CN1938273A - 四氢咔唑类及衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2，X3，X4，n，和k如说明书和权利要求中所定义，及其药用盐和/或药用酯。这些化合物有效用于治疗和预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病，包括升高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL－胆甾醇，高LDL－胆甾醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。

Description

四氢咔唑类及衍生物
肝脏-X-受体(LXRs)是核激素受体超家族的成员。LXRs受内源氧甾醇类激活并且调节控制多条代谢途径的基因的转录。已经描述了两种亚型，LXRα和LXRβ(Willy等，Genes Dev.1995，9：1033-45；Song等，Proc NatlAcad Sci USA.1994，91：10809-13~.)。LXRβ被遍在表达，而LXRα主要在胆甾醇代谢组织如肝脏、脂肪、肠和巨噬细胞中表达。LXRs调节多种多样的生理反应，包括调节胆甾醇吸收、胆甾醇消除(胆汁酸合成)和胆甾醇从外周组织通过血浆脂蛋白向肝脏的转运。LXRs还参与葡萄糖代谢，脑内的胆甾醇代谢，细胞分化，和炎症。
目前，接近半数患有冠心病的所有患者具有低浓度的血浆高密度脂蛋白胆甾醇(HDL-C)。HDL的防动脉粥样硬化功能(atheroprotective function)是大约在25年前被首次强调的，并且刺激了影响HDL-C水平的遗传和环境因子的探索(Miller NE.，Lipids 1978，13：914-9)。HDL的保护作用来自其在称作反向胆甾醇转运过程中所起的作用。HDL介导了从外周组织，包括动脉壁的动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞，清除胆甾醇。HDL然后将其胆甾醇传递给肝和甾醇代谢器官，用以转化成胆汁并排出。研究已经显示HDL-C水平是独立于低密度脂蛋白胆甾醇(LDL-C)水平的冠心病风险的前兆(Gordon等，Am J Med.1977，62：707-14)。
目前，在HDL-C小于35mg/dl的20岁及20岁以上美国人中经过年龄调整过的估计发病率为16％(男性)和5.7％(女性)。通过各种制剂形式的烟酸治疗实现了HDL-C相当大的提高。但是，其相当大的不利副作用限制了该方法的治疗潜力。
已经观察到，在美国的一千四百万确诊的2型糖尿病患者中，多达90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者脂蛋白浓度异常。研究已经表明，总胆固醇＞240mg/dl的发病率在男性糖尿病患者中为37％，女性为44％。男性和女性糖尿病患者中LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分别为31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分别为28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因为对胰岛素作用的响应被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也称作非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，在发达国家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰岛持续产生胰岛素。但是，胰岛素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪组织，却对胰岛素刺激表现出深度抗性。机体通过产生非生理性的高水平胰岛素持续进行补偿，但是由于胰腺胰岛素生产能力的耗尽和丧失，胰岛素水平在疾病的晚期最终降低。因此，T2D是和多种并发症(co-morbidities)相关的心血管-代谢综合征，所述并发症包括胰岛素抗性、异常脂肪血症、高血压、内皮功能障碍和炎性动脉粥样硬化。
目前，一线的异常脂肪血症和糖尿病治疗通常包括低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和减轻体重。但是，顺应性可能是温和的，并且随着疾病的进展，多种代谢缺陷的治疗变得必需起来，所用药物例如，用于异常脂肪血症的脂类调节剂，如statins和fibrate，以及降血糖药，例如磺酰脲类，二甲双胍，或用于胰岛素抗性的PPARγ-激动剂噻唑烷二酮(TZD)类的胰岛素敏化剂。最近研究提供证据表明，LXRs的调节剂将导致具有增强治疗潜力的化合物，因此，LXRs的调节剂将改善血浆脂质分布，和提高HDL-C水平(Lund等，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.2003，23：1169-77)。还已知LXRs控制胆甾醇从动脉粥样硬化病灶中的巨噬细胞泡沫细胞的流出，并且LXRs的激动剂已经显示是防动脉粥样硬化的(Joseph和Tontonoz，Curr.Opin.Pharmacol.2003，3：192-7)。因此，LXRs的调节剂是动脉粥样硬化病的有效治疗，动脉粥样硬化病构成心血管发病和中风以及心脏病发病的基础。最近的研究还提示，除了它在防动脉粥样硬化中的作用以外，还存在独立的LXR介导的对胰岛素-敏化的作用(Cao等，J Biol Chem.2003，278：1131-6)。因此，与现有治疗相比，除了对糖尿病的另外效果以外，LXR调节剂还能够显示对HDL-升高的优越的治疗功效和防动脉粥样硬化。
本发明涉及新的肝脏-X-受体调节剂，它们的制备和它们作为药物的应用。特别是，本发明涉及式(I)的化合物，
其中
n是选自0至3的整数；
R1独立地选自由下列各项组成的组：卤素，-CN，-NO2，-SO2Me，低级烷基，三氟甲氧基，-OR11，哌啶基，吡咯烷基，和-N(R11)(R11)，其中R11独立地选自低级烷基和H，
X1、X2、X3和X4独立地选自氮和碳，条件是X1、X2、X3和X4中不多于两个可以同时是氮，并且当X1、X2、X3和X4中的两个是氮时，n是0，1，或2；
k是0至1的整数；
R2是H；
R3是H，烷基，或卤素；
R4是芳基，杂芳基，烷基芳基或烷基杂芳基，其全部任选地被一个至五个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，烷基，-OR41，低级炔基，和NR42R43，其中R41是低级烷基或-H，R42和R43彼此独立地是氢或烷基，或NR42R43是哌啶基或吡咯烷基，或R4是烷基；
R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A20058000976700243
所述芳基和杂芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：H，卤素，低级烷基和(CH2)vR53，其中
R51是选自由下列各项组成的组：H，烷基，低级链烯基和烷基芳基，所述烷基芳基任选地在一个或多个位置被一个或多个低级烷基、-CN、卤素、-COOR54、和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；
R52是低级烷基或-H；
R53是H，烷基，环烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，CF3，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55独立地选自由下列各项组成的组：烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-杂芳基，并且R56是选自由下列各项组成的组：H，烷基，C(O)CF3，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-杂芳基，烷基芳基和烷基杂芳基，并且其中所述芳基，杂芳基，烷基芳基和烷基-杂芳基任选地在一个或多个位置被一个或多个烷基、-CN、卤素、-COOR57、和-CH2OR57取代，其中R57是低级烷基或-H，或R55和R56与它们连接的原子一起形成环；
或R53是可以任选地被下列各项取代的芳基：苄氧基，羧基，低级-烷氧基-羰基，羟基-低级-烷基，卤素，氨基甲酰基，低级-烷基-氨基甲酰基，二-低级-烷基-氨基甲酰基，
m是选自0至2的整数；
v是选自0至4的整数；
及其药用盐和/或药用酯。
已经发现本发明的新化合物结合并且选择性地激活LXRα和/或LXRβ或者共激活LXRα和/或LXRβ。因此，减少了胆甾醇吸收，增加了HDL胆甾醇，减少了炎性动脉粥样硬化。由于联合的异常脂肪血症和胆甾醇体内平衡的多方面受LXR调节剂调节，与本领域已知的的化合物相比，本发明的新化合物具有增强的治疗潜力。它们因此可以用于治疗和预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。这些疾病包括升高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。本发明的新化合物可以进一步用于治疗和预防年龄相关的黄斑变性。
本发明还涉及药物组合物，其包含式I的化合物和药用载体和/或辅料。此外，本发明涉及这些化合物作为治疗活性物质的应用以及它们在制备药物中的应用，所述药物用于治疗或预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。本发明还涉及制备式I的化合物的方法。另外，本发明涉及预防或治疗性治疗受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的方法，所述疾病如升高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能，所述方法包括向人或动物施用式I的化合物。
更具体地，本发明涉及式(I)的化合物，
Figure A20058000976700261
其中
n是选自0至3的整数；
R1独立地选自由下列各项组成的组：卤素，-CN，-NO2，-SO2Me，低级烷基，三氟甲氧基，-OR11，哌啶基，吡咯烷基，和-N(R11)(R11)，其中R11独立地选自低级烷基和H，
X1、X2、X3和X4独立地选自氮和碳，条件是X1、X2、X3和X4中不多于两个可以同时是氮，和当X1、X2、X3和X4中的两个是氮时，n是0，1，或2；
k是0至1的整数；
R2是H；
R3是H，烷基，或卤素；
R4是芳基，杂芳基，烷基芳基或烷基杂芳基，其全部任选地被一个至五个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，烷基，-OR41，低级炔基，和NR42R43，其中R41是低级烷基或-H，R42和R43彼此独立地是氢或烷基，或NR42R43是哌啶基或吡咯烷基，或R4是烷基；
R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A20058000976700271
Figure A20058000976700273
所述芳基和杂芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：H，卤素，低级烷基和(CH2)vR53，其中
R51是选自由下列各项组成的组：H，烷基，低级链烯基和烷基芳基，所述烷基芳基任选地在一个或多个位置被一个或多个低级烷基、-CN、卤素、-COOR54、和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；
R52是低级烷基或-H；
R53是H，烷基，环烷基，-COOR55，-N(R55)(R56），-CH2OH，-CN，CF3，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55独立地选自由下列各项组成的组：烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-杂芳基，和R56是选自由下列各项组成的组：H，烷基，C(O)CF3，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-杂芳基，烷基芳基和烷基杂芳基，并且其中所述芳基，杂芳基，烷基芳基和烷基-杂芳基任选地在一个或多个位置被一个或多个烷基，-CN，卤素，-COOR57，和-CH2OR57取代，其中R57是低级烷基或-H，或R55和R56与它们连接的原子一起形成环；
或R53是可以任选地被下列各项取代的芳基：苄氧基，羧基，低级-烷氧基-羰基，羟基-低级-烷基，卤素，氨基甲酰基，低级-烷基-氨基甲酰基，二-低级-烷基-氨基甲酰基，
m是选自0至2的整数；
v是选自0至4的整数；
及其药用盐和/或药用酯。
优选的如上定义的式(I)化合物是以下那些，其中
n是选自0至3的整数；
R1独立地选自由下列各项组成的组：卤素，-CN，-NO2，-SO2Me，低级烷基，三氟甲氧基，-OR11，和-N(R11)(R11)，其中R11独立地选自低级烷基和H；
X1、X2、X3和X4独立地选自氮和碳，条件是X1、X2、X3和X4中不多于两个可以同时是氮，并且当X1、X2、X3和X4中的两个是氮时，n是0，1，或2；
k是0至1的整数；
R2是H；
R3是H，烷基，或卤素；
R4是芳基，杂芳基，烷基芳基或烷基杂芳基，其全部任选地被一个至五个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，烷基和-OR41，其中R41是低级烷基或-H，或R4是烷基；
R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A20058000976700281
Figure A20058000976700282
Figure A20058000976700283
所述芳基和杂芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：H，卤素，低级烷基和(CH2)vR53，其中
R51是选自由下列各项组成的组：H，烷基，烯丙基和烷基芳基，所述烷基芳基任选地在一个或多个位置被一个或多个低级烷基，-CN，卤素，-COOR54，和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；
R52是低级烷基或-H；
R53是H，烷基，环烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55独立地选自由下列各项组成的组：烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-杂芳基，和R56是选自由下列各项组成的组：H，烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-杂芳基，烷基芳基和烷基杂芳基，并且其中所述芳基，杂芳基，烷基芳基和烷基-杂芳基任选地在一个或多个位置被一个或多个烷基、-CN、卤素、-COOR57、和-CH2OR57取代，其中R57是低级烷基或-H，或R55和R56与它们连接的原子一起形成环；
m是选自0至2的整数；
v是选自0至4的整数；
及其药用盐和/或药用酯。
除非另有说明，列出下列定义来举例说明和定义用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘，优选氟、氯和溴。
单独或和其它基团组合的术语“烷基”是指1到20个碳原子、优选1到16个碳原子、更优选1到10个碳原子的支链或直链一价饱和脂肪烃基。以下所述的低级-烷基也是优选的烷基。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”是指1到6个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团。
单独或组合的术语“低级链烯基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含烯键和2-8个、优选2-6个、特别优选2-4个碳原子。链烯基的实例为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-丁-2-烯基和异丁烯。
单独或和其它基团组合的术语“低级炔基”表示直链或支链烃残基，该烃残基包含三键和多至7个、优选多至4个碳原子，如例如2-丙炔基或乙炔基。
术语“环烷基”表示3-10个碳原子、优选3-6个碳原子的一价碳环基，如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语″芳基″是指含有6个碳原子的芳族单环系或含有10个碳原子的芳族二环系。例如，术语芳基包括苯基或萘基环系，优选苯基。术语“烷基芳基”是指通过烷基键合的芳基，例如苄基。
术语″杂芳基″是指可含有1-4个选自氮、氧和/或硫的杂原子的芳香族5-或6-元环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。术语“杂芳基”还包括与一个或多个其它环(杂环，芳基或杂芳基)稠合的如上定义的杂芳基，例如苯并噻唑基。术语“烷基杂芳基”是指通过烷基键合的杂芳基基团。术语“药用盐”包括式(I)化合物与无机或有机酸的盐，所述无机或有机酸诸如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等，它们对于活生物体是非毒性的。优选的盐有磷酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，甲酸盐，盐酸盐，氢溴酸盐和甲磺酸盐。
术语“药用酯”包括式(I)化合物的酯类，其中羟基已经用无机或有机酸转化为相应的酯，所述无机或有机酸诸如硝酸，硫酸，磷酸，柠檬酸，甲酸，马来酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等，它们对于活生物体是非毒性的。
优选的式(I)化合物，其中X1、X2、X3和X4中的每一个是碳。还优选的式(I)化合物，其中X1是氮并且X2、X3和X4中的每一个是碳。
在另一实施方案中，式(I)化合物优选其中n是1，X2是碳和R1直接与所述X2碳连接。特别优选其中R1是选自由下列各项组成的组的化合物：卤素，优选Cl，氰基，硝基，SO2Me，低级烷基，和N(Me)2。另一优选实施方案涉及其中R1是选自由下列各项组成的组的化合物：卤素，氰基，硝基，SO2Me，低级烷基，N(Me)2，NHMe和哌啶基。
还优选其中R1是卤素的式(I)的化合物。特别优选其中R1是Cl的那些式(I)化合物。
另外优选的式(I)化合物是其中n是2的那些。
在另一实施方案中，式(I)化合物优选其中n是2，并且每个R1是卤素。更优选地，X2是碳，并且两个R1基团之一直接与所述X2碳连接。
在还有另一优选实施方案中，式(I)化合物优选其中k是0或1，更优选其中k是0。其中k是0和其中k是1的化合物分别构成优选实施方案。
在本发明的另一优选实施方案中，式(I)的R3是H，卤素或甲基。优选地，R3是F或甲基。F和甲基分别构成优选实施方案。
另一优选的实施方案涉及如上定义的的化合物，其中R4是芳基或杂芳基，其全部任选地被一个至五个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，烷基，-OR41，低级炔基，和NR42R43，其中R41是低级烷基或-H，R42和R43彼此独立地是氢或烷基，或NR42R43是哌啶基或吡咯烷基，或R4是低级烷基。
还优选如上定义的化合物，其中R4是选自由下列各项组成的组：萘基(napthyl)，吡啶基，甲基，苯基或单-或二-取代的苯基，其中所述苯基的取代基是卤素，N(低级烷基)2或OR41，并且其中R41如上定义。
还优选的是那些式(I)化合物，其中R4是芳基，杂芳基，或低级烷基。
另外优选的式(I)化合物是那些化合物，R4是选自由下列各项组成的组：萘基，吡啶基，甲基，苯基或单-或二-取代的苯基，其中所述苯基的取代基是卤素或OR41，并且其中R41是低级烷基或氢。
另外优选的本发明化合物是那些化合物，其中R4是芳基或杂芳基，其任选地在一个或多个位置被低级烷基取代。更具体地，优选其中R4是选自由下列各项组成的组的化合物：苯基；单-或二-取代的苯基，其中所述一个或多个取代基是卤素或OR41；萘基；吡啶基；或甲基。更具体地，优选以下的式(I)化合物，其中R4是苯基，或单-或二-取代的苯基，其中所述一个或多个取代基是卤素，更优选R4是苯基，4-氯苯基，3-氟苯基，或3，4-二氟苯基。本发明另一个优选实施方案涉及如上所述的化合物，其中R4是苯基，3-溴苯基或3-二甲基氨基苯基。
在本发明式(I)化合物的还有的另一个优选实施方案中，R5是选自由下列各项组成的组：
和
Figure A20058000976700323
所述杂芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：H，卤素，低级烷基和(CH2)vR53，其中R51是选自由下列各项组成的组：H，烷基，和烷基芳基，所述烷基芳基任选地在一个或多个位置被一个或多个低级烷基，-CN，卤素，-COOR54，和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；R52是低级烷基或-H；R53是H，烷基，环烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55独立地选自由下列各项组成的组：烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-杂芳基，和R56是选自由下列各项组成的组：H，烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-杂芳基，烷基芳基和烷基杂芳基，并且其中所述芳基，杂芳基，烷基芳基和烷基-杂芳基任选地在一个或多个位置被一个或多个烷基，-CN，卤素，-COOR57，和-CH2OR57取代，其中R57是低级烷基或-H，或R55和R56与它们连接的原子一起形成环；m是选自0至2的整数；和v是选自0至4的整数。在优选实施方案中，m是0。
在本发明化合物的还有的另一个优选实施方案中，R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A20058000976700325
其中R51是选自由下列各项组成的组：H，烷基，任选地被一个或多个低级烷基、-CN、卤素、或-COOR54单-或二-取代的烷基芳基，其中R54是烷基或-H；和R52是低级烷基或H，并且其中m如上定义。
备选地，还优选式(I)化合物，其中R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A20058000976700331
Figure A20058000976700333
Figure A20058000976700334
Figure A20058000976700335
其中v和R53如上定义，R58独立地选自H，卤素和低级烷基，D1是O或S，和D2是O，S，或NR58，并且其中，当所述化合物含有两个(CH2)vR53基团时，所述基团可以任选地与它们连接的原子一起结合形成环。
在备选的优选的实施方案中，优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R5是选自由下列各项组成的组：
其中芳基是选自由下列各项组成的组：
 
Figure A20058000976700342
其中R53如上定义，并且其中X5，X6，X7，X8和X9选自碳和氮，条件是X5，X6，X7，X8和X9中不多于两个可以同时是N，并且其中m和v如上定义。优选地，m是0。优选地，芳基是用-(CH2)vR53取代的苯基，其中R53和v如上定义。
优选的如上定义的化合物是那些化合物，其中R5是选自由下列各项的杂芳基：噁二唑基，噁唑基和苯并噻唑基，所述杂芳基任选地被低级烷基、低级烷氧基羰基或苯基取代，所述苯基任选地被羧基、低级烷基羰基、氨基甲酰基或二(低级烷基)氨基甲酰基取代。更优选的是那些化合物，其中R5是5-甲基-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酸甲酯)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酸)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酰胺)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-二甲基苯甲酰胺)-(1，3，4)噁二唑-2-基，4-(羧酸甲酯)-噁唑(oxazo)-2-基或苯并噻唑-2-基。
优选的式(I)化合物是式(Ia)的那些化合物，
其中R1，R2，R3，R4，R5，n，k，X1，X2，X3和X4如上定义。优选地，R3是卤素或烷基。
另外优选的式(I)化合物是式(Ib)的那些化合物，
Figure A20058000976700351
其中R1，R2，R3，R4，R5，n，k，X1，X2，X3和X4如上定义。优选地，R3是卤素或烷基。
特别优选的是那些式(I)化合物，其中m是零。
优选的通式(I)的化合物是选自由下列各项组成的组的那些：
苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；
苯磺酰基-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-硝基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-5-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氰基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(5-氯-1，2，3，8-四氢-4，8-二氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-1-磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-2-磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(甲苯-3-磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(2-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(4-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
（RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸；
(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙腈；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙腈；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙腈；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-苄基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(4-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-(4-溴-苄基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(3，5-二氟-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-4-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(2-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-N-烯丙基-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(3-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-(3-羟基甲基-苄基)-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(S)-2-[(R)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(R)-2-[(S)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲醇；
(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸；
(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮；
(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；
(RS，SR)-2-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-乙酰胺；
(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-苯甲酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-甲磺酰基-乙酸甲酯
(RS，SR)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯；
及其药用盐和/或药用酯。
其它优选的通式(I)的化合物是选自由下列各项组成的组的那些：
(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(3-溴-苯磺酰基)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)2-[1-(3-溴-苯磺酰基)-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)2-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺酰基]-苯基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙炔基-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[5-(4-苄氧基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙基-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；
(RS，SR)(4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-甲醇；
(RS，SR)2-{苯磺酰基-氟-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)4-{5-[(苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；
(RS，SR)4-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基}-苯甲酸；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N-甲基-苯甲酰胺；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-N-{2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-7-基}-N-甲基-胺；
2-[苯磺酰基-氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-N-(3-甲基-丁-2-烯基)-乙酰胺；
(RS，SR)-5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-腈；
(RS，SR)-{5-[-苯磺酰基-(-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-4-[({5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)-3-[({5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)-{4-[({5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲醇；
(RS，SR)-2-(苯磺酰基-吡啶-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-N-{5-[(S)-苯磺酰基-((R)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
2-[苯磺酰基-氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯；
2-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
及其药用盐和/或药用酯。
特别优选的通式(I)的化合物是选自由下列各项组成的组的那些：
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(S)-2-[(R)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(R)-2-[(S)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；
及其药用盐和/或药用酯。
其它特别优选的通式(I)的化合物是选自由下列各项组成的组的那些：
(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺酰基]-苯基}-二甲基-胺；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯；
2-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
及其药用盐和/或药用酯。
式(I)化合物可以含有数个不对称碳中心，并且其存在形式可以是光学纯对映异构体，对映异构体混合物的混合物，如例如外消旋体，光学纯非对映异构体，非对映异构体混合物，非对映异构体的外消旋体或非对映异构体的外消旋体的混合物。可以通过例如外消旋体的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)层析，获得光学活性形式的化合物。
式(I)化合物，式(I)化合物的药用盐和式(I)化合物的药用酯分别构成本发明优选的实施方案。特别优选式(I)化合物。
应当理解，可以将本发明通式(I)化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。
本发明还涉及制备上述式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤：
式(II)的化合物，
其中R2，R3，R4，R5，和k具有以上给出的含义，与式III的化合物反应，
Figure A20058000976700462
其中R1，n，X1，X2，X3，和X4具有以上给出的含义，
和任选地将式I的化合物转化为药用盐和/或药用酯。
式(II)化合物与式(III)的肼的反应可以通过本领域已知的并且如以下反应路线1中所述的方法进行。例如，当将取代的芳基肼与式(II)的化合物反应时，纯乙酸可以用于改进的费歇尔-吲哚合成，当k是1在RT和40℃之间，当k是0时在RT和75℃之间。备选地，当将杂芳基肼反应时，反应可以在密封管中在120℃下发生。
在另一实施方案中，当式(I)化合物含有作为叔酰胺的R5基团时，式I的化合物可以通过本领域己知的和以下反应路线5和反应路线6中所述的方法来进行。
本发明另外涉及如上定义的式(I)化合物，其按照如上定义的方法制备。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作药物，所述药物用于治疗和/或预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。这些疾病的实例有升高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，炎性疾病，如结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。优选式(I)化合物在治疗动脉粥样硬化，低HDL胆甾醇水平，非胰岛素依赖型糖尿病，和代谢综合征中的应用。式(I)化合物可以进一步用于治疗和预防年龄相关的黄斑变性。
本发明因此还涉及药物组合物，其包含如上定义的式(I)化合物和药用载体和/或辅料。
另外，本发明涉及如上定义的化合物，其用作治疗活性物质，特别是作为用于治疗和/或预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的治疗活性物质。这些疾病的优选实例有动脉粥样硬化，升高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和炎性疾病。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的方法，所述疾病如例如动脉粥样硬化，升高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和/或炎性疾病，所述方法包括向人或动物施用式(I)的化合物。
另外优选的是治疗和/或预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用如上定义的化合物，特别是，其中所述疾病选自由下列各项组成的组：升高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇和/或高LDL-胆甾醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，包括结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。
本发明另外涉及如上定义的化合物在治疗和/或预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病中的应用，所述疾病如动脉粥样硬化，升高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和/或炎性疾病。
另外，本发明涉及如上定义的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病，如动脉粥样硬化，升高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和/或炎性疾病。
式(I)化合物可以通过以下提供的方法、通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。各个反应步骤的适当反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过类似于以下或实施例中提供的方法的方法、或者通过本领域已知的方法制备。如果没有另外指出，反应路线1，2a，2b，3，4，5，和6中提及的所有取代基如上定义。取代基R2是指氢并且因此没有不总是提及。
式I化合物可以通过下列反应路线1制备：
                    反应路线1
其中R1，R3，R4，R5，X，k，和n具有以上提供的含义。R2是指氢并因此在式(I)中不提及。
磺酰基衍生物2与环状2-烯酮1在RT下在含有10-20％NaOMe的MeOH中、或在THF或乙腈中、在碱如K2CO3或Cs2CO3的存在下的迈克尔加成，导致相应的3-取代的环状酮3(步骤a)。3的烷基化可以在0℃下使用DMF中的NaH，接着加入亲电子试剂R3-X(MeI，例如N-氟苯磺酰亚胺)来进行，获得作为非对映异构体的外消旋混合物的4(步骤b)。两种非对映异构体(RS，SR)和(RR，SS)可以在该阶段通过硅胶柱色谱法分离。将改进的费歇尔-吲哚合成用于制备式(I)化合物。在纯乙酸中在用芳基肼(取代的芳基肼)还原酮3或4，导致式(I)化合物(步骤c)，对于k＝1，在RT和40℃之间，对于k＝0在RT和75℃之间，对于杂芳基肼在密封管中在约120℃下。
存在于R1和R4上的官能团可以在该合成阶段使用本领域技术人员公知的标准方法转化为其它官能团。典型的实例是使用Buchwald偶联条件通过氨基替换碘-或溴-取代基，或者使用Sonogashira偶联条件通过1-炔基(alkynylo)-基团替换碘-或溴-取代基。这些炔基部分可以进一步通过氢化改变为烷基。存在R5上的官能团可以转化为其它基团，通过关于R1和R4列举的形成反应，或者通过在LiOH或NaOH存在下水解将烷氧基羰基转化为羧基，使用伯或仲胺和肽偶联试剂如例如EDCI将羧基转化为氨基羰基，通过用LiAlH4还原将烷氧基羰基转化为羟基烷基残基，或者通过烷基化将羟基烷基残基转化为醚部分。如果需要，四氢咔唑、1，2，3，3a，4，8b-四氢-环戊二烯并[b]吲哚和相关杂环的氮可以在这些转化之前是BOC-或Z-保护的。
对于反应路线1中迈克尔-加成所需的磺酰基衍生物2的制备，可以使用以下2种不同合成路线。反应路线2a描述了磺酰基衍生物的合成，从硫醇1的烷基化开始，在碱的存在下使用式2的亲电子试剂，获得硫化物3。优选的碱是K2CO3，使用丙酮作为溶剂，或者DMF中的NaH(步骤a)。硫化物3随后在RT下过夜使用MeOH中的过硫酸氢钾制剂(过一硫酸钾)，或者在RT下使用CHCl3或CH2Cl2中的mCPBA，氧化为相应的磺酰基衍生物4(步骤b)。
反应路线2a
Figure A20058000976700501
反应路线2b
Figure A20058000976700502
嗍衍生物的备选路线在反应路线2b中描述。亚磺酸钠盐5，可商购或者由相应的亚磺酸和碱制备，可以用亲电子试剂6处理以获得嗍衍生物4(例如Y.Nagao，S.Yamada，E.Fujita，Tet.Lett.1983，2291-2294)。
如果期望生成其中磺酰基衍生物携带R5取代的[1，3，4]-噁二唑部分的式I化合物，可以使用反应路线3所述方法。在RT下将肼水合物加入MeOH中的酯1(对于R5＝X-CH2-(CH2)mCO2Me，如反应路线2a所述制备)，获得酰肼2(步骤a)。酰肼2用乙酸中的乙酸酐酰化为式3的中间体(步骤b)，其在乙腈中用POCl3环化成4(步骤c)。备选地，噁二唑4可以通过在POCl3中在羧酸R53-(CH2)v-COOH的存在下在回流下处理酰肼2来制备(路线d)。制备衍生物4的另外的方式是用POCl3处理原甲酸三甲酯中的酰肼2。
                   反应路线3
在以下反应路线4中描述用取代的[1，2，4]-噁二唑部分制备磺酰基衍生物(化合物5)。用盐酸羟胺和NaOMe在RT下在MeOH中处理腈衍生物1，获得氨基-羟基亚氨基衍生物2(步骤a)，其通过使用下列方法之一与化合物3反应，转化为噁二唑4(步骤b)：
方法A)在RT下用NaH处理2之后，加入酯3，反应混合物然后在60℃下搅拌2小时。
方法B)备选地，在RT下在THF中用3(对于X＝Cl)处理2共2小时。在蒸发溶剂后，混合物在分子筛存在下在二噁烷中回流过夜。
在RT下在CHCl3中用mCPBA将获得的硫化物4被氧化成式5的磺酰基衍生物(步骤c)。
                     反应路线4
Figure A20058000976700521
R5是叔酰胺的通式(I)的化合物的制备在例如反应路线5中显示。通过与伯胺和KCN在密封管中反应，类型1的酯(使用上述方法制备)被转化为仲酰胺2(步骤a)。在RT下使用(Boc)2O，DMAP，Et3N，CH2Cl2的Boc-保护，导致化合物3(步骤b)，其通过在THF中用NaH经过脱质子化作用烷基化，随后各种各样的亲电子试剂处理。在CH2Cl2中TFA介导的脱质子化作用导致最终化合物4(步骤c)。
                     反应路线5
烷基(alkyl)优选是甲基或乙基
进行下列试验以便测定式(I)化合物和它们的盐的活性。
存在于R4或R53上的官能团(如果需要或者要求)可以在合成的适当阶段使用本领域技术人员公知的标准方法转化为其它基团。典型的实例是在LiOH存在下通过水解将烷氧基羰基转化为羧基，使用伯或仲胺和肽偶联试剂如例如EDCI将羧基转化为氨基羰基，使用Buchwald偶联条件通过氨基替换碘-或溴-取代基，或者使用Sonogashira偶联条件通过1-炔基(alkvnylo)-基团替换碘-或溴-取代基。如果需要，四氢咔唑、1，2，3，3a，4，8b-四氢-环戊二烯并[b]吲哚和相关杂环的氮可以在这些转化之前是BOC-或Z-保护的。
一般信息
关于进行的测定的背景信息可以在Nichols Js等“Development of ascintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptorgamma ligand binding domain”，Anal Biochem.1998，257：112-119中发现。
构建哺乳动物表达载体来表达全长人类LXRα和LXRβ。构建细菌表达载体来生产与人LXR
Figure A20058000976700532
(aa 164到447)和人LXRβ.(aa 155到460)的配体结合结构域(LBD)融合的谷胱甘肽-s-转移酶(GST)。为了实现此目的，通过PCR从全长克隆中扩增编码LBDs的序列的部分，然后亚克隆到质粒载体中。通过DNA序列分析证实最终的克隆(Willy等，Genes Dev.1995，9：1033-45；Song等，Proc Natl Acad Sci USA.1994，91：10809-13)。
通过标准方法在大肠杆菌菌株BL21(pLysS)细胞中进行GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和纯化(参考：Current Protocols in Molecular Biology，Wiley Press，Ausubel等编辑)。
放射性配体结合测定
在缓冲液中测定LXR
Figure A20058000976700541
和LXRp受体结合，所述缓冲液由50mMHEPES，pH7.4，10mM NaCl，5mM MgCl2组成。对于每个96-孔反应，通过振荡将500ng GST-LXR
Figure A20058000976700542
-LBD或700ng GST-LXRβ-LBD融合蛋白分别与80μg或40μgSPA珠粒(Pharmacia Amersham)结合，终体积为50μl。获得的淤浆在RT下温育1小时并且在l300Xg离心2分钟。回收含有未结合的蛋白的上清液，将含有受体-包被的珠粒的半干沉淀重新悬浮在50μl缓冲液中。加入放射性配体(例如，100,000dpm(N-(2，2，2-三氟乙基)-N-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基乙基)-苯基]-苯磺酰胺))，反应在RT下在测试化合物的存在下温育1小时，然后进行闪烁亲近计数。所有的结合测定在96-孔平板中进行，结合的配体的量在Packard TopCount上使用OptiPlates(Packard)测量。剂量反应曲线在10-lOM至10-4M的浓度范围内完成。
荧光素酶转录报道基因测定
在37℃下在95％O2：5％CO2气氛中在含有10％FBS的DMEM培养基中培养幼仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL1O)。以105细胞/孔的密度将细胞接种在6-孔平板中，然后用全长LXR
Figure A20058000976700543
或全长LXRβ表达质粒加上报道质粒批-转染，所述报道质粒表达在LXR应答元件的控制下的荧光素酶。使用Fugene6试剂(Roche Molecular Biochemicals)按照推荐方案完成转染。转染后6小时，通过胰蛋白酶化收获细胞并且以104细胞/孔的密度接种在96-孔平板中。在24小时允许细胞附着后，去除培养基并用100μl不含酚红的含有试验物质或对照配体的培养基替换(DMSO终浓度：0.1％)。在细胞与物质温育24小时之后，丢弃50μl上清液，然后加入50μl LuciferaseConstant-Light Reagent(Roche Molecular Biochemicals)以裂解细胞和引发荧光素酶反应。作为荧光素酶活性的量度，在Packard TopCount中检测发光。在测试化合物的存在下的转录激活被表示为与在缺少所述物质下温育的细胞的发光相比，发光的倍数变化(fold-change)。使用XLfit程序(IDBusiness Solutions Ltd.UK)计算EC50值。
按照式(I)的化合物在上述测定(EC50或IC50)中的至少一个中具有0.1nM至100uM，优选0.1nM至1uM的活性(uM表示微摩尔)。
例如，下列化合物在结合测定中显示下列IC50值：
                                       LXRα结合     LXRβ结合
                                       IC50[umol/l]  IC50[umol/l](RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢     1.600     0.270-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环      0.090     0.050戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯      0.043     0.006并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺酰基]-苯基}-二甲基-胺
式I化合物和/或药用盐和/或药用酯可以用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油的形式。优选口服给药。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式I化合物和/或它们的药用盐、任选地与其它在治疗学上有价值的物质组合，和合适的、非毒性的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖仑给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式I化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据疾病的严重性和精确的药物动力学曲线，化合物可以以一个或数个日剂量单位、例如以1-3个剂量单位施用。
药物制剂便利地包含约1-500mg、优选1-100mg的式I化合物。
从下列实施例中将更好地理解本发明，这些实施例是用于举例说明的目的，而不是旨在限制后附权利要求中限定的本发明。
实施例
缩略语：
BOC＝叔丁氧羰基，CH2Cl2＝二氯甲烷，CCl4＝四氯甲烷，mCPBA＝m-氯过苯甲酸，CuI＝碘化铜，DMAP＝4-二甲基氨基吡啶，DMF＝二甲基甲酰胺，EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐，EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，Et2O＝二乙基醚，Et3N＝三乙基胺，eq＝当量，Huenig’s碱＝iPr2NEt＝N-乙基二异丙基胺，LiAlH4＝氢化铝锂，MeOH＝甲醇，NaH＝氢化钠，NaOtBu＝叔丁醇钠，NBS＝N-溴琥珀酸亚胺，RT＝室温，THF＝四氢呋喃，NaHCO3＝碳酸氢钠，NH4Cl＝氯化铵，TFA＝三氟乙酸，NaOH＝氢氧化钠.
总备注
所有反应在氩气下进行。
实施例1
苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯
1.1
向9g(0.042mol)苯基磺酰基乙酸甲酯在90mL的MeOH中的0℃搅拌溶液中，加入1.56mL(0.008mol，0.2eq)甲醇钠溶液(5.4M，在MeOH中)。在15分钟后，加入4.04g(0.02mol)的2-环己烯-1-酮。使得反应混合物在4小时内达到RT，用饱和NH4Cl水溶液稀释，用EtOAc萃取。合并的有机相并且通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc1∶1)层析获得11.50g(88％)的苯磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色油，MS：311(MH+)。
1.2
向在冰乙酸(30mL)中的5g(0.016mol)的苯磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯中，加入3.17g(0.018mol，1.1eq)的4-氯苯基肼盐酸盐，反应混合物在40℃下搅拌2小时。加入NaHCO3水溶液直至达到pH＝7，用EtOAc萃取混合物。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法层析接着从Et2O中研制，获得4.3g(64％)的苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡棕色晶体，MS：418(MH+)。
实施例2
苯磺酰基-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯
类似于实施例1.2，从苯磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和(4-氟-苯基)-肼盐酸盐制备苯磺酰基-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色固体，MS：402(MH+)。
实施例3
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
3.1
向2g(6.44mmol)的苯磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯在40mL的DMF中的0℃搅拌溶液中，加入283mg(7.09mmol，1.1eq)的NaH(60％)。在该温度下搅拌反应混合物1小时，加入1.37g(9.66mmol，1.5eq)的甲基碘。RT下2小时后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 2∶1)分离获得的两种非对映异构体，获得0.79g(38％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：325(MH+)和0.71g(34％)的(RR，SS)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：325(MH+)。
3.2
向冰乙酸(3mL)中的0.14g(0.43mmol)(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯中加入88mg(0.47mmol，1.1eq)的(4-氯-苯基)-肼盐酸盐，反应混合物在40℃下过夜搅拌。加入NaHCO3的水溶液直至获得pH＝7，混合物用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 2∶1)层析接着用Et2O研制，获得187mg(65％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：432(MH+)。
通过制备手性HPLC分离对映异构体。柱：chiralpak AD，溶剂：20％异丙醇/庚烷
实施例4
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-氟-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：416(MH+)。
实施例5
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-甲基-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：412(MH+)。
实施例6
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-硝基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-硝基-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-硝基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：460(MNH4 +)。
实施例7
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-氰基-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：423(MH+)。
实施例8
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-丙酸甲酯
8.1
向-20℃的在6mL 12MHCl中的0.5g(3.9mmol)6-氯-吡啶-3-基胺中加入溶解在2mL的H2O中的0.36g(5.2mmol，1.3eq)亚硝酸钠的溶液。反应混合物搅拌15分钟，加入溶解在2mL的12M HCl中的4.4g(19.5mmol，5eq)氯化锡二水合物。使得反应混合物在40分钟内达到0℃，通过过滤回收白色沉淀，用Et2O洗涤，获得0.35g(62％)的(6-氯-吡啶-3-基)-肼盐酸盐，为白色固体，MS：144(MH+)。
8.2
在密封管中，用27mg(0.18mmol，1.2eq)的(6-氯-吡啶-3-基)-肼盐酸盐处理在4mL的冰乙酸中的50mg(0.15mmol)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯，并且在115℃下搅拌3小时。加入NaHCO3水溶液直至达到pH＝7，用EtOAc萃取混合物。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc1∶1)层析接着用Et2O研制，获得52mg(76％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：433(MH+)。
实施例9
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和苯基-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：398(MH+)。
实施例10
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-甲磺酰基-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：476(MH+)。
实施例11
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(2-氟-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：416(MH+)。
实施例12
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯
12.1
向10g(0.032mol)的苯磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯在110mL的DMF中的0℃搅拌溶液中，加入1.42g(0.035mol，1.1eq)的NaH(60％)。在该温度下搅拌反应混合物1小时，加入15.71g(0.048mol，1.5eq)的N-氟苯磺酰亚胺。RT下2小时后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。获得的两种非对映异构体通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 2∶1)分离，产生3.06g(27％)的(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：329(MH+)和3.2g(28％)的(RR，SS)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：329(MH+)。
12.2
向冰乙酸(20mL)中的1.70g(5.2mmol)(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯中，加入1.05g(5.72mmol，1.1eq)的(4-氯-苯基)-肼盐酸盐，反应混合物在40℃下搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液直至达到pH＝7，用EtOAc萃取混合物。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 2∶1)层析接着从Et2O中研制，获得1.56g(70％)的(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，为白色固体，MS：436(MH+)。
通过制备手性HPLC分离对映异构体。柱：chiralpak AD，溶剂：20％异丙醇/庚烷
实施例13
(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯
类似于实施例12.2，从(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和(4-甲基-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：416(MH+)。
实施例14
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯
类似于实施例12.2，从(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和(4-氰基-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：427(MH+)。
实施例15
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯
类似于实施例12.2，从(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和(4-溴-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，为白色固体，MS：480；482(MH+)。
实施例16
(RS，SR)-苯磺酰基-(2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-氟-乙酸甲酯
类似于实施例8.2，从(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和(6-氯-吡啶-3-基)-肼盐酸盐(实施例8.1)制备(RS，SR)-苯磺酰基-(2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-氟-乙酸甲酯，为白色固体，MS：437(MH+)。
实施例17-18
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯
和
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-5-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯
类似于实施例12.2，从(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和(4-溴-3-氟-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，为白色固体，MS：515；517(MNH4 +)；(实施例17)和(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-5-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，为白色固体，MS：515；517(MNH4 +)；(实施例18)。两种获得的区域异构体(regioisomer)的比率为1∶1，通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 2∶1)分离。
实施例19
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯
19.1
向1.26g(5.9mmol)的苯基磺酰基乙酸甲酯在20mL的MeOH中的0℃搅拌溶液中，加入0.22mL(1.17mmol，0.2eq)甲醇钠(5.4M，在MeOH中)溶液。在15分钟后，加入0.53g(6.5mmol，1.1eq)的环戊-2-烯酮。使得反应混合物在4小时内达到RT，用饱和NH4Cl溶液稀释并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 1∶1)层析获得1.34g(77％)的苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，无色油，MS：297(MH+)。
19.2
向2.4g(8.1mmol)的苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯在15mL的DMF中的0℃搅拌溶液中，加入389mg(8.9 mmol，1.1eq)的NaH(60％)。在该温度下搅拌反应混合物1小时，加入1.72g(12.1mmol，1.5eq)的甲基碘。RT下2小时后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。获得的两种非对映异构体通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc(从2∶1到2∶1))分离，获得0.78g(31％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：311(MH+)和0.53g(21％)的(RR，SS)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：311(MH+)。
19.3
向冰乙酸(3mL)中的100mg(0.32mmol)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯中，加入63mg(0.35mmol，1.1eq)的(4-氯-苯基)-肼盐酸盐，反应混合物在70℃加热约5小时。直至完成，通过HPLC和TLC监视反应。加入NaHCO3水溶液直至达到pH＝7，用EtOAc萃取混合物。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc1∶1)层析接着用Et2O研制，获得45mg(34％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：418(MH+)。
实施例20
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯和(4-溴-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：461；463(MH+)。
实施例21
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氰基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯和(4-氰基-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氰基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：409(MH+)。
实施例22
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯和(4-甲基-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：398(MH+)。
实施例23
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯
23.1
向1.34g(4.5mmol)的苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯在15mL的DMF中的0℃搅拌溶液中，加入199mg(5.0mmol，1.1eq)的NaH(60％)。在该温度下搅拌反应混合物1小时，加入2.14g(6.75mmol，1.5eq)的N-氟苯磺酰亚胺。RT下2小时后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。获得的两种非对映异构体通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc(从2∶1到2∶1))分离，产生0.40g(28％)的(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：332(MNH4 +)和0.52g(37％)的(RR，SS)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：332(MNH4 +)。
23.2
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯，为白色固体，MS：439(MNH4 +)。
实施例24
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和(4-溴-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯，为白色固体，MS：466；468(MH+)。
实施例25
(RS，SR)-苯磺酰基-(5-氯-1，2，3，8-四氢-4，8-二氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-氟-乙酸甲酯
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和(6-氯-吡啶-3-基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-苯磺酰基-(5-氯-1，2，3，8-四氢-4，8-二氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-氟-乙酸甲酯，为白色固体，MS：423(MH+)。
实施例26-27
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯和(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和(4-溴-3-氟-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：484；486(MH+)；(实施例26)和(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：484；486(MH+)；(实施例27)。两种获得的区域异构体(regioisomer)的比率为1∶1，通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 2∶1)分离。
实施例28
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-1-磺酰基)-丙酸甲酯
28.1
向3.1g(0.019mol)的萘-1-硫醇和2.94g(0.021mol，1.1eq)的K2CO3在100mL的丙-2-酮中的搅拌的0℃冷却的悬浮液中，一次性加入3.15g(0.029mol，1.5eq)的氯-乙酸甲酯。去除冰浴，搅拌反应混合物另外4小时。过滤反应物，蒸发溶解，获得的残余物置于100mL的MeOH中。加入14.3g(0.023mol，1.2eq)过硫酸氢钾制剂(过一硫酸钾)，反应混合物在RT下搅拌过夜。滤去盐，蒸发溶剂，通过硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc(从4∶1到1∶2))纯化残余物，获得2.78g(55％)的(萘-1-磺酰基)-乙酸甲酯，为淡黄色油，MS：265(MH+)。
28.2
向RT下100mL MeOH中的2.75g(0.010mol)的(萘-1-磺酰基)-乙酸甲酯的搅拌溶液中，加入0.19mL(0.011mol，1.1eq)甲醇钠(5.4M，在MeOH中)溶液。15分钟后，加入1.1g(0.011mol，1.1eq)的2-环己烯-1-酮。反应混合物在RT下搅拌3小时，接着60℃搅拌另外4小时，用NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc(从4∶1到1∶2))层析获得1.78g(48％)的(萘-1-磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡橙色油，MS：361(MH+)。
28.3
类似于实施例3.1：将1.74g(4.8mmol)的(萘-1-磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯溶解在10mL的0℃ DMF中。加入232mg(5.3mmol，1.1eq)的NaH(60％)，在加入1.03g(7.2mmol，1.5eq)的甲基碘之前，搅拌反应混合物30分钟。搅拌反应过夜，倒在水上并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。获得的两种非对映异构体通过硅胶柱色谱法(AcOEt/庚烷2∶1)分离，获得0.30g(17％)的(RS，SR)-2-(萘-1-磺酰基)-2-(3-氧代环己基)-丙酸甲酯，为白色泡沫MS：375(MH+)和0.42g(23％)的(RR，SS)-2-(萘-1-磺酰基)-2-(3-氧代环己基)-丙酸甲酯，为白色固体MS：375(MH+)。
28.4
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-(萘-1-磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-1-磺酰基)-丙酸甲酯，为棕色固体，MS：483(MH+)。
实施例29
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-2-磺酰基)-丙酸甲酯
29.1
类似于实施例28.1，从萘-2-硫醇和氯-乙酸甲酯制备(萘-2-磺酰基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：265(MH+)。
29.2
类似于实施例28.2，从(萘-2-磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(萘-2-磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡橙色油，MS：361(MH+)。
29.3
类似于实施例28.3，从(萘-2-磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和甲基碘制备(RS，SR)-2-(萘-2-磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：375(MH+)。
29.4
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-(萘-2-磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-2-磺酰基)-丙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：483(MH+)。
实施例30
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-丙酸甲酯
30.1
类似于实施例28.1，从3，4-二氯-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制备(3，4-二氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：284(MH+)。
30.2
类似于实施例28.2，从(3，4-二氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(3，4-二氯-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色固体，MS：380(MH+)。
30.3
类似于实施例28.3，从(3，4-二氯-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和甲基碘制备(RS，SR)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：394(MH+)。
30.4
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-丙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：501(MH+)。
实施例31
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(甲苯-3-磺酰基)-丙酸甲酯
31.1
类似于实施例28.1，从3-甲基-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制备(甲苯-3-磺酰基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：229(MH+)。
31.2
类似于实施例28.2，从(甲苯-3-磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(3-氧代-环己基)-(甲苯-3-磺酰基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色油，MS：325(MH+)。
31.3
类似于实施例28.3，从(3-氧代-环己基)-(甲苯-3-磺酰基)-乙酸甲酯和甲基碘制备(RS，SR)-2-(3-氧代-环己基)-(甲苯-3-磺酰基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：339(MH+)。
31.4
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-(3-氧代-环己基)-(甲苯-3-磺酰基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(甲苯-3-磺酰基)-丙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：446(MH+)。
实施例32
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸甲酯
32.1
类似于实施例28.1，从3-甲氧基-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制备(3-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为淡棕色油，MS：245(MH+)。
32.2
类似于实施例28.2，从(3-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(3-甲氧基-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡橙色油，MS：341(MH+)。
32.3
类似于实施例28.3，从(3-甲氧基-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和甲基碘制备(RS，SR)-2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯，为无色油，MS：355(MH+)。
32.4
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：462(MH+)。
实施例33
(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
33.1
类似于实施例28.1，从2-氯-苯硫醇和溴-乙酸甲酯制备(2-氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：249(MH+)。
33.2
类似于实施例28.2，从(2-氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(2-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，无色油，MS：345(MH+)。
33.3
类似于实施例28.3，从(2-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和甲基碘制备(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯，为白色晶体，MS：359(MH+)。
33.4
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：467(MH+)。
实施例34
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(2-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸甲酯
34.1
类似于实施例28.1，从2-甲氧基-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制备(2-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为白色晶体，MS：245(MH+)。
34.2
类似于实施例28.2，从(2-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(2-甲氧基-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色油，MS：341(MH+)。
34.3
类似于实施例28.3，从(2-甲氧基-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和甲基碘制备(RS，SR)-2-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：355(MH+)。
34.4
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-(2-甲氧基-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(2-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：462(MH+)。
实施例35
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-丙酸甲酯
35.1
类似于实施例28.1，从4-氟-苯硫醇和溴-乙酸甲酯制备(4-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：233(MH+)。
35.2
类似于实施例28.2，从(4-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(4-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，白色晶体，MS：329(MH+)。
35.3
类似于实施例28.3，从(4-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和甲基碘制备(RS，SR)-2-(4-氟-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：343(MH+)。
35.4
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-(4-氟-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：450(MH+)。
实施例36
(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
36.1
类似于实施例28.1，从3-氯-苯硫醇和溴-乙酸甲酯制备(3-氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：249(MH+)。
36.2
类似于实施例28.2，从(3-氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(3-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色油，MS：345(MH+)。
36.3
类似于实施例28.3，从(3-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和甲基碘制备(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：359(MH+)。
36.4
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：467(MH+)。
实施例37
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(4-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯
37.1
类似于实施例12.1，从(4-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-氟-(4-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：347(MH+)。
37.2
类似于实施例12.2，从(RS，SR)-氟-(4-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(4-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：454(MH+)。
实施例38
(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯
38.1
类似于实施例12.1，从(3-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：363(MH+)。
38.2
类似于实施例12.2，从(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲基和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，为白色固体，MS：471(MH+)。
实施例39
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯
39.1
类似于实施例28.1，从3-氟-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制备(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：233(MH+)。
39.2
类似于实施例28.2，从(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色油，MS：329(MH+)。
39.3
类似于实施例12.1，从(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：347(MH+)。
39.4
类似于实施例12.2，从(RS，SR)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲基和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：454(MH+)。
实施例40
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯
40.1
类似于实施例28.1，从3，4-二氟-苯硫醇和氯-乙酸甲酯制备(3，4-二氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：251(MH+)。
40.2
类似于实施例28.2，从(3，4-二氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(3，4-二氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色油，MS：347(MH+)。
40.3
类似于实施例12.1，从(3，4-二氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：365(MH+)。
40.4
类似于实施例12.2，从(RS，SR)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯，为白色固体，MS：472(MH+)。
实施例41
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯
41.1
类似于实施例28.1，从吡啶-3-硫醇和氯-乙酸甲酯制备(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯，为黄色油，MS：216(MH+)。
41.2
类似于实施例28.2，从(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备(3-氧代-环己基)-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，黄色油，MS：312(MH+)。
41.3
类似于实施例12.1，从(3-氧代-环己基)-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-氟-(3-氧代-环己基)-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯，为白色晶体，MS：330(MH+)。
41.4
类似于实施例12.2，从(RS，SR)-氟-(3-氧代-环己基)-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯，为淡黄色固体，MS：437(MH+)。
实施例42
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯
42.1
类似于实施例19.1，从(3-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环戊-2-烯酮制备(3-甲氧基-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：327(MH+)。
42.2
类似于实施例23.1，从(3-甲氧基-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-氟-(3-甲氧基-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：345(MH+)。
42.3
类似于实施例23.2，从(RS，SR)-氟-(3-甲氧基-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：452(MH+)。
实施例43
(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯
43.1
类似于实施例19.1，从(3-氯-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环戊-2-烯酮制备(3-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，无色油，MS：348(MNH4 +)。
43.2
类似于实施例23.1，从(3-氯-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：366(MNH4 +)。
43.3
类似于实施例23.2，从(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：457(MH+)。
实施例44
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯
44.1
类似于实施例28.1，从吡啶-2-硫醇和氯-乙酸甲酯制备(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：216(MH+)。
44.2
类似于实施例19.1，从(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯和环戊-2-烯酮制备(3-氧代-环戊基)-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，无色油，MS：298(MH+)。
44.3
类似于实施例23.1，从(3-氧代-环戊基)-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-氟-(3-氧代-环戊基)-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：316(MH+)。
44.4
类似于实施例23.2，从(RS，SR)-氟-(3-氧代-环戊基)-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：423(MH+)。
实施例45
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯
45.1
类似于实施例19.1，从(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环戊-2-烯酮制备(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，无色油，MS：315(MH+)。
45.2
类似于实施例23.1，从(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：333(MH+)。
45.3
类似于实施例23.2，从(RS，SR)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：440(MH+)。
实施例46
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯
46.1
类似于实施例19.1，从(3，4-二氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环戊-2-烯酮制备(3，4-二氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，无色油，MS：333(MH+)。
46.2
类似于实施例23.1，从(3，4-二氟-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为白色固体，MS：351(MH+)。
46.3
类似于实施例23.2，从(RS，SR)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：458(MH+)。
实施例47
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯
47.1
类似于实施例19.1，从(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯和环戊-2-烯酮制备(吡啶-3-磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，黄色油，MS：298(MH+)。
47.2
类似于实施例23.1，从(吡啶-3-磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-氟-(3-氧代-环戊基)-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯，为白色晶体，MS：333(MNH4 +)。
47.3
类似于实施例23.2，从(RS，SR)-氟-(3-氧代-环戊基)-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：423(MH+)。
实施例48
(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-丙酸甲酯
48.1
类似于实施例19.2，从(3-氧代-环戊基)-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯(实施例44.2)和甲基碘制备(RS，SR)-2-(3-氧代-环戊基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：312(MH+)。
48.2
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-2-(3-氧代-环戊基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：419(MH+)。
实施例49
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸
向在4 mL的THF/MeOH 1∶1中的50mg(0.115mmol)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯(实施例3)中，加入0.29mL的2M NaOH(0.58mmol，5eq)。60℃搅拌反应混合物3小时，用NH4Cl水溶液酸化至pH＝6并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 3∶1)层析获得40mg(82％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸，为白色固体，MS：435(MNH4 +)。
实施例50
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸
类似于实施例49，从(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯制备(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸，为白色固体，MS：420(M-H)-.
实施例51
(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑
51.1
在30分钟内逐份用39mg(0.89mmol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)处理10mL的0℃ THF中的350mg(0.81mmol)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯(来自实施例3)。加入0.10mL(1.22mmol，1.5eq)的1-氯-2-甲氧基-乙烷，去除冰浴。在2小时后，通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取，通过Na2SO4干燥有机相。蒸发溶剂，获得(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为黄色固体，MS：493(MNH4 +)。将粗制物用于下一步骤而不进一步纯化。
51.2
向在6mL的THF中的402mg(0.84mmol)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯中，在RT下加入THF中的1.0mL(1.0mmol，1.2eq)的LiAlH4，30分钟后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取，通过Na2SO4干燥，蒸发溶剂，获得(RS,SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙-1-醇，为无色油，MS：465(MNH4 +)。将粗制物用于下一步骤而不进一步纯化。
51.3
在30分钟内逐份用14mg(0.32mmol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)处理5mL的0℃ THF中的130mg(0.29mmol)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙-1-醇。加入30μL(0.43mmol，1.5eq)的MeI，搅拌反应混合物另外2小时，在EtOAc和饱和NH4Cl水溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，并蒸发。柱色谱法(庚烷/EtOAc 1∶2)层析获得96mg(72％)的(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑，为白色固体，MS：479(MNH4 +)。
51.4
将95mg(0.20mmol)的(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-9-甲氧基甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑溶解在8mL的MeOH/THF1∶1中，加入5滴HCl 12M。温度升高至55℃，搅拌溶液6小时。通过加入2M NaHCO3将溶液中和到pH＝7，用EtOAc萃取混合物。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 2∶1)层析获得11mg(13％)的(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑，为白色固体，MS：418(MH+)。
实施例52
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙腈
52.1
向200mL的-50℃ DME中的9.4g(0.052mol)的苯磺酰基-乙腈中，加入7.8mL(0.052mol，1eq)的TMEDA和32.4mL(0.052mL，1eq)的nBuLi(1.6M，在己烷中)，持续搅拌45分钟。向获得的白色悬浮液中，加入4.98g(0.052mol，1eq)的环己-2-烯酮，温度在4小时内升高至-10℃。将反应混合物倒入180mL的1M HCl中，用EtOAc萃取，通过Na2SO4干燥合并的有机相。蒸发溶剂和从AcOEt/Et2O中再结晶，获得8.25g(57％)的苯磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙腈，为非对映异构体的外消旋混合物，白色晶体，MS：278(MH+)(类似于：E.Hatzigrigoriou，L.Wartski，Synth.Comm.，1983，14(4)，319-235)。
52.2
在30分钟内在0℃下逐份用0.69g(0.016mol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)处理40mL的DMF中的4.0g(0.014mol)的苯磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙腈。加入3.07g(0.022mol，1.5eq)的甲基碘，去除冰浴。在2小时后，将反应混合物倒入水中并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(AcOEt/庚烷1∶1)层析获得4g(98％)的2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙腈，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：292(MH+)。
52.3
向10mL的冰乙酸中的322mg(1.10mmol)的2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙腈中，加入193mg(1.21mmol，1.1eq)的(4-甲基-苯基)-肼盐酸盐，在RT下持续搅拌过夜。加入NaHCO3水溶液直至pH＝7，用EtOAc萃取产物，通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。获得的两种非对映异构体通过硅胶柱色谱法(AcOEt/庚烷1∶4)分离，用Et2O研制。分离158mg(38％)的(RR，SS)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙腈和123mg(29％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙腈，为淡黄色固体，MS：379(MH+)。
实施例53
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙腈
类似于实施例53.3，从2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙腈和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RR，SS)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙腈和(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙腈，为白色固体，MS：397(M-H)-.
实施例54
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙腈
54.1
在30分钟内在0℃下逐份用0.68g(0.016mol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)处理40mL的DMF中的3.85g(0.014mol)的苯磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙腈。加入4.81g(0.015mol，1.1eq)的N-氟苯磺酰亚胺，去除冰浴。2小时后，将反应混合物倒入水中，并用EtOAc萃取。合并的有机相通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，产生4g的粗制油，由外消旋的苯磺酰基-氟-(3-氧代-环己基)-乙腈的非对映异构体的混合物组成，其在不进一步纯化下用于下一步骤。
54.2
类似于实施例52.3，从苯磺酰基-氟-(3-氧代-环己基)-乙腈和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RR，SS)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙腈和(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙腈，为淡黄色固体，MS：402(M)。
实施例55
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺
向密封管中的400mg(0.92mmol)的(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯(来自实施例12)中，加入20mL的甲基胺(33％wt.溶液，在EtOH中)和13mg(0.27mmol，0.3eq)的氰化钠。将反应混合物在90℃下搅拌2小时，蒸发溶剂。硅胶柱色谱法(EtOAc)层析获得340mg(86％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：435(MH+)。
实施例56
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺
类似于实施例55，从(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯(来自实施例23)制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS438(MNH4 +)。
实施例57
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺
类似于实施例55，从(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯(来自实施例39)制备(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：470(MNH4 +)。
实施例58
(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺
类似于实施例55，从(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯(来自实施例45)制备(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：439(MH+)。
实施例59
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺
59.1
向RT下在10mL的CH2Cl2中的950mg(2.18mmol)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺(来自实施例56)中，加入0.60mL(4.36mmol，2eq)的Et3N，27mg(0.22mmol，0.1eq)的DMAP和571mg(2.62mmol，1.2eq)的碳酸二-叔丁酯。反应混合物在RT下搅拌2小时，用1M HCl萃取。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。柱色谱法获得682mg(59％)的(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯，为白色固体，MS：552(MNH4 +)。
59.2
在30分钟内在0℃下逐份用83mg(1.90mmol，1.5eq)的NaH(55％，在油中)处理10mL的DMF中的680mg(1.27mmol)的(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯。加入217mg(1.52mmol，1.2eq)的甲基碘，反应搅拌另外30分钟，然后倒入水中并用EtOAc萃取。将粗制物溶解在10mL的CH2Cl2中，RT下加入1mL的TFA。加入Na2CO3水溶液直至达到pH＝7，通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 1∶1)层析获得420mg(65％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：449(MH+)。
实施例60
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺
类似于实施例59，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺(来自实施例57)制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：452(MNH4 +)。
实施例61
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺
类似于实施例59，从(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺(来自实施例58)制备(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：467(MH)。
实施例62
(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺
类似于实施例59，从(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺(来自实施例58)制备(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：453(MH+)。
实施例63
(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-苄基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺
在0℃下在40分钟内用7mg(0.168mmol，1.5eq)的NaH(55％，在油中)处理3mL的THF中的60mg(0.112mmol)的(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯(来自实施例59.1)。加入38mg(0.224mmol，2eq)的溴甲基(methly)-苯，反应混合物在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂，将残余物溶解在3mL的CH2Cl2中，加入lmL的TFA，在RT下搅拌反应混合物过夜。蒸发溶剂和通过制备HPLC(C18柱)纯化残余物，获得35mg(60％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-苄基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：525(MH+)。
实施例64
(RS，SP)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(4-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺
类似于实施例63，从(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯和4-溴甲基-苄腈制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(4-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：551(MH+)。
实施例65
(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-(4-溴-苄基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺
类似于实施例63，从(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯和1-溴-4-溴甲基-苯制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-(4-溴-苄基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：603；605(MH+)。
实施例66
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(3，5-二氟-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺
类似于实施例63，从(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯和1-溴甲基-3，5-二氟-苯制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(3，5-二氟-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，为淡棕色固体，MS：561(M)。
实施例67
(RS，SR)-4-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯
类似于实施例63，从(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯和4-溴甲基-苯甲酸甲酯制备(RS，SR)-4-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯，为淡棕色固体，MS：583(M)。
实施例68
(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯
类似于实施例63，从(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯和3-溴甲基-苯甲酸甲酯制备(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯，为白色固体，MS：583(M)。
实施例69
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(2-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺
类似于实施例63，从(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯和2-溴甲基-苄腈制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(2-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：550(M)。
实施例70
(RS，SR)-N-烯丙基-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺
类似于实施例63，从(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯和3-溴-丙烯制备(RS，SR)-N-烯丙基-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：475(MH+)。
实施例71
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(3-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺
类似于实施例63，从(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯和3-溴甲基-苄腈制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(3-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：550(M)。
实施例72
(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸
向5mL的THF/MeOH 1∶1中的88mg(0.151mmol)的(RS，SR)-3{[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-苯甲酸甲酯(来自实施例69)中，加入1mL的1M NaOH，反应混合物在RT下搅拌过夜。加入NH4Cl水溶液，直至pH＝7，用EtOAc萃取产物，通过Na2SO4干燥，过滤，蒸发溶剂。在Et2O中再结晶获得66mg(77％)的(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸，为白色固体，MS：570(MH+)。
实施例73
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-(3-羟基甲基-苄基)-N-甲基-乙酰胺
向0℃的3mL的THF中的61mg(0.107mmol)的(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸(来自实施例73)中，加入160μL(0.107mmol，1eq)的BH3。加入THF(1M，在THF中)，搅拌反应混合物另外1小时，然后在EtOAc和水之间分配。通过Na2SO4干燥有机层，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷2∶1)层析获得50mg(84％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-(3-羟基甲基-苄基)-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：555(M)。
实施例74
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
74.1
向RT下10mL的MeOH中的5.0g(0.023mol)苯磺酰基-乙酸甲酯的搅拌溶液中，加入3.50g(0.070mol，3eq)的肼水合物。在1小时后，减压去除溶剂和过量的肼，产生4.90g(定量的)的苯磺酰基-乙酸酰肼，为无色油，MS：232(MNH4 +)。
74.2
向5mL的乙酸中的1.50g(7.0mmol)的苯磺酰基-乙酸酰肼的搅拌溶液中，加入1.44g(14.0mmol，2eq)乙酸酐，溶液在回流下加热1小时。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取，通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发，获得1.40g(78％)的乙酸N’-(2-苯磺酰基-乙酰基)-酰肼，为白色固体，MS：274(MNH4 +)。
74.3
向50mL的乙腈中的1.40g(5.5mmol)的乙酸N’-(2-苯磺酰基-乙酰基)-酰肼的搅拌溶液中，加入1.02g(6.5mmol，1.2eq)磷酰氯，溶液在回流下加热3小时。用水稀释反应混合物，用EtOAc萃取，通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc)层析获得0.90g(70％)的2-苯磺酰基甲基-5-甲基-[1，3，4]噁二唑，为白色固体，MS：239(MH+)。
74.4
向0℃的35mL的MeOH中的650mg(2.73mmol)的2-苯磺酰基甲基-5-甲基-[1，3，4]噁二唑中，加入50μL(0.27mmol，0.1eq)的甲醇钠溶液(5.4M，在MeOH中)。15分钟后，加入246mg(3.0mmol，1.1eq)的环戊-2-烯酮。反应混合物在0℃下甲苯，并使得在4小时内达到RT，用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc)层析获得750mg(86％)的3-[苯磺酰基-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：321(MH+)。
74.5
在30分钟内用52mg(1.29mmol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)处理10mL的DMF中的375mg(1.17mmol)的3-[苯磺酰基-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮。加入554mg(1.75mmol，1.5eq)的N-氟苯磺酰亚胺，在2小时后，用饱和NH4Cl水溶液稀释反应混合物，并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。获得的两种非对映异构体通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷2∶1)分离，产生80mg(20％)的(RS，SR)-3-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为无色油，MS：339(MH+)和75mg(19％)的(RR，SS)-3-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：339(MH+)。
74.6
类似于实施例23.2，从80mg(0.23mmol)的(RS，SR)-3-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮和49mg(0.26mmol，1.15eq)的(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备38mg(36％)的(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为淡橙色晶体，MS：446(MH+)。
通过制备手性HPLC分离对映异构体。柱：chiralpak AD，溶剂：20％异丙醇/庚烷，获得(S)-2-[(R)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚和(R)-2-[(S)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚。
实施例75
(RS，SR)-2-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
75.1
在30分钟内用52mg(1.29mmol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)处理在10mL的DMF中的375mg(1.17mmol)的3-[苯磺酰基-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮。加入300mg(2.32mmol，1.8eq)的甲基碘，在2小时后，用饱和NH4Cl水溶液稀释反应混合物并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。获得的两种非对映异构体通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶2)分离，产生95mg(24％)的(RS，SR)-3-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-环戊酮，为白色固体，MS：335(MH+)和90mg(23％)的(RR，SS)-3-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-环戊酮，为白色固体，MS：335(MH+)。
75.2
类似于实施例19.3，从90mg(0.27mmol)的(RS，SR)-3-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-环戊酮和58mg(0.33mmol，1.2eq)的(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备35mg(30％)的(RS，SR)-2-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为淡黄色固体，MS：442(MH+)。
实施例76
(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
76.1
向1.73g(8.07mmol)的苯磺酰基-乙酸酰肼中，加入20mL的原甲酸三甲酯和1.26g(8.07mmol，1eq)的磷酰氯。RT下搅拌反应混合物1小时，减压浓缩。硅胶柱色谱法(EtOAc/己烷2∶1)层析获得930mg(52％)的2-苯磺酰基甲基-[1，3，4]噁二唑，为白色固体，MS：225(MH+)。
76.2
类似于实施例74.4，从2-苯磺酰基甲基-[1，3，4]噁二唑和环戊-2-烯酮制备3-(苯磺酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物。在不进一步表征的情况下将产物直接用于下一步骤。
76.3
类似于实施例74.5，从3-(苯磺酰基-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-环戊酮和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-3-(苯磺酰基-氟-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基)-环戊酮，为白色固体，MS：342(MNH4 +)和(RR，SS)-3-(苯磺酰基-氟-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基)-环戊酮，为白色固体，MS：342(MNH4 +)。
76.4
类似于实施例74.6，从(RS，SR)-3-(苯磺酰基-氟-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基)-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为淡黄色固体，MS：449(MNH4 +)。
实施例77
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
77.1
向30mL磷酰氯中的3.0g(14.0mmol)的苯磺酰基-乙酸酰肼中，加入1.47g(17.0mmol，1.2eq)的环丙烷羧酸，回流下加热2小时。将反应混合物非常小心地倒在冰上，用EtOAc萃取，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷2∶1)层析获得1.49g(41％)的2-苯磺酰基甲基-5-环丙基-[1，3，4]噁二唑，为白色固体，MS：265(MH+)。
77.2
类似于实施例74.4，从2-苯磺酰基甲基-5-环丙基-[1，3，4]噁二唑和环戊-2-烯酮制备3-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：347(MH+)。
77.3
类似于实施例74.5，从3-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：365(MH+)和(RR，SS)-3-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：365(MH+)。
77.4
类似于实施例74.6，从(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为淡棕色固体，MS：472(MH+)。
实施例78
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑
78.1
向0℃的25mL的MeOH中的2.47g(9.3mmol)的2-苯磺酰基甲基-5-环丙基-[1，3，4]噁二唑中，加入170μL(0.93mmol，0.1eq)甲醇钠(甲醇钠)溶液(5.4M，在MeOH中)。15分钟后，加入895mg(9.3mmol，1eq)的环己-2-烯酮。将反应混合物在4小时内从0℃到RT搅拌，用饱和NH4Cl水溶液稀释并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷2∶1)层析获得1.48g(44％)的3-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环己酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：361(MH+)。
78.2
类似于实施例74.5，从3-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环己酮和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-环己酮，为白色固体，MS：379(MH+)和(RR，SS)-3-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-环己酮，为白色固体，MS：379(MH+)。
78.3
类似于实施例12.2，从(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-环己酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑，为黄色固体，MS：486(MH+)。
实施例79
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺
79.1
向100mL的CHCl3中的3.0g(14.0mmol)的苯磺酰基-乙酸酰肼中，加入3.41g(21.0mmol，1.5eq)的二氯亚甲基-二甲基-氯化铵和3.90mL(28.0mmol，2eq)的三乙基-胺。溶液在回流下搅拌1小时，在NaOH 0.5M水溶液和EtOAc之间分配。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，蒸发，硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 100∶1)层析获得0.59g/15％)的(5-苯磺酰基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-二甲基-胺，为白色固体，MS：268(MH+)。
79.2
类似于实施例74.4，从(5-苯磺酰基甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-二甲基-胺和环戊-2-烯酮制备3-[苯磺酰基-(5-二甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色固体，MS：350(MH+)。
79.3
类似于实施例74.5，从3-[苯磺酰基-(5-二甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(5-二甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：368(MH+)和(RR，SS)-3-[苯磺酰基-(5-二甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：368(MH+)。
79.4
类似于实施例74.6，从(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(5-二甲基氨基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺，为白色固体，MS：475(MH+)。
实施例80
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；HCl盐
向5mL的Et2O/EtOAc 3∶1中的15mg(0.031mmol)的(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基胺中，将HCl气鼓泡到溶液中直至形成白色沉淀。去除溶剂，真空干燥固体，获得14mg(87％)的(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；HCl盐，为白色固体，MS：475(MH+)。
实施例81
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
81.1
在40分钟内用4.31g(0.108mol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)处理0℃的70mL的DMF中的10.8g(0.098mol)的苯硫醇。加入17.19g(0.103mol，1.05eq)的溴-乙酸乙基酯，持续搅拌过夜。反应混合物在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得15.4g(80％)的苯硫基-乙酸乙酯，为无色油，MS：197(MH+)。
81.2
RT下30分钟内逐份用306mg(7.65mmol，1.5eq)的NaH处理50ml的THF中的565mg(7.65mmol，1.5eq)的N-羟基-乙脒。加入THF溶液中的1.0g(5.1mmol)的苯硫基-乙酸乙酯，60℃下持续搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液稀释反应混合物，用EtOAc萃取，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶1)层析获得480mg(46％)的3-甲基-5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑，为无色油。
81.3
向RT下50mL的CHCl3中的450mg(2.2mmol)的3-甲基-5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑中，加入1.08g(4.4mmol，2eq)的mCPBA，搅拌2小时。用水溶液洗涤反应混合物，通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶1)层析获得385mg(74％)的5-苯磺酰基甲基-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，为白色固体，MS：239(MH+)。
81.4
类似于实施例74.4，从5-苯磺酰基甲基-3-甲基-[1，2，4]噁二唑和环戊-2-烯酮制备3-[苯磺酰基-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：321(MH+)。
81.5
类似于实施例74.5，从3-[苯磺酰基-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-3-[苯磺酰基-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：339(MH+)和(RR，SS)-3-[苯磺酰基-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：339(MH+)。
81.6
类似于实施例74.6，从(RS，SR)-3-[苯磺酰基-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为淡棕色固体，MS：446(MH+)。
实施例82
(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯
82.1
向RT下250mL的MeOH中的10.0g(0.117mol)的次氮基乙酸甲酯和8.17g的(0.117mol，1eq)的盐酸羟胺的搅拌的悬浮液中，加入21.8mL(0.117mol，1eq)的甲醇钠溶液(5.4M，在MeOH中)。持续搅拌3小时，过滤反应物并真空浓缩。用CH2Cl2萃取获得的黄色树胶数次，在硅藻土上过滤有机相并蒸发，获得1.1g(8％)的氨基-羟基亚氨基-乙酸甲酯，为白色固体。
82.2
将300mg(2.54mmol)的氨基-羟基亚氨基-乙酸甲酯和428mg(2.29mmol，0.9eq)的苯硫基-乙酰氯在10mL的THF中RT下搅拌1小时。蒸发溶剂，残余物溶解在二噁烷中，反应混合物在回流下在分子筛的存在下加热过夜。过滤，真空浓缩，硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶1)层析获得310mg(49％)的5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为淡黄色油，MS：268(MNH4 +)。
82.3
类似于实施例81.3，从5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯制备5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为白色固体，MS：283(MH+)。
82.4
类似于实施例74.4，从5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和环戊-2-烯酮制备5-[苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，无色油，MS：382(MNH4 +)。
82.5
类似于实施例74.5，从5-[苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为白色固体，MS：400(MNH4 +)和(RR，SS)-5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为白色固体，MS：400(MNH4 +)。
82.6
类似于实施例74.6，从(RS，SR)-5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为淡橙色固体，MS：490(MH+)。
实施例83
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲醇
向RT下10mL的THF中的80mg(0.16mmol)的(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯(来自实施例83)的搅拌溶液中，加入180μL(0.17mmol，1.1eq)的LiAlH4(1M，在THF中)。1小时后，反应混合物在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶1)层析获得19mg(25％)的(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基-氟-甲基)-[1，2，4]噁二唑-3-基]-甲醇，为淡黄色固体，MS：462(MH+)。
实施例84
(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸
向5mL的MeOH/THF 1∶1中的600mg(1.22mmol)的(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯的搅拌溶液中，加入980mg(24.5mmol，20eq)的NaOH在3mL水中的溶液。RT下2小时后，加入NH4Cl水溶液直至达到pH＝7，用EtOAc萃取产物，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发溶剂。硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 8∶2)层析获得300mg(52％)的(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸，为白色固体，MS：430(M-COOH)。
实施例85
(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺
向70mg(0.14mmol)的(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯在3mL的EtOH中的搅拌溶液中，加入0.5mL氢氧化铵溶液(25％，在水中)并搅拌过夜。反应混合物在EtOAc和水之间分配。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。在Et2O中再结晶，获得60mg(86％)的(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺，为淡橙色晶体，MS：475(MH+)。
实施例86
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基)-二甲基-胺
86.1
类似于实施例82.1，从二甲基-氨腈和盐酸羟胺制备氨基-羟基亚氨基-二甲基胺，为淡橙色固体并且在不纯化和表征下直接用于下一步骤。类似于实施例82.2，从该衍生物和苯硫基-乙酸乙酯制备二甲基-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-胺，为无色油，MS：236(MH+)。
86.2
类似于实施例81.3，从二甲基-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-胺和mCPBA制备(5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-二甲基-胺，为白色固体，MS：268(MH+)。
86.3
类似于实施例74.4，从(5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-二甲基-胺和环戊-2-烯酮制备3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，黄色固体，MS：350(MH+)。
86.4
类似于实施例74.5，从3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：368(MH+)和(RR，SS)-3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：368(MH+)。
86.5
类似于实施例74.6，从(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺，为白色固体，MS：475(MH+)。
实施例87
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
87.1
类似于实施例81.1，在45分钟内用1.32g(0.033mol，1.1eq)的NaH(55％，在油中)处理在0℃的50mL的DMF中的4.34g(0.030mol)的3-氯-苯硫醇。加入4.82g(0.032g，1.05eq)的溴-乙酸乙酯，持续搅拌2小时。后加工和纯化获得5.9g(91％)的(3-氯-苯硫基)-乙酸甲酯，为无色油。
87.2
类似于实施例81，从(3-氯-苯硫基)-乙酸甲酯和N-羟基-乙脒制备5-(3-氯-苯硫基甲基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，为无色油，MS：241(MH+)。
87.3
类似于实施例81.3，从5-(3-氯-苯硫基甲基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑和mCPBA制备5-(3-氯-苯磺酰基甲基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑，为白色固体，MS：273(MH+)。
87.4
类似于实施例81.4，从5-(3-氯-苯磺酰基甲基)-3-甲基-[1，2，4]噁二唑和环戊-2-烯酮制备3-[(3-氯-苯磺酰基)-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色油，MS：355(MH+)。
87.5
类似于实施例81.5，从3-[(3-氯-苯磺酰基)-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-3-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮，为白色固体，和(RR，SS)-3-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮，为白色固体。
87.6
类似于实施例81.6，从(RS，SR)-3-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为白色固体，MS：480(MH+)。
实施例88
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
88.1
类似于实施例81.3，从(3-氯-苯硫基)-乙酸甲酯和mCPBA制备(3-氯-苯基磺酰基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：256(MNH4 +)。
88.2
类似于实施例74.1，从(3-氯-苯基磺酰基)-乙酸甲酯和肼水合物制备(3-氯-苯基磺酰基)-乙酸酰肼，为白色固体，MS：249(MH+)。
88.3
类似于实施例74.2，从(3-氯-苯基磺酰基)-乙酸酰肼和乙酸酐制备乙酸N’-(2-苯磺酰基-乙酰基)-酰肼，为白色固体，MS：291(MH+)。
88.4
类似于实施例74.3，从乙酸N’-(2-苯磺酰基-乙酰基)-酰肼和磷酰氯制备2-(3-氯-苯磺酰基甲基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑，为粘性油，MS：273(MH+)。
88.5
类似于实施例74.4，从2-(3-氯-苯磺酰基甲基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑和环戊-2-烯酮制备3-[(3-氯-苯磺酰基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：355(MH+)。
88.6
类似于实施例74.5，从3-[(3-氯-苯磺酰基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-3-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：373(MH+)和(RR，SS)-3-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：373(MH+)。
88.7
类似于实施例74.6，从(RS，SR)-3-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为淡棕色固体，MS：480(MH+)。
实施例89
(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮
89.1
在0℃下在45分钟内用11.75g(0.294mol，1.35eq)NaH(60％，在油中)处理在160mL的DMF中的32g(0.217mol)的异吲哚-1，3-二酮。加入22.17g(0.294mol，1.35eq)的氯-乙腈，搅拌反应过夜。将反应混合物倒入1.5L的水中，通过过滤收集沉淀，用Et2O洗涤，在高真空下干燥，获得36.1g(89％)的(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙腈，为白色固体，MS：187(MH+)。
89.2
向35.4g(0.190mol)的(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-乙腈和14.78g(0.213mol，1.12eq)的盐酸羟胺在100mL的DMF中的混合物中，在RT下逐滴加入38.7mL(0.209mol，1.1eq)甲醇钠溶液(5.4M，在MeOH中)。2小时后，将反应混合物倒入1L的冷水中，通过过滤收集沉淀并在高真空下干燥。这获得37.7g(90％)的2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-羟基-乙脒，为白色固体，MS：220(MH+)。
89.3
向溶解在500mL的DMF中的10g(0.046mol)的2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-N-羟基-乙脒中，加入1.84g(0.046mol，1eq)的氧化镁。15分钟后，加入8.5g(0.046mol，1eq)的苯硫基-乙酰氯，温度升高到105℃，搅拌溶液过夜。反应混合物在NH4Cl水溶液和EtOAc之间分配，通过Na2SO4干燥。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶1)层析获得8.7g(55％)的2-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮，为淡黄色固体，MS：352(MH+)。
89.4
类似于实施例81.3，从2-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮制备2-(5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮，为白色固体，MS：384(MH+)。
89.5
类似于实施例74.4，从2-(5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮和环戊-2-烯酮制备2-{5-[苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：452(MH+)。
89.6
类似于实施例74.5，从2-{5-[苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮和N-氟苯磺酰亚胺制备2-{5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：484(MH+)。
89.7
向50mL的冰乙酸中的1.90g(3.92mmol)的2-{5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮(作为非对映异构体的混合物)中，加入870mg(4.70mmol，1.2eq)的(4-氯-苯基)-肼盐酸盐。将反应混合物在2小时内从50加热至75℃。真空去除溶剂，加入NaHCO3水溶液直至ph＝7，用EtOAc萃取产物。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶2)层析获得530mg(23％)的(RR，SS)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮，为淡黄色固体，MS：608(MNH4 +)，和417mg(18％)的(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮，为淡黄色固体，MS：608(MNH4 +)。
实施例90
(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺
向420mg(0.7lmmol)的(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮在50mL的EtOH中的搅拌悬浮液中，加入0.10mL(2.13mmol，3eq)的肼水合物。将反应混合物加热至80℃ 3小时，之后将它在EtOAc和1N HCl水溶液之间分配。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH 95∶5)层析获得210mg(64％)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺淡棕色固体，MS：461(MH+)。
实施例91
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二甲基-胺
向41mg(0.089mmol)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺在MeOH中(5mL)的搅拌溶液中，加入0.07mL甲醛溶液(在水中(36％，0.89mmol，10eq)，12mg(0.18mmol，2eq))和1滴AcOH。1小时后，用水稀释反应混合物并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc)层析获得9mg(21％)的(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二甲基-胺，为白色固体，MS：489(MH+)。
实施例92
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺
类似于实施例91，从(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺制备(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺，为白色固体，MS：518(MH+)。
实施例93
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；HCl盐
类似于实施例80，从(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺制备(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；HCl盐，为白色固体，MS：518(MH+)。
实施例94
(RS，SR)-2-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
94.1
用47g(0.263，1eq)的NBS和1g过氧化苯甲酰处理35g(0.263mol)的2-甲基-苯并噁唑在CCl4(300mL)中的溶液。将混合物回流(100℃)过夜，然后冷却。滤去琥珀酸亚胺，将混合物蒸发至干。柱色谱法层析获得9.2g(17％)的2-溴甲基-苯并噁唑，为淡黄色油，MS：210，212(MH+)。(H.Uno，M.Kurokawa，Y.Masuda，Chem.Pharm.Bull.，1981，29，2359)。
94.2
向在CH3CN(300mL)中的9.1g(0.043mol)的2-溴甲基-苯并噁唑中加入7.39g(0.045mol，1.05eq)的苯亚磺酸钠盐和2.27g(8.6mmol，0.2eq)的18-冠-6。持续搅拌过夜，蒸发溶剂，柱色谱法层析获得8.1g(70％)的2-苯磺酰基甲基-苯并噁唑，为白色固体，MS：274(H+)。(Y.Nagao，S.Yamada，E.Fujita，Tet.Lett.，1983，24，2291)
94.3
类似于实施例74.4，从2-苯磺酰基甲基-苯并噁唑和环戊-2-烯酮制备3-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-甲基)-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色油，MS：356(MH+)。
94.4
类似于实施例74.5，从3-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-甲基)-环戊酮和N-氟苯磺酰亚胺制备3-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：374(MH+)。
94.5
类似于实施例89.7，从3-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为白色固体，MS：481(MH+)。
通过制备手性HPLC分离对映异构体。柱：chiralpak AD，溶剂：20％异丙醇/庚烷。
实施例95
(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-乙酰胺
向57mg(0.123mmol)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺在5mL的THF中的搅拌溶液中，在0℃下加入20μL(0.123mmol，1eq)的Huenig碱和11.6μL(0.123mmol，1eq)的乙酸酐。30分钟后，通过加入NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用CH2Cl2萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法层析获得30mg(48％)的(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-乙酰胺，为淡黄色固体，MS：503(MH+)。
实施例96
(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-苯甲酰胺
向44mg(0.095mmol)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺在5mL的THF中的搅拌溶液中，0℃下加入19μL(0.114mmol，1.2eq)的Huenig’s碱和11μL(0.095mmol，1eq)的苯甲酰氯。2小时后，通过加入NaHCO3水溶液淬灭反应混合物并用CH2Cl2萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶1)层析获得28mg(51％)的(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-苯甲酰胺，为白色固体，MS：565(M)。
实施例97
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
类似于实施例3.2，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯和(4-溴-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为白色固体，MS：475(M，1Br)。
实施例98
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯
98.1
向40mL的THF中的1.2g(2.52mmol)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯(来自实施例99)中，0℃下加入31mg(0.25mmol，0.1eq)的DMAP和660mg(3.02mmol，1.2eq)的碳酸二-叔丁酯。反应混合物在RT下搅拌2小时。加入EtOAc和NaHCO3水溶液，分离水相，用1M KHSO4萃取有机相。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。柱色谱法层析获得1.3g(90％)的(RS，SR)-2-(-1-苯磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-6-溴-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯，为白色固体，MS：575(M，1Br)。
98.2
在氩气下用24mg的(0.03mmol，0.05eq)三(二亚苄基-丙酮)二钯，16mg(0.05mmol，0.1eq)的2(二-叔丁基膦)联苯和85mg(0.88mmol，1.7eq)的叔丁醇钠装填烧瓶，抽空并用氩气反填充。加入15ml的甲苯中的300mg(0.52mmol)的(RS，SR)-2-(-1-苯磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-6-溴-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯，接着加入1.95ml 2M(3.9mmol，7.5eq)的二甲基胺的THF溶液。在密封管中将溶液加热至80℃过夜。用EtOAc稀释混合物，加入饱和溶液和Na2CO3。用EtOAc萃取无机层。用盐水洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥。柱色谱法层析获得68mg(24％)的(RS，SR)-2-(-1-苯磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-6-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯，为橙色油，MS：541(MH+)。
98.3
在0℃下向1ml的CH2Cl2中的42mg(9.3mmol)的(RS，SR)-2-(-1-苯磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-6-二甲基氨基-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯中加入0.06ml的TFA。溶液在RT下搅拌5小时，加入NaHCO3溶液，用CH2Cl2萃取无机相，用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。ISOLUTE Flash NH2(Separtis，氨基丙基-改性的硅胶)上的柱色谱法(EtOAc/庚烷2∶1)层析，接着用乙醚/庚烷研制，获得190mg(56％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯，为淡绿色无定形物质，MS：441(MH+)。
实施例99
(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-甲磺酰基-乙酸甲酯
99.1
类似于实施例1.1，从甲基磺酰基乙酸甲酯和2-环己烯-1-酮制备甲磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，橙色无定形物质，MS：249(MH+)。
99.2
类似于实施例1.2，从甲磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和(4-溴-苯基)-肼盐酸盐制备(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-甲磺酰基-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡棕色固体，MS：400(MH+，1Br)。
实施例100
(RS，SR)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯
100.1
类似于实施例3.1，从甲磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯的非对映异构体的外消旋混合物(来自实施例101.1)和甲基碘制备2-甲磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯的非对映异构体的外消旋混合物，为无色泡沫，MS：263(MH+)。
100.2
类似于实施例1.2，从2-甲磺酰基-2-(3-氧代-环己基)-丙酸甲酯的非对映异构体的外消旋混合物和(4-溴-苯基)-肼盐酸盐制备下列2种外消旋的非对映异构体，其可以通过柱色谱法分离，获得(RS，SR)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯，MS：414(MH+，1Br)，和(RR，SS)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯，MS：414(MH+，1Br)。
实施例101
(RS，SR)-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯
101.1
类似于实施例98.1，从(RS，SR)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯(来自实施例102.2)制备(RS，SR)-6-溴-2-(1-甲磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯，为白色固体，MS：531(M+NH4+，1Br)。
101.2
类似于实施例98.2，从(RS，SR)-6-溴-2-(1-甲磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯制备(RS，SR)-6-二甲基氨基-2-(1-甲磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯，为淡黄色固体，MS：479(MH+)。
101.3
类似于实施例98.3，从(RS，SR)-6-二甲基氨基-2-(1-甲磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯制备(RS，SR)-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯，为淡绿色泡沫，MS：378(M)。
实施例102
(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-乙酸甲酯
102.1
用7.1g(47mmol)溴乙酸甲酯和碳酸钾处理8.0g(42mmol)的3-溴苯硫酚的溶液。获得的悬浮液在回流下搅拌24小时，冷却至RT，用饱和NH4Cl水溶液中和。加入二乙基醚，分离各相，用二乙基醚萃取水相两次。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发，获得12.1g(99％)的(3-溴-苯硫基)-乙酸甲酯，为淡黄色油，MS：279(MNH4 +，1Br)。
102.2
用6.2g(25mmol)的3-氯过苯甲酸处理6.0g(23mmol)的(3-溴-苯硫基)-乙酸甲酯在50mL的二氯乙烷中的溶液。在30分钟搅拌后，加入另外6.2g(25mmol)的3-氯过苯甲酸，获得的悬浮液在RT下搅拌过夜，然后用0.5M硫代硫酸钠水溶液处理。分离各相，用二乙基醚萃取水相两次。用约1M的NaHCO3水溶液洗涤合并的有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发，获得6.3g(93％)的(3-溴-苯磺酰基)-乙酸甲酯，为无色油，MS：312(MNH4 +，1Br)。
102.3
类似于实施例74.4，从(3-溴-苯磺酰基)-乙酸甲酯和环戊-2-烯酮制备(3-溴-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，无色树胶，MS：394(MNH4 +，1Br).
102.4
类似于实施例1.2，从(3-溴-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯(非对映异构体的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼盐酸盐制备(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，橙色固体，MS：484(MH+，1Br)。
实施例103
(RS，SR)-2-(3-溴-苯磺酰基)-2-((7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯
103.1
类似于实施例3.1，但是省略分离非对映异构体，从(3-溴-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-乙酸甲酯(非对映异构体的外消旋混合物)和碘甲烷制备2-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，无色油，MS：408(MNH4 +，1Br).
103.2
类似于实施例3.2从2-(3-溴-苯磺酰基)-2-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯(非对映异构体的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼盐酸盐制备(3-溴-苯磺酰基)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物。硅胶色谱法(庚烷/EtOAc)分离非对映异构体，获得(RS，SR)-2-(3-溴-苯磺酰基)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，为棕色固体，MS：498(MH+，1Br)和(RR，SS)-2-(3-溴-苯磺酰基)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，为橙色固体，MS：498(MH+，1Br)。
实施例104
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-丙酸甲酯
用13mg(0.13mmol)的NaOtBu，2mg(0.007mmol)的2-(二-叔丁基膦)联苯，0.03mL(0.4mmol)的吡咯烷和4mg(0.004mmol)的三(二亚苄基丙酮)二钯处理40mg(0.08mmol)(RS，SR)-2-(3-溴-苯磺酰基)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯(实施例103)的甲苯溶液。获得的悬浮液在80°下搅拌4小时，用稀释的NaHCO3-水溶液稀释，用EtOAc萃取两次。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发，获得14mg(35％)的(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-丙酸甲酯，为淡棕色固体，MS：488(MH+)。
实施例105
(RS，SR)2-[1-(3-溴-苯磺酰基)-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
105.1
类似于实施例74.1-74.3，从(3-溴-苯磺酰基)-乙酸甲酯制备2-(3-溴-苯磺酰基甲基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑，为淡黄色油.MS：319(MH+，1Br)。
105.2
类似于实施例74.4，从2-(3-溴-苯磺酰基甲基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑和环戊-2-烯酮制备3-[(3-溴-苯磺酰基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：400(MH+，1Br)。
105.3
类似于实施例103.1，从3-[(3-溴-苯磺酰基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮(非对映异构体的外消旋混合物)和碘甲烷制备3-[1-(3-溴-苯磺酰基)-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，黄色油，MS：414(MH+，1Br)。
105.4
类似于实施例103.2，从3-[1-(3-溴-苯磺酰基)-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-环戊酮(非对映异构体的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)2-[1-(3-溴-苯磺酰基)-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为深棕色树胶，MS：522(MH+，1Br)和(RR，SS)2-[1-(3-溴-苯磺酰基)-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为深棕色固体，MS：522(MH+，1Br)。
实施例106
(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
106.1
类似于实施例12.1，从3-[(3-溴-苯磺酰基)-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮(非对映异构体的外消旋混合物)和N-氟苯磺酰亚胺制备3-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：418(MH+，1Br)。
106.2
类似于实施例103.2，从3-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮(非对映异构体的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为棕色树胶，MS：526(MH+，1Br)和(RR，SS)-2-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为淡棕色固体，MS：526(MH+，1Br)。
实施例107
(RS，SR)2-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
107.1
类似于实施例74.1，从3-溴苯磺酰基-乙酸甲酯(实施例102.2)和肼水合物制备3-溴苯磺酰基-乙酸酰肼，为无色油，MS：294(MH+，1Br)。
107.2
类似于实施例74.2，从3-溴苯磺酰基-乙酸酰肼和苯基乙酰氯制备苯基-乙酸N-[2-(3-溴-苯磺酰基)-乙酰基]-酰肼，为白色固体，MS：412(MH+，1Br)。
107.3
类似于实施例74.3，用磷酰氯处理苯基-乙酸N-[2-(3-溴-苯磺酰基)-乙酰基]-酰肼，制备2-苄基-5-(3-溴-苯磺酰基甲基)-[1，3，4]噁二唑，为橙色油，MS：394(MH+，1Br)。
107.4
类似于实施例74.4，从2-苄基-5-(3-溴-苯磺酰基甲基)-[1，3，4]噁二唑和环戊-2-烯酮制备3-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，无色树胶，MS：476(MH+，1Br)。
107.5
类似于实施例12.1，从3-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-甲基]-环戊酮(非对映异构体的外消旋混合物)和N-氟苯磺酰亚胺，制备3-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物淡黄色固体，MS：494(MH+，1Br)。
107.6
类似于实施例103.2从3-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-环戊酮(非对映异构体的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为黄色固体，MS：602(MH+，1Br)和(RR，SS)-2-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为棕色固体，MS：602(MH+，1Br)。
实施例108
(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺酰基}-苯基}-二甲基-胺
类似于实施例104从(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚(实施例106)和二甲基胺在THF中制备(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺酰基]-苯基}-二甲基-胺，为黄色树胶，MS：489(MH+)。
实施例109
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙炔基-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
用1mg(0.005mmol)的CuI，37mg(0.29mmol)的DIPEA，17mg(0.015mmol)的四(三苯基膦)钯和71mg(0.72mmol)的乙炔基三甲基硅烷处理1.5mL的DMF中的76mg(0.133 mmol)的(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚(实施例106)的溶液，获得的悬浮液在80℃下在4小时期间搅拌。加入稀释的NaOH水溶液，用二氯甲烷萃取混合物两次。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发。硅胶色谱法(庚烷/EtOAc(1∶1))层析获得33mg(48％)的(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙炔基-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为黄色固体，MS：471(MH+)。
实施例110
(RS，SR)-2-[5-(4-苄氧基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
110.1
类似于实施例74.2，从3-溴苯磺酰基-乙酸酰肼(实施例107.1)和4-苄氧基苯基乙酰氯制备(4-苄氧基-苯基)-乙酸N-[2-(3-溴-苯磺酰基)-乙酰基]-酰肼，为淡黄色固体，MS：518(MH+，1Br)。
110.2
类似于实施例74.3，通过用磷酰氯处理(4-苄氧基-苯基)-乙酸N-[2-(3-溴-苯磺酰基)-乙酰基]-酰肼，制备2-(4-苄氧基-苄基)-5-(3-溴-苯磺酰基甲基)-[1，3，4]噁二唑，为淡黄色固体，MS：500(MH+，1Br)。
110.3
类似于实施例74.4，从2-(4-苄氧基-苄基)-5-(3-溴-苯磺酰基甲基)-[1，3，4]噁二唑和环戊-2-烯酮制备3-[[5-(4-苄氧基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-(3-溴-苯磺酰基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：582(MH+，1Br)。
110.4
类似于实施例12.1，从3-[[5-(4-苄氧基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-(3-溴-苯磺酰基)-甲基]-环戊酮(非对映异构体的外消旋混合物)和N-氟苯磺酰亚胺，制备3-[[5-(4-苄氧基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物白色固体，MS：600(MH+，1Br)。
110.5
类似于实施例103.2从3-[[5-(4-苄氧基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-环戊酮(非对映异构体的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-[5-(4-苄氧基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为棕色固体，MS：708(MH+，1Br)和(RR，SS)-2-[5-(4-苄氧基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为黄色固体，MS：708(MH+，1Br)。
实施例111
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙基-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
用活性炭上的1mg钯(10％)处理22mg(0.05mmol)(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙炔基-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚在0.5mL的甲醇中的溶液，并且在H2(大气压)下在5小时期间强烈搅拌。过滤和蒸发溶剂，获得21mg(92％)的(RS，SR)7-氯-2-[(3-乙基-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，，为黄色固体，MS：475(MH+)。
实施例112
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯
112.1
类似于实施例74.2，从3-溴苯磺酰基-乙酸酰肼(实施例107.1)和4-氯羰基苯甲酸甲酯制备4-{N-[2-(3-溴-苯磺酰基)-乙酰基]-肼基羰基}-苯甲酸甲酯，为淡黄色固体，MS：456(MH+，1Br)。
112.2
类似于实施例74.3，通过用磷酰氯处理4-{N-[2-(3-溴-苯磺酰基)-乙酰基]-肼基羰基}-苯甲酸甲酯，制备4-[5-(3-溴-苯磺酰基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯，为淡黄色固体，MS：438(MH+，1Br)。
112.3
类似于实施例74.4，从4-[5-(3-溴-苯磺酰基甲基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-苯甲酸甲酯和环戊-2-烯酮制备4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：520(MH+，1Br)。
112.4
类似于实施例12.1，从4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯(非对映异构体的外消旋混合物)和N-氟苯磺酰亚胺制备4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：538(MH+，1Br)。
112.5
类似于实施例103.2，从4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯(非对映异构体的外消旋混合物)和(4-氯苯基)-肼制备(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯，为棕色固体，MS：646(MH+，1Br)和(RR，SS)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯，为淡棕色固体，MS：646(MH+，1Br)。
实施例113
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸
将13mg(0.02mmol)的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯在0.5mL的THF和0.5mL的1M LiOH水溶液的1∶1混合物中的溶液，在RT下在1小时期间内搅拌。加入稀释的HCl水溶液，用二氯甲烷萃取混合物两次。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发溶剂，获得约13mg(定量的)的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸，为黄色固体，MS：632(MH+，1Br)。
实施例114
(RS，SR)(4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-甲醇
用3mg(0.08mmol)的氢化铝锂处理12mg(0.02mmol)的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯在0.5mL的THF中的溶液，并且在RT下搅拌1小时。用冰块和水的混合物处理上述混合物，用二氯甲烷萃取两次。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤和蒸发，获得10mg(86％)的(RS，SR)(4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-甲醇，为黄色固体，MS：618(MH+，1Br)。
实施例115
(RS，SR)2-{苯磺酰基-氟-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
115.1
用391mg(4.7mmol)的碘代苯基乙酸，126mg(0.93mmol)的1-羟基苯并三唑和2.8g(28mmol)的N-甲基吗啉处理1g(4.7mmol)的苯磺酰基-乙酸酰肼(实施例74.1)在4mL的THF中的溶液。0℃下在15分钟期间搅拌混合物，用1.25g(6.5mmol)的EDCI处理，在12小时期间内搅拌。用稀释的NH4Cl水溶液处理粗制物，用EtOAc萃取两次。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤和蒸发，获得2g(93％)的苯磺酰基-乙酸N′-[2-(4-碘-苯基)-乙酰基]-酰肼，为棕色油，MS：266(MH+)。
115.2
类似于实施例74.3，通过用磷酰氯处理(4-碘-苯基)-乙酸N-[2-(苯磺酰基)-乙酰基]-酰肼，制备2-苯磺酰基甲基-5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑，为淡黄色固体，MS：441(MH+)。
115.3
类似于实施例74.4，从2-苯磺酰基甲基-5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑和环戊-2-烯酮制备3-{(苯磺酰基)-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，淡棕色树胶，MS：523(MH+)。
115.4
类似于实施例12.1，从3-{(苯磺酰基)-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-环戊酮(非对映异构体的外消旋混合物)和N-氟苯磺酰亚胺，制备3-{(3-溴-苯磺酰基)-氟-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，其通过硅胶色谱法(EtOAc/庚烷1∶2)分离，提供N-氟苯磺酰亚胺，制备(RS，SR)3-{(苯磺酰基)-氟-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-环戊酮，为白色固体MS：541(MH+)，和(RR，SS)3-{(苯磺酰基)-氟-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-环戊酮，为白色固体MS：541(MH+)。
115.5
类似于实施例103.2从(RS，SR)3-{(苯磺酰基)-氟-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-环戊酮和(4-氯苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)2-{苯磺酰基-氟-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，淡黄色固体，MS：648(MH+)。
实施例116
(RS，SR)4-{5-[(苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸
用活性炭上的1mg钯(10％)处理17mg(0.027mmol)的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸在1mL的甲醇中的溶液，并且在H2(大气压力)下在2小时期间强烈搅拌。过滤和蒸发溶剂，获得14mg(94％)的(RS，SR)4-{5-[(苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸，为白色固体，MS：553(MH+)。
实施例117
(RS，SR)4-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基}-苯甲酸
用1mg的NaI和2mg(0.009mmol)的乙酸钯处理66mg(0.10mmol)的(RS，SR)2-{苯磺酰基-氟-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚(实施例115)在0.5mL的DMF和0.5mL的水中的溶液。然后在CO(大气压力)下搅拌混合物144小时，用2M HCl水溶液处理，用二氯甲烷萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤和蒸发溶剂获得45mg(78％)的(RS，SR)4-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基}-苯甲酸，为淡棕色固体，MS：566(MH+)。
实施例118
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺
用27mg(0.511mmol)的NH4Cl，61mg(0.6mmol)的N-甲基吗啉，3mg(0.02mmol)和1-羟基苯并三唑处理63mg(0.1mmol)的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸(实施例113)在0.5mL的DMF中的溶液。在0℃下搅拌混合物15，用29mg(0.15mmol)的EDCI处理并且在RT下搅拌10小时。加入HCl的稀释水溶液，用EtOAc萃取混合物。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤和蒸发溶剂，获得60mg的(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺，为棕色固体，MS：630(MH+，1Br)。
实施例119
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N-甲基-苯甲酰胺
类似于实施例118，从(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸(实施例113)和甲基胺盐酸盐制备(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N-甲基-苯甲酰胺，为棕色固体，MS：643(MH+，1Br)。
实施例120
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺
类似于实施例118，从(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸(实施例113)和二甲基胺盐酸盐制备(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺，为棕色固体，MS：657(MH+，1Br)。
实施例121
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
类似于实施例74.6，从(RS，SR)-3-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮(实施例74.5)和(4-溴-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为淡棕色固体，MS：489(M，1Br)。
实施例122
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
122.1
类似于实施例98.1，从(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚(来自实施例121)制备(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，为淡棕色泡沫，MS：589(M，1Br)。
122.2
类似于实施例98.2，从，(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯和哌啶，制备(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，为淡橙色泡沫，MS：595(MH+)。
122.3
类似于实施例98.3，从((RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯制备(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为无色半固体，MS：494(M)。
实施例123
(RS，SR)-N-{2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-7-基}-N-甲基-胺
123.1
类似于实施例98.2，从(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯(来自实施例122.1)和甲基胺制备((RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-甲基氨基-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，MS：541(MH+)。
123.2
类似于实施例98.3，从(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-甲基氨基-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯制备(RS，SR)-N-{2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-7-基}-N-甲基-胺，为淡黄色油，MS：441(MH+)。
实施例124
2-[苯磺酰基-氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
124.1
类似于实施例74.2和74.3，从苯磺酰基-乙酸酰肼(来自实施例74.1)和TFA制备2-苯磺酰基甲基-5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑，为粉红色晶体物质，MS：293(MH+)。
124.2
在0℃下将170mg(0.5mmol，0.2eq)的Cs2CO3加入760mg(2.6mmol)的2-苯磺酰基甲基-5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑在30mL的THF中的搅拌溶液。在45分钟后，加入0.23mL(2.9mmol)的2-环戊烯-1-酮。将反应混合物在RT下搅拌15小时，用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc1∶1)层析获得0.88mg(90％)的3-[苯磺酰基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为无色泡沫，375(MH+)。
124.3
类似于实施例12.1，从3-[苯磺酰基-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮在-20℃下制备3-[苯磺酰基-氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为白色固体，MS：393(MH+)。
124.4
类似于实施例74.6，从3-[苯磺酰基-氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备2-[苯磺酰基-氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚的非对映异构体的外消旋混合物，为棕色油，MS：500(MH，1Cl)+。
实施例125
(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
125.1
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(3-氧代-环戊基)-丙酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯，为淡棕色固体。
125.2
将130mg(0.31mmol)(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯溶解在7mL CH2Cl2(RT)中。加入90μL(0.62mmol，2eq)三乙基胺，4mg(0.03lmmol，0.1eq)DMAP和81mg(0.37mmol，1.2eq)BOC2O。搅拌反应混合物2小时。用10mL 1M HCl水溶液淬灭反应。分离有机层，用CH2Cl2洗涤水层。通过Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干，获得152mg(94％)(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-7-氯-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，为白色粉末，M：535(MNH4 +)。
125.3
将152mg(0.29mmol)(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-1-甲氧基羰基-乙基)-7-氯-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯溶解在3mL无水THF中(RT)。滴加0.32mL(0.32mmol，1.1eq)的LiAlH4(1M，在THF中)。搅拌反应混合物1小时40分钟。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应。用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶2)层析获得50mg(35％)(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-7-氯-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，为白色粉末。
125.4
在0℃下将50mg(0.1mmol)(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-羟基-1-甲基-乙基)-7-氯-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯溶解在5mL无水THF中。加入5mg(0.11mmol，1.1eq)NaH(55％)，搅拌反应混合物20分钟。然后加入10μL(0.15mmol，1.5eq)甲基碘，在0℃下搅拌反应1小时。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应。用盐水洗涤有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥，获得52mg(100％)(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯，为白色粉末。
125.5
在0℃下将52mg(0.1mmol)(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-2，3-二氢-1H-环戊二烯并[b]吲哚-4-羧酸叔丁酯溶解在4mLCH2Cl2中。然后，滴加1mL的TFA，温度缓慢升高至RT，搅拌反应20分钟。用饱和NaHCO3溶液淬灭反应。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发至干燥。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶2)层析获得11mg(26％)(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为白色粉末，MS：404(MH+)。
实施例126
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-N-(3-甲基-丁-2-烯基)-乙酰胺
126.1
类似于实施例1.1，从苯基磺酰基乙酸甲酯和环己烯-1-酮制备苯磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色油，MS：311(MH+)。
126.2
类似于实施例74.5，从苯磺酰基-(3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)苯磺酰基-氟-(-3-氧代-环己基)-乙酸甲酯，为黄色油，MS：346(MNH4 +)。
126.3
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(-3-氧代-环己基)-乙酸甲酯和4-氯苯基肼盐酸盐制备(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯，为橙色固体。
126.4
类似于实施例55，从(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯和甲基胺制备(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺，为白色固体，MS：435(MH+)。
126.5
RT下将0.924g(0.002mol)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺溶解在20mL CH2Cl2中。然后，加入0.59mL三乙基胺(0.004mol，2eq)，26mg DMAP(0.2mmol，0.1eq)和0.556g BOC2O(0.003mol，1.2eq)。搅拌反应混合物2H30。用饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，用CH2Cl2萃取产物。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。在二乙基醚中沉淀粗制物。去除溶剂，真空干燥剩余的固体，获得0.840g(74％)的(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯，为白色固体，MS：552(MNH4 +)。
126.6
0℃向60mg(0.11mmol)的(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-甲基氨基甲酰基-甲基)-6-氯-1，2，3，4-四氢-咔唑-9-羧酸叔丁酯在3mL THF中的搅拌溶液中，加入7mg NaH(60％，在油中，0.165mmol，1.5eq)。搅拌反应混合物40分钟，然后，加入52μL(0.22mmol，2eq)1-溴-3-甲基-丁-2-烯(1mL在THF)，在0℃搅拌反应混合物2小时，然后在RT下搅拌过夜。蒸发溶剂。然后，加入1mL CH2Cl2，溶解后，RT下加入1mL TFA和1mL CH2Cl2。搅拌反应混合物过夜。然后蒸发溶剂，通过制备HPLC纯化，获得9mg(19％)的(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-N-(3-甲基-丁-2-烯基)-乙酰胺，为白色固体，MS：503(MH+)。
实施例127
(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-腈
127.1
类似于实施例82.1，从次氮基乙酸甲酯和盐酸羟胺制备氨基-羟基亚氨基-乙酸甲酯，为白色固体。
127.2
类似于实施例82.2，从氨基-羟基亚氨基-乙酸甲酯和苯硫基-乙酰氯制备5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为黄色油，MS：521 (MH+)。
127.3
类似于实施例81.3，从5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和mCPBA制备5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为白色固体，MS：282(MH+)。
127.4
类似于实施例74.4，从5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和环戊-2-烯酮制备5-[苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，无色油，MS：382(MNH4 +)。
127.5
类似于实施例74.5，从5-[苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备(RS，SR)-5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为白色固体，MS：400 (MNH4 +)和(RR，SS)-5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为白色固体，MS：400(MNH4 +)。
127.6
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯，为淡橙色固体，MS：490(MH+)。
127.7
类似于实施例85，从(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯和氢氧化铵溶液(25％，在水中)制备(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺，，为黄色油，MS：475(MH+)。
127.8
RT下向170mg(0.35mmol)的(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺在2mL乙腈中的搅拌溶液中，加入0.5mL磷酰氯。搅拌深棕色溶液1小时，然后将温度升高至50℃并搅拌过夜。在冷却至RT后，加入0.5mL磷酰氯。在回流条件下搅拌反应混合物2小时。部分蒸发溶剂，用EtOAc溶解获得的油，用饱和NaHCO3溶液洗涤。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷1∶1)层析获得20mg(12％)(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-腈，为淡红色固体，MS：457(MH+)。
实施例128
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺
128.1
在RT下向20.4g(0.285mol)的二甲基氨腈在500mL的MeOH中的搅拌溶液中，加入19.820g(0.285mol，1eq)羟胺和然后缓慢加入52.82mL(0.285mol，1eq)甲醇钠(放热反应)。搅拌反应混合物过夜。过滤混合物以便去除盐，蒸发MeOH，用氯仿稀释混合物。滤去沉淀，蒸发滤液至干燥，获得29.4g(95％)的3-羟基-1，1-二甲基-胍，为橙色油。
128.2
类似于实施例81.1，从苯基硫醇和溴甲基乙酯制备苯硫基-乙酸乙酯，为无色油，MS：197(MH+)。
128.3
0℃下向14g(0.129mol，1.4eq)的3-羟基-1，1-二甲基-胍在300mL无水THF中的搅拌的悬浮液中，逐份加入6.191g(0.155mol，1.2eq)的NaH(60％，在油中)。将获得的重悬浮液在RT下搅拌1小时30分钟。然后，缓慢加入28.126g(0.129mol)苯硫基-乙酸乙酯。将反应混合物在RT下搅拌2小时，然后在65℃搅拌1小时。通过加入饱和NH4Cl水溶液淬灭反应，产物用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷，1∶9到1∶2)层析获得19.370g(64％)二甲基-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-胺，为无色油，MS：236(MH+)。
128.4
类似于实施例81.3，从二甲基-(5-苯硫基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-胺和mCPBA制备(5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-二甲基-胺，为白色固体，MS：268(MH+)。
128.5
类似于实施例74.4，从(5-苯磺酰基甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-二甲基-胺和2-环己烯-1-酮制备3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环己酮，为非对映异构体的外消旋混合物，淡棕色固体，MS：364(MNH4 +)。
128.6
类似于实施例74.5，从3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环己酮和N-氟苯磺酰亚胺制备(RR，SS)-3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-环己酮，为无色油，MS：382(MH+)和(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-环己酮，的无色油，MS：382(MH+)。
128.7
类似于实施例19.3，从(RS，SR)-3-[苯磺酰基-(3-二甲基氨基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-氟-甲基]-环己酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺，为淡黄色固体，MS：489(MH+)。
实施例129
(RS，SR)-4-[({5-[-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯
129.1
类似于实施例89.7，从(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮(实施例89.6)和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮，为淡黄色粉末，MS：608(MNH4 +)。
129.2
RT下向420mg(0.7mmol)的(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮在50mL EtOH中的悬浮液中，加入0.1mL(2.1mmol，3eq)肼。反应混合物在80℃下在3小时30分钟内加热。在冷却下来后，用1M HCl溶液淬灭反应，并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(CH2Cl2/MeOH95/5)层析获得210mg(64％)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺，为淡棕色粉末，MS：461(MH+)。
129.3
0℃下向50mg(0.1mmol)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺在5mLMeOH中的搅拌溶液中，加入19mg(0.1mmol，1eq)4-甲酰苯甲酸甲酯，7mg(0.1mmol，1eq)氰基硼氢化钠和1滴乙酸。反应混合物在0℃下搅拌20分钟，然后温度升高至RT，用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应。将反应混合物倒在水上并用EtOAc萃取。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 1∶1)层析获得30 mg(45％)的(RS，SR)-4-[({5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，为淡黄色粉末，MS：609(MH+)。
实施例130
(RS，SR)-3-[({5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯
类似于实施例129.3，从(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺和3-甲酰基苯甲酸甲酯制备(RS，SR)-3-[({5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯，为淡黄色粉末，MS：609(MH+)。
实施例131
(RS，SR)-{4-[({5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲醇
0℃下向27mg(0.04mmol)的(RS，SR)-4-[({5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯(实施例129.3)在2mL THF中的搅拌溶液中，加入40μl(0.04mmol，1eq)氢化铝锂(1M THF溶液)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，然后在RT下搅拌30分钟。用饱和NaHCO3水溶液淬灭反应，用EtOAc萃取粗产物。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 2∶8)层析获得12mg(48％)的(RS，SR)-{4-[({5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲醇，为淡黄色粉末，MS：581(MH+)。
实施例132
(RS，SR)-2-(苯磺酰基-吡啶-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
132.1
在RT下向2.5g(0.010mol)的2-溴甲基-吡啶氢溴酸盐在10mL的CH3CN中的搅拌悬浮液中，加入1.78mL(0.0105mol，1.05eq.)的Hunig碱。在盐完全溶解后，加入1.62g(0.010mol，1eq.)的苯亚磺酸(sulfinat)钠和0.52g(0.002mol，0.2eq.)。混合物在RT下搅拌48小时，然后通过加入水淬灭反应，用EtOAc萃取产物。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤和真空干燥，获得1.86g(80％)的2-苯磺酰基甲基-吡啶。
132.2
类似于实施例74.4，从2-苯磺酰基甲基-吡啶和环戊烯-2-酮制备3-(苯磺酰基-吡啶-2-基-甲基)-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物。
132.3
类似于实施例19.3，从3-(苯磺酰基-吡啶-2-基-甲基)-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RR，SS)-2-(苯磺酰基-吡啶-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚和(RS，SR)-2-(苯磺酰基-吡啶-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为白色固体，MS：423(MH+)。
实施例133
(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
133.1
类似于实施例129.2，从(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮(实施例129.1)和肼制备(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺，为淡棕色粉末，MS：461(MH+)。
133.2
向46mg(0.1mmol)的(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺在3mL CH2Cl2在RT中的搅拌溶液中，加入10μl(0.1mmol，1eq)三氟乙酸和80μl吡啶(1mmol，10eq)。持续搅拌过夜，蒸发反应混合物至干燥。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 6∶4)层析获得6mg(12％)的(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺，为淡黄色粉末，MS：557(MH+)。
实施例134
2-[苯磺酰基-氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
134.1
从N-羟基-苄脒和氯乙酰氯[在Heterocycles，26(1)，163-73，1987中描述]制备5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]噁二唑。
134.2
RT下向525mg(2.7mmol)的5-氯甲基-3-苯基-[1，2，4]噁二唑在乙腈中的搅拌溶液中，加入465mg(2.8mmol，1.05eq)的苯亚磺酸钠和143mg(0.5mmol，0.2eq)的18-冠醚-6。持续搅拌过夜，加入另外50mg(0.3mmol，0.12eq)的苯亚磺酸钠，使得搅拌反应混合物另外1小时。蒸发溶剂，将获得的油置于EtOAc中，用饱和NaHCO3溶液洗涤。通过Na2SO4干燥有机相，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 8∶2)层析获得622mg(77％)的5-苯磺酰基甲基-3-苯基-[1，2，4]噁二唑，为白色固体，MS：301(MH+)。
134.3
类似于实施例74.4，从5-苯磺酰基甲基-3-苯基-[1，2，4]噁二唑和环戊烯-2-酮制备3-[苯磺酰基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，白色固体，MS：400(MNH4 +)。
134.4
类似于实施例74.5，从3-[苯磺酰基-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮和N-氟苯磺酰亚胺，制备3-[苯磺酰基-氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮，为灰白色粘性油，MS：401(MH+)。
134.5
类似于实施例19.3，从3-[苯磺酰基-氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备2-[苯磺酰基-氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为棕色固体，MS：508(MH+)。
实施例135
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯
135.1
在300mL冰冷的水溶液中，搅拌17.140g(0.123mol)的氨基乙酸乙酯盐酸盐和15.175g(0.123mol，1eq)乙亚胺酸乙酯盐酸盐。加入200mL二乙基醚和然后16.97g(0.123mol，1eq)K2CO3。搅拌反应混合物10分钟。分离有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干，获得15.229g(72％)的(1-乙氧基-亚乙基氨基)-乙酸乙酯，为淡黄色油。
135.2
在0℃下向3.222g(36mmol，1.05eq)的乙醇钾在30mL二乙基醚和5mL EtOH中的搅拌悬浮液中，加入3.849g(52mmol，1.5eq)甲酸乙酯和6g(35mmol)(1-乙氧基-亚乙基氨基)-乙酸乙酯在30mL二乙基醚中的溶液，然后缓慢加入5mL EtOH。反应混合物在0℃下搅拌1小时。在加入40mL二乙基醚后，在RT下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，用二乙基醚洗涤获得的固体，并真空干燥，获得5g(60％)的2-乙氧基羰基-2-(1-乙氧基-亚乙基氨基)-乙烯醇(ethenolate)钾，为橙色固体。
135.3
RT下将5g(25mmol)2-乙氧基羰基-2-(1-乙氧基-亚乙基氨基)-乙烯醇(ethenolate)钾完全溶解在15mL乙酸中，然后将溶液加热至110℃过夜。在冷却下来以后，加入100mL EtOAc，用饱和NaHCO3溶液中和上述溶液。分离有机相，通过Na2SO4干燥，过滤并蒸发。硅胶柱色谱法(庚烷/EtOAc 1∶2)层析获得1.74g(45％)的2-甲基-噁唑-4-羧酸乙酯，为黄色油，MS：156(MH+)。
135.4
在RT下向1.74g(11mmol)的2-甲基-噁唑-4-羧酸乙酯在15mL四氯甲烷中的搅拌溶液中，加入2.994g(17mmol，1.5eq)N-溴琥珀酸亚胺和50mg(0.2mmol，0.02eq)过氧化苯甲酰(benzoyl peroxyde)在回流下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物，用CH2Cl2和Na2S2O3溶液萃取滤液。通过Na2SO4干燥合并的有机相，过滤并蒸发至干燥，产生265mg(10％)的2-溴甲基-噁唑-4-羧酸乙酯，为黄色油，MS：235(MH+)。
135.5
类似于实施例134.2，从2-溴甲基-噁唑-4-羧酸乙酯和苯亚磺酸钠(sodium benzosulfinat)制备2-苯磺酰基甲基-噁唑-4-羧酸乙酯，为白色固体，MS：296(MH+)。
135.6
类似于实施例74.4，从2-苯磺酰基甲基-噁唑-4-羧酸乙酯和环戊烯-2-酮制备2-[苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，，为黄色油，MS：364(MH+)。
135.7
类似于实施例74.5，从2-[苯磺酰基-(3-氧代-环戊基)-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯和N-氟苯磺酰亚胺制备2-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯，为非对映异构体的外消旋混合物，，为白色油，MS：382(MH-)。
135.8
类似于实施例19.3，从2-[苯磺酰基-氟-(3-氧代-环戊基)-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯，为棕色油，MS：489(MH+)。
实施例136
2-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
136.1
类似于实施例134.2，从2-(溴甲基)-1，3-苯并噻唑和苯亚磺酸钠制备2-苯磺酰基甲基-苯并噻唑，为晶体橙色固体，MS：290(MH+)。
136.2
类似于实施例74.4，从2-苯磺酰基甲基-苯并噻唑和环戊烯-2-酮制备3-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-甲基)-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，，为白色粉末，MS：372(MH+)。
136.3
类似于实施例74.5，从3-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-甲基)-环戊酮和N-氟苯磺酰亚胺制备3-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，，为黄色泡沫，MS：390(MH+)。
136.4
类似于实施例19.3，从3-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备2-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，为非对映异构体的外消旋混合物，棕色油，MS：497(MH+)。
实施例137
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚
137.1
类似于实施例135.4，从三甲基噁唑制备2-溴甲基-4，5-二甲基-噁唑，，为棕色油，MS：190(MH+)。
137.2
类似于实施例134.2，从2-溴甲基-4，5-二甲基-噁唑和苯亚磺酸钠制备2-苯磺酰基甲基-4，5-二甲基-噁唑，，为淡黄色油，MS：364(MH+)。
137.3
类似于实施例74.4，从2-苯磺酰基甲基-4，5-二甲基-噁唑和环戊烯-2-酮制备3-[苯磺酰基-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-环戊酮，为非对映异构体的外消旋混合物，淡黄色油，MS：334(MH+)。
137.4
类似于实施例19.3，从3-[苯磺酰基-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-环戊酮和(4-氯-苯基)-肼盐酸盐制备(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚，，为淡黄色油，MS：441(MH+)。
实施例
实施例A
可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                                每片
片芯：
式(I)化合物                        10.0mg  200.0mg
微晶纤维素                         23.5mg   43.5mg
含水乳糖                           60.0mg   70.0mg
聚乙烯吡咯烷酮K30                  12.5mg   15.0mg
淀粉羟乙酸钠                       12.5mg   17.0mg
硬脂酸镁                           1.5mg    4.5mg
(片芯重)                           120.0mg  350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素                   3.5mg    7.0mg
聚乙二醇6000                       0.8mg    1.6mg
滑石                               1.3mg    2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄)             0.8mg    1.6mg
二氧化钛                           0.8mg    1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的片芯。将所述片芯用上述薄膜包衣的水溶液/混悬液包衣。
实施例B
可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                                                每个胶囊
式(I)化合物                                        25.0mg
乳糖                                               150.0mg
玉米淀粉                                           20.0mg
滑石                                               5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物                                        3.0mg
聚乙二醇400                                        150.0mg
乙酸                                          适量加至pH5.0
注射液用水                                        加至1.0ml
将活性成分溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。通过乙酸将pH调节到5.0。通过加入残余量的水将体积调节到1.0ml。过滤溶液，使适当的过量装入小管并且灭菌。

Claims (44)

1.式(I)的化合物，
Figure A2005800097670002C1
其中
n是选自0至3的整数；
R1独立地选自由下列各项组成的组：卤素，-CN，-NO2，-SO2Me，低级烷基，三氟甲氧基，-OR11，哌啶基，吡咯烷基，和-N(R11)(R11)，其中R11独立地选自低级烷基和H，
X1、X2、X3和X4独立地选自氮和碳，条件是X1、X2、X3和X4中不多于两个可以同时是氮，并且当X1、X2、X3和X4中的两个是氮时，n是0，1，或2；
k是0至1的整数；
R2是H；
R3是H，烷基，或卤素；
R4是芳基，杂芳基，烷基芳基或烷基杂芳基，其全部任选地被一个至五个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，烷基，-OR41，低级炔基，和NR42R43，其中R41是低级烷基或-H，R42和R43彼此独立地是氢或烷基，或NR42R43是哌啶基或吡咯烷基，或R4是烷基；
R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A2005800097670003C1
Figure A2005800097670003C2
和     
Figure A2005800097670003C3
所述芳基和杂芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：H，卤素，低级烷基和(CH2)vR53，其中
R51是选自由下列各项组成的组：H，烷基，低级链烯基和烷基芳基，所述烷基芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个低级烷基、-CN、卤素、-COOR54、和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；
R52是低级烷基或-H；
R53是H，烷基，环烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，CF3，-CONH2，
-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55独立地选自由下列各项组成的组：烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-杂芳基，且R56是选自由下列各项组成的组：H，烷基，C(O)CF3，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，
-C(O)-杂芳基，烷基芳基和烷基杂芳基，并且其中所述芳基，杂芳基，烷基芳基和烷基-杂芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个烷基、-CN、卤素、-COOR57、和-CH2OR57取代，其中R57是低级烷基或-H，或R55和R56与它们连接的原子一起形成环；
或R53是可以任选地被下列各项取代的芳基：苄氧基，羧基，低级-烷氧基-羰基，羟基-低级-烷基，卤素，氨基甲酰基，低级-烷基-氨基甲酰基，二-低级-烷基-氨基甲酰基，
m是选自0至2的整数；
v是选自0至4的整数；
及其药用盐和/或药用酯。
2.根据权利要求1的化合物，其中
n是选自0至3的整数；
R1独立地选自由下列各项组成的组：卤素，-CN，-NO2，-SO2Me，低级烷基，三氟甲氧基，-OR11，和-N(R11)(R11)，其中R11独立地选自低级烷基和H；
X1、X2、X3和X4独立地选自氮和碳，条件是X1、X2、X3和X4中不多于两个可以同时是氮，和当X1、X2、X3和X4中的两个是氮时，n是0，1，或2；
k是0至1的整数；
R2是H；
R3是H，烷基，或卤素；
R4是芳基，杂芳基，烷基芳基或烷基杂芳基，其全部任选地被一个至五个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，烷基和-OR41，其中R41是低级烷基或-H，或R4是烷基；
R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A2005800097670004C2
和     
Figure A2005800097670004C3
所述芳基和杂芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：H，卤素，低级烷基和(CH2)vR53，其中
R51是选自由下列各项组成的组：H，烷基，烯丙基和烷基芳基，所述烷基芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个低级烷基、-CN、卤素、-COOR54、和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；
R52是低级烷基或-H；
R53是H，烷基，环烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55独立地选自由下列各项组成的组：烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-杂芳基，和R56是选自由下列各项组成的组：H，烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-杂芳基，烷基芳基和烷基杂芳基，并且其中所述芳基，杂芳基，烷基芳基和烷基-杂芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个烷基、-CN、卤素、-COOR57、和-CH2OR57取代，其中R57是低级烷基或-H，或R55和R56与它们连接的原子一起形成环；
m是选自0至2的整数；
v是选自0至4的整数；
及其药用盐和/或药用酯。
3.根据权利要求1至2中任何一项的化合物，其中X1、X2、X3和X4中的每一个是碳。
4.根据权利要求1至2中任何一项的化合物，其中X1是氮并且X2、X3和X4中的每一个是碳。
5.根据权利要求1至4中任何一项的化合物，其中n是1，X2是碳和R1直接与所述X2碳连接。
6.根据权利要求5的化合物，其中R1是选自由下列各项组成的组：卤素，氰基，硝基，SO2Me，低级烷基，N(Me)2，NHMe和哌啶基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R1是卤素。
8.根据权利要求7的化合物，其中R1是Cl。
9.根据权利要求1至3中任何一项的化合物，其中n是2。
10.根据权利要求9的化合物，其中每个R1是卤素。
11.根据权利要求10的化合物，其中X2是碳，并且所述R1基团之一直接与所述X2碳连接。
12.根据权利要求1至11中任何一项的化合物，其中k是0。
13.根据权利要求1至12中任何一项的化合物，其中R3是H，卤素或甲基。
14.根据权利要求1至13中任何一项的化合物，其中R3是F或甲基。
15.根据权利要求1至14中任何一项的化合物，其中R4是芳基或杂芳基，其全部任选地被一个至五个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：卤素，烷基，-OR41，低级炔基，和NR42R43，其中R41是低级烷基或-H，R42和R43彼此独立地是氢或烷基，或NR42R43是哌啶基或吡咯烷基，或R4是低级烷基。
16.根据权利要求1至15中任何一项的化合物，其中R4选自由下列各项组成的组：萘基(napthyl)，吡啶基，甲基，苯基或单-或二-取代的苯基，其中所述苯基报代基是卤素、N(低级烷基础)2或OR41，并且其中R41如权利要求1中所定义。
17.根据权利要求1至16中任何一项的化合物，其中R4是苯基，或单-或二-取代的苯基，其中所述一个或多个取代基是卤素。
18.根据权利要求1至17中任何一项的化合物，其中R4是苯基，4-氯苯基，3-氟苯基，或3，4-二氟苯基。
19.根据权利要求1至16中任何一项的化合物，其中R4是苯基，3-溴苯基或3-二甲基氨基苯基。
20.根据权利要求1至19中任何一项的化合物，其中R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A2005800097670006C1
和
Figure A2005800097670006C2
所述杂芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：H，卤素，低级烷基和(CH2)vR53，其中
R51是选自由下列各项组成的组：H，烷基，烯丙基和烷基芳基，所述烷基芳基任选地在一个或多个位置被一个或多个低级烷基、-CN、卤素、-COOR54、和-CH2OR54取代，其中R54是烷基或-H；
R52是低级烷基或-H；
R53是H，烷基，环烷基，-COOR55，-N(R55)(R56)，-CH2OH，-CN，-CONH2，-CH2OR55或-CONR55R56，其中R55独立地选自由下列各项组成的组：烷基，-H，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，或-C(O)-杂芳基，和R56是选自由下列各项组成的组：H，烷基，-C(O)-芳基，-C(O)-烷基，-C(O)-杂芳基，烷基芳基和烷基杂芳基，并且其中所述芳基，杂芳基，烷基芳基和烷基-杂芳基任选地在一个或多个位置被一个或多个烷基、-CN、卤素、-COOR57、和-CH2OR57取代，其中R57是低级烷基或-H，或R55和R56与它们连接的原子一起形成环；
m是选自0至2的整数；且
v是选自0至4的整数。
21.根据权利要求1-20中任何一项的化合物，其中m是0。
22.根据权利要求19或21的化合物，其中R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A2005800097670007C1
Figure A2005800097670007C2
和  
Figure A2005800097670007C3
其中R51是选自由下列各项组成的组：H，烷基，烯丙基，任选地被一个或多个低级烷基、-CN、卤素、或-COOR54单-或二-取代的烷基芳基，其中R54是烷基或-H；和R52是低级烷基或H，并且，其中m如权利要求1中所定义。
23.根据权利要求20或21的化合物，其中R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A2005800097670007C4
所述杂芳基任选地在一个或多个位置上被一个或多个独立地选自由下列各项组成的组的取代基取代：H，卤素，低级烷基和(CH2)vR53，并且，其中m，v和R53如权利要求1中所定义。
24.根据权利要求23的化合物，其中所述杂芳基是选自由下列各项组成的组：
Figure A2005800097670008C1
其中v和R53如权利要求19中所定义，R58独立地选自H，卤素和低级烷基，D1是O或S，和D2是O，S，或NR58，并且其中，当所述化合物含有两个(CH2)vR53基团时，所述基团可以任选地与它们连接的原子一起结合形成环。
24.根据权利要求1-19中任何一项的化合物，其中R5是选自由下列各项组成的组：
Figure A2005800097670008C2
其中芳基是选自由下列各项组成的组：
其中R53如权利要求1中所定义，并且其中X5，X6，X7，X8和X9选自碳和氮，条件是X5，X6，X7，X8和X9中不多于两个可以同时是N，并且其中m和v如权利要求1中所定义。
25.根据权利要求24的化合物，其中m是0。
26.根据权利要求1-19中任何一项的化合物，其中R5是选自由下列各项组成的组的杂芳基：噁二唑基，噁唑基和苯并噻唑基，所述杂芳基任选地被低级烷基，低级烷氧基羰基或苯基取代，所述苯基任选地被羧基，低级烷基羰基，氨基甲酰基或二(低级烷基)氨基甲酰基取代。
27.根据权利要求26的化合物，其中R5是5-甲基-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酸甲酯)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酸)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-苯甲酰胺)-(1，3，4)噁二唑-2-基，5-(4-二甲基苯甲酰胺)-(1，3，4)噁二唑-2-基，4-(羧酸甲酯)-噁唑-2-基或苯并噻唑-2-基。
28.根据权利要求1-27中任何一项的化合物，其特征在于式(Ia)
Figure A2005800097670009C1
其中R1，R2，R3，R4，R5，n，k，X1，X2，X3和X4如权利要求1-27中任何一项所定义。
29.根据权利要求1-27中任何一项的化合物，其特征在于式(Ib)
Figure A2005800097670009C2
其中R1，R2，R3，R4，R5，n，k，X1，X2，X3和X4如权利要求1-27中任何一项所定义。
30.根据权利要求1-29中任何一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；
苯磺酰基-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-硝基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲磺酰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-氟-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(2-氯-6，7，8，9-四氢-5H-吡啶并[3，2-b]吲哚-7-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-7-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-溴-5-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氰基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(5-氯-1，2，3，8-四氢-4，8-二氮杂-环戊二烯并[a]茚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-6-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-1-磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(萘-2-磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(3，4-二氯-苯磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(甲苯-3-磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(3-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(2-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(2-甲氧基-苯磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-(4-氟-苯磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(3-氯-苯磺酰基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(4-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-甲氧基-苯磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-2-磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(吡啶-3-磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(吡啶-2-磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸；
(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙腈；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙腈；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙腈；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-N，N-二甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-苄基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(4-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-N-(4-溴-苄基)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(3，5-二氟-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-4-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(2-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-N-烯丙基-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-N-(3-氰基-苄基)-2-氟-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-3-({[2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-乙酰基]-甲基-氨基}-甲基)-苯甲酸；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-(3-羟基甲基-苄基)-N-甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(S)-2-[(R)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(R)-2-[(S)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[1-苯磺酰基-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-(苯磺酰基-氟-[1，3，4]噁二唑-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸甲酯；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲醇；
(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸；
(RS，SR)-5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-羧酸酰胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-氯-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-异吲哚-1，3-二酮；
(RS，SR)-C-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-甲基胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-二乙基-胺；
(RS，SR)-2-(苯磺酰基-苯并噁唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-乙酰胺；
(RS，SR)-N-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-苯甲酰胺；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-甲磺酰基-乙酸甲酯
(RS，SR)-2-(6-溴-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-二甲基氨基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-甲磺酰基-丙酸甲酯；
及其药用盐和/或药用酯。
31.根据权利要求1至30中任何一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-苯磺酰基-(7-溴-8-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(3-氯-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(3-氟-苯磺酰基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-(3，4-二氟-苯磺酰基)-氟-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-2-(3-氟-苯磺酰基)-N，N-二甲基-乙酰胺；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(S)-2-[(R)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(R)-2-[(S)-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-(5-环丙基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-2-[苯磺酰基-氟-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；
及其药用盐和/或药用酯。
32.根据权利要求1至29中任何一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-乙酸甲酯；
(RS，SR)-2-(3-溴-苯磺酰基)-2-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-2-(3-吡咯烷-1-基-苯磺酰基)-丙酸甲酯；
(RS，SR)2-[1-(3-溴-苯磺酰基)-1-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-乙基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)2-[(5-苄基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺酰基]-苯基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙炔基-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[5-(4-苄氧基-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基-(3-溴-苯磺酰基)-氟-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-7-氯-2-[(3-乙基-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；
(RS，SR)(4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯基)-甲醇；
(RS，SR)2-{苯磺酰基-氟-[5-(4-碘-苄基)-[1，3，4]噁二唑-2-基]-甲基}-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)4-{5-[(苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；
(RS，SR)4-{5-[苯磺酰基-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基甲基}-苯甲酸；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N-甲基-苯甲酰胺；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-溴-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-哌啶-1-基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-N-{2-[-苯磺酰基-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-7-基}-N-甲基-胺；
2-[苯磺酰基-氟-(5-三氟甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-(1-苯磺酰基-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-苯磺酰基-2-(-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-2-氟-N-甲基-N-(3-甲基-丁-2-烯基)-乙酰胺；
(RS，SR)-5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-腈；
(RS，SR)-{5-[-苯磺酰基-(-6-氯-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基}-二甲基-胺；
(RS，SR)-4-[({5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)-3-[({5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)-{4-[({5-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-氨基)-甲基]-苯基}-甲醇；
(RS，SR)-2-(苯磺酰基-吡啶-2-基-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-N-{5-[(S)-苯磺酰基-((R)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，2，4]噁二唑-3-基甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺
2-[苯磺酰基-氟-(3-苯基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯；
2-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-(4，5-二甲基-噁唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
及其药用盐和/或药用酯。
33.根据权利要求1至29中任何一项的化合物，其选自由下列各项组成的组：
(RS，SR)-2-[(3-溴-苯磺酰基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲基]-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
(RS，SR){3-[(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-甲磺酰基]-苯基}-二甲基-胺；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸甲酯；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酸；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-苯甲酰胺；
(RS，SR)4-{5-[(3-溴-苯磺酰基)-(7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-[1，3，4]噁二唑-2-基}-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
(RS，SR)-2-[-苯磺酰基-(-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-2-基)-氟-甲基]-噁唑-4-羧酸甲酯；
2-(苯磺酰基-苯并噻唑-2-基-氟-甲基)-7-氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚；
及其药用盐和/或药用酯。
34.一种制备根据权利要求1至33中任何一项的式I化合物的方法，该方法包括以下步骤：
式(II)的化合物，
Figure A2005800097670020C1
其中R2，R3，R4，R5，和k具有在权利要求1-31中任何一项中给出的含义，
与式III的化合物反应，
Figure A2005800097670020C2
其中R1，n，X1，X2，X3，和X4具有在权利要求1-31中任何一项中给出的含义，
和任选地将式I的化合物转化为药用盐和/或药用酯。
35.根据权利要求1至33中任何一项的化合物，其按照权利要求34的方法制备。
36.药物组合物，包含根据权利要求1至33中任何一项的化合物和药用载体和/或辅料。
37.根据权利要求1至33中任何一项的化合物，用作治疗活性物质。
38.一种治疗和/或预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病的方法，该方法包括向人或动物施用根据权利要求1至33中任何一项的化合物。
39.权利要求38的方法，其中所述疾病选自由下列各项组成的组：升高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇和/或高LDL-胆甾醇，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，脓毒病，炎性疾病，包括结肠炎，胰炎，胆汁郁积/肝脏纤维变性，和具有炎性成分的疾病，如早老性痴呆或受损的/可改善的认知功能。
40.根据权利要求1至33中任何一项的化合物在治疗和/或预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病中的应用。
41.根据权利要求1至33中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防受LXRα和/或LXRβ激动剂调节的疾病。
42.根据权利要求1至33中任何一项的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗和/或预防动脉粥样硬化，升高的脂质和胆甾醇水平，低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇，非胰岛素依赖型糖尿病，代谢综合征，异常脂肪血症，早老性痴呆，脓毒病，和/或炎性疾病。
43.基本上如前所述的新化合物，工艺，方法以及这些化合物的应用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111518002A (zh) * 2020-05-21 2020-08-11 南京林业大学 一种硫醚类化合物及其制备方法、医药中间体及其应用

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101595096B (zh) 2006-11-30 2012-06-27 兴和株式会社 取代甲醇化合物
FR2913886B1 (fr) 2007-03-22 2012-03-02 Guerbet Sa Utilisation de nanoparticules metalliques dans le diagnostique de la maladie d'alzheimer
US7919509B2 (en) * 2008-02-29 2011-04-05 Kowa Company, Ltd. 2-oxochromene derivatives
US20110060580A1 (en) * 2008-03-17 2011-03-10 Joerg Benz Lxr ligand binding domain (lxr lbd) crystals
JP5511080B2 (ja) * 2008-03-31 2014-06-04 興和株式会社 １，３−ジヒドロイソベンゾフラン誘導体
EP2272843A4 (en) * 2008-04-30 2011-07-20 Kowa Co QUINOLINE COMPOUND
US8153634B2 (en) * 2008-05-29 2012-04-10 Kowa Company, Ltd. Carbinol derivatives having cyclic linker
FR2938537B1 (fr) 2008-11-14 2012-10-26 Sanofi Aventis Derives de carbamates d'alkyl-heterocycles, leur preparation et leur application en therapeutique.
NZ595910A (en) * 2009-04-29 2013-06-28 Kowa Co Carbinol compound having heterocyclic linker
WO2012043791A1 (ja) 2010-10-01 2012-04-05 大正製薬株式会社 １，２，４-トリアゾロン誘導体
DE102011055815A1 (de) 2011-11-29 2013-05-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Carboxamid-substituierte Heteroaryl-Pyrazole und ihre Verwendung
CN107674071B (zh) * 2012-05-11 2021-12-31 同步制药公司 作为隐花色素调节剂的含有咔唑的磺酰胺类
DE102012016908A1 (de) 2012-08-17 2014-02-20 Aicuris Gmbh & Co. Kg Tris-(Hetero)Aryl-Pyrazole und ihre Verwendung
US10000459B2 (en) 2013-03-15 2018-06-19 Epigen Biosciences, Inc. Heterocyclic compounds useful in the treatment of disease
CN103910659B (zh) * 2013-11-04 2016-05-11 迈克斯(如东)化工有限公司 2-硝基-4-甲磺酰基苯甲酸的精制方法及其中间体
RU2648236C2 (ru) 2013-12-13 2018-03-23 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Ингибиторы тирозинкиназы брутона
AU2015204572B2 (en) 2014-01-10 2020-07-30 Inspirna, Inc. LXR agonists and uses thereof
TWI690521B (zh) 2014-04-07 2020-04-11 美商同步製藥公司 作為隱花色素調節劑之含有咔唑之醯胺類、胺基甲酸酯類及脲類
WO2017023916A1 (en) 2015-08-05 2017-02-09 Georgetown University Small molecule androgen receptor inhibitors and methods of use thereof
EP3402477A4 (en) 2016-01-11 2019-08-21 The Rockefeller University METHODS FOR THE TREATMENT OF DISORDERS ASSOCIATED WITH SUPPRESSIVE CELLS DERIVED FROM MYELOID CELLS
WO2019104062A1 (en) 2017-11-21 2019-05-31 Rgenix, Inc. Polymorphs and uses thereof
US20200085810A1 (en) 2018-07-26 2020-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. Compounds for use in treating kidney disorders
US11174220B2 (en) 2019-12-13 2021-11-16 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003090732A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Lxr modulators for the treatment of cardiovascular diseases
WO2003090746A1 (en) * 2002-04-23 2003-11-06 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha 1,3-thiazoles as lxr modulators in the treatment of cardiovascular diseases
CA2486651A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Pharmacia Corporation Sulfone liver x-receptor modulators
TWI329111B (en) * 2002-05-24 2010-08-21 X Ceptor Therapeutics Inc Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents
AU2003256655A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-16 Merck And Co., Inc. Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111518002A (zh) * 2020-05-21 2020-08-11 南京林业大学 一种硫醚类化合物及其制备方法、医药中间体及其应用

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