ES2308442T3 - Compuestos de pirazolamina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que se selecciona entre el grupo que consiste en: (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(ciclohexilmetil-amino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(1,2,3,4-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-etilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(indan-1-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(5-fluoro-indan-1-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(3-fenil-indan-1-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(2-hidroxi-3-metil-butilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-[(2,3,dihidro-benzofuran-6-ilmetil)-amino]-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(decahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(4-fenil-ciclohexilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico ; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(3-fenil-ciclobutilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(5-cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(5-fluoro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(7-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(7-furan-3-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-[7-(3,5-dimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino]-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-(3,5-difluoro-bencilamino)-pentanoico; (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido 2-(S)-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico; 2-(S)-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; y 2-(S)-(indan-2-ilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; y sales del mismo farmacéuticamente aceptables.
Description
Compuestos de pirazolamina para el tratamiento
de trastornos neurodegenerativos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La presente solicitud reivindica los beneficios
del documento U.S.S.N. 60/558.904 presentado el 1 de Abril de
2004.
La presente invención se refiere al tratamiento
de trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos, tales como
enfermedad de Alzheimer, en mamíferos, que incluyen seres humanos.
Esta invención también se refiere a la inhibición en mamíferos, que
incluyen seres humanos, de la producción de
péptidos-A\beta que pueden contribuir a la
formación de depósitos neurológicos de proteína amiloide. Más
particularmente, esta invención se refiere a compuestos de
pirazolamina, composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos
de este tipo y procedimientos de usar compuestos de este tipo, es
decir, para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o
neurológicos, tales como enfermedad de Alzheimer, relacionados con
la producción de péptido-A\beta.
La demencia se origina de una amplia diversidad
de procesos patológicos distintos. Los procesos patológicos más
comunes que causan demencia son la enfermedad de Alzheimer (AD), la
angiopatía amiloide cerebral (CAA), y las enfermedades
intermediadas por priones. AD afecta casi a la mitad de todas las
personas que pasan de la edad de 85 años, la porción de más rápido
crecimiento de la población de los Estados Unidos. Como tal, el
número de pacientes de AD en los Estados Unidos se espera que
aumente desde aproximadamente 4 millones hasta aproximadamente 14
millones a mediados de siglo.
El tratamiento de AD es el apoyo proporcionado
por un miembro de la familia al cuidado. Se ha mostrado que los
ejercicios de estimulación de memoria realizados con regularidad
frenan, pero no detienen, la pérdida de memoria. Pocos fármacos,
por ejemplo Aricept®, proporcionan tratamiento de AD.
Un contraste de AD es la acumulación en el
cerebro de depósitos de insolubles extracelulares llamados placas
amiloides y lesiones anormales dentro de las células neuronales
llamadas nudos neurofibrilares. El aumento de la formación de
placas se asocia con un aumento del riesgo de AD. Efectivamente, la
presencia de placas amiloides, junto con los nudos neurofibrilares,
es la base para la diagnosis patológica definitiva de AD.
Los componentes principales de las placas
amiliodes son los péptidos-A\beta amiloides,
también llamados péptidos-A\beta, que consisten
en varias proteínas que incluyen 38, 40, 42, ó 43 aminoácidos que se
designan como péptidos A\beta_{1-38},
A\beta_{1-40}, A\beta_{1-42}
y A\beta_{1-43}, respectivamente. Se piensa que
los péptidos-A\beta causan destrucción de la
célula nerviosa, en parte, porque son tóxicos para las neuronas
in vitro e in vivo.
Los péptidos-A\beta se derivan
de proteínas amiloides precursoras más grandes (proteínas APP), que
consisten en cuatro proteínas que contienen 695, 714, 751 ó 771
aminoácidos designadas como APP_{695}, APP_{714}, APP_{751} y
APP_{771}, respectivamente. Se cree que las proteasas producen
péptidos-A\beta troceando secuencias específicas
de aminoácidos dentro de diversas proteínas APP. Las proteasas se
denominan "secretasas" porque los
péptidos-A\beta que producen son segregados por
las células al medio extracelular. Cada una de estas secretasas se
denomina según la división o divisiones que hacen que se produzcan
los péptidos-A\beta. La secretasa que forma el
extremo aminoterminal de todos los péptidos-A\beta
se llama beta-secretasa. La secretasa que forma el
extremo carboxiloterminal de todos los
péptidos-A\beta se llama
gamma-secretasa.
Esta invención se refiere a nuevos compuestos
que inhiben la producción de péptidos-A\beta, a
composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de este tipo,
y a procedimientos de usar compuestos de este tipo para tratar
trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos.
La presente invención se refiere a compuestos de
fórmula I
en la que R^{1}, R^{3} a
R^{8} son tales que los compuestos de la invención se seleccionan
entre el grupo que consiste
en:
\global\parskip1.000000\baselineskip
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(ciclohexilmetil-amino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(indan-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(1,2,3,4-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-etilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(indan-1-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(5-fluoro-indan-1-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(3-fenil-indan-1-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(2-hidroxi-3-metil-butilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-[(2,3,dihidro-benzofuran-6-ilmetil)-amino]-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(decahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(4-fenil-ciclohexilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(3-fenil-ciclobutilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(5-cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(5-fluoro-indan-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(7-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(7-furan-3-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-[7-(3,5-dimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino]-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(3,5-difluoro-bencilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico;
2-(S)-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida;
y
2-(S)-(indan-2-ilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida.
Los compuestos de fórmula I pueden tener centros
ópticos y por lo tanto se pueden presentarse en diferentes
configuraciones enantioméricas y diastereoméricas. La presente
invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros y otros
estereoisómeros de tales compuestos de Fórmula I, así como
compuestos racémicos y mezclas racémicas y otras mezclas de
estereoisómeros de los mismos.
Sales farmacéuticamente aceptables de los
compuestos de Fórmula I incluyen las sales de adición de ácido y
base de los mismos.
Se forman sales de adición de ácido adecuadas a
partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen
sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato,
bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, cansilato,
citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato,
gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato,
hidrocloruro/cloruro, hidrobromuro/bromuro, hidroyoduro/yoduro,
isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato,
mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato,
nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
fosfato/hidrógenofosfato/dihidrógenofosfato, piroglutamato,
salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato, estannato,
tartrato, tosilato, trifluoroacetato, y xinofoato.
Se forman sales de base adecuadas a partir de
bases que forman sales no tóxicas. Ejemplos incluyen sales de
aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina,
diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina potasio,
sodio, trometamina y cinc.
También se pueden formar hemisales de ácidos y
bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio.
Para una revisión de sales adecuadas, véase
Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by
Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Se pueden preparar sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos de fórmula I mediante uno o más de los
tres procedimientos:
- (i)
- haciendo reaccionar el compuesto de Fórmula I con el ácido o base deseado.
- (ii)
- retirando un grupo protector del ácido o base lábil de un precursor adecuado del compuesto de Fórmula I o mediante apertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo una lactona o lactama usando el ácido o base deseado; o
- (iii)
- convirtiendo una sal del compuesto de Fórmula I en otra mediante reacción con un apropiado ácido o base o por medio de una columna adecuada de intercambio iónico.
Las tres reacciones se llevan a cabo típicamente
en solución. La sal resultante puede precipitar y se puede recoger
mediante filtración o se puede recuperar mediante evaporación del
disolvente. El grado de ionización en la sal resultante puede
variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir en
un continuo de estados sólidos que oscilan desde enteramente amorfo
a enteramente cristalino. El término "amorfo" se refiere a un
estado en el que el material carece de orden de intervalo largo en
el nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir
las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente
materiales de este tipo no dan patrones de difracción de
rayos-X bien diferenciados y, al tiempo que exhiben
las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un
líquido. Tras calentamiento, ocurre un cambio de propiedades de
sólido a líquido que se caracteriza por un cambio de estado,
típicamente de segundo orden ("transición vítrea"). El término
"cristalina" se refiere a una fase sólida en la que el
material tiene una estructura interna regular ordenada a nivel
molecular y da un patrón de difracción de rayos-X
bien diferenciado con picos definidos. Cuando se calientan
suficientemente los materiales de este tipo también exhibirán las
propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se
caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden
("punto de fusión").
Los compuestos de la invención también pueden
existir en forma no solvatada y solvatada. El término "solvato"
se usa en este documento para describir un complejo molecular que
comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de
solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El
término "hidrato" se emplea cuando el solvente es agua.
Un sistema de clasificación actualmente aceptado
para hidratos orgánicos es el que define hidratos de sitio aislado,
de canal, o coordinados de ión metálico - véase Polymorphism in
Pharmaceutical Solids by K. R. Morris (Ed. H.G. Brittain, Marcel
Dekker, 1995). Hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las
moléculas de agua están aisladas de contacto directo entre sí
interviniendo moléculas orgánicas. En los hidratos de canal, las
moléculas de agua se extienden en canales reticulares donde están
próximas a otras moléculas de agua. En los hidratos coordinados de
ión metálico, las moléculas de agua están unidas al ión
metálico.
Cuando el solvente o el agua están fuertemente
unidos, el complejo tendrá una estequiometría bien definida
independientemente de la humedad.
Sin embargo, cuando el solvente o el agua están
unidos débilmente, como en solvatos en canal y compuestos
higroscópicos, el contenido agua/solvente dependerá de la humedad y
las condiciones de secado. En tales casos la no estequiometría será
la norma.
Los compuestos de la invención también pueden
existir en estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando
se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es
intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido
verdadero (tanto fundido como solución). El mesomorfismo que surge
como resultado de un cambio en temperatura se describe como
"termotrópico" y el que resulta de la adición de un segundo
componente, tal como agua u otro solvente, se describe como
"liotrópico". Compuestos que tienen potencial para formar
mesofases liotrópicas se describen como "anfifílicos" y
consisten en moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónica
(tal como -COO^{-}Na^{+}, -COO^{-}K^{+}, ó
-SO_{3}^{-}Na^{+}) o no iónica (tal como
-N^{-}N^{+}(CH_{3})_{3}). Para más
información, véase Crystals and the Polarizing Microscope by N.H.
Hartshorne and Stuart, 4th Editon (Edward Arnold, 1970).
En lo sucesivo todas las referencias a
compuestos de Fórmula I incluyen referencias a sales, solvatos,
complejos multicomponentes y cristales líquidos de los mismos y a
solvatos, complejos multicomponentes y cristales líquidos de sales
de los mismos.
Los compuestos de la invención incluyen
compuestos de Fórmula I según se definen anteriormente en este
documento, incluyendo todos los polimorfos y presentaciones
cristalinas de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos
(incluyendo isómeros, ópticos, geométricos y tautoméricos) según se
definen en lo sucesivo y compuestos de Fórmula I marcados
isotópicamente.
Ciertos derivados de compuestos de Fórmula I que
pueden tener actividad farmacológica pequeña o nula en sí mismos se
pueden convertir, cuando se administran al cuerpo, en compuestos de
Fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, mediante
troceado hidrolítico. Los derivados de este tipo se denominan
"profármacos". Se puede encontrar información adicional sobre
el uso de profármacos en Pro-drugs as Novel Delivery
Systems. Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) y
en Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed.
E.B. Roche, American Pharmaceutical Association).
Los profármacos se pueden producir, por ejemplo,
sustituyendo funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos
de Fórmula I con ciertos restos conocidos por los expertos en la
técnica como "pro-restos", según se describe,
por ejemplo, en Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier,
1985).
Algunos ejemplos de profármacos incluyen,
- (i)
- cuando el compuesto de Fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxílico (-COOH), un éster del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxílico del compuesto de Fórmula (I) se sustituye con alquilo(C_{1}-C_{8});
- (ii)
- cuando el compuesto de Fórmula I contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de Fórmula I se sustituye con alcanoiloximetilo(C_{1}-C_{6});
- (iii)
- cuando el compuesto de Fórmula I contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH_{2} ó NHR donde R \neq H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en el que, como puede ser el caso, uno o ambos hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de Fórmula I se sustituye con alcanoilo(C_{1}-C_{10}).
Ejemplos adicionales de grupos de sustitución en
conformidad con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos
de profármacos se pueden encontrar en las referencias anteriormente
mencionadas.
Además, ciertos compuestos de Fórmula I pueden
actuar por sí mismos como profármacos de otros compuestos de
Fórmula I.
Metabolitos de compuestos de Fórmula I son
compuestos formados in vivo tras administración del fármaco.
Algunos ejemplos de metabolitos incluyen,
- (i)
- cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo metilo, un derivado hidroximetilo del mismo (-CH_{3} -> -CH_{2}OH);
- (ii)
- cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH);
- (iii)
- cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR^{1}R^{2} -> -NHR^{1} o NHR^{2});
- (iv)
- cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo amino secundario, un derivado amino primario del mismo (-NHR^{1} -> -NH^{2});
- (v)
- cuando el compuesto de Fórmula I contiene un resto fenilo, un derivado fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); y
- (vi)
- cuando el compuesto de Fórmula I contiene un grupo amida, un derivado ácido carboxílico del mismo (-CONH_{2} -> -COOH).
Compuestos de Fórmula I que contienen uno o más
átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más
estereoisómeros. Cuando un compuesto de Fórmula I contiene un grupo
alquenilo o alquenileno, son posibles isómeros geométricos
cis/trans (o Z/E). Cuando los isómeros estructurales son
interconvertibles por la vía de una barrera de baja energía, puede
ocurrir isomería tautomérica ("tautomería"). Ésta puede tomar
la forma de tautomería de protón en compuestos de Fórmula I que
contienen, por ejemplo, un grupo imino, ceto, u oxima, o la llamada
tautomería de valencia en compuestos que contienen un resto
aromático. Es claro que un compuesto único puede exhibir más de un
tipo de isomería.
Dentro del alcance de la presente invención
están incluidos todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y
formas tautoméricas de los compuestos de Fórmula I, incluso
compuestos que exhiben más de un tipo de isomería y mezclas de uno
o más de los mismos. También se incluyen sales de adición de ácido o
base en las que el ión conjugado es ópticamente activo, por ejemplo
d-lactato o l-lisina, o racémico, por ejemplo,
dl-tartrato o dl-arginina.
Los isómeros cis/trans se pueden separar
mediante técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en
la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización
fraccionada.
Técnicas convencionales para
preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen
síntesis de quiral a partir de un adecuado precursor ópticamente
puro o resolución del racemato (o del racemato de una sal o un
derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión
de quiral (HPLC).
Alternativamente, el racemato (o precursor
racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto ópticamente
activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso de que el
compuesto de Fórmula I contenga un resto ácido o básico, una base o
ácido tal como 1-feniletilamina o ácido tartárico.
La mezcla diastereomérica resultante se puede separar mediante
cromatografía y/o cristalización fraccionada y se puede convertir
uno o ambos diastereoisómeros en el correspondiente enantiómero
puro por medios bien conocidos para una persona experta.
Se pueden obtener compuestos de quiral de la
invención (y precursores de quiral de los mismos) en forma
enriquecida enantioméricamente usando cromatografía, típicamente
HPLC, sobre una resina asimétrica con una fase móvil que consiste
en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0
a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a
5% en volumen de una alquilamina, típicamente 0,1% de dietilamina.
La concentración del eluato produce la mezcla enriquecida.
Cuando cristaliza un racemato, son posibles
cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto
racémico (racemato verdadero) mencionado anteriormente en el que se
produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos
enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla
racémica o conglomerado en el que se producen dos formas de cristal
en cantidades equimolares comprendiendo cada una un enantiómero
único.
Aun cuando ambas formas cristalinas presentes en
la mezcla racémica tienen idénticas propiedades físicas, pueden
tener diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato
verdadero. Las mezclas racémicas se pueden separar mediante
técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica.
Véase por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds by E.L.
Eliel and S.H. Wilen, 1994).
La presente invención incluye todos los
compuestos de Fórmula I farmacéuticamente aceptables marcados
isotópicamente en los que uno o más átomos están sustituidos con
átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o
número másico diferente de la masa atómica o número másico que
predomina en la naturaleza.
Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en
los compuestos de la invención incluyen, isótopos de hidrógeno,
tales como ^{2}H y ^{3}H, carbono, tales como ^{11}C, ^{13}C
y ^{14}C, cloro, tal como ^{38}Cl, flúor, tal como ^{18}F,
yodo, tales como ^{123}I y ^{125}I, nitrógeno, tales como
^{13}N y ^{15}N, oxígeno, tales como ^{15}O, ^{17}O y
^{18}O, fósforo, tal como ^{32}P, y azufre, tal como
^{35}S.
Ciertos compuestos de Fórmula I marcados
isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo
radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o
tejido sustrato. Los isótopos radiactivos de tritio, es
decir ^{3}H, y carbono-14, es decir ^{14}C,
son particularmente útiles para este fin en vista de su facilidad
de incorporación y sencillez de los medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales
como deuterio, es decir, ^{2}H, puede producir ciertas
ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica,
por ejemplo, aumento del período de semidescomposición in
vivo o requisitos de dosificación reducidos, y por lo tanto
pueden ser preferidos en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos que emiten
positrones, tales como ^{11}C, ^{18}F, ^{15}O y ^{13}N,
puede ser útil en estudios de Topografía de Emisión de Positrones
(PET) para examinar la ocupación de sustrato receptor.
Los compuestos de Fórmula I marcados
isotópicamente se pueden preparar generalmente mediante técnicas
convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante
procedimientos análogos a los que se describen en los Ejemplos y
Preparaciones que se acompañan usando un reactivo apropiado
isotópicamente marcado en lugar del reactivo no marcado previamente
empleado.
Solvatos farmacéuticamente aceptables en
conformidad con la invención incluyen aquellos en los que el
solvente de cristalización se puede sustituir isotópicamente, por
ejemplo, D_{2}O, d_{6}-acetona,
d_{6}-DMSO.
Cuando se preparan compuestos de Fórmula I en
conformidad con la invención, se abre a una persona experta en la
técnica la posibilidad de seleccionar la forma del compuesto de
Fórmula II que proporciona la mejor combinación de características
para este fin. Características de este tipo incluyen, punto de
fusión, solubilidad, procesabilidad y rendimiento de la forma
intermedia y la resultante sencillez con la que se puede purificar
el producto al aislarlo.
Compuestos de la Fórmula I de esta invención y
sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen propiedades
farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de Fórmula I, y
sus sales farmacéuticamente aceptables inhiben la producción de
péptido-A\beta (así pues, la actividad de
gamma-secretasa) en mamíferos, incluyendo seres
humanos. Compuestos de la Fórmula I, y sus sales farmacéuticamente
aceptables, son por lo tanto capaces de funcionar como agentes
terapéuticos en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos y/o
neurológicos y enfermedades que se enumeran a continuación, por
ejemplo enfermedad de Alzheimer, en un mamífero aquejado, incluido
un ser
humano.
humano.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad o una afección
que se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de
Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis,
angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad intermediada por
priones, miositis por cuerpo de inclusión, ictus, esclerosis
múltiple y síndrome de Dawn en un mamífero, que incluye un ser
humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para
inhibir la producción de péptido-A\beta, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad o una afección
que se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de
Alzheimer y síndrome de Dawn en un mamífero, que incluye un ser
humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para
inhibir la producción de péptido-A\beta, y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad o una afección
que se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de
Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis,
angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad intermediada por
priones, miositis por cuerpo de inclusión, ictus, esclerosis
múltiple y síndrome de Dawn en un mamífero, que incluye un ser
humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para
tratar dicha enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección que
se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer
y síndrome de Dawn en un mamífero, que incluye un ser humano, que
comprende una cantidad de un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para tratar
dicha enfermedad o afección, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también se refiere a un
uso de una cantidad de un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una enfermedad o
afección que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer y síndrome
de Dawn en un mamífero, que incluye un ser humano.
La presente invención también se refiere a un
uso de una cantidad de un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para tratar una enfermedad o
afección que se selecciona entre enfermedad de Alzheimer,
hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide
cerebral, una enfermedad intermediada por priones, miositis por
cuerpo de inclusión, ictus, esclerosis múltiple y síndrome de Dawn
en un mamífero, que incluye un ser humano.
Los compuestos de la Fórmula I se pueden usar
solos o se pueden usar en combinación con cualquier otro fármaco,
incluso cualquier agente de mejora de memoria, por ejemplo Aricept®,
agente antidepresivo, por ejemplo, Zoloft®, ansiolítico, agente
antipsicótico, por ejemplo, Geodon®, agente para los trastornos del
sueño, agente antiinflamatorio, por ejemplo Celebrex®, Bextra®,
etc., agente antioxidante, agente modulador de colesterol, (por
ejemplo, un agente que rebaja LDL o aumenta HDL), por ejemplo,
Lipitor®, o agente antihipertensión.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección
asociada con la producción de péptido-A\beta en un
mamífero, que incluye un ser humano, que comprende (a) un compuesto
de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo;
(b) un agente de mejora de memoria, antidepresivo, ansiolítico,
agente antipsicótico, agente para los trastornos del sueño, agente
antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de
colesterol, o agente antihipertensión; y (c) un vehículo
farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a"
y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen que
la composición sea eficaz para tratar dicha enfermedad o
afección.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección que
se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de
Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis,
angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad intermediada por
priones, miositis por cuerpo de inclusión, ictus, esclerosis
múltiple y síndrome de Dawn, en un mamífero, que incluye un ser
humano, que comprende (a) un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente de mejora de
memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente
para los trastornos del sueño, agente antiinflamatorio, agente
antioxidante, agente modulador de colesterol, o agente
antihipertensión; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en
la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están
presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz
para tratar dicha enfermedad o afección.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica para tratar una enfermedad o afección que
se selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer
y síndrome de Dawn, en un mamífero, que incluye un ser humano, que
comprende (a) un compuesto de la Fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente de mejora de
memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente
para los trastornos del sueño, agente antiinflamatorio, agente
antioxidante, agente modulador de colesterol, o agente
antihipertensión; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en
la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están
presentes en cantidades que hacen que la composición sea eficaz para
tratar dicha enfermedad o afección.
La presente invención también se refiere al uso
de (a) un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; y (b) un agente de mejora de memoria,
antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para los
trastornos del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante,
agente modulador de colesterol, o agente antihipertensión para
tratar una enfermedad o afección asociada con la producción de
péptido-A\beta en un mamífero que incluye un ser
humano.
La presente invención también se refiere al uso
de (a) un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; y (b) un agente de mejora de memoria,
antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para los
trastornos del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante,
agente modulador de colesterol, o agente antihipertensión para
tratar una enfermedad o afección que se selecciona entre el grupo
que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral
hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una
enfermedad intermediada por priones, miositis por cuerpo de
inclusión, ictus, esclerosis múltiple y síndrome de Dawn, en un
mamífero, que incluye un ser humano.
La presente invención también se refiere al uso
de (a) un compuesto de la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo; y (b) un agente de mejora de memoria,
antidepresivo, ansiolítico, agente antipsicótico, agente para los
trastornos del sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante,
agente modulador de colesterol, o agente antihipertensión para
tratar una enfermedad o afección que se selecciona entre el grupo
que consiste en enfermedad de Alzheimer y síndrome de Dawn, en un
mamífero, que incluye un ser humano.
Compuestos de la Fórmula I, o cualquiera de las
combinaciones que se describen en los párrafos precedentes, se
pueden usar opcionalmente en conjunción con un inhibidor de
P-glicoproteína conocido, tal como verapamil.
Las referencias en este documento a enfermedades
y afecciones "asociadas con la producción de
péptido-A\beta" se refieren a enfermedades o
afecciones que están causadas, al menos en parte, por
péptido-A\beta y/o por la producción del mismo.
Así, el péptido-A\beta es un factor contribuyente,
pero no necesariamente el único factor contribuyente, a "una
enfermedad o afección asociada con la producción de
péptido-A\beta".
Los compuestos de Fórmula I, o sus sales
farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para modular o
inhibir el sistema de transducción de señales Notch en organismos,
que incluyen seres humanos. El sistema de transducción de señales
Notch es un mecanismo conservado a través de la evolución utilizado
por organismos, que abarcan desde gusanos hasta seres humanos, para
regular la determinación del destino final de diversos linajes de
células. Notch pertenece a la familia de genes homeóticos de tipo
factor de crecimiento epidérmico que codifican proteínas
transmembrana con números variables de repeticiones de tipo factor
de crecimiento epidérmico en el dominio extracelular. Hay evidencia
creciente respecto al papel del sistema de transducción de señales
Notch en la enfermedad humana. La totalidad de los componentes del
sistema de transducción de señales todavía está por definir, pero
entre los identificados hasta la fecha, las mutaciones que afectan a
su interacción de unos con otros pueden conducir a una diversidad
de síndromes y afecciones patológicas.
Por ejemplo, la transducción de señales Notch se
asociada típicamente con la decisión de destino final de la célula.
El hallazgo de que la activación Notch estimula la excrecencia de
capilares sugiere que los receptores Notch tienen que ser activados
para permitir que ocurra este proceso. Por lo tanto, la modulación
Notch proporciona un procedimiento para regular la angiogénesis.
Específicamente, la modulación de la transducción de señales Notch
se puede usar para modular la angiogénesis (por ejemplo bloqueando
la transducción de señales Notch para bloquear angiogénesis). Esta
inhibición de angiogénesis in vivo se puede usar como medio
terapéutico para tratar una diversidad de enfermedades, cáncer,
retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad
inflamatoria intestinal y arterioesclerosis.
El sistema de transducción de señales Notch
también está implicado en el desarrollo y maduración de células T,
según se describe en Radtke, F, y col., Immunity
10:547-558, 1999. Los compuestos de Fórmula I, y sus
sales farmacéuticamente aceptables son por tanto candidatos útiles
para modular el sistema inmunitario, incluyendo el tratamiento de
inflamación, asma, rechazo de injerto, enfermedad del injerto contra
el huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de transplante.
Además, un cierto número de estudios publicados
entre 2002 y 2004 han proporcionado evidencia convincente de que la
transducción de señales Notch es frecuentemente elevada en una
diversidad de tumores humanos (que incluyen mama, próstata,
páncreas y leucemia linfoblástica aguda de células T). Un estudio
clave proporciona una fuerte conexión genética con el papel de
Notch en tipos de tumores importantes. Específicamente, Weijzen y
col., demostraron que la transducción de señales Notch mantiene el
fenotipo neoplástico en células humanas
transformadas-Ras. Weijzen y col. (2002) Nature Med
8:979. Dado que el 30% de los tumores malignos humanos pueden
llevar mutaciones activantes en al menos una de las tres isoformas
de Ras, este hallazgo eleva la posibilidad de que los inhibidores
Notch vayan a ser una aportación poderosa a la terapia anticáncer.
Otros hallazgos del estudio apoyan un papel protagonista para la
transducción de señales Notch aberrante en la patogénesis de
leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células T. Pear y col.,
Current Opinion in Hematology (2004), 11 (6),
426-433.
Por consiguiente, los compuestos de Fórmula I, y
sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar para tratar
una enfermedad o afección que se selecciona entre el grupo que
consiste en cáncer, arterioesclerosis, retinopatía diabética,
artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria intestinal,
asma, rechazo de injerto, enfermedad del injerto contra el huésped,
enfermedad autoinmune y rechazo de transplante.
Según se usa en este documento, el término
"tratar" se refiere a invertir, aliviar o inhibir el progreso
de la enfermedad, trastorno o afección, o uno o más síntomas de
dicha enfermedad, trastorno o afección, a la que aplica dicho
término. Según se usa en este documento, "tratar" también se
refiere a disminuir la probabilidad o incidencia de acaecimiento de
una enfermedad, trastorno o afección en un mamífero en comparación
con una población de control sin tratar, o en comparación con el
mismo mamífero antes del tratamiento. Por ejemplo, según se usa en
este documento, "tratar" se puede referir a prevenir una
enfermedad, trastorno o afección, y puede incluir retrasar o
prevenir la salida de una enfermedad, trastorno o afección o
retrasar o prevenir los síntomas asociados con una enfermedad,
trastorno o afección. Según se usa en este documento, "tratar"
también se puede referir a reducir la severidad de una enfermedad,
trastorno o afección o síntomas asociados con dicha enfermedad,
trastorno o afección antes de la aflicción del mamífero por una
enfermedad, trastorno o afección. Dicha prevención o reducción de
la severidad de una enfermedad, trastorno o afección antes de la
aflicción se refiere a la administración de la composición de la
presente invención, según se describe en este documento, a un
sujeto que, en el momento de la administración, no está afligido por
la enfermedad, trastorno o afección. Según se usa en este
documento, "tratar" también se puede referir a prevenir la
recurrencia de una enfermedad, trastorno o afección o de uno o más
síntomas asociados con dicha enfermedad, trastorno o afección. Los
términos "tratamiento" y "terapéuticamente", según se usan
en este documento se refieren al acto de tratar, según se ha
definido anteriormente "tratar".
Compuestos de la Fórmula I, y sus sales
farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar según se describe
en los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se
indique otra cosa, cuando se nombran en los esquemas de reacción y
discusión R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8} son como se han definido anteriormente.
Los compuestos de Fórmula I pueden tener átomos
de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir como mezclas
racémicas, diastereoisómeros, o como isómeros ópticos
individuales.
La separación de una mezcla de isómeros de
compuestos de Fórmula I en isómeros sencillos se puede conseguir
según procedimientos convencionales conocidos en la técnica.
Enantiómeros y diastereoisómeros se pueden separar mediante
cromatografía de columna de quiral, o se pueden separar por medio de
recristalización de la correspondiente sal preparada mediante
adición de un apropiado ácido o base de quiral.
Los compuestos de Fórmula I se pueden preparar
mediante los procedimientos que se describen a continuación, junto
con procedimientos de síntesis conocidos en la técnica de la química
orgánica, o modificaciones y derivaciones que son familiares para
los expertos comunes en la técnica. Procedimientos preferidos
incluyen los que se describen a continuación.
Las reacciones que se describen a continuación
se llevan a cabo en disolventes que son apropiados para los
reactivos y materiales empleados y que son adecuados para uso en las
reacciones que se describen. En la descripción de los
procedimientos de síntesis que se describen a continuación, también
se ha de entender que todas las condiciones de reacción, sean
reales o propuestas, que incluyen elección de disolvente,
temperatura de reacción, tiempo de duración de la reacción, presión
de la reacción, y otras condiciones de reacción (tales como
condiciones anhidras, bajo argón, bajo nitrógeno, etc.), y
procedimientos de trabajo, son las condiciones que son estándar
para esa reacción, según sería fácilmente reconocible por un experto
en la técnica. También se pueden usar procedimientos
alternativos.
\newpage
Esquema
I
Con referencia al Esquema I, se pueden preparar
compuestos de Fórmula I en los que R^{1} es -alquilo
C_{1}-C_{20},
-alquenilo C_{2}-C_{20}, -alquinilo C_{2}-C_{20}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, -bi- o tri- cicloalquilo (C_{5}-C_{11}), -bi- o tri- cicloalquenilo (C_{7}-C_{11}), -heterocicloalquilo (3-8 elementos), -heterobicicloalquilo (5-11 elementos) o R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, usando un procedimiento de aminación reductora bien establecido haciendo reaccionar compuestos de Fórmula II con una cetona o aldehído con o sin catalizador ácido (tal como ácido acético), acetato amónico/agentes de secado (tales como Na_{2}SO_{4} o MgSO_{4}), y un agente reductor tal como triacetoxi borohidruro de sodio (NaBH(OAc)_{3}, cianoborohidruro de sodio (NaCNBH_{3}), borohidruro de sodio, o el correspondiente NaBH_{4} unido a polímero, NaCNBH_{3} unido a polímero, NaBH(OAc)_{3}, unido a polímero, o cualquier agente reductor (por ejemplo hidrogenación) que sea conocido en la bibliografía por reducir el enlace imina a la correspondiente amina en un solvente apropiado, tal como dicloroetano, cloroformo, THF, MeOH, etanol, isopropanol, t-butanol, o tolueno, a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 65ºC. (Para una revisión véanse Baxter, Ellen W.; Reitz, Allen B. Organic Reactions (Nueva York) (2002), 59 1-714; Tarasevic, Vladimir A.; Kozlov, Nicolai G. Russian Chemical Reviews (1999), 68(1), 55-72). Alternativamente, se puede preparar mediante procedimiento de alquilación bien establecido, haciendo reaccionar compuesto de Fórmula II con un alquil-L_{1}, en el que L_{1} es un grupo saliente, tal como un haluro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mesilato (OMs), trifilato (OTf) en presencia de una base apropiada que se selecciona entre una amina terciaria (por ejemplo trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio), en un solvente apropiado que se selecciona entre alcohol C_{1}-C_{4}, THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, piridina, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetona, propionitrilo a una temperatura apropiada desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo.
-alquenilo C_{2}-C_{20}, -alquinilo C_{2}-C_{20}, -cicloalquilo C_{3}-C_{8}, -cicloalquenilo C_{5}-C_{8}, -bi- o tri- cicloalquilo (C_{5}-C_{11}), -bi- o tri- cicloalquenilo (C_{7}-C_{11}), -heterocicloalquilo (3-8 elementos), -heterobicicloalquilo (5-11 elementos) o R^{5} es alquilo C_{1}-C_{6}, usando un procedimiento de aminación reductora bien establecido haciendo reaccionar compuestos de Fórmula II con una cetona o aldehído con o sin catalizador ácido (tal como ácido acético), acetato amónico/agentes de secado (tales como Na_{2}SO_{4} o MgSO_{4}), y un agente reductor tal como triacetoxi borohidruro de sodio (NaBH(OAc)_{3}, cianoborohidruro de sodio (NaCNBH_{3}), borohidruro de sodio, o el correspondiente NaBH_{4} unido a polímero, NaCNBH_{3} unido a polímero, NaBH(OAc)_{3}, unido a polímero, o cualquier agente reductor (por ejemplo hidrogenación) que sea conocido en la bibliografía por reducir el enlace imina a la correspondiente amina en un solvente apropiado, tal como dicloroetano, cloroformo, THF, MeOH, etanol, isopropanol, t-butanol, o tolueno, a una temperatura entre temperatura ambiente y temperatura de reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente hasta aproximadamente 65ºC. (Para una revisión véanse Baxter, Ellen W.; Reitz, Allen B. Organic Reactions (Nueva York) (2002), 59 1-714; Tarasevic, Vladimir A.; Kozlov, Nicolai G. Russian Chemical Reviews (1999), 68(1), 55-72). Alternativamente, se puede preparar mediante procedimiento de alquilación bien establecido, haciendo reaccionar compuesto de Fórmula II con un alquil-L_{1}, en el que L_{1} es un grupo saliente, tal como un haluro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mesilato (OMs), trifilato (OTf) en presencia de una base apropiada que se selecciona entre una amina terciaria (por ejemplo trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido sódico, carbonato potásico, carbonato de cesio), en un solvente apropiado que se selecciona entre alcohol C_{1}-C_{4}, THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, piridina, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetona, propionitrilo a una temperatura apropiada desde temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo.
Compuestos de Fórmula I en la que R^{1} es
-arilo C_{6}-C_{14} y -heteroarilo de
(5-15) elementos, pueden ser preparados haciendo
reaccionar compuesto de Fórmula II con aril-L_{1},
heteroaril-L_{1}, o mediante aminación catalizada
por Pd bien establecida (Referencias: J. Org. Chem., 2000, 65,
1158), en las que L_{1} es un grupo saliente, tal como un haluro
(I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mesilato (OMs), trifilato (OTf) en
presencia de una base apropiada que se selecciona entre una amina
terciaria (por ejemplo trietilamina, diisopropilamina,
dimetilaminopiridina, hidróxido sódico, carbonato potásico,
carbonato de cesio, alcóxido (t-butóxido, metóxido)
de potasio o sodio, hidruro de potasio o sodio, con o sin
compuestos organometálicos (por ejemplo,
Pd(OAc)_{2}, Pd(dba)_{2},
Pd(PPh_{3})_{4} y un ligando tal como PPh_{3},
BINAP, PPh_{3} PCy_{3},
P(t-Bu)_{3}, y ligandos
relacionados conocidos en la bibliografía en un solvente apropiado
que se selecciona entre alcohol C_{1}-C_{4},
THF, cloruro de metileno, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO,
N-metilpirrolidona, xileno, tolueno, acetonitrilo,
piridina, acetona, propionitrilo a una temperatura adecuada desde
temperatura ambiente hasta temperatura de reflujo;
Compuestos de fórmula II pueden ser sintetizados
por su parte haciendo reaccionar 3-amino pirazol
(comercialmente disponible o preparado usando procedimientos
conocidos en la bibliografía. Referencias: G.F. Duffin, J.D.
Kendall, J. Chem. Soc, 1954, 408; W.E. Parham, J.L. Bleasdale, J.
Am. Chem. Soc., 1951, 4664; H. Lund, J. Chem. Soc. 1933, 686; G.
Ege, H. Franz, J. Heterocycle Chem., 1982, 1267; C.N. Kirsten, T.H.
Schrader, J. Am. Chem. Soc. 1997, 12061) con aminoácidos protegidos
en N usando los procedimientos estándar de acoplamiento tales como
carbodiimida, es decir, 1,3-diciclohexilcarbodiimida
(DCC), 1,3-diisopropilcarbodiimida,
1,(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDAC o EDCI), tetrafluoroborato de
O-(1,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TPTU), tetrafluoro-borato de
2-(1H-benzotriazol-1-il)-1,3,3,3-tetrametiluronio
(TBTU), N-ciclohexilcarbodiimida, o
N'-metilpoliestireno,en presencia o ausencia de
1-hidroxibenzotriazol (HOBt), en un solvente
adecuado tal como diclorometano (CH_{2}Cl_{2}), cloroformo
(CHCl_{3}), tetrahidrofurano (THF), dietiléter (Et_{2}O),
1,4-dioxano, acetonitrilo (CH_{3}CN), tolueno,
N,N-dimetilformamida, (DMF), seguida de
reagrupamiento térmico que se lleva a cabo en un solvente adecuado
tal como tolueno a temperatura elevada, preferiblemente de 100ºC a
200ºC. Compuestos de Fórmula II se pueden obtener a continuación
retirando el grupo protector del nitrógeno: ácido fuerte en el caso
de t-butoxicarbonilo o a través de hidrogenolisis
en el caso de carbobenciloxicarbonilo.
Los materiales de partida que se usan en los
procedimientos de los esquemas anteriores, cuya síntesis no se ha
descrito anteriormente, o están disponibles comercialmente, son
conocidos en la técnica, o fácilmente obtenibles a partir de
compuestos conocidos usando procedimientos que serán evidentes para
los expertos en la técnica, (por ejemplo, en el documento
WO2004/033434).
Alternativamente, se pueden preparar compuestos
de Fórmula I de izquierda a derecha como se muestra en Esquema II
usando procedimientos análogos a los que se describen en el Esquema
I.
Esquema
II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los materiales de partida que se usan en los
procedimientos del Esquema II anterior, cuya síntesis no se ha
descrito anteriormente, o están disponibles comercialmente, son
conocidos en la técnica o son fácilmente obtenibles a partir de
compuestos conocidos usando procedimientos que serán evidentes para
los expertos en la técnica.
Los compuestos de Fórmula I, y los productos
intermedios que se muestran en los esquemas de reacción anteriores,
pueden ser aislados y purificados mediante procedimientos
convencionales tales como recristalización o separación
cromatográfica, tal como sobre gel de sílice, ya sea con un
gradiente de elución acetato de etilo/hexano, un gradiente de
elución cloruro de metileno/metanol, o un gradiente de elución
cloroformo/metanol. Alternativamente, se puede usar una técnica de
separación de HPLC preparativa de fase inversa o HPLC de quiral.
En cada una de las reacciones que se discuten o
ilustran anteriormente, la presión no es crítica a menos que se
indique otra cosa. Generalmente son aceptables presiones de 50,6 kPa
a aproximadamente 506,6 kPa, y se prefiere presión ambiente, es
decir, 101,3 kPa, por cuestión de comodidad.
Se pueden preparar sales farmacéuticamente
aceptables de compuestos de Fórmula I de manera convencional
tratando una solución o suspensión de la correspondiente base o
ácido libre con un equivalente químico de un ácido o base
farmacéuticamente aceptable. Se pueden emplear técnicas
convencionales de concentración o cristalización para aislar las
sales. Ácidos adecuados incluyen acético, láctico, succínico,
maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico,
cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico,
yodhídrico, sulfámico, ácidos sulfónicos tales como
metanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico y ácidos relacionados. Bases
adecuadas incluyen sodio, potasio y calcio.
Un compuesto de Fórmula I de la presente
invención se puede administrar a mamíferos indistintamente por la
vía de las rutas oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa,
intramuscular, intrasternal y por técnicas de infusión), rectal,
intranasal, tópica o transdérmica (por ejemplo, a través de uso de
un parche). En general estos compuestos se administran lo más
deseablemente en dosis que oscilan de aproximadamente 0,1 mg a
aproximadamente 1000 mg por día, en dosis única o divididas (es
decir, de 1 a 4 dosis por día), si bien ocurrirán necesariamente
variaciones, dependiendo de las especies, peso, edad y estado del
sujeto que está siendo tratado, así como de la particular ruta de
administración elegida. Sin embargo, lo más deseablemente se emplea
un nivel de dosificación que está en el intervalo de
aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 5 g/kg de peso corporal
por día, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. No obstante,
pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de animal que
está siendo tratada y de su respuesta individual a dicho
medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica elegida y
del período de tiempo e intervalo en los que se lleva a cabo dicha
administración. En algunos casos, niveles de dosificación por debajo
del límite del intervalo anteriormente mencionado pueden ser más
que adecuados, mientras que en otros casos se pueden emplear
dosificaciones todavía mayores sin causar efectos laterales
perjudiciales, a condición de que tales niveles de dosificación más
altos se dividan antes en varias dosis pequeñas para administración
a lo largo del día.
Un compuesto de Fórmula I de la presente
invención se puede administrar solo o en combinación con vehículos
o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las
rutas previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar
a cabo en dosis única o múltiple. Vehículos farmacéuticos adecuados
incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y
diversos solventes orgánicos no tóxicos, etc. Las composiciones
farmacéuticas que se forman combinando un compuesto de Fórmula I, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un vehículo
inerte farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar fácilmente
a continuación en una diversidad de formas de dosificación tales
como pastillas, cápsulas, pastillas para chupar, sellos, caramelos
duros, polvos, pulverizaciones, cremas, bálsamos, supositorios,
gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones
acuosas, soluciones inyectables, elixires, jarabes, y similares.
Asimismo, las composiciones farmacéuticas orales se pueden endulzar
y/o saborizar adecuadamente.
\newpage
Para administración oral, se pueden emplear
pastillas que contienen diversos excipientes tales como celulosa
microcristalina, citrato sódico, carbonato cálcico, fosfato
dicálcico y glicina, junto con diversos desintegrantes tales como
almidón (preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca),
metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto
con aglomerantes de granulación tales como polivinilpirrolidona,
sacarosa, gelatina y goma arábiga. Adicionalmente, son útiles a
menudo para fines de formación de pastillas agentes lubricantes
tales como estearato magnésico, laurilsulfato sódico y talco.
Composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear
como cargas en cápsulas de gelatina. Materiales preferidos en
conexión con esto incluyen lactosa o azúcar de leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean
suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el
ingrediente activo se puede combinar con diversos agentes
edulcorantes o saborizantes, materia colorante o tintes, y, si así
se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto
con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y
diversas combinaciones similares de los mismos.
Para administración parenteral, se pueden
emplear soluciones que contienen un compuesto de la Fórmula I de la
presente invención bien en aceite de sésamo o cacahuete o en
propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deberían estar
adecuadamente tamponadas (preferiblemente a pH mayor de 8) si es
necesario y el diluyente líquido se debe hacer antes isotónico con
suficiente suero salino o glucosa. Estas soluciones acuosas son
adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las soluciones
oleosas son adecuadas para fines de inyección intraarticular,
intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones
bajo condiciones estériles se consigue fácilmente mediante técnicas
farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de Fórmula I de la presente
invención son útiles para inhibir la producción de
péptido-A\beta (así pues, la actividad de
gamma-secretasa) en mamíferos, y por lo tanto son
capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamientos
de los trastornos y enfermedades anteriormente mencionados en un
mamífero afligido.
La capacidad de compuestos de la Fórmula I de
esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para
inhibir la producción de péptido-A\beta (así pues,
la actividad de gamma-secretasa) se puede determinar
usando ensayos biológicos conocidos para los expertos comunes en la
técnica, por ejemplo los ensayos que se describen a
continuación.
La actividad de compuestos de la Fórmula I de la
presente invención para inhibir la actividad de
gamma-secretasa se puede determinar en una
preparación de membrana solubilizada en líneas generales según la
descripción proporcionada por McLendon y col.,
Cell-free assays for
\gamma-secretase activity, The FASEB Journal (Vol.
14, Diciembre 2000, págs. 2383-2386). Se determinó
que compuestos de la presente invención tenían una actividad
IC_{50} para inhibir gamma-secretasa de menos de
aproximadamente 100 micromolar.
Los Ejemplos siguientes ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió una amina (1-4 eq.) en
diclorometano, dicloroetano o THF a una solución de una cetona o
aldehído (1 eq.), NaBH(OAc)_{3}
(1-3 eq.), y ácido acético en diclorometano,
dicloroetano o THF. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente hasta
la formación de producto o la desaparición del material de partida.
La mezcla se diluyó bruscamente con base diluida, se extrajo con
cloruro de metileno u otro solvente apropiado tal como cloroformo o
acetato de etilo. Se separó la capa orgánica, se secó y se concentró
para dar la amina deseada. Puede que sea necesaria la
purificación.
purificación.
Una mezcla de cetona o aldehído (1 eq.), una
amina (1-4 eq.), cianoborohidruro de sodio
(1-5 eq.), con una cantidad catalítica de cloruro
de cinc en un solvente apropiado tal como metanol, o THF se agitó de
temperatura ambiente hasta 60ºC hasta la formación de producto o la
desaparición del material de partida. La mezcla se diluyó
bruscamente con base diluida, se extrajo con cloruro de metileno u
otro solvente apropiado tal como cloroformo o acetato de etilo. Se
separó la capa orgánica, se secó y se concentró para dar la amina
deseada. Puede que sea necesaria la purifica-
ción.
ción.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se combinó
3-amino-5-fenil
pirazol (31,2 mmol) con ácido
(S)-2-terc-butoxicarbonilamino-pentanoico
(37,5
mmol) y se disolvió en 50 mL de diclorometano anhidro. Se añadió trietilamina (93,6 mmol) seguida de TBTU (37,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se diluyó la solución con 50 mL de diclorometano nuevo y se extrajo con porciones de 50 mL de solución acuosa saturada de bicarbonato, luego de agua y luego de salmuera. Las fracciones orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía relámpago sobre gel de sílice. El producto purificado se calentó exactamente a 150ºC durante 3 h. La mezcla de reacción (14,4 mmol) se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se disolvió en 40 mL de solución de dioxano anhidro con HCl 4,0 N y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los productos de reacción se concentraron bajo presión reducida y se trituraron con 20 mL de Et_{2}O. Se filtraron los sólidos y se secaron para dar la amina deseada, (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido (S)-2-amino-pentanoico. Se combinó 2-(2,3-difluoro-fenil)-acetaldehído (0,2 mmol) con ácido (S)-2-amino-pentanoico (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida (0,2 mmol) en 2 mL de diclorometano anhidro bajo N_{2}. Se añadieron a continuación triacetoxiborohidruro de sodio (0,3 mmol) y dos gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución bruta se concentró a continuación bajo presión reducida y se purificó por medio de cromatografía relámpago sobre gel de sílice para dar ácido 2-(S)-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida, LC-MS 2,7 min, 398 [M+1].
mmol) y se disolvió en 50 mL de diclorometano anhidro. Se añadió trietilamina (93,6 mmol) seguida de TBTU (37,5 mmol) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación se diluyó la solución con 50 mL de diclorometano nuevo y se extrajo con porciones de 50 mL de solución acuosa saturada de bicarbonato, luego de agua y luego de salmuera. Las fracciones orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por medio de cromatografía relámpago sobre gel de sílice. El producto purificado se calentó exactamente a 150ºC durante 3 h. La mezcla de reacción (14,4 mmol) se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se disolvió en 40 mL de solución de dioxano anhidro con HCl 4,0 N y se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. Los productos de reacción se concentraron bajo presión reducida y se trituraron con 20 mL de Et_{2}O. Se filtraron los sólidos y se secaron para dar la amina deseada, (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida del ácido (S)-2-amino-pentanoico. Se combinó 2-(2,3-difluoro-fenil)-acetaldehído (0,2 mmol) con ácido (S)-2-amino-pentanoico (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida (0,2 mmol) en 2 mL de diclorometano anhidro bajo N_{2}. Se añadieron a continuación triacetoxiborohidruro de sodio (0,3 mmol) y dos gotas de ácido acético y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. La solución bruta se concentró a continuación bajo presión reducida y se purificó por medio de cromatografía relámpago sobre gel de sílice para dar ácido 2-(S)-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida, LC-MS 2,7 min, 398 [M+1].
Los siguientes Ejemplos en la Tabla 1 fueron
sintetizados mediante procedimientos análogos a los anteriormente
descritos.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (5)
1. Un compuesto que se selecciona entre el grupo
que consiste en:
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(ciclohexilmetil-amino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(indan-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(1,2,3,4-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(2-ciclohexil-2-hidroxi-etilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(indan-1-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(5-fluoro-indan-1-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(6-bromo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(3-fenil-indan-1-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(2-hidroxi-3-metil-butilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-[(2,3,dihidro-benzofuran-6-ilmetil)-amino]-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(decahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(4-fenil-ciclohexilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(5-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico
;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(3-fenil-ciclobutilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(5-cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(7-nitro-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(5-fluoro-indan-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(3,3,5,5-tetrametil-ciclohexilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(7-fenil-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(7-furan-3-il-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-[7-(3,5-dimetil-fenil)-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino]-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-(3,5-difluoro-bencilamino)-pentanoico;
(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida
del ácido
2-(S)-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico;
2-(S)-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida;
y
2-(S)-(indan-2-ilamino)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida;
y sales del mismo farmacéuticamente
aceptables.
2. Uso de una composición farmacéutica que
contiene (a) un compuesto según la reivindicación 1 y (b) un agente
de mejora de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente
antipsicótico, agente para los trastornos del sueño, agente
antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de
colesterol, un antagonista de histamina (H2) o agente
antihipertensión para la fabricación de un medicamento para
tratamiento de una enfermedad o afección que se selecciona entre el
grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral
hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, miositis
por cuerpo de inclusión, ictus, esclerosis múltiple y síndrome de
Dawn.
3. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto según la reivindicación 1, o sus sales farmacéuticamente
aceptables, útil para tratar una enfermedad o afección que se
selecciona entre el grupo que consiste en enfermedad de Alzheimer,
hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide
cerebral, miositis por cuerpo de inclusión, ictus, esclerosis
múltiple y síndrome de Dawn.
4. Uso de una composición según la
reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad o afección que se selecciona entre el
grupo que consiste en cáncer, arterioesclerosis, retinopatía
diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad inflamatoria
intestinal, inflamación, asma, rechazo de injerto, enfermedad del
injerto contra el huésped, enfermedad autoinmune y rechazo de
transplante.
5. Uso de una composición según la
reivindicación 3, para la fabricación de un medicamento para el
tratamiento de una enfermedad o afección que consiste en
cáncer.
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