) MS (LC/MS): 355,1 [M+H]
Exemplo 1.18: [ (IS,3S)—3—(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzo[1,3]dioxole-2-carboxílico [a]D = -83,8° (1 % em EtOH) MS (LC/MS): 420 [M+Na]
Exemplo 1.19: [(IS,3S)—3—(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-metil-pirazino-2-carboxilico [a] d = -34,5° (1% em EtOH) MS (LC/MS): 370 [M+H]
Exemplo 1.20: [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2-metil-furano-3-car-boxílico [a]d = -78,3° (1 % em EtOH) MS (LC/MS): 380 [M+Na]
Exemplo 1.21: [(IR,3R)-3-(3-Clorofeniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (R)-tetra-hidro-furano-2-carboxílico 31 ΡΕ1877365 [α] D = +56,4 (c=0,5, MeOH) MS (LC/MS): 348 [M+H]
Exemplo 1.22: [(lR,3R)-3-(3-Clorofeniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (S)-tetra-hidro-furano-2-carboxílico [a]D = +66,8 (c=0,5, MeOH) MS (LC/MS): 348 [M+H]
Exemplo 1.23: [(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido isoxazole-5-carboxilico [a] D = -76,9° (1 % e EtOH) MS (LC/MS): 367 [M+Na]
Exemplo 1.24: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-metil-pirazino-2-carboxilico [a]D = +7,3° (1 % em EtOH) MS (LC/MS): 392 [M+Na]
Exemplo 1.25: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2-metil-furano-3-carboxilico [a] D = +119,6° (1 % em EtOH) MS (LC/MS): 380 [M+Na] 32 ΡΕ1877365
Exemplo 1.26: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido isoxazole-5-carboxílico [a] D = +95,7° (1 % em EtOH) MS (LC/MS): 367 [M+Na]
Exemplo 1.27: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil) -3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-furano-2- carboxílico [a]D = +18,54° (c=0,6, MeOH) MS (LC/MS): 379,1 [M+H]
Exemplo 1.28: [ (IS,3S)—3—(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-furano-2- carboxílico [a]D = -18,9 (c=0,7, MeOH) MS (LC/MS): 379,1 [M+H]
Exemplo 1.29: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (S)-tetra-hidro-furano-3-carboxílico MS (LC/MS): 348 [M+H] CCF Rf: 0,10 (EtOAc/ciclo-hexano a 2:1) 33 ΡΕ1877365
Exemplo 1.30: [ (IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (R)-tetra-hidro-furano-3-carboxílico MS (LC/MS): 348 [M+H] CCF Rf: 0,10 (EtOAc/ciclo-hexano a 2:1)
Exemplo 1.31: N-[(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil-isonicotinamida [a]D = -83,11° (c=0,8, MeOH) MS (LC/MS): 355,1 [M+H]
Exemplo 1.32: N-[(lR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil-isonicotinamida [a] D = 39,14° (c=0,7, MeOH) MS (LC/MS): 355,1 [M+H]
Exemplo 1.33: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirrole-2-carboxilico [a]D = 87,2° (c=0,66, MeOH) MS (LC/MS): 392,3 [M+H]
Exemplo 1.34: [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirrole-2-carboxilico 34 ΡΕ1877365 [α]D = -97° (c=0,65, MeOH) MS (LC/MS): 392,3 [M+H]
Exemplo 1.35: [(IR,3R)-3-(3-cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-lH-pirrole-2-carboxílico [a] D = 83,1° (c=0,58, MeOH) MS (LC/MS): 378,3 [M+H]
Exemplo 1.36: [(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-lH-pirrole-2-carboxílico [a] D = -79,32° (c=0,58, MeOH) MS (LC/MS): 378,3 [M+H]
Exemplo 1.37: [(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido lH-pirrole-3-carbo-xílico MS (LC/MS): 365 [M+Na] CCF Rf: 0,10 (EtOAc/hexano a 1:1)
Exemplo 1.38: [(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-hidroxi-lH-indole-2-carboxilico 35 ΡΕ1877365 MS (LC/MS): 409 [M+H] HPLC Rt: 6,06 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.39: 2-Amino-N-[(IS,3S)-3-(3-cloro- feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida MS (LC/MS): 370 [M+H]
Exemplo 1.40: [(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 3-amino-pirazino-2-carboxilico MS (LC/MS): 371 [M+H] HPLC Rt: 6,45 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.41: 6-Amino-N-[(lS,3S)-3-cloro-fenil-etinil-3-hidroxi-ciclo-hexil-nicotinamida MS (LC/MS): 370 [M+H] HPLC Rt: 4,77 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.42: [(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro-pirimidino-4-carboxilico MS (LC/MS): 388 [M+H] HPLC Rt: 5,34 min (eluição gradiente) 36 ΡΕ1877365
Exemplo 1.43: N-[(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil) 3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida MS (LC/MS): 355 [M+H] HPLC Rt: 4,79 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.44: 2-Cloro-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-fe niletinil-3-hidroxi-ciclo-hexil-nicotinamida MS (LC/MS): 389 [M+H] HPLC Rt: 6,21 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.45: 5-Bromo-N-[(lS,3S)-3-cloro-fenil etinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil-nicotinamida MS (LC/MS): 433 [M+H] HPLC Rt: 6,58 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.46: [(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3 hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido isoquinolina-1 carboxilico MS (LC/MS): 405 [M+H] HPLC Rt: 6,97 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.47: [(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3 hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido pirazino-2-carboxilico MS (LC/MS): 356 [M+H] HPLC Rt: 6,17 min (eluição gradiente) 37 ΡΕ1877365
Exemplo 1.48: N-[(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil) 3-hidroxi-ciclo-hexil]-2-metil-isonicotinamida MS (LC/MS): 369 [M+H] HPLC Rt: 4,73 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.49: [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3 hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido quinoxalino-2 carboxílico MS (LC/MS): 406 [M+H] HPLC Rt: 6,95 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.50: [(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3 hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido piridazino-4 carboxílico MS (LC/MS): 356 [M+H] HPLC Rt: 5,60 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.51: N-[(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil) 3-hidroxi-ciclo-hexil]-2-metilsulfanil-nicotinamida MS (LC/MS): 401 [M+H] HPLC Rt: 6,47 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.52: N-[(lS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil) 3-hidroxi-ciclo-hexil]-4-trifluorometil-nicotinamida 38 ΡΕ1877365 MS (LC/MS): 423 [M+H] HPLC Rt: 6,28 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.53: 2-Cloro-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro- feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida MS (LC/MS): 389 [M+H] HPLC Rt: 6,49 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.54: 2-Cloro-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-fe-niletinil)-hidroxi-ciclo-hexil-6-metil-nicotinamida MS (LC/MS): 403 [M+H] HPLC Rt: 6,34 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.55: 6-Cloro-N-[(lS,3S)-3-cloro-fenil-etinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida MS (LC/MS): 389 [M+H] HPLC Rt: 6,45 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.56: 2-Cloro-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-fe-niletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-6-metil-isonicotinamida MS (LC/MS): 403 [M+H] HPLC Rt: 6,69 min (eluição gradiente) 39 ΡΕ1877365
Exemplo 1.57: [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapirazole-3-carboxílico MS (LC/MS): 384 [M+H] HPLC Rt: 6,10 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.58: [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido quinolino-6-carboxilico MS (LC/MS): 405 [M+H] HPLC Rt: 4,95 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.59: [ (IS,3S)—3—(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-metil-isoxazole-4-carboxilico MS (LC/MS): 359 [M+H] HPLC Rt: 6,23 min (eluição gradiente)
Exemplo 1.60: [ (IS,3S)—3—(3-Cloro-feniletinil)-3- hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzofurano-3-carboxílico MS (LC/MS): 394 [M+H] HPLC Rt: 7,01 min (eluição gradiente).
Lisboa, 3 de Dezembro de 2010

Claims (20)

  1. ΡΕ1877365 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um composto seleccionado de entre os elementos do conjunto constituído por [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxílico;] [(IS, 3S) -3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxílico; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-2-carboxílico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-2-carboxílico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 3H-imidazole-4-carboxílico; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 4H-[1,2,4]triazole-4-carboxílico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 4H-[1,2,4]triazole-4-carboxílico; [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2-metil-furano-3-carboxílico; 2 ΡΕ1877365 [(±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzo[1,3]dioxole-2-carbo xílico; [(±)-(IR, 3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-metil-pirazino-2-carboxílico [(±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido quinoxalino-2-carboxilico; [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzofurano-2-carboxílico; [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzo-oxazole-2-carboxílico; [ (±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2,5-dimetil-furano-3-carboxi lico; [ ( + )-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (R,S)-tetra-hidro-furano-3 carboxilico; N-[(IS, 3S)—3—(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 3 ΡΕ1877365 Ν-[(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzo[1,3]dioxole-2-carboxilico; [(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-metil-pirazino-2-carboxilico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2-metil-furano-3-carboxilico; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (R)-tetra-hidrofurano-2-carboxilico; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (S)-tetra-hidrofurano-2-carboxilico; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido isoxazole-5-carboxilico; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-furano-2-carboxilico; [(IS, 3S) -3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-furano-2-carboxilico; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (S)-tetra-hidrofurano-3-carboxilico; 4 ΡΕ1877365 [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido (R)-tetra-hidrofurano-3-carboxilico; N- [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida; N-[(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirrole-2-carboxi-lico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-l-metil-lH-pirrole-2-car-boxilico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido l-metil-lH-pirrole-2-carboxilico;
  2. 2-Amino-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 3-amino-pirazino-2-carboxílico;
  3. 6-Amino-N-[(IS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 5 ΡΕ1877365 [(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido 2,6-dioxo-l,2,3,6-tetra-hidro pirimidino-4-carboxílico; N-[(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 2-Cloro-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida;
  4. 5-Bromo-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; [(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido quinoxalino-2-carboxilico; [(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo hexil]-amida do ácido piridazino-4-carboxilico; N- [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-2-metilsulfanil-nicotinamida; N- [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-4-trifluorometil-nicotinamida; 2-Cloro-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida; 6 ΡΕ1877365 2-Cloro-N-[(IS,3S)—3—(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-6-metil-nicotinamida;
  5. 6-Cloro-N-[(IS,3S)—3—(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 2-Cloro-N-[(IS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-6-metil-isonicotinamida; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 1,4,5,6-tetra-hidro-ciclopentapi-razole-3-carboxílico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido quinolino-6-carboxilico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-metil-isoxazole-4-carboxilico; e [(1S, 3S) -3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido benzofurano-3-carboxilico; sob a forma de ácido livre ou de sal de adição a um ácido. 2. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja seleccionado de entre os elementos do conjunto constituído por 7 ΡΕ1877365 Ν- [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; N-[(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 2-Amino-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida;
  6. 6-Amino-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 2-Cloro-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; 5- Bromo-N-[(lS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida; N- [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-2-metilsulfanil-nicotinamida; N- [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-4-trifluorometil-nicotinamida; e
  7. 6- Cloro-N-[(IS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida. ΡΕ1877365 3. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja a N-[ (IS,3S)-3-(3-Cloro-fenil- etinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja a N-[(IR,3R)-3-(3-Cloro-fenil- etinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-nicotinamida. 5. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja seleccionado de entre os elementos do conjunto constituído por N-[(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil] -isonicotinamida; N-[(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil] -isonicotinamida; N-[ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil] -isonicotinamida; 2-Cloro-N-[(IS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida; e 2-Cloro-N-[(IS,3S)-3-(3-cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-6-metil-isonicotinamida. 6. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja a N-[(IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil ) -3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida. 9 ΡΕ1877365
  8. 7. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja a N-[(IR,3R)-3-(3-Cloro-fenil-etinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-isonicotinamida.
  9. 8. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja seleccionado de entre os elementos do conjunto constituído por: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil] -amida do ácido furano-2-carboxílico; [(IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil] -amida do ácido furano-2-carboxílico; [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil] -amida do ácido 5-cloro-furano-2-carboxílico; e [(IS, 3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-furano-2-carboxílico.
  10. 9. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja a [ (IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-2-carboxílico.
  11. 10. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja a [(IS,3SR)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-2-carboxílico. 10 ΡΕ1877365
  12. 11. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja a [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-furano-2-carboxílico.
  13. 12. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja a [(IS,3SR)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 5-cloro-furano-2-carboxílico.
  14. 13. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja seleccionado de entre os elementos do conjunto constituído por: [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil] -amida do ácido furano-3-carboxílico; [(IS, 3S) -3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxílico; [(±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil] -amida do ácido 2-metil-furano-3-carboxílico; [(±)-(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil] -amida do ácido 2,5-dimetil-furano-3-carboxilico; [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2-metil-furano-3-carboxílico; e 11 ΡΕ1877365 [(IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido 2-metil-furano-3-carboxílico.
  15. 14. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja a [ (IR,3R)-3-(3-Cloro-feniletinil) -3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxilico.
  16. 15. Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que o composto seja a [ (IS,3S)-3-(3-Cloro-feniletinil)-3-hidroxi-ciclo-hexil]-amida do ácido furano-3-carboxilico.
  17. 16. Um composto da reivindicação 1 sob a sua forma livre ou a de um sal de adição a um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para utilização como produto farmacêutico.
  18. 17. Um composto da reivindicação 1 sob a sua forma livre ou a de um sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, para utilização na prevenção, no tratamento ou para atrasar a progressão de patologias associadas com irregularidades da transmissão do sinal glutamatérgico, do tracto gastro-intestinal e urinário e de patologias do sistema nervoso completa ou parcialmente mediadas pelo mGluR5.
  19. 18. Uma composição farmacêutica que inclua um composto da reivindicação 1 sob a sua forma livre ou a de um sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista 12 ΡΕ1877365 farmacêutico, associado a um veiculo ou a um diluente farmacêuticos.
  20. 19. A utilização de um composto da reivindicação 1 sob a sua forma livre ou a de um sal de adição a um ácido aceitável do ponto de vista farmacêutico, para o fabrico de uma composição farmacêutica para a utilização na prevenção, no tratamento ou para atrasar a progressão de patologias associadas com irregularidades da transmissão do sinal glutamatérgico, do tracto gastro-intestinal e urinário e de patologias do sistema nervoso completa ou parcialmente mediadas pelo mGluR5. Lisboa, 3 de Dezembro de 2010 1 ΡΕ1877365 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição - WQ -83047381 A * mm.m7A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * J, F. KL KcGíw», Pfc&sfee Ssoups in ©tgsnfc Ctoeísislsy, PteSLSií Rrass, 1873 * T„ W, Sfs*HS, Pfoíecíftf-e SfBups irs C&§3Rie Síytsa*-s;is„WiSey, 1381 * 7?« FepSdes. AcssÉerafcs Píssa, 1331 «d, 3 * Houben Weyi, MetaSes* ster sfgas&cbsn Ctente, Qm^ ThsgfriS Vesísg, 1374, voi. 157! * H.“D, J aksfeks; ti JeseMÍL ArateáafBn, Hsp&is, Psntesns.. Vgslísg Cfesrefe, 1832 * JvEhm LthsRBnn, C-feenlie de? Kshieafcyiirste; fe-Kisssdfesfítís itó Derfisfe Geors Tíbspss Vsr-isg< 1973 * L P. DsffQM et af. Nsempbs m, 1395, m 34. 371-886 * R J, Ror st «L J. Memsdiem., 133S, «:1,87, 5S-33 « T, feosjsfeí stsi, Bíc J. Phatmaco!., 198*<^SS> 3S3-3S2 * L. R Dsggsit »t al, hkmsfsttsm 125¾ vs!. 87, S8-S3 * Gut, 1539, wal 45 {9 » A. iecci ei aL P&fctòo&mMeBÍ. w& 1 ® > · 3^5-251 » 4, DoiBHnr st aL Mswoscásnse. 19SS< vcS, 49, 89S-S98 - C,J, Woeftv nomisdsfm, m vsL 357-331
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