MXPA06011351A - Compuestos de pirazolamina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos. - Google Patents

Compuestos de pirazolamina para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos.

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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) en donde R1, R3, R4, R5, R6, R7 y R8 son como se definen; los compuestos de la formula (I) tienen actividad inhibidora de produccion de peptido A??; la invencion tambien se refiere a composiciones farmaceuticas y metodos de tratamiento de trastornos y enfermedades, por ejemplo, trastornos neurodegenerativos y/o neurologicos, v.gr., enfermedad de Alzheimer, en un mamifero, que comprende los compuestos de la formula (I).

Description

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La demencia resulta de una amplia variedad de procesos patológicos distintivos. Los procesos patológicos más comunes que causan demencia son enfermedad de Alzheimer (AD), angiopatía amiloide cerebral (CAA) y enfermedades mediadas por priones. La AD afecta a casi la mitad de todas las persona que rebasan los 85 años de edad, la porción de más rápido crecimiento de la población de los E.U.A. Como tales, se espera que el número de pacientes con AD en los Estados Unidos incremente de aproximadamente 4 millones a aproximadamente 14 millones para mediados del siguiente siglo. El tratamiento de AD típicamente es el soporte provisto por un miembro de la familia bajo atención. Se ha mostrado que los ejercicios de estimulación de la memoria sobre una base regular hacen lenta, pero no detienen, la pérdida de memoria. Unos cuantos fármacos, por ejemplo Aricept™, proveen tratamiento de AD. Un sello distintivo de AD es la acumulación en el cerebro de depósitos insolubles extraceiulares llamados placas amiloides y lesiones anormales dentro de las células neuronales llamadas marañas neurofibrilares. El incremento en la formación de placas está asociado con un incremento en el riesgo de AD. De hecho, la presencia de placas amiloides, junto con marañas neurofibrilares, es la base para diagnóstico patológico definitivo de AD.
Los principales componentes de placas amiloides son los péptidos ?ß amiloides, también llamados péptidos ?ß, que consisten de varias proteínas que incluyen 38, 40, 42 ó 43 aminoácidos, designados como los péptidos ?ß1-38, ?ß1-40, ?ß1-42 y ?ß1-43, respectivamente. Se piensa que los péptidos ?ß causan destrucción de células nerviosas, en parte, debido a que son tóxicos para las neuronas ¡n vitro e in vivo. Los péptidos ?ß se derivan de proteínas precursoras de amiloides más grandes (proteínas APP), que constan de cuatro proteínas que contienen 695, 714, 751 ó 771 aminoácidos, designados como APP695, APP714, APP751 y APP771 , respectivamente. Se cree que las proteasas producen los péptidos ?ß al digerir las secuencias de aminoácidos específicas dentro de las diversas proteínas APP. Las proteasas se denominan "secretasas" porque los péptidos ?ß que producen son secretados por las células en el ambiente celular. Estas secretasas se denominan cada una de acuerdo con la digestión(es) que hacen para producir los péptidos ?ß. La secretasa que forma el extremo amino terminal de los péptidos ?ß se denomina la beta-secretasa. La secretasa que forma el extremo carboxilo terminal de los péptidos ?ß se denomina la gamma-secretasa. Esta invención se refiere a compuestos novedoso que inhiben la producción de péptidos ?ß, a composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos, y a métodos para usar dichos compuestos para tratar trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R se selecciona de -alquilo de CrC-20, -alquenilo de C C2o, -alquinilo de CrC20, -clicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C4-C8, bi- o tricicloalquilo de -(C5-Cn), -bi- o tricicloalquenilo de -(C7-Cn), - heterocicloalquilo (3-8 miembros), -heterobicicloalquilo (5-11 miembros), -arilo de C6-Ci4 y -heteroarilo (5-14 miembros), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R1 es opcionalmente reemplazado con un -F; y en donde cuando R1 es alquilo, alquenilo o alquinilo, R es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R a, y en donde cuando R es cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, R1 es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R b; R a es en cada caso independientemente seleccionado de -alquilo de CrC6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alcoxi de C-rC6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -NR9R10, - C(=O)NR9R10, -S(0)2NR9R10, -C(0)R11, -S(0)nR11, -C(=O)OR12, -clicioalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C4-C8, -bi- o tricicloalquilo(C5-C ), -bi- o tricicloalquenilo(C7-Cn), -heterocicloalquilo (3-8 miembros), -arilo de Ce-Cu, - heteroarilo (5-14 miembros), -ariloxi de C6-C-i4 y -heteroariloxi (5-14 miembros), en donde dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, cicloaiquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloaiquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi de R1a son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1b; R1b es en cada caso independientemente seleccionado de -alquilo de C C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C-6, -alcoxi de C-i-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -(alquileno -(alquileno de uileno de Ccero- C4)-S(0)nR11, -(alquileno de Ccero-C4)-S(0)2NR9R10, -(alquileno de Ccero-C4)-OH, -hidroxialquilo de C C6, -arilo de C6-Ci4, -heteroarilo (5-15 miembros), -ariloxi de C6-Ci4 y -heteroariloxi (5-14 miembros), en donde dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R b son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a seis sustituyentes independientemente seleccionados de -F. -CI, -Br y -I; R3 se selecciona de alquilo de Ci-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -(alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquilo de C3-C6) y -(alquileno de CCero-C4)-(cicloalquenilo de C3-C6), en donde dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R3 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con un sustituyante seleccionado de -OH, -alcoxi de C C4 y -S-(alqui!o de C C4); R4 es -H, -F o -alquilo de C C4; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos puede formar opcionalmente una porción ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, morfolino, piperidino o perhidro-2H-pirano, en donde la porción formada por R3 y R4 es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, alilo, metoxi, etoxi, -F, -Cl, -OH, -CN, -CF3 y -OCF3; R5 se selecciona de -H, -alquilo de CrC6 y -arilo de C6-Ci0, en donde dicho alquilo y arilo de R5 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1a; o R5 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos puede formar opcionalmente un -heterocicloalquilo (5-8 miembros), -heterocicloalquenilo (5-8 miembros) o heteroarilo (5-14 miembros), en donde dicho heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, y en donde dicho heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R b; R6 se selecciona de -H, -alquilo de C C2o, -Cl, -F, -Br, -I, -CN, -CF3l -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR9R10, -S(O)nR11, -C(=NR9)R15, - cicloalquilo de C3-C12, -cicloalquenilo de C4-C12, y -arito de C6-C10, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo de R6 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1b; R7 se selecciona de H, -alquilo de C C2o, -alquenilo de C C2o, - alquinilo de C1-C20, -alcoxi de C C2o, -alquenoxi de C2-C20, -alquinoxi de C2-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(=0)R13, -S(0)nR13, -C(=0)OR13, -C(=NR9)R15, -S(0)2NR14R15, -(alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquilo de C3-Ci2), -(alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquenilo (C4-C12)), -(alquileno de CCero-C4)-(b¡- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquileno de Ccero-C )-(bi- o tricicloalquenilo de C7-C20), -(alquileno de CCero-C4)-(heterocicloalquilo (3-12 miembros)), -(alquileno de Ccero-C4)-(heterobi- o heterotricicioalquilo (7-20 miembros)), -(alquiloeno de Ccero-C4Harilo de C6-C14) y -(alquileno de Cc&0-C4)-(heteroarilo (5-15 miembros)), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R7 es opcionalmente independientemente reemplazado con -F, y en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, b¡- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R7 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a seis -F, y en donde R7 es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R1a, -(CH2)i-ioNR9R10, -cicloalquilo de C3-C12, -heterocicloalquilo (4-12 miembros), -arilo de C6-C , -heteroarilo (5-15 miembros), -heterocicloalcoxi (4-12 miembros), -ariloxi de C6-Ci2 y - heteroariloxi (5-12 miembros); o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales están respectivamente unidos pueden formar opcionalmente un -arilo de C6-C10, - cicloalquilo de C6-C8, -cicloalquenilo de C6-C8, -heterocicloalquilo (5-8 miembros), -heterocicloalquenilo (5-8 miembros), -bicicloalquilo de C10-C1 , - bicicloalquenilo de C10-Ci4, -bicicioheteroalquilo (10-14 miembros) o - bicicloheteroalquenilo (10-14 miembros) fusionados al anillo de pirazol de la fórmula I, en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo cada uno independientemente contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y en donde ducho bicicioheteroalquilo y bicicloheteroalquenilo cada uno independientemente contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, bicicioheteroalquilo, bicicloheteroalquenilo y arilo son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1b; o R7 junto con el átomo de carbono al cual está unido y junto con el átomo de nitrógeno del anillo de pirazol de la fórmula I adyacente al átomo de carbono al cual R7 está unido puede formar opcionalmente un -heterocicloalquilo (5-8 miembros), -heterocicloalquenilo (5-8 miembros), -bicicioheteroalquilo (10-14 miembros) o -bicicloheteroalquenilo (10-14 miembros) fusionados al anillo de pirazol de la fórmula I, en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo cada uno independientemente contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y en donde dicho bicicioheteroalquilo y bicicioheteroalquenilo cada uno independientemente contiene de uno a cinco heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y en donde dicho heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, bicicioheteroalquilo y bicicioheteroalquenilo son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1b; R8 se selecciona de -H, -alquilo de C C , -CF3, -C(=O)R11, - C(=0)OR12 y -arilo de Ce-C-??, con la condición de que el anillo de pirazol de la fórmula I sea siempre aromático y que R8 esté unido a cualquier nitrógeno en el anillo de pirazol de la fórmula I; R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados de -H, -alquilo de CrC6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alcoxi de Ci-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -OH, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR11R12, -(alquileno de C8ro-C4Mclic!oalquilo de C3-C8), -(alquileno de Ccero-C )-(cicloalquenilo de C -C8), -(alquileno de Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo de (C5-Cn)), -(alquileno de Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquenilo de (C7-C11 )), -(alquileno de Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (3-8 miembros)), -(alquileno de Ccero-C4)- (arilo de C6-C14) y -(alquileno de Ccero-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R9 y R 0 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R9 y R10 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo de Ci-C6, - alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6) -alcoxi de CrC6, -alquenoxi de C2-C6, - alquinoxi de C2-C6, -F, - Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -NR14R15, -C(=O)NR 4R15, -C(O)R11, -C(O)OR12, -S(0)nR11, - S(O)2NR14R15, -hidroxialquilo de C^Ce, - ariloxi (C6-C14), -heteroariloxi (5-14 miembros), -(Ccero-C4)-arilo (C6-Ci4)), - (Ccero-C4)-(heteroarilo de 5-14), y en donde dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R9 y R10 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis átomos independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br y -I; o NR9R10 pueden formar opcionalmente un -heterocicloalquilo (4-7 miembros) o -heterocicloalquenilo (4-7 miembros), en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo cada uno opcionalmente independientemente contiene uno o dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo de C C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de Ci-C6) -hídroxialquenilo de C2-C6, -hidroxialquinilo de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -NR14R15, -C(O)NR14R15, -C(O)R11, -C(0)OR12, -S(O)nR \ -S(O)2NR 4R15, -(Ccero-C4)-(arilo de C6-C14), -(Ccero-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), -ariloxi de C6-C 4 y -heteroariloxi (5-14 miembros), y en donde dichos sustituyentes -alquilo de CrC6, -alquenilo de C2-C6 y -alquinilo de C2-C6 de NR9R10 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis átomos independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br y -I; R y R12 son cada uno independientemente seleccionados de H, -alquilo de Ci-C6, -(alquileno de Ccero-C )- (clicloalquilo de C3-C8), -(alquileno de CCero-C4)-(cicloalqueniIo de C4-C8), -(alquileno de Ccero-C4)-bi- o tricicloalquilo (C7-Cn)), y -(alquileno de Ccero-C4)-(b¡- o tricicloalquenilo de (C7- C11)), -(alquileno de Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (3-8 miembros)), -(alquileno de Ccero-C4)-(arilo de C6-C 0) y -(alquileno de Ccer0-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), en donde R11 y R12 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de C Ci2, -alquenilo de Ci-C12, -alquinilo de C Ci2, -alcoxi de C1-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de C C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(O)N, NR14R15, -SO2NR14R15, -C(O)H, -C(O)OH y -C(O)O(alquilo de Ci-C6), y en donde dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R11 y R12 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de C1-C4, o con un -OH; R 3 se selecciona de -H, -alquilo de C C6, -alquenilo de C2-C6, y -alquinilo de C2-C6, -(alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquilo de C3-C12), -(alquileno de Ccero-C )-(cicloalquenilo de C4-C12), -(alquileno de Ccero-C4)-(bi- 0 tricicloalquilo (C5-C2o)), -(alquileno de Ccer0-C4)-(bi- o tricicloaiquenilo (C7-C20)), -(alquileno de Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (3-12 miembros)), -(alquileno de CCero-C4)-(heterobi- o heterotricicloalquilo (7-20 miembros)), -(alquileno de Ccera-CztHarilo de C6-d4) y -(alquileno de Ccero-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R1 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde R13 es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de Ci-C12, -alquenilo de C-i-C-12, -alquinilo de C1-C12, -alcoxi de CrC6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de C C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(0)N NR14R15, -SO2NR14R15, -C(=0)H, -C(=0)OH y -C(0)0(alqu¡lo de C C6), en donde dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R13 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis - F, o con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de Ci-C4, o con un -OH; R14 y R15 son cada uno independientemente seleccionados de -H, -alquilo de C C2o, -alquenilo de C C20, - alquinilo de C C2o, -C(=O)R11, -S(O)nR11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR11R12, -(alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquilo de C3-C12), -(alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquenilo de C4-C12), -(alquileno de Ccero-C )-(bi- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquileno de Ccero-C H(C7-C2o)bi- o tricicloaiquenilo), -(alquileno de CCero-C4)-(heterocicloalquilo (3-8 miembros)), -(alquileno de Ccero-C4)-(arilo de C6-C ) y -(alquileno de CCero-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R14 y R15 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dicho cicioalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, b¡- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R14 y R15 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo de Ci-C6, - alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6, - alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de C-i-C6, -hidroxialquenilo de C2-C6, - hidroxialquinilo de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -C(O)H, - S(O)nH, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -(alquileno de Ccero-C4)-(arilo de Ce-Cu), -(alquiloeno de Ccero-C4)-(heteroar¡lo (5-14 miembros)), -ariloxi de C6-C14 y -heteroariloxi (5-14 miembros), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo y sustituyente hidroxialquinilo de R14 y R15 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R14 y R15 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis átomos independientemente seleccionados de -Cl, -Br y -I; o NRI4R15 pueden formar opcionalmente independientemente un heterocicloalquilo (4-7 miembros) o heterocicloalquenilo (4-7 miembros), en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo opcionalmente independientemente contienen de uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo son opcionalmente independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo de C-i-C-6, -alquenilo de C2-C6, - alquinilo de C2-C6, -alcoxi de C-i-C6> -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, - hidroxialquilo de C C6, -hidroxialquenilo de C2-C6l -hidroxialquinilo de C2-C6, - F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -C(=O)H, -S(O)nH, -C(=O)OH, - C(=O)NH2, -S(O)2NH2, -(alquileno de Ccero-C4)-(arilo de C6-Ci4), -(alquileno de CCero-C4)-(heteroarilo (5-1 4 miembros)), -ariloxi de C6-C-|4 y -heteroariloxi (5-14 miembros), y en donde cada átomo de hidrógeno de dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo e hidroxialquinilo de NR14R15 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de NR 4R15 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis sustituyentes independientemente seleccionados de -Cl, -Br, y -I; y n es en cada caso un entero independientemente seleccionado de cero, 1 , 2 y 3; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. Los compuestos de la fórmula I pueden tener centros quirales y por lo tanto pueden aparecer en diferentes configuraciones enantioméricas y diastereoméricas. La presente invención incluye todos los enantiómeros, diastereómeros, y otros estereoisomeros de dichos compuestos de la fórmula I, así como compuestos racémicos y mezclas racémicas y otras mezclas de estereoisómeros de los mismos. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen las sales acidas y básicas de adición de los mismos. Las sales ácidas de adición adecuadas se forman a partir de ácidos que forman sales no tóxicas, ejemplos incluyen, pero no se limitan a, las sales de acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formato, fumarato, giuceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mandelato, mislato, metilsulfato, naftilato, 2- napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/fosfato ácido/fosfato diácido, piroglutamato, salicilato, sacarato, estearato, succinato, sulfonato, estanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato. Las sales básicas adecuadas se forman a partir de bases que forman sales no toxicas. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y zinc. Hemisales de ácidos y bases también se pueden formar, por ejemplo, sales de hemisulfato y hemicalcio. Para una revisión sobre sales adecuadas, véase Handbook of Pharmaceutical Salís: Properties, Selection, and Use, de StahI y Wermuth (Wiley-VCH, 2002).
Sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la fórmula I se pueden preparar por uno o más de tres métodos: (i) haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula I con el ácido o base deseada; (ii) removiendo un grupo protector lábil a ácido o base de un precursor adecuado del compuesto de la fórmula I o por abertura de anillo de un precursor cíclico adecuado, por ejemplo, una lactona o lactama, usando el ácido o base deseada; o (iii) convirtiendo una sal del compuesto de la fórmula I a otra por reacción con un ácido o base apropiada o por medio de una columna de intercambio de iones adecuada. Todas las tres reacciones típicamente se llevan a cabo en solución. La sal resultante se puede precipitar y seleccionar por filtración o se puede recuperar por evaporación del solvente. El grado de ionización en la sal resultante puede variar desde completamente ionizada hasta casi no ionizada. Los compuestos de la invención pueden existir en un continuum de estados sólidos que varían desde completamente amorfos hasta completamente cristalinos. El término 'amorfo' se refiere a un estado en el cual el material carece de orden de largo alcance a nivel molecular y, dependiendo de la temperatura, puede exhibir las propiedades físicas de un sólido o un líquido. Típicamente dichos materiales no dan patrones de difracción de rayos X distintivos y, aunque exhiben las propiedades de un sólido, se describen más formalmente como un líquido. Al calentarse, ocurre un cambio de propiedades sólidas a líquidas que se caracteriza por un cambio de estado, típicamente de segundo orden ('transición de vidrio'). El término 'cristalino' se refiere a una fase sólida en la cuai el material tiene una estructura interna ordenada regular a nivel molecular y da un patrón de difracción de rayos X distintivo con picos definidos. Dichos materiales, cuando se calientan lo suficiente también exhibirán las propiedades de un líquido, pero el cambio de sólido a líquido se caracteriza por un cambio de fase, típicamente de primer orden ('punto de fusión'). Los compuestos de la invención también pueden existir en formas no solvatadas o solvatadas. El término 'solvato' se usa aquí para describir un complejo molecular que comprende el compuesto de la invención y una o más moléculas de solvente farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se utiliza cuando el solvente es agua. Un sistema de clasificación actualmente aceptado para hidratos orgánicos es uno que define hidratos de sitio aislado, de canal o coordinados de ion metálico - véase Polymorphism in Pharmaceutical Solids, de K. R. Morris (Ed. H. G. Brittain, arcel Dekker, 1995). Los hidratos de sitio aislado son aquellos en los que las moléculas de agua son aisladas de contacto directo unas con otras por moléculas orgánicas que intervienen. En hidratos de canal, las moléculas de agua se tienden en canales de retícula en donde está próximos a otras moléculas de agua. En hidratos coordinados de ion metálico, las moléculas de agua son ligadas al ion metálico. Cuando el solvente o agua es apretadamente unido, el complejo tendrá una estequiometría bien definida independiente de humedad. Sin embargo, cuando el solvente o agua es débilmente ligado, como en solvatos de canal y compuestos higroscópicos, el contenido de agua/solvente será dependiente de la humedad y condiciones secas. En tales casos, la no estequiometría será la norma. Los compuestos de la invención también pueden existir en un estado mesomórfico (mesofase o cristal líquido) cuando se someten a condiciones adecuadas. El estado mesomórfico es intermedio entre el estado cristalino verdadero y el estado líquido verdadero (ya sea fusión o solución). El mesomorfismo que surge como resultado de un cambio en temperatura se describe como 'termotrópíco' y el que resulta de la adición de un segundo componente, tal como agua u otro solvente, se describe como 'liotrópico'. Los compuestos que tienen el potencial para formar mesofases liotrópícas se describen como 'anfifílicas' y consisten de moléculas que poseen un grupo de cabeza polar iónica (tales como -COO"Na+, -COO~K+, o -S03"Na+) o no iónica (tales como -N"N+(CH3)3). Para más información, véase Crystals and the Polarizing Microscope, de N. H. Hartshome y A. Stuart, 4a. edición (Edward Arnold, 1970). De aquí en adelante, todas las referencias a compuestos de la fórmula I incluyen referencias a sales, solvatos, complejos multi-componentes y cristales líquidos de los mismos y a solvatos, complejos multi-componentes y cristales líquidos de sales de los mismos. Los compuestos de la invención incluyen compuestos de la fórmula I como se definió antes, incluyendo todos los polimorfos y hábitos de cristal de los mismos, profármacos e isómeros de los mismos (incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se definió antes y compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, los términos "halógeno" y "halo" incluyen F, Cl, Br y I. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "alquilo" incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados que tienen porciones rectas o ramificadas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, p-propilo, isopropilo, ciclopropiímetiíeno (- CH2-ciclopropilo) y f-butilo. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "alquenilo" incluye porciones alquilo que tienen por lo menos un doble enlace carbono-carbono en donde alquilo es como se definió antes. Ejemplos de alquenilo incluyen, pero no se limitan a, etenilo y propenílo. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "alquinilo" incluye porciones alquilo que tienen por lo menos un triple enlace carbono-carbono en donde alquilo es como se definió antes. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen, pero no se limitan a, etinilo y 2-propinüo. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "alcoxi", significa "alquilo-O-", en donde "alquilo" es como se definió antes. Ejemplos de grupos "alcoxi" incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentoxi y alüoxi.
A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "alquenoxi", significa "alqueniio-O-", en donde "alquenilo" es como se definió antes. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "alquínoxi", significa "alquinilo-O-", en donde "alquinilo" es como se definió antes. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "cicloalquilo" incluye porciones alquilo cíclicas saturadas no aromáticas en donde el alquilo es como se definió antes. Ejemplos de cicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" incluyen porciones alquilo cíclicas saturadas no aromáticas que consisten de dos o tres anillos respectivamente, en donde dichos anillos comparten por lo menos un átomo de carbono. Grupos "bicicloalquilo" y "tricicloalquilo" también incluyen porciones cíclicas que consisten de dos o tres anillos respectivamente, en donde un anillo es arilo o heteroarilo y en donde dichos anillos comparten dos átomos de carbono. Para propósitos de la presente invención, y a menos que se indique de otra manera, los grupos bicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos anillo fusionado. Ejemplos de grupos bicicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, biciclo-[3.1.0]-hexilo, biciclo[2.2.1]-hept-1-ilo, norbornilo, espiro[4.5]decilo, espiro[4.4]nonilo, espiro[4.3]octilo, espiro[4.2]heptilo, indano, teraleno (1 ,2,3,4-tetrahidronafleno) y 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepteno. Un ejemplo de un grupo tricicloalquilo es adamantanilo. Otros grupos cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicioaíquilo se conocen en la técnica, y dichos grupos son abarcados por las definiciones "cicloalquilo", "bicicloalquilo" y "tricicioaíquilo" aquí. "Cicloalquenilo", "bicicioalquenilo" y "tricicloalquenilo" se refieren a no aromático cada una de las porciones cicloalquilo, bicicloalquilo y tricicioaíquilo como se definió antes, excepto que cada una incluye uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan a miembros de anillo de carbono (un doble enlace "endocíclico") y/o uno o más dobles enlaces carbono-carbono que conectan un miembro de anillo de carbono y un carbono que no es anillo adyacente (un doble enlace "exocíclico"). Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentenilo, ciclobutenilo y ciclohexenilo. Un ejemplo no limitante de un grupo bicicioalquenilo es norbornenilo. Los grupos cicloalquilo, cicloalquenilo, bicicloalquilo y bicicioalquenilo también incluyen grupos que son sustituidos con una o más porciones oxo. Ejemplos de dichos grupos con porciones oxo son oxociclopentilo, oxociclobutilo, oxociclopentenilo y noralcanforilo. Otros grupos cicloalquenilo, bicicioalquenilo y tricicloalquenilo se conocen en la técnica, y dichos grupos se incluyen dentro de las definiciones "cicloalquenilo", "bicicioalquenilo" y "tricicloalquenilo" aquí. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "arilo" incluye un radical orgánico derivado de un hidrocarburo aromático por remoción de un hidrógeno, tal como fenilo (Ph), naftilo, indenilo, indanilo y fluorenilo. "Arilo" abarca grupos anillo fusionado en donde por lo menos un anillo es aromático.
A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, los términos "heíerocíclico" y "heterocicloalquilo" se refieren a grupos cíclicos no aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, cada uno seleccionado de O, S y N. Los grupos "heterobicicloalquilo" incluyen grupos cíclicos de dos anillos no aromáticos, en donde los anillos comparten uno o dos átomos, y en donde por io menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). Los grupos "heterobicicloalquilo" también incluyen grupos cíclicos de dos anillos, en donde un anillo es anillo de arilo o heteroahlo y en donde los anillos comparten uno o dos átomos, y en donde por lo menos uno de los anillos contiene un heteroátomo (O, S o N). A menos que se indique de otra manera, para propósitos de la presente invención, los grupo heterobicicloalquilo incluyen grupos espiro y grupos anillo fusionado. En una modalidad, cada anillo en el heterobicicloalquilo contiene hasta cuatro heteroátomos (es decir, de cero a cuatro heteroátomos, siempre que por lo menos un anillo contenga por lo menos un heteroátomo). Los grupos heterocíclicos de esta invención también pueden incluir sistemas de anillo sustituidos con una o más porciones oxo. Ejemplos de grupos heterocíclicos no aromáticos son aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, azepinilo, piperazinilo, 1 ,2,3,6-tetrahidropiridinilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, tetrahidropiranoilo, tetrahidrotiopiranoilo, morfolino, tiomorfolino, tioxanilo, pirrolinilo, ¡ndolinilo, 2H-piranoilo, 4H-piranoilo, dioxanilo, 1 ,3-dioxolanílo, pirazolinílo, dihidropiranoilo, dihidrotienilo, díhidrofuranilo, pirazolidinilo, ¡midazolinilo, imidazolidinilo, 3-azab¡ciclo[3.1.0]hexanílo, 3- azabiciclo[4.1.0]heptan¡lo, quinolizinilo, quinuclidinilo, 1 ,4- dioxaespiro[4.5]decilo, 1 ,4-dioxaespiro[4.4]nonilo, 1,4- dioxaespiro[4.3]octilo, y 1 ,4-dioxaesp¡ro[4.2]heptilo. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, "heteroarilo" se refiere a grupos aromáticos que contienen uno o más heteroátomos, preferiblemente de uno a cuatro heteroátomos, seleccionados de O, S y N. Un grupo multicíclico que contiene uno o más heteroátomos en donde por lo menos un anillo del grupo es aromático es un grupo "heteroarilo". Los grupos heteroarilo de esta invención también pueden incluir sistemas de anillo sustituidos con uno o más porciones oxo. Ejemplos de grupos heteroarilo son piridinilo, piridazinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazolilo, triazolilo, pirazinilo, quinolilo, isoquinolilo, 1 ,2,3,4-tetrahidroguinolilo, tetrazolilo, furilo, tienilo, isoxazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, pirrolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, cinnolinilo, indazolilo, indolizinilo, ftalazinilo, triazinilo, 1 ,2,4-trizainilo, 1 ,3,5-triazinilo, isoindolilo, 1-oxoisoindolilo, purinilo, oxadiazolilo, tiadiazolüo, furazanilo, benzofurazanilo, benzotiofenilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, dihidroquinolilo, tetrahidroquinolilo, dihidroisoquinolilo, tetrahidroisoquinolilo, benzofurilo, furopiridinilo, pirolopirimidinilo y azaindolilo. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "cicloalcoxi", significa "cicloalquilo-O-", en donde "cicloalquilo" es como se definió antes.
A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "ariloxi", significa "arilo-O-", en donde "arilo" es como se definió antes. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "heterocicloalcoxi", significa "heterocicloalquilo-O-", en donde "heterocicloalquilo" es como se definió antes. A menos que se indique de otra manera, como se usa aquí, el término "heteroariloxi", significa "heteroarilo-O-", en donde "heteroarilo" es como se definió antes. Los grupos anteriores, como se derivan de los compuestos listados anteriormente, pueden ser unidos a C o unidos a N en donde eso es posible. Por ejemplo, un grupo derivado de pirrol puede ser pirrol-1 -ilo (unido a N) o pirrol-3-ilo (unido a C). Los términos que se refieren a los grupos también abarcan todos los tautómeros posibles. En un aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R3 se selecciona de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, /'-butilo, s-butilo, aliio y -CH2CH2SCH3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R5 es -H. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R6 se selecciona de -H, metilo, etilo, -F, -Ci, -Br y -CF3. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I en donde R se selecciona de —alquilo de C2-C12, -clicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo C5-C8, -b¡- o tricicloalquilo (C5-Cn), -bi- o tricicloalquenilo (C7-C10), heterocicloalquilo (3-8 miembros), heterobicicloalquilo (7-11 miembros), -arilo de C6-Cio y -heteroarilo (5-10 miembros). En otro aspecto, R1 es alquilo de C C4 sustituido con R1a, en donde R1a se selecciona de -arilo (C6-C 0) y -heteroarilo (5-10 miembros). En otro aspecto, R es un C2-C10 de cadena recta o alquilo de C3-C-10 ramificado. En otro aspecto, R1 se selecciona de -bi- o tricicloalquilo (C7-C11) y heterobicicloalquilo (7-1 miembros). En otro aspecto, R1 es 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o indanilo, opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o cloro. En otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I, en donde R7 se selecciona de -H, -alquilo de C-1-C12, -alquenilo de C-1-C12, -alcoxi de d-C2o, -alquenoxi de C2-C2o, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -N02, -cicloalquilo de C3-C12, -heterocicloalquilo (3-12 miembros), -arilo de C6-C 4, -heteroarilo (5-15 miembros), -CHO, -C(0)(alquilo de C Ci5), -C(0)( heterocicloalquilo (5-12 miembros)), -C(0)(arilo de C6-C14), -C(0)( heteroarilo (5-15 miembros)), -C(0)(cicloalquilo de C5-C 2), -C(0)0(alquilo de d-C8), -C(O)N(alquilo de Ci-C 0)(alquilo de C C10), -C(0)N(alquilo de C Ci0)(arilo de C6-C10), -C(O)NH(arilo de C6-C10), -C(0)N(alqu¡lo de d-do)(heteroarilo (5- 0 miembros)), -C(0)NH(heteroarilo (5-10 miembros)), -C(O)N(alquilo de d-C 0)(heterocicloalquilo (5-10 miembros)), -C(0)NH(heterocicloalqu¡lo (5-10 miembros)), -C(0)N(alquilo de CrC10)( cicloalquilo de C5-C10), - C(0)NH(cicloalquilo de C5-C10), -S(0)n(alqui!o de C Ci5), -S(0)n(cicloalquilo de C5-C12), -S(0)n(arilo de C6-C 5) y -S(0)n(heteroarilo (5-10 miembros)), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alcoxi y alquenoxi de R7 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dicho cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a seis -F, y en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R7 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de C-i-C6, -alquenoxi de C2-C6, - alquinoxi de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NR9R10, -(CH2)i-i0NR9R10, -C(0)R11, - S(0)nR11, -C(0)OR11, -C(0)NR9R10, -S(0)2NR9R1° -cicloalquilo de C3-C12, -heterocicloalquilo (4-12 miembros), -heterocicloalcoxi (4-12 miembros), -arilo de C6-C-i 5, -heteroarilo (5-15 miembros), -ariloxi de C6-Ci2 y -heteroariloxi (6-12 miembros). En otro aspecto, R7 se selecciona de -alquilo de CrCi2, -alquenilo de C C12, -cicloalquilo de C3-Ci2 y -heterocicloalquilo (3-12 miembros), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo y alquenilo de R7 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dicho cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 son cada uno opcionalmente sustituido con de uno a seis -F, y en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6) -alquinoxi de C2-C6, -NR9R10, -(CH2) -6NR9R10' - C(=0)R11 , -C(=0)OR11 , -C(=0)NR9R10, -S(0)2N R9R10, -heterocicloalcoxi (4-12 miembros), -arilo de C6-Ci5, -heteroarilo (5- 5 miembros), -ariloxi de C6-C12 y - heteroariloxi (6-12 miembros). En otro aspecto, R7 es un -alquilo de C1-C12 sustituido con -NR9R10, morfolino, pirrolidinilo o piperidinilo. En otro aspecto, el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente estructura estereoisomérica: en otro aspecto, en el compuesto estereoisomérico anterior, R4 y R5 son hidrógeno. Modalidades específicas de la presente invención incluyen los siguientes compuestos de la fórmula I, todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, complejos de los mismos, y derivados de los mismos que se convierten a un compuesto farmacéuticamente activo al administrarse: (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-ciclohexilmetil-amíno)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-indan-2-ilamino)- pentanoico; (5-Fen¡l-2H-p¡razol- 3-il)-amida de ácido 2-(S)-1 ,2,3,4-tetrahidro- naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-2-hidroxi-2-fenil- etilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-2-ciclohexil-2- hidroxi-etilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-indan-1-ilamino)- pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-5-fluoro-indan-1-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-i!)-amida de ácido 2-(S)-6-bromo-1 , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-3-fenil-indan-1-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-2-hidroxi-3-metil-butilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-(7-metoxi-1, 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenii-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-[(2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetil)-amino]-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazo!-3-il)-amida de ácido 2-(S)-decahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenü-2H-p¡razol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-1 ,2,3,4-tetrahidro- naftalen-2-iiamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol- 3-il)-amida de ácido 2-(S)-1 ,2,3,4-tetrahidro- naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-p¡razol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-6-metox¡-1 ,2,3,4- tetrahidro-naftalen-2-¡lamino)-pentano¡co; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)--amida de ácido 2-(S)-6,7-dimetox¡- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-4-fenil- ciclohexilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilam¡no)-pentanoico; (5-Fenii-2H-pirazol-3-ii)-amida de ácido 2-(S)-5-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-ii)-amida de ácido 2-(S)-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-3-fenii-ciclobutiiamino)-pentanoico; (5-Feni!-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-5-cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazo!-3-il)-amida de ácido 2-(S)-7-nitro-1 , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-5-fluoro-indan-2- ilamino)-pentanoico; (5-Fen¡l-2H-pirazoI-3-¡l)-am¡da de ácido 2-(S)-3,3,5,5-tetrametil- ciclohexilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-7-fenil-1 ,2,3,4- tetrahidro-naftaien-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazoi-3-ii)-amida de ácido 2-(S)-7-furan-3-il-1 , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; {5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-[7-(3,5-dimetil-fenil)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftaien-2-ilamino]-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-3,5-difluoro-bencilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico; 2-(S;-[2-(3,5-Difluoro-feni!)-etilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; y 2-(S)-lndan-2-ilamino)-N-(5-fenil-2H-p¡razol-3-il)-propionamida. Como se indica, los llamados 'profármacos' de ios compuestos de la fórmula I también están dentro del alcance de la invención. Por lo tanto, ciertos derivados de compuestos de la fórmula I que pueden tener poca o nada de actividad farmacológica ellos mismos, cuando se administran dentro o sobre el cuerpo, pueden convertirse a compuestos de la fórmula I que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por digestión hidrolítica. Esos derivados se refieren como 'profármacos'. Información adicional sobre el uso de profármacos se puede encontrar en Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi y W. Stella) y Bioreversible Carriers in Drug Design, Pergamon Press, 1987 (Ed. E. B. Roche, American Pharmaceutical Association). Los profármacos de conformidad con la invención, por ejemplo, pueden ser producidos al reemplazar funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de la fórmula I con ciertas porciones conocidas por los expertos en la técnica como 'pro-porciones' como se describe, por ejemplo, en Design of Prodrugs by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de profármacos de conformidad con la invención incluyen, pero no se limitan a, (i) en donde el compuesto de la fórmula I contiene una funcionalidad ácido carboxilíco (-COOH), un áster del mismo, por ejemplo, un compuesto en donde el hidrógeno de la funcionalidad ácido carboxilíco del compuesto de la fórmula (I) es reemplazado por alquilo (C C8); (ii) en donde el compuesto de la fórmula I contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, un compuesto en donde el hidrógeno de la funcionalidad alcohol del compuesto de la fórmula I es reemplazado por alcanoiloxímetilo (C-i-C6); y (iii) en donde el compuesto de la fórmula I contiene una funcionalidad amíno primaria o secundaria (-NH2 o -NHR en donde R ? H), una amida del mismo, por ejemplo, un compuesto en donde, según sea el caso, uno o más hidrógenos de la funcionalidad amino del compuesto de la fórmula I es/son reemplazados por alcanoilo (C1-C-10). Ejemplos adicionales de grupos de reemplazo de conformidad con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármaco se pueden encontrar en las referencias antes mencionadas. Más aún, ciertos compuestos de la fórmula I mismos actúan como profármacos de otros compuestos de la fórmula I. También dentro del alcance de la invención se incluyen metabolitos de compuestos de la fórmula I, es decir, compuestos formados in vivo al administrarse el fármaco. Algunos ejemplos de metabolitos de conformidad con la invención incluyen, pero no se limitan a, (i) en donde el compuesto de la fórmula I contiene un grupo metilo, un derivado de hidroximetilo del mismo (-CH3 -> -CH2OH): (ii) en donde el compuesto de la fórmula I contiene un grupo alcoxi, un derivado hidroxi del mismo (-OR -> -OH); (iii) en donde el compuesto de la fórmula I contiene un grupo amino terciario, un derivado amino secundario del mismo (-NR1R2 -> -NHR1 o -NHR2); (¡v) en donde el compuesto de la fórmula I contiene un grupo amino secundario, un derivado primario del mismo (-NHR1 -> -NH2); (v) en donde el compuesto de la fórmula I contiene una porción fenilo, un derivado de fenol del mismo (-Ph -> -PhOH); y (vi) en donde el compuesto de la fórmula I contiene un grupo amida, un derivado de ácido carboxílico del mismo (-CONH2 -> COOH).
Los compuestos de la fórmula I que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir como dos o más estereoisómeros. En donde un compuesto de la fórmula I contiene an grupo alquenilo o alquenileno, son posibles los isómeros geométricos cis/trans (o Z/E). En donde los isómeros estructurales son interconvertibles a través de una barrera de baja energía, puede ocurrir isomerismo tautomérico ('tautomerismo'). Este puede adoptar la forma de tautomerismo de protones en compuestos de la fórmula I que contienen, por ejemplo, un grupo ¡mino, ceto u oxima, o el denominado tautomerismo de valencia en compuestos que contienen una porción aromática. Como consecuencia, un solo compuesto puede presentar más de un tipo de isomerismo. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de la fórmula I, incluyendo compuestos que presentan más de un tipo de isomerismo, y mezclas de uno o más de los mismos. También se incluyen sales ácidas o básicas de adición en donde el contraion es óptimamente activo, por ejemplo, -lactato o /-lisina, o racémico, por ejemplo, oV-tartrato o d/-arginina. Los isómeros cis/trans pueden ser separados por técnicas convencionales bien conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral de un precursor óptimamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía de líquidos de alta presión (CLAP) quiral. Alternativamente, el racemato (o un precursor racémico) se puede hacer reaccionar con un compuesto óptimamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en el caso en donde el compuesto de la fórmula I contiene una porción ácida o básica, una base o ácido tal como 1- feniletilamina o ácido tartárico. La mezcla diastereomérica resultante se puede separar por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o ambos de los diaestereoisómeros convertidos a los enantiómeros puros correspondientes por medios bien conocidos por un experto en la técnica. Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) se pueden obtener en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente CLAP, en una resina asimétrica con una fase móvil que consiste de un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene de 0 a 50% en volumen de isopropanol, típicamente de 2% a 20%, y de 0 a 5% en volumen de una alquiloamina, típicamente 0.1% dietilamina. La concentración del producto eluido da la mezcla enriquecida. Cuando cualquier racemato se cristaliza, son posibles cristales de dos tipos diferentes. El primer tipo es el compuesto racémico (racemato verdadero) referido antes en donde se produce una forma homogénea de cristal que contiene ambos enantiómeros en cantidades equimolares. El segundo tipo es la mezcla racémica o conglomerado en donde se producen dos formas de cristal en cantidades equimolares cada una comprendiendo un solo enantiómero. Aunque ambas formas de cristales presentes en una mezcla racémica tienen propiedades físicas idénticas, pueden tener diferentes propiedades físicas en comparación con el racemato verdadero. Las mezclas racémicas pueden ser separadas por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica - véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de E. L. ENel y S. H. Wilen (Wiley, 1994). La presente invención incluye todos los compuestos isotópicamente marcados farmacéuticamente aceptables de la fórmula I en donde uno o más átomos son reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número atómico diferente de la masa atómica o número atómico que predomina en la naturaleza. Ejemplos de isótopos adecuados para inclusión en los compuestos de la invención incluyen, pero no se limitan a, isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 1 C, 13C y 4C, cloro, tales como 36CI, flúro, tales como 8F, yodo, tales como 23l y 25l, nitrógeno, tales como 13N y 5N, oxígeno, tales como 150, 170 y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S. Ciertos compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I, por ejemplo, aquellos que incorporan un isótopo radioactivo, son útiles en estudios de distribución de fármaco y/o tejido de sustrato. Los isótopos radioactivos tritio, es decir 3H, y carbono-I 4, es decir 14C, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios preparados de detección. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, pueden dar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media in vivo incrementada o requerimientos de dosis reducidos, y por lo tanto pueden ser preferidos en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11 C, 18F, 150 y 3N, pueden ser útiles en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar ocupación de receptor de sustrato. Los compuestos isotópicamente marcados de la fórmula I generalmente se pueden preparar mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o por procedimientos análogos a aquellos descritos en los ejemplos y preparaciones anexos usando un reactivo isotópicamente marcado apropiado en lugar del reactivo no marcado anteriormente utilizado. Los solvatos farmacéuticamente aceptables de conformidad con la invención incluyen aquellos en donde el solvente de cristalización puede ser isotópicamente sustituido, v.gr., D20, d6-acetona, d6- DMSO. También dentro del alcance de la invención están los compuestos intermediarios de la fórmula II como se definió antes, todas las sales, solvatos y complejos de los mismos y todos los solvatos y complejos de sales de los mismos como se definió antes para los compuestos de la fórmula I. La invención incluye todos los polimorfos de las especies antes mencionadas y hábitos de cristales de los mismos. Cuando se preparan los compuestos de la fórmula I de conformidad con la invención, está abierto para un experto en la técnica seleccionar rutinariamente la forma de compuesto de la fórmula II que provee la mejor combinación de características para este propósito. Dichas características incluyen, pero no se limitan al punto de fusión, solubilidad, capacidad de procesamiento y producción de la forma intermediaria y la facilidad resultante con la cual el producto puede ser purificado en aislamiento. Los compuestos de la fórmula 1 de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, tienen propiedades farmacéuticas y medicinales útiles. Los compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables inhiben la producción de péptido ?ß (por lo tanto, la actividad de gamma-secretasa) en mamíferos, incluyendo humanos. Los compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, son por lo tanto capaces de funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos neurodegenerativos y/o neurológicos y enfermedades enumeradas más adelante, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, en un animal afectado, incluyendo un humano. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para inhibir producción de péptido ?ß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para inhibir producción de péptido ?ß, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o una condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento de dicha enfermedad o condición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o una condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva en el tratamiento de dicha enfermedad o condición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición seleccionada de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para inhibir la producción de ?ß. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición seleccionada de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para inhibir producción de ?ß. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición seleccionada de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para tratar dicha condición. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición seleccionada de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es efectiva para tratar dicha condición. Los compuestos de la fórmula I se pueden usar solos o en combinación con cualquier otro fármaco, incluyendo, pero sin limitarse a, cualquier agente incrementador de memoria, v.gr., Aricept™, agente antidepresivo, v.gr., Zoloft™, ansiolítico, agente antisicótico, v.gr., Geodon™, agente contra trastorno de sueño, agente antiinflamatorio v.gr., Celebrex™, Bextra™, etc., agente antioxidante, agente modulador de colesterol (por ejemplo, un agente que reduce LDL o incrementa HDL), v.gr., Lipitor™ , o agente anti-hipertensión. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición asociada con producción de péptido ?ß en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente incrementador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antisicótico, agente contra trastorno de sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol o agente antihipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición efectiva en el tratamiento de dicha enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente incrementador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antisicótico, agente contra trastorno de sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol o agente antihipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición efectiva en el tratamiento de dicha enfermedad o condición.
La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende (a) un compuesto de la fórmula 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente incrementador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antisicótico, agente contra trastorno de sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol o agente antihipertensivo; y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición efectiva en el tratamiento de dicha enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición asociada con producción de péptido ?ß en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente incrementador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antisicótico, agente contra trastorno de sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol o agente antihipertensivo; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición efectiva en el tratamiento de dicha enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente incrementador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antisicótico, agente contra trastorno de sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol o agente antihipertensivo; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición efectiva en el tratamiento de dicha enfermedad o condición. La presente invención también se refiere a un método para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer y síndrome de Down, en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar a dicho mamífero (a) un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un agente incrementador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antisicótico, agente contra trastorno de sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol o agente antihipertensivo; en donde los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen a la composición efectiva en el tratamiento de dicha enfermedad o condición. Los compuestos de la fórmula I, o cualesquiera de las combinaciones descritas en ios párrafos anteriores, se pueden usar opcionalmente junto con un inhibidor de P-glicoproteína conocido, tal como verapamil. Las referencias aquí a enfermedades y condiciones "asociadas con producción de péptido ?ß" se refieren a enfermedades y condiciones que son causadas, por lo menos en parte, por péptido ?ß y/o la producción del mismo. Por lo tanto, el péptido ?ß es un factor contribuyente, pero no necesariamente el único factor contribuyente, para "una enfermedad o condición asociada con producción de péptido ?ß". Los compuestos de la fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables también se pueden usar para modular o inhibir la vía de señalización de Notch en organismos, incluyendo humanos. La vía de señalización de Notch es un mecanismo conservado evolutivo utilizado por los organismos, que varían desde gusanos hasta humanos, para regular la determinación de destino de varios linajes de células. Notch pertenece a la familia de genes homeóticos similares al factor de crecimiento epidérmico, que codifican proteínas de transmembrana con números variables de repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico en el dominio extracelular. Hay una evidencia cada vez mayor para un papel de la vía de Notch en enfermedad humana. Todos los componentes de la vía aún tienen que ser identificados, pero entre aquellos identificados hasta la fecha, las mutaciones que afectan su interacción unas con otras pueden conducir a una variedad de síndromes y condiciones patológicas.
Por ejemplo, la señalización de Noten está típicamente asociada con la decisión de destino de la célula. El hallazgo de que la activación de Notch estimula el crecimiento capilar sugiere que los receptores de Notch deben ser activados para permitir que ocurra este proceso. Por lo tanto, la modulación de Notch provee un método para regular angiogénesis. Específicamente, la modulación de señalización de Notch se puede usar para modular angiogénesis (v.gr., al bloquear la señalización de Notch para bloquear la angiogénesis). Esta inhibición de angiogénesis in vivo se puede usar como un medio terapéutico para tratar una variedad de enfermedades, incluyendo pero sin limitarse a cáncer, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria y arteriosclerosis. La vía de Notch también está implicada en el desarrollo y maduración de células T, como se describe en Radtke, F. et al., Immunity 10:547-558, 1999. Los compuestos de la fórmula í, y sus sales farmacéuticamente aceptables son por lo tanto candidatos útiles para modular el sistema inmune, incluyendo el tratamiento de inflamación, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto versus hospedero, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplante. Además, un número de estudios publicados entre 2002 y 2004 han provisto evidencia convincente de que la señalización de Notch es frecuentemente elevada en una variedad de tumores humanos (incluyendo, pero sin limitarse a mama, próstata, páncreas y leucemia linfoblástica aguda de células T). Un estudio clave provee un fuerte enlace genético al papel de Notch en tipos de tumores importantes. De manera específica, Weijzen et al. Demostraron que la señalización de Notch mantiene el fenotipo neoplásico en células Ras-transformadas humanas. Weijzen et al. (2002) Nature Med 8: 979. Debido a que 30% de las malignidades humanas pueden portar mutaciones activantes en por lo menos una de las tres ¡soformas de Ras, este hallazgo aumenta la posibilidad de que los inhibidores de Notch serían una adición poderosa a terapia anti-cáncer. Otros hallazgos del estudio soportan un papel central para señalización de Notch aberrante en la patogénesis de leucemia linfoblástica aguda de células T humana/linfoma. Pear et al., Current Opinión in Hematology (2004), 11 (6), 426-433. Por consiguiente, los compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden usar para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de cáncer, arteriesclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto versus hospedero, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplante. Como se usa aquí, el término "tratamiento" se refiere una reversificación, alivio o inhibición del progreso de una enfermedad, trastorno o condición, o uno o más síntomas de dicha enfermedad, trastorno o condición, a la cual se aplica el término. Como se usa aquí, "tratamiento" también se puede referir a disminución de la probabilidad o incidencia de aparición de una enfermedad, trastorno o condición en un mamífero en comparación con una población de control no tratada, o en comparación con el mismo mamífero antes de tratamiento. Por ejemplo, como se usa aquí, "tratamiento" se puede referir a prevenir una enfermedad, trastorno o condición, y puede incluir retardar o prevenir el inicio de una enfermedad, trastorno o condición, o retardar o prevenir los síntomas asociados con una enfermedad, trastorno o condición. Como se usa aquí, "tratamiento" también se puede referir a reducir la severidad de una enfermedad, trastorno o condición o síntomas asociados con dicha enfermedad, trastorno o condición antes de la afectación del mamífero con la enfermedad, trastorno o condición. Dicha prevención o reducción de la severidad de una enfermedad, trastorno o condición antes de la afectación se refiere a la administración de la composición de la presente invención, como se describe aquí, a un sujeto que no está en el tiempo de administración afectado con la enfermedad, trastorno o condición. Como se usa aquí "tratamiento" también se puede referir a prevenir la recurrencia de una enfermedad, trastorno o condición o de uno o más síntomas asociados con dicha enfermedad, trastorno o condición. Los términos "tratamiento" y "terapéuticamente," como se usa aquí, se refieren al acto de tratamiento, como "tratamiento" que se definió anteriormente.
DESCRIPCION DETALLADA PE LA INVENCION Los compuestos de la fórmula I, y sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden preparar como se describe en los siguientes esquemas de reacción y discusión. A menos que se indique de otra manera, como se refeiere en los esquemas de reacción y discusión que sigue, R1, R1a, R1b, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R1 , R12, R13, R14, R15 y n son como se definió antes. Los compuestos de la fórmula I pueden tener átomos de carbono asimétricos y por lo tanto pueden existir como mezclas racémicas, diaestereoisómeros, o como isómeros ópticos individuales. La separación de una mezcla de isómeros de compuestos de la fórmula I en isómeros individuales se puede lograr de acuerdo con métodos convencionales conocidos en la técnica. Los enantiómeros o diasteroisómeros se pueden separar por cromatografía en columna quiral, o separar a través de recristalización de la sal correspondiente preparada mediante la adición de un ácido o base quiral aporopiado. Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar mediante los métodos descritos más adelante, junto con métodos de síntesis conocidos en la técnica de química orgánica, o modificaciones y derivaciones que son familiares a los expertos en la técnica. Los métodos preferidos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos más adelante. Las reacciones descritas a continuación se llevan a cabo en solventes que son apropiados para los reactivos y materiales utilizados y que son adecuados para usarse en las reacciones descritas. En la descripción de los métodos de síntesis que se describen más adelante, también cabe entender que todas las condiciones de reacción, ya sea reales o propuestas, incluyendo la elección de solvente, temperatura de reacción, tiempo de duración de reacción, presión de reacción, y otras condiciones de reacción (tales como condiciones anhidras, bajo argón, bajo nitrógeno, etc.), y procedimientos de tratamiento, son aquellas condiciones que son estándares para esa reacción, como sería fácilmente reconocido por un experto en la técnica. También se pueden usar métodos alternos.
ESQUEMA I 11 Haciendo referencia al esquema 1 , los compuestos de la fórmula I en donde R es -alquilo de C C2o, -alquenilo de CrC2o, -alquinilo de C C2o, -clicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C5-C8, -bi- o tricicloalquilo (C5-C11), -bi- o tricicloalquenilo (C7-Cn), -heterocicloalquilo (3-8 miembros), -heterobicicloalquilo (5-1 1 miembros) o R5 es alquilo de Ci-C6, se pueden preparar usando un método de aminación reductiva bien establecido haciendo reaccionar los compuestos en la fórmula II con una cetona o aldehido con o sin catálisis de ácido (tal como ácido acético), acetato de amonio/agentes secos (tales como Na2S0 o MgS04 anhidro), y un agente reductor tal como triacetoxiborohidruro de sodio (NaBH(OAc)3, cianoborohidruro de sodio (NaCNBH3), borohidruro de sodio, o el NaBH4 unido a polímero correspondiente, NaCNBH3 unido a polímero, NaBH(OAc)3 unido a polímero, o cualquier agente reductor (v.gr., hidrogenación) que sea conocida en la literatura para reducir la imina unida a la amina correspondiente en un solvente apropiado, tal como dicloroetano, cloroformo, THF, MeOH, etanol, iso-propanol, t-butanol o tolueno, a una temperatura entre temperatura ambiente a reflujo, preferiblemente a aproximadamente temperatura ambiente a aproximadamente 65°C. (Para revisión, véase, Baxter, Ellen W.; Reitz, Alien B. Organic Reactions (New York) (2002), 59 1-714; Tarasevich, Vladimir A.; Kozlov, Nikolai G. Russian Chemical Reviews (1999), 68(1 ), 55-72.) Alternativamente, se puede preparar por un método de alquilación bien establecido haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula II con un alquilo- L-i en donde l_i es un grupo residual, tal como un halogenuro (I, Br, Cl) o tosilato (OTs), mislato (OMs), trifilato (OTf) en presencia de una base apropiada seleccionada de una amina terciaria (v.gr., trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio) en un solvente apropiado seleccionado de alcohol de C C4, THF, metileno cloruro, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, piridina, N-metilpirrolidona, tolueno, xileno, acetonitrilo, acetona, proprionitrilo a una temperatura apropiada desde temperatura ambiente a reflujo. Los compuestos de la fórmula I en donde R1 es -arilo de C6-Ci4 y -heteroarilo (5-15 miembros), se pueden preparar haciendo reaccionar el compuesto de la fórmula II con ar¡lo-l_i o heteroarilo-Li , o aminación canalizada por Pd bien establecida (References: J. Org. Chem., 2000, 65, 1 158), en donde ?_? es un grupo residual, tal como un halogenuro (I, Br, Cl) o tosiiato (OTs), mislato (OMs), trifilato (OTf) en presencia de una base apropiada seleccionada de una amina terciaria (v.gr., trietilamina, diisopropilamina, dimetilaminopiridina, hidróxido de sodio, carbonato de potasio, carbonato de cesio, alcóxido de potasio o sodio (t-butóxido, metóxido), hidruro de potasio o sodio, con o sin un organometálico (v.gr., Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd(PPh3) y un ligando tal como PPh3, BINAP, PPh3 PCy3l P(t-Bu)3, y ligando relacionado conocido en la literatura en un solvente apropiado seleccionado de alcohol de C C4, THF, metileno cloruro, dicloroetano, dimetilformamida, DMSO, N-metilpirrolidona, xileno, tolueno, acetonitrilo, piridina, acetona, proprionitrilo a una temperatura apropiada desde temperatura ambiente hasta reflujo; Los compuestos de la fórmula II a su vez se pueden sintetizar haciendo reaccionar 3-aminopirazol (comercialmente disponible o preparado usando métodos de la literatura conocidos. Referencia: G. F. Duffin, J. D. Kendall, J. Chem. Soc. 1954, 408; W. E. Parham, J. L. Bleasdale, J. Am. Chem. Soc, 1951 , 4664; H. Lund, J. Chem. Soc. 1933, 686; G. Ege, H. Franz, J. Heterocycle Chem., 1982, 1267; C. N. Kirsten, T. H. Schrader, J. Am. Chem. Soc. 1997, 12061 ) con aminoácidos N-protegidos usando los métodos de acoplamiento estándares tales como carbodiimida, es decir 1 ,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), 1 ,3-diisopropilcarbodiimida, 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDAC o EDCI), tetrafluoroborato de O-(1 ,2-dihidro-2-oxo-1-piridil)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TPTU), tetrafluoroborato de 2-(1 H-benzotriazol-1-il)-1 ,1 ,3,3-tetrametiluronio (TBTU), N-ciclohexilcarbodiimida, o N'-metilpoliesíireno en presencia o ausencia de 1-hidroxi-benzotriazo! (HOBt), en un solvente adecuado ta! como diclorometano (CH2CI2), cloroformo (CHCI3), tetrahidrofurano (THF), éter d ¡etílico (Et20), 1 ,4-dioxano, acetonitrilo (CH3CN), tolueno, ?,?-dimetilformamida (DMF) seguido por reordenamiento térmico llevado a cabo en un solvente apropiado tal como tolueno a temperatura elevada, preferiblemente de 100°C a 200°C. Los compuestos de la fórmula II se pueden obtener después removiendo el grupo N-protector: ácido fuerte en el caso de t-butoxicarbonilo o a través de hidrogenólisis en el caso de carbobencíloxicarbonilo. Los materiales de partida usados en los procedimientos de los esquemas anteriores, cuyas síntesis no se describieron anteriormente, están ya sea comercialmente disponibles, son conocidos en la técnica o se pueden obtener fácilmente a partir de compuestos conocidos usando métodos que serán evidentes para los expertos en la técnica, (v.gr., WO2004/033434). Alternativamente, los compuestos en la fórmula I se pueden preparar de izquierda a derecha como se muestra en el esquema II usando los métodos análogos a los descritos en el esquema I.
ESQUEMA II Los materiales de partida usados en el procedimiento del esquema II anterior, cuyas síntesis no se describieron anteriormente, están ya sea comercialmente disponibles, son conocidos en la técnica o se pueden obtener fácilmente a partir de compuestos conocidos usando métodos que serán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula I, y los intermediarios mostrados en los esquemas de reacción anteriores, se pueden aislar y purificar por procedimientos convencionales, tales como recristalización o separación cromatográfica, tal como sobre gel de sílice, ya sea con un gradiente de elusión de acetato de etilo/hexano, un gradiente de elusión de cloruro de metileno/metanol, o un gradiente de elusión de cloroformo/metanol. Alternativamente, se puede usar una técnica de separación por CLAP preparativa de fase inversa o CLAP quiral. En cada una de las reacciones descritas e ilustradas anteriormente, la presión no es crítica a menos que se indique de otra manera. Son generalmente aceptables las presiones de aproximadamente 0.5 atmósferas a aproximadamente 5 atmósferas, y presión ambiente, es decir, aproximadamente 1 atmósfera, es preferida como una cuestión de conveniencia. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I se pueden preparar de una manera convencional mediante tratamiento de una solución o suspensión de la base o ácido libre correspondiente con un equivalente químico de un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Se pueden utilizar técnicas de concentración o cristalización convencionales para aislar las sales. Los ácidos adecuados, incluyen, pero no se limitan a ácidos acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfámico, sulfónico tales como ácidos metansulfónico, bencensulfónico, p-toluensulfónico y ácidos relacionados. Las bases adecuadas incluyen, pero no se limitan a, sodio, potasio y calcio. Un compuesto de la fórmula I de la presente invención se puede administrar a mamíferos ya sea por vía oral, parenteral (tal como subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraesternal y técnicas de infusión), rectal, intranasal, tópica o transdérmica (v.gr., a través del uso de un parche). En general, estos compuestos muy deseablemente se administran en dosis que varían de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 1000 mg por día, en dosis individuales o divididas (es decir, de 1 a 4 dosis por día), aunque necesariamente ocurrirán variaciones dependiendo de la especie, peso, edad y condición del sujeto que esté siendo tratado, así como la vía de administración particular escogida. Sin embargo, un nivel de dosis que está en el intervalo de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 5 gm/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, muy deseablemente se utiliza. Sin embargo, pueden ocurrir variaciones dependiendo de la especie de animal que esté siendo tratado y su respuesta individual a dicho medicamento, así como del tipo de formulación farmacéutica escogida y el período e intervalo al cual se lleva a cabo dicha administración. En algunos casos, niveles de dosis por abajo del límite inferior del intervalo antes mencionado pueden ser más que adecuados, que en otros casos se pueden utilizar dosis aún más grandes sin causar cualesquiera efectos colaterales nocivos, siempre que dichos niveles de dosis mayores se dividen primero en barias dosis pequeñas para administración a lo largo del día. Un compuesto de la fórmula I de la presente invención se puede administrar solo o en combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables por cualquiera de las vías previamente indicadas, y dicha administración se puede llevar a cabo en una sola dosis o en dosis múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o llenadotes sólidos, medios acuosos estériles y varios solventes orgánicos no tóxicos, etc. Las composiciones farmacéuticas formadas al combinar un compuesto de la fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, después se puede administrar fácilmente en una variedad de formas de dosis tales como tabletas, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aspersiones, cremas, ungüentos, supositorios, jaleas, geles, pastas, lociones, pomadas, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires, jarabes y similares. Más aún, las composiciones farmacéuticas orales pueden ser adecuadamente edulcoradas y/o saborizadas. Para administración oral, las tabletas que contienen varios excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina se pueden utilizar junto con varios desintegradores tales como almidón (preferiblemente almidón de maíz, papa o tapioca), metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con aglutinantes de granulación tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y acacia. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco con frecuencia son útiles para propósitos de formación de tabletas. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden utilizar como llenadotes en cápsulas de gelatina. Materiales preferidos en conexión a esto incluyen lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de peso molecular alto. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elíxires para administración oral, el ingrediente activo se puede combinar con varios agentes edulcorantes o saborizantes, material colorante o tintes y, si se desea, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y varias combinaciones similares de los mismos. Para administración parenteral, las soluciones que contienen un compuesto de la fórmula I de la presente invención ya sea en aceite de ajonjolí o cacahuate o en un propilenglicol acuoso se pueden utilizar. Las soluciones acuosas deben ser adecuadamente reguladas en su pH (preferiblemente pH mayor que 8) si es necesario y el diluyente líquido primero se hace isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas son adecuadas para propósitos de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para propósitos de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones bajo condiciones estériles se iogra fácilmente por técnicas farmacéuticas estándares bien conocidas por los expertos en la técnica. Los compuestos de la fórmula I de la presente invención son útiles para inhibir la producción de péptido ?ß (por lo tanto, la actividad de la gamma-secretasa) en mamíferos, por lo tanto pueden funcionar como agentes terapéuticos en el tratamiento de los trastornos y enfermedades antes mencionados en un animal afectado. La capacidad de los compuestos de la fórmula I de esta invención, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para inhibir la producción de péptido ?ß (por lo tanto, actividad de gamma-secretasa) se puede determinar usando pruebas biológicas conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, las pruebas que se describen más adelante. La capacidad de los compuestos de la fórmula I de la presente invención para inhibir la actividad de gamma-secretasa se puede determinar en una preparación de membrana solubilizada generalmente de conformidad con la invención provista en McLendon et al. Cell-free assays for y-secretase activity, The FASEB Journal (Vol. 14, diciembre de 2000, pp. 2383-2386). Se determinó que los compuestos de la presente invención tenían una actividad de Cl50 para inhibir la actividad de gamma-secretasa de menos de aproximadamente 100 micromolar. Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención. Sin embargo, cabe entender que no se pretende que la invención, como se describe aquí en forma completa y como se menciona en las reivindicaciones, sea limitada por los detalles de los siguientes ejemplos.
PROCEDIMIENTOS EXPERIMENTALES Procedimiento general para aminación reductiva Triacetoxíborohidruro de sodio Una amina (1-4 eq.) en dicloro meta no, dicloroetano o THF se añadió a una solución de una cetona o aldehido (1 eq.), NaBH(OAc)3 (1-3 eq.) y ácido acético (1-3 eq.) en diclorometano, dicloroetano o THF. La mezcla se agitó a temperatura ambiente hasta la formación de producto o desaparición del material de partida. La mezcla se extinguió con base diluida, se extrajo con cloruro de metileno u otro solvente apropiado tal como cloroformo o acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar la amina deseada. Puede ser necesaria la purificación.
Cianoborhidruro de sodio Una mezcla de una cetona o aldehido (1 eq.), una amina (1-4 eq.), cianoborhidruro de sodio (1-5 eq.), con una cantidad catalítica de cloruro de zinc en un solvente apropiado tal como metanol, o THF se agitó a temperatura ambiente a 60°C hasta la formación de producto o desaparición del material de partida. La mezcla se extinguió con base diluida, se extrajo con cloruro de metileno u otro solvente apropiado tal como cloroformo o acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó y se concentró para dar la amina deseada. Puede ser necesaria la purificación.
EJEMPLO 1 5-Fenil-2H-pirazoi-3-ii)-amida de ácido 2(S)-r2-(2,3-difluoro-fenil)- etilaminol-pentanoico 3-Amino-5-fenilpirazol (31.2 mmoles) se combinó con ácido (S)-2-ter-butoxicarbonilamino-pentanoico (37.5 mmoles) y se disolvió en 50 mi de didoromeíano anhidro. Se añadió trietilamina (93.6 mmoles), seguido por TBTU (37.5 mmoles) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 hr. La solución se diluyó después con 50 mi de diclorometano fresco y se extrajo con porciones de 50 mi de solución acuosa saturada de bicarbonato, agua y después salmuera. Los compuestos orgánicos se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó a través de cromatografía instantánea sobre gel de sílice. El producto purificado se calentó después en forma neta a 150°C durante 3 hr. La mezcla de reacción (14.4 mmoles) se enfrió después a temperatura ambiente y se disolvió en 40 mi de solución en dioxano de HCI 4.0 anhidro y se agitó a temperatura ambiente durante 3 hr. Las reacciones se concentraron bajo presión reducida y se trituraron con 20 ml de Et20 anhidro. Los sólidos se filtraron y se secaron para dar la amina deseada, (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido (S)-2-amino-pentanoico. 2-(2,3-Difluoro-fenil)-acetaldehído (0.2 mmoles) se combinó con (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido (S)-2-amino-pentanoico (0.2 mmoles) en 2 ml de diclorometano anhidro bajo N2. Triacetoxiborohidruro de sodio (0.3 mmoles) y dos gotas de ácido acético se añadieron después y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 hr. La solución cruda se concentró después bajo presión reducida y se purificó a través de cromatografía instantánea sobre gel de sílice para dar (5-fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-[2-(2,3-difluoro-fenil)-etilamino]-pentanoico, LC-MS 2.7 min, 398 [M+1]. Los siguientes ejemplos en el cuadro 1 se sintetizaron por métodos análogos a los descritos anteriormente.
CUADRO 1 Ejemplo Nombre EM 2 (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)- LC-MS 3.4 min, 355 ciclohexilmetil-amino)-pentanoico [M+1] 3 (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)- LC-MS 1.7 min, 375 indan-2-ilamino)-pentanoico [M+1] (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-am¡da de ácido 2-(S)- LC-MS 1.8 min, 389 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)- [M+1] pentanoico (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-2- APCI 379/377 hidroxi-2-fenil-etilamino)-pentanoico [M+1] (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-2- LC-MS 1.9 min, 385 ciclohexil-2-nidroxi-eiiiamino)-pentanoico [M+1 ] (5-Fenil-2H-pirazol-3-ii)-amida de ácido 2-(S)- LC-MS 1.7 min, 375 indan-1 -ilamino)-pentanoico [M+1] (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-5- APCI 393/391 fluoro-indan-1-ilarriino)-pentanoico [M+1] (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-6- APCI 468/466 bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)- [M+1] pentanoico (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-3- LC-MS 2.1 min, 451 feniI-indan-1-ilamino)-pentanoico [M+1 ] (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S-)2- APCI 345/343 hidroxi-3-met¡l-butilamino)-pentanoico [M+1] (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-7- LC-MS 1.9 min, 419 metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-íiamino)- [M+1] pentanoico (5-Fe il-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)- LC-MS 1.7 min, 391 Í(2,3-di idro-benzofuran-6-ilmetil)-amino]- [M+1] pentanoico (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)- LC-MS 1.9 min, 395 decahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico [M+1] {5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)- LC-MS 1.9 min, 389 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)- [M+1] pentanoico (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)- LC-MS 1.9 min, 389 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)- [M+1] pentanoico (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-6- LC-MS 2.0 min, 419 metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)- [M+1] pentanoico (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)- LC-MS 1.3 min, 449 6,7-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2- [M+1] ilamino)-pentanoico (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-4- LC-MS 2.1 min, 417 fenil-ciclohex¡lamino)-pentanoico [M+1] (5-Feni!-2H-pirazol-3-ii)-amida de ácido 2-(S)- LC-MS 2.0 min, 403 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6- [M+1] ilamino)-pentanoico 2 La invención aquí descrita y reivindicada no debe ser limitada en alcance por las modalidades específicas aquí descritas, ya que estas modalidades se pretenden como ilustraciones de varios aspectos de la invención. Cualesquiera modalidades equivalentes se pretenden dentro del alcance de esta invención. De hecho, varias modificaciones de la invención además de aquellas mostradas y descritas aquí se harán evidentes para los expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Dichas modificaciones también se pretende que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de ia fórmula I en donde R se selecciona de -alquilo de C1-C20. -alquenilo de CrC2o, -alquinilo de C1-C-20, -clicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo de C4-C8, b¡- o tricicloalquilo de -(C5-Cn), -bi- o tricicloalquenilo de -(C7-Cn), -heterocicloalquilo (3-8 miembros), -heterobicicloalquilo (5-11 miembros), -arilo de C6-C-i4 y -heteroarilo (5- 4 miembros), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R1 es opcionalmente reemplazado con un -F; y en donde cuando R es alquilo, alquenilo o alquinilo, R1 es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1a, y en donde cuando R1 es cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, R1 es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1b; R1a es en cada caso independientemente seleccionado de -alquilo de d-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alcoxi de CrC6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -NR9R10, -C(=O)NR9R10, - S(O)2NR9R10, -C(O)R1\ -S(O)nR11, -C(=0)OR12, -clicloalquilo de C3-C8l - cicloalquenilo de C4-C8> -bi- o tricicloalquilo(C5-Cn), -bi- o tricicloalquenilo(C7- C1 1 ), -heterocicloalquilo (3-8 miembros), -a rilo de C6-C14, -heteroarilo (5-14 miembros), -ariloxi de C6-Ci4 y -heteroariloxi (5-14 miembros), en donde dicho alquilo, alqueniio, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, ariloxi y heteroariloxi de R1a son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1b; R1b es en cada caso independientemente seleccionado de -alquilo de C-|-C6, -alqueniio de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alcoxi de CrC6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -(alquileno de CCero-C4)-NR9R10, -(alquileno de CCero-C4)-C(=O)NR9R10, -(alquileno de Ccera-C )-C(=O)R11, -(alquileno de Ccero-C4)-C(=0)OR12, -(alquileno de Ccero-C4)-S(0)nR11, -(alquileno de Ccero-C4)-S(O)2NR9R10, -(alquileno de Ccer0-C4)-OH, -hidroxialquilo de CrC6, -arilo de C6-C 4, -heteroarilo (5-15 miembros), -ariloxi de C6-C y -heteroariloxi (5-14 miembros), en donde dicho alquilo, alqueniio y alquinilo de R b son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a seis sustituyentes independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br y -I; R3 se selecciona de alquilo de C C6, -alqueniio de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -(alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquilo de C3-C6) y -(alquileno de Ccero-C )-(cicloalquenilo de C3-C6), en donde dicho alquilo, alqueniio y alquinilo de R3 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado de -OH, -alcoxi de C C4 y -S-(alquilo de C-rC4); R4 es -H, -F o -alquilo de C C ; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual están unidos puede formar opcionalmente una porción ciclopropilo, ciclobutilo, cidopentilo, ciciohexilo, morfolino, piperidino o perhidro-2H-pirano, en donde la porción formada por R3 y R4 es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de metilo, etilo, alilo, metoxi, etoxi, -F, -Cl, -OH, -CN, -CF3 y -OCF3; R5 se selecciona de -H, -alquilo de C C6 y -arilo de C6-C10, en donde dicho alquilo y arilo de R5 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R a; o R5 y R1 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos puede formar opcionalmente un -heterocicloalquilo (5-8 miembros), -heterocicloalquenilo (5-8 miembros) o heteroarilo (5-14 miembros), en donde dicho heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados de N, O y S, y en donde dicho heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo y heteroarilo es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1b; R6 se selecciona de -H, -alquilo de CrC20, -Ci, -F, -Br, -I, -CN, -CF3, -C(=O)R11, -C(=O)OR12, -S(O)2NR9R10, -S(O)nR11, -C(=NR9)R15, -cicloalquilo de C3-C 2, -cicloalquenilo de C4-C12, y -arilo de C6-Ci0, en donde dicho alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y arilo de R6 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1b; R7 se selecciona de H, -alquilo de C C2o, -alquenilo de C-r C2o, -alquinilo de C C20, -alcoxi de C C20, -alquenoxi de C2-C20, -alquinoxi de C2-C20, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR 4R15, -C(=O)NR 4R15, -C(=O)R13, -S(0)nR13, -C(=0)OR13, -C(=NR9)R15, -S(0)2NR 4R15, -(alquileno de Ccero-C4)- (cicloalquilo de C3-C-12), -(alquileno de Ccero-C-4)-(cicloalquenilo (C4-C12)), - (alquileno de Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquileno de CCero-C4)- (bi- o tricicloalquenilo de C7-C2o), -(alquileno de CCero-C4)-(heterocicloalquilo (3- 12 miembros)), -(alquileno de Ccero-C4)-(heterobi- o heterotricicloalquilo (7-20 miembros)), -(alquiloeno de Ccero-C4)-(arilo de C6-Ci4) y -(alquileno de Ccero- C4)-(heteroarilo (5-15miembros)), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R7 es opcionalmente independientemente reemplazado con -F, y en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R7 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a seis -F, y en donde R7 es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de R1a, -(CH2)i-ioNR9R10, -cicloalquilo de C3-C-12, -heterocicloalquilo (4-12 miembros), -arilo de C6-C 4, -heteroarilo (5- 5 miembros), -heterocicloalcoxi (4-12 miembros), -ariloxi de C6-Ci2 y -heteroariloxi (5-12 miembros); o R6 y R7 junto con los átomos de carbono a los cuales están respectivamente unidos pueden formar opcionalmente un -arilo de C-6-C-io, -cicloalquilo de C6-C8, -cicloalquenilo de C6-C8, -heterocicloalquilo (5-8 miembros), -heterocicloalquenilo (5-8 miembros), -bicicloalquilo de C10-C14, -bicicloalquenilo de C10-Ci4, -bicicloheteroalquilo (10-14 miembros) o -bicicloheteroalquenilo (10-14 miembros) fusionados al anillo de pirazol de la fórmula I, en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo cada uno independientemente contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y en donde ducho bicicioheteroalquiío y bicicioheteroalquenilo cada uno independientemente contiene de uno a cinco heteroátomos seleccionados independientemente de N, O y S, y en donde dicho cicloalquilo, cicloaiquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, bicicloalquilo, bicicloalquenilo, bicicioheteroalquiío, bicicioheteroalquenilo y arilo son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R b; o R7 junto con el átomo de carbono al cual está unido y junto con el átomo de nitrógeno del anillo de pirazol de la fórmula I adyacente al átomo de carbono al cual R7 está unido puede formar opcionalmente un -heterocicloalquilo (5-8 miembros), -heterocicloalquenilo (5-8 miembros), -bicicioheteroalquiío (10-14 miembros) o -bicicioheteroalquenilo (10-14 miembros) fusionados al anillo de pirazol de la fórmula I, en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo cada uno independientemente contiene de uno a tres heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y en donde dicho bicicioheteroalquiío y bicicioheteroalquenilo cada uno independientemente contiene de uno a cinco heteroátomos independientemente seleccionados de N, O y S, y en donde dicho heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, bicicioheteroalquiío y bicicioheteroalquenilo son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes R1b; R8 se selecciona de -H, -alquilo de C C4, -CF3, -C(=0)R11, -C(=0)OR12 y -arilo de C6-Cio, con la condición de que el anillo de pirazol de la fórmula I sea siempre aromático y que R8 esté unido a cualquier nitrógeno .en el anillo de pirazol de la fórmula I; R9 y R10 son cada uno independientemente seleccionados de -H, -alquilo de C C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alcoxi de Ci-C6, - alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -OH, -C(=O)R11, -S(O)nR11, - C(=O)OR12, -S(O)2NR11R12, -(alquileno de Ccero-C4)-(clicloalquilo de C3-Ca), - (alquileno de Ccero-C )-(cicloalquenilo de C4-C8), -(alquileno de Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo de (C5-Cn)), -(alquileno de Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquenilo de (C7-C11)), -(alquileno de Ccero-C4)-(heterocicloalqu!lo (3-8 miembros)), - (alquileno de CCero-C )- (arilo de C6-Ci4) y -(alquileno de Ccero-C4)-(heteroar¡lo (5-14 miembros)), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi y alquinoxi de R9 y R10 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo de R9 y R10 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo de C-|-C6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C6, -alcoxi de CrC6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -F, - Cl, -Br, -i, -OH, -CN, -NO2, -NR14R15, -C(=O)NR14R15, -C(O)R11, -C(O)OR12, -S(O)nR11, - S(O)2NRl4R15, -hídroxialquilo de C C6, -ariloxi (C6-Ci4), -heteroariloxi (5-14 miembros), -(Ccero-C4)-arilo (C6-C-i4)), -(Ccero-C4)-(heteroarilo de 5-14), y en donde dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R9 y R10 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis átomos independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br y -I; o NR9R10 pueden formar opcionalmente un -heterocicloalquilo (4-7 miembros) o - heterocicloalquenilo (4-7 miembros), en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo cada uno opcionalmente independientemente contiene uno o dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo de C-i~C6, -alquenilo de C2-C6, - alquinilo de C2-C6, -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, - hidroxialquilo de C C6, -hidroxialquenilo de C2-C6, -hidroxialquinilo de C2-C6, - F, -Cl , -Br, -I, -OH, -CN, -NO2j -NR14R15, -C(O)NR14R15, -C(O)R11, -C(O)OR12, -S(O)nR11, -S(O)2NR14R15, -(Ccero-C4)-(arilo de C6-C14), -(Ccero-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), -ariloxi de C6-C14 y -heteroariloxí (5-14 miembros), y en donde dichos sustituyentes -alquilo de Ci-Ce. -alquenilo de C2-C5 y -alquinilo de C2-C6 de NR9R10 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis átomos independientemente seleccionados de -F, -Cl, -Br y -I; R11 y R12 son cada uno independientemente seleccionados de H, -alquilo de C C6, -(alquileno de Ccero-C )- (clicloalquilo de C3-C8), -(alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquenilo de C4-C8), -(alquileno de Ccero-C4)-bi- o tricicloalquilo (C7~C-n)), y -(alquileno de Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquenilo de (C7-Cn)), -(alquileno de Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (3-8 miembros)), -(alquileno de Ccero-C4Harilo de C6-Cio) y -(alquileno de Ccero-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), en donde R1 y R12 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C1 -C12, -alquinilo de CrC12, -alcoxi de C C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de Qz-Ce, -hidroxialquilo de C C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, - C(O)N, NR 4R15, -SO2NR14R15, -C(O)H, -C(O)OH y -C(O)O(alquilo de C C6), y en donde dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R 1 y R12 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis -F, o con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de CrC4, o con un -OH; R13 se selecciona de -H, - alquilo de CrC6) -alquenilo de C2-C6, y -alquinilo de C2-C6, -(alquileno de Ccero-C )-(cicloalquilo de C3-C12), -(alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquenilo de C4-C½), -(alquileno de Ccero-C4)-(bi- o tricicloalquilo (C5-C2o)), -(alquileno de Ccera-C4)-( bi- o tricicloalquenilo (C7-C20)), -(alquileno de Ccera-C4)-(heterocicloalquilo (3-12 miembros)), -(alquileno de Ccero-C4)-(hetero':)i- o heterotricicloalquilo (7-20 miembros)), -(alquileno de Ccero-C4)-(arilo de C6-C 14) y -(alquileno de Ccero-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R1 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde R13 es opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alquilo de C1-C12, -alquenilo de C Ci2, -alquinilo de C C-|2, -alcoxi de C-¡-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de C C6, -F, -Cl, -Br, -I, -CN, -NO2, -CF3, -NR14R15, -C(O)N NR14R15, -SO2NR 4R15, -C(=O)H, -C(=O)OH y -C(O)O(alquilo de C^C6), en donde dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R 3 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis - F, o con de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados de -alcoxi de C-1-C4, o con un -OH; R14 y R15 son cada uno independientemente seleccionados de -H, -alquilo de d- C20, -alquenilo de d-C-20, -alquinilo de CrC2o, -C(=O)R11, -S(O)nR11, - C(=O)OR12, -S(O)2NR11R12, -(alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquilo de C3-C12), - (alquileno de Ccero-C4)-(cicloalquenilo de C4-C12), -(alquileno de Ccer0-C4)-(bi- o tricicloalquilo (C5-C20)), -(alquileno de Ccero-C H(C7-C2o)bi- o tricicloalquenilo), -(alquileno de Ccero-C4)-(heterocicloalquilo (3-8 miembros)), -(alquileno de Ccero-C4)-(arilo de C6-C 4) y -(alquileno de Ccero-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo y alquinilo de R14 y R15 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dicho cicloalquilo, cicloalquenilo, bi- o tricicloalquilo, bi- o tricicloalquenilo, heterocicloalquiio, arilo y heteroarilo de R14 y R 5 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo de CrC6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C-6, -alcoxi de Ci-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de C C6, -hídroxialquenilo de C2-C6, -hidroxialquinilo de C2-C6 ) -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -C(0)H, -S(O)nH, -C(O)OH, -C(O)NH2, -S(O)2NH2, -(alquileno de CCero-C4)-(arilo de C6-Ci4), -(alquiloeno de Ccero-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), -ariloxi de C6-C14 y -heteroariloxi (5-14 miembros), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, hídroxialquenilo y sustituyente hidroxialquinilo de R14 y R15 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de R14 y R 5 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis átomos independientemente seleccionados de -Cl, -Br y -I; o NR14R15 pueden formar opcionalmente independientemente un heterocicloalquilo (4-7 miembros) o heterocicloalquenilo (4-7 miembros), en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo opcionalmente independientemente contienen de uno a dos heteroátomos adicionales independientemente seleccionados de N, O y S, y en donde dicho heterocicloalquilo y heterocicloalquenilo son opcionalmente independientemente sustituidos con uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -alquilo de CrC6, -alquenilo de C2-C6, -alquinilo de C2-C-6, -alcoxi de C-i-C6, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -hidroxialquilo de C C6, -hidroxialquenilo de C2-C6, -hidroxialquinilo de C2-C6, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -CN, -NO2, -NH2, -C(=O)H, -S(O)nH, -C(=O)OH, -C(=O)NH2, -S(0)2NH2, -(alquileno de Ccero-C4)-(arilo de C6-C14), -(alquileno de CCero-C4)-(heteroarilo (5-14 miembros)), -ariloxi de C6-C14 y -heteroariloxi (5-14 miembros), y en donde cada átomo de hidrógeno de dichos sustituyentes alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquenoxi, alquinoxi, hidroxialquilo, hidroxialquenilo e hidroxialquinilo de NR14R15 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dichos sustituyentes alquilo, alquenilo y alquinilo de NR14R15 son cada uno opcionalmente independientemente sustituidos además con de uno a seis sustituyentes independientemente seleccionados de -Cl, -Br, y -I; y n es en cada caso un entero independientemente seleccionado de cero, 1 , 2 y 3; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. 2 - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se selecciona de -alquilo de C2-C-i2, - clicloalquilo de C3-C8, -cicloalquenilo C5-C8, -bi- o tricicloalquilo (C5-Ci i ), -bi- o tricicloalquenilo (C7-Cn ), heterocicloalquilo (3-8 miembros), heterobicicloalquilo (7-1 1 miembros), -arilo de C6-C-i0 y -heteroarilo (5-10 miembros). 3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R es alquilo de C1-C4 sustituido con R a, en donde R1a se selecciona de -alquilo (C6-Ci0) y -heteroarilo (5-10 miembros). 4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es un alquilo de C2-Cio de cadena recta o alquilo de C3-C10 ramificado. 5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 se seiecciona de -bi- o tricicloalquilo (C7-Cn ) y heterobicicloalquilo (7-1 1 miembros). 6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque R1 es 1 ,2,3,4-tetrahidronaftalenilo o indanilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de flúor o cloro. 7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 se selecciona de -alquilo de C Ci2, -alquenilo de C-1-C12, -cicloalquilo de C3-C12 y -heterocicloalquilo (3-12 miembros), en donde cada átomo de hidrógeno de dicho alquilo y alquenilo de R7 es opcionalmente reemplazado con un -F, y en donde dicho cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 son cada uno opcionalmente sustituido con de uno a seis -F, y en donde dicho alquilo, alquenilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo de R7 son cada uno opcionalmente independientemente sustituido con de uno a tres sustituyentes independientemente seleccionados de -OH, -alcoxi de d- Ce, -alquenoxi de C2-C6, -alquinoxi de C2-C6, -NR9R10, -(CH2)i-6NR9R10, - C(=O)R11, -C(=O)OR11 , -C(=O)NR9R10, -S(O)2NR9R10, -heterocicloalcoxi (4-12 miembros), -arilo de C6-Ci5, -heteroarilo (5-15 miembros), -ariloxi de C6-Ci2 y -heteroariloxi (6-12 miembros). 8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R7 es un alquilo de -C -C12 sustituido con -NR9R10, morfolino, pirrolidnilo o piperidinilo. 9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I tiene la siguiente estructura estereoisomérica: 10.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque es seleccionado del grupo que consiste de: (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-[2-(2,3-difluoro-fenil)-et¡lamino]- pentanoico; (5-Fenil-2H-p¡razol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-ciclohexilmetil- amino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-indan-2- ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazo!- 3-il)-amida de ácido 2-{S)-1, 2,3,4- tetrahidro-nafta!en-2-iiamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-2-hidroxi-2-fenil-etilamino)-peníanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)- amida de ácido 2-(S)-2-ciclohexil-2-hidroxi-etilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H- pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-indan-1-ilamino)-pentanoico; (5-Fenii-2H- pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-5-fluoro-indan-1-ilamino)-peníanoico; (5- Fenil- 2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-6-bromo-1 ,2,3,4-tetrahidro- naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-3-fenil-indan-1-ilamino)-pentanoico; (5-Fenií-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-2-hidroxi-3-metil-butilamino)-pentanoíco; (5-Fenil-2H-pírazol-3-ii)-amida de ácido 2-(S)-(7-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenii-2H-pirazol-3-iI)-amida de ácido 2-(S)-[(2,3-dihidro-benzofuran-6-ilmetil)-aminoj-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)- amida de ácido 2-(S)-decahidro-naftalen-2-iiamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazoi-3-il)-amida de ácido 2-(S)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol- 3-il)-amida de ácido 2-(S)-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-6-metoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-6,7-dimetoxi-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Feni!-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-4-fenil-ciclohexilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten- 6-¡iamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-5-metoxi- 1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-¡lamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)- amida de ácido 2-(S)-3-fluoro-6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzociclohepten-6- ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-3-fenil- ciciobutilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-5- cloro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2- (S)-7-nitro-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilam¡no)-pentano!Co; (5-Fenil-2H- pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-5-fIuoro-indan-2-ilamino)-pentanoico; (5- Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-3,3,5,5-tetrametil-c¡ciohexiiamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-7-fenil-1 , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazoi-3-ii)-amida de ácido 2-(S)-7-furan-3-il-1 ,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-il)-amida de ácido 2-(S)-[7-(3,5-dimetil-fenil)-1 , 2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-ilamino]-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazol-3-yl)-amida de ácido 2-(S)-3,5-difluoro-bencilamino)-pentanoico; (5-Fenil-2H-pirazo(-3-il)-amida de ácido 2-(S)-[2-(3,5-difluoro-fenil)-etilaminoJ-pentanoico; 2-(S;-[2-(3,5-Difluoro-fenil)-etilamino]-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; y 2-(S)-lndan-2-¡lam¡no)-N-(5-fenil-2H-pirazol-3-il)-propionamida; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. 11.- Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Alzheimer, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis, angiopatía amiloide cerebral, una enfermedad mediada por priones, miositis de cuerpos de inclusión, accidente vascular cerebral, esclerosis múltiple, trauma de cabeza, perturbación cognitiva ligera y síndrome de Down en un mamífero, que comprende una cantidad del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 que es efectiva para inhibir la producción de péptido ?ß o tratamiento de dicha enfermedad o condición, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 12. - El uso del compuesto de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para inhibir la producción de péptido ?ß en un mamífero. 13. - El uso de (a) el compuesto de conformidad con la reivindicación 1 ; y (b) un agente incrementador de memoria, antidepresivo, ansiolítico, agente antisicótico, agente contra trastorno de sueño, agente antiinflamatorio, agente antioxidante, agente modulador de colesterol, un antagonista de histamina (H2) o agente antihipertensivo; en la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad o condición asociada con la producción de péptido ?ß en un mamífero. 14. - Una composición farmacéutica para tratar una enfermedad o condición asociada con la modulación de la vía de señalización de Notch que comprende el compuesto de la fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 , o sus sales farmacéuticamente aceptables. 15. - La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la enfermedad o condición se selecciona del grupo que consiste de cáncer, arteriosclerosis, retinopatía diabética, artritis reumatoide, psoriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, inflamación, asma, rechazo de injerto, enfermedad de injerto versus hospedero, enfermedad autoinmune y rechazo de trasplante.
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