JP2007530659A - 神経変性障害を治療するためのピラゾール−アミン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2004年4月1日付けで出願された米国特許出願第60/558,904号の利益を主張する。
本発明は、ヒトなどの哺乳動物における、アルツハイマー病のような神経変性障害および/または神経障害の治療に関する。本発明はまた、ヒトなどの哺乳動物における、アミロイドタンパク質の神経学的な沈着の形成に寄与する可能性があるAβ-ペプチドの生産を阻害することに関する。より特定すれば、本発明は、ピラゾール-アミン化合物、このような化合物を含む医薬組成物、および、このような化合物を用いる方法、すなわち、Aβ-ペプチド生産に関連する、アルツハイマー病のような神経変性障害および/または神経障害を治療するための方法に関する。
痴呆は、多種多様の特徴的な病理学的プロセスによって生じる。痴呆を引き起こす最も一般的な病理学的プロセスは、アルツハイマー病(AD)、脳のアミロイド血管症(CAA)およびプリオンが介在する病気である。ADは、85歳を超える全ての人々のほぼ半分に影響を与えており、米国の人口のうち最も迅速に成長している群である。したがって、次の世紀の中間には、米国におけるAD患者数は、約4百万人から約14百万人に増加すると予想される。
アミロイドプラークの主要な成分は、アミロイドAβ-ペプチド(またはAβ-ペプチドともいう)であり、これは、38、40、42または43個のアミノ酸を含む、それぞれAβ1-38、Aβ1-40、Aβ1-42およびAβ1-43ペプチドと命名された数種のタンパク質からなる。Aβ-ペプチドはインビトロおよびインビボでニューロンにとって毒性であるため、Aβ-ペプチドは、神経細胞の破壊の一部を引き起こすと考えられている。
本発明は、式I:
式中、R1は、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、-(C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル、-(C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル、-(3〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜11員環)ヘテロビシクロアルキル、-C6〜C14アリール、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールから選択され、ここで、R1の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル(alkynl)の水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され;
さらにここで、R1が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、R1は、場合により独立して、1〜3個の置換基R1aで置換され、さらにここで、R1が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの場合、R1は、場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R1aは、いずれの場合においても、独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、-(C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル、-(C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル、-(3〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-C6〜C14アリール、-(5〜14員環)ヘテロアリール、-C6〜C14アリールオキシ、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1aの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、および、ヘテロアリールオキシは、それぞれ場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R1bは、いずれの場合においても、独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-(C0〜C4アルキレン)-NR9R10、-(C0〜C4アルキレン)-C(=O)NR9R10、-(C0〜C4アルキレン)-C(=O)R11、-(C0〜C4アルキレン)-C(=O)OR12、-(C0〜C4アルキレン)-S(O)nR11、-(C0〜C4アルキレン)-S(O)2NR9R10、-(C0〜C4アルキレン)-OH、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-C6〜C14アリール、-(5〜15員環)ヘテロアリール、-C6〜C14アリールオキシ、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1bの前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ場合により独立して、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
R3は、C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、および、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルケニル)から選択され、ここで、R3の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ場合により独立して、-OH、-C1〜C4アルコキシおよび-S-(C1〜C4アルキル)から選択される置換基で置換され;
R4は、-H、-F、または、-C1〜C4アルキルであり;
または、R3およびR4は、それら双方が結合している炭素原子と共に、場合により、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノまたはペルヒドロ-2H-ピラン成分を形成していてもよく、ここで、前記R3およびR4によって形成された成分は、場合により独立して、メチル、エチル、アリル、メトキシ、エトキシ、-F、-Cl、-OH、-CN、-CF3、および、-OCF3から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R5は、-H、-C1〜C6アルキル、および、-C6〜C10アリールから選択され、ここで、R5の前記アルキルおよびアリールは、それぞれ場合により独立して、1〜3個の置換基R1aで置換され;
または、R5およびR1は、それら双方が結合している窒素原子と共に、場合により、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルケニル、または、(5〜14員環)ヘテロアリールを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、場合により、N、OおよびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R6は、-H、-C1〜C20アルキル、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-CF3、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR9R10、-S(O)nR11、-C(=NR9)R15、-C3〜C12シクロアルキル、-C4〜C12シクロアルケニル、および、-C6〜C10アリールから選択され、ここで、R6の前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および、アリールは、それぞれ場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R7は、H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C1〜C20アルコキシ、-C2〜C20アルケンオキシ、-C2〜C20アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R13、-S(O)nR13、-C(=O)OR13、-C(=NR9)R15、-S(O)2NR14R15、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C4〜C12)シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C20)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C7〜C20ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜12員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((7〜20員環)ヘテロビ-またはヘテロトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜15員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R7の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシおよびアルキンオキシの水素原子はそれぞれは、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R7の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-Fで置換され、さらにここで、R7は、場合により独立して、R1a、-(CH2)1〜10NR9R10、-C3〜C12シクロアルキル、-(4〜12員環)ヘテロシクロアルキル、-C6〜C14アリール、-(5〜15員環)ヘテロアリール、-(4〜12員環)ヘテロシクロアルコキシ、-C6〜C12アリールオキシ、および、-(5〜12員環)ヘテロアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
または、R6およびR7は、それらそれぞれが結合している炭素原子と共に、場合により、式Iで示されるピラゾール環に縮合した-C6〜C10アリール、-C6〜C8シクロアルキル、-C6〜C8シクロアルケニル、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルケニル、-C10〜C14ビシクロアルキル、-C10〜C14ビシクロアルケニル、-(10〜14員環)ビシクロヘテロアルキル、または、-(10〜14員環)ビシクロヘテロアルケニルを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、ここで、前記ビシクロヘテロアルキルおよびビシクロヘテロアルケニルは、それぞれ独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含み、さらにここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロヘテロアルケニル、および、アリールは、それぞれ場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
または、R7は、それが結合している炭素原子と共に、さらに、式Iで示されるピラゾール環のR7が結合している前記炭素原子に隣接する窒素原子と共に、場合により、式Iで示されるピラゾール環に縮合した-(5〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルケニル、-(10〜14員環)ビシクロヘテロアルキル、または、-(10〜14員環)ビシクロヘテロアルケニルを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ビシクロヘテロアルキルおよびビシクロヘテロアルケニルは、それぞれ独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルキルおよびビシクロヘテロアルケニルは、それぞれ場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R8は、-H、-C1〜C4アルキル、-CF3、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、および、-C6〜C10アリールから選択され、ただし、式Iで示されるピラゾール環は、常に芳香族であり、さらに、R8は、式Iで示されるピラゾール環中のいずれかの窒素に結合し;
R9およびR10は、それぞれ独立して、-H、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-OH、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR11R12、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C8シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C8シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜8員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R9およびR10の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシおよびアルキンオキシの水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R9およびR10の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合により独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)2NR14R15、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-(C6〜C14)アリールオキシ、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシ、-(C0〜C4)-((C6〜C14)アリール)、-(C0〜C4)-(5〜14員環のヘテロアリール)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらにここで、R9およびR10の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル(alkynl)置換基は、それぞれ場合により独立して、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1〜6個の原子でさらに置換され;
または、NR9R10は、場合により、-(4〜7員環)ヘテロシクロアルキル、または、-(4〜7員環)ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ場合により独立して、N、OおよびSから独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ場合により独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-C2〜C6ヒドロキシアルケニル、-C2〜C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)2NR14R15、-(C0〜C4)-(C6〜C14アリール)、-(C0〜C4)-((5〜14員環)ヘテロアリール)、-C6〜C14アリールオキシ、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらにここで、NR9R10の前記-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、および、-C2〜C6アルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1〜6個の原子でさらに置換され;
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、-C1〜C6アルキル、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C8シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C8シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜8員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C10アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R11およびR12は、それぞれ場合により独立して、-OH、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)NNR14R15、-SO2NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)OH、および、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらにここで、R11およびR12の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-F、または、独立して-C1〜C4アルコキシから選択される1〜2個の置換基、または、-OHでさらに置換され;
R13は、-H、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、および、-C2〜C6アルキニル、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C12シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C20)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C7〜C20)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜12員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((7〜20員環)ヘテロビ-またはヘテロトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R1の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルの水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R13は、場合により独立して、-OH、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)NNR14R15、-SO2NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)OH、および、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、ここで、R13の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-F、または、独立して-C1〜C4アルコキシから選択される1〜2個の置換基、または、-OHでさらに置換され;
R14およびR15は、それぞれ独立して、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR11R12、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C12シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C20)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C7〜C20)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜8員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R14およびR15の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルの水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R14およびR15の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合により独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-C2〜C6ヒドロキシアルケニル、-C2〜C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C(=O)H、-S(O)nH、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(O)2NH2、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)、-C6〜C14アリールオキシ、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、ここで、R14およびR15の前記アルキル、アルケニル、アルキニル(alkynl)、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニルおよびヒドロキシアルキニル置換基の水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R14およびR15の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1〜6個の原子でさらに置換され;
または、NR14R15は、場合により独立して、(4〜7員環)ヘテロシクロアルキル、または、(4〜7員環)ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、場合により独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、場合により独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-C2〜C6ヒドロキシアルケニル、-C2〜C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C(=O)H、-S(O)nH、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(O)2NH2、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)、-C6〜C14アリールオキシ、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらにここで、NR14R15の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニルおよびヒドロキシアルキニル置換基の水素原子はそれぞれは、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、NR14R15の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1〜6個の置換基でさらに置換され;および、
nは、いずれの場合においても、独立してゼロ、1、2および3から選択される整数である。
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例えば、これらに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、炭酸水素塩/炭酸塩、重硫酸塩/硫酸塩、ホウ酸塩、カンシラート、クエン酸塩、サイクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシラート、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプタート、グルコン酸塩、グロクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素酸塩/臭化物、ヨウ化水素酸塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチラート(naphthylate)、2-ナプシラート、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩/リン酸水素塩/リン酸二水素塩、ピログルタメート、サリチル酸塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、スズ酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、および、キシナホ酸塩(xinofoate)が挙げられる。
適切な塩の総論に関しては、StahlおよびWermuthによるHandbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (Wiley-VCH, 2002)を参照。
(i)式Iで示される化合物と、望ましい酸または塩基とを反応させること;
(ii)式Iで示される化合物の適切な前駆体から酸または塩基不安定性の保護基を除去すること、または、望ましい酸または塩基を用いて適切な環状前駆体(例えばラクトンまたはラクタム)を開環すること;または、
(iii)適切な酸または塩基と反応させることによって、または、適切なイオン交換カラムによって、式Iで示される化合物のある塩をその他の塩に変換すること。
本発明の化合物は、上記で定義された式Iで示される化合物、加えて、下記で定義されるそれらの全ての多形および晶癖、それらのプロドラッグおよび異性体(例えば、光学、幾何および互変異性の異性体など)、および、同位体で標識された式Iで示される化合物などを含む。
特に他の指定がない限り、本明細書で用いられる用語「アルキル」は、直線状または分岐状の成分を有する飽和1価炭化水素ラジカルを含む。アルキル基の例としては、これらに限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、シクロプロピルメチレン(-CH2-シクロプロピル)、および、t-ブチルが挙げられる。
特に他の指定がない限り、本明細書で用いられる用語「アルキンオキシ」は、「アルキニル-O-」を意味し、ここで「アルキニル」は、上記で定義された通りである。
特に他の指定がない限り、本明細書で用いられる用語「ヘテロシクロアルコキシ」は、「ヘテロシクロアルキル-O-」を意味し、ここで「ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義された通りである。
その他の形態において、本発明は、R6は、-H、メチル、エチル、-F、-Cl、-Brおよび-CF3から選択される、式Iで示される化合物に関する。
その他の形態において、R1は、直鎖C2〜C10アルキル、または、分岐鎖C3〜C10アルキルである。
その他の形態において、R1は、1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルまたはインダニルであり、場合により1〜3個のフッ素または塩素原子で置換される。
その他の形態において、式Iで示される化合物は、以下の立体異性体の構造を有する:
本発明の具体的な実施形態は、式Iで示される以下の化合物、それらの製薬上許容できる塩、それらの複合体、および、投与されると製薬的に活性な化合物に変換されるそれらの誘導体すべてを含む:
2-(S)-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-シクロヘキシルメチル-アミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-インダン-1-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-5-フルオロ-インダン-1-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-3-フェニル-インダン-1-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルメチル)-アミノ]-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-デカヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-4-フェニル-シクロヘキシルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-3-フェニル-シクロブチルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-5-クロロ-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-5-フルオロ-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-3,3,5,5-テトラメチル-シクロヘキシルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-7-フラン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-[7-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ]-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-3,5-ジフルオロ-ベンジルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-N-(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-プロピオンアミド;および、
2-(S)-インダン-2-イルアミノ)-N-(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-プロピオンアミド。
(i)式Iで示される化合物が、カルボン酸官能基(-COOH)を含む場合、それらのエステルであり、例えば、式(I)で示される化合物のカルボン酸官能基の水素が(C1〜C8)アルキルで置換された化合物;
(ii)式Iで示される化合物が、アルコール官能基(-OH)を含む場合、それらのエーテルであり、例えば、式Iで示される化合物のアルコール官能基の水素が(C1〜C6)アルカノイルオキシメチルで置換された化合物;および、
(iii)式Iで示される化合物が、一級または二級アミノ官能基(-NH2または-NHRであり、ここでRはHではない)を含む場合、それらのアミドであり、例えば、式Iで示される化合物のアミノ官能基の水素のうち1または両方(場合によって)が、(C1〜C10)アルカノイルで置換された化合物。
その上、式Iで示される所定の化合物は、それ自身、その他の式Iで示される化合物のプロドラッグとして作用する可能性もある。
(i)式Iで示される化合物がメチル基を含む場合、それらのヒドロキシメチル誘導体(-CH3->-CH2OH):
(ii)式Iで示される化合物がアルコキシ基を含む場合、それらのヒドロキシ誘導体(-OR->-OH);
(iii)式Iで示される化合物が三級アミノ基を含む場合、それらの二級アミノ誘導体(-NR1R2->-NHR1、または、-NHR2);
(iv)式Iで示される化合物が二級アミノ基を含む場合、それらの一級アミノ誘導体(-NHR1->-NH2);
(v)式Iで示される化合物がフェニル成分を含む場合、それらのフェノール誘導体(-Ph->-PhOH);および、
(vi)式Iで示される化合物がアミド基を含む場合、それらのカルボン酸誘導体(-CONH2->COOH)。
個々の鏡像異性体を製造/単離する従来技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)を用いたラセミ化合物(または、塩または誘導体のラセミ化合物)の分解が挙げられる。
また、上記で定義された式IIで示される化合物中間体、式Iで示される化合物に関して上記で定義されたようなそれら全ての塩、溶媒和物および複合体、ならびに、それらの塩の全ての溶媒和物および複合体も本発明の範囲である。本発明は、上述の種の全ての多形およびそれらの晶癖を含む。
本明細書における「Aβ-ペプチド生産に関連する」病気および状態という記載は、Aβ-ペプチドおよび/またはそれらの生産によって少なくとも部分的に引き起こされる病気または状態に関する。従って、Aβ-ペプチドは、「Aβ-ペプチド生産に関連する病気または状態」への寄与因子であるが、必ずしも唯一の寄与因子ではない。
式Iで示される化合物、および、それらの製薬上許容できる塩は、以下の反応スキームおよび考察で説明されているように製造してもよい。特に他の指定がない限り、下記の反応スキームおよび考察において記載される場合、R1、R1a、R1b、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、および、nは、上記で定義された通りである。
還元的アミノ化の一般的な方法:
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはTHF中のアミン(1〜4当量)を、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはTHF中のケトンまたはアルデヒド(1当量)、NaBH(OAc)3(1〜3当量)および酢酸(1〜3当量)の溶液に添加した。この混合物を、生成物が形成されるまで、または、出発原料がなくなるまで、室温で撹拌した。この混合物を、希釈した塩基でクエンチし、塩化メチレンまたはその他の適切な溶媒(例えばクロロホルムまたは酢酸エチル)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、望ましいアミンを得た。精製が必要な場合もある。
適切な溶媒(例えばメタノールまたはTHF)中の、触媒量の塩化亜鉛を含むケトンまたはアルデヒド(1当量)、アミン(1〜4当量)、水素化シアノホウ素ナトリウム(1〜5当量)の混合物を、生成物が形成されるまで、または、出発原料がなくなるまで、室温〜60℃で撹拌した。この混合物を、希釈した塩基でクエンチし、塩化メチレンまたはその他の適切な溶媒(例えばクロロホルムまたは酢酸エチル)で抽出した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮し、望ましいアミンを得た。精製が必要な場合もある。
2(S)-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド
3-アミノ-5-フェニルピラゾール(31.2mmol)を、(S)-2-tert-ブトキシカルボニルアミノ-ペンタン酸(37.5mmol)と混合し、50mLの無水ジクロロメタンに溶解させた。トリエチルアミン(93.6mmol)、続いてTBTU(37.5mmol)を添加し、この反応混合物を室温で2時間撹拌した。次に、この溶液を50mLの新しいジクロロメタンで希釈し、それぞれ50mLの飽和重炭酸塩水溶液、水、続いてブラインで抽出した。有機物をNa2SO4上で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製した。次に、精製した生成物を、150℃で3時間、適切に加熱した。次に、この反応混合物(14.4mmol)を室温に冷却し、40mLの4.0Nの無水HClジオキサン溶液に溶解させ、室温で3時間撹拌した。この反応を減圧下で濃縮し、20mLの無水Et2Oで粉砕した。固体をろ過し、乾燥させ、望ましいアミン、(S)-2-アミノ-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミドを得た。2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-アセトアルデヒド(0.2mmol)を、N2下で、2mLの無水ジクロロメタン中、(S)-2-アミノ-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド(0.2mmol)と混合した。次に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.3mmol)、および、2滴の酢酸を添加し、この反応液を室温で16時間撹拌した。次に、この粗溶液を減圧下で濃縮し、シリカゲルを用いたフラッシュクロマトグラフィーで精製し、2-(S)-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミドを得た(LC-MS 2.7分,398[M+1])。
Claims (15)
- 式I:
[式中、R1は、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、-(C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル、-(C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル、-(3〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜11員環)ヘテロビシクロアルキル、-C6〜C14アリール、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールから選択され、ここで、R1の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルの水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され;
さらにここで、R1が、アルキル、アルケニルまたはアルキニルの場合、R1は、場合により独立して、1〜3個の置換基R1aで置換され、さらにここで、R1が、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールの場合、R1は、場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R1aは、いずれの場合においても、独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NR9R10、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-C3〜C8シクロアルキル、-C4〜C8シクロアルケニル、-(C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル、-(C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル、-(3〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-C6〜C14アリール、-(5〜14員環)ヘテロアリール、-C6〜C14アリールオキシ、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1aの前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、および、ヘテロアリールオキシは、それぞれ場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R1bは、いずれの場合においても、独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-(C0〜C4アルキレン)-NR9R10、-(C0〜C4アルキレン)-C(=O)NR9R10、-(C0〜C4アルキレン)-C(=O)R11、-(C0〜C4アルキレン)-C(=O)OR12、-(C0〜C4アルキレン)-S(O)nR11、-(C0〜C4アルキレン)-S(O)2NR9R10、-(C0〜C4アルキレン)-OH、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-C6〜C14アリール、-(5〜15員環)ヘテロアリール、-C6〜C14アリールオキシ、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシから選択され、ここで、R1bの前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ場合により独立して、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1〜6個の置換基で置換され;
R3は、C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルキル)、および、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C6シクロアルケニル)から選択され、ここで、R3の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルは、それぞれ場合により独立して、-OH、-C1〜C4アルコキシおよび-S-(C1〜C4アルキル)から選択される置換基で置換され;
R4は、-H、-F、または、-C1〜C4アルキルであり;
または、R3およびR4は、は、それら双方が結合している炭素原子と共に、場合により、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノ、ピペリジノまたはペルヒドロ-2H-ピラン成分を形成していてもよく、ここで、前記R3およびR4によって形成された成分は、場合により独立して、メチル、エチル、アリル、メトキシ、エトキシ、-F、-Cl、-OH、-CN、-CF3、および、-OCF3から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
R5は、-H、-C1〜C6アルキル、および、-C6〜C10アリールから選択され、ここで、R5の前記アルキルおよびアリールは、それぞれ場合により独立して、1〜3個の置換基R1aで置換され;
または、R5およびR1は、それら双方が結合している窒素原子と共に、場合により、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルケニル、または、(5〜14員環)ヘテロアリールを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、場合により、N、OおよびSから選択される1個または2個のさらなるヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルおよびヘテロアリールは、場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R6は、-H、-C1〜C20アルキル、-Cl、-F、-Br、-I、-CN、-CF3、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR9R10、-S(O)nR11、-C(=NR9)R15、-C3〜C12シクロアルキル、-C4〜C12シクロアルケニル、および、-C6〜C10アリールから選択され、ここで、R6の前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および、アリールは、それぞれ場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R7は、H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C1〜C20アルコキシ、-C2〜C20アルケンオキシ、-C2〜C20アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R13、-S(O)nR13、-C(=O)OR13、-C(=NR9)R15、-S(O)2NR14R15、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C4〜C12)シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C20)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C7〜C20ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜12員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((7〜20員環)ヘテロビ-またはヘテロトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜15員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R7の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシおよびアルキンオキシの水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R7の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-Fで置換され、さらにここで、R7は、場合により独立して、R1a、-(CH2)1〜10NR9R10、-C3〜C12シクロアルキル、-(4〜12員環)ヘテロシクロアルキル、-C6〜C14アリール、-(5〜15員環)ヘテロアリール、-(4〜12員環)ヘテロシクロアルコキシ、-C6〜C12アリールオキシ、および、-(5〜12員環)ヘテロアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され;
または、R6およびR7は、それらそれぞれが結合している炭素原子と共に、場合により、式Iで示されるピラゾール環に縮合した-C6〜C10アリール、-C6〜C8シクロアルキル、-C6〜C8シクロアルケニル、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルケニル、-C10〜C14ビシクロアルキル、-C10〜C14ビシクロアルケニル、-(10〜14員環)ビシクロヘテロアルキル、または、-(10〜14員環)ビシクロヘテロアルケニルを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ビシクロヘテロアルキルおよびビシクロヘテロアルケニルは、それぞれ独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含み、さらにここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ビシクロアルキル、ビシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルキル、ビシクロヘテロアルケニル、および、アリールは、それぞれ場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
または、R7は、それが結合している炭素原子と共に、さらに、式Iで示されるピラゾール環のR7が結合している前記炭素原子に隣接する窒素原子と共に、場合により、式Iで示されるピラゾール環に縮合した-(5〜8員環)ヘテロシクロアルキル、-(5〜8員環)ヘテロシクロアルケニル、-(10〜14員環)ビシクロヘテロアルキル、または、-(10〜14員環)ビシクロヘテロアルケニルを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ビシクロヘテロアルキルおよびビシクロヘテロアルケニルは、それぞれ独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜5個のヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ビシクロヘテロアルキルおよびビシクロヘテロアルケニルは、それぞれ場合により独立して、1〜3個の置換基R1bで置換され;
R8は、-H、-C1〜C4アルキル、-CF3、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、および、-C6〜C10アリールから選択され、ただし、式Iで示されるピラゾール環は、常に芳香族であり、さらに、R8は、式Iで示されるピラゾール環中のいずれかの窒素に結合し;
R9およびR10は、それぞれ独立して、-H、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-OH、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR11R12、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C8シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C8シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜8員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R9およびR10の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシおよびアルキンオキシの水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R9およびR10の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合により独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)2NR14R15、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-(C6〜C14)アリールオキシ、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシ、-(C0〜C4)-((C6〜C14)アリール)、-(C0〜C4)-(5〜14員環のヘテロアリール)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらにここで、R9およびR10の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1〜6個の原子でさらに置換され;
または、NR9R10は、場合により、-(4〜7員環)ヘテロシクロアルキル、または、-(4〜7員環)ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ場合により独立して、N、OおよびSから独立して選択される1または2個のさらなるヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、それぞれ場合により独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-C2〜C6ヒドロキシアルケニル、-C2〜C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NR14R15、-C(=O)NR14R15、-C(=O)R11、-C(=O)OR12、-S(O)nR11、-S(O)2NR14R15、-(C0〜C4)-(C6〜C14アリール)、-(C0〜C4)-((5〜14員環)ヘテロアリール)、-C6〜C14アリールオキシ、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらにここで、NR9R10の前記-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、および、-C2〜C6アルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、-F、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1〜6個の原子でさらに置換され;
R11およびR12は、それぞれ独立して、H、-C1〜C6アルキル、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C8シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C8シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜8員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C10アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R11およびR12は、それぞれ場合により独立して、-OH、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)NNR14R15、-SO2NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)OH、および、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、ここで、R11およびR12の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-F、または、独立して-C1〜C4アルコキシから選択される1〜2個の置換基、または、-OHでさらに置換され;
R13は、-H、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、および、-C2〜C6アルキニル、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C12シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C20)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C7〜C20)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜12員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((7〜20員環)ヘテロビ-またはヘテロトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R1の前記アルキルアルケニルおよびアルキニルの水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R13は、場合により独立して、-OH、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C2〜C12アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-CF3、-NR14R15、-C(=O)NNR14R15、-SO2NR14R15、-C(=O)H、-C(=O)OH、および、-C(=O)O(C1〜C6アルキル)から独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、ここで、R13の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、1〜6個の-F、または、独立して-C1〜C4アルコキシから選択される1〜2個の置換基、または、-OHでさらに置換され;
R14およびR15は、それぞれ独立して、-H、-C1〜C20アルキル、-C2〜C20アルケニル、-C2〜C20アルキニル、-C(=O)R11、-S(O)nR11、-C(=O)OR12、-S(O)2NR11R12、-(C0〜C4アルキレン)-(C3〜C12シクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C4〜C12シクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C5〜C20)ビもしくはトリシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-((C7〜C20)ビもしくはトリシクロアルケニル)、-(C0〜C4アルキレン)-((3〜8員環)ヘテロシクロアルキル)、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、および、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)から選択され、ここで、R14およびR15の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニルの水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R14およびR15の前記シクロアルキル、シクロアルケニル、ビもしくはトリシクロアルキル、ビもしくはトリシクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリールは、それぞれ場合により独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-C2〜C6ヒドロキシアルケニル、-C2〜C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C(=O)H、-S(O)nH、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(O)2NH2、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)、-C6〜C14アリールオキシ、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、ここで、R14およびR15の前記アルキル、アルケニル、アルキニル(alkynl)、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニルおよびヒドロキシアルキニル置換基の水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R14およびR15の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1〜6個の原子でさらに置換され;
または、NR14R15は、場合により独立して、(4〜7員環)ヘテロシクロアルキル、または、(4〜7員環)ヘテロシクロアルケニルを形成していてもよく、ここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、場合により独立して、N、OおよびSから独立して選択される1〜2個のさらなるヘテロ原子を含み、さらにここで、前記ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルケニルは、場合により独立して、-C1〜C6アルキル、-C2〜C6アルケニル、-C2〜C6アルキニル、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-C1〜C6ヒドロキシアルキル、-C2〜C6ヒドロキシアルケニル、-C2〜C6ヒドロキシアルキニル、-F、-Cl、-Br、-I、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-C(=O)H、-S(O)nH、-C(=O)OH、-C(=O)NH2、-S(O)2NH2、-(C0〜C4アルキレン)-(C6〜C14アリール)、-(C0〜C4アルキレン)-((5〜14員環)ヘテロアリール)、-C6〜C14アリールオキシ、および、-(5〜14員環)ヘテロアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換され、さらにここで、NR14R15の前記アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルケンオキシ、アルキンオキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルケニルおよびヒドロキシアルキニル置換基の水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、NR14R15の前記アルキル、アルケニルおよびアルキニル置換基は、それぞれ場合により独立して、-Cl、-Brおよび-Iから独立して選択される1〜6個の置換基でさらに置換され;および、
nは、いずれの場合においても、独立してゼロ、1、2および3から選択される整数である]
または、このような化合物の製薬上許容できる塩。 - R1が、-C2〜C12アルキル、-C3〜C8シクロアルキル、-C5〜C8シクロアルケニル、-(C5〜C11)ビもしくはトリシクロアルキル、-(C7〜C11)ビもしくはトリシクロアルケニル、(3〜8員環)ヘテロシクロアルキル、(7〜11員環)ヘテロビシクロアルキル、-C6〜C10アリール、および、-(5〜10員環)ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、R1aで置換されたC1〜C4アルキルであり、ここで、R1aは、-(C6〜C10)アリール、および、-(5〜10員環)ヘテロアリールから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、直鎖C2〜C10アルキル、または、分岐鎖C3〜C10アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、-(C7〜C11)ビまたはトリシクロアルキル、および、(7〜11員環)ヘテロビシクロアルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1が、場合により1〜3個のフッ素または塩素原子で置換された1,2,3,4-テトラヒドロナフタレニルまたはインダニルである、請求項5に記載の化合物。
- R7が、-C1〜C12アルキル、-C2〜C12アルケニル、-C3〜C12シクロアルキル、および、-(3〜12員環)ヘテロシクロアルキルから選択され、ここで、R7の前記アルキルおよびアルケニルの水素原子はそれぞれ、場合により独立して、-Fで置換され、さらにここで、R7の前記シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ場合により、1〜6個の-Fで置換され、および、ここで、R7の前記アルキル、アルケニル、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルは、それぞれ場合により独立して、-OH、-C1〜C6アルコキシ、-C2〜C6アルケンオキシ、-C2〜C6アルキンオキシ、-NR9R10、-(CH2)1〜6NR9R10、-C(=O)R11、-C(=O)OR11、-C(=O)NR9R10、-S(O)2NR9R10、-(4〜12員環)ヘテロシクロアルコキシ、-C6〜C15アリール、-(5〜15員環)ヘテロアリール、-C6〜C12アリールオキシ、および、-(6〜12員環)ヘテロアリールオキシから独立して選択される1〜3個の置換基で置換される、請求項1に記載の化合物。
- R7が、-NR9R10、モルホリノ、ピロリジニルまたはピペリジニルで置換された、-C1〜C12アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- 以下からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物、および、それらの製薬上許容できる塩:
2-(S)-[2-(2,3-ジフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-シクロヘキシルメチル-アミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-2-ヒドロキシ-2-フェニル-エチルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-2-シクロヘキシル-2-ヒドロキシ-エチルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-インダン-1-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-5-フルオロ-インダン-1-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-6-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-3-フェニル-インダン-1-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-2-ヒドロキシ-3-メチル-ブチルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-(7-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-[(2,3-ジヒドロ-ベンゾフラン-6-イルメチル)-アミノ]-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-デカヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-6-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-6,7-ジメトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-4-フェニル-シクロヘキシルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-5-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-3-フルオロ-6,7,8,9-テトラヒドロ-5H-ベンゾシクロヘプテン-6-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-3-フェニル-シクロブチルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-5-クロロ-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-7-ニトロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-5-フルオロ-インダン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-3,3,5,5-テトラメチル-シクロヘキシルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-7-フェニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-7-フラン-3-イル-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-[7-(3,5-ジメチル-フェニル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-イルアミノ]-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-3,5-ジフルオロ-ベンジルアミノ)-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ペンタン酸(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-アミド;
2-(S)-[2-(3,5-ジフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-N-(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-プロピオンアミド;および、
2-(S)-インダン-2-イルアミノ)-N-(5-フェニル-2H-ピラゾール-3-イル)-プロピオンアミド。 - 哺乳動物における、アルツハイマー病、アミロイド症を伴う遺伝性の脳内出血、脳のアミロイド血管症、プリオンが介在する病気、封入体筋炎、卒中、多発性硬化症、頭部外傷、軽度認知機能障害、および、ダウン症候群からなる群より選択される病気または状態を治療するための医薬組成物であって、Aβ-ペプチド生産を阻害するのに有効な量、または、このような病気または状態を治療するのに有効な量の請求項1に記載の化合物、および、製薬上許容できるキャリアーを含む、前記医薬組成物。
- 哺乳動物におけるAβ-ペプチド生産を阻害する方法であって、前記哺乳動物に、Aβ-生産を阻害するのに有効な量の請求項1に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
- 哺乳動物におけるAβ-ペプチド生産に関連する病気または状態を治療する方法であって、前記哺乳動物に、(a)請求項1に記載の化合物;および、(b)記憶増強剤、抗うつ薬、抗不安薬、抗精神病薬、睡眠障害薬、抗炎症薬、抗酸化剤、コレステロール調節剤、ヒスタミン(H2)アンタゴニスト、または、抗高血圧薬を投与することを含み;ここで、上記活性物質「a」および「b」は、その組成物を、このような病気または状態を治療するのに有効にする量で存在する、上記方法。
- 請求項1に記載の式Iで示される化合物、または、それらの製薬上許容できる塩を含む、ノッチシグナル伝達経路の調節に関連する病気または状態を治療するための医薬組成物。
- 前記病気または状態が、癌、動脈硬化症、糖尿病性網膜症、リウマチ様関節炎、乾癬、炎症性腸疾患、炎症、喘息、移植片拒絶反応、移植片対宿主疾患、自己免疫疾患、および、移植による拒絶反応からなる群より選択される、請求項14に記載の組成物。
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