KR100803478B1 - 테트라하이드로카바졸 및 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약학적으로 허용되는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006069073117-pct00039
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n 및 k는 발명의 상세한 설명 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
화합물은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저HDL-콜레스테롤, 고LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 알쯔하이머(Alzheimer's)병, 패혈증, 결장염 및 췌장염과 같은 염증성 질환, 간의 담즙 정체/섬유증, 및 알쯔하이머병 및 손상된/개선될 수 있는 인지 기능과 같은 염증성 요소를 갖는 질환을 포함하는, LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환을 치료 및 예방하는데 유용하다.

Description

테트라하이드로카바졸 및 유도체{TETRAHYDROCARBAZOLES AND DERIVATIVES}
간-X-수용체(LXR)는 핵 호르몬 수용체 상과(superfamily)의 일원이다. LXR은 내인성 옥시스테롤에 의해 활성화되고, 다중 대사 경로를 제어하는 유전자의 전사를 조절한다. 두 아유형, 즉 LXRα 및 LXRβ가 기재되어 있다[윌리(Willy) 등, Genes Dev. 1995, 9:1033-45; 송(Song) 등, Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13]. LXRβ는 도처에서 발현되는 반면, LXRα는 간, 지방 조직(adipose), 장 및 대식세포와 같은 콜레스테롤 대사 조직에서 주로 발현된다. LXR은 콜레스테롤 흡수, 콜레스테롤 제거(담즙산 합성), 및 말초 조직으로부터 혈장 지단백을 거쳐 간으로의 콜레스테롤의 수송의 조절을 비롯한 다양한 생리학적 반응을 조정한다. LXR은 또한 글루코스 대사, 뇌에서의 콜레스테롤 대사, 세포 분화 및 염증에 관련된다.
현재, 모든 관상 동맥 질환 환자중 거의 절반은 혈장 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C)의 농도가 낮다. HDL의 동맥경화 예방 기능은 거의 25년 전에 최초로 두드러졌으며, HDL-C 수준에 영향을 끼치는 유전적 및 환경적 인자에 대한 연구를 자극하였다[밀러(Miller NE.), Lipids 1978, 13:914-9]. HDL의 보호 기능은 콜레스테롤 역수송(reverse cholesterol transport)라고 명명되는 과정에서의 그의 역 할로부터 유래한다. HDL은 동맥 벽의 죽상경화증 병변에서의 대식세포 거품 세포를 비롯한 말초 조직의 세포로부터의 콜레스테롤 제거를 매개한다. HDL은 그의 콜레스테롤을 담즙으로 전환시키고 배설물에서 제거하기 위하여 간 및 스테롤-대사 기관으로 운반한다. 연구 결과, HDL-C 수준이 저밀도 지단백 콜레스테롤(LDL-C) 수준과 무관하게 관상 동맥 질환 위험의 전조인 것으로 밝혀졌다[고든(Gordon) 등, Am J Med. 1977, 62:707-14].
현재, 35mg/dl 미만의 HDL-C를 갖는 20세 이상의 미국인 중에서 나이에 기초한(age-adjusted) 유병율 추정치는 16%(남성) 및 5.7%(여성)이다. 다양한 제형의 나이아신으로 처치함으로써 HDL-C의 실질적인 증가가 쉽게 달성된다. 그러나, 바람직하지 못한 많은 부작용이 이러한 방법의 치료 가능성을 제한한다.
미국 내에서 유형 2 당뇨병 환자로 진단된 1400만명의 환자의 90%가 과체중 또는 비만이고, 유형 2 당뇨병 환자중 높은 비율이 비정상적인 지단백 농도를 갖는 것으로 관찰되었다. 연구 결과, 240mg/dl보다 높은 총 콜레스테롤의 출현율은 당뇨병을 갖는 남성에서 37%이고 여성에서 44%이다. 160mg/dl보다 높은 LDL-C의 비율은 당뇨병을 앓는 남성 및 여성에서 각각 31% 및 44%이고, 35mg/dl 미만의 HDL-C의 비율은 각각 28% 및 11%이다. 당뇨병은 인슐린의 작용에 대한 반응의 부분적인 손상으로 인해 혈중 글루코스 수준을 제어하는 환자의 능력이 감소되는 질환이다. 유형 II 당뇨병(T2D)은 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(NIDDM)으로도 불리며, 선진국에서 모든 당뇨병 환자의 80 내지 90%를 괴롭히는 것으로 밝혀져 있다. T2D에서는, 췌장의 랑게르한스 섬이 인슐린을 계속 생성시킨다. 그러나, 인슐린 작용의 표적 기관, 주로 근육, 간 및 지방 조직이 인슐린 자극에 대해 깊은 저항성을 나타낸다. 신체는 생리학적으로 합당치 않게 높은 수준의 인슐린을 생성시킴으로써 계속 이를 상쇄시키는데, 이러한 인슐린 수준은 췌장의 인슐린-생성능의 고갈 및 기능부전으로 인해 질환의 말기 단계에서는 결국 감소된다. 그러므로, T2D는 인슐린 내성, 이상 지질혈증, 고혈압, 내피 기능장애 및 염증성 죽상경화증을 비롯한 다발성 합병증을 수반하는 심혈관-대사 증후군이다.
현재 이상 지질혈증 및 당뇨병 치료의 제일선은 일반적으로 저-지방 및 저-글루코스 식사, 운동 및 체중 감량을 포함한다. 그러나, 순응도는 보통일 수 있으며, 질환이 진행됨에 따라, 이상 지질혈증의 경우 스타틴 및 피브레이트와 같은 지질-조정제, 및 인슐린 내성의 경우 혈당 강하제, 예컨대 설폰일우레아, 메트포르민, 또는 PPARγ-작용물질의 티아졸리딘다이온(TZD) 부류의 인슐린 민감제를 사용한 다양한 대사 결핍의 치료가 필요해진다. 최근의 연구는 LXR의 조정제가 향상된 치료능을 갖는 화합물을 생성시키고, 그에 따라 LXR의 조정제가 혈장 지질 프로파일을 개선시키고 HDL-C 수준을 높임이 분명하다는 증거를 제공한다[런드(Lund) 등, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2003, 23:1169-77]. LXR은 또한 죽상경화증 병변의 대식세포 거품 세포로부터의 콜레스테롤의 유출을 제어하는 것으로 알려져 있으며, LXR의 작용물질은 동맥 경화 예방성인 것으로 밝혀졌다[죠세프(Joseph) 및 톤토노즈(Tontonoz), Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7]. 그러므로, LXR의 조정제는 발작 및 심장 질환의 심혈관성 유병율 및 사망율의 근간이 되는 죽상경화 증에 대한 효과적인 치료제이다. 최근의 관찰 결과는 또한 동맥 경화 예방에서의 그의 역할에 덧붙여 인슐린-민감화에 대해 독립적인 LXR 매개 효과가 있음을 암시한다[카오(Cao) 등, J Biol Chem. 2003, 278:1131-6]. 따라서, LXR 조정제는 또한 현행 요법에 비해 당뇨병에 대한 추가적인 효과와 함께 HDL-상승 및 동맥 경화 예방에 탁월한 치료 효능을 나타낼 수 있다.
본 발명은 신규의 간-X-수용체 조정제, 이들의 제조 방법 및 이들의 약제로서의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약학적으로 허용되는 에스터에 관한 것이다:
Figure 112006069073117-pct00001
상기 식에서,
n은 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
R1은 할로겐, -CN, -NO2, -SO2Me, 저급 알킬, 트라이플루오로메톡시, -OR11, 피페리딘일, 피롤리딘일 및 -N(R11)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 저급 알킬 및 H로부터 독립적으로 선택되고;
X1, X2, X3 및 X4는 질소 및 탄소로부터 독립적으로 선택되되, 단 X1, X2, X3 및 X4중 2개 이하가 동시에 질소일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4중 2개가 질소인 경우 n은 0, 1 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
R2는 H이고;
R3은 H, 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이때 이들 모두는 할로겐, 알킬, -OR41, 저급 알킨일 및 NR42R43으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 R4는 알킬이고;
R41은 저급 알킬 또는 -H이고;
R42 및 R43은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 NR42R43은 피페리딘일 또는 피롤리딘일이고;
R5는
Figure 112006069073117-pct00002
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 H, 할로겐, 저급 알킬 및 (CH2)vR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R51은 H, 알킬, 저급 알켄일, 및 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, -CN, 할로겐, -COOR54 및 -CH2OR54중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54는 알킬 또는 -H이고;
R52는 저급 알킬 또는 -H이고;
R53은 H, 알킬, 사이클로알킬, -COOR55, -N(R55)(R56), -CH2OH, -CN, CF3, -CONH2, -CH2OR55 또는 -CONR55R56이거나, 또는 R53은 벤질옥시, 카복시, 저급-알콕시-카본일, 하이드록시-저급-알킬, 할로겐, 카밤오일, 저급-알킬-카밤오일, 다이-저급-알킬-카밤오일로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴이고;
R55는 알킬, -H, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -C(O)-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R56은 H, 알킬, C(O)CF3, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬-헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 알킬, -CN, 할로겐, -COOR57 및 -CH2OR57중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나; 또는
R55 및 R56은 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하고;
R57은 저급 알킬 또는 -H이고;
m은 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고;
v는 0 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
본 발명의 신규 화합물은 LXRα 또는 LXRβ에 결합하여 선택적으로 활성화시키거나, 또는 LXRα 및 LXRβ를 동시에 활성화시키는 것으로 밝혀졌다. 결과적으로, 콜레스테롤 흡수가 감소되고, HDL 콜레스테롤이 증가되며, 염증성 죽상 경화증이 감소된다. 조합된 이상 지질혈증 및 콜레스테롤 항상성의 다양한 양상이 LXR 조정제에 의해 다루어지기 때문에, 본 발명의 신규 화합물은 당해 분야에 이미 알려져 있는 화합물에 비해 향상된 치료능을 갖는다. 그러므로, 이들은 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이러 한 질환은 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저HDL-콜레스테롤, 고LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 알쯔하이머(Alzheimer's)병, 패혈증, 결장염 및 췌장염과 같은 염증성 질환, 간의 담즙 정체/섬유증, 및 알쯔하이머병 및 손상된/개선될 수 있는 인지 기능과 같은 염증성 요소를 갖는 질환을 포함한다. 본 발명의 신규 화합물은 연령-관련 황반 변성의 치료 및 예방에도 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 뿐만 아니라, 본 발명은 치료 활성 성분으로서의 이들 화합물의 용도, 및 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한 이들의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 추가적으로 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저HDL-콜레스테롤, 고LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 알쯔하이머병, 패혈증, 결장염 및 췌장염과 같은 염증성 질환, 간의 담즙 정체/섬유증, 및 알쯔하이머병 및 손상된/개선될 수 있는 인지 기능과 같은 염증성 요소를 갖는 질환 등의 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다.
더욱 상세하게, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약학적으로 허용되는 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112006069073117-pct00003
상기 식에서,
n은 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
R1은 할로겐, -CN, -NO2, -SO2Me, 저급 알킬, 트라이플루오로메톡시, -OR11, 피페리딘일, 피롤리딘일 및 -N(R11)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11은 저급 알킬 및 H로부터 독립적으로 선택되고;
X1, X2, X3 및 X4는 질소 및 탄소로부터 독립적으로 선택되되, 단 X1, X2, X3 및 X4중 2개 이하가 동시에 질소일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4중 2개가 질소인 경우 n은 0, 1 또는 2이고;
k는 0 또는 1이고;
R2는 H이고;
R3은 H, 알킬 또는 할로겐이고;
R4는 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이때 이들 모두는 할로 겐, 알킬, -OR41, 저급 알킨일 및 NR42R43으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 R4는 알킬이고;
R41은 저급 알킬 또는 -H이고;
R42 및 R43은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 NR42R43은 피페리딘일 또는 피롤리딘일이고;
R5는
Figure 112006069073117-pct00004
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 H, 할로겐, 저급 알킬 및 (CH2)vR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R51은 H, 알킬, 저급 알켄일, 및 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, -CN, 할로겐, -COOR54 및 -CH2OR54중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54는 알킬 또는 -H이고;
R52는 저급 알킬 또는 -H이고;
R53은 H, 알킬, 사이클로알킬, -COOR55, -N(R55)(R56), -CH2OH, -CN, CF3, -CONH2, -CH2OR55 또는 -CONR55R56이거나, 또는 R53은 벤질옥시, 카복시, 저급-알콕시-카본일, 하이드록시-저급-알킬, 할로겐, 카밤오일, 저급-알킬-카밤오일, 다이-저급-알킬-카밤오일로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴이고;
R55는 알킬, -H, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -C(O)-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R56은 H, 알킬, C(O)CF3, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬-헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 알킬, -CN, 할로겐, -COOR57 및 -CH2OR57중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나; 또는
R55 및 R56은 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하고;
R57은 저급 알킬 또는 -H이고;
m은 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고;
v는 0 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
상기 정의된 화학식 I의 바람직한 화합물은,
n이 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
R1이 할로겐, -CN, -NO2, -SO2Me, 저급 알킬, 트라이플루오로메톡시, -OR11 및 -N(R11)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R11이 저급 알킬 및 H로부터 독립적으로 선택되고;
X1, X2, X3 및 X4가 질소 및 탄소로부터 독립적으로 선택되되, 단 X1, X2, X3 및 X4중 2개 이하가 동시에 질소일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4중 2개가 질소인 경우 n이 0, 1 또는 2이고;
k가 0 또는 1이고;
R2가 H이고;
R3이 H, 알킬 또는 할로겐이고;
R4가 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이때 이들 모두가 할로겐, 알킬 및 -OR41로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 R4가 알킬이고;
R41이 저급 알킬 또는 -H이고;
R5가
Figure 112006069073117-pct00005
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴이 하나 이상의 위치에서 H, 할로겐, 저급 알킬 및 (CH2)vR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
R51이 H, 알킬, 알릴, 및 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, -CN, 할로겐, -COOR54 및 -CH2OR54중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R54가 알킬 또는 -H이고;
R52가 저급 알킬 또는 -H이고;
R53이 H, 알킬, 사이클로알킬, -COOR55, -N(R55)(R56), -CH2OH, -CN, -CONH2, -CH2OR55 또는 -CONR55R56이고;
R55가 알킬, -H, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -C(O)-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R56이 H, 알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬-헤테로아릴이 하나 이상의 위치에서 알킬, -CN, 할로겐, -COOR57 및 -CH2OR57중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나; 또는
R55 및 R56이 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하고;
R57이 저급 알킬 또는 -H이고;
m이 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고;
v가 0 내지 4로부터 선택되는 정수인 화합물이다.
달리 표시되지 않는 한, 본원에 본 발명을 기재하는데 사용되는 다양한 용어의 의미 및 범위를 예시 및 한정하기 위하여 하기 정의를 기재한다.
용어 "할로겐"은 플루오르, 염소, 브롬 및 요오드를 일컬으며, 플루오르, 염소 및 브롬이 바람직하다.
용어 "알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소 원자 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 16개, 더욱 바람직하게는 1 내지 10개의 분지된 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 일컫는다. 아래 기재되는 저급-알킬기도 바람직한 알킬기이다.
용어 "저급 알킬"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 탄소 원자 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 분지된 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 말한다. 이 용어 는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 등과 같은 라디칼에 의해 추가로 예시된다.
용어 "저급 알켄일"은, 단독으로 또는 함께, 올레핀 결합 및 2 내지 8개, 바람직하게는 2 내지 6개, 특히 바람직하게는 2 내지 4개의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기를 의미한다. 알켄일기의 예는 에텐일, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 아이소프로펜일, 1-뷰텐일, 2-뷰텐일, 3-뷰텐일, 3-메틸-뷰트-2-엔일 및 아이소뷰텐일이다.
용어 "저급 알킨일"은, 단독으로 또는 다른 기와 함께, 삼중 결합 및 7개 이하, 바람직하게는 4개 이하의 탄소 원자를 포함하는 직쇄 또는 분지된 탄화수소 잔기(예컨대, 2-프로핀일 또는 에틴일)를 나타낸다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소 원자 3 내지 10개, 바람직하게는 3 내지 6개의 1가 탄소환상 라디칼(예컨대, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실)을 일컫는다.
용어 "아릴"은 6개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 일환상 시스템 또는 10개의 탄소 원자를 함유하는 방향족 이환상 시스템을 말한다. 예를 들어, 용어 아릴은 페닐 또는 나프틸 고리 시스템, 바람직하게는 페닐기를 포함한다. 용어 "알킬아릴"은 알킬기를 통해 결합된 아릴기, 예컨대 벤질을 나타낸다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 및/또는 황으로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있는 방향족 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 퓨릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 티엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴 또 는 피롤릴을 일컫는다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 헤테로환, 아릴 또는 헤테로아릴인 하나 이상의 다른 환에 융합된 상기 정의된 헤테로아릴, 예를 들어 벤조티아졸릴을 포함한다. 용어 "알킬헤테로아릴"은 알킬기를 통해 결합된 헤테로아릴기를 지칭한다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 퓨마르산, 석신산, 타타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산과 화학식 I의 화합물의 염(생물체에게 독성이지 않음)을 포괄한다. 바람직한 염은 포스페이트, 시트레이트, 퓨마레이트, 폼에이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드 및 메테인설폰산 염이다.
용어 "약학적으로 허용되는 에스터"는 하이드록시기가 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기 또는 유기 산과의 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 에스터(생물체에게 독성이지 않음)를 포괄한다.
X1, X2, X3 및 X4가 각각 탄소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 또한, X1이 질소이고, X2, X3 및 X4가 각각 탄소인 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
다른 실시양태에서는, n이 1이고, X2가 탄소이고, R1이 X2 탄소에 직접 부착된 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R1이 할로겐, 바람직하게는 Cl, 사이아노, 나이트로, SO2Me, 저급 알킬 및 N(Me)2로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이 더 욱 특히 바람직하다. 또 다른 바람직한 실시양태는 R1이 할로겐, 사이아노, 나이트로, SO2Me, 저급 알킬, N(Me)2, NHMe 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
또한, R1이 할로겐인 화학식 I에 따른 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 R1이 Cl인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 n이 2인 것이다.
다른 실시양태에서는, n이 2이고, R1이 각각 할로겐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 더욱 바람직하게는, X2가 탄소이고, 두 R1 기중 하나가 직접 X2 탄소에 부착된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서는, k가 0 또는 1인 화학식 I의 화합물이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 k가 0이다. k가 0인 화합물 및 k가 1인 화합물은 개별적으로 바람직한 실시양태를 구성한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 R3은 H, 할로겐 또는 메틸이다. 바람직하게는, R3은 F 또는 메틸이다. F 및 메틸은 개별적으로 바람직한 실시양태를 구성한다.
다른 바람직한 실시양태는 R4가 할로겐, 알킬, -OR41, 저급 알킨일 및 NR42R43 으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R4가 저급 알킬이고, R41이 저급 알킬 또는 -H이고, R42 및 R43이 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 NR42R43이 피페리딘일 또는 피롤리딘일인 상기 정의된 화합물에 관한 것이다.
R4가 나프틸, 피리딘일, 메틸, 페닐 및 일치환 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐의 치환기가 할로겐, N(저급 알킬)2 또는 OR41이고, R41이 상기 정의된 바와 같은 상기 정의된 화합물도 바람직하다.
또한, R4가 아릴, 헤테로아릴 또는 저급 알킬인 화학식 I의 화합물도 바람직하다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 R4가 나프틸, 피리딘일, 메틸, 페닐 또는 일치환 또는 이치환된 페닐이고, 이때 페닐의 치환기가 할로 또는 OR41이고, R41이 저급 알킬 또는 수소인 화합물이다.
본 발명의 추가적인 바람직한 화합물은 R4가 하나 이상의 위치에서 저급 알킬로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물이다. 더욱 특히, R4가 페닐; 하나 이상의 치환기가 할로 또는 OR41인 일치환 또는 이치환된 페닐; 나프틸; 피리딘일; 또는 메틸인 화합물이 바람직하다. 더욱 특별히, R4가 페닐, 또는 하나 이상의 치환기가 할로겐인 일치환 또는 이치환된 페닐이고, 더욱 바람직하게는 R4가 페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐 또는 3,4-다이플루오로페닐인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태는 R4가 페닐, 3-브로모페닐 또는 3-다이메틸아미노페닐인 상기 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 또 다른 바람직한 실시양태에서, R5는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure 112006069073117-pct00006
상기 헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 H, 할로겐, 저급 알킬 및 (CH2)vR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; R51은 H, 알킬 및 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬아릴은 하나 이상의 위치에서 저급 알킬, -CN, 할로겐, -COOR54 및 -CH2OR54중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고; R54는 알킬 또는 -H이고; R52는 저급 알킬 또는 -H이 고; R53은 H, 알킬, 사이클로알킬, -COOR55, -N(R55)(R56), -CH2OH, -CN, -CONH2, -CH2OR55 또는 -CONR55R56이고; R55는 알킬, -H, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -C(O)-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고; R56은 H, 알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬-헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 알킬, -CN, 할로겐, -COOR57 및 -CH2OR57중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나; 또는 R55 및 R56은 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하고; R57은 저급 알킬 또는 -H이고; m은 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고; v는 0 내지 4로부터 선택되는 정수이다. 바람직한 실시양태에서, m은 0이다.
본 발명의 화합물의 또 다른 바람직한 실시양태에서, R5는
Figure 112006069073117-pct00007
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R51은 H; 알킬; 저급 알킬, -CN, 할로겐 및 -COOR54중 하나 이상으로 선택적으로 일치환 또는 이치환되는 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R54는 알킬 또 는 -H이고; R52는 저급 알킬 또는 H이고; m은 앞서 정의된 바와 같다.
다르게는, R5가
Figure 112006069073117-pct00008
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 위치에서 H, 할로겐, 저급 알킬 및 (CH2)vR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; m, v 및 R53이 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물도 바람직하다. 더욱 바람직하게는, 헤테로아릴은
Figure 112006069073117-pct00009
로 이루어진 군으로부터 선택되고; v 및 R53은 앞서 정의된 바와 같고; R58은 H, 할로겐 및 저급 알킬로부터 독립적으로 선택되고; D1은 O 또는 S이고; D2는 O, S 또는 NR58이고; 상기 화합물이 2개의 (CH2)vR53 기를 함유하는 경우, 상기 기는 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합하여 고리를 형성할 수 있다.
다른 바람직한 실시양태에서, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R5가
Figure 112006069073117-pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴이
Figure 112006069073117-pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고; R53이 앞서 기재된 바와 같고; X5, X6, X7, X8 및 X9가 탄소 및 질소로부터 선택되되, 단 X5, X6, X7, X8 및 X9중 2개 이하가 동시에 N일 수 있고; m 및 v가 앞서 정의된 바와 같은 화합물이다. 바람직하게는, m은 0이다. 바람직하게는, 아릴은 -(CH2)vR53으로 치환된 페닐이고, R53 및 v는 상기 기재된 바와 같다.
상기 정의된 바람직한 화합물은 R5가 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 이 헤테로아릴이 저급 알킬, 저급 알콕시 카본일 또는 페닐로 선택적으로 치환되고, 페닐이 카복시, 저급 알킬 카본일, 카밤오일 또는 다이(저급 알킬) 카밤오일로 선택적으로 치환되는 화합물이다. 더욱 바람직한 것은 R5가 5-메틸-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일, 5-(4-벤조산 메틸 에스터)-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일, 5-(4-벤조산)-(1,3,4)옥사다이아졸-2- 일, 5-(4-벤즈아마이드)-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일, 5-(4-다이메틸벤즈아마이드)-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일, 4-(카복실산 메틸 에스터)-옥사조-2-일 또는 벤조티아졸-2-일인 화합물이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia의 화합물이다:
Figure 112006069073117-pct00012
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n, k, X1, X2, X3 및 X4는 앞서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R3은 할로겐 또는 알킬이다.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ib의 화합물이다:
Figure 112006069073117-pct00013
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, n, k, X1, X2, X3 및 X4는 앞서 정의된 바와 같다.
바람직하게는, R3은 할로겐 또는 알킬이다.
m이 0인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물이다:
벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터;
벤젠설폰일-(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-나이트로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-사이아노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-b]인돌- 7-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-메테인설폰일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(8-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(6-사이아노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(6-브로모-7-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(6-브로모-5-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2- 일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-사이아노-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(5-클로로-1,2,3,8-테트라하이드로-4,8-다이아자-사이클로펜타[a]인덴-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(나프탈렌-1-설폰 일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(나프탈렌-2-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(톨루엔-3-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(3-메톡시-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(2-메톡시-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(4-플루오로-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(3-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-(4-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2- 일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(3-메톡시-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(피리딘-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-(피리 딘-2-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산;
(RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-메톡시-1-메틸-에틸)-6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피오나이트릴;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피오나이트릴;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세토나이트릴;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오 로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-N-벤질-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(4-사이아노-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-N-(4-브로모-벤질)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-4-({[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터;
(RS,SR)-3-({[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)- 2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(2-사이아노-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-N-알릴-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(3-사이아노-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-3-({[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-메틸)-벤조산;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-(3-하이드록시메틸-벤질)-N-메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(S)-2-[(R)-벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(R)-2-[(S)-벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-[1-벤젠설폰일-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-메틸]-7-클로로- 1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸;
(RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-다이메틸-아민;
(RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-다이메틸-아민;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터;
(RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메탄올;
(RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산;
(RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 아마이드;
(RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌- 2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-다이메틸-아민;
(RS,SR)-7-클로로-2-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-7-클로로-2-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온;
(RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민;
(RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-다이메틸-아민;
(RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-다이에틸-아민;
(RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-다이에틸-아민;
(RS,SR)-2-(벤젠설폰일-벤조옥사졸-2-일-플루오로-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-N-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아세트아마이드;
(RS,SR)-N-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-벤즈아마이드;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-다이메틸아미노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-메테인설폰일-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-메테인설폰일-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(6-다이메틸아미노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-메테인설폰일-프로피온산 메틸 에스터; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약학적으로 허용되는 에스터.
화학식 I의 다른 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-(3-피롤리딘-1-일-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-[1-(3-브로모-벤젠설폰일)-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-[(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-{3-[(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메테인설폰일]-페닐}-다이메틸-아민;
(RS,SR)-7-클로로-2-[(3-에틴일-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-[5-(4-벤질옥시-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-7-클로로-2-[(3-에틸-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
(RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산;
(RS,SR)-(4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클 로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-페닐)-메탄올;
(RS,SR)-2-{벤젠설폰일-플루오로-[5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-메틸}-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-4-{5-[(벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산;
(RS,SR)-4-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸}-벤조산;
(RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤즈아마이드;
(RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-N-메틸-벤즈아마이드;
(RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-N,N-다이메틸-벤즈아마이드;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-N-{2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]- 1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-7-일}-N-메틸-아민;
2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-메톡시-1-메틸-에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-N-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-아세트아마이드;
(RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카보나이트릴;
(RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-다이메틸-아민;
(RS,SR)-4-[({5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터;
(RS,SR)-3-[({5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터;
(RS,SR)-{4-[({5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아미노)-메틸]-페닐}-메탄올;
(RS,SR)-2-(벤젠설폰일-피리딘-2-일-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-N-{5-[(S)-벤젠설폰일-((R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
2-[벤젠설폰일-플루오로-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터;
2-(벤젠설폰일-벤조티아졸-2-일-플루오로-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약학적으로 허용되는 에스터.
화학식 I의 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
(RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(S)-2-[(R)-벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(R)-2-[(S)-벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-다이메틸-아민;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-다이메틸-아민; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약학적으로 허용되는 에스터.
화학식 I의 다른 특히 바람직한 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이다:
(RS,SR)-2-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
(RS,SR)-{3-[(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메테인설폰일]-페닐}-다이메틸-아민;
(RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
(RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산;
(RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤즈아마이드;
(RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-N,N-다이메틸 벤즈아마이드;
(RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터;
2-(벤젠설폰일-벤조티아졸-2-일-플루오로-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌; 및
이들의 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약학적으로 허용되는 에스터.
화학식 I의 화합물은 몇몇 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 예컨대 라세미체와 같은 거울상 이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 라세미체 또는 부분입체 이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 라세미체의 분해, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리제를 사용하는 크로마토그래피)에 의해, 광학 활성 형태를 수득할 수 있다.
화학식 I의 화합물, 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 염 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용되는 에스터는 개별적으로 본 발명의 바람직한 실시양태를 구성한다. 특히 바람직한 것은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도화되어 생체 내에서 모 화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있음을 알아야 한다.
본 발명은 또한 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계, 및 선택적으로는 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약학적으로 허용되는 에스터로 전환시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112006069073117-pct00014
Figure 112006069073117-pct00015
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n 및 k는 상기 정의된 의미를 갖는다.
화학식 II의 화합물과 화학식 III의 하이드라진의 반응은 당해 분야에 공지되어 있는 절차에 의해, 또한 아래 반응식 1에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다. 예를 들어, 치환된 아릴 하이드라진을 화학식 II의 화합물과 반응시키는 경우에는, k가 1일 때 실온 내지 40℃ 및 k가 0일 때 실온 내지 75℃의 순수한 아세트산을 변 형된 피셔-인돌(Fischer-Indole) 합성에 사용할 수 있다. 다르게는, 헤테로아릴 하이드라진을 반응시키는 경우에는, 밀봉된 관에서 120℃에서 반응을 수행할 수 있다.
다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물이 3급 아마이드인 R5 기를 함유하는 경우에는, 당해 분야에 공지되어 있는 절차에 의해 또한 하기 반응식 5 및 6에 기재된 바와 같이 화학식 I의 화합물의 제조를 수행할 수 있다.
본 발명은 또한 상기 정의된 방법에 따라 제조되는 상기 정의된 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
상기 기재된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방용 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예는 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저HDL-콜레스테롤, 고LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 알쯔하이머병, 패혈증, 염증성 질환(예: 결장염, 췌장염), 간의 담즙 정체/섬유증, 및 알쯔하이머병 및 손상된/개선가능한 인지 기능과 같은 염증성 요소를 갖는 질환이다. 죽상 경화증, 낮은 HDL 콜레스테롤 수준, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병 및 대사 증후군의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 바람직하다. 화학식 I의 화합물은 연령-관련 황반 변성의 치료 및 예방에도 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기 정의된 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용 되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 치료 활성 성분, 특히 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환의 치료 및/또는 예방용 치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 상기 정의된 화합물에 관한 것이다. 이러한 질환의 바람직한 예는 죽상경화증, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저HDL-콜레스테롤, 고LDL-콜레스테롤, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 알쯔하이머병, 패혈증 및 염증성 질환이다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환, 예를 들어 죽상경화증, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저HDL-콜레스테롤, 고LDL-콜레스테롤, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 알쯔하이머병, 패혈증 및 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 바람직한 것은, 상기 정의된 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환, 특히 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저HDL-콜레스테롤 및/또는 고LDL-콜레스테롤, 죽상 경화증, 당뇨병, 특히 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 패혈증, 염증성 질환(결장염, 췌장염 포함), 간의 담즙 정체/섬유증, 및 알쯔하이머병 및 손상된/개선가능한 인지 기능과 같은 염증성 요소를 갖는 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 및/또는 예방하는 방법이다.
본 발명은 추가로 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환, 예 를 들어 죽상 경화증, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저HDL-콜레스테롤, 고LDL-콜레스테롤, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 알쯔하이머병, 패혈증 및/또는 염증성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 LXRα 및/또는 LXRβ 작용물질에 의해 조정되는 질환, 예를 들어 죽상 경화증, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 특히 저HDL-콜레스테롤, 고LDL-콜레스테롤, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 알쯔하이머병, 패혈증 및/또는 염증성 질환의 치료 및/또는 예방용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
아래 기재된 방법에 의해, 실시예에 기재된 방법에 의해, 또는 유사한 방법에 의해 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 개별적인 반응 단계에 적절한 반응 조건은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 출발 물질은 시판되고 있거나, 또는 아래 또는 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 또는 당해 분야에 공지되어 있는 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 표시되지 않는 경우, 반응식 1, 2a, 2b, 3, 4, 5 및 6에 언급된 치환기는 모두 앞서 정의된 바와 같다. 치환기 R2는 수소를 의미하고, 따라서 항상 언급되지는 않는다.
화학식 I의 화합물은 하기 반응식 1에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112006069073117-pct00016
상기 식에서,
R1, R3, R4, R5, X, k 및 n은 상기 정의된 의미를 갖는다.
R2는 수소를 의미하고, 따라서 화학식 I에서 언급되지 않는다.
K2CO3 또는 Cs2CO3과 같은 염기의 존재하에 10 내지 20%의 NaOMe를 함유하는 MeOH 중에서 또는 THF 또는 아세토나이트릴 중에서 실온에서 화학식 2의 설폰일 유도체를 화학식 1의 환상 2-엔온에 마이클(Michael) 부가시키면, 화학식 3의 상응하는 3-치환된 환상 케톤이 생성된다(단계 a). 0℃에서 DMF 중에서 NaH를 사용하여 화학식 3의 화합물의 알킬화를 수행한 다음 친전자체인 R3-X(예컨대 MeI, N-플루오로벤젠설폰이미드)를 첨가하여, 화학식 4의 화합물을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 수득한다(단계 b). 이 단계에서 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 두 부분입체 이성질체 (RS,SR)과 (RR,SS)를 분리할 수 있다. 변형된 피셔-인돌 합성을 이용하여 화학식 I의 화합물을 제조한다. k가 1인 경우 실온 내지 40℃, k가 0인 경우 실온 내지 75℃, 또한 헤테로아릴 하이드라진의 경우 밀봉된 관에서 약 120℃의 순수한 아세트산 중에서 화학식 3 또는 4의 케톤을 아릴 하이드라진(치환된 아릴 하이드라진)과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득한다(단계 c).
합성의 이 단계에서, 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지되어 있는 표준 절차를 이용하여, R1 및 R4에 존재하는 작용기를 다른 작용기로 변형시킬 수 있다. 전형적인 예는 부흐발드(Buchwald) 커플링 조건을 이용하여 아미노기에 의해 아이오도- 또는 브로모-치환기를 대체하거나, 또는 소노가시라(Sonogashira) 커플링 조건을 이용하여 1-알킨일로기에 의해 아이오도- 또는 브로모-치환기를 대체하는 것이다. 수소화에 의해 이들 알킨일 잔기를 알킬 잔기로 추가로 개질시킬 수 있다. R1 및 R4에 대해 기재된 제조 방법에 의해, 또는 LiOH 또는 NaOH의 존재하에 가수분해에 의해 알콕시카본일기를 카복실기로 전환시킴으로써, 또는 1급 또는 2급 아민 및 펩타이드 커플링 시약(예: EDCI)을 사용하여 카복실기를 아미노카본일기로 전환시킴으로써, LiAlH4로 환원시켜 알콕시카본일기를 하이드록시알킬 잔기로 전환시킴으로써, 또는 알킬화에 의해 하이드록시알킬 잔기를 에터 잔기로 전환시킴으로써, R5상에 존재하는 작용기를 다른 잔기로 전환시킬 수 있다. 필요한 경우, 테트라하이 드로카바졸, 1,2,3,3a,4,8b-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌 및 관련 헤테로환의 질소를 이들 변형 전에 BOC- 또는 Z-보호시킬 수 있다.
반응식 1의 마이클-부가에 필요한 화학식 2의 설폰일 유도체를 제조하기 위하여, 하기 두 가지 상이한 합성 경로를 이용한다. 반응식 2a는 염기의 존재하에 화학식 1의 티올을 화학식 2의 친전자체로 알킬화시켜 화학식 3의 설파이드를 제공하는 것으로 출발하는 설폰일 유도체의 합성을 기재한다. 바람직한 염기는 용매로서 아세톤을 사용하는 경우 K2CO3이거나 또는 DMF 중에서 NaH이다(단계 a). 이어, 실온에서 MeOH 중에서 옥손(포타슘 퍼옥시모노설페이트)을 사용하여 하룻밤동안, 또는 CHCl3 중에서 mCPBA를 사용하여, 또는 실온에서 CH2Cl2를 사용하여, 화학식 3의 설파이드를 화학식 4의 상응하는 설폰일 유도체로 산화시킨다(단계 b).
Figure 112006069073117-pct00017
Figure 112006069073117-pct00018
설폰 유도체로의 다른 경로가 반응식 2b에 도시되어 있다. 시판되고 있거나 또는 상응하는 설핀산 및 염기로부터 제조되는 화학식 5의 설핀산 나트륨 염을 화 학식 6의 친전자체로 처리하여, 화학식 4의 설폰 유도체를 제공할 수 있다[예컨대, 나가오(Y. Nagao), 야마다(S. Yamada), 후지타(E. Fujita), Tet . Lett . 1983, 2291-2294].
설폰일 유도체가 치환된 [1,3,4]-옥사다이아졸 잔기인 R5를 갖는 화학식 I의 화합물을 제조하고자 할 때에는, 반응식 3에 도시된 방법을 이용할 수 있다. 실온에서 MeOH 중에서 하이드라진 수화물을 화학식 1의 에스터(R5=X-CH2-(CH2)mCO2Me인 경우, 반응식 2a에 기재된 바와 같이 제조됨)에 부가하여 화학식 2의 하이드라지드를 제공한다(단계 a). 아세트산 중에서 화학식 2의 하이드라지드를 아세트산 무수물로 아실화시켜 화학식 3의 중간체를 생성시키고(단계 b), 이를 아세토나이트릴 중에서 POCl3로 환화시켜 화학식 4의 화합물을 생성시킨다(단계 c). 다르게는, 환류 온도에서 카복실산, 즉 R53-(CH2)v-COOH의 존재하에 POCl3 중에서 화학식 2의 하이드라지드를 처리함으로써 화학식 4의 옥사다이아졸을 제조할 수 있다(경로 d). 화학식 4의 유도체의 추가적인 제조 방식은 트라이메틸 오르토폼에이트 중에서 화학식 2의 하이드라지드를 POCl3로 처리하는 것이다.
Figure 112006069073117-pct00019
치환된 [1,2,4]-옥사다이아졸 잔기를 갖는 설폰일 유도체의 제조는 하기 반응식 4에 도시되어 있다(화학식 5의 화합물). 실온에서 MeOH 중에서 화학식 1의 나이트릴 유도체를 하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 NaOMe로 처리함으로써 화학식 2의 아미노-하이드록시이미노 유도체를 생성시키고(단계 a), 하기 방법중 하나를 이용하여 이를 화학식 3의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 4의 옥사다이아졸로 전환시킨다(단계 b):
방법 A) 실온에서 THF 중에서 화학식 2의 화합물을 NaH로 처리한 후, 화학식 3의 에스터를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반한다.
방법 B) 다르게는, 화학식 2의 화합물을 실온에서 THF 중에서 화학식 3의 화합물(X=Cl)로 2시간동안 처리한다. 용매를 증발시킨 후, 혼합물을 분자체의 존재하 에 다이옥세인 중에서 하룻밤동안 환류시킨다.
생성된 화학식 4의 설파이드를 실온에서 CHCl3 중에서 mCPBA로 산화시켜 화학식 5의 설폰일 유도체를 생성시킨다(단계 c).
Figure 112006069073117-pct00020
R5가 3급 아마이드인 화학식 I의 화합물의 제조가 예컨대 반응식 5에 도시되어 있다. 화학식 1의 에스터(상기 기재된 절차를 이용하여 제조됨)를 밀봉된 관에서 1급 아민 및 KCN과 반응시킴으로써 화학식 2의 2급 아마이드로 전환시킨다(단계 a). 실온에서 (Boc)2O, DMAP, Et3N, CH2Cl2를 사용하여 Boc-보호시킴으로써, 화학식 3의 화합물을 수득하고(단계 b), 이를 THF 중에서 NaH로 탈양성자화시킨 후 광범위한 친전자체로 처리하여 알킬화시킨다. CH2Cl2 중에서 TFA에 의해 매개되는 탈보호 결과, 화학식 4의 최종 화합물이 생성된다(단계 c).
Figure 112006069073117-pct00021
상기 식에서,
알킬은 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 염의 활성을 결정하기 위하여 하기 시험을 수행하였다.
필요하거나 요구되는 경우, 당해 분야의 숙련자에게 통상적으로 공지되어 있는 표준 절차를 이용하여 합성의 적합한 단계에서 R4 또는 R53에 존재하는 작용기를 다른 작용기로 변형시킬 수 있다. 전형적인 예는 LiOH의 존재하에 가수분해에 의해 알콕시카본일기를 카복실기로 변형시키거나, 1급 또는 2급 아민 및 펩타이드 커 플링 시약(예: EDCI)을 사용하여 카복실기를 아미노카본일기로 변형시키거나, 부흐발드 커플링 조건을 이용하여 아이오도- 또는 브로모-치환기를 아미노기에 의해 대체시키거나, 또는 소노가시라 커플링 조건을 이용하여 1-알킨일로기에 의해 아이오도- 또는 브로모-치환기를 대체시키는 것이다. 필요한 경우, 테트라하이드로카바졸, 1,2,3,3a,4,8b-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌 및 관련 헤테로환의 질소를 이들 변형 전에 BOC- 또는 Z-보호시킬 수 있다.
일반적인 정보
수행된 분석법에 대한 배경 정보는 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다: 니콜스(Nichols JS) 등, "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal Biochem. 1998, 257:112-119.
포유동물 발현 벡터를 구축하여 전체-길이 인간 LXRα 및 LXRβ를 발현시켰다. 세균 발현 벡터를 구축하여 인간 LXRα(aa 164 내지 447) 및 인간 LXRβ(aa 155 내지 460)의 리간드 결합 도메인(LBD)에 융합된 글루타티온-s-트랜스퍼라제(GST)를 생성시켰다. 이를 달성하기 위하여, LBD를 코딩하는 서열 부분을 PCR에 의해 전체-길이 클론으로부터 증폭시킨 다음 플라스미드 벡터 내로 서브클로닝시켰다. DNA 서열 분석에 의해 최종 클론을 검증하였다[윌리(Willy) 등, Genes Dev. 1995, 9:1033-45; 송(Song) 등, Proc Natl Acad Sci USA. 1994, 91:10809-13].
표준 방법에 의해 이. 콜라이(E. coli) 균주 BL21(pLysS) 세포에서 GST-LBD 융합 단백질의 유도, 발현 및 정제를 수행하였다[참조: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, 오스벨 등 편집].
방사성 리간드 결합 분석법
50mM HEPES, pH 7.4, 10mM NaCl, 5mM MgCl2로 이루어진 완충액에서 LXRα 및 LXRβ 수용체 결합을 분석하였다. 96개-웰 각각의 반응을 위하여, 흔듦으로써 GST-LXRα-LBD 융합 단백질 500ng 및 GST-LXRβ-LBD 융합 단백질 700ng을 각각 SPA 비이드[파마시아 애머샴(Pharmacia Amersham)] 80㎍ 또는 40㎍에 50㎕의 최종 부피로 결합시켰다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간동안 항온 처리하고 1300×g에서 2분동안 원심분리시켰다. 미결합 단백질을 함유하는 상청액을 제거하고, 수용체-코팅된 비이드를 함유하는 반-건조 펠렛을 완충액 50㎕에 재현탁시켰다. 방사성 리간드(예컨대, (N-(2,2,2-트라이플루오로에틸)-N-[4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-1-트라이플루오로메틸에틸)-페닐]-벤젠설폰아마이드) 100,000dpm)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 시험 화합물의 존재하에 1시간동안 항온 처리한 다음, 섬광 근접 집계를 수행하였다. 모든 결합 분석법을 96개-웰에서 수행하고, 결합된 리간드의 양을 옵티플레이트(OptiPlates)[팩커드(Packard)]를 사용하는 팩커드 탑카운트(Packard TopCount)에서 측정하였다. 10-10M 내지 10-4M의 농도 범위 내에서 투여량 반응 곡선을 달성하였다.
루시퍼라제 전사 리포터 유전자 분석법
95% O2:5% CO2 대기 중에서 37℃에서 10% FBS를 함유하는 DMEM 배지에서 새끼 햄스터 신장 세포(BHK21 ATCC CCL10)를 생육시켰다. 세포를 6개-웰 플레이트에 105개 세포/웰의 밀도로 접종한 다음, LXR 반응 요소를 조절하면서 전체-길이 LXRα 또는 전체-길이 LXRβ 발현 플라스미드 및 루시퍼라제 발현 리포터 플라스미드로 회분-형질감염시켰다. 제안된 방법에 따라 퓨젠(Fugene) 6 시약[로슈 몰레큘라 바이오케미칼즈(Roche Molecular Biochemicals)]을 사용하여 형질감염시켰다. 형질감염시킨지 6시간 후, 트립신 처리에 의해 세포를 수획하고 96개-웰 플레이트에 104개 세포/웰의 밀도로 접종하였다. 세포를 부착시킨지 24시간 후에, 배지를 제거하고 시험 성분 또는 대조용 리간드(최종 DMSO 농도: 0.1%)를 함유하는 페놀 레드-비함유 배지 100㎕로 대체하였다. 세포를 성분과 함께 24시간 동안 배양한 다음, 상청액 50㎕를 따라내고 루시퍼라제 콘스탄트-라이트 시약(Luciferase Constant-Light Reagent)(로슈 몰레큘라 바이오케미칼즈) 50㎕를 첨가하여 세포를 용해시키고 루시퍼라제 반응을 개시하였다. 루시퍼라제 활성의 척도로서의 발광을 팩커드 탑카운트에서 검출하였다. 시험 성분의 존재하에서의 전사 활성화는 성분의 부재하에서 배양된 세포의 발광과 비교한 발광의 변화 배수로서 표현하였다. XL피트(XLfit) 프로그램[아이디 비지니스 솔루션즈 리미티드. 유케이(ID Business Solutions Ltd. UK)]을 사용하여 EC50 값을 계산하였다.
화학식 I의 화합물은 상기 분석법중 하나 이상에서 0.1nM 내지 100uM, 바람직하게는 0.1nM 내지 1uM의 활성(EC50 또는 IC50)을 갖는다(여기에서, uM은 마이크로몰을 의미한다).
예를 들어, 하기 화합물은 결합 분석법에서 다음과 같은 IC50 값을 나타내었다:
Figure 112006069073117-pct00022
화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용되는 염 및/또는 약학적으로 허용되는 에스터를 예컨대 장, 비경구 또는 국부 투여용 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 이들을 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구; 예컨대 좌약의 형태로 직장; 예를 들어 주사 용액 또는 주입 용액의 형태로 비경구; 또는 예컨대 연고, 크림 또는 오일의 형태로 국부 투여할 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
선택적으로는 다른 치료 활성 성분과 조합된 기재된 화학식 I의 화합물 및/또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을, 치료 면에서 사용가능하고 적합한 비-독성의 불활성 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요한 경우 통상적인 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 만듦으로써, 당해 분야의 숙련자에게 숙지되어 있는 방식으로 약학 제제를 제조할 수 있다.
적합한 담체 물질은 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이다. 그러므로, 예를 들어 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물유, 왁스, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(그러나, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는, 활성 성분의 특성에 따라 담체가 필요하지 않을 수도 있다). 용액 및 시럽 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로즈, 전화당 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예컨대 물, 알콜, 폴리올, 글라이세롤 및 식물유이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방 및 반액체 또는 액체 폴리올이다. 국부 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알콜, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
통상적인 안정화제, 보존제, 습윤제 및 유화제, 점조도-개선제, 향미-개선제, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제 성분, 가용화제, 착색제 및 마스킹제 및 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 억제되어야 하는 질환, 환자의 연령 및 개인적인 상태 및 투여 방식에 따라 광범위하게 변화될 수 있으며, 물론 각각의 특수한 경우에 개별적인 요구조건에 맞춰진다. 성인 환자의 경우, 약 1 내지 1000mg, 특히 약 1 내지 100mg의 1일 투여량이 고려된다. 질환의 중증도 및 정밀한 약동학적 프로파일에 따라, 화합물을 1회 또는 수회의 1일 투여량 단위로, 예컨대 1 내지 3회의 투여량 단위로 투여할 수 있다.
약학 제제는 약 1 내지 500mg, 바람직하게는 1 내지 100mg의 화학식 I의 화 합물을 편리하게 함유한다.
본 발명은 하기 실시예로부터 더욱 잘 이해되며, 실시예는 하기 청구의 범위에서 한정되는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명을 제한하고자 하지 않는다.
약어:
BOC=3급-뷰틸옥시카본일, CH2Cl2=다이클로로메테인, CCl4=테트라클로로메테인, mCPBA=m-클로로퍼벤조산, CuI=요오드화구리, DMAP=4-다이메틸아미노피리딘, DMF=다이메틸폼아마이드, EDCI=1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드, EtOAc=에틸아세테이트, EtOH=에탄올, Et2O=다이에틸에터, Et3N=트라이에틸아민, eq=당량, 휘니그(Huenig's) 염기=iPr2NEt=N-에틸 다이아이소프로필아민, LiAlH4=수소화알루미늄리튬, MeOH=메탄올, NaH=수소화나트륨, NaOtBu=3급-뷰틸화나트륨, NBS=N-브로모석신이미드, RT=실온, THF=테트라하이드로퓨란, NaHCO3=중탄산나트륨, NH4Cl=염화암모늄, TFA=트라이플루오로아세트산, NaOH=수산화나트륨.
일반적인 주의 사항
모든 반응은 아르곤 하에서 수행하였다.
실시예 1
벤젠설폰일 -(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-아세트산 메틸 에스터
1.1
0℃에서 MeOH 90mL중 메틸 페닐설폰일아세테이트 9g(0.042몰)의 교반되는 용액에, 메톡시화나트륨의 용액(MeOH중 5.4M) 1.56mL(0.008몰, 0.2당량)를 첨가하였다. 15분 후, 2-사이클로헥센-1-온 4.04g(0.02몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 내에 실온으로 만들고 포화 NH4Cl 수용액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(1:1)를 사용하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해, 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 11.50g(88%)을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 오일)로서 수득하였다. MS: 311 (MH+).
1.2
빙초산(30mL)중 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 5g(0.016몰)에 4-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 3.17g(0.018몰, 1.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하였다. pH=7에 도달할 때까지 NaHCO3의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마 토그래피시킨 후 Et2O로부터 분쇄시킴으로써, 벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터 4.3g(64%)을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 갈색 결정)로서 수득하였다. MS: 418 (MH+).
실시예 2
벤젠설폰일 -(6- 플루오로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-아세트산 메틸 에스터
실시예 1.2와 유사하게, 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-플루오로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, 벤젠설폰일-(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 고체)로서 제조하였다. MS: 402 (MH+).
실시예 3
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
3.1
0℃에서 DMF 40mL중 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 2g(6.44밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(60%) 283mg(7.09밀리몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반하고, 메틸아이오다이드 1.37g(9.66밀리몰, 1.5당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 물 에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(2:1)를 사용하는 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해, 생성된 두 부분입체 이성질체를 분리시켜, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 0.79g(38%)을 백색 고체(MS: 325 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 0.71g(34%)을 백색 고체(MS: 325 (MH+))로서 수득하였다.
3.2
(RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 0.14g(0.43밀리몰)에, (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 88mg(0.47밀리몰, 1.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 40℃에서 교반하였다. pH=7에 도달할 때까지 NaHCO3의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(2:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킨 후 Et2O로 분쇄시킴으로써, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터 187mg(65%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 432 (MH+).
예비 키랄 HPLC(칼럼: 키랄팩 AD, 용매: 20% 아이소프로판올/헵테인)에 의해 거울상 이성질체를 분리하였다.
실시예 4
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 플루오로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-플루오로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 416 (MH+).
실시예 5
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-메틸-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 412 (MH+).
실시예 6
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6-나이트로-2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-나이트로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부 터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-나이트로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 460 (MNH4 +).
실시예 7
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 사이아노 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-사이아노-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-사이아노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 423 (MH+).
실시예 8
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(2- 클로로 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[3,2-b] 인돌-7-일)-프로피온산 메틸 에스터
8.1
-20℃에서 12M HCl 6mL중 6-클로로-피리딘-3-일아민 0.5g(3.9밀리몰)에 H2O 2mL에 용해된 아질산나트륨 0.36g(5.2밀리몰, 1.3당량)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분간 교반하고, 12M HCl 2mL에 용해된 염화주석 이수화물 4.4g(19.5밀리몰, 5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분 내에 0℃로 만들고 여과에 의해 백색 침전물을 회수한 다음 Et2O로 세척하여, (6-클로로-피리딘-3-일)-하이드라 진 하이드로클로라이드 0.35g(62%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 144 (MH+).
8.2
밀봉된 관에서, 빙초산 4mL중 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 50mg(0.15밀리몰)을 (6-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진 하이드로클로라이드 27mg(0.18밀리몰, 1.2당량)으로 처리한 다음 115℃에서 3시간동안 교반하였다. pH=7에 도달할 때까지 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킨 다음 Et2O로 분쇄시킴으로써, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)-프로피온산 메틸 에스터 52mg(76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 433 (MH+).
실시예 9
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-프로피온산 메 틸 에스터
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 페닐-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 398 (MH+).
실시예 10
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 메테인설폰일 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-메테인설폰일-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-메테인설폰일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 476 (MH+).
실시예 11
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(8- 플루오로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (2-플루오로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(8-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 416 (MH+).
실시예 12
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터
12.1
0℃에서 DMF 110mL중 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스 터 10g(0.032몰)의 교반되는 용액에 NaH(60%) 1.42g(0.035몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반하고, N-플루오로벤젠설폰이미드 15.71g(0.048몰, 1.5당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(2:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써 생성된 두 부분입체 이성질체를 분리하여, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 3.06g(27%)을 백색 고체(MS: 329 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 3.2g(28%)을 백색 고체(MS: 329 (MH+))로서 수득하였다.
12.2
빙초산(20mL)중 (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 1.70g(5.2밀리몰)에 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 1.05g(5.72밀리몰, 1.1당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤동안 교반하였다. pH=7에 도달할 때까지 NaHCO3의 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(2:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킨 후 Et2O로부터 분쇄시킴으로써, (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터 1.56g(70%)을 백색 고체로서 수득하였 다. MS: 436 (MH+).
예비 키랄 HPLC(칼럼: 키랄팩 AD, 용매: 20% 아이소프로판올/헵테인)에 의해 거울상 이성질체를 분리하였다.
실시예 13
( RS , SR )- 벤젠설폰일 - 플루오로 -(6- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-아세트산 메틸 에스터
실시예 12.2와 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-메틸-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 416 (MH+).
실시예 14
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(6- 사이아노 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오 로-아세트산 메틸 에스터
실시예 12.2와 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-사이아노-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-사이아노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 427 (MH+).
실시예 15
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(6- 브로모 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 - 아세트산 메틸 에스터
실시예 12.2와 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 480; 482 (MH+).
실시예 16
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(2- 클로로 -6,7,8,9- 테트라하이드로 -5H- 피리도[3,2-b]인돌 -7-일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터
실시예 8.2와 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 (6-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진 하이드로클로라이드(실시예 8.1)로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 437 (MH+).
실시예 17 및 18
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(6- 브로모 -7- 플루오로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터 및
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(6- 브로모 -5- 플루오로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터
실시예 12.2와 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥 실)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-브로모-3-플루오로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-브로모-7-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체(MS: 515; 517 (MNH4 +))(실시예 17)로서, 또한 (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-브로모-5-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체(MS: 515; 517 (MNH4 +))(실시예 18)로서 제조하였다. 두 위치 이성질체를 1:1의 비로 수득하였으며, 헵테인/EtOAc(2:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 분리하였다.
실시예 19
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -2-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
19.1
0℃에서 MeOH 20mL중 메틸 페닐설폰일아세테이트 1.26g(5.9밀리몰)의 교반되는 용액에 메톡시화나트륨의 용액(MeOH중 5.4M) 0.22mL(1.17밀리몰, 0.2당량)를 첨가하였다. 15분 후, 사이클로펜트-2-엔온 0.53g(6.5밀리몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 내에 실온으로 만들고 포화 NH4Cl 수용액으로 희석시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함 으로써, 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 1.34g(77%)을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 오일)로서 수득하였다. MS: 297 (MH+).
19.2
0℃에서 DMF 15mL중 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 2.4g(8.1밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(60%) 389mg(8.9밀리몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반하고, 메틸아이오다이드 1.72g(12.1밀리몰, 1.5당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(2:1에서 2:1로)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 생성된 두 부분입체 이성질체를 분리하여, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터 0.78g(31%)을 백색 고체(MS: 311 (MH+))로서, 또한 (RR, SS)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터 0.53g(21%)을 백색 고체(MS: 311 (MH+))로서 수득하였다.
19.3
빙초산(3mL)중 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터 100mg(0.32밀리몰)에 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 63mg(0.35밀리몰, 1.1당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 약 5시간동안 가열하였다. 종결될 때까지, 반응을 HPLC 및 TLC에 의해 모니터링하였다. pH=7에 도달할 때까지 NaHCO3 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킨 후 Et2O로 분쇄시켜, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터 45mg(34%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 418 (MH+).
실시예 20
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(7- 브로모 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b] 인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 461; 463 (MH+).
실시예 21
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(7- 사이아노 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b] 인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-사이아노-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부 터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-사이아노-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 409 (MH+).
실시예 22
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(7- 메틸 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-메틸-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 398 (MH+).
실시예 23
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-플 루오로 -아세트산 메틸 에스터
23.1
0℃에서 DMF 15mL중 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 1.34g(4.5밀리몰)의 교반되는 용액에 NaH(60%) 199mg(5.0밀리몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 1시간동안 교반하고, N-플루오로벤젠설폰이미드 2.14g(6.75밀리몰, 1.5당량)을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키 고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(2:1에서 2:1로)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 생성된 두 부분입체 이성질체를 분리하여, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 0.40g(28%)을 백색 고체(MS: 332 (MNH4 +))로서, 또한 (RR,SS)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 0.52g(37%)을 백색 고체(MS: 332 (MNH4 +))로서 수득하였다.
23.2
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 439 (MNH4 +).
실시예 24
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(7- 브로모 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌- 2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 466; 468 (MH+).
실시예 25
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(5- 클로로 -1,2,3,8- 테트라하이드로 -4,8-다이아자-사이클로펜타[ a]인덴 -2-일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 (6-클로로-피리딘-3-일)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-(5-클로로-1,2,3,8-테트라하이드로-4,8-다이아자-사이클로펜타[a]인덴-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 423 (MH+).
실시예 26 및 27
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(7- 브로모 -6- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -사이클로펜타[b]인돌-2-일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터 및
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(7- 브로모 -8- 플루오로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-브로모-3-플루오로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고 체(MS: 484; 486 (MH+))(실시예 26)로서, 또한 (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체(MS: 484; 486 (MH+))(실시예 27)로서 제조하였다. 두 위치 이성질체를 1:1의 비로 수득하였으며, 헵테인/EtOAc(2:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 분리하였다.
실시예 28
( RS , SR )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2-(나프탈렌-1- 설폰 일)-프로피온산 메틸 에스터
28.1
0℃에서 냉각된 프로판-2-온 100mL중 나프탈렌-1-티올 3.1g(0.019몰) 및 K2CO3 2.94g(0.021몰, 1.1당량)의 교반되는 현탁액에 클로로-아세트산 메틸 에스터 3.15g(0.029몰, 1.5당량)을 한꺼번에 첨가하였다. 빙욕을 제거하고 반응 혼합물을 추가로 4시간동안 교반하였다. 반응물을 여과하고 용매를 증발시킨 다음, 생성된 잔류물을 MeOH 100mL에 넣었다. 옥손(포타슘 퍼옥시모노설페이트) 14.3g(0.023몰, 1.2당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 염을 여과해내고 용매를 증발시킨 후, 헵테인/EtOAc(4:1에서 1:2로)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써 잔류물을 정제시켜, (나프탈렌-1-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 2.78g(55%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 265 (MH+).
28.2
실온에서 MeOH 100mL중 (나프탈렌-1-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 2.75g(0.010몰)의 교반되는 용액에 메톡시화나트륨의 용액(MeOH중 5.4M) 0.19mL(0.011몰, 1.1당량)를 첨가하였다. 15분 후, 2-사이클로헥센-1-온 1.1g(0.011몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후 60℃에서 추가로 4시간동안 교반하고, NH4Cl 수용액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(4:1에서 1:2로)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (나프탈렌-1-설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 1.78g(48%)을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 오렌지색 오일)로서 수득하였다. MS: 361 (MH+).
28.3
실시예 3.1과 유사하게, (나프탈렌-1-설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 1.74g(4.8밀리몰)을 0℃에서 DMF 10mL에 용해시켰다. NaH(60%) 232mg(5.3밀리몰, 1.1당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분동안 교반한 다음, 메틸아이오다이드 1.03g(7.2밀리몰, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응물을 하룻밤동안 교반하고 물에 부어넣은 후 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. AcOEt/헵테인(2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 생성된 두 부분입체 이성질체를 분리하여, (RS,SR)- 2-(나프탈렌-1-설폰일)-2-(3-옥소사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 0.30g(17%)을 백색 발포체(MS: 375(MH+))로서, 또한 (RR,SS)-2-(나프탈렌-1-설폰일)-2-(3-옥소사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 0.42g(23%)을 백색 고체(MS: 375 (MH+))로서 수득하였다.
28.4
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-(나프탈렌-1-설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(나프탈렌-1-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터를 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 483 (MH+).
실시예 29
( RS , SR )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2-(나프탈렌-2- 설폰 일)-프로피온산 메틸 에스터
29.1
실시예 28.1과 유사하게, 나프탈렌-2-티올 및 클로로-아세트산 메틸 에스터로부터 (나프탈렌-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 265 (MH+).
29.2
실시예 28.2와 유사하게, (나프탈렌-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사 이클로헥센-1-온으로부터 (나프탈렌-2-설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 오렌지색 오일)로서 제조하였다. MS: 361 (MH+).
29.3
실시예 28.3과 유사하게, (나프탈렌-2-설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아이오다이드로부터 (RS,SR)-2-(나프탈렌-2-설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 375 (MH+).
29.4
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-(나프탈렌-2-설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(나프탈렌-2-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 483 (MH+).
실시예 30
( RS , SR )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터
30.1
실시예 28.1과 유사하게, 3,4-다이클로로-벤젠티올 및 클로로-아세트산 메틸 에스터로부터 (3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 284 (MH+).
30.2
실시예 28.2와 유사하게, (3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로헥센-1-온으로부터 (3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 고체)로서 제조하였다. MS: 380 (MH+).
30.3
실시예 28.3과 유사하게, (3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아이오다이드로부터 (RS,SR)-2-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 394 (MH+).
30.4
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 501 (MH+).
실시예 31
( RS , SR )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2-(톨루엔-3-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터
31.1
실시예 28.1과 유사하게, 3-메틸-벤젠티올 및 클로로-아세트산 메틸 에스터로부터 (톨루엔-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 229 (MH+).
31.2
실시예 28.2와 유사하게, (톨루엔-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로헥센-1-온으로부터 (3-옥소-사이클로헥실)-(톨루엔-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 오일)로서 제조하였다. MS: 325 (MH+).
31.3
실시예 28.3과 유사하게, (3-옥소-사이클로헥실)-(톨루엔-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아이오다이드로부터 (RS,SR)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-(톨루엔-3-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 339 (MH+).
31.4
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-(톨루엔-3-설폰 일)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(톨루엔-3-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 446 (MH+).
실시예 32
( RS , SR )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2-(3-메톡시- 벤젠설 폰일)-프로피온산 메틸 에스터
32.1
실시예 28.1과 유사하게, 3-메톡시-벤젠티올 및 클로로-아세트산 메틸 에스터로부터 (3-메톡시-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 밝은 갈색 오일로서 제조하였다. MS: 245 (MH+).
32.2
실시예 28.2와 유사하게, (3-메톡시-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로헥센-1-온으로부터 (3-메톡시-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 오렌지색 오일)로서 제조하였다. MS: 341 (MH+).
32.3
실시예 28.3과 유사하게, (3-메톡시-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아이오다이드로부터 (RS,SR)-2-(3-메톡시-벤젠설폰일)- 2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 355 (MH+).
32.4
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-(3-메톡시-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(3-메톡시-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 462 (MH+).
실시예 33
( RS , SR )-2-(2- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터
33.1
실시예 28.1과 유사하게, 2-클로로-벤젠티올 및 브로모-아세트산 메틸 에스터로부터 (2-클로로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 249 (MH+).
33.2
실시예 28.2와 유사하게, (2-클로로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로헥센-1-온으로부터 (2-클로로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 오일)로서 제조하였다. MS: 345 (MH+).
33.3
실시예 28.3과 유사하게, (2-클로로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아이오다이드로부터 (RS,SR)-2-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 결정으로서 제조하였다. MS: 359 (MH+).
33.4
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-2-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 467 (MH+).
실시예 34
( RS , SR )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2-(2- 메톡시 - 벤젠설 폰일)-프로피온산 메틸 에스터
34.1
실시예 28.1과 유사하게, 2-메톡시-벤젠티올 및 클로로-아세트산 메틸 에스터로부터 (2-메톡시-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 결정으로서 제조하 였다. MS: 245 (MH+).
34.2
실시예 28.2와 유사하게, (2-메톡시-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로헥센-1-온으로부터 (2-메톡시-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 오일)로서 제조하였다. MS: 341 (MH+).
34.3
실시예 28.3과 유사하게, (2-메톡시-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아이오다이드로부터 (RS,SR)-2-(2-메톡시-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 355 (MH+).
34.4
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-(2-메톡시-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(2-메톡시-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 462 (MH+).
실시예 35
( RS , SR )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2-(4- 플루오로 -벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터
35.1
실시예 28.1과 유사하게, 4-플루오로-벤젠티올 및 브로모-아세트산 메틸 에스터로부터 (4-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 233 (MH+).
35.2
실시예 28.2와 유사하게, (4-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로헥센-1-온으로부터 (4-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 결정)로서 제조하였다. MS: 329 (MH+).
35.3
실시예 28.3과 유사하게, (4-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아이오다이드로부터 (RS,SR)-2-(4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 343 (MH+).
35.4
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-(4-플루오로-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라 이드로부터 (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(4-플루오로-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 450 (MH+).
실시예 36
( RS , SR )-2-(3- 클로로 - 벤젠설폰일 )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터
36.1
실시예 28.1과 유사하게, 3-클로로-벤젠티올 및 브로모-아세트산 메틸 에스터로부터 (3-클로로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 249 (MH+).
36.2
실시예 28.2와 유사하게, (3-클로로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로헥센-1-온으로부터 (3-클로로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 오일)로서 제조하였다. MS: 345 (MH+).
36.3
실시예 28.3과 유사하게, (3-클로로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아이오다이드로부터 (RS,SR)-2-(3-클로로-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 359 (MH+).
36.4
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-(3-클로로-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-2-(3-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 467 (MH+).
실시예 37
( RS , SR )-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 -(4-플루오로-벤 젠설폰일 )-아세트산 메틸 에스터
37.1
실시예 12.1과 유사하게, (4-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-플루오로-(4-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 347 (MH+).
37.2
실시예 12.2와 유사하게, (RS,SR)-플루오로-(4-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플 루오로-(4-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 454 (MH+).
실시예 38
( RS , SR )-(3- 클로로 - 벤젠설폰일 )-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터
38.1
실시예 12.1과 유사하게, (3-클로로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 363 (MH+).
38.2
실시예 12.2와 유사하게, (RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 471 (MH+).
실시예 39
( RS , SR )-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 -(3-플루오로-벤 젠설폰일 )-아세트산 메틸 에스터
39.1
실시예 28.1과 유사하게, 3-플루오로-벤젠티올 및 클로로-아세트산 메틸 에스터로부터 (3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 233 (MH+).
39.2
실시예 28.2와 유사하게, (3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로헥센-1-온으로부터 (3-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 오일)로서 제조하였다. MS: 329 (MH+).
39.3
실시예 12.1과 유사하게, (3-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터 (RS,SR)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 347 (MH+).
39.4
실시예 12.2와 유사하게, (RS,SR)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 454 (MH+).
실시예 40
( RS , SR )-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-(3,4- 다이플루오로 - 벤 젠설폰일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터
40.1
실시예 28.1과 유사하게, 3,4-다이플루오로-벤젠티올 및 클로로-아세트산 메틸 에스터로부터 (3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 251 (MH+).
40.2
실시예 28.2와 유사하게, (3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로헥센-1-온으로부터 (3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 오일)로서 제조하였다. MS: 347 (MH+).
40.3
실시예 12.1과 유사하게, (3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터 (RS,SR)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 365 (MH+).
40.4
실시예 12.2와 유사하게, (RS,SR)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 472 (MH+).
실시예 41
( RS , SR )-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 -(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터
41.1
실시예 28.1과 유사하게, 피리딘-3-티올 및 클로로-아세트산 메틸 에스터로부터 (피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 216 (MH+).
41.2
실시예 28.2와 유사하게, (피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로헥센-1-온으로부터 (3-옥소-사이클로헥실)-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(황색 오일)로서 제조하였다. MS: 312 (MH+).
41.3
실시예 12.1과 유사하게, (3-옥소-사이클로헥실)-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터 (RS,SR)-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 결정으로서 제조하였다. MS: 330 (MH+).
41.4
실시예 12.2와 유사하게, (RS,SR)-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 437 (MH+).
실시예 42
( RS , SR )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-플루오로-(3-메톡시- 벤젠설폰일 )-아세트산 메틸 에스터
42.1
실시예 19.1과 유사하게, (3-메톡시-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터 (3-메톡시-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 327 (MH+).
42.2
실시예 23.1과 유사하게, (3-메톡시-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터 (RS,SR)-플루오로-(3-메톡시-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 345 (MH+).
42.3
실시예 23.2와 유사하게, (RS,SR)-플루오로-(3-메톡시-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(3-메톡시-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 452 (MH+).
실시예 43
( RS , SR )-(3- 클로로 - 벤젠설폰일 )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -사이클로펜타[b]인돌-2-일)- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터
43.1
실시예 19.1과 유사하게, (3-클로로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터 (3-클로로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 오일)로서 제조하였다. MS: 348 (MNH4 +).
43.2
실시예 23.1과 유사하게, (3-클로로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터 (RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 366 (MNH4 +).
43.3
실시예 23.2와 유사하게, (RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 457 (MH+).
실시예 44
( RS , SR )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 -(피리딘-2- 설폰일 )-아세트산 메틸 에스터
44.1
실시예 28.1과 유사하게, 피리딘-2-티올 및 클로로-아세트산 메틸 에스터로부터 (피리딘-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 216 (MH+).
44.2
실시예 19.1과 유사하게, (피리딘-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터 (3-옥소-사이클로펜틸)-(피리딘-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 오일)로서 제조하였다. MS: 298 (MH+).
44.3
실시예 23.1과 유사하게, (3-옥소-사이클로펜틸)-(피리딘-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터 (RS,SR)-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-(피리딘-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 316 (MH+).
44.4
실시예 23.2와 유사하게, (RS,SR)-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-(피리딘-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(피리딘-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 423 (MH+).
실시예 45
( RS , SR )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-플루오로-(3-플 루오 로- 벤젠설폰일 )-아세트산 메틸 에스터
45.1
실시예 19.1과 유사하게, (3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터 (3-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 오일)로서 제조하였다. MS: 315 (MH+).
45.2
실시예 23.1과 유사하게, (3-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터 (RS,SR)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 333 (MH+).
45.3
실시예 23.2와 유사하게, (RS,SR)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 440 (MH+).
실시예 46
( RS , SR )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-(3,4- 다이 플루오로- 벤젠설폰일 )- 플루오로 -아세트산 메틸 에스터
46.1
실시예 19.1과 유사하게, (3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터 (3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 오일)로서 제조하였다. MS: 333 (MH+).
46.2
실시예 23.1과 유사하게, (3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터 (RS,SR)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 351 (MH+).
46.3
실시예 23.2와 유사하게, (RS,SR)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로--(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 458 (MH+).
실시예 47
( RS , SR )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 -(피리딘-3- 설폰일 )-아세트산 메틸 에스터
47.1
실시예 19.1과 유사하게, (피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터 (피리딘-3-설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(황색 오일)로서 제조하였다. MS: 298 (MH+).
47.2
실시예 23.1과 유사하게, (피리딘-3-설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터 (RS,SR)-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 백색 결정으로서 제조하였다. MS: 333 (MNH4 +).
47.3
실시예 23.2와 유사하게, (RS,SR)-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 423 (MH+).
실시예 48
( RS , SR )-2-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-2-(피리 딘-2- 설폰일 )-프로피온산 메틸 에스터
48.1
실시예 19.2와 유사하게, (3-옥소-사이클로펜틸)-(피리딘-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터(실시예 44.2) 및 메틸아이오다이드로부터 (RS,SR)-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-2-(피리딘-2-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 312 (MH+).
48.2
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-2-(피리딘-2-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RS,SR)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-(피리딘-2-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 419 (MH+).
실시예 49
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-프로피온산
THF/MeOH(1:1) 4mL중 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 3) 50mg(0.115밀리몰)에 2M NaOH 0.29mL(0.58밀리몰, 5당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하고 NH4Cl 수용액으로 pH=6까지 산성화시킨 후, EtOAc로 추출하였다. 모아 진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH(3:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피함으로써, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 40mg(82%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 435 (MNH4 +).
실시예 50
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 -아세트산
실시예 49와 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터로부터 (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 420 (M-H)-.
실시예 51
( RS , SR )-2-(1- 벤젠설폰일 -2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-6- 클로로 -2,3,4,9-테트라하이드로-1H- 카바졸
51.1
0℃에서 THF 10mL중 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 3으로부터) 350mg(0.81밀리몰)을 30분 내에 NaH(오일중 55%) 39mg(0.89밀리몰, 1.1당량)으로 소량씩 처리하였 다. 1-클로로-2-메톡시-에테인 0.10mL(1.22밀리몰, 1.5당량)를 첨가하고 빙욕을 제거하였다. 2시간 후, NH4Cl 포화 수용액을 첨가함으로써 반응을 급랭시키고 EtOAc로 추출한 다음, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시켜, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 황색 고체로서 수득하였다. MS: 493 (MNH4 +). 조질 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
51.2
THF 6mL중 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터 402mg(0.84밀리몰)에 THF중 LiAlH4 1.0mL(1.0밀리몰, 1.2당량)를 실온에서 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고 EtOAc로 추출한 후, Na2SO4 상에서 건조시키고 용매를 증발시켜, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로판-1-올을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 465 (MNH4 +). 조질 물질을 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
51.3
0℃에서 THF 5mL중 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로판-1-올 130mg(0.29밀리몰)을 30분 내에 NaH(오일중 55%) 14mg(0.32밀리몰, 1.1당량)으로 소량씩 처리하였다. MeI 30μL(0.43밀리몰, 1.5당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 추가로 2시간동안 교반한 후, EtOAc와 NH4Cl의 포화 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(1:2)를 사용하여 칼럼 크로마토그래피함으로써, (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-메톡시-1-메틸-에틸)-6-클로로-9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸 96mg(72%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 479 (MNH4 +).
51.4
(RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-메톡시-1-메틸-에틸)-6-클로로-9-메톡시메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸 95mg(0.20밀리몰)을 MeOH/THF(1:1) 8mL에 용해시키고, HCl 12M 5방울을 첨가하였다. 온도를 55℃까지 높이고 용액을 6시간동안 교반하였다. 2M NaHCO3를 첨가함으로써 용액을 pH=7까지 중화시키고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 헵테인/EtOAc(2:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-메톡시-1-메틸-에틸)-6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸 11mg(13%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 418 (MH+).
실시예 52
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 메틸 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 프로피 오나이트릴
52.1
-50℃에서 DME 200mL중 벤젠설폰일-아세토나이트릴 9.4g(0.052몰)에 TMEDA 7.8mL(0.052몰, 1당량) 및 nBuLi(헥세인중 1.6M) 32.4mL(0.052mL, 1당량)를 첨가하고, 45분동안 계속 교반하였다. 생성된 백색 현탁액에 사이클로헥스-2-엔온 4.98g(0.052몰, 1당량)을 첨가하고 온도를 4시간 내에 -10℃까지 높였다. 반응 혼합물을 1M HCl 180mL에 부어넣고 EtOAc로 추출한 후, 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고 AcOEt/Et2O로부터 재결정화시켜, 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세토나이트릴 8.25g(57%)을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 결정)로서 수득하였다. MS: 278 (MH+). [하치그리고리우(E. Hatzigrigoriou), 와츠키(L. Wartski), Synth. Comm., 1983, 14(4), 319-235와 유사하게].
52.2
DMF 40mL중 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세토나이트릴 4.0g(0.014몰)을 0℃에서 30분 내에 NaH(오일중 55%) 0.69g(0.016몰, 1.1당량)으로 소량씩 처리하였다. 메틸아이오다이드 3.07g(0.022몰, 1.5당량)을 첨가하고 빙욕을 제거하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. AcOEt/헵테인(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이 클로헥실)-프로피오나이트릴 4g(98%)을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 수득하였다. MS: 292 (MH+).
52.3
빙초산 10mL중 2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피오나이트릴 322mg(1.10밀리몰)에 (4-메틸-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 193mg(1.21밀리몰, 1.1당량)을 첨가하고 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하였다. pH=7까지 NaHCO3 수용액을 첨가하고 생성물을 EtOAc로 추출한 다음, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. AcOEt/헵테인(1:4)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 생성된 두 부분입체 이성질체를 분리시키고, Et2O로 분쇄시켰다. (RR,SS)-2-벤젠설폰일-2-(6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피오나이트릴 158mg(38%) 및 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피오나이트릴 123mg(29%)을 밝은 황색 고체로서 단리하였다. MS: 379 (MH+).
실시예 53
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 프로피오나이트릴
실시예 53.3과 유사하게, 2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피오나이트릴 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RR,SS)-2-벤젠 설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피오나이트릴 및 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피오나이트릴을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 397 (M-H)-.
실시예 54
( RS , SR )- 벤젠설폰일 -(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 -아세토나이트릴
54.1
DMF 40mL중 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세토나이트릴 3.85g(0.014몰)을 0℃에서 30분 내에 NaH(오일중 55%) 0.68g(0.016몰, 1.1당량)으로 소량씩 처리하였다. N-플루오로벤젠설폰이미드 4.81g(0.015몰, 1.1당량)을 첨가하고 빙욕을 제거하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, 벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세토나이트릴의 라세미 부분입체 이성질체의 혼합물로 이루어진 조질 오일 4g을 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
54.2
실시예 52.3과 유사하게, 벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세토나이트릴 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터 (RR,SS)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세토나이 트릴 및 (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세토나이트릴을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 402 (M).
실시예 55
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2- 플루오로 -N- 메틸 - 아세트아마이드
밀봉된 관에서 (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터(실시예 12로부터) 400mg(0.92밀리몰)에 메틸아민(EtOH중 33중량% 용액) 20mL 및 시안화나트륨 13mg(0.27밀리몰, 0.3당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 2시간동안 교반하고 용매를 증발시켰다. EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드 340mg(86%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 435 (MH+).
실시예 56
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-2- 플루오로 -N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 55와 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터(실시예 23으로부터)로부터 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 438 (MNH4 +).
실시예 57
( RS , SR )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2- 플루오로 -2-(3- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 55와 유사하게, (RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터(실시예 39로부터)로부터 (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N-메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 470 (MNH4 +).
실시예 58
( RS , SR )-2-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-2- 플루오로 -2-(3- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 55와 유사하게, (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터(실시예 45로부터)로부터 (RS,SR)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N-메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 439 (MH+).
실시예 59
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2- 플루오로 -N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드
59.1
실온에서 CH2Cl2 10mL중 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드(실시예 56으로부터) 950mg(2.18밀리몰)에 Et3N 0.60mL(4.36밀리몰, 2당량), DMAP 27mg(0.22밀리몰, 0.1당량) 및 탄산 다이-3급-뷰틸 에스터 571mg(2.62밀리몰, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 1M HCl로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 682mg(59%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 552 (MNH4 +).
59.2
DMF 10mL중 (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 680mg(1.27밀리몰)을 0℃에서 30분 내에 NaH(오일중 55%) 83mg(1.90밀리몰, 1.5당량)으로 소량씩 처리하였다. 메틸아이오다이드 217mg(1.52밀리몰, 1.2당량)을 첨가하고 반응물을 추가로 30분간 교반한 다음, 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 조질 물질을 CH2Cl2 10mL 에 용해시키고 TFA 1mL를 실온에서 첨가하였다. pH=7에 도달할 때까지 Na2CO3 수용액을 첨가하고 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N,N-다이메틸-아세트아마이드 420mg(65%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 449 (MH+).
실시예 60
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-2- 플루오로 -N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드
실시예 59와 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드(실시예 57로부터)로부터 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 452 (MNH4 +).
실시예 61
( RS , SR )-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2- 플루오로 -2-(3- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드
실시예 59와 유사하게, (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카 바졸-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 58로부터)로부터 (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 467 (MH).
실시예 62
( RS , SR )-2-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-2- 플루오로 -2-(3- 플루오로 - 벤젠설폰일 )-N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드
실시예 59와 유사하게, (RS,SR)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N-메틸-아세트아마이드(실시예 58로부터)로부터 (RS,SR)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N,N-다이메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 453 (MH+).
실시예 63
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -N-벤질-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2- 플루오로 -N- 메틸 - 아세트아마이드
THF 3mL중 (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 59.1로부터) 60mg(0.112밀리몰)을 0℃에서 40분간에 걸쳐 NaH(오일중 55%) 7mg(0.168밀리몰, 1.5당량)으로 처리하였다. 브로모메틸-벤젠 38mg(0.224밀리몰, 2당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2 3mL에 용해시킨 다음, TFA 1mL를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 예비 HPLC(C18 칼럼)에 의해 잔류물을 정제시켜, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-N-벤질-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드 35mg(60%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 525 (MH+).
실시예 64
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-N-(4-사이아노-벤질)-2- 플루오로 -N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 63과 유사하게, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 4-브로모메틸-벤조나이트릴로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(4-사이아노-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 551 (MH+).
실시예 65
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -N-(4- 브로모 -벤질)-2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H-카바졸-2-일)-2- 플루오로 -N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 63과 유사하게, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 1-브 로모-4-브로모메틸-벤젠으로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-N-(4-브로모-벤질)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 603; 605 (MH+).
실시예 66
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-N-(3,5-다 이플루 오로-벤질)-2- 플루오로 -N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 63과 유사하게, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 1-브로모메틸-3,5-다이플루오로-벤젠으로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 561 (M).
실시예 67
( RS , SR )-4-({[2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2-플 루오 로-아세틸]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-벤조산 메틸 에스터
실시예 63과 유사하게, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 4-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터로부터, (RS,SR)-({[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 583 (M).
실시예 68
( RS , SR )-3-({[2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2-플 루오 로-아세틸]- 메틸 -아미노}-벤조산 메틸 에스터
실시예 63과 유사하게, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 3-브로모메틸-벤조산 메틸 에스터로부터, (RS,SR)-3-({[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 583 (M).
실시예 69
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-N-(2-사이아노-벤질)-2- 플루오로 -N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 63과 유사하게, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 2-브로모메틸-벤조나이트릴로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(2-사이아노-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 550 (M).
실시예 70
( RS , SR )-N-알릴-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2- 플루오로 -N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 63과 유사하게, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메 틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 3-브로모-프로펜으로부터, (RS,SR)-N-알릴-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 475 (MH+).
실시예 71
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-N-(3-사이아노-벤질)-2- 플루오로 -N- 메틸 - 아세트아마이드
실시예 63과 유사하게, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 3-브로모메틸-벤조나이트릴로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(2-사이아노-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 550 (M).
실시예 72
( RS , SR )-3-({[2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2-플 루오 로-아세틸]- 메틸 -아미노}- 메틸 )-벤조산
THF/MeOH(1:1) 5mL중 (RS,SR)-3-{[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-벤조산 메틸 에스터(실시예 69로부터) 88mg(0.151밀리몰)에 1M NaOH 1mL를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. pH=7에 도달할 때까지 NH4Cl 수용액을 첨가하고 생 성물을 EtOAc로 추출한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. Et2O에서 재결정화시켜, (RS,SR)-3-({[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-메틸)-벤조산 66mg(77%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 570 (MH+).
실시예 73
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2- 플루오로 -N-(3- 하이드록시메틸 -벤질)-N- 메틸 - 아세트아마이드
0℃에서 THF 3mL중 (RS,SR)-3-({[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-메틸)벤조산(실시예 73으로부터) 61mg(0.107밀리몰)에 BH3·THF(THF중 1M) 160μL(0.107밀리몰, 1당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 1시간동안 교반한 다음, EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-(3-하이드록시메틸-벤질)-N-메틸-아세트아마이드 50mg(84%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 555 (M).
실시예 74
( RS , SR )-2-[ 벤젠설폰일 - 플루오로 -(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 메틸 ]-7- 클로 로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
74.1
실온에서 MeOH 10mL중 벤젠설폰일-아세트산 메틸 에스터 5.0g(0.023몰)의 교반되는 용액에 하이드라진 수화물 3.50g(0.070몰, 3당량)을 첨가하였다. 1시간 후, 용매 및 과량의 하이드라진을 감압하에 제거함으로써, 벤젠설폰일-아세트산 하이드라지드 4.90g(정량적)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 232 (MNH4 +).
74.2
아세트산 5mL중 벤젠설폰일-아세트산 하이드라지드 1.50g(7.0밀리몰)의 교반되는 용액에 아세트산 무수물 1.44g(14.0밀리몰, 2당량)을 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출한 다음, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, 아세트산 N'-(2-벤젠설폰일-아세틸)-하이드라지드 1.40g(78%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 274 (MNH4 +).
74.3
아세토나이트릴 50mL중 아세트산 N'-(2-벤젠설폰일-아세틸)-하이드라지드 1.40g(5.5밀리몰)의 교반되는 용액에 옥시염화인 1.02g(6.5밀리몰, 1.2당량)을 첨가하고, 용액을 환류 온도에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출한 다음, 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 2-벤젠설폰일메틸-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸 0.90g(70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 239 (MH+).
74.4
0℃에서 MeOH 35mL중 2-벤젠설폰일메틸-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸 650mg(2.73밀리몰)에 메톡시화나트륨의 용액(MeOH중 5.4M) 50μL(0.27밀리몰, 0.1당량)를 첨가하였다. 15분 후, 사이클로펜트-2-엔온 246mg(3.0밀리몰, 1.1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 교반하고 4시간 내에 실온으로 만든 다음, NH4Cl 포화 수용액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 3-[벤젠설폰일-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 750mg(86%)을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 수득하였다. MS: 321 (MH+).
74.5
DMF 10mL중 3-[벤젠설폰일-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 375mg(1.17밀리몰)을 30분간에 걸쳐 NaH(오일중 55%) 52mg(1.29밀리몰, 1.1당량)으로 처리하였다. N-플루오로벤젠설폰이미드 554mg(1.75밀리몰, 1.5당량)을 첨가하고, 2시간 후 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 생성된 두 부분입체 이성질체를 분리하여, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 80mg(20%)을 무색 오일(MS: 339 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-3-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 75mg(19%)을 백색 고체(MS: 339 (MH+))로서 수득하였다.
74.6
실시예 23.2와 유사하게, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 80mg(0.23밀리몰) 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 49mg(0.26밀리몰, 1.15당량)으로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌 38mg(36%)을 밝은 오렌지색 결정으로서 제조하였다. MS: 446 (MH+).
예비 키랄 HPLC(칼럼: 키랄팩 AD, 용매: 20% 아이소프로판올/헵테인)에 의해 거울상 이성질체를 분리하여, (S)-2-[(R)-벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌 및 (R)-2-[(S)-벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로 로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 수득하였다.
실시예 75
( RS , SR )-2-[1- 벤젠설폰일 -1-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-에틸]-7- 클로로 -1,2,3,4-테 트라 하이드로- 사이클로펜타[b]인돌
75.1
DMF 10mL중 3-[벤젠설폰일-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 375mg(1.17밀리몰)을 30분간에 걸쳐 NaH(오일중 55%) 52mg(1.29밀리몰, 1.1당량)으로 처리하였다. 메틸아이오다이드 300mg(2.32밀리몰, 1.8당량)을 첨가하고, 2시간 후에 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(1:2)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 생성된 두 부분입체 이성질체를 분리하여, (RS,SR)-3-[1-벤젠설폰일-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-사이클로펜탄온 95mg(24%)을 백색 고체(MS: 335 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-3-[1-벤젠설폰일-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-사이클로펜탄온 90mg(23%)을 백색 고체로서(MS: 335 (MH+))로서 수득하였다.
75.2
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-3-[1-벤젠설폰일-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-사이클로펜탄온 90mg(0.27밀리몰) 및 (4-클로로-페닐)-하이드 라진 하이드로클로라이드 58mg(0.33밀리몰, 1.2당량)으로부터, (RS,SR)-2-[1-벤젠설폰일-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌 35mg(30%)을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 442 (MH+).
실시예 76
( RS , SR )-2-( 벤젠설폰일 - 플루오로 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일- 메틸 )-7- 클로로 -1,2,3,4-테 트라 하이드로- 사이클로펜타[b]인돌
76.1
벤젠설폰일-아세트산 하이드라지드 1.73g(8.07밀리몰)에 트라이메틸 오르토폼에이트 20mL 및 옥시염화인 1.26g(8.07밀리몰, 1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. EtOAc/헥세인(2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 2-벤젠설폰일메틸-[1,3,4]옥사다이아졸 930mg(52%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 225 (MH+).
76.2
실시예 74.4와 유사하게, 2-벤젠설폰일메틸-[1,3,4]옥사다이아졸 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-(벤젠설폰일-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-메틸)-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 제조하였다. 생성물의 특성을 추가로 측정하지 않고 생성물을 다음 단계에 바로 사용하였다.
76.3
실시예 74.5와 유사하게, 3-(벤젠설폰일-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-메틸)-사이클로펜탄온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-3-(벤젠설폰일-플루오로-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸)-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 342 (MNH4 +))로서, 또한 (RR,SS)-3-(벤젠설폰일-플루오로-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸)-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 342 (MNH4 +))로서 제조하였다.
76.4
실시예 74.6과 유사하게, (RS,SR)-3-(벤젠설폰일-플루오로-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸)-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 449 (MNH4 +).
실시예 77
( RS , SR )-2-[ 벤젠설폰일 -(5- 사이클로프로필 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
77.1
옥시염화인 30mL중 벤젠설폰일-아세트산 하이드라지드 3.0g(14.0밀리몰)에 사이클로프로페인카복실산 1.47g(17.0밀리몰, 1.2당량)을 첨가하고 환류 온도에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 매우 조심스럽게 얼음에 붓고 EtOAc로 추출 한 다음, 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 2-벤젠설폰일메틸-5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸 1.49g(41%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 265 (MH+).
77.2
실시예 74.4와 유사하게, 2-벤젠설폰일메틸-5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 347 (MH+).
77.3
실시예 74.5와 유사하게, 3-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 365 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-3-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 365 (MH+))로서 제조하였다.
77.4
실시예 74.6과 유사하게, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라 진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 472 (MH+).
실시예 78
( RS , SR )-2-[ 벤젠설폰일 -(5- 사이클로프로필 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 플루오로 -메틸]-6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸
78.1
0℃에서 MeOH 25mL중 2-벤젠설폰일메틸-5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸 2.47g(9.3밀리몰)에 메톡시화나트륨의 용액(MeOH중 5.4M) 170μL(0.93밀리몰, 0.1당량)를 첨가하였다. 15분 후, 사이클로헥스-2-엔온 895mg(9.3밀리몰, 1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간에 걸쳐 0℃에서 실온까지 교반하고 NH4Cl 포화 수용액으로 희석시킨 다음 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(2:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 3-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로헥산온 1.48g(44%)을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 수득하였다. MS: 361 (MH+).
78.2
실시예 74.5와 유사하게, 3-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이 아졸-2-일)-메틸]-사이클로헥산온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-사이클로헥산온을 백색 고체(MS: 379 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-3-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-사이클로헥산온을 백색 고체(MS: 379 (MH+))로서 제조하였다.
78.3
실시예 12.2와 유사하게, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-사이클로헥산온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸을 황색 고체로서 제조하였다. MS: 486 (MH+).
실시예 79
( RS , SR )-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일}- 다이메틸 -아민
79.1
CHCl3 100mL중 벤젠설폰일-아세트산 하이드라지드 3.0g(14.0밀리몰)에 다이클로로메틸렌-다이메틸-암모늄 클로라이드 3.41g(21.0밀리몰, 1.5당량) 및 트라이에틸-아민 3.90mL(28.0밀리몰, 2당량)를 첨가하였다. 용액을 환류 온도에서 1시간 동안 교반하고 NaOH 0.5M 수용액과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시킨 다음, CH2Cl2/MeOH(100:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (5-벤젠설폰일메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-다이메틸-아민 0.59g(15%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 268 (MH+).
79.2
실시예 74.4와 유사하게, (5-벤젠설폰일메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-다이메틸-아민 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-[벤젠설폰일-(5-다이메틸아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 고체)로서 제조하였다. MS: 350 (MH+).
79.3
실시예 74.5와 유사하게, 3-[벤젠설폰일-(5-다이메틸아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-(5-다이메틸아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 368 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-3-[벤젠설폰일-(5-다이메틸아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 368 (MH+))로서 제조하였다.
79.4
실시예 74.6과 유사하게, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-(5-다이메틸아미노-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-다이메틸-아민을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 475 (MH+).
실시예 80
( RS , SR )-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b] 인돌-2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일}- 다이메틸 -아민; HCl 염
Et2O/EtOAc(3:1) 5mL중 (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-다이메틸아민 15mg(0.031밀리몰)에, 백색 침전물이 생성될 때까지 HCl 기체를 용액 중으로 폭기하였다. 용매를 제거하고 고체를 진공하에 건조시켜, (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-다이메틸-아민; HCl 염을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 475 (MH+).
실시예 81
( RS , SR )-2-[ 벤젠설폰일 - 플루오로 -(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)- 메틸 ]-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
81.1
0℃에서 DMF 70mL중 벤젠티올 10.8g(0.098몰)을 40분간에 걸쳐 NaH(오일중 55%) 4.31g(0.108몰, 1.1당량)으로 처리하였다. 브로모-아세트산 에틸 에스터 17.19g(0.103몰, 1.05당량)을 첨가하고 하룻밤동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl과 EtOAc 사이에서 분배시키고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과 및 증발시켜, 페닐설판일-아세트산 에틸 에스터 15.4g(80%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 197 (MH+).
81.2
THF 50mL중 N-하이드록시-아세트아미딘 565mg(7.65밀리몰, 1.5당량)을 실온에서 30분 내에 NaH 306mg(7.65밀리몰, 1.5당량)으로 소량씩 처리하였다. 페닐설판일-아세트산 에틸 에스터 1.0g(5.1밀리몰)을 THF 용액에 첨가하고 60℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 포화 수용액으로 희석시키고 EtOAc로 추출한 후, 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 3-메틸-5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 480mg(46%)을 무색 오일로서 수득하였다.
81.3
실온에서 CHCl3중 3-메틸-5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 450mg(2.2밀리몰)에 mCPBA 1.08g(4.4밀리몰, 2당량)을 첨가하고 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3의 수용액으로 세척하고 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키며 여 과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 5-벤젠설폰일메틸-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 385mg(74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 239 (MH+).
81.4
실시예 74.4와 유사하게, 5-벤젠설폰일메틸-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-[벤젠설폰일-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 321 (MH+).
81.5
실시예 74.5와 유사하게, 3-[벤젠설폰일-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 339 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-3-[벤젠설폰일-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 339 (MH+))로서 제조하였다.
81.6
실시예 74.6과 유사하게, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드 로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 446 (MH+).
실시예 82
( RS , SR )-5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 카복실산 메틸 에스터
82.1
실온에서 MeOH 250mL중 니트릴로아세트산 메틸 에스터 10.0g(0.117몰) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 8.17g(0.117몰, 1당량)의 교반되는 현탁액에 메톡시화나트륨의 용액(MeOH중 5.4M) 21.8mL(0.117몰, 1당량)를 첨가하였다. 3시간동안 계속 교반하고 반응물을 여과한 후 진공하에 농축시켰다. 생성된 황색 검을 CH2Cl2로 수회 추출하고 유기 상을 데칼라이트(decalite) 상에서 여과한 후 증발시켜, 아미노-하이드록시이미노-아세트산 메틸 에스터 1.1g(8%)을 백색 고체로서 수득하였다.
82.2
아미노-하이드록시이미노-아세트산 메틸 에스터 300mg(2.54밀리몰) 및 페닐설판일-아세틸 클로라이드 428mg(2.29밀리몰, 0.9당량)을 실온에서 THF 10mL 중에서 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 다이옥세인에 용해시킨 다음, 반응 혼합물을 분자체의 존재하에 환류 온도에서 하룻밤동안 가열하였다. 여 과하고 진공하에 농축시키며 EtOAc/헵테인(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터 310mg(49%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 268 (MNH4 +).
82.3
실시예 81.3과 유사하게, 5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터로부터, 5-벤젠설폰일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 283 (MH+).
82.4
실시예 74.4와 유사하게, 5-벤젠설폰일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 5-[벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 오일)로서 제조하였다. MS: 382 (MNH4 +).
82.5
실시예 74.5와 유사하게, 5-[벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 백색 고체(MS: 400 (MNH4 +))로서, 또한 (RR,SS)-5-[벤 젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 백색 고체(MS: 400 (MNH4 +))로서 제조하였다.
82.6
실시예 74.6과 유사하게, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 밝은 오렌지색 고체로서 제조하였다. MS: 490 (MH+).
실시예 83
( RS , SR )-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일}-메탄올
실온에서 THF 10mL중 (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터(실시예 82로부터) 80mg(0.16밀리몰)의 교반되는 용액에 LiAlH4(THF중 1M) 180μL(0.17밀리몰, 1.1당량)를 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액과 EtOAc 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이 클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메탄올 19mg(25%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 462 (MH+).
실시예 84
( RS , SR )-5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 카복실산
MeOH/THF(1:1) 5mL중 (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터 600mg(1.22밀리몰)의 교반되는 용액에 물 3mL중 NaOH 980mg(24.5밀리몰, 20당량)의 용액을 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, pH=7에 도달할 때까지 NH4Cl 수용액을 첨가하고, 생성물을 EtOAc로 추출한 후 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 용매를 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH(8:2)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 300mg(52%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 430 (M-COOH).
실시예 85
( RS , SR )-5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 카복실산 아마이드
EtOH 3mL중 (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스 터 70mg(0.14밀리몰)의 교반되는 용액에 수산화암모늄 용액(물중 25%) 0.5mL를 첨가하고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. Et2O에서 재결정화시켜, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 아마이드 600mg(86%)을 밝은 오렌지색 결정으로서 수득하였다. MS: 475 (MH+).
실시예 86
( RS , SR )-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일}- 다이메틸 -아민
86.1
실시예 82.1과 유사하게, 다이메틸-사이아나마이드 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터, 아미노-하이드록시이미노-다이메틸 아민을 밝은 오렌지색 고체로서 제조하고, 이를 정제하지 않고 그 특성을 측정하지도 않은 채 다음 단계에 바로 사용하였다. 실시예 82.2와 유사하게, 이 유도체 및 페닐설판일-아세트산 에틸 에스터로부터, 다이메틸-(5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-아민을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 236 (MH+).
86.2
실시예 81.3과 유사하게, 다이메틸-(5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-아민 및 mCPBA로부터, (5-벤젠설폰일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-다이메 틸-아민을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 268 (MH+).
86.3
실시예 74.4와 유사하게, (5-벤젠설폰일-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-다이메틸-아민 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-[벤젠설폰일-(3-다이메틸아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(황색 고체)로서 제조하였다. MS: 350 (MH+).
86.4
실시예 74.5와 유사하게, 3-[벤젠설폰일-(3-다이메틸아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-(3-다이메틸아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 368 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-3-[벤젠설폰일-(3-다이메틸아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 368 (MH+))로서 제조하였다.
86.5
실시예 74.6과 유사하게, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-(3-다이메틸아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}- 다이메틸-아민을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 475 (MH+).
실시예 87
( RS , SR )-7- 클로로 -2-[(3- 클로로 - 벤젠설폰일 )- 플루오로 -(3- 메틸 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)- 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
87.1
실시예 81.1과 유사하게, 0℃에서 DMF 50mL중 3-클로로-벤젠티올 4.34g(0.030몰)을 45분간에 걸쳐 NaH(오일중 55%) 1.32g(0.033몰, 1.1당량)으로 처리하였다. 브로모-아세트산 에틸 에스터 4.82g(0.032몰, 1.05당량)을 첨가하고 2시간동안 계속 교반하였다. 후처리 및 정제에 의해, (3-클로로-페닐설판일)-아세트산 메틸 에스터 5.9g(91%)을 무색 오일로서 수득하였다.
87.2
실시예 81과 유사하게, (3-클로로-페닐설판일)-아세트산 메틸 에스터 및 N-하이드록시-아세트아미딘으로부터, 5-(3-클로로-페닐설판일메틸)-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸을 무색 오일로서 제조하였다. MS: 241 (MH+).
87.3
실시예 81.3과 유사하게, 5-(3-클로로-페닐설판일메틸)-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 및 mCPBA로부터 5-(3-클로로-벤젠설폰일메틸)-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 273 (MH+).
87.4
실시예 81.4와 유사하게, 5-(3-클로로-벤젠설폰일메틸)-3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-[(3-클로로-벤젠설폰일)-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 오일)로서 제조하였다. MS: 355 (MH+).
87.5
실시예 81.5와 유사하게, 3-[(3-클로로-벤젠설폰일)-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-3-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체로서, 또한 (RR,SS)-3-[(3-클로로-벤젠설폰일-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체로서 제조하였다.
87.6
실시예 81.6과 유사하게, (RS,SR)-3-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-7-클로로-2-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 480 (MH+).
실시예 88
( RS , SR )-7- 클로로 -2-[(3- 클로로 - 벤젠설폰일 )- 플루오로 -(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아 졸 -2-일)- 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
88.1
실시예 81.3과 유사하게, (3-클로로-페닐설판일)-아세트산 메틸 에스터 및 mCPBA로부터, (3-클로로-페닐설폰일)-아세트산 메틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 256 (MNH4 +).
88.2
실시예 74.1과 유사하게, (3-클로로-페닐설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 하이드라진 수화물로부터, (3-클로로-페닐설폰일)-아세트산 하이드라지드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 249 (MH+).
88.3
실시예 74.2와 유사하게, (3-클로로-페닐설폰일)-아세트산 하이드라지드 및 아세트산 무수물로부터, 아세트산 N'-(2-벤젠설폰일-아세틸)-하이드라지드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 291 (MH+).
88.4
실시예 74.3과 유사하게, 아세트산 N'-(2-벤젠설폰일-아세틸)-하이드라지드 및 옥시염화인으로부터, 2-(3-클로로-벤젠설폰일메틸)-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸을 점성 오일로서 제조하였다. MS: 273 (MH+).
88.5
실시예 74.4와 유사하게, 2-(3-클로로-벤젠설폰일메틸)-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-[(3-클로로-벤젠설폰일)-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 355 (MH+).
88.6
실시예 74.5와 유사하게, 3-[(3-클로로-벤젠설폰일)-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-3-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 373 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-3-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 373 (MH+))로서 제조하였다.
88.7
실시예 74.6과 유사하게, (RS,SR)-3-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-7-클로로-2-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 480 (MH+).
실시예 89
( RS , SR )-2-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 }- 아이소인돌 -1,3- 다이온
89.1
DMF 160mL중 아이소인돌-1,3-다이온 32g(0.217몰)을 0℃에서 45분간에 걸쳐 NaH(오일중 60%) 11.75g(0.294몰, 1.35당량)으로 처리하였다. 클로로-아세토나이트릴 22.17g(0.294몰, 1.35당량)을 첨가하고 반응물을 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 1.5L에 부어넣고 여과에 의해 침전물을 수거한 다음, Et2O로 세척하고 고진공하에 건조시켜, (1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세토나이트릴 36.1g(89%)을 백색 고체로서 제공하였다. MS: 187 (MH+).
89.2
DMF 100mL중 (1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-아세토나이트릴 35.4g(0.190몰) 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드 14.78g(0.213몰, 1.12당량)의 혼합물에 실온에서 메톡시화나트륨의 용액(MeOH중 5.4M) 38.7mL(0.209몰, 1.1당량)를 적가하였다. 2시간 후, 반응 혼합물을 냉수 1L에 부어넣고 여과에 의해 침전물을 수거한 후 고진공하에 건조시켰다. 이렇게 하여, 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N-하이드록시-아세트아미딘 37.7g(90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 220 (MH+).
89.3
DMF 500mL에 용해된 2-(1,3-다이옥소-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-N- 하이드록시-아세트아미딘 10g(0.046몰)에 산화마그네슘 1.84g(0.046몰, 1당량)을 첨가하였다. 15분 후, 페닐설판일-아세틸 클로라이드 8.5g(0.046몰, 1당량)을 첨가하고 온도를 105℃까지 높이고 용액을 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl 수용액과 EtOAc 사이에서 분배시킨 후 Na2SO4 상에서 건조시켰다. EtOAc/헵테인(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 2-(5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온 8.7g(55%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 352 (MH+).
89.4
실시예 81.3과 유사하게, 2-(5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온으로부터, 2-(5-벤젠설폰일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 384 (MH+).
89.5
실시예 74.4와 유사하게, 2-(5-벤젠설폰일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸)-아이소인돌-1,3-다이온 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 2-{5-[벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-메틸}-아이소인돌-1,3-다이온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 452 (MH+).
89.6
실시예 74.5와 유사하게, 2-{5-[벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, 2-{5-[벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 484 (MH+).
89.7
빙초산 50mL중 2-{5-[벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온 1.90g(3.92밀리몰)에 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드 870mg(4.70밀리몰, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안에 걸쳐 50℃에서 75℃로 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, pH=7까지 NaHCO3의 수용액을 첨가한 다음, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(1:2)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RR,SS)-2-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온을 밝은 황색 고체(MS: 608 (MNH4 +))로서, 또한 (RS,SR)-2-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다 이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온을 밝은 황색 고체(MS: 608 (MNH4 +))로서 수득하였다.
실시예 90
( RS , SR )-C-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일}-메틸아민
EtOH 50mL중 (RS,SR)-2-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온 420mg(0.71밀리몰)의 교반되는 현탁액에 하이드라진 수화물 0.10mL(2.13밀리몰, 3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 80℃로 가열한 다음 EtOAc와 HCl 1N 수용액 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH(95:5)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민 210mg(64%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 461 (MH+).
실시예 91
( RS , SR )-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 }- 다이메틸 -아민
MeOH(5mL)중 (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로- 사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민 41mg(0.089밀리몰)의 교반되는 용액에 물중 폼알데하이드 용액 0.07mL(36%, 0.89밀리몰, 10당량), 12mg(0.18밀리몰, 2당량) 및 AcOH 한 방울을 첨가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-다이메틸-아민 9mg(21%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 489 (MH+).
실시예 92
( RS , SR )-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 }- 다이에틸 -아민
실시예 91과 유사하게, (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민으로부터, (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-다이에틸-아민을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 518 (MH+).
실시예 93
( RS , SR )-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b] 인돌-2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 }- 다이에틸 -아민; HCl 염
실시예 80과 유사하게, (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-다이에틸-아민으로부터, (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-다이에틸-아민; HCl 염을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 518 (MH+).
실시예 94
( RS , SR )-2-( 벤젠설폰일 - 벤조옥사졸 -2-일- 플루오로 - 메틸 )-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
94.1
CCl4(300mL)중 2-메틸-벤조옥사졸 35g(0.263몰)의 용액을 NBS 47g(0.263밀리몰, 1당량) 및 벤조일 퍼옥사이드 1g으로 처리하였다. 혼합물을 하룻밤동안 환류시킨(100℃) 다음 냉각시켰다. 석신이미드를 여과해내고 혼합물을 건조할 때까지 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 2-브로모메틸-벤조옥사졸 9.2g(17%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 210, 212 (MH+). [우노(H. Uno), 구로카와(M. Kurokawa), 마스다(Y. Masuda), Chem . Pharm . Bull ., 1981, 29, 2359].
94.2
CH3CN(300mL)중 2-브로모메틸-벤조옥사졸 9.1g(0.043몰)에 벤젠설핀산 나트륨 염 7.39g(0.045몰, 1.05당량) 및 18-크라운-6 2.27g(8.6밀리몰, 0.2당량)을 첨 가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하고 용매를 증발시킨 후 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 2-벤젠설폰일메틸-벤조옥사졸 8.1g(70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 274 (H+). [나가오(Y. Nagao), 야마다(S. Yamada), 후지타(E. Fujita), Tet . Lett., 1983, 24, 2291].
94.3
실시예 74.4와 유사하게, 2-벤젠설폰일메틸-벤조옥사졸 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-(벤젠설폰일-벤조옥사졸-2-일-메틸)-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 오일)로서 제조하였다. MS: 356 (MH+).
94.4
실시예 74.5와 유사하게, 3-(벤젠설폰일-벤조옥사졸-2-일-메틸)-사이클로펜탄온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, 3-(벤젠설폰일-벤조옥사졸-2-일-플루오로-메틸)-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 374 (MH+).
94.5
실시예 89.7과 유사하게, 3-(벤젠설폰일-벤조옥사졸-2-일-플루오로-메틸)-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-벤조옥사졸-2-일-플루오로-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 481 (MH+).
예비 키랄 HPLC(칼럼: 키랄팩 AD, 용매: 20% 아이소프로판올/헵테인)에 의해 거울상 이성질체를 분리하였다.
실시예 95
( RS , SR )-N-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 }- 아세트아마이드
THF 5mL중 (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민 57mg(0.123밀리몰)의 교반되는 용액에 휘니그 염기 20μL(0.123밀리몰, 1당량) 및 아세트산 무수물 11.6μL(0.123밀리몰, 1당량)를 0℃에서 첨가하였다. 30분 후, NaHCO3의 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급랭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-N-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아세트아마이드 30mg(48%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: 503 (MH+).
실시예 96
( RS , SR )-N-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 }- 벤즈아마이드
THF 5mL중 (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사 이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민 44mg(0.095밀리몰)의 교반되는 용액에 휘니그 염기 19μL(0.114밀리몰, 1.2당량) 및 벤조일 클로라이드 11μL(0.095밀리몰, 1당량)를 0℃에서 첨가하였다. 2시간 후, NaHCO3의 수용액을 첨가함으로써 반응 혼합물을 급랭시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-N-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-벤즈아마이드 28mg(51%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 565 (M).
실시예 97
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 브로모 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
실시예 3.2와 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 475 (M, 1Br).
실시예 98
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 다이메틸아미노 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터
98.1
THF 40mL중 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 97로부터) 1.2g(2.52밀리몰)에 DMAP 31mg(0.25밀리몰, 0.1당량) 및 탄산 다이-3급-뷰틸 에스터 660mg(3.02밀리몰, 1.2당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. EtOAc 및 NaHCO3 수용액을 첨가하고 상을 분리한 다음, 유기 상을 1M KHSO4로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-1-메톡시카본일-에틸)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 1.3g(90%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 575 (M, 1Br).
98.2
아르곤하에서 플라스크에 트리스(다이벤질리덴-아세톤) 다이팔라듐 24mg(0.03밀리몰, 0.05당량), 2-(다이-3급-뷰틸포스피노)바이페닐 16mg(0.05밀리몰, 0.1당량) 및 3급-뷰틸화나트륨 85mg(0.88밀리몰, 1.7당량)을 넣은 다음 배기시키고 다시 아르곤으로 채웠다. 톨루엔 15ml중 (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-1-메톡시카본일-에틸)-6-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 300mg(0.52밀리몰)을 첨가한 다음, THF중 다이메틸아민의 2M 용액 1.95mL(3.9밀리몰, 7.5당량)를 첨가하였다. 용액을 밀봉된 관에서 하룻밤동안 80℃로 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석시키고 Na2CO3 포화 용액을 첨가하였다. 무기 층을 EtOAc로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해, (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-1-메톡시카본일-에틸)-6-다이메틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 68mg(24%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다. MS: 541 (MH+).
98.3
CH2Cl2 1mL중 (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-1-메톡시카본일-에틸)-6-다이메틸아미노-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 42mg(9.3밀리몰)에 TFA 0.06mL를 0℃에서 첨가하였다. 용액을 실온에서 5시간동안 교반하고 NaHCO3 용액을 첨가한 후, 무기 상을 CH2Cl2로 추출하고 염수로 세척하며 Na2SO4 상에서 건조시켰다. EtOAc/헵테인(2:1)을 사용하여 아이솔루트 플래시(ISOLUTE Flash) NH2(세파티스(Separtis), 아미노프로필-개질된 실리카겔) 상에서 칼럼 크로마토그래피시킨 후 에터/헵테인으로 분쇄시킴으로써, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-다이메틸아미노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 녹색의 비정질 물질로서 수득하였다. MS: 441 (MH+).
실시예 99
(6- 브로모 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 메테인설폰일 -아세트산 메틸 에스터
99.1
실시예 1.1과 유사하게, 메틸 메틸설폰일아세테이트 및 2-사이클로헥센-1-온으로부터, 메테인설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(오렌지색 비정질 물질)로서 제조하였다. MS: 249 (MH+).
99.2
실시예 1.2와 유사하게, 메테인설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 (4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-메테인설폰일-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 갈색 고체)로서 제조하였다. MS: 400 (MH+, 1Br).
실시예 100
( RS , SR )-2-(6- 브로모 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2- 메테인설폰일 -프로피온산 메틸 에스터
100.1
실시예 3.1과 유사하게, 메테인설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터(실시예 99.1로부터)의 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물 및 메틸 아이오다이드로부터, 2-메테인설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터의 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물을 무색 발포체로서 제조하였다. MS: 263 (MH+).
100.2
실시예 1.2와 유사하게, 2-메테인설폰일-2-(3-옥소-사이클로헥실)-프로피온산 메틸 에스터의 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물 및 (4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, 하기 두 라세미 부분입체 이성질체를 제조하고, 이를 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리시켜, (RS,SR)-2-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-메테인설폰일-프로피온산 메틸 에스터(MS: 414 (MH+, 1Br)) 및 (RR,SS)-2-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-메테인설폰일-프로피온산 메틸 에스터(MS: 414 (MH+, 1Br))를 수득하였다.
실시예 101
( RS , SR )-2-(6- 다이메틸아미노 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2- 메테인설 폰일-프로피온산 메틸 에스터
101.1
실시예 98.1과 유사하게, (RS,SR)-2-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-메테인설폰일-프로피온산 메틸 에스터(실시예 100.2로부터)로부터, (RS,SR)-6-브로모-2-(1-메테인설폰일-1-메톡시카본일-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 531 (M+NH4 +, 1Br).
101.2
실시예 98.2와 유사하게, (RS,SR)-6-브로모-2-(1-메테인설폰일-1-메톡시카본 일-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터, (RS,SR)-6-다이메틸아미노-2-(1-메테인설폰일-1-메톡시카본일-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 479 (MH+).
101.3
실시예 98.3과 유사하게, (RS,SR)-6-다이메틸아미노-2-(1-메테인설폰일-1-메톡시카본일-에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터, (RS,SR)-2-(6-다이메틸아미노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-메테인설폰일-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 녹색 발포체로서 제조하였다. MS: 378 (M).
실시예 102
(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-아세트산 메틸 에스터
102.1
3-브로모티오페놀 8.0g(42밀리몰)의 용액을 메틸 브로모아세테이트 7.1g(47밀리몰) 및 탄산칼륨으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 환류 온도에서 24시간동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음, NH4Cl의 포화 수용액으로 중화시켰다. 다이에틸에터를 첨가하고 상을 분리한 후, 수성 상을 다이에틸에터로 2회 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, (3-브로모-페닐설판 일)-아세트산 메틸 에스터 12.1g(99%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: 279 (MNH4 +, 1Br).
102.2
다이클로로에테인 50mL중 (3-브로모-페닐설판일)-아세트산 메틸 에스터 6.0g(23밀리몰)의 용액을 3-클로로퍼벤조산 6.2g(25밀리몰)으로 처리하였다. 30분동안 교반한 다음, 3-클로로퍼벤조산 6.2g(25밀리몰)을 추가로 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 티오황산나트륨의 0.5M 수용액으로 처리하였다. 상을 분리한 후, 수성 상을 다이에틸에터로 2회 추출하였다. 모아진 유기 상을 NaHCO3의 약 1M 수용액으로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 다음, 여과 및 증발시켜, (3-브로모-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 6.3g(93%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 312 (MNH4 +, 1Br).
102.3
실시예 74.4와 유사하게, (3-브로모-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, (3-브로모-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 검)로서 제조하였다. MS: 394 (MNH4 +, 1Br).
102.4
실시예 1.2와 유사하게, (3-브로모-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 (4-클로로페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(오렌지색 고체)로서 제조하였다. MS: 484 (MH+, 1Br).
실시예 103
( RS , SR )-2-(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-2-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜 타[ b]인돌 -2-일)-프로피온산 메틸 에스터
103.1
부분입체 이성질체의 분리를 누락시킨 것을 제외하고는 실시예 3.1과 유사하게, (3-브로모-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-아세트산 메틸 에스터(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 아이오도메테인으로부터, 2-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 오일)로서 제조하였다. MS: 408 (MNH4 +, 1Br).
103.2
실시예 3.2와 유사하게, 2-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 (4-클로로페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (3-브로모-벤젠설폰일)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 부 분입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 제조하였다. 헵테인/EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 부분입체 이성질체를 분리하여, (RS,SR)-2-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 갈색 고체(MS: 498 (MH+, 1Br))로서, 또한 (RR,SS)-2-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 오렌지색 고체(MS: 498 (MH+, 1Br))로서 수득하였다.
실시예 104
( RS , SR )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)-2-(3- 피롤 리딘-1-일- 벤젠설폰일 )-프로피온산 메틸 에스터
톨루엔중 (RS,SR)-2-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터(실시예 103) 40mg(0.08밀리몰)의 용액을 NaOtBu 13mg(0.13밀리몰), 2-(다이-3급-뷰틸포스피노)바이페닐 2mg(0.007밀리몰), 피롤리딘 0.03mL(0.4밀리몰) 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 4mg(0.004밀리몰)으로 처리하였다. 생성된 현탁액을 80℃에서 4시간동안 교반하고 NaHCO3의 묽은 수용액으로 처리한 후 EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-(3-피롤리딘-1-일-벤젠설폰일)-프로 피온산 메틸 에스터 14mg(35%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 488 (MH+).
실시예 105
( RS , SR )-2-[1-(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-1-(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-에틸]-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
105.1
실시예 74.1 내지 74.3과 유사하게, (3-브로모-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터로부터, 2-(3-브로모-벤젠설폰일메틸)-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 319 (MH+, 1Br).
105.2
실시예 74.4와 유사하게, 2-(3-브로모-벤젠설폰일메틸)-5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 제조하였다. MS: 400 (MH+, 1Br).
105.3
실시예 103.1과 유사하게, 3-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 아이오도메테인으로부터, 3-[1-(3-브로모-벤젠설폰일)-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(황색 오일)로서 제조하였다. MS: 414 (MH+, 1Br).
105.4
실시예 103.2와 유사하게, 3-[1-(3-브로모-벤젠설폰일)-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-사이클로펜탄온(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 (4-클로로페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-[1-(3-브로모-벤젠설폰일)-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌을 암갈색 검(MS: 522 (MH+, 1Br))으로서, 또한 (RR,SS)-2-[1-(3-브로모-벤젠설폰일)-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 암갈색 고체(MS: 522 (MH+, 1Br))로서 제조하였다.
실시예 106
( RS , SR )-2-[(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )- 플루오로 -(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-메틸]-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로사이클로펜타[b]인돌
106.1
실시예 12.1과 유사하게, 3-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, 3-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물 (백색 고체)로서 제조하였다. MS: 418 (MH+, 1Br).
106.2
실시예 103.2와 유사하게, 3-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 (4-클로로페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 갈색 검(MS: 526 (MH+, 1Br))으로서, 또한 (RR,SS)-2-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 밝은 갈색 고체(MS: 526 (MH+, 1Br))로서 제조하였다.
실시예 107
( RS , SR )-2-[(5-벤질-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)-(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )- 플루오로 -메틸]-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
107.1
실시예 74.1과 유사하게, 3-브로모벤젠설폰일-아세트산 메틸 에스터(실시예102.2) 및 하이드라진 수화물로부터, 3-브로모벤젠설폰일메틸-아세트산 하이드라지드를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 294 (MH+, 1Br).
107.2
실시예 74.2와 유사하게, 3-브로모벤젠설폰일-아세트산 하이드라지드 및 페닐아세틸 클로라이드로부터, 페닐-아세트산 N-[2-(3-브로모-벤젠설폰일)-아세틸]- 하이드라지드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 412 (MH+, 1Br).
107.3
실시예 74.3과 유사하게, 페닐-아세트산 N-[2-(3-브로모-벤젠설폰일)-아세틸]-하이드라지드를 옥시염화인으로 처리함으로써, 2-벤질-5-(3-브로모-벤젠설폰일메틸)-[1,3,4]옥사다이아졸을 오렌지색 오일로서 제조하였다. MS: 394 (MH+, 1Br).
107.4
실시예 74.4와 유사하게, 2-벤질-5-(3-브로모-벤젠설폰일메틸)-[1,3,4]옥사다이아졸 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-[(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-(3-브로모-벤젠설폰일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 검)로서 제조하였다. MS: 476 (MH+, 1Br).
107.5
실시예 12.1과 유사하게, 3-[(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-(3-브로모-벤젠설폰일)-메틸]-사이클로펜탄온(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, 3-[(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 고체)로서 제조하였다. MS: 494 (MH+, 1Br).
107.6
실시예 103.2와 유사하게, 3-[(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 (4-클로로페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-[(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 황색 고체(MS: 602 (MH+, 1Br))로서, 또한 (RR,SS)-2-[(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 갈색 고체(MS: 602 (MH+, 1Br))로서 제조하였다.
실시예 108
( RS , SR )-{3-[(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 -(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 메테인설폰일 ]- 페닐 }- 다이메틸 -아민
실시예 104와 유사하게, THF중 (RS,SR)-2-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌(실시예 106) 및 다이메틸아민으로부터, (RS,SR)-{3-[(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메테인설폰일]-페닐}-다이메틸-아민을 황색 검으로서 제조하였다. MS: 489 (MH+).
실시예 109
( RS , SR )-7- 클로로 -2-[(3- 에틴일 - 벤젠설폰일 )- 플루오로 -5- 메틸 -[1,3,4]- 옥사다이아졸 -2-일)- 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
DMF 1.5mL중 (RS,SR)-2-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌(실시예 106) 76mg(0.133밀리몰)의 용액을 CuI 1mg(0.005밀리몰), DIPEA 37mg(0.29밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐 17mg(0.015밀리몰) 및 에틴일트라이메틸실레인 71mg(0.72밀리몰)으로 처리하고, 생성된 현탁액을 80℃에서 4시간동안 교반하였다. NaOH의 묽은 수용액을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-7-클로로-[(3-에틴일-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]-옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌 33mg(48%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 471 (MH+).
실시예 110
( RS , SR )-2-[5-(4- 벤질옥시 -벤질)-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일-(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-플 루오로 - 메틸 ]-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
110.1
실시예 74.2와 유사하게, 3-브로모벤젠설폰일-아세트산 하이드라지드(실시예 107.1) 및 4-벤질옥시페닐아세틸 클로라이드로부터, (4-벤질옥시-페닐)-아세트산 N-[2-(3-브로모-벤젠설폰일)-아세틸]-하이드라지드를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 518 (MH+, 1Br).
110.2
실시예 74.3과 유사하게, (4-벤질옥시-페닐)-아세트산 N-[2-(3-브로모-벤젠설폰일)-아세틸]-하이드라지드를 옥시염화인으로 처리함으로써, 2-(4-벤질옥시-벤질)-5-(3-브로모-벤젠설폰일메틸)-[1,3,4]옥사다이아졸을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 500 (MH+, 1Br).
110.3
실시예 74.4와 유사하게, 2-(4-벤질옥시-벤질)-5-(3-브로모-벤젠설폰일메틸)-[1,3,4]옥사다이아졸 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-[[5-(4-벤질옥시-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-(3-브로모-벤젠설폰일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 582 (MH+, 1Br).
110.4
실시예 12.1과 유사하게, 3-[[5-(4-벤질옥시-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-(3-브로모-벤젠설폰일)-메틸]-사이클로펜탄온(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, 3-[[5-(4-벤질옥시-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 600 (MH+, 1Br).
110.5
실시예 103.2와 유사하게, 3-[[5-(4-벤질옥시-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-사이클로펜탄온(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 (4-클로로페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-[5-(4-벤질옥시-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 갈색 고체(MS: 708 (MH+, 1Br))로서, 또한 (RR,SS)-2-[5-(4-벤질옥시-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 황색 고체(MS: 708 (MH+, 1Br))로서 제조하였다.
실시예 111
( RS , SR )-7- 클로로 -2-[(3-에틸- 벤젠설폰일 )- 플루오로 -(5- 메틸 -[1,3,4]- 옥사다이아졸 -2-일)- 메틸 ]-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
메탄올 0.5mL중 (RS,SR)-7-클로로-2-[(3-에틴일-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌 22mg(0.05밀리몰)의 용액을 활성탄상 팔라듐(10%) 1mg으로 처리하고, H2(대기압)하에 5시간동안 격렬하게 교반하였다. 여과시키고 용매를 증발시켜, (RS,SR)-7-클로로-2-[(3-에틸-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]- 1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌 21mg(92%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 475 (MH+).
실시예 112
( RS , SR )-4-{5-[(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -사이클로펜타[b]인돌-2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일}-벤조산 메틸 에스터
112.1
실시예 74.2와 유사하게, 3-브로모벤젠설폰일-아세트산 하이드라지드(실시예 107.1) 및 메틸 4-클로로카본일벤조에이트로부터, 4-{N-[2-(3-브로모-벤젠설폰일)-아세틸]-하이드라지노카본일}-벤조산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 456 (MH+, 1Br).
112.2
실시예 74.3과 유사하게, 4-{N-[2-(3-브로모-벤젠설폰일)-아세틸]-하이드라지노카본일}-벤조산 메틸 에스터를 옥시염화인으로 처리함으로써, 4-[5-(3-브로모-벤젠설폰일메틸)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터를 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 438 (MH+, 1Br).
112.3
실시예 74.4와 유사하게, 4-[5-(3-브로모-벤젠설폰일메틸)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-벤조산 메틸 에스터 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]}-벤조산 메 틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 520 (MH+, 1Br).
112.4
실시예 12.1과 유사하게, 4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, 4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 538 (MH+, 1Br).
112.5
실시예 103.2와 유사하게, 4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 (4-클로로페닐)-하이드라진으로부터, (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터를 갈색 고체(MS: 646 (MH+, 1Br))로서, 또한 (RR,SS)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체(MS: 646 (MH+, 1Br))로서 제 조하였다.
실시예 113
( RS , SR )-4-{5-[(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일}-벤조산
THF 0.5mL와 LiOH 1M 수용액 0.5mL의 1:1 혼합물중 (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터 13mg(0.02밀리몰)의 용액을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 묽은 HCl 수용액을 첨가하고 혼합물을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 용매를 증발시켜, (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 약 13mg(정량적)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 632 (MH+, 1Br).
실시예 114
( RS , SR )-(4-{5-[(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일}- 페닐 )-메탄올
THF 0.5mL중 (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터 12mg(0.02밀리몰)의 용액을 수소화리튬알루미늄 3mg(0.08밀리 몰)으로 처리하고 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 각빙과 물의 혼합물로 처리하고 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, (RS,SR)-(4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-페닐)-메탄올 10mg(86%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: 618 (MH+, 1Br).
실시예 115
( RS , SR )-2-{ 벤젠설폰일 - 플루오로 -[5-(4- 아이오도 -벤질)-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일]-메틸}-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
115.1
THF 4mL중 벤젠설폰일-아세트산 하이드라지드(실시예 74.1) 1g(4.7밀리몰)의 용액을 아이오도페닐아세트산 391mg(4.7밀리몰), 1-하이드록시벤조트라이아졸 126mg(0.93밀리몰) 및 N-메틸모폴린 2.8g(28밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반하고 EDCI 1.25g(6.5밀리몰)으로 처리한 다음 12시간동안 교반하였다. 조질 물질을 NH4Cl의 묽은 수용액으로 처리하고 EtOAc로 2회 추출하였다. 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켜, 벤젠설폰일-아세트산 N'-[2-(4-아이오도-페닐)-아세틸]-하이드라지드 2g(93%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS: 266 (MH+).
115.2
실시예 74.3과 유사하게, (4-아이오도-페닐)-아세트산 N-[2-(벤젠설폰일)-아세틸]-하이드라지드를 옥시염화인으로 처리함으로써, 2-벤젠설폰일메틸-5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 441 (MH+).
115.3
실시예 74.4와 유사하게, 2-벤젠설폰일메틸-5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 3-{(벤젠설폰일)-[5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-메틸}-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 갈색 검)로서 제조하였다. MS: 523 (MH+).
115.4
실시예 12.1과 유사하게, 3-{(벤젠설폰일)-[5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-메틸}-사이클로펜탄온(부분입체 이성질체의 라세미 혼합물) 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, 3-{(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-[5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-메틸}-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 제조하고, 이를 EtOAc/헵테인(1:2)으로 실리카겔 상에서 크로마토그래피시킴으로써 분리하여, (RS,SR)-3-{(벤젠설폰일)-플루오로-[5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]-옥사다이아졸-2-일]-메틸}-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 541 (MH+))로서, 또한 (RR,SS)-3-{(벤젠설폰일)-플루오로-[5-(4-아이오도-벤질)- [1,3,4]-옥사다이아졸-2-일]-메틸}-사이클로펜탄온을 백색 고체(MS: 541 (MH+))로서 수득하였다.
115.5
실시예 103.2와 유사하게, (RS,SR)-3-{(벤젠설폰일)-플루오로-[5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]-옥사다이아졸-2-일]-메틸}-사이클로펜탄온 및 (4-클로로페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-{벤젠설폰일-플루오로-[5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-메틸}-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 648 (MH+).
실시예 116
( RS , SR )-4-{5-[( 벤젠설폰일 )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일}-벤조산
메탄올 1mL중 (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 17mg(0.027밀리몰)의 용액을 활성탄상 팔라듐(10%) 1mg으로 처리하고 H2(대기압)하에 2시간동안 격렬하게 교반하였다. 여과한 다음 용매를 증발시켜, (RS,SR)-4-{5-[(벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 14mg(94%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 553 (MH+).
실시예 117
( RS , SR )-(4-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2- 일메틸 }-벤조산
DMF 0.5mL와 물 0.5mL중 (RS,SR)-2-{벤젠설폰일-플루오로-[5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-메틸}-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌(실시예 115) 66mg(0.10밀리몰)의 용액을 NaI 1mg 및 아세트산팔라듐 2mg(0.009밀리몰)으로 처리하였다. 혼합물을 CO(대기압)하에 144시간동안 교반하고 HCl 2M 수용액으로 처리한 다음, 다이클로로메테인으로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시킨 후 용매를 증발시켜, (RS,SR)-(4-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸}-벤조산 45mg(78%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 566 (MH+).
실시예 118
( RS , SR )-4-{5-[(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일}- 벤즈아마이드
DMF 0.5mL중 (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산(실시예 113) 63mg(0.1밀리몰)의 용액을 NH4Cl 27mg(0.511밀리몰), N-메틸모폴린 61mg(0.6밀리몰), 및 1-하이드록시벤조트라이아졸 3mg(0.02밀리몰)으로 처리 하였다. 혼합물을 0℃에서 15시간동안 교반하고 EDCI 29mg(0.15밀리몰)으로 처리한 다음, 실온에서 10시간동안 교반하였다. HCl의 묽은 수용액을 첨가하고 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과시킨 후 용매를 증발시켜, (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤즈아마이드 60mg을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 630 (MH+, 1Br).
실시예 119
( RS , SR )-4-{5-[(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로 펜타[b]인돌-2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일}-N- 메틸 - 벤즈아마이드
실시예 118과 유사하게, (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산(실시예 113) 및 메틸아민 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-N-메틸-벤즈아마이드를 갈샐 고체로서 제조하였다. MS: 643 (MH+, 1Br).
실시예 120
( RS , SR )-4-{5-[(3- 브로모 - 벤젠설폰일 )-(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로 펜타[b]인돌-2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일}-N,N- 다이메틸 - 벤즈 아마이드
실시예 118과 유사하게, (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산(실시예 113) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-N,N-다이메틸-벤즈아마이드를 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 657 (MH+, 1Br).
실시예 121
( RS , SR )-2-[ 벤젠설폰일 - 플루오로 -(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 메틸 ]-7- 브로모 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
실시예 74.6과 유사하게, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온(실시예 74.5) 및 (4-브로모-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 밝은 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 489 (M, 1Br).
실시예 122
( RS , SR )-2-[ 벤젠설폰일 - 플루오로 -(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 메틸 ]-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
122.1
실시예 98.1과 유사하게, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌(실시예 121로부터)로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-브로모-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 밝은 갈색 발포체로서 제조하였다. MS: 589 (M, 1Br).
122.2
실시예 98.2와 유사하게, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-브로모-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 피페리딘으로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-피페리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 밝은 오렌지색 발포체로서 제조하였다. MS: 595 (MH+).
122.3
실시예 98.3과 유사하게, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-피페리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 무색 반고체로서 제조하였다. MS: 494 (M).
실시예 123
( RS , SR )-N-{2-[ 벤젠설폰일 - 플루오로 -(5- 메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 메틸 ]-1,2,3,4-테 트라 하이드로- 사이클로펜타[b]인돌 -7-일}-N- 메틸 -아민
123.1
실시예 98.2와 유사하게, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-브로모-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 122.1로부터) 및 메틸아민으로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-메틸아미노-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터를 제조하였다. MS: 541 (MH+).
123.2
실시예 98.3과 유사하게, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-메틸아미노-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터, (RS,SR)-N-{2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-7-일}-N-메틸-아민을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 441 (MH+).
실시예 124
2-[ 벤젠설폰일 - 플루오로 -(5- 트라이플루오로메틸 -[1,3,4] 옥사다이아졸 -2-일)- 메틸 ]-7-클 로 로-1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
124.1
실시예 74.2 및 74.3과 유사하게, 벤젠설폰일-아세트산 하이드라지드(실시예 74.1로부터) 및 TFA로부터, 2-벤젠설폰일메틸-5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]-옥사다이아졸을 분홍색 결정질 물질로서 제조하였다. MS: 293 (MH+).
124.2
0℃에서 THF 30mL중 2-벤젠설폰일메틸-5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸 760mg(2.6밀리몰)의 교반되는 용액에 Cs2CO3 170mg(0.5밀리몰, 0.2당량)을 첨가하였다. 45분 후, 2-사이클로펜텐-1-온 0.23mL(2.9밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간동안 교반하고 NH4Cl 포화 수용액으로 희석시킨 다음, EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 3-[벤젠설폰일-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 0.88mg(90%)을 무색 발포체로서 수득하였다. MS: 375 (MH+).
124.3
실시예 12.1과 유사하게, -20℃에서 3-[벤젠설폰일-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온으로부터, 3-[벤젠설폰일-플루오로-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 393 (MH+).
124.4
실시예 74.6과 유사하게, 3-[벤젠설폰일-플루오로-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, 2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌의 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물을 갈색 오일로서 제조하였다. MS: 500 (MH, 1Cl)+.
실시예 125
( RS , SR )-2-(1- 벤젠설폰일 -2- 메톡시 -1- 메틸 -에틸)-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -사 이클로펜타[b]인돌
125.1
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(3-옥소-사이클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터를 밝은 갈색 고체로서 제조하였다.
125.2
실온에서 CH2Cl2 7mL에 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터 130mg(0.31밀리몰)을 용해시켰다. 트라이에틸아민 90μL(0.62밀리몰, 2당량), DMAP 4mg(0.031밀리몰, 0.1당량) 및 BOC2O 81mg(0.37밀리몰, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. HCl의 1M 수용액 10mL로 반응물을 급랭시켰다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2로 세척하였다. 모아진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 건조할 때까지 증발시켜, (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-1-메톡시카본일-에틸)-7-클로로-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터 152mg(94%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 535 (MNH4 +).
125.3
실온에서 무수 THF 3mL에 (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-1-메톡시카본일-에틸)-7-클로로-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터 152mg(0.29밀리몰)을 용해시켰다. LiAlH4(THF중 1M) 0.32mL(0.32밀리몰, 1.1당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 40분동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액으로 반응을 급랭시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(1:2)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-7-클로로-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터 50mg(35%)을 백색 분말로서 수득하였다.
125.4
0℃에서 무수 THF 5mL에 (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-하이드록시-1-메틸-에틸)-7-클로로-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스 터 50mg(0.1밀리몰)을 용해시켰다. NaH(55%) 5mg(0.11밀리몰, 1.1당량)을 첨가하고 반응 혼합물을 20분동안 교반하였다. 메틸아이오다이드 10μL(0.15밀리몰, 1.5당량)를 첨가하고 반응물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. NaHCO3 포화 용액으로 반응을 급랭시켰다. 유기 상을 염수로 세척하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 건조할 때까지 증발시켜, (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-메톡시-1-메틸-에틸)-7-클로로-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터 52mg(100%)을 백색 분말로서 수득하였다.
125.5
0℃에서 CH2Cl2 4mL에 (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-메톡시-1-메틸-에틸)-7-클로로-2,3-다이하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌-4-카복실산 3급-뷰틸 에스터 52mg(0.1밀리몰)을 용해시켰다. 이어, TFA 1mL를 적가하고 온도를 서서히 실온으로 높인 다음, 반응물을 20분간 교반하였다. NaHCO3 포화 용액으로 반응을 급랭시켰다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(1:2)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-메톡시-1-메틸-에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-1H-사이클로펜타[b]인돌 11mg(26%)을 백색 분말로서 수득하였다. MS: 404 (MH+).
실시예 126
( RS , SR )-2- 벤젠설폰일 -2-(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)-2- 플 루오로 -N- 메틸 -N-(3- 메틸 - 뷰트 -2-엔일)- 아세트아마이드
126.1
실시예 1.1과 유사하게, 메틸페닐설폰일아세테이트 및 사이클로헥센-1-온으로부터, 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 오일)로서 제조하였다. MS: 311 (MH+).
126.2
실시예 74.5와 유사하게, 벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 4-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 346 (MNH4 +).
126.3
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로헥실)-아세트산 메틸 에스터 및 4-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터를 오렌지색 고체로서 제조하였다.
126.4
실시예 55와 유사하게, (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터 및 메틸아민으로부터, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플 루오로-N-메틸-아세트아마이드를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 435 (MH+).
126.5
실온에서 CH2Cl2 20mL에 (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드 0.924g(0.002몰)을 용해시켰다. 이어, 트라이에틸아민 0.59mL(0.004몰, 2당량), DMAP 26mg(0.2밀리몰, 0.1당량) 및 BOC2O 0.556g(0.003몰, 1.2당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 30분동안 교반하였다. NH4Cl 포화 수용액으로 반응을 급랭시키고 생성물을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 조질 물질을 다이에틸 에터 중에서 침전시켰다. 용매를 제거하고 잔류 고체를 진공하에 건조시켜, (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 0.840g(74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 552 (MNH4 +).
126.6
THF 3mL중 (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-메틸카밤오일-메틸)-6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-카바졸-9-카복실산 3급-뷰틸 에스터 60mg(0.11밀리몰)의 교반되는 용액에 0℃에서 NaH 7mg(오일중 60%, 0.165밀리몰, 1.5당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 40분동안 교반한 다음, 1-브로모-3-메틸-뷰트-2-엔(THF중 1mL) 52μL(0.22밀리몰, 2당량)를 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 2시간동안 교반하고, 이어 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 이어, CH2Cl2 1mL를 첨가하고 용해시킨 다음 TFA 1mL 및 CH2Cl2 1mL를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 이어, 용매를 증발시키고 예비 HPLC에 의해 정제시킴으로써, (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-N-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-아세트아마이드 9mg(19%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 503 (MH+).
실시예 127
( RS , SR )-5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 카보나이트릴
127.1
실시예 82.1과 유사하게, 니트릴로아세트산 메틸 에스터 및 하이드록실아민 하이드로클로라이드로부터, 아미노-하이드록시이미노-아세트산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다.
127.2
실시예 82.2와 유사하게, 아미노-하이드록시이미노-아세트산 메틸 에스터 및 페닐설판일-아세틸 클로라이드로부터, 5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 521 (MH+).
127.3
실시예 81.3과 유사하게, 5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터 및 mCPBA로부터, 5-벤젠설폰일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 282 (MH+).
127.4
실시예 74.4와 유사하게, 5-벤젠설폰일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터 및 사이클로펜트-2-엔온으로부터, 5-[벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(무색 오일)로서 제조하였다. MS: 382 (MNH4 +).
127.5
실시예 74.5와 유사하게, 5-[벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 백색 고체(MS: 400 (MNH4 +))로서, 또한 (RR,SS)-5-[벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 백색 고체(MS: 400 (MNH4 +))로서 제조하였다.
127.6
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로 펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터를 밝은 오렌지색 고체로서 제조하였다. MS: 490 (MH+).
127.7
실시예 85와 유사하게, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터 및 수산화암모늄 용액(물중 25%)으로부터, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 아마이드를 황색 오일로서 제조하였다. MS: 475 (MH+).
127.8
실온에서 아세토나이트릴 2mL중 (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 아마이드 170mg(0.35밀리몰)의 교반되는 용액에 옥시염화인 0.5mL를 첨가하였다. 암갈색 용액을 1시간동안 교반한 다음 온도를 50℃로 올리고 하룻밤동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 옥시염화인 0.5mL를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류 조건하에 2시간동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고 생성된 오일을 EtOAc에 용해시킨 후, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(1:1)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카보나이트릴 20mg(12%)을 밝은 적색 고체로서 수득하였다. MS: 457 (MH+).
실시예 128
( RS , SR )-{5-[ 벤젠설폰일 -(6- 클로로 -2,3,4,9- 테트라하이드로 -1H- 카바졸 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3-일}- 다이메틸 -아민
128.1
실온에서 MeOH 500mL중 다이메틸사이아나마이드 20.4g(0.285몰)의 교반되는 용액에 하이드록실아민 19.820g(0.285몰, 1당량)을 첨가한 다음, 메틸화나트륨 52.82mL(0.285몰, 1당량)를 서서히 첨가하였다(발열 반응). 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하였다. 염을 제거하기 위하여 혼합물을 여과하고 MeOH를 증발시킨 후, 혼합물을 클로로폼으로 희석시켰다. 침전물을 여과해내고 여액을 건조할 때까지 증발시켜, 3-하이드록시-1,1-다이메틸-구아니딘 29.4g(95%)을 오렌지색 오일로서 수득하였다.
128.2
실시예 81.1과 유사하게, 페닐티올 및 브로모메틸에틸 에스터로부터, 페닐설판일-아세트산 에틸 에스터를 무색 오일로서 제조하였다. MS: 197 (MH+).
128.3
0℃에서 무수 THF 300mL중 3-하이드록시-1,1-다이메틸-구아니딘 14g(0.129몰, 1.4당량)의 교반되는 현탁액에 NaH(오일중 60%) 6.191g(0.155몰, 1.2당량)을 적가하였다. 생성된 중질 현탁액을 실온에서 1시간 30분동안 교반하였다. 이어, 페닐설판일-아세트산 에틸 에스터 28.126g(0.129몰)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안, 이어 65℃에서 1시간동안 교반하였다. NH4Cl의 포화 수용액을 첨가함으로써 반응을 급랭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. EtOAc/헵테인(1:9에서 1:2)을 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 다이메틸-(5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-아민 19.370g(64%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS: 236 (MH+).
128.4
실시예 81.3과 유사하게, 다이메틸-(5-페닐설판일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-아민 및 mCPBA로부터, (5-벤젠설폰일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-다이메틸-아민을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 268 (MH+).
128.5
실시예 74.4와 유사하게, (5-벤젠설폰일메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-다이메틸-아민 및 2-사이클로헥센-1-온으로부터, 3-[벤젠설폰일-(3-다이메틸아미노- [1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로헥산온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 갈색 고체)로서 제조하였다. MS: 364 (MNH4 +).
128.6
실시예 74.5와 유사하게, 3-[벤젠설폰일-(3-다이메틸아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로헥산온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, (RR,SS)-3-[벤젠설폰일-(3-다이메틸아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-플루오로-메틸]-사이클로헥산온을 무색 오일(MS: 382 (MH+))로서, 또한 (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-(3-다이메틸아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-플루오로-메틸]-사이클로헥산온을 무색 오일(MS: 382 (MH+))로서 제조하였다.
128.7
실시예 19.3과 유사하게, (RS,SR)-3-[벤젠설폰일-(3-다이메틸아미노-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-플루오로-메틸]-사이클로헥산온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-다이메틸-아민을 밝은 황색 고체로서 제조하였다. MS: 489 (MH+).
실시예 129
( RS , SR )-4-[({5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인 돌-2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-벤조산 메 틸 에스터
129.1
실시예 89.7과 유사하게, (RS,SR)-2-{5-[벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 89.6) 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온을 밝은 황색 분말로서 제조하였다. MS: 608 (MNH4 +).
129.2
실온에서 EtOH 50mL중 (RS,SR)-2-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온 420mg(0.7밀리몰)의 현탁액에 하이드라진 0.1mL(2.1밀리몰, 3당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 30분에 걸쳐 가열하였다. 냉각시킨 후, HCl의 1M 용액으로 반응을 급랭시키고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과 및 증발시켰다. CH2Cl2/MeOH(95/5)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민 210mg(64%)을 밝은 갈색 분말로서 수득하 였다. MS: 461 (MH+).
129.3
0℃에서 MeOH 5mL중 (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민 50mg(0.1밀리몰)의 교반되는 용액에 메틸 4-폼일벤조에이트 19mg(0.1밀리몰, 1당량), 나트륨 사이아노보로하이드라이드 7mg(0.1밀리몰, 1당량) 및 아세트산 한 방울을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 20분간 교반한 다음 온도를 실온으로 높이고, NaHCO3의 포화 수용액으로 반응을 급랭시켰다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(1:1)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-4-[({5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터 30mg(45%)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다. MS: 609 (MH+).
실시예 130
( RS , SR )-3-[({5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인 돌-2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]-벤조산 메 틸 에스터
실시예 129.3과 유사하게, (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테 트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민 및 메틸-3-폼일벤조에이트로부터, (RS,SR)-3-[({5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터를 밝은 황색 분말로서 제조하였다. MS: 609 (MH+).
실시예 131
( RS , SR )-{4-[({5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b] 인돌-2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 }-아미노)- 메틸 ]- 페닐 }-메탄올
0℃에서 THF 2mL중 (RS,SR)-4-[({5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터(실시예 129.3) 27mg(0.04밀리몰)의 교반되는 용액에 수소화알루미늄리튬(THF중 1M 용액) 40㎕(0.04밀리몰, 1당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하고, 이어 실온에서 30분간 교반하였다. NaHCO3 포화 수용액으로 반응을 급랭시키고 조질 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-{4-[({5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아미노)-메틸]-페닐}-메탄올 12mg(48%)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다. MS: 581 (MH+).
실시예 132
( RS , SR )-2-( 벤젠설폰일 -피리딘-2-일- 메틸 )-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
132.1
실온에서 CH3CN 10mL중 2-브로모메틸-피리딘 하이드로브로마이드 2.5g(0.010몰)의 교반되는 현탁액에 휘니그 염기 1.78mL(0.0105몰, 1.05당량)를 첨가하였다. 염을 완전히 용해시킨 후, 나트륨 벤젠 설핀에이트 1.62g(0.010몰, 1당량) 및 0.52g(0.002몰, 0.2당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한 다음 물을 첨가함으로써 반응을 급랭시키고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 다음 진공하에 건조시켜, 2-벤젠설폰일메틸-피리딘 1.86g(80%)을 수득하였다.
132.2
실시예 74.4와 유사하게, 2-벤젠설폰일메틸-피리딘 및 사이클로펜텐-2-온으로부터, 3-(벤젠설폰일-피리딘-2-일-메틸)-사이클로펜탄올을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물로서 제조하였다.
132.3
실시예 19.3과 유사하게, 3-(벤젠설폰일-피리딘-2-일-메틸)-사이클로펜탄올 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RR,SS)-2-(벤젠설폰일 -피리딘-2-일-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌 및 (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-피리딘-2-일-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 백색 고체로서 제조하였다. MS: 423 (MH+).
실시예 133
( RS , SR )-N-{5-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b] 인돌-2-일)- 플루오로 - 메틸 ]-[1,2,4] 옥사다이아졸 -3- 일메틸 }-2,2,2- 트라이플루오로 - 아세트아마이드
133.1
실시예 129.2와 유사하게, (RS,SR)-2-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온(실시예 129.1) 및 하이드라진으로부터, (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민을 밝은 갈색 분말로서 제조하였다. MS: 461 (MH+).
133.2
실온에서 CH2Cl2 3mL중 (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민 46mg(0.1밀리몰)의 교반되는 용액에 트라이플루오로아세트산 10㎕(0.1밀리몰, 1당량) 및 피리딘 80㎕(1밀리몰, 10당량)를 첨가하였다. 하룻밤동안 계속 교반하고 반응 혼합물을 건조할 때까지 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(6:4)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, (RS,SR)-N-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-1,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드 6mg(12%)을 밝은 황색 분말로서 수득하였다. MS: 557 (MH+).
실시예 134
2-[ 벤젠설폰일 - 플루오로 -(3- 페닐 -[1,2,4] 옥사다이아졸 -5-일)- 메틸 ]-7- 클로로 -1,2,3,4-테 트라 하이드로- 사이클로펜타[b]인돌
134.1
N-하이드록시-벤즈아미딘 및 클로로 아세틸 클로라이드[Heterocycles, 26(1), 163-73, 1987에 기재되어 있음]로부터, 5-클로로메틸-3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸을 제조하였다.
134.2
실온에서 아세토나이트릴중 5-클로로-메틸-3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸 525mg(2.7밀리몰)의 교반되는 용액에, 나트륨 벤젠 설핀에이트 465mg(2.8밀리몰, 1.05당량) 및 18-크라운-6 143mg(0.5밀리몰, 0.2당량)을 첨가하였다. 히룻밤동안 계속 교반하고 나트륨 벤젠 설핀에이트 50mg(0.3밀리몰, 0.12당량)을 추가로 첨가한 후, 반응 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 용매를 증발시키고 생성된 오일을 EtOAc에 넣은 다음 NaHCO3 포화 용액으로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 상에서 건 조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(8:2)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 5-벤젠설폰일메틸-3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸 622mg(77%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS: 301 (MH+).
134.3
실시예 74.4와 유사하게, 5-벤젠설폰일메틸-3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸 및 사이클로펜텐-2-온으로부터, 3-[벤젠설폰일-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 고체)로서 제조하였다. MS: 400 (MNH4 +).
134.4
실시예 74.5와 유사하게, 3-[벤젠설폰일-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, 3-[벤젠설폰일-플루오로-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온을 회백색 점성 오일로서 제조하였다. MS: 401 (MH+).
134.5
실시예 19.3과 유사하게, 3-[벤젠설폰일-플루오로-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, 2-[벤젠설폰일-플루오로-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 갈색 고체로서 제조하였다. MS: 508 (MH+).
실시예 135
( RS , SR )-2-[ 벤젠설폰일 -(7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌 -2-일)- 플루오로 - 메틸 ]- 옥사졸 -4- 카복실산 메틸 에스터
135.1
아미노아세트산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 17.140g(0.123몰) 및 아세트이미드산 에틸 에스터 하이드로클로라이드 15.175g(0.123몰, 1당량)을 빙수 300mL중의 용액으로 교반하였다. 다이에틸 에터 200mL, 이어 K2CO3 16.97g(0.123몰, 1당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 10분간 교반하였다. 유기 상을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시킨 후 여과하고 건조할 때까지 증발시켜, (1-에톡시-에틸리덴아미노)-아세트산 에틸 에스터 15.229g(72%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다.
135.2
0℃에서 다이에틸 에터 30mL 및 EtOH 5mL중 에톡시화칼륨 3.222g(36밀리몰, 1.05당량)의 교반되는 현탁액에 다이에틸 에터 30mL 및 EtOH 5mL중 에틸 폼에이트 3.849g(52밀리몰, 1.5당량) 및 (1-에톡시-에틸리덴아미노)-아세트산 에틸 에스터 6g(35밀리몰)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 다이에틸 에터 40mL를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 수득된 고체를 다이에틸 에터로 세척한 후 진공하에 건조시켜, 포타슘 2-에톡시카본일-2-(1-에톡시-에틸리덴아미노)-에텐올레 이트 5g(60%)을 오렌지색 고체로서 수득하였다.
135.3
실온에서 포타슘 2-에톡시카본일-2-(1-에톡시-에틸리덴아미노)-에텐올레이트 5g(25밀리몰)을 아세트산 15mL에 완전히 용해시킨 다음, 용액을 하룻밤동안 110℃로 가열하였다. 냉각시킨 후, EtOAc 100mL를 첨가하고 용액을 NaHCO3 포화 용액으로 중화시켰다. 유기 상을 분리하고 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과 및 증발시켰다. 헵테인/EtOAc(1:2)를 사용하여 실리카겔 상에서 칼럼 크로마토그래피시킴으로써, 2-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터 1.74g(45%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 156 (MH+).
135.4
실온에서 테트라클로로메테인 15mL중 2-메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터 1.74g(11밀리몰)의 교반되는 용액에 N-브로모석신이미드 2.994g(17밀리몰, 1.5당량) 및 벤조일 퍼옥사이드 50mg(0.2밀리몰, 0.02당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 CH2Cl2 및 Na2S2O3 용액으로 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후, 건조할 때까지 증발시켜, 2-브로모메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터 265mg(10%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 235 (MH+).
135.5
실시예 134.2와 유사하게, 2-브로모메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 나트륨 벤조설핀에이트로부터, 2-벤젠설폰일메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터를 백색 고체로서 제조하였다. MS: 296 (MH+).
135.6
실시예 74.4와 유사하게, 2-벤젠설폰일메틸-옥사졸-4-카복실산 에틸 에스터 및 사이클로펜텐-2-온으로부터, 2-[벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(황색 오일)로서 제조하였다. MS: 364 (MH+).
135.7
실시예 74.5와 유사하게, 2-[벤젠설폰일-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, 2-[벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터를 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 오일)로서 제조하였다. MS: 382 (MH+).
135.8
실시예 19.3과 유사하게, 2-[벤젠설폰일-플루오로-(3-옥소-사이클로펜틸)-메틸]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터를 갈색 오일로 서 제조하였다. MS: 489 (MH+).
실시예 136
2-( 벤젠설폰일 - 벤조티아졸 -2-일- 플루오로 - 메틸 )-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 -사이클로펜타[ b]인돌
136.1
실시예 134.2와 유사하게, 2-(브로모메틸)-1,3-벤조티아졸 및 나트륨 벤젠 설핀에이트로부터, 2-벤젠설폰일메틸-벤조티아졸을 결정질의 오렌지색 고체로서 제조하였다. MS: 290 (MH+).
136.2
실시예 74.4와 유사하게, 2-벤젠설폰일메틸-벤조티아졸 및 사이클로펜텐-2-온으로부터, 3-(벤젠설폰일-벤조티아졸-2-일-메틸)-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(백색 분말)로서 제조하였다. MS: 372 (MH+).
136.3
실시예 74.5와 유사하게, 3-(벤젠설폰일-벤조티아졸-2-일-메틸)-사이클로펜탄온 및 N-플루오로벤젠설폰이미드로부터, 3-(벤젠설폰일-벤조티아졸-2-일-플루오로-메틸)-사이클로펜탄온을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(황색 발포체)로서 제조하였다. MS: 390 (MH+).
136.4
실시예 19.3과 유사하게, 3-(벤젠설폰일-벤조티아졸-2-일-플루오로-메틸)-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, 2-(벤젠설폰일-벤조티아졸-2-일-플루오로-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(갈색 오일)로서 제조하였다. MS: 497 (MH+).
실시예 137
( RS , SR )-2-[ 벤젠설폰일 -(4,5- 다이메틸 - 옥사졸 -2-일)- 메틸 ]-7- 클로로 -1,2,3,4- 테트라하이드로 - 사이클로펜타[b]인돌
137.1
실시예 135.4와 유사하게, 트라이메틸옥사졸로부터 2-브로모메틸-4,5-다이메틸-옥사졸을 갈색 오일로서 제조하였다. MS: 190 (MH+).
137.2
실시예 134.2와 유사하게, 2-브로모메틸-4,5-다이메틸-옥사졸 및 나트륨 벤조설핀에이트로부터, 2-벤젠설폰일메틸-4,5-다이메틸-옥사졸을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 364 (MH+).
137.3
실시예 74.4와 유사하게, 2-벤젠설폰일메틸-4,5-다이메틸-옥사졸 및 사이클로펜텐-2-온으로부터, 3-[벤젠설폰일-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄올을 부분입체 이성질체의 라세미 혼합물(밝은 황색 오일)로서 제조하였다. MS: 334 (MH+).
137.4
실시예 19.3과 유사하게, 3-[벤젠설폰일-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-메틸]-사이클로펜탄온 및 (4-클로로-페닐)-하이드라진 하이드로클로라이드로부터, (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌을 밝은 황색 오일로서 제조하였다. MS: 441 (MH+).
실시예 A
하기 구성성분을 함유하는 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006069073117-pct00023
활성 성분을 체질하고 미정질 셀룰로즈와 혼합한 다음, 혼합물을 물중 폴리비닐피롤리돈의 용액으로 과립화시켰다. 과립화물을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 스테아르산마그네슘과 혼합하고 압축시켜, 각각 120mg 또는 350mg의 속을 제공 한다. 속을 상기 필름 코팅의 수용액/수성 현탁액으로 코팅한다.
실시예 B
하기 구성성분을 함유하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112006069073117-pct00024
성분을 체질하고 혼합한 다음, 크기 2의 캡슐 내에 충전시킨다.
실시예 C
주사 용액은 하기 조성을 가질 수 있다:
Figure 112006069073117-pct00025
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400과 주사용 물(일부)의 혼합물에 용해시킨다. 아세트산에 의해 pH를 5.0까지 조정한다. 나머지 양의 물을 첨가함으로써 부피를 1.0ml까지 조정한다. 용액을 여과하고 적절히 과량으로 바이알에 채운 다음 멸균시킨다.

Claims (44)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112007076455389-pct00026
    상기 식에서,
    n은 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R1은 할로겐, -CN, -NO2, -SO2Me, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메톡시, -OR11, 피페리딘일, 피롤리딘일 및 -N(R11)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11은 C1-C6 알킬 및 H로부터 독립적으로 선택되고;
    X1, X2, X3 및 X4는 질소 및 탄소로부터 독립적으로 선택되되, 단 X1, X2, X3 및 X4중 2개 이하가 동시에 질소일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4중 2개가 질소인 경우 n은 0, 1 또는 2이고;
    k는 0 또는 1이고;
    R2는 H이고;
    R3은 H, 알킬 또는 할로겐이고;
    R4는 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이때 이들 모두는 할로겐, 알킬, -OR41, C2-C7 알킨일 및 NR42R43으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 R4는 알킬이고;
    R41은 C1-C6 알킬 또는 -H이고;
    R42 및 R43은 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 NR42R43은 피페리딘일 또는 피롤리딘일이고;
    R5는
    Figure 112007076455389-pct00027
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 (CH2)vR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R51은 H, 알킬, C2-C8 알켄일, 및 하나 이상의 위치에서 C1-C6 알킬, -CN, 할로겐, -COOR54 및 -CH2OR54중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54는 알킬 또는 -H이고;
    R52는 C1-C6 알킬 또는 -H이고;
    R53은 H, 알킬, 사이클로알킬, -COOR55, -N(R55)(R56), -CH2OH, -CN, CF3, -CONH2, -CH2OR55 또는 -CONR55R56이거나, 또는 R53은 벤질옥시, 카복시, C1-C6-알콕시-카본일, 하이드록시-C1-C6-알킬, 할로겐, 카밤오일, C1-C6-알킬-카밤오일, 다이-C1-C6-알킬-카밤오일로 선택적으로 치환될 수 있는 아릴이고;
    R55는 알킬, -H, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -C(O)-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R56은 H, 알킬, C(O)CF3, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬-헤테로아릴은 하나 이상의 위치에서 알킬, -CN, 할로겐, -COOR57 및 -CH2OR57중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R55 및 R56은 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하고;
    R57은 C1-C6 알킬 또는 -H이고;
    m은 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고;
    v는 0 내지 4로부터 선택되는 정수이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    n이 0 내지 3으로부터 선택되는 정수이고;
    R1이 할로겐, -CN, -NO2, -SO2Me, C1-C6 알킬, 트라이플루오로메톡시, -OR11 및 -N(R11)(R11)로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R11이 C1-C6 알킬 및 H로부터 독립적으로 선택되고;
    X1, X2, X3 및 X4가 질소 및 탄소로부터 독립적으로 선택되되, 단 X1, X2, X3 및 X4중 2개 이하가 동시에 질소일 수 있고, X1, X2, X3 및 X4중 2개가 질소인 경우 n이 0, 1 또는 2이고;
    k가 0 또는 1이고;
    R2가 H이고;
    R3이 H, 알킬 또는 할로겐이고;
    R4가 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 또는 알킬헤테로아릴이고, 이때 이들 모두가 할로겐, 알킬 및 -OR41로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 R4가 알킬이고;
    R41이 C1-C6 알킬 또는 -H이고;
    R5가
    Figure 112007076455389-pct00028
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴 및 헤테로아릴이 하나 이상의 위치에서 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 (CH2)vR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R51이 H, 알킬, 알릴, 및 하나 이상의 위치에서 C1-C6 알킬, -CN, 할로겐, -COOR54 및 -CH2OR54중 하나 이상으로 선택적으로 치환되는 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54가 알킬 또는 -H이고;
    R52가 C1-C6 알킬 또는 -H이고;
    R53이 H, 알킬, 사이클로알킬, -COOR55, -N(R55)(R56), -CH2OH, -CN, -CONH2, -CH2OR55 또는 -CONR55R56이고;
    R55가 알킬, -H, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -C(O)-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R56이 H, 알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬-헤테로아릴이 하나 이상의 위치에서 알킬, -CN, 할로겐, -COOR57 및 -CH2OR57중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R55 및 R56이 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하고;
    R57이 C1-C6 알킬 또는 -H이고;
    m이 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고;
    v가 0 내지 4로부터 선택되는 정수인 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4가 각각 탄소인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X1이 질소이고, X2, X3 및 X4가 각각 탄소인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    n이 1이고, X2가 탄소이고, R1이 X2 탄소에 직접 부착되는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    R1이 할로겐, 사이아노, 나이트로, SO2Me, C1-C6 알킬, N(Me)2, NHMe 및 피페리딘일로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    R1이 할로겐인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    R1이 Cl인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    n이 2인 화합물.
  10. 제 9 항에 있어서,
    R1이 각각 할로겐인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    X2가 탄소이고, R1 기중 하나가 X2 탄소에 직접 부착되는 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    k가 0인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R3이 H, 할로겐 또는 메틸인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R3이 F 또는 메틸인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    R4가 할로겐, 알킬, -OR41, C2-C7 알킨일 및 NR42R43으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 치환기로 선택적으로 치환되는 아릴 또는 헤테로아릴이거나, 또는 R4가 C1-C6 알킬이고;
    R41이 C1-C6 알킬 또는 -H이고;
    R42 및 R43이 서로 독립적으로 수소 또는 알킬이거나, 또는 NR42R43이 피페리딘일 또는 피롤리딘일인 화합물.
  16. 제 1 항에 있어서,
    R4가 나프틸, 피리딘일, 메틸, 페닐 및 일치환 또는 이치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 페닐의 치환기가 할로겐, N(C1-C6 알킬)2 또는 OR41이고, R41이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    R4가 페닐, 또는 일치환 또는 이치환된 페닐이고, 이때 하나 이상의 치환기가 할로겐인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    R4가 페닐, 4-클로로페닐, 3-플루오로페닐 또는 3,4-다이플루오로페닐인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서,
    R4가 페닐, 3-브로모페닐 또는 3-다이메틸아미노페닐인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    R5가
    Figure 112007076455389-pct00029
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 헤테로아릴이 하나 이상의 위치에서 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 (CH2)vR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R51이 H, 알킬, 알릴 및 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 알킬아릴이 하나 이상의 위치에서 C1-C6 알킬, -CN, 할로겐, -COOR54 및 -CH2OR54중 하나 이상으로 선택적으로 치환되고;
    R54가 C1-C6 알킬 또는 -H이고;
    R52가 C1-C6 알킬 또는 -H이고;
    R53이 H, 알킬, 사이클로알킬, -COOR55, -N(R55)(R56), -CH2OH, -CN, -CONH2, -CH2OR55 또는 -CONR55R56이고;
    R55가 알킬, -H, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬 및 -C(O)-헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R56이 H, 알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-알킬, -C(O)-헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴, 헤테로아릴, 알킬아릴 및 알킬-헤테로아릴이 하나 이상의 위치에서 알킬, -CN, 할로겐, -COOR57 및 -CH2OR57중 하나 이상으로 선택적으로 치환되거나; 또는
    R55 및 R56이 이들이 부착된 원자와 함께 고리를 형성하고;
    R57이 C1-C6 알킬 또는 -H이고;
    m이 0 내지 2로부터 선택되는 정수이고;
    v가 0 내지 4로부터 선택되는 정수인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  22. 제 19 항에 있어서,
    R5가
    Figure 112007076455389-pct00030
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R51이 H, 알킬, 알릴, 및 C1-C6 알킬, -CN, 할로겐 및 -COOR54중 하나 이상으로 선택적으로 일치환 또는 이치환되는 알킬아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R54가 알킬 또는 -H이고;
    R52가 C1-C6 알킬 또는 H이고;
    m이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  23. 제 20 항에 있어서,
    R5가
    Figure 112007076455389-pct00031
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 헤테로아릴이 하나 이상의 위치에서 H, 할로겐, C1-C6 알킬 및 (CH2)vR53으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    m, v 및 R53이 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 헤테로아릴이
    Figure 112007076455389-pct00032
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    v 및 R53이 제 19 항에 정의된 바와 같고;
    R58이 H, 할로겐 및 C1-C6 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    D1이 O 또는 S이고;
    D2가 O, S 또는 NR58이고;
    상기 헤테로아릴 화합물이 2개의 (CH2)vR53 기를 함유하는 경우, 상기 기가 이들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 결합하여 고리를 형성할 수 있는 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    R5가
    Figure 112006069458484-pct00033
    로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 상기 아릴이
    Figure 112006069458484-pct00034
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R53이 제 1 항에 정의된 바와 같고;
    X5, X6, X7, X8 및 X9가 탄소 및 질소로부터 선택되되, 단 X5, X6, X7, X8 및 X9중 2개 이하가 동시에 N일 수 있고;
    m 및 v가 제 1 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  26. 제 25 항에 있어서,
    m이 0인 화합물.
  27. 제 1 항에 있어서,
    R5가 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴 및 벤조티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로아릴이고, 상기 헤테로아릴이 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 카본일 또는 페닐로 선택적으로 치환되고, 상기 페닐이 카복시, C1-C6 알킬 카본일, 카밤오일 또는 다이(C1-C6 알킬) 카밤오일로 선택적으로 치환되는 화합물.
  28. 제 27 항에 있어서,
    R5가 5-메틸-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일, 5-(4-벤조산 메틸 에스터)-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일, 5-(4-벤조산)-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일, 5-(4-벤즈아마이드)-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일, 5-(4-다이메틸벤즈아마이드)-(1,3,4)옥사다이아졸-2-일, 4-(카복실산 메틸 에스터)-옥사조-2-일 또는 벤조티아졸-2-일인 화합물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ia의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 Ia
    Figure 112006069458484-pct00035
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, n, k, X1, X2, X3 및 X4는 제 1 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  30. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 Ib의 화합물임을 특징으로 하는 화합물:
    화학식 Ib
    Figure 112006069458484-pct00036
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, n, k, X1, X2, X3 및 X4는 제 1 항 내지 제 28 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  31. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터;
    벤젠설폰일-(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-나이트로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-사이아노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-메테인설폰일-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(8-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-플루오로-(6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-사이아노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(2-클로로-6,7,8,9-테트라하이드로-5H-피리도[3,2-b]인돌-7-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-브로모-7-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-브로모-5-플루오로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-사이아노-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-메틸-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(5-클로로-1,2,3,8-테트라하이드로-4,8-다이아자-사이클로펜타[a]인덴-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-6-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(나프탈렌-1-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(나프탈렌-2-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(톨루엔-3-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(3-메톡시-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(2-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(2-메톡시-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-(4-플루오로-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(3-클로로-벤젠설폰일)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-(4-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(3-메톡시-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(피리딘-2-설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(피리딘-3-설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-(피리딘-2-설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산;
    (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-메톡시-1-메틸-에틸)-6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-메틸-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피오나이트릴;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피오나이트릴;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세토나이트릴;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-N-벤질-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(4-사이아노-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-N-(4-브로모-벤질)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(3,5-다이플루오로-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-4-({[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-3-({[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-메틸)-벤조산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(2-사이아노-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-N-알릴-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-N-(3-사이아노-벤질)-2-플루오로-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-3-({[2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-아세틸]-메틸-아미노}-메틸)-벤조산;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-(3-하이드록시메틸-벤질)-N-메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (S)-2-[(R)-벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (R)-2-[(S)-벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-[1-벤젠설폰일-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-플루오로-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸;
    (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-다이메틸-아민;
    (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-다이메틸-아민;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메탄올;
    (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산;
    (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카복실산 아마이드;
    (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-다이메틸-아민;
    (RS,SR)-7-클로로-2-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-7-클로로-2-[(3-클로로-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아이소인돌-1,3-다이온;
    (RS,SR)-C-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-메틸아민;
    (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-다이메틸-아민;
    (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-다이에틸-아민;
    (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-다이에틸-아민;
    (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-벤조옥사졸-2-일-플루오로-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-N-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아세트아마이드;
    (RS,SR)-N-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-벤즈아마이드;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-다이메틸아미노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-메테인설폰일-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(6-브로모-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-메테인설폰일-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(6-다이메틸아미노-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-메테인설폰일-프로피온산 메틸 에스터; 또는
    이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  32. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-벤젠설폰일-(7-브로모-8-플루오로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(3-클로로-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(3-플루오로-벤젠설폰일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-(3,4-다이플루오로-벤젠설폰일)-플루오로-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-2-(3-플루오로-벤젠설폰일)-N,N-다이메틸-아세트아마이드;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (S)-2-[(R)-벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (R)-2-[(S)-벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(5-사이클로프로필-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-다이메틸-아민;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(3-메틸-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-다이메틸-아민; 또는
    이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  33. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-아세트산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-(3-브로모-벤젠설폰일)-2-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-2-(3-피롤리딘-1-일-벤젠설폰일)-프로피온산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-2-[1-(3-브로모-벤젠설폰일)-1-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-에틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-[(5-벤질-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-{3-[(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메테인설폰일]-페닐}-다이메틸-아민;
    (RS,SR)-7-클로로-2-[(3-에틴일-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-[5-(4-벤질옥시-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일-(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-7-클로로-2-[(3-에틸-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산;
    (RS,SR)-(4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-페닐)-메탄올;
    (RS,SR)-2-{벤젠설폰일-플루오로-[5-(4-아이오도-벤질)-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일]-메틸}-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-4-{5-[(벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산;
    (RS,SR)-4-{5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일메틸}-벤조산;
    (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤즈아마이드;
    (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-N-메틸-벤즈아마이드;
    (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-N,N-다이메틸-벤즈아마이드;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-피페리딘-1-일-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-N-{2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-7-일}-N-메틸-아민;
    2-[벤젠설폰일-플루오로-(5-트라이플루오로메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-(1-벤젠설폰일-2-메톡시-1-메틸-에틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-벤젠설폰일-2-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-2-플루오로-N-메틸-N-(3-메틸-뷰트-2-엔일)-아세트아마이드;
    (RS,SR)-5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-카보나이트릴;
    (RS,SR)-{5-[벤젠설폰일-(6-클로로-2,3,4,9-테트라하이드로-1H-카바졸-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일}-다이메틸-아민;
    (RS,SR)-4-[({5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-3-[({5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아미노)-메틸]-벤조산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-{4-[({5-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-아미노)-메틸]-페닐}-메탄올;
    (RS,SR)-2-(벤젠설폰일-피리딘-2-일-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-N-{5-[(S)-벤젠설폰일-((R)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일메틸}-2,2,2-트라이플루오로-아세트아마이드;
    2-[벤젠설폰일-플루오로-(3-페닐-[1,2,4]옥사다이아졸-5-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    2-(벤젠설폰일-벤조티아졸-2-일-플루오로-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(4,5-다이메틸-옥사졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌; 또는
    이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  34. 제 1 항에 있어서,
    하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    (RS,SR)-2-[(3-브로모-벤젠설폰일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메틸]-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌;
    (RS,SR)-{3-[(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-(5-메틸-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일)-메테인설폰일]-페닐}-다이메틸-아민;
    (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산 메틸 에스터;
    (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤조산;
    (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-벤즈아마이드;
    (RS,SR)-4-{5-[(3-브로모-벤젠설폰일)-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-[1,3,4]옥사다이아졸-2-일}-N,N-다이메틸 벤즈아마이드;
    (RS,SR)-2-[벤젠설폰일-(7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌-2-일)-플루오로-메틸]-옥사졸-4-카복실산 메틸 에스터;
    2-(벤젠설폰일-벤조티아졸-2-일-플루오로-메틸)-7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-사이클로펜타[b]인돌; 또는
    이들의 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터.
  35. 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계; 및
    선택적으로는 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용되는 염 또는 에스터로 전환시키는 단계
    를 포함하는, 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112007076455389-pct00037
    화학식 III
    Figure 112007076455389-pct00038
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, X3, X4, n 및 k는 제 1 항 내지 제 32 항중 어느 한 항에 정의된 바와 같다.
  36. 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 35 항에 따른 방법에 의해 제조되는 화합물.
  37. 죽상 경화증, 증가된 지질 및 콜레스테롤 수준, 저HDL-콜레스테롤, 고LDL-콜레스테롤, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 대사 증후군, 이상 지질혈증, 알쯔하이머병, 패혈증 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약학적으로 허용되는 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물.
  38. 제 1 항 내지 제 34 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로서 사용하기 위한 화합물.
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
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