CN101160282A - 乙炔衍生物 - Google Patents

乙炔衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN101160282A
CN101160282A CNA2006800128742A CN200680012874A CN101160282A CN 101160282 A CN101160282 A CN 101160282A CN A2006800128742 A CNA2006800128742 A CN A2006800128742A CN 200680012874 A CN200680012874 A CN 200680012874A CN 101160282 A CN101160282 A CN 101160282A
Authority
CN
China
Prior art keywords
hydroxyl
cyclohexyl
chloro
compound
phenylacetylene base
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800128742A
Other languages
English (en)
Inventor
R·格拉瑟尔
T·J·特罗克斯勒
T·佐勒
J·诺祖拉克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN101160282A publication Critical patent/CN101160282A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/54—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/22—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of a carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/23—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/67—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/74—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/36—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/38—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C07D249/10—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物，其中R1表示氢或烷基；R2表示未取代的或取代的杂环或R2表示未取代的或取代的芳基；R3表示烷基或卤素；X表示单键或任选地被一个或多个氧原子或羰基或羰氧基打断的链烷烃二价基基团，它们的制备方法以及它们作为药物的用途。

Description

乙炔衍生物
本发明涉及新的乙炔衍生物、它们的制备、包含它们作为药物和药物组合物的用途。
更特别地本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物
其中
R1  表示氢或烷基；
R2  表示未取代的或取代的杂环或
R2  表示未取代的或取代的芳基；
R3  表示烷基或卤素；
X   表示单键或任选地被一个或多个氧原子或羰基或羰氧基打断的链烷烃二价基(alkandiyl)基团。
在本说明书中，如未给出具体的其他定义，将使用以下定义：
“烷基”表示直链或支链烷基，优选地表示直链或支链C1-12烷基，特别优选地表示直链或支链C1-6烷基；例如，甲基、乙基、正丙基或异丙基，正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基，特别优选是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
“链烷烃二价基”表示直链或支链通过两个不同的碳原子与分子结合的链烷烃二价基，优选地表示直链或支链C1-12链烷烃二价基，特别地表示直链或支链的C1-6链烷烃二价基；例如，亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2-CH2-)、1，1-亚乙基((-CH(CH3)-)、1，1-、1，2-、1，3-亚丙基和1，1-、1，2-、1，3-、1，4-亚丁基，特别优选是亚甲基、1，1-亚乙基、1，2-亚乙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基。
“烷氧基”、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“卤代烷基”的每个的烷基部分具有上述的“烷基”定义中所述的相同意义。
链烯基表示直链或支链链烯基基团，优选地为C2-6链烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，且优选地表示C2-4链烯基。
“链烯烃二价基(Alkendiyl)”表示直链或支链的通过两个不同碳原子与分子结合的链烯烃二价基基团，优选地表示直链或支链C2-6链烷烃二价基，例如，-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-、-CH＝CH-CH2-、-C(CH3)＝CH-CH2-、-CH＝C(CH3)-CH2-、-CH＝CH-C(CH3)H-、-CH＝CH-CH＝CH-、-C(CH3)＝CH-CH＝CH-、-CH＝C(CH3)-CH＝CH-，特别优选是-CH＝CH-CH2-、-CH＝CH-CH＝CH-。
“炔基”表示直链或支链炔基，优选地是C2-6炔基，例如，乙烯基、炔丙基、1-丙炔基、异丙烯基、1-(2-或3)丁炔基、1-(2-或3)戊烯基、1-(2-或3)己烯基等，优选地表示C2-4炔基，且特别优选地表示乙炔基。
“芳基”表示芳香族烃基，优选地为C6-10芳香族烃基；例如苯基、萘基，特别是苯基。
“芳烷基”是指“芳基”与“烷基”结合(两者如上文定义)表示，例如苄基、α-甲基苄基、2-苯基乙基、α，α-二甲基苄基，特别是苄基。
“杂环基”表示包含至少一个杂原子的饱和的、部分饱和的或芳香环体系。优选地，杂环由3至11个环原子组成，其中1-3个环原子是杂原子。杂环可表示单环体系或双环或三环体系，优选地是单环体系或苯并稠环体系。双环或三环体系可通过两个或多个环通过桥原子例如氧、硫、氮或桥连基团例如链烷烃二价基或链烯烃二价基稠合形成。杂环可被一个或多个取代基取代，取代基选自氧代(＝O)、卤素、硝基、氰基、烷基、链烷烃二价基、链烯烃二价基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、卤代烷基、芳基、芳氧基、芳烷基。杂环部分的实例是：吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、四唑、呋喃、二氢呋喃、四氢呋喃、呋咱(二唑)、二氧戊烷、噻吩、二氢噻吩、四氢噻吩、唑、唑啉、唑烷、异唑、异唑啉、异唑烷、噻唑、噻唑啉、噻唑烷、异噻唑、异噻唑啉、异噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌啶、哒嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氢吡喃、硫代吡喃、四氢硫代吡喃、嗪、噻嗪、二英、吗啉、嘌呤、蝶呤、和相应的苯并稠杂环，例如，吲哚、异吲哚、cumarine、cumaronecinoline、异噌啉、噌啉及类似基团。
“杂原子”是非碳或氢的其他原子，优选地为氮(N)、氧(O)或硫(S)。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选地表示氟、氯或溴，且特别优选是氯。
式(I)化合物存在游离形式或酸加成盐形式。在本说明书中，除非指出，例如“式(I)化合物”这样的语言可理解为包含任何形式的化合物，例如游离碱或酸加成盐的形式。但是不适合药用的盐可以使用于例如式(I)游离化合物的分离或纯化，例如亦包括苦味酸盐或高氯酸盐。用于治疗用途则仅使用可药用盐或游离化合物(适合于药物制剂形式)，因此是优选的。
由于式(I)化合物及其盐中可存在有不对称碳原子，化合物可存在旋光活性形式或旋光异构体的混合物形式，例如消旋体混合物或非对映异构体混合物形式。所有旋光异构体及其混合物包括其消旋体混合物是本发明的一部分。式(I)化合物的反式异构体是优选的。
式(I)、(I`)和相应的中间体化合物中优选的取代基、数值的优选范围或基团的优选范围如下：
R1  优选地表示氢或C1-4烷基。
R1  特别优选地表述氢。
R3  优选地表示氟、氯、C1-4烷基。
R3  特别优选地表示氯或甲基。
R2  优选地表示有3-11个环原子及1-4个杂原子的未取代的或取代的杂环；
杂原子选自N、O、S，取代基选自以下基团：氧代(＝O)、羟基、卤素、氨基、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、卤素-C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基-C1-4烷基。
R2更优选地表示苯基或取代的苯基，取代基选自羟基、氨基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、C1-4卤代烷基、C6-10芳基、卤素-C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基-C1-4烷基。
R2  特别优选地表示有5-9个环原子及1-3个杂原子的未取代的、单取代或二取代杂环；杂原子选自N、O；取代基选自卤素、C1-4烷基。
R2特别优选地表示未取代的、单取代或双取代苯基，取代基选自氟、氯、羟基、甲基、甲氧基、甲氧基羰基、三氟甲氧基、氨基、二甲基氨基、甲硫基、甲基磺酰基。
R2非常特别优选地表示未取代的、单取代或二取代选自以下基团的杂环：
Figure S2006800128742D00041
且取代基选自氟、氯、甲基、甲硫基、氨基。
R2  进一步非常特别优选地表示以下基团，
Figure S2006800128742D00051
X   优选地表示C1-6链烷烃二价基、在末端有氧基的C1-6链烷烃二价基、或末端有羰基的C1-6链烷烃二价基，或末端有羰基氧基的C1-6链烷烃二价基。
X   特别优选地表示亚甲基(-CH2-)、1，2-亚乙基(-CH2-CH2-)、1，1-亚乙基((-CH(CH3)-)、亚甲基氧基(-O-CH2-)、1，2-亚乙基氧基(-O-CH2-CH2-)、1，1-亚乙基氧基((-O-CH(CH3)-)、亚甲基羰基(-CO-CH2-)、1，2-亚乙基羰基(-CO-CH2-CH2-)、1，1-亚乙基羰基((-CO-CH(CH3)-)、亚甲基羰基氧基(-C(O)O-CH2-)、1，2-亚乙基羰基氧基(-C(O)O-CH2-CH2-)、1，1-亚乙基羰基氧基((-C(O)O-CH(CH3)-)。X为所定义的官能团优选地与基团R2连接。
在进一步的实施方案中，本发明提供了游离碱或酸加成盐形式的式(I`)化合物，
Figure S2006800128742D00052
其中
R1  表示氢或烷基；
R2  表示未取代的或取代的杂环或，
R2  表示未取代的或取代的芳基；
R3  表示烷基或卤素。
以上提及的一般的或优选的基团定义用于式(I)终端产品也用于制备的每种情况所需的相应的起始原料或中间体。这些基团的定义可以彼此按意愿组合，即包括给出的优选范围之间的组合。此外，不适用于单个定义。
根据本发明的优选给出了包含以上提及的作为优选意义组合的式(I)化合物。
根据本发明的特别优选给出了包含以上列举的作为特别优选意义组合的式(I)化合物。
根据本发明的非常特优选给出了包含以上列举的作为非常特别优选意义组合的式(I)化合物。
优选的是其中R2表示未取代的或取代的杂环的式(I)化合物。
在进一步的实施方案中，本发明提供了式(I``)的化合物，
Figure S2006800128742D00061
其中R1和R2如上所定义。
在进一步的实施方案中，本发明提供了如上所定义的式I``化合物，其中R2如上所定义，R1表示氢。
在进一方面，本发明提供了生产式I化合物及其盐的方法，其包含将式II化合物与式III化合物反应的步骤，
Figure S2006800128742D00062
Figure S2006800128742D00071
其中R1和R3如上所定义，
其中X和R2如上所定义，
并回收所得的游离碱或酸加成盐形式的式I化合物。
反应方法a)可根据例如，如实施例1中所述的传统方法完成。任选地，反应在碱性条件下进行，例如通过使用胺作为适当的碱，例如三乙胺。
式III的起始材料是已知的或可通过已知方法得到。
式II的起始材料可通过式IV的氨基甲酸裂解得到，
Figure S2006800128742D00072
其中R1和R3如上所定义，R4表示C1-C4烷基，优选地为叔丁基或甲基，在酸性条件下，例如通过使用在有机溶剂中例如二烷中的HCl。
式IV化合物是已知的，例如来自WO 03/047581。
这样得到的式I化合物可按照传统方法转化成另一种式I化合物。
以下考虑适于以上所述的各反应步骤。
a)起始材料中的一个或多个官能团，例如羧基、羟基、氨基或巯基可能需要通过保护基团保护。使用的保护基团可能已存在于前体中，应保护相关官能团不发生不想发生的副反应，例如酰化、醚化、酯化、氧化、溶剂分解反应和相似的反应。保护基的特性是它们很易于得到，即不需不想要的脱去它们的二次反应，典型的是通过溶剂分解、还原、光解或也可通过酶活性，例如在与生理条件相似的条件下，且它们不存在于终产品中。专家了解或可易于实现，保护基适合于用上文及下文提及的反应。这样的官能团通过这样的保护基的保护，保护基本身及其脱去反应例如在标准参考书中有描述，例如，J.F.W.McOmie，“有机化学中的保护基“PlenumPress，伦敦和纽约1973，T.W.Greene，”有机合成中的保护基“，Wiley，New York 1981。“肽”，第三卷(编辑：E.Gross和J.Meienhofer)，AcademicPress，伦敦和纽约1981，“有机化学方法”，Houben Weyl，4th edition，Volume 15/I，Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1974，H.-D.Jakubke和H.Jescheit，“氨基酸、肽和蛋白质”Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel 1982，Jochen Lehmann，“糖化学：单糖及其衍生物”，GeorgThieme Verlag，Stuttgart 1974。
b)酸加成盐可以已知的方式从游离碱制备，反之亦然。纯旋光活性形式的式I化合物可由相应的消旋体根据熟知的方法得到，例如手性填料的HPLC。或者，可使用旋光纯的起始材料。
c)立体异构体混合物，例如非对映异构体的混合物，可以本质上已知的方式通过适当的分离方法分离成它们对应的异构体。例如非对映异构体混合物可通过分次结晶、色谱、溶剂分配，和相似方法的手段分离成它们各自的非对映异构体。这一分离过程可发生在起始化合物的水平或式I化合物本身。对映体可通过形成非对映体的盐分离，例如通过与对映体-纯手性酸形成的盐，或通过色谱手段，例如通过HPLC，使用有手性配体的色谱基质。
d)实现以上所述的适当稀释剂特别是惰性的有机溶剂。特别地包括，脂肪族、脂环族或芳香族，任选地卤代烃，例如，石油精、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳；醚类，例如乙醚、二异丙醚、二烷、四氢呋喃、或乙二醇二甲醚或乙二醇二乙醚；酮类，例如丙酮、丁酮或甲基异丁酮；腈类，例如乙腈、丙腈或丁腈；酰胺类，例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基甲酰苯胺，N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酸三酰胺；酯类，例如乙酸甲酯或乙酸乙酯，亚砜类，例如二甲基亚砜，醇类，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚、二乙二醇单乙醚。进一步地，可使用稀释剂混合物。根据起始材料、反应条件和辅助剂，水或含水稀释剂是适合的。亦可使用一种起始材料同时充当稀释剂。
e)反应温度可以在相对宽的范围内改变。一般地，可在0℃和150℃之间的温度下进行，优选地在10℃和120℃之间。去质子化反应可在相对宽的范围内变化。一般地，可在-150℃和+50℃之间、优选地在-75℃和0℃之间的温度下进行。
f)反应一般在大气压下进行。但是，亦可能根据本发明在升压或减压下进行-一般在0.1巴和10巴之间。
g)起始材料一般使用等摩尔量。但是，亦可能使一种成分相对大地过量。反应一般在适当的稀释剂中在反应辅助剂存在下进行，且反应混合物一般在所需温度下搅拌数小时。
h)通过惯用方法进行后处理(参阅制备实施例)。
式I化合物及其可药用酸加成盐，在下文中指本发明的成分，呈现有价值的药理学性质，因此可用作药物。
本发明的成分尤其对人的促代谢型谷氨酸受体(mGluR)显示显著且选择性的调节作用，尤其是拮抗作用。这可以于体外例如在重组人促代谢型谷氨酸受体、尤其是其PLC-偶联的亚型如mGluR5中使用不同的方法确定，如例如根据L.P.Daggett等人，Neuropharm.34卷，871-886页(1995)、P.J.Flor等人，J.Neurochem.67卷，58-63页(1996)所述的对激动剂诱导的细胞内Ca2+浓度升高的抑制作用的测定法，或者如T.Knoepfel等人，Eur.J.Pharmacol.，288卷，389-392页(1994)、L.P.Daggett等人，Neuropharm.，67卷，58-63页(1996)和其中所引用参考文献所述、通过确定激动剂诱导的肌醇磷酸周转的升高被抑制的程度进行。人mGluR亚型的分离和表达在美国专利5,521,297中述及。在表达hmGluR5a的重组细胞中测定的本发明选定的活性剂抑制使君子酸诱导的肌醇磷酸周转的IC50值显示为约1nM至约50μM。
本发明的活性剂因此可用于预防、治疗或延缓与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍和全部或部分由mGluR5介导的胃肠道和尿道和神经系统障碍。
与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍有例如癫痫症、脑缺血，尤其是急性缺血、眼睛的缺血性疾病、肌肉痉挛如局部或全身痉挛、皮肤障碍、肥胖障碍，尤其是惊厥或疼痛。
依照Gut 1999；Vol.45 Suppl.II，胃肠道障碍包括手术后肠梗阻、功能性胃肠道障碍(FGID)，例如机能性消化不良(FD)、胃食管反流疾病(GERD、肠应激综合征(IBS)、机能性胃气胀、机能性腹泻、慢性便秘、胆道功能紊乱以及其他障碍。
尿道障碍包括与尿道的疼痛和/或不舒适以及膀胱活动过度(OAB)有关的障碍。
全部或部分由mGluR5介导的神经系统障碍是，例如神经系统的急性、外伤性和慢性退变过程，例如帕金森病、老年性痴呆、阿尔茨海默氏病、亨廷顿舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化、多发性硬化症和脆性X染色体综合征、精神病例如精神分裂症和焦虑、抑郁、疼痛、瘙痒和药物滥用。焦虑相关障碍包括惊恐性障碍、社交焦虑、强制性障碍(OCD)、外伤后应激性障碍(ATSD、泛化性焦虑症(GAD)、恐怖症。
本发明成分在以上提及的障碍的预防、治疗或延迟的用处可在包括以下说明的那些标准试验范围内可以得到证实。
本发明成分在焦虑症方面的活性可在标准模型中证明，例如小鼠应激诱导的高热(参见，A.Lecci等人，Psychopharmacol.101，255-261)。在约0.1至约30mg/kg口服剂量下，本发明所选成分可逆转应激诱导的高热。
在约4至约50mg/kg口服剂量下，本发明选用的成分显示对弗罗因德完全佐剂(FCA)诱导的痛觉过敏的逆转[参见，J.Donnerer等人，Neuroscience 49，693-698(1992)和C.J.Woolf，Neuroscience 62，327-331(1994)]。
对于所有以上提及的适应症，适当剂量当然地依据例如使用的化合物、宿主、施用方式和要治疗的障碍的性质和严重性而改变。但是，一般地，在动物上满意的结果在约0.5至约100mg/kg动物体重的日剂量下获得。在大的哺乳动物例如人类中，标明日剂量在约5至约1500mg的范围，优选地约10至约1000mg的化合物，以分次剂量达每日4次或以缓释的形式方便地施用。
根据前述，本发明还提供例如在预防、治疗或延缓与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍和全部或部分由mGluR5介导的神经系统障碍中用作药物的本发明的成分。
本发明还提供本发明的成分在预防、治疗或延缓与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍、全部或部分由mGluR5介导的胃肠道和尿道和神经系统障碍中的用途。
此外，本发明提供本发明的成分在制备设计用以预防、治疗或延缓与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍和全部或部分由mGluR5介导的神经系统障碍的药物组合物中的用途。
在另一方面，本发明涉及治疗全部或部分由mGluR5介导的障碍的方法，该方法包括向需要这种治疗的温血生物施用治疗有效量的本发明成分。
此外，本发明涉及包含本发明成分与一种或多种药物载体或一种和或多种可药用稀释剂的药物组合物。
根据本发明的药物组合物是包含有效剂量的药理活性成分单独或与显著量的可药用载体结合使用、用于肠道内，例如鼻腔、直肠或口腔，或肠道外，例如肌肉注射或静脉注射，给温血动物(人类和动物)施用的组合物。活性成分剂量视温血动物的种类、体重、年龄和个体状况、个体药动学数据、要治疗的疾病和施用方式而定。
药物组合物包含约1％至约95％、优选约20％至约90％的活性成分。本发明的药物组合物可例如为单位剂量形式，如为安瓿剂、小瓶剂、栓剂、糖衣丸、片剂或胶囊剂的形式。
本发明的药物组合物以本质上已知的方式制备，例如以传统的溶解、冻干、混合、制粒或成型方法制备。
本发明的优选成分包括呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺的游离碱或可药用酸加成盐形式。
呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺以IC50浓度为28nM抑制了使君子酸诱导的肌醇磷酸在hmGluR5表达细胞中的周转。
使用呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺，以3mg/kg口服，将应激诱导高热0.82+/-0.1℃降低至0.37+/-0.10℃，以10mg/kg口服降低至0.02+/-0.08℃，以30mg/kg口服降低至-0.49+/-0.12℃(分别为p＜0.01；p＜0.001；p＜0.001)。
进一步地，本发明的适当的同位素标记成分显示出其作为用于代谢型谷氨酸受体亚型5(mGlu5受体)选择性标记组织病理学标记剂、显像剂和/或生物标记物的有价值的性质，下文称“标记物”。更特别地，本发明成分可用作中枢和外周mGlu5的体外或体内受体的标记的标记物。适当同位素标记的本发明化合物可用作PET标记物。这类PET标记物可用选自11C、13N、15O、18F的一个或多个原子标记。
本发明的成分因此可用于例如测定作用在mGlu5受体的药物的受体占据水平，或用于由mGlu5受体失衡或机能障碍引起的疾病的诊断目的，并用于监控这类疾病的药物治疗有效性。
依据上文，本发明提供了用作神经影像标记物的本发明成分。
在进一步的方面，本发明提供了包含本发明成分的标记涉及mGlu5体内和体外受体的脑和周围神经系统结构的组合物。
仍在进一方面，本发明提供了标记涉及体外或体内mGlu5受体的脑和周围神经系统结构的方法，其包括将脑组织与本发明成分相接触。
本发明的方法可包括针对测定本发明成分是否标记了靶结构的进一步的步骤。所述进一步的步骤可通过使用正电子发射断层摄影技术(PET)或单光子发射计算体层摄影技术(SPECT)，或允许检测放射性辐射任何装置观察靶结构而实现。
以下非限制性实施例说明本发明。使用的缩写词名单如下：
BOC     叔丁氧基羰基
n-BuLi  正丁基锂
DCM    二氯甲烷
DMF    N，N’-二甲基甲酰胺
EDC    1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐
EtOAc  乙酸乙酯
h      小时
HCl    盐酸
HOBt   羟基苯并三唑
HPLC   高效液相色谱
min    分钟
Mp     熔点
MS     质谱
MTBE   甲基叔丁醚
Rf     保留因子(薄层色谱)
Rt     保留时间(LC/MS)
rt     室温
TFA    三氟醋酸
THF    四氢呋喃
实施例1：呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
将(+)-(1R，3R)-3-氨基-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇(115mg，0.46mmol)溶解于DMF(5ml)中，并用呋喃-3-甲酸((63mg，0.55mmol)和EDC(108mg，0.55mmol)处理。室温搅拌1.5h后，加入Et3N(0.55mmol)，继续搅拌18h。加入第二批EDC(108mg，0.55mmol)，并继续搅拌6h。加入乙酸乙酯，混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，滤过、蒸发，得粗品(263mg)，用硅胶色谱纯化得白色固体状的标题化合物(105mg，66％)。MS(LC/MS)：344.2[M+H]；[α]D＝+95.6°(c＝0.5，甲醇)。
起始材料照下文所述制备：
i)(3-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯
2-环己基-1-酮(14ml，150mmol和氨基甲酸叔丁酯(17g，145.11mmol)的DCM(30ml)溶液用硝酸铋五水合物(14g，28.8mmol)处理，在室温下搅拌21h。用更多的DCM稀释，通过硅藻土过滤，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤滤液，用Na2SO4干燥有机相，滤过并蒸发溶剂，得到22.1g的粗品。硅胶色谱(乙酸乙酯/环己醇3∶7)，接着用相同的溶剂系统结晶得到(3-氧代-环己基)氨基甲酸叔丁酯(14.43g，47％)。
ii)外消旋-(反)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
将1-氯-3-乙炔基-苯(9.0ml，71mmol)溶解于THF(250ml)中，冷却至-20°。滴加正丁基锂的己烷溶液(44ml，1.6M，70mmol)，并于-20°搅拌混合物2h。在冷却至-60°后，缓慢加入(3-氧代-环己基)-氨基甲酸叔丁酯(15.15g，71mmol)的THF(100ml)溶液。将混合物放至室温，然后搅拌16h。用EtOAc稀释混合物，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥有机相，滤过并蒸发溶剂，得到顺式和反式异构体混合物的粗品。在硅胶上用乙酸乙酯/环己烷4∶6仔细地色谱分离，首先得到所需外消旋-(反)-异构体(对于-OH和-NH为反式，2.48g，10％)，接着是外消旋-(顺式)异构体(对于-OH和-NH是顺式，8g)。
iii)(+)-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯
外消旋-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(2.26g)通过使用手性OD作为固定相、己烷/乙醇作为洗脱剂分离成它的对映体，每种对映体分离出1.1g。分别为[α]D＝+98.5°(c＝0.5，甲醇)和-94.3°(c＝0.6，甲醇)。
iv)(+)-(1R，3R)-3-氨基-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇
(+)-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-氨基甲酸叔丁酯(1.03g，2.94mmol)溶解于乙酸乙酯(15ml)中，并冷却至0°。滴加盐酸二烷溶液(11ml，4M，44mmol)，将混合物在0°下搅拌4.5h。将澄清溶液倾倒入碳酸氢钠水溶液，相分离。水相用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤合并的有机相，并挥干，得到粗品，用硅胶色谱纯化。得到7.40mg(100％)旋光纯的伯胺(+)-(1R，3R)-3-氨基-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇。
使用相同的方法，可获得以下化合物：
实施例1.1：呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-94.3°(c＝0.5，甲醇)
MS(LC/MS)：344.2[M+H]
实施例1.2：呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+55.4°(c＝0.5，甲醇)
MS(LC/MS)：344.4[M+H]
实施例1.3：呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-58.8°(c＝0.45，甲醇)
MS(LC/MS)：344.4[M+H]
实施例1.4：3H-咪唑-4-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+72.0°(c＝0.25，甲醇)
MS(LC/MS)：344.5[M+H]
实施例1.5：3H-咪唑-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-83.8°(c＝0.27，甲醇)
MS(LC/MS)：334.5[M+H]
实施例1.6：4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+84.5°(c＝0.25，甲醇)
MS(LC/MS)：345.4[M+H]
实施例1.7：4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-92.3°(c＝0.25，甲醇)
MS(LC/MS)：345.4[M+H]
实施例1.8：2-甲基-呋喃-3-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：358.4[M+H]
TLC Rf：0.55(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.9：N-[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：390.4[M+H]
TLC Rf：0.45(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.10：苯并[1，3]二唑-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：398.4[M+H]
TLC Rf：0.34(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.11：5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：370.6[M+H]
TLC Rf：0.18(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.12：喹啉-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：406.4[M+H]
TLC Rf：0.22(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.13：苯并呋喃-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：394.0[M+H]
TLC Rf：0.37(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.14：苯并唑-2-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：395.3[M+H]
TLC Rf：0.32(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.15：2，5-二甲基-呋喃-3-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：372.5[M+H]
TLC Rf：0.58(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.16：(R，S)-四氢呋喃-3-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：348.3[M+H]
TLC Rf：0.24(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.17：呋喃-3-甲酸((1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
[α]D＝+99.9°(c＝1，甲醇)
MS(LC/MS)：324.2[M+H]
实施例1.18：呋喃-3-甲酸((1S，3S)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
[α]D＝-101.5°(c＝1，甲醇)
MS(LC/MS)：324.2[M+H]
实施例1.19：呋喃-3-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
Mp：135-138℃
MS(LC/MS)：324.3[M+H]
实施例1.20：呋喃-2-甲酸((1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
[α]D＝+66.2°(c＝1，甲醇)
Mp：139-142℃
MS(LC/MS)：324.3[M+H]
实施例1.21：呋喃-2-甲酸((1S，3S)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
[α]D＝-61.9°(c＝1，甲醇)
Mp：139-140℃
MS(LC/MS)：324.3[M+H]
实施例1.22：呋喃-2-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
MS(LC/MS)：324.3[M+H]
TLC Rf：0.58(乙酸乙酯/甲醇9∶1)
实施例1.23：异唑-5-甲酸((1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
[α]D＝+61.2°(c＝1，甲醇)
TLC Rf：0.42(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.24：异唑-5-甲酸((1S，3S)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
[α]D＝-64.4°(c＝1，甲醇)
TLC Rf：0.42(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.25：异唑-5-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
MS(LC/MS)：325.2[M+H]
TLC Rf：0.42(乙酸乙酯/环己烷1∶1)
实施例1.26：5-甲基-吡嗪-2-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
MS(LC/MS)：350.2[M+H]
TLC Rf：0.54(乙酸乙酯/甲醇9∶1)
实施例1.27：4H-[1，2，4]三唑-3-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
MS(LC/MS)：325.2[M+H]
TLC Rf：0.42(乙酸乙酯)
实施例1.28：3H-咪唑-4-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
MS(LC/MS)：324.2[M+H]
TLC Rf：0.12(乙酸乙酯)
实施例1.29：四氢吡喃-4-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
MS(LC/MS)：342.2[M+H]
TLC Rf：0.48(乙酸乙酯)
实施例1.30：1-甲基-1H-咪唑-4-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
MS(LC/MS)：338.4[M+H]
TLC Rf：0.20(乙酸乙酯)
实施例1.31：(R，S)-四氢呋喃-2-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
MS(LC/MS)：328.4[M+H]
TLC Rf：0.54(乙酸乙酯)
实施例1.32：(R，S)-四氢呋喃-3-甲酸((±)-(1R，3R)-3-羟基-3-间-甲苯基乙炔基-环己基)-酰胺
MS(LC/MS)：328.4[M+H]
TLC Rf：0.55(乙酸乙酯)
实施例1.33：呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+96.1°(c＝0.3，甲醇)
MS(LC/MS)：328.1[M+H]
实施例1.34：呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-89.9(c＝0.5，甲醇)
MS(LC/MS)：328.2[M+H]
实施例1.35：呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+65.5(c＝0.25，甲醇)
MS(LC/MS)：328.2[M+H]
实施例1.36：呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-61.5(c＝0.5，甲醇)
MS(LC/MS)：328.2[M+H]
实施例1.37：3H-咪唑-4-甲酸[(±)-(1R，3R)-3-(3-氟-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
Mp：190-191℃
MS(LC/MS)：328.2[M+H]
实施例1.38：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺
[α]D＝-68.7(c＝2.5，甲醇)
MS(LC/MS)：392.1[M+H]
实施例1.39：N-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3，4-二氟-苯甲酰胺
[α]D＝+68.9(c＝1.5，甲醇)
MS(LC/MS)：392.1[M+H]
实施例1.40：吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-62.6(c＝0.5，甲醇)
MS(LC/MS)：355.1[M+H]
实施例1.41：吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+53.1(c＝1.7，甲醇)
MS(LC/MS)：355.1[M+H]
实施例1.42：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
[α]D＝-69.4(c＝0.7，甲醇)
MS(LC/MS)：355.1[M+H]
实施例1.43：N-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
[α]D＝+70.2(c＝0.5，甲醇)
MS(LC/MS)：355.1[M+H]
实施例1.44：苯并[1，3]二唑-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-83.8°(1％乙醇)
MS(LC/MS)：420[M+Na]
实施例1.45：5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-34.5°(1％乙醇)
MS(LC/MS)：370 [M+H]
实施例1.46： 2-甲基-呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-78.3°(1％乙醇)
MS(LC/MS)：380[M+Na]
实施例1.47：(R)-四氢呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+56.4(c＝0.5，甲醇)
MS(LC/MS)：348[M+H]
实施例1.48：(S)-四氢呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+66.8(c＝0.5，甲醇)
MS(LC/MS)：348[M+H]
实施例1.49：异唑-5-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-76.9°(1％乙醇)
MS(LC/MS)：367[M+Na]
实施例1.50：5-甲基-吡嗪-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+7.3°(1％乙醇)
MS(LC/MS)：392[M+Na]
实施例1.51：2-甲基-呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+119.6°(1％乙醇)
MS(LC/MS)：380[M+Na]
实施例1.52：异唑-5-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+95.7°(1％乙醇)
MS(LC/MS)：367[M+Na]
实施例1.53：5-氯-呋喃-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝+18.54(c＝0.6，甲醇)
MS(LC/MS)：379.1[M+H]
实施例1.54：5-氯-呋喃-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-18.9(c＝0.7，甲醇)
MS(LC/MS)：379.1[M+H]
实施例1.55：(S)-四氢呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：348[M+H]
TLC Rf：0.10(乙酸乙酯/环己烷2∶1)
实施例1.56：(R)-四氢呋喃-3-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：348[M+H]
TLC Rf：0.10(乙酸乙酯/环己烷2∶1)
实施例1.57：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
[α]D＝-83.11°(c＝0.8，甲醇)
MS(LC/MS)：355.1[M+H]
实施例1.58：N-[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
[α]D＝39.14°(c＝0.7，甲醇)
MS(LC/MS)：355.1[M+H]
实施例1.59：3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝60.2°(c＝0.85，甲醇)
MS(LC/MS)：391.3[M+H]
实施例1.60：3，5-二氟-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-59.25°(c＝0.94，甲醇)
MS(LC/MS)：391.3[M+H]
实施例1.61：6-甲基-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-25.67°(c＝0.63，甲醇)
MS(LC/MS)：369.1 [M+H]
实施例1.62：6-甲基-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝30.2°(c＝1，甲醇)
MS(LC/MS)：369.1[M+H]
实施例1.63：5-氯-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝32.26°(c＝0.68，甲醇)
MS(LC/MS)：390.3[M+H]
实施例1.64：5-氯-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-30.27°(c＝0.74，甲醇)
MS(LC/MS)：390.3[M+H]
实施例1.65：6-氯-吡啶-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝12.6°(c＝0.5，甲醇)
MS(LC/MS)：390.3[M+H]
实施例1.66：6-氯-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-9.33°(c＝0.45，甲醇)
MS(LC/MS)：390.3[M+H]
实施例1.67：5-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝87.2°(c＝0.66，甲醇)
MS(LC/MS)：392.3[M+H]
实施例1.68：5-氯-1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-97°(c＝0.65，甲醇)
MS(LC/MS)：392.3[M+H]
实施例1.69：5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝83.1°(c＝0.58，甲醇)
MS(LC/MS)：378.3[M+H]
实施例1.70：5-氯-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
[α]D＝-79.32°(c＝0.58，甲醇)
MS(LC/MS)：378.3[M+H]
实施例1.71：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-二甲基氨基-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：397[M+H]
TLC Rf：0.33(乙酸乙酯/己烷1∶1)
实施例1.72：1H-吡咯-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：365[M+Na]
TLC Rf：0.10(乙酸乙酯/己烷1∶1)
实施例1.73：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
TBTU(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐(29.9mg，0.093mmol)的DMA(0.23ml)和DIPEA(36μl，0.213mmol)溶液在氩气氛、室温下加至固体的4-甲基苯甲酸(11.6mg，0.085mmol)中。搅拌20min后，加入(1S，3S)-3-氨基-1-(3-氯-苯基乙炔基)-环己醇(21.2mg，0.085mmol)的DMA(0.43ml)溶液，在制备型LC/MS系统中搅拌24h后不经进一步处理纯化粗反应混合物，得到标题化合物(25.1mg，0.068mmol)。
MS(LC/MS)：368[M+H]
HPLC Rt：7.01min(梯度洗脱)
通常的LC/MS纯化条件：将粗反应化合物注入Waters Atlantis C-18柱(尺寸：19×100mm，粒度：5μm，孔径：100A)以15ml/min梯度流速洗脱。使用以下梯度：
0min：含0.1％TFA水溶液(95％)，乙腈(5％)
1min：含0.1％TFA水溶液(95％)，乙腈(5％)
7min：含0.1％TFA水溶液(5％)，乙腈(95％)
9min：含0.1％TFA水溶液(5％)，乙腈(95％)
通过预期分子离子峰的MS检测(ES+模式)触发级分，在254nm下测定UV吸收。记录的数据使用Waters的MassLynx 4.0程序进行处理。
使用相同的方法，得到以下化合物：
实施例1.74：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：368[M+H]
HPLC Rt：7.01min(梯度洗脱)
实施例1.75：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3-氟-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：372[M+H]
HPLC Rt：6.68min(梯度洗脱)
实施例1.76：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-乙基-丁酰胺
MS(LC/MS)：348[M+H]
HPLC Rt：6.82min(梯度洗脱)
实施例1.77：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-(2，5-二甲氧基-苯基)-4-氧代-丁酰胺
MS(LC/MS)：470[M+H]
HPLC Rt：6.68min(梯度洗脱)
实施例1.78：2-(2-苯甲基氧基-乙氧基)-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-乙酰胺
MS(LC/MS)：442[M+H]
HPLC Rt：6.97min(梯度洗脱)
实施例1.79：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-苯基-乙酰胺
MS(LC/MS)：368[M+H]
HPLC Rt：6.64min(梯度洗脱)
实施例1.80：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3-(1H-吲哚-4-基)-丙酰胺
MS(LC/MS)：421[M+H]
HPLC Rt：6.46min(梯度洗脱)
实施例1.81：2-苯并[1，3]二唑-5-基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-乙酰胺
MS(LC/MS)：412[M+H]
HPLC Rt：6.56min(梯度洗脱)
实施例1.82：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-苯氧基-丙酰胺
MS(LC/MS)：398[M+H]
HPLC Rt：6.97min(梯度洗脱)
实施例1.83：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(2-氟-苯基)-乙酰胺
MS(LC/MS)：386[M+H]
HPLC Rt：6.69min(梯度洗脱)
实施例1.84：5-羟基-1H-吲哚-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：409[M+H]
HPLC Rt：6.06min(梯度洗脱)
实施例1.85：1-甲基-1H-吡咯-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：357[M+H]
HPLC Rt：6.62min(梯度洗脱)
实施例1.86：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-对苯二酸甲酯
MS(LC/MS)：412[M+H]
HPLC Rt：6.62min(梯度洗脱)
实施例1.87：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(2-三氟甲氧基-苯基)-乙酰胺
MS(LC/MS)：452[M+H]
HPLC Rt：7.04min(梯度洗脱)
实施例1.88：5-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-羟基-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：404[M+H]
HPLC Rt：7.34min(梯度洗脱)
实施例1.89：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-羟基-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：370[M+H]
HPLC Rt：5.95min(梯度洗脱)
实施例1.90：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-羟基-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：370[M+H]
HPLC Rt：6.97min(梯度洗脱)
实施例1.91：4-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：369[M+H]
HPLC Rt：5.36min(梯度洗脱)
实施例1.92：4-氨基-5-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-甲氧基-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：433[M+H]
HPLC Rt：6.60min(梯度洗脱)
实施例1.93：3-氨基-4-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：403[M+H]
HPLC Rt：6.51min(梯度洗脱)
实施例1.94：3-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲基-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：383[M+H]
HPLC Rt：5.16min(梯度洗脱)
实施例1.95：2-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
MS(LC/MS)：370[M+H]
HPLC Rt：4.84min(梯度洗脱)
实施例1.96：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-羟基-3-甲氧基-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：400[M+H]
HPLC Rt：5.95min(梯度洗脱)
实施例1.97：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-氟-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：372[M+H]
HPLC Rt：6.75min(梯度洗脱)
实施例1.98：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-甲磺酰基-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：432[M+H]
HPLC Rt：6.05min(梯度洗脱)
实施例1.99：吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：355[M+H]
HPLC Rt：6.52min(梯度洗脱)
实施例1.100：3-氨基-吡嗪-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：371[M+H]
HPLC Rt：6.45min(梯度洗脱)
实施例1.101：6-氨基-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺
MS(LC/MS)：370[M+H]
HPLC Rt：4.77min(梯度洗脱)
实施例1.102：4-(4-氨基-苯甲酰基氨基)-苯甲酸[(1R，3R)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：488[M+H]
HPLC Rt：5.67min(梯度洗脱)
实施例1.103：2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘧啶-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：388[M+H]
HPLC Rt：5.34min(梯度洗脱)
实施例1.104：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺MS(LC/MS)：355[M+H]
HPLC Rt：4.79min(梯度洗脱)
实施例1.105：3-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：388[M+H]
HPLC Rt：7.08min(梯度洗脱)
实施例1.106：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2，3-二甲氧基-苯甲酰胺
MS(LC/MS)：414[M+H]
HPLC Rt：6.97min(梯度洗脱)
实施例1.107：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-氧代-4-苯基-丁酰胺
MS(LC/MS)：410[M+H]
HPLC Rt：6.65min(梯度洗脱)
实施例1.108：2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺MS(LC/MS)：389[M+H]
HPLC Rt：6.21min(梯度洗脱)
实施例1.109：5-溴-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺MS(LC/MS)：433[M+H]
HPLC Rt：6.58min(梯度洗脱)
实施例1.110：异喹啉-1-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：405[M+H]
HPLC Rt：6.97min(梯度洗脱)
实施例1.111：吡嗪-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：356[M+H]
HPLC Rt：6.17min(梯度洗脱)
实施例1.112：3-苯甲酰基-吡啶-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：459[M+H]
HPLC Rt：6.54min和7.10min(梯度洗脱)
实施例1.113：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-甲基-烟酰胺
MS(LC/MS)：369[M+H]
HPLC Rt：4.73min(梯度洗脱)
实施例1.114：喹啉-2-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：406[M+H]
HPLC Rt：6.95min(梯度洗脱)
实施例1.115：哒嗪-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：356[M+H]
HPLC Rt：5.60min(梯度洗脱)
实施例1.116：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-甲硫基-烟酰胺
MS(LC/MS)：401[M+H]
HPLC Rt：6.47min(梯度洗脱)
实施例1.117：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-4-三氟甲基-烟酰胺
MS(LC/MS)：423[M+H]
HPLC Rt：6.28min(梯度洗脱)
实施例1.118：2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-异烟酰胺
MS(LC/MS)：389[M+H]
HPLC Rt：6.49min(梯度洗脱)
实施例1.119：2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-6-甲基-烟酰胺
MS(LC/MS)：403[M+H]
HPLC Rt：6.34min(梯度洗脱)
实施例1.120：6-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-烟酰胺MS(LC/MS)：389[M+H]
HPLC Rt：6.45min(梯度洗脱)
实施例1.121：2-氯-N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-6-甲基-异烟酰胺
MS(LC/MS)：403[M+H]
HPLC Rt：6.69min(梯度洗脱)
实施例1.122：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(4，5-二甲氧基-3-氧代-1，3-二氢-异苯并呋喃-1-基)-乙酰胺
MS(LC/MS)：484[M+H]
HPLC Rt：6.17min(梯度洗脱)
实施例1.123：1，4，5，6-四氢-环戊吡唑-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：384[M+H]
HPLC Rt：6.10min(梯度洗脱)
实施例1.124：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-3-(1H-吲哚-2-基)-丙酰胺
MS(LC/MS)：421[M+H]
HPLC Rt：6.59min(梯度洗脱)
实施例1.125：6-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基氨基甲酰基]-吡啶-2-甲酸异丙酯
MS(LC/MS)：441[M+H]
HPLC Rt：6.97min(梯度洗脱)
实施例1.126：喹啉-6-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：405[M+H]
HPLC Rt：4.95min(梯度洗脱)
实施例1.127：5-甲基-异唑-4-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：359[M+H]
HPLC Rt：6.23min(梯度洗脱)
实施例1.128：苯并呋喃-3-甲酸[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-酰胺
MS(LC/MS)：394[M+H]
HPLC Rt：7.01min(梯度洗脱)
实施例1.129：N-[(1S，3S)-3-(3-氯-苯基乙炔基)-3-羟基-环己基]-2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰胺
MS(LC/MS)：414[M+H]
HPLC Rt：6.76min(梯度洗脱)

Claims (11)

1.游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物
Figure S2006800128742C00011
其中
R1  表示氢或烷基；
R2  表示未取代的或取代的杂环或
R2  表示未取代的或取代的芳基；
R3  表示烷基或卤素；
X   表示单键或任选地被一个或多个氧原子或羰基或羰氧基打断的链烷烃二价基基团。
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中X代表单键。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R3代表氯。
4.根据前述权利要求任意项的式(I)化合物的反式异构体。
5.制备如权利要求1所定义的式(I)化合物或其盐的方法，其包含将其中R1和R3如权利要求1所定义的式(II)化合物与其中X和R2如权利要求1所定义的式(III)化合物进行反应的步骤，
Figure S2006800128742C00012
Figure S2006800128742C00021
并回收所得的游离碱或酸加成盐形式的式(I)化合物。
6.用作药物的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
7.游离碱或可药用酸加成盐形式的用于预防、治疗或延缓与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍、全部或部分由mGluR5介导的胃肠道和尿道和神经系统障碍的权利要求1的化合物。
8.药物组合物，其包含与药物载体或稀释剂组合的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
9.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物在预防、治疗或延缓与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍、全部或部分由mGluR5介导的胃肠道和尿道和神经系统障碍中的用途。
10.游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物在制备设计用以预防、治疗或延缓与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍、全部或部分由mGluR5介导的胃肠道和尿道和神经系统障碍的药物组合物中的用途。
11.治疗与谷氨酸能信号传输不规则相关的障碍和全部或部分由mGluR5介导的神经系统障碍的方法，该方法包括给需要这类治疗的个体施用治疗有效量的游离碱或可药用酸加成盐形式的权利要求1的化合物。
CNA2006800128742A 2005-04-25 2006-04-24 乙炔衍生物 Pending CN101160282A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0508319.1A GB0508319D0 (en) 2005-04-25 2005-04-25 Organic compounds
GB0508319.1 2005-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101160282A true CN101160282A (zh) 2008-04-09

Family

ID=34640067

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800128742A Pending CN101160282A (zh) 2005-04-25 2006-04-24 乙炔衍生物

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7696379B2 (zh)
EP (1) EP1877365B1 (zh)
JP (1) JP2008538777A (zh)
KR (2) KR20090028841A (zh)
CN (1) CN101160282A (zh)
AR (1) AR056987A1 (zh)
AT (1) ATE487691T1 (zh)
AU (1) AU2006239547B2 (zh)
BR (1) BRPI0610833A2 (zh)
CA (1) CA2605265A1 (zh)
DE (1) DE602006018127D1 (zh)
GB (1) GB0508319D0 (zh)
GT (1) GT200600142A (zh)
IL (1) IL186669A0 (zh)
MA (1) MA29412B1 (zh)
MX (1) MX2007013073A (zh)
NO (1) NO20076006L (zh)
PE (2) PE20100093A1 (zh)
PT (1) PT1877365E (zh)
RU (1) RU2007143505A (zh)
SA (1) SA06270088B1 (zh)
SG (1) SG152287A1 (zh)
TN (1) TNSN07397A1 (zh)
TW (1) TW200716518A (zh)
WO (1) WO2006114262A1 (zh)
ZA (1) ZA200708778B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187838A (zh) * 2016-07-13 2016-12-07 广东东阳光药业有限公司 芳基炔烃类化合物及其制备方法和用途

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0503646D0 (en) * 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
EP2069305A2 (en) 2006-09-11 2009-06-17 Novartis AG Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP5322477B2 (ja) * 2007-09-28 2013-10-23 富士フイルム株式会社 新規アセチレン化合物、その塩、その製造方法、それを構成単位として含むポリマー、該ポリマーの製造方法、該ポリマーの組成物、該ポリマー組成物を硬化させてなる硬化物
WO2009047303A2 (en) * 2007-10-12 2009-04-16 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of pervasive developmental disorder
AU2012254934B2 (en) * 2007-10-12 2013-10-17 Novartis Ag Metabotropic glutamate receptor modulators for the treatment of Parkinson's disease
RU2508107C2 (ru) * 2007-10-12 2014-02-27 Новартис Аг Модуляторы метаботропного глутаматного рецептора для лечения болезни паркинсона
CA2729595C (en) 2008-06-30 2017-01-03 Novartis Ag Combinations comprising mglur modulators for the treatment of parkinson's disease
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
TWI558398B (zh) 2009-09-22 2016-11-21 諾華公司 菸鹼乙醯膽鹼受體α７活化劑之用途
EP2490691A1 (en) 2009-10-20 2012-08-29 Novartis AG Use of 1h-quinazoline-2,4-diones
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
WO2011092293A2 (en) 2010-02-01 2011-08-04 Novartis Ag Cyclohexyl amide derivatives as crf receptor antagonists
ES2527849T3 (es) 2010-02-02 2015-01-30 Novartis Ag Derivados de ciclohexilamida como antagonistas del receptor de CRF
US20130096145A1 (en) 2010-06-24 2013-04-18 Novartis Ag Use of 1H-quinazoline-2,4-diones
MX2013008704A (es) 2011-01-27 2013-08-21 Novartis Ag Uso de activadores del receptor de acetil-colina nicotinico alfa-7.
EP2753331A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Novartis AG Use of 1h-quinazoline- 2, 4 -diones for use in the prevention or treatment photosensitive epilepsy
JP6137336B2 (ja) 2013-01-15 2017-05-31 ノバルティス アーゲー ナルコレプシーの処置のためのアルファ７ニコチン性受容体アゴニストの使用
KR101879919B1 (ko) 2013-01-15 2018-07-18 노파르티스 아게 알파 7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용물질의 용도

Family Cites Families (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991064A (en) 1975-01-17 1976-11-09 Warner-Lambert Company Benzonaphthyridines
EP0687267B1 (en) 1993-03-01 1999-09-01 MERCK SHARP & DOHME LTD. Pyrrolo-pyridine derivatives as ligands of dopamine receptor
US5576336A (en) 1993-03-18 1996-11-19 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine D4 antagonists
DE69413523T2 (de) 1993-03-18 1999-05-12 Merck Sharp & Dohme Benzimidazole derivate
US5521297A (en) * 1993-06-04 1996-05-28 Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates Nucleic acids encoding human metabotropic glutamate receptors
WO1995029911A1 (en) 1994-04-28 1995-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists
EP0775138B1 (en) 1994-08-10 2000-02-23 MERCK SHARP & DOHME LTD. TETRAHYDROPYRIDINYLMETHYL DERIVATIVES OF PYRROLO 2,3-b]PYRIDINE
US5688798A (en) 1995-10-10 1997-11-18 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimidine compounds
FR2744449B1 (fr) 1996-02-02 1998-04-24 Pf Medicament Nouvelles piperazines aromatiques derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments
FR2761069A1 (fr) 1997-03-20 1998-09-25 Pf Medicament Spiroamines derivees de dihydrobenzofuranes, leur preparation et leur application comme medicaments
TW544448B (en) * 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
AU1455500A (en) 1998-10-29 2000-05-22 Trega Biosciences, Inc. Oxadiazole, thiadiazole and triazole derivatives and combinatorial libraries thereof
US6265434B1 (en) 1999-04-06 2001-07-24 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU1153601A (en) 1999-10-29 2001-05-08 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole NMDA NR2B antagonists
WO2001054506A1 (en) 2000-01-28 2001-08-02 Akkadix Corporation Methods for killing nematodes and nematode eggs using bis-amino-1,2,4-thiadiazoles
CN1210274C (zh) 2000-02-11 2005-07-13 沃泰克斯药物股份有限公司 哌嗪和哌啶衍生物
CN1257894C (zh) 2000-12-04 2006-05-31 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为谷氨酸受体拮抗剂的苯基乙烯基或苯基乙炔基衍生物
AUPR201600A0 (en) 2000-12-11 2001-01-11 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinazolinone derivative
GB0103045D0 (en) 2001-02-07 2001-03-21 Novartis Ag Organic Compounds
JP2005511560A (ja) 2001-11-01 2005-04-28 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド コレステロール生合成経路の変調
GB0128996D0 (en) * 2001-12-04 2002-01-23 Novartis Ag Organic compounds
US6806279B2 (en) 2001-12-17 2004-10-19 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Small-molecule inhibitors of interleukin-2
US6995144B2 (en) 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
JPWO2004011430A1 (ja) 2002-07-25 2005-11-24 アステラス製薬株式会社 ナトリウムチャネル阻害剤
DE60326742D1 (de) 2002-10-03 2009-04-30 Vertex Pharma Piperazin und piperadin-derivate für die behandlung von neurologischen krankheiten
US20070060618A1 (en) 2002-10-24 2007-03-15 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
CA2561516A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Pfizer Products Inc. Combinations of signal transduction inhibitors
WO2005118587A1 (en) 2004-06-02 2005-12-15 Takeda Pharmaceutical Company Limited Indole derivative and use for treatment of cancer
GB0503646D0 (en) 2005-02-22 2005-03-30 Novartis Ag Organic compounds
GB0508319D0 (en) * 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508318D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0508314D0 (en) 2005-04-25 2005-06-01 Novartis Ag Organic compounds
GB0514296D0 (en) 2005-07-12 2005-08-17 Novartis Ag Organic compounds

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106187838A (zh) * 2016-07-13 2016-12-07 广东东阳光药业有限公司 芳基炔烃类化合物及其制备方法和用途
CN106187838B (zh) * 2016-07-13 2018-05-01 广东东阳光药业有限公司 芳基炔烃类化合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006239547A1 (en) 2006-11-02
AU2006239547B2 (en) 2010-11-04
WO2006114262A1 (en) 2006-11-02
MX2007013073A (es) 2008-01-14
DE602006018127D1 (de) 2010-12-23
IL186669A0 (en) 2008-01-20
EP1877365B1 (en) 2010-11-10
JP2008538777A (ja) 2008-11-06
US7696379B2 (en) 2010-04-13
PE20061295A1 (es) 2006-12-24
MA29412B1 (fr) 2008-04-01
EP1877365A1 (en) 2008-01-16
KR20090028841A (ko) 2009-03-19
ATE487691T1 (de) 2010-11-15
GT200600142A (es) 2006-11-22
RU2007143505A (ru) 2009-06-10
KR100917068B1 (ko) 2009-09-15
KR20070116147A (ko) 2007-12-06
TW200716518A (en) 2007-05-01
TNSN07397A1 (en) 2009-03-17
SA06270088B1 (ar) 2010-06-23
US20100099682A1 (en) 2010-04-22
CA2605265A1 (en) 2006-11-02
PE20100093A1 (es) 2010-02-16
AR056987A1 (es) 2007-11-07
SG152287A1 (en) 2009-05-29
GB0508319D0 (en) 2005-06-01
BRPI0610833A2 (pt) 2010-07-27
NO20076006L (no) 2007-11-21
US20080214673A1 (en) 2008-09-04
ZA200708778B (en) 2009-08-26
PT1877365E (pt) 2010-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101160282A (zh) 乙炔衍生物
US8883793B2 (en) Tubulin inhibitors and methods of using the same
CN101163662A (zh) 具有mglur5受体亲和性的苯乙炔衍生物
US8153803B2 (en) Compositions and methods for modulating sirtuin activity
CN101287726A (zh) 用作mglur5拮抗剂的吡咯烷和哌啶乙炔衍生物
ES2335134T3 (es) Derivados de acetileno.
CN101415687B (zh) 鞘氨醇-1-磷酸结合抑制物质
CN101925573A (zh) 新型的n-(2-氨基-苯基)-酰胺衍生物
CN112409376A (zh) 一种基于dcaf15的蛋白降解靶向嵌合体及其制备方法和应用
US20200115357A1 (en) Liver x receptors (lxr) modulators
ES2308442T3 (es) Compuestos de pirazolamina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.
CN113166105A (zh) 作为cdk-hdac双通路抑制剂的杂环化合物
CN102026969A (zh) 新型的n-(2-氨基-苯基)-丙烯酰胺类
AU2007249952A1 (en) Modified chalcone compounds as antimitotic agents
NZ546160A (en) Amide type carboxamide derivatives
KR19980701690A (ko) 엔도텔린 길항제로서의 치환 페닐 화합물
JP6556700B2 (ja) アミノアセトニトリル化合物を有効成分として含有する抗癌剤
JP6777904B2 (ja) 新規抗がん薬
CN101321731A (zh) 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的烟酸衍生物
CN118103357A (zh) Fabp4/5抑制剂、使用方法和制备方法
CN117263943A (zh) 聚（adp核糖）聚合酶选择性抑制剂
CN101541779A (zh) IKK-β丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20080409