MXPA06010815A - Tetrahidrocarbazoles y derivados de los mismos. - Google Patents

Tetrahidrocarbazoles y derivados de los mismos.

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Raffaello Masciadri
Bernd Kuhn
Narendra Panday
Henrietta Dehmlow
Matthew Blake Wright
Hasane Ratni
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula (I) (ver formula (I)) caracterizados porque R1, R2, R3, R4, R5, X1, X2, x3, X4, n, y k son definidos en la descripcion y reivindicaciones, y a sales farmaceuticamente aceptables y/o esteres farmaceuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos son utiles para el tratamiento y profilaxis de enfermedades que son moduladas por agonistas LXR( y/o LXR(, incluyendo niveles incrementados de lipidos y colesterol, particularmente bajo colesterol-HDL, alto colesterol-LDL, enfermedades ateroscleroticas, diabetes, particularmente diabetes mellitus noinsulino dependiente, sindrome metabolico, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, enfermedades inflamatorias tales como colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del higado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio tales como enfermedad de Alzheimer o funcion cognitiva deteriorada/mejorable.

Description

HDL se manifestó primero hace casi 25 años y estimuló la exploración de los factores genéticos y ambientales que influyen los niveles del HDL-C (Miller NE., Lipids 1978,13:914- 9) . La función protectora de las HDL proviene de su papel en un proceso llamado transporte reverso de colesterol. Las HDL median la extracción de colesterol desde las células en tejidos periféricos, incluyendo células espumosas de macrófagos en las lesiones ateroescleróticas de la pared arterial. Las HDL entregan su colesterol al hígado y a los órganos de metabolización de esteróles para la conversión en bilis y la eliminación en heces. Hay estudios que han mostrado que los niveles de HDL-C son pronóstico de riesgo de enfermedad arterial coronaria independientemente de los niveles de colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (LDL-C) (Gordon et al., Am J Med. 1977, 62:707- 14). Actualmente, la prevalencia estimada de edad ajustada entre Americanos de 20 años y más mayores que tienen niveles de HDL-C inferiores a 35 mg/dl es de un 16% (hombres) y un 5.7% (mujeres) . Un incremento sustancial de HDL-C se logra actualmente mediante tratamiento con niacina en varias formulaciones. No obstante, los efectos secundarios sustanciales desfavorables limitan el potencial terapéutico de este enfoque. Se ha observado que casi el 90% de los 14 millones de pacientes diagnosticados con diabetes de tipo 2 en los Estados Unidos tienen sobrepeso o son obesos, y una alta proporción de pacientes diabéticos de tipo 2 tienen concentraciones anormales de lipoproteinas . Los estudios han mostrado que la prevalencia de colesterol total >240 mg/dl es del 37% en hombres diabéticos y del 44% en mujeres. Los porcentajes para LDL-C > 160 mg/dl son 31% y 44%, y para HDL- C < 35 mg/dl son 28% y 11%, en hombres y mujeres diabéticos respectivamente. La diabetes es una enfermedad en la que la capacidad del paciente para controlar los niveles de glucosa en sangre se disminuye a causa del deterioro parcial en la respuesta a la acción de la insulina. La diabetes tipo II (DT2) también se llama diabetes mellitus no dependiente de insulina (NIDDM) y se ha demostrado que afecta al 80-90% de todos los pacientes diabétios en paises desarrollados. En la DT2, los islotes pancreáticos de Langerhans continúan produciendo insulina. No obstante, los órganos diana para la acción de la insulina, principalmente músculo, hígado y tejido adiposo, exhiben una profunda resistencia para la estimulación de insulina. El cuerpo intenta compensar produciendo altos niveles de insulina no fisiológicos, que al final disminuye en las etapas posteriores de la enfermedad, debido al agotamiento y fallo de la capacidad pancreática de producción de insulina. De esta manera, la DT2 es un síndrome metabólico-cardiovascular asociado a múltiples co-morbilidades , incluyendo resistencia a la insulina, disli- pidemia, hipertensión, disfunción endotelial y ateroescle- rosis inflamatoria. La primera linea de tratamiento para la dislipidemia y la diabetes actualmente implica generalmente una dieta baja en grasas y baja en glucosa, ejercicio y pérdida de peso. No obstante, el cumplimiento puede ser moderado, y como la enfermedad progresa, es necesario el tratamiento de las varias deficiencias metabólicas con agentes moduladores de lipidos como estatinas y fibratos para las dislipidemias , y fármacos hipoglucémicos, por ejemplo sulfonilureas , metformina o sintetizadores de insulina de la clase de tiazolidinedionas (TZD) de agonistas PPARy, para la resistencia a insulina. Recientes estudios suministran evidencias que los moduladores de LXRs resultarían en compuestos con potencial terapéutico mejorado, y como tales, los moduladores de los LXRs mejorarían el perfil de lipidos en plasma, y elevarían los niveles de HDL-C (Lund et al., Arterioscler. Tromb. Vasc. Bici. 2003, 23:1169-77). Los LXRs se conocen también por controlar el flujo de colesterol de las células espumosas de los macrófagos de la lesión ateroesclerótica, y los agonistas de los LXRs se han mostrado que son ateroprotectores (Joseph and Tontonoz, Curr. Opin. Pharmacol. 2003, 3:192-7). De esta manera, los moduladores de los LXRs serían tratamientos efectivos para la enfermedad ateroesclerótica que está bajo la morbilidad cardiovascular y la mortalidad de apoplejías y enfermedades cardiacas. Observaciones recientes también sugieren que hay un efecto independiente mediado por los LXR en la sensibilización a insulina para su papel en la ateroproteccion (Cao et al., J Biol Chem. 2003, 278:1131-6) . De esta manera los moduladores de LXR pueden también mostrar eficacia terapéutica superior en el incremento de las HDL y la ateroproteccion, con efectos adicionales en la diabetes, comparada con terapias actuales.
La presente invención tiene que ver con nuevos moduladores de los receptores hepáticos X, su preparación y su uso como medicamentos. En particular, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) ( en donde n es un número entero seleccionado de 0 a 3; R11 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -N02, -S02Me, alquilo inferior, trifluorometoxilo, -0R11, piperidinilo, pirrolidinilo, y -N(R1:L) (R11) , en donde R11 es independientemente seleccionado de alquilo inferior y H, X1, X2, X3, y X4 son independientemente seleccionados de nitrógeno y carbono, con la condición que no más de dos de X1, X2, X3, y X4 sean nitrógeno a la vez, y cuando dos de X1, X2, X3, y X4 son nitrógeno, n es 0, 1, o 2/ k es un número entero de 0 a 1; R2 es H; R3 es H, alquilo, o halógeno; R4 es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -0R41, alquinilo inferior, y NR42R43, en donde R41 es alquilo inferior o -H, R42 y R43 independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo, o NR2R43 es piperidinilo o pirrolidinilo, o R4 es alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste en -(CH2)ra—COOR61 ; ? '(CH2)ffl —GR1 —CN ; heteroarilo; dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo inferior y (CH2)VR53/' en donde R51 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo inferior y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más de alquilo inferior, -CN, halógeno, -COOR54, y -CH2OR54, en donde R54 es alquilo o -H; R52 es alquilo o -H; R53 es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR55, -N (R55) (R56) , - CH2OH, -CN, CF3, -CONH2, -CH2OR55 o -CONR55R56, en donde R55 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -H, -C(0)-arilo, -C (0) -alquilo, o -C (0) -heteroarilo, y R56 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, C(0)CF3, -C(0)-arilo, -C (0) -alquilo, -C (0) -heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquil-heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR57, y -CH2OR57, en donde R57 es alquilo inferior o -H, o R55 y R56 junto con el átomo al que son unidos formando un anillo; o R53 es arilo que puede opcionalmente ser sustituido con benciloxilo, carboxilo, carbonilo de alcoxi inferior, hidroxi alquilo inferior, halógeno, carbamoilo, carbamoilo de alquilo inferior, carbamoilo de dialquilo inferior, m es un número entero seleccionado de 0 a 2; v es un número entero seleccionado de 0 a 4; y sales aceptables farmacéuticamente y/o ésteres aceptables farmacéuticamente de los mismos.
Los nuevos compuestos de la presente invención se han encontrado para unir a y selectivamente activar los LXRoc o LXRPP coactivar los LXRa y LXR . Consecuentemente, la absorción de colesterol se reduce, el colesterol de las HDL se incrementa, y la ateroesclerosis inflamatoria se reduce. Desde que múltiples facetas de dislipidemias combinadas y homeostasis de colesterol son dirigidas mediante moduladores de los LXR, los compuestos nuevos de la presente invención tienen un potencial terapéutico mejorado comparado con los compuestos ya conocidos en el campo. Pueden ser por tanto usados en el tratamiento y la profilaxis de enfermedades que son moduladas mediante agonistas de los LXRa y/o LXRP. Tales enfermedades incluyen niveles incrementados de lipidos y colesterol, particularmente bajo colesterol de las HDL, alto colesterol de las LDL, enfermedades ateroescleróticas , diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, y enfermedades inflamatorias corno colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio como la enfermedad de Alzheimer o función cognitiva deteriorada/mej orable . Los nuevos compuestos de la presente invención pueden además ser usados para el tratamiento y la profilaxis de la degeneración macular relacionada con la edad.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que consisten de un compuesto de la fórmula I y un transportador farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante. Además, la presente invención se refiere al uso de tales compuestos como sustancias terapéuticas activas asi como su uso para la preparación de medicamentos para el tratamiento o profilaxis de enfermedades que son moduladas mediante agonistas de los LXR y/o LXRp. La invención además se refiere a procesos para la preparación de los compuesos de la fórmula I. Además, la presente invención se refiere a un método para la profilaxis o el tratamiento terapéutico de enfermedades moduladas mediante agonistas de los LXRa y/o LXRP, como niveles incrementados de lipidos y colesterol, particularmente bajo colesterol de las HDL, alto colesterol de las LDL, enfermedades ateroescleróticas, diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, y enfermedades inflamatorias como colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio como la enfermedad de Alzheimer o la función cognitiva deteriorada/mejorable, dicho método consiste en administrar un compuesto de la fórmula I a un ser humano o animal. En más detalle, la invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en donde 0) n es un número entero seleccionado de 0 a 3; R1 es independientemente seleccionado del grupo que contiene halógeno, -CN, -N02, -S02Me, alquilo inferior, trifluorometoxi, -OR11, piperidinilo, pirrolidinilo, y -N (R11) (R11) , en donde R11 es independientemente seleccionado de alquilo inferior y H, X1, X2, X2, y X4 son independientemente seleccionados de nitrógeno y carbono, excepto que dos de X1, X2, X3, y X4 sean nitrógeno a la vez, y cuando dos de X1, X2, X3, y X4 son nitrógeno, n es 0, 1, o 2; k es un número entero de 0 a 1; R2 es H; R3 es H, alquilo, o halógeno; R4 es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con desde uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -OR41, alquenilo superior, y NR42R43, en donde R41 es alquilo inferior o -H, R42 y R43 independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo, o NR42R43 es piperidinilo o pirrolidinilo, o R4 es alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste en (« , — 51 COORS ; (CH2¾ OH ,' dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo inferior y (CH2 53 en donde R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo inferior y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más de alquilo inferior, - CN, halógeno, -COOR54 y -CH2OR54, en donde R54 es alquilo o -H; R52 es alquilo inferior o -H; R53 es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR55, N(R55) (R56), -CH2OH, -CN, CF3, -CONH2, -CH2OR55 o -CONR55R56, en donde R55 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -H, -C(0)-arilo, -C (0) -alquilo, o -C (0) -heteroarilo, y R56 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, C(0)CF3, -C(0) -arilo, -C (0) -alquilo, -C (O) -heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquil- heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, ~CN, halógeno, -COOR57, y -CH2OR57, en donde R57 es alquilo inferior o -H, o R55 y junto con el átomo al que están unidos formando un anillo; o R53 es arilo que puede opcionalmente ser sustituido con benciloxilo, carboxilo, carbonilo de alcoxi inferior, hidroxi alquilo inferior, halógeno, carbamoilo, carbamoilo de alquilo inferior, carbamoilo de dialquilo inferior, m es un número entero seleccionado de 0 a 2; v es un número entero seleccionado de 0 a 4; y sales aceptables farmacéuticamente y/o ésteres aceptables farmacéuticamente de los mismos. Compuestos preferidos de la fórmula (I) como se definieron anteriormente son aquellos, en donde n es un número entero seleccionado de 0 a 3; R1 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -N02, -S02Me, alquilo inferior, trifluorometoxi, -0R11, y -N (R11) (R11) , en donde R11 es independientemente seleccionado de alquilo inferior y H, X1, X2, X3, y X4 son independientemente seleccionados de nitrógeno y carbono, excepto cuando dos de X1, x2, X3, y X4 sean nitrógeno a la vez, y cuando dos de ??, X2, X3, y X4 son nitrógeno, n es 0, 1, o 2; k es un número entero de 0 a 1; R2 es H; R3 es H, alquilo, o halógeno; R4 es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, ~0R41' en donde R41 es alquilo inferior o -H, o R41 es alquilo; R5 es seleccionado de grupo que consiste en j (CH2)m— COOR5 ; —(CHA, °» — (CH2)m CONR¾5 . — (CH»)m -— CN ; ™— (CH2}a— arilo; y "— ~{CHa)ra — heteroarilo; dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo inferior y (CH2) VR53 r en donde R51 se selecciona del grupo que contiene H, alquilo, alilo, y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más de alquilo inferior, -CN, halógeno, -COOR54, y - CH2OR54, en donde R54 es alquilo o -H; R52 es alquilo inferior o -H; R53 es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR55, -N (R55) (R55) , -CH2OH, -CN, -CONH2, -CH2OR55 o -CONR55R56, en donde R55 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -H, -C(0)-arilo, -C (0) -alquilo, o -C (0) - heteroarilo, y R56 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(0)-arilo, -C (0) -alquilo, -C (0) -heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, - COOR57, y -CH2OR57, en donde R57 es alquilo inferior o - H, o R55 y R56 tomado junto con el átomo al que están unidos formando un anillo; m es un número entero seleccionado de 0 a 2; v es un número entero seleccionado de 0 a 4 ; y sales aceptables farmacéuticamente y/o ésteres aceptables farmacéuticamente de los mismos. Si no se indica lo contrario, las siguientes definiciones se listan para ilustrar y definir el significado y el alcance de los diversos términos usados para describir la invención de aqui . El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, con flúor, cloro y bromo siendo preferidos. El término "alquilo", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático monovalente saturado de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono preferiblemente de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferiblemente de uno a diez átomos de carbono. Grupos alquilo inferior como se describen a continuación son también grupos alquilo preferidos. El término "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a seis átomos de carbono, preferiblemente de uno a cuatro átomos de carbono. Este término es además ejemplificado por tales radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tbutilo y similares . El término "alquenilo inferior", solo o en combinación, significa un residuo de hidrocarburo ramificado o de cadena lineal que consiste en un enlace olefinico y 2 a 8, preferiblemente 2 a 6, particularmente preferidos 2 a 4 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquenilos son etenilo, 1-propenilo, 2-propenilo, isopropenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 3-metil-but-2-enilo e isobutenilo. El término "alquinilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, indica un residuo de hidrocarburo ramificado o de cadena lineal que consiste en un triple enlace y hasta 7, preferiblemente hasta 4 átomos de carbono, como por ejemplo 2-propinilo o etinilo. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbociclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, preferiblemente 3 a 6 átomos de carbono, como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo .
El término "arilo" se refiere a cualquier sistema monociclico aromático que contiene seis átomos de carbono o un sistema biciclico aromático que contiene 10 átomos de carbono. Por ejemplo, el término arilo incluye un sistema de anillo fenilo o naftilo, preferiblemente el grupo fenilo. El término "alquilarilo" se refiere a un grupo arilo que está enlazado mediante un grupo alquilo, por ejemplo bencilo. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo aromático de 5 a ' 6 miembros que puede contener 1-4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxigeno y/o sulfuro, como furilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, imidazolilo, o pirrolilo. El término "heteroarilo" también incluye un heteroarilo como se definió anteriormente fusionado a uno o más otro ciclo siendo un heterociclo, arilo, o heteroarilo, por ejemplo benzotiazolilo . El término "alquilheteroarilo" se refiere a un grupo heteroarilo que se enlaza mediante un grupo alquilo. El término "sales farmacéuticamente aceptables" abarca sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos u orgánios como ácido clorhídrico, ácido bromhídrio, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido fumárico, ácido succlnico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para organismos vivos. Sales preferidas son sales de fosfatos, citratos, fumaratos, formatos, hidrocloruros, hidrobromuros y ácidos metanosulfónicos . El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca ésteres de los compuestos de la fórmula (I) , en la que grupos hidroxi se han convertido en los correspondientes ésteres con ácidos inorgánicos u orgánicos como, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y simiares, que no son tóxicos para organismos vivos. Son preferidos los compuestos de la fórmula (I) en donde cada uno de los X1, X2, X3, y X4 son carbonos. También son preferidos los compuestos de la fórmula (I), en donde X1 es nitrógeno y cada uno de X2, X3, y X4 son carbonos. En otra modalidad, compuestos de la fórmula (I) son preferidos en donde n es 1, X2 es carbono y R1 está directamente unido al carbono X2. Son más particularmente preferidos los compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno preferiblemente Cl, ciano, nitro, S02Me, alquilo inferior, y N(Me)2 son particularmente preferente. Otra modalidad preferida se refiere a compuestos en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en halógeno, ciano, nitro, S02Me, alquilo inferior, (Me)2^ NHMe y piperidinilo . También son preferidos los compuestos según la fórmula (I), en donde R1 es halógeno. Particularmente preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde R1 es Cl . Compuestos preferidos además de la fórmula (I) son aquellos, en donde n es 2. En otra modalidad, compuestos de la fórmula (I) son preferidos en donde n es 2, y cada R1 es halógeno. Más preferiblemente, X2 es carbono, y uno de los dos grupos de R1 está directamente unido al carbono X2. En otra modalidad preferida, compuestos de la fórmula (I) son preferidos en donde k es 0 o 1, más preferiblemente en donde k es 0. Compuestos en donde k es 0 y en donde k es 1 individualmente constituyen modalidades preferidas. En otra modalidad preferida de la presente invención, R3 de la fórmula (I) es H, halógeno o metilo. Preferiblemente, R3 es F o metilo. F y metilo individualmente constituyen modalidades preferidas. Otra modalidad preferida se refiere a compuestos como se definen anteriormente, en donde R4 es arilo o heteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -0R41, alquinilo inferior, y NR42R43, en donde R41 es alquilo inferior o -H, R42 y R43 independientemente el uno del otro son hidrógeno o alquilo, o NR42R43 es piperidinilo o pirrolidinilo, o R4 es alquilo inferior .
Compuestos como se definen anteriormente, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en naftilo, piridinilo, metilo, fenilo o fenilo mono o disustituido, en donde los sustituyentes de fenilo son halógeno, N (alquilo inferior) 2 o OR41, y en donde R41 se define como anteriormente, son también preferidos . También preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde R4 es arilo, heteroarilo, o alquilo inferior. Compuestos más preferidos de la fórmula (I) son aquellos, en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en naftilo, piridinilo, metilo, fenilo o fenilo mono o disustituido, en donde los sustituyentes de fenilo son halógeno o OR41, y en donde R41 es alquilo inferior o hidrógeno . Más compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en donde R4 es arilo o heteroarilo que es opcionalmente sustituido en una o más posiciones con alquilo inferior. Más particularmente, compuestos en donde R4 se selecciona del grupo que consiste en fenilo; fenilo mono o disustituido en donde uno o más sustituyentes son halógeno o OR41; naftilo; piridinilo; o metilo son preferidos. Más particularmente, compuestos de la fórmula (I) son preferidos en donde R4 es fenilo, o fenilo mono o disustituido en donde uno o más sustituyentes es halógeno, más preferiblemente R4 es fenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, o 3,4- difluorofenilo . Otra modalidad preferida de la presente invención se refiere a compuestos como se describieron anteriormente, en donde R4 es fenilo, 3-bromofenilo o 3-dimetilaminofenilo . En otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención, R5 se selecciona del grupo que consiste en y ~ (CH2)m heteroarilo; dicho heteroarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo inferior y (CH2)VR53, en donde R51 es seleccionado del grupo que consiste en H, alquilo, y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más alquilos inferiores, -CN, halógeno, -COOR54, y -CH2OR54, en donde R54 es alquilo o -H; R52 es alquilo inferior o -H; R53 es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR55, -N (R55) (R56) , -CH2OH, -CN, -CONH2, -CH2OR55o -CONR55R56, en donde R55 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -H, -C(0)-arilo, -C (O) -alquilo, o -C (O) - heteroarilo, y R se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, - C(0) -arilo, -C (0) -alquilo, -C (0) -heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR57, y -CH2OR57, en donde R57 es alquilo inferior o -H, o R55 y R56 tomados juntos con el átomo al que están unidos formando un anillo; m es un número entero seleccionado de 0 a 2; y v es un número entero seleccionado de 0 a 4. En una modalidad preferida, m es 0. En aún otra modalidad preferida de compuestos de la presente invención, R5 es seleccionado del grupo que consiste en \— (CH2)ra -COOR51 ; (CH^—OR" —{CH2)M — -CN ; and ^-(CH2)m — CONR¾m . en donde R51 es seleccionado del grupo que consiste en H; alquilo; alquilarilo opcionalmente mono- o di- sustituido con uno o más alquilo inferior, -CN, halógeno, o -COOR54 en donde R54 es alquilo o -H; y R52 es alquilo inferior o H y, en donde m es definido como antes. Alternativamente, compuestos de la fórmula (I) en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en heteroarilo; dicho heteroarilo siendo opcionalmente sustituido en una más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo inferior y (CH2)VR53 son también preferidos, en donde m, v y R53 están definidos como antes. Más preferiblemente, el heteroarilo es seleccionado del grupo que consiste en en donde v y R53 son definidos cómo antes, R58 es independientemente seleccionado de H, halógeno y alquilo inferior, D1 es 0 o S, y D2 es 0, S, o NR58, y en donde, cuando dicho compuesto contiene dos grupos (CH2)V53 dichos grupos pueden ser opcionalmente unidos juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo. En una modalidad preferida alternativa, los compuestos de la fórmula (I) preferidos son aquellos en donde R5 es seleccionado del grupo que consiste en arilo; en donde el arilo es seleccionado del grupo que consiste en: en donde R53 es descrito como antes, y en donde X5, X6, X7, X1 y X9 son seleccionados de carbono y nitrógeno con la condición que no más de dos de X5, X6, X7, X8 y X9 pueden ser N a la vez, y en donde m y v son definidos como antes. Preferiblemente, m es 0. Preferiblemente, arilo es fenilo sustituido con -(CH2)VR53/ en donde R53 y v son como se describieron antes. Modalidades preferidas cómo se describen anteriormente son aquellas, en donde R5 es un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en oxadiazolilo, oxazolilo y benzotiazolilo, que el heteroarilo es opcionalmente sustituido con alquilo inferior, carbonilo alcoxi inferior o fenilo, que el fenilo es opcionalmente sustituido con carboxilo, carbonil alquilo inferior, carbamoilo o di (alquilo inferior) carbamoilo. Más preferidos son aquellos compuestos, en donde R5 es 5-metil- ( 1 , 3 , 4 ) oxadiazol-2-ilo, éster metílico del ácido 5- (4-benzoato) - (1, 3, 4) oxadiazol-2-ilo, 5- (ácido 4-benzoico) - (1, 3, 4) oxadiazol-2-ilo, 5- (4- benzamida) -(1,3,4) oxadiazol-2-ilo, 5- ( 4-dimetilbenzamida) - (1,3,4) oxadiazol-2-ilo, éster metílico del ácido 4- ( carboxato) -oxazo-2-ilo o benzotiazol-2-ilo . Compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos de la fórmula (la) (la) en donde R1, R2, R3, R4, R5, n, k, X1, X2, X3 y X4 son cómo se describen anteriormente. Preferiblemente, R3 es halógeno o alquilo . Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos de la fórmula (Ib) (lb) en donde R1, R2, R3, R4, R5, n, k, X1, X2, X3 y X4 son como se describen anteriormente. Preferiblemente, R3 es halógeno o alquilo . Particularmente preferidos son aquellos compuestos de la fórmula (I), en donde m es zero. Compuestos preferidos de la fórmula general (I) son aquellos selccionados del grupo que consiste en éster metílico del ácido bencenosulfonil- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2- ilo) -acético; éster metílico del ácido bencenosulfonil- (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2- ilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS , SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-metil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS , SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-nitro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-ciano-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil—2- (2-cloro-6, 7, 8, 9-tetrahidro-5H-pirido [3, 2-b] indol-7-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-metanosulfonil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (8-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- ( 6-cloro-2,3,4, -tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil-fluoro- ( 6-metil 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- ( 6-ciano 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- ( 6-bromo 2,3,4, 9-tetrahídro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- (2-cloro 6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirido [3, 2-b] indol-7-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- ( 6-bromo-7 fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -Bencenosulfonil- ( 6-bromo-5 fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (7-bromo-1 ,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (7-ciano-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS , SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 7-metil-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -Bencenosulfonil- ( 7-bromo-1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -Bencenosulfonil- ( 5-cloro 1,2,3, 8-tetrahidro-4 , 8-diaza-ciclopenta [a] inden-2-ilo) - fluoro-acético de metilo; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- (7-bromo-6 fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- ( 7-bromo-8 fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3,4,9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- (naftalen-l-sulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3,4,9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- (naftalen-2-sulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 6-Cloro-2 , 3, 4 , 9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- (3, 4-dicloro-bencenosulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 6-Cloro-2 , 3 , 4 , 9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- (tolueno-3-sulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 6-Cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- ( 3-metoxi-bencenosulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (2-Cloro-bencenosulfonil) - 2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3, 4, 9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- ( 2-metoxi-bencenosulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3,4,9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- ( 4-fluoro-bencenosulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3-Cloro bencenosulfonilo) -2- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) - ( 6-Cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro lH-carbazol-2-ilo) -fluoro- ( 4-fluoro-bencenosulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (3-Cloro-Bencenosulfonilo) (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -( 6-Cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro lH-carbazol-2-ilo) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -( 6-Cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro lH-carbazol-2-ilo) - (3, 4-difluoro-bencenosulfonilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - ( 6-Cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro' lH-carbazol-2-ilo) -fluoro- (piridina-3-sulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- (3-metoxi-bencenosulfonilo) - acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (3-Cloro-bencenosulfonilo) (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS , SR) - ( 7-Cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- (piridina-2-sulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro ciclopenta [b] indol-2-ilo) - (3, 4-difluoro-bencenosulfonilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- (piridina-3-sulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (7-Cloro-l, 2, 3, 4· tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -2- (piridina-2-sulfonilo) -propiónico; ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- (6-cloro-2, 3, 4, -tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; (RS, SR) -2- (1-Bencenosulfonil-2-metoxi-l-metil-etilo) -6- cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol ; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-metil-2 , 3 , 4, 9-tetrahidro-lH- : carbazol-2-ilo) -propionitrilo; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propionitrilo; (RS, SR) -Bencenosulfonil- ( 6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acetonitrilo; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfoni1-2- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3, 4, -tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonilo) -N-metil-acetamida; (RS, SR) -2- (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonilo) -N-metilacetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N, -dimetil-acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -2-fluoro-N, -dimetil-acetamida; (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-2- ( 3-fluoro-bencenosulfonilo) -N, N-dimetil-acetamida; (RS, SR) -2- (7-Cloro-l, 2, 3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -2-fluoro-2- ( 3-fluoro-bencenosulfonil ) -N, -dimetil-acetamida; (RS, SR) ~2-Bencenosulfonil-N-bencil-2~ (6-cloro-2, 3, 4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-2-ilo) -N- (4-ciano-bencilo) -2-fluoro-N-metil- acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-N- ( 4-bromo-bencilo) -2- ( 6-cloro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil- acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-2-ilo) -N- (3, 5-difluoro-bencilo) -2-fluoro-N-metil- acetamida; éster metílico del ácido (RS, SR) -4- ({ [2-Bencenosulfonil-2- ( 6 cloro-2, 3,4, 9-tetrahi-dro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-acetilo] -metil-amino } -metilo) -benzoato; éster metílico del ácido (RS, SR) -3- ({ [2-Bencenosulfonil-2- ( 6 cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-acetilo] -metil-amino } -metilo) -benzoato; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -N- (2-ciano-bencilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -N-Alil-2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, , 9-tetra-hidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 , 3 , 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -N- (3-ciano-bencilo) -2-fluoro-N-metil-aceta-mida; Ácido (RS,SR)-3-({ [2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3,4,9- tetrahidrocarbazol-2-ilo) -2-fluoro-acetilo] -metil-amino } -metilo) -benzoico; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N- (3-hidroximetil-bencilo) -N-metil-acetamida; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (S) -2- [ (R) -Bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (R) -2- [ (S) -Bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1, 3, ] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [1-Bencenosulfonil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -etilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- (Bencenosulfonil-fluoro- [1,3,4] oxadiazol-2-il-metilo) -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil- ( 5-ciclopropil- [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo) -fluoro-metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol2-ilo) -fluoro-metilo] -6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-l-carbazol; (RS, SR) -{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo} -dimetil-amina; (RS, SR) -{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metil] -[1,3,4] oxadiazol-2- il } -dimetil-amina ; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil-fluoro- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol- 5-ilo) -metil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol; éster metílico del ácido (RS , SR) -5- [Bencenosulfonil- ( 7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1,2,4] oxadiazol-3-carboxílico; (RS, SR) -{ 5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2 , 3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilo } -metanol; ácido (RS, SR) -5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-carboxílico; amida del ácido (RS, SR) -5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadíazol-3-carboxílico; (RS, SR) - (5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1; 2, 4] oxadiazol-3-ilo} -dimetil-amina; (RS, SR) -7-Cloro-2- [ (3-cloro-Bencenosulfonil) -fluoro- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -metilo] -1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol; (RS, SR) -7-Cloro-2- [ ( 3-cloro-bencenosulfonil ) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol ; (RS, SR) -2-{ 5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3 , 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 2, 4] oxadiazol-3- ilmetilo}~isoindol-l, 3-diona; (RS, SR) -C-{ 5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fiuoro-metilol- [1,2,4] oxadiazol-3- ilo } -metilamina; (RS, SR) -{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilo } -dimetil-amina; (RS, SR) -{ 5- [Bencenosulfonil- ( 7-cloro-l , 2 , 3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 2,4] oxadiazol-3-ilmetilo) -dietil-amina; (RS, SR) -{ 5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilo } -dietil-amina; (RS, SR) -2- (Bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metilo) -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -N-{ 5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilo } -acetamida; (RS, SR) -N-{ 5- [Bencenosulfonil- ( 7-cloro-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol3-ilmetilo } -benzamida; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-bromo-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS , SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-dimetilamino-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido ( 6-Bromo-2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -metanosulfonil-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 6-Bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-metanosulfonil-propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 6-Dimetilamino-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-metanosulfonil-propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de éstas. Otros compuestos preferidos de la fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste en éster metílico del ácido (3-bromo-bencenosulfonilo) -( 7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 3-bromo-bencenosulfonilo) -2- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta- [b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -2- ( 3-pirrolidin-l-il-bencenosulfo-nilo) -propiónico; (RS, SR) 2- [1- (3-bromo-bencenosulfonilo) -1- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo) -etilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol ; (RS, SR) 2-1 (5-bencil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) - ( 3-bromo-bence- nosulfonilo) -fluoro-metilo] -7-cloro-l, 2, 3i4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol; (RS, SR) {3- [ (7-cloro-l, 2, 3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol- 2-ilo) -fluoro- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo) -metanosulfo-nilo] -fenilo}-dimetil-amina; (RS, SR) -7-cloro-2- [ (3-etinil-bencenosulfonilo) -fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -1,2,3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [5- (4-benciloxi-bencilo) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il- (3-bromo-bencenosulfonilo) -fluoro-metilo] -7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -7-cloro-2- [ (3-etil-bencenosulfonilo) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; éster metílico del ácido (RS, SR) 4-{ 5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilo } -benzoato; ácido (RS, SR) -{ 5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo}-benzoico; (RS, SR) (4-{5- [ (3-bromo-Bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo } -fenilo) -metanol ; (RS, SR) 2-{bencenosulfonil-fluoro- [5- ( 4-iodo-bencilo) - [1,3,4] oxadiazol-2-ilo] -metilo } -7-cloro-l , 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; ácido (RS, SR) 4-{ 5- [ (bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo } -benzoico; ácido (RS,SR) 4-{5- [bencenosulfonilo- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilmetilo} -benzoico; (RS,SR) 4-{5-[ ( 3-bromo-bencenosulfonilo) - ( 7-cloro-1 , 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo } -benzamida; (RS, SR) 4-{ 5- [ ( 3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo } -N-metil-benzamida; (RS, SR) 4-{ 5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - ( 7-cloro-l , 2 , 3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo} -N, N-dimetil-benzamida; (RS, SR) -2- [-bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-bromo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol ; (RS, SR) -2- [-bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadia-zol-2-ilo) -metilo] -7-piperidin-l-il-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol ; (RS, SR) -N-{2~ [-bencenosulfonilo-fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxa-diazol-2-ilo) -metilo] -1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol- 7-ilo} -N-metil-amina; 2- [bencenosulfonil-fluoro- ( 5-trifluorometil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- ( 1-bencenosulfonil-2-metoxi-l-metil-etilo) -7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol ; (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (-6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-N- ( 3-metil-but-2-enilo) -acetamida; (RS, SR) -5- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-carbonitrilo; (RS, SR) -{5- [-bencenosulfonil- (-6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilo } -dimetil-amina; éster metílico del ácido (RS, SR) -4- [({ 5- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetilo } -amino) -metilo] -benzoato; éster metílico del ácido (RS, SR) -3- [({ 5- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilo } -amino) -metilo] -benzoato; (RS, SR) -{4- [ ( {5- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilo}-amino) -metilo] -fenilo}- metanol; (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-piridin-2-il-metilo) -7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -N-{5- [ (S) -bencenosulfonil- ( (R) -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1,2, ] oxadiazol-3-ilmetilo} -2, 2, 2-trifluoro-acetamida; 2- [bencenosulfonil-fluoro- (3-fenil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- [-Bencenosulfonil- (-7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -oxazol-4-carboxílico; 2- (bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metilo) -7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [-bencenosulfonil- (4, 5-dimetil-oxazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ásteres farmacéuticamente aceptables de las mismas. Compuestos particularmente preferidos de la fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste en éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- ( 6-cloro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lHcarbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (7-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- (7-cloro 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- (7-bromo-8- fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (3-Cloro-bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonil) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) - (3, 4-difluoro-bencenosulfonilo) -fluoro-acético; (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3, 4, -tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonilo) -N, N-dimetil-acetamida; (RS, SR) -2- [bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (S) -2- [ (R) -Bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (R) -2- [ (S) -Bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -fluoro-metilo] -7-cloro-l, 2,3, -tetrahidro-ciclopenta [b] -indol; (RS, SR) -{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2- ilo} -dimetil-amina; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil-fluoro- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol- 5-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3- ilo } -dimetil-amina; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de éstas. Otros compuestos particularmente preferidos de la fórmula general (I) son aquellos seleccionados del grupo que consiste en (RS, SR) -2- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol ; (RS,SR) {3-[ (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol- 2-ilo) -fluoro- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo) -metanosulfonilo] -fenilo}-dimetil-amina; éster metílico del ácido (RS, SR) 4-{ 5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilo } -benzoato; Ácido (RS, SR) 4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo}-benzoico; (RS, SR) -{ 5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4]- oxadiazol-2-ilo } -benzamida; (RS, SR) 4- (5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro-1, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilo } -N, N-dimetil-benzamida; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -oxazol-4-carboxílico; 2- (bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metilo) -7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol ; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de éstas. Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener diversos centros asimétricos y se pueden presentar en la forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales cómo, por ejemplo, racematos, diastereoisómeros ópticamente puros, mezclas de diastereoisómeros , racematos diastereoisoméricos o mezclas de racematos diastereoisoméricos. Las formas ópticamente activas pueden ser obtenidas por ejemplo por resolución de los racematos, por síntesis asimétrica o cromatografía asimétrica (cromatografía con un adsorbente quiral o eluyente) . Los compuestos de la fórmula (I) , las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) y los ásteres farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula (I) individualmente constituyen modalidades preferidas de la presente invención. Particularmente preferidos son los compuestos de la fórmula (I) · Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) en esta invención pueden ser derivatizados a grupos funcionales para proporcionar derivados capaces de reconvertirse en el compuesto inicial in vivo. La presente invención también se refiere a un proceso para la eleboración de los compuestos de la fórmula (I) cómo se describe anteriormente, el proceso comprende la reacción de un compuesto de la fórmula (II) en donde R2, R3, R4, R5, y k tienen los significados dados anteriormente, con un compuesto de la fórmula III en donde R1, n, X1, X2, X3, y X4 tienen los significados dados anteriormente, y opcionalmente convirtiendo el compuesto de la fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster farmacéuticamente aceptable. Reacciones de un compuesto de la fórmula (II) con una hidrazina de la fórmula (III) pueden llevarse a cabo por procedimientos conocidos en el campo y como se describe en el Esquema de reacción 1 a continuación. Por ejemplo, cuando reacciona una hidrazina sustituida con arilo con un compuesto dé la fórmula (II) , el ácido acético puro se puede utilizar en la síntesis de Indol-Fischer modificada, entre temperatura ambiente y 40 °C cuando k es 1, y entre temperatura ambiente y 75 °C cuando k es 0. Alternativamente, cuando reacciona una hidrazina de heteroarilo, la reacción puede tener lugar a 120 °C en un tubo sellado. En otra modalidad, cuando compuestos de la fórmula (I) contienen un grupo R5 que es una amida terciaria, compuestos de la fórmula I pueden llevarse a cabo por procedimientos conocidos en el campo y cómo se describe en el Esquema de reacción 5 y Esquema de reacción 6 a continuación. La invención además se refiere a compuestos de la fórmula (I) cómo se describe anteriormente, cuando se elaboran de acuerdo con un procedimiento descrito anteriormente . Cómo se ha descrito anteriormente, los compuestos de la fórmula (I) de la presente invención pueden ser usados cómo medicamentos para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que son moduladas mediante agonistas de los LXRa y/o LXRp. Ejemplos de tales enfermedades son niveles incrementados de lipidos y colesterol, particularmente bajo colesterol-HDL, alto colesterol-LDL, enfermedades ateroscleróticas , diabetes, particularmente diabetes mellitus no depediente de insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, enfermedades inflamatorias como colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio como la enfermedad de Alzheimer o la función cognitiva deteriorada/mej orable . El uso de compuestos de la fórmula (I) en el tratamiento de aterosclerosis , niveles bajos de colesterol de las HDL, diabetes mellitus no dependiente de insulina, y el síndrome metabólico es preferido. Los compuestos de fórmula (I) pueden además ser utilizados para el tratamiento y profilaxis de la degeneración macular relacionada con la edad. La invención por lo tanto también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I) como se describe anteriormente y un transportador farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante. Además, la invención se refiere a compuestos cómo se describen anteriormente para su uso como sustancias terapéuticas activas, particularmente como sustancias terapéuticas activas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que son moduladas mediante agonistas de los LXRa y/o LXRp. Ejemplos preferidos de tales enfermedades son aterosclerosis, niveles incrementados de lipidos y colesterol, particularlmente bajo colesterol-HDL, alto colesterolLDL, diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, y enfermedades inflamatorias. En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que son moduladas mediante agonistas de los LXRa y/o LXRp, tales como por ejemplo aterosclerosis, niveles, incrementados de lipidos y colesterol, particularmente bajo colesterol-HDL, alto colesterol-LDL, diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, y/o enfermedades inflamatorias, el método consiste en la administración de un compuesto de la fórmula (I) a un humano o animal . Más preferido es un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que son moduladas mediante agonistas de los LXRa y/o LXRP, el método consiste en la administración de un compuesto como se define anteriormente a un ser humano o animal en particular, en donde dicha enfermedad es seleccionada del grupo que consiste en niveles incrementados de lipidos y colesterol, particularmente bajo colesterol- HDL y/o alto colesterol-LDL, enfermedades ateroscleróticas, diabetes, particularmente diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias incluyendo colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio como enfermedad de Alzheimer o función cognitiva deteriorada/mejorable. La invención además se refiere al uso de compuestos cómo se describen anteriormente para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que son moduladas mediante los agonistas de los LXRa y/o LXR tales como aterosclerosis, niveles incrementados de lípidos y colesterol, particularlmente bajo colesterol-HDL, alto colesterol-LDL, diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, y/o enfermedades inflamatorias. Además, la invención se refiere al uso de compuestos cómo se describen anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que son moduladas mediante agonistas de los LXRa y/o LXRP tales cómo aterosclerosis, niveles incrementados de lípidos y colesterol, particularmente bajo colesterol-HDL, alto colesterol-LDL, diabetes mellitus no dependiente de insulina, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, y/o enfermedades inflamatorias. Los compuestos de la fórmula (I) pueden ser elaborados por los métodos dados a continuación, por los métodos dados en los ejemplos o por métodos análogos. Las condiciones de reacción apropiadas para las etapas individuales de la reacción son conocidas por las personas expertas en el campo. Los materiales de inicio están disponibles comercialmente o pueden ser preparados por métodos análogos a los métodos dados a continuación o en los ejemplos o por métodos conocidos en el campo. En caso de que no se indique lo contrario todos los sustituyentes mencionados en los Esquemas 1, 2a, 2b, 3, 4, 5, y 6 se describen como anteriormente. El sustituyente R2 significa hidrógeno y por eso no siempre se menciona. Compuestos de la fórmula I pueden ser preparados por la siguiente Reacción Esquema de reacción 1: Esquema de reacción 1 Formula {<) en donde R1, R3, R4, R5, X, k, y n tienen los significados dados anteriormente. R2 quiere decir hidrógeno y por eso no se menciona en la fórmula (I) . La adición de Michael de un derivado sulfonil 2 a una 2- enona cíclica 1, a temperatura ambiente en eOH que contiene 10-20% de NaOMe o en THF o acetonitrilo en presencia de bases tales cómo K2C03 o Cs2C03, aporta la correspondiente cetona 3- sustituída cíclica 3 (etapa a) . La alquilación de 3 se puede llevar a cabo con NaH en DMF a 0°C seguida de la adición del electrófilo R3-X(por ejemplo, Mel, N-fluorobencenosulfo-nimida) para dar 4 como una mezcla racémica de diastereómeros (etapa b) . Los dos diastereómeros (RS,SR) y (RR,SS) se pueden separar por cromatografía en columna en gel de sílice en esta etapa. Una síntesis de Fischer-Indol modificada se utiliza para preparar compuestos de la fórmula (I) . La reacción de la cetona 3 o 4 con la arilhidrazina (arilhidrazina sustituida) en ácido acético puro entre temperatura ambiente y 40 °C pora k=l, y entre temperatura ambiente y 75 °C para k= 0, y alrededor de 120 °C en un tubo sellado para heteroarilhidrazinas da lugar a compuestos de fórmula (I) (etapa c) . Grupos funcionales presentes en R1 y R4 pueden ser transformados en otros grupos funcionales en esta etapa de la síntesis utilizando procedimientos estandard comunmente conocidos en el campo. Típicos ejemplos son el reemplazamiento de un sustituyente de yodo o bromo por un grupo amino utilizando las condiciones de acoplamiento de Buchwald o el reemplazamiento de un sustituyente de yodo o bromo por un grupo 1-alquinilo utilizando condiciones de acoplamiento Sonogashira. Estas partes de alquinilo pueden ser además modificadas a residuos alquilo por hidrogenación . Grupos funcionales presentes en R5 pueden ser convertidos en otros residuos por formaciones listadas por R1 y R4 o por conversión de un grupo alcoxicarbonilo en un grupo carboxilo por hidrólisis en presencia de LiOH o NaOH, de un grupo carboxilo en un grupo aminocarbonilo utilizando una amina primaria o secundaria y un péptido unido reactivo tales cómo por ejemplo EDCI, .de un grupo alquoxicarbonilo en un residuo hidroxialquilo por reducción con LiAlH4, o de un residuo hidroxialquilo en una parte del éter por alquilación. Si se requiere el nitrógeno de los tetrahidrocarbazoles, 1, 2, 3, 3a, 4, 8b-tetrahidro-ciclopenta [b] Índoles y heterocidios relacionados puede ser BOC- o Z-protegido previo a estas transformaciones . Para la preparación de los derivados de sulfonilo 2 necesarios para la adición de Michael en el esquema 1, pueden ser utilizadas las dos siguientes rutas sintéticas diferentes. El esquema de reacción 2a describe la síntesis de derivados sulfonilo empezando por la alquilación de tioles 1 con un electrófilo de fórmula 2 en presencia de una base para dar los sulfuros 3. Las bases preferidas son K2C03 utilizando acetona cómo solvente o NaH en DMF (etapa a) . Los sulfuros 3 son posteriormente oxidados a los correspodientes derivados sulfunilo 4 con Oxone (peroximonosulfato de potasio) en MeOH a temperatura ambiente toda la noche, o con mCPBA en CHC13 o Cñ2Cl2 a temperatura ambiente (etapa b) .
Esquema de reacción 2a Esquema de reacción 2b Una ruta alternativa a los derivados de sulfona se describe en el esquema 2b. La sal sádica del ácido sulfinico 5, disponible comercialmente o preparada a partir del correspondiente ácido sulfinico y una base, puede ser tratada con el electrófilo 6 para conseguir derivados de sulfona 4 (por ejemplo Y.Nagao, S.Yamada, E. Fujita, Tet . Lett . 1983, 2291-2294) . Si se pretende producir compuestos de fórmula I en donde los derivados sulfonilo soporten un R5 en una parte del [1, 3, 4] -oxadiazol sustituido, se puede usar el proceso descrito en el Esquema de reacción 3. La adición de hidrazina hidratada al éster 1 (preparado cómo se describe en el Esquema de reacción 2a, por R5 = X-CH2- (CH2) mC02Me) en MeOH a temperatura ambiente da lugar a la hidrazina 2 (etapa a) . La hidrazina 2 es acetilada con anhídrido acético en ácido acético al intermediario de fórmula 3 (etapa b) , que es ciclado con P0C13 en acetonitrilo a 4 (etapa c) . Alternativamente, el oxadiazol 4 puede ser preparado por tratamiento de la hidrazina 2 en P0C13 en presencia del ácido carboxílico R53- (CH2) v-COOH a reflujo (ruta d) . Una forma addicional de la preparación de derivados 4 es el tratamiénto de la hidrazina 2 en trimetil ortoformiato con POCI3. Esquema de reacción 3 La preparación de derivados sulfonilo con una porción [1, 2, 4] -oxadiazol sustituido en alguna parte se describe en el Esquema 4 a continuación (compuestos 5) . El tratamiento de derivados nitrilo 1 con hidrocloruro de hidroxilamina y NaOMe en MeOH a temperatura ambiente aporta derivados amino-hidroxiimino 2 (etapa a) , que son convertidos en los oxadiazoles 4 por reacción con el compuesto 3 utilizando uno de los siguientes métodos (etapa b) : Método A) Después del tratamiento de 2 con NaH en THF a temperatura ambiente, se añade el éster 3 y la mezcla de reacción se agita a 60 °C durante 2 horas. Metod B) Alternativamente, 2 se trata a temperatura ambiente en THF con 3 (por X= Cl) durante 2 horas. Después de la evaporación del solvente, la mezcla se lleva a reflujo en dioxano toda la noche en presencia de filtros moleculares. Los sulfuros resultantes 4 son oxidados a derivados sulfonilo de la fórmula 5 con mCPBA a temperatura ambiente en CHC13 (etapa c) .
Esquema de reacción 4 Preparación de f w¡t FT> 5 La preparación, de compuestos de fórmula general (I) con R5 siendo una amida terciaria se muestra por ejemplo en el Esquema de reacción 5. Esteres de tipo 1 (preparados siguiendo el procedimiento descrito arriba) son convertidos en amidas secundarias 2 por reacción con una amine primaria y KCN en un tubo sellado (etapa a) . La protección Boc utilizando (Boc)20, DMAP, Et3N, CH2C12 a temperatura ambiente aporta los compuestos 3 (etapa b) , que se alquilan vía deprotonación con NaH en THF y se tratan con una gama de electrófilos . La desprotección mediada por THFA en CH2C12 aporta los compuestos finales 4 (etapa c) .
Esquema de reacción 5 Alquilo es preferiblemente metilo o etilo Los siguientes tests se llevaron a cabo para determinar la actividad de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales.
Grupos funcionales presentes en R4 o R53 pueden -si se desea o se requiere- ser transformados en otros grupos funcionales en una etapa idónea de la síntesis utilizando procedimientos estándares comunmente conocidos en el campo. Típicos ejemplos son la transformación de un grupo alcoxi-carbonilo en un grupo carboxilo por hidrólisis en presencia de LiGH, de un grupo carboxilo en un grupo aminocarbonilo utilizando una amina primaria o secundaria y un reactivo peptídico de acoplamiento tal como por ejemplo EDCI, reemplazamiento de un sustituyente de yodo o bromo por un grupo amino utilizando las condiciones de acoplamiento de Buchwald o el reemplazamiento de un sustituyente de yodado o bromo por un grupo 1-alquinilo utilizando condiciones de acoplamiento Sonogashira . Si se requiere el nitrógeno de los tetrahidrocarbazoles, 1,2,3, 3a, 4, 8b-tetrahidro-ciclopenta [b] -Índoles y heteroczclos relacionados pueden ser protegidos por BOC o Z previo a estas transformaciones. Información General Antecedentes de información de los ensayos realizados pueden encontrarse en: Nichols JS et al. "Development of a scintillation proximity assay for peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain", Anal Biochem. 1998, 257: 112-119. Vectores de expresión en mamíferos se construyeron para expresar LXRa y ?,??f humanos de longitud completa. Vectores de expresión bacterianos se construyeron para producir glutation-s-transferasa (GST) fusionada a dominios de unión de ligandos (LBD) de LXRa humano (aa 164 a 447) y LXRP humano (aa 155 a 460). Para conseguir esto, las porciones de las secuencias codificantes de los LBD fueron amplificadas a partir de clones de longitud completa por PCR y después subclonados en vectores plasmídicos, Los clones finales se verificaron por análisis de secuencia de DNA (Willy et al., Genes Dev. 1995, 9:1033-45; Song et al., Proc Nati Acad Sci USA, 1994, 91:10809-13) . Se realizaron la inducción, expresión, y purificación de las proteínas de fusión en cepas de células E. coli BL21(pLysS) por métodos estándard (Ref: Current Protocols in Molecular Biology, Wiley Press, editado por Ausubel et al) . Ensayo de Unión de Radioligando La unión al receptor LXRa y LXRP se ensayó en un tampón consistente en HEPES 50 mM, pH 7.4, NaCl 10 mM, MgCl2 5 mM. Para cada uno de los 96 pozos de reacción, 500 ng de proteínas de fusión GST-LXRct-LBD o 700 ng de proteínas de fusión GST-LXRp-LBD se unieron a 80 µg o 40 µg de cuentas de SPA (Pharmacia Amersham) respectivamente, en un volumen final de 50 µ? por agitación. La mezcla resultante fue incubada durante 1 h a temperatura ambiente y centrifugada durante 2 min a 1300 X g. El sobrenadante que contenía proteína no ligada se descartó, y el pellet semi-seco conteniendo las cuentas de cubiertas receptor se resuspendió en 50 µ? de tampón. Se añadió el radioligando (por ejemplo 100,000 dpm de (N- (2, 2, 2-trifluoroetilo) -N- [4- (2, 2, 2-trifluoro-l-hidroxi-1-trifluorometiletilo) -fenilo] -bencenosulfonamida) ) , y la reacción se incubó a temperatura ambiente durante 1 hora en presencia de los compuestos del ensayo, y después se realizó el contaje por centelleo de proximidad. Todos los ensayos de unión realizaron en placas de 96 pozos y la cantidad de ligando unido se midió en un Packard TopCount utilizando OptiPlates (Packard) . Las curvas de dosis-respuesta se realizaron dentro de un rango de concentración de 10_10M a 10" 4M. Ensayos de gen marcador transcripcional de Luciferasa Células de riñon de hámster bebé (BHK21 ATCC CCL10) crecieron en un medio DMEM que contenia 10% de FBS a 37 °C en una atmósfera 95%02:5%CO2- Las células se sembraron en placas de 6 pozos a una densidad de 105 Células/pozo y entonces se transfectaron tanto con plásmidos de expresión de LXRa de longitud total o de LXRP de longitud total más un plásmido marcador expresando luciferasa bajo el control de elementos de respuesta de LXR. La transfección se llevó a cabo con el reactivo Fugene 6 (Roche Molecular Biochemicals ) de acuerdo con el protocolo sugerido. Seis horas tras la transfección, las células se recogieron por tripsinización y se sembraron en placas de 96 pozos a una densidad de 104 células/pozo. Después de 24 horas para permitir la adherencia de las células, el medio se extrajo y se reemplazó por 100 µ? de medio libre de rojo fenol que contenia las sustancias del ensayo o los ligandos control (concentración final de DMSO: 0.1%) . Siguiendo la incubación de las células durante 24 horas con sustancias, 50 µ? del sobrenadante se descartó y entonces 50 µ? de reactivo de Luciferasa de Luz Constante (Roche Molecular Biochemicals) se añadió para lisar las células e iniciar la reacción de la luciferasa.
La luminiscencia, como una medida de la actividad de la luciferasa, se detectó en un Packard TopCount . La activación transcripcional en presencia de una sustancia de ensayo se expresó como cambio en la luminiscencia comparada a aquellas células incubadas en ausencia de la sustancia. Valores de EC50 se calcularon usando el programa XLfit (ID Business Solutions Ltd. UK) . Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) tienen una actividad en al menos uno de los ensayos anteriores (EC50 o IC50) de 0.1 nM a 100 uM, preferiblemente 0.1 nM a luM. (uM significa micromolar) . Por ejemplo, los siguientes compuestos exhiben los siguientes valores de IC50 en el ensayo de unión: Unión LXRalfa Unión LXRbeta IC50 [umol/1] IC50 [umol/1] éster metílico del ácido (RS,SR)- 1.600 0.270 2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2, 3-4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico éster metílico del ácido (RS,SR)- 0.090 0.050 bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-acético (RS, SR) {3- [ (7-cloro-l, 2, 3, -tetra- 0.043 0.006 hidro-ciclopenta [b] indol-2-il) fluoro- (5-metal- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -meta-nosulfonil] -fenil } -dimetil-amina Los compuestos de la fórmula I y/o sales farmacéuticamente aceptables y/o ásteres farmacéuticamente aceptables se pueden usar como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas para administración enteral, parenteral o tópica. Pueden ser administrados, por ejemplo, oralmente, por ejemplo en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectalmente, por ejemplo en forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones de inyección o soluciones de infusión, o tópicamente, por ejemplo en forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral. La producción de las preparaciones farmacéutias se puede llevar a cabo de un modo que será familiar para cualquier persona experta en el campo cogiendo los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente apreciables, en una forma galénica de administración junto con materiales adecuados de transporte sólidos o líquidos, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles y, si se desea, adyuvantes farmacéuticos usuales. Materiales de transporte adecuados no son sólo materiales de transporte orgánicos. Asi, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados de este, talco, ácido esteárico o sus sales se pueden usar como materiales de transporte para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Materiales de transporte adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del principio activo los transportadores, no obstante, no deberían requerirse en caso de cápsulas de gelatina blanda) . Materiales de transporte adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Materiales de transporte adecuados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Adecuados materiales de transporte para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasos y polioles semi-líquidos o líquidos. Materiales de transporte adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisin-téticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Estabilizadores usuales, conservantes, agentes humectantes y emulsificantes , agentes de consistencia mejorada agentes de sabor mejorado, sales para variar la presión osmótica, sustancias tamponadoras, solubilizantes, colorantes y agentes enmascarantes y antioxidantes son considerados como adyuvantes farmacéuticos. La dosis de los compuestos de la fórmula I pueden variar en limites amplios dependiendo de la enfermedad a controlar, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto, se adaptará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Parapacientes adultos se considera una dosis diaria alrededor de 1 a 1000 mg, se tiene en cuenta especialmente alrededor de 1 a 100 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el preciso perfil farmacocinético, el compuesto podría ser administrado con una o varias unidades de dosis diarias, por ejemplo de 1 a 3 unidades de dosis. Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen alrededor de 1-500 mg, preferiblemente 1-100 mg, de un compuesto de fórmula I. La presente invención se entenderá mejor a partir de los siguientes ejemplos, que tienen como fin la ilustración y no intentan limitar la invención definida en las reivindicaciones, que siguen aquí más tarde. Ej emplos Abreviaciones : BOC = t-butiloxicarbonilo, CH2C12 = diclorometano, CC14 = tetraclorometano, mCPBA = ácido m-cloroperbenzoico, Cul = yoduro de cobre, DMAP = 4-dimetilaminopiridina, DMF = dime- tilformamida, EDCI 1- (3-dimetilaminopropil) -3- etilcarbodiimida clorhidrato, EtOAc = acético de etilo, EtOH = etanol, Et20 = dietileter, Et3N = trietilamina, eq = equivalente, base de Huenig = iPr2NEt = N-etil diisopropila-mina, LiAlH4 = hidruro de aluminio litio, MeOH = metanol, NaH = Hidruro sódico, NaOtBu = terc-butilato sódico, NBS = N-bromosuccinimida, TA = temperatura ambiente, THF = tetrahidrofurano, NaHCC>3 = bicarbonato sódico, NH4C1 = cloruro de amonio, TFA = ácido trifluoroacético, NaOH = hidróxido sódico . Comentarios generales Todas las reacciones se realizaron bajo argón. Ejemplo 1 Ester metílico del ácido bencenosulfonil- (6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -acético 1.1 A una solución agitada de 9 g (0.042 mol) fenilsulfonilacético de metilo en 90 mi de MeOH a 0°C, se añadieron 1.56 mi (0.008 mol, 0.2 eq) de una solución de metóxido sódico (5.4 M en MeOH) . Tras 15 min, se añadieron 4.04 g (0.02 mol) de 2-ciclohexen-l-ona . La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la temperatura ambiente en 4 horas, se diluyó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. La. cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 1:1 proporcionó 11.50 g (88%) de éster metílico del ácido bencenosulfonil- (3-oxo- ciclohexil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , ¦ aceite de color amarillo pálido, MS : 311 (MH+) . 1.2 A 5 g (0.016 mol) de éster metílico del ácido bencenosulfonil- (3-oxociclohexil) -acético en ácido acético glacial (30 mi), se añadieron 3.17 g (0.018 mol, 1.1 eq) de 4-clorofenilhidracina clorhidrato y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. Una solución acuosa de NaHCÜ3 se añadió hasta alcanzar pH= 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice seguida de una trituración a partir de Et2Ü proporcionó 4.3 g (64%) de éster metílico del' ácido bencenosulfonil- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, cristales de color marrón pálido, MS : 418 (MH+) . Ejemplo 2 Éster metílico del ácido bencenosulfonil- (6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -acético De forma análoga al ejemplo 1.2, a partir de éster metílico del ácido bencenosulfonil- (3-oxo-ciclohexil) -acético y clorhidrato de (4-fluoro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido bencenosulfonil- (6-fluoro-2, 3, 4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , sólido de color amarillo pálido, MS: 402 (MH+) . Ejemplo 3 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico 3.1 A una solución agitada de 2 g (6.44 mmol) de éster metílico del ácido bencenosulfonil- (3-oxo-ciclohexil) -acético en 40 mi de DMF a 0°C, se añadieron 283 mg (7.09 mmol, 1.1 eq) de NaH (60%) . La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una hora, y se añadieron 1.37 g (9.66 mmol, 1.5 eq) de yoduro de metilo. Tras 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se puso en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 2:1, proporcionando 0.79 g (38%) de éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónicoen forma de un sólido de color blanco, MS : 325 (MH+) y 0.71 g (34%) de éster metílico del ácido (RR, SS) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclohexil) -propio- nato en forma de un sólido de color blanco, MS : 325 (MH+) . 3.2 A 0.14 g (0.43 mmol) de éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónico en ácido acético glacial (3 mi), se añadieron 88 mg (0.47 mmol, 1.1 eq) de clorhidrato de ( 4-cloro-fenil ) -hidracina y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante toda la noche. Una solución acuosa de NaHC03 se añadió hasta que se alcanzó pfí= 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 2:1 seguido de un etapa de trituración con Et20 proporcionó 187 mg (65%) de éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-11) -propiónico en forma de sólido de color blanco, MS: 432 (MH+) . Los enantiómeros se separaron mediante CLAR quiral preparativa. Columna: chiralpak AD, disolvente: 20% isopropanol/heptano . Ejemplo 4 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-fluoro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir del ácido éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónico y clorhidrato de (4-fluoro-fenil) - hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (6-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propionico en forma de un sólido blanco, MS : 416 (MH+) . Ejemplo 5 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-metil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propionico De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclohexil) -propionico y clorhidrato de ( 4-metil-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- ( 6-metil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propionico en forma de un sólido blanco, MS : 412 (MH+) . Ejemplo 6 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-nitro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propionico De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir del éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclohexil ) -propionico y clorhidrato de (4-nitro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- ( 6-nitro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propionico en forma de un sólido amarillo claro, MS : 460 (MNH4+) .
Ejemplo 7 Ester metílico del ácido ( S , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6- ciano-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir del éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo- ciclohexil) -propiónico y clorhidrato de (4-ciano-fenil) -hi- dracina se preparó éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-ciano-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -propiónico en forma de un sólido amarillo claro, MS : 423 (MH+) . Ejemplo 8 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (2-cloro-6 , 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirido [3 , 2-b] indol-7-il) -propiónico 8.1 A 0.5 g (3.9 mmol) de 6-cloro-piridin-3-ilamina en 6 mi de 12M HC1 a -20°C se añadió una solución de 0.36 g (5.2 mmol, 1.3 eq) de nitrato de sodio disuelto en 2 mi de H20. La mezcla de reacción se agitó durante 15 min, y se añadieron 4.4 g (19.5 mmol, 5 eq) de cloruro de estaño dihidratado disueltos en 2 mi de 12M HC1. La mezcla de reacción se dejó que alcanzara 0°C en 40 min, y el precipitado blanco se recuperó por filtración y se lavó con Et20 para proporcionar 0.35 g (62%) de clorhidrato de ( 6-cloro-piridin-3-il) -hidracina en forma de un sólido blanco, MS : 144 (MH+) . 8.2 En un tubo sellado, 50 mg (0.15 mmol) de éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 3-oxo-ciclohexil ) -propiónico en 4 mi de ácido acético glacial se trataron con 27 mg (0.18 mmol, 1.2 eq) de clorhidrato de ( 6-cloro-piridin- 3-il) -hidracina y se agitó a 115 °C durante 3 horas. Una solución acuosa de NaHC03 se añadió hasta que se alcanzó pH = 7, y la mezcla de reacción se trató con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna de gel de sílice con heptano/EtOAc 1:1 seguida de una trituración con Et20 proporcionó 52 mg (76%) de éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (2-cloro-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirido [3, 2-b] indol-7-il) -propiónico en forma de un sólido blanco, MS : 433 (MH+) . Ejemplo 9 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir del éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclohexil ) -propiónico y clorhidrato de fenil-hidracina se prepara éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2-(2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico en forma de un sólido amarillo claro, MS : 398 (MH+) .
Ejemplo 10 Ester metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-metanosulfonil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir del éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo- ciclohexil) -propiónico y clorhidrato de ( 4-metanosulfonil-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- ( 6-metanosulfonil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico en forma de un sólido amarillo claro, MS: 476 (MH+) . Ejemplo 11 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (8-fluoro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico De forma análoga al 3.2, a partir del éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónico y clorhidrato de ( 2-fluoro-fenil ) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (8-fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico en forma de un sólido amarillo claro, MS : 416 (MH+) . Ejemplo 12 Éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- (6-cloro- 2,3,4, 9-tetrahidroLH-carbazol-2-il) -fluoro-acético 12.1 A una solución en agitación de 10 g (0.032 mol) de bencenosulfonil- ( 3-oxo-ciclohexil ) -acético de metilo en 110 mi de D F a 0°C, se añadieron 1.42 g (0.035 mol, 1.1 eq) de Nati (60%) . La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una hora, y se añadieron 15.71 g (0.048 mol, 1.5 eq) de N-Eluorobencenosulfonimida . Después de 2 horas a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se separaron por cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 2:1, produciendo 3.06 g (27%) de éster metílico del ácido (RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 329 (MH+) y 3.2 g (28%) de éster metílico del ácido (RR, SS) -bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-cíclohexil ) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 329 (MH+) . 12.2 A 1.70 g (5.2 mmol) de éster metílico del ácido (RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro (3-oxo-ciclohexil) -acético en ácido acético glacial (20 mi), se añadieron 1.05 g (5.72 mmol, 1.1 eq) de clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante toda la noche. Una solución acuosa de NaHC03 se añadió hasta alcanzar pH = 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel se sílice con heptano/EtOAc 2:1 seguida de una trituración a partir de Et20 proporcionó 1.56 g (70%) de éster metílico del ácido (RS,SR)-bencenosulfonil- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2- il) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS : 436 (MH+) . Los enentiómeros se separaron por preparativas quirales CLAR. Columna: chiralpak AD, solvente: 20% isopropanol/heptano Ejemplo 13 Éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil-fluoro- ( 6-metil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -acético De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclohexil) -acético y clorhidrato de ( -metil-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-bencencsulfonil-fluoro- ( 6-metil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -acético en forma de un sólido ligeramente amarillo, MS : 416 (MH+) . Ejemplo 14 Éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- (6-ciano-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acético De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclohexil) -acético y clorhidrato de (4-ciano-fenil) - hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)- bencenosulfonil- (6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2- il ) -fluoro-acético en forma de un sólido amarillo claro, MS : 427 (MH+) . Ejemplo 15 Éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- (6-bromo-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acético De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de éster metílico del ácido éster metílico del ácido (RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro- ( 3-oxo-ciclohexil ) -acético y clorhidrato de (4-bromo-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- ( 6-bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS : 480; 482 (MH+) . Ejemplo 16 éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- (2-cloro-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirido [3, 2-b] indol-7-il) -fluoro-acético De forma análoga al ejemplo 8.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclohexil) -acético y clorhidrato de ( 6-cloro-piridin-3-il) -hidracina (ejemplo 8.1) se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- (2-cloro-6, 7,8, 9-tetrahidro-5H-pirido [3, 2-b] indol-7-il) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS : 437 (MH+) .
Ejemplo 17-18 éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- (6-bromo-7- fluoro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acético y éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- (6-bromo-5- luoro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acético De forma análoga al ejempplo 12.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo- ciclohexil) -acético y clorhidrato de ( 4-bromo-3-fluoro- fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-bencenosulfonil- ( 6-bromo-7-fluoro-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS: 515; 517 (MNH+) ; (ejemplo 17) y éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- ( 6-bromo-5-fluoro-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS : 515; 517 (MNH4+) ; (ejemplo 18). Los dos regioisómeros se obtuvieron en una proporción 1:1, y se separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con Heptano/EtOAc 2:1. Ejemplo 19 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (7-cloro-1 ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -propiónico 19.1 A una solución en agitación de 1.26 g (5.9 mmol) de metilfenilsulfonilacético en 20 mi de MeOH a 0°C, se añadieron 0.22 mi (1.17 mmol, 0.2 eq) de una solución de metéxido sódico (5.4 M en MeOH) . Después de 15 min, se añadieron 0.53 g (6.5 mmol, 1.1 eq) de ciclopent-2-enona . La mezcla de reacción se dejó que alcanzara la TA en 4 horas, se diluyó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se evaporaron. Cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 1:1 proporcionó 1.34 g (77%) de éster metílico del ácido bencenosulfonil- (3-oxo-ciclopentil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite incoloro, MS : 297 (MH+) . 19.2 A una solución en agitación de 2.4 g (8.1 mmol) de éster metílico del ácido bencenosulfonil- (3-oxo-ciclopentil) -acético en 15 mi de D F a 0°C, se añadieron 389 mg (8.9 mmol, 1.1 eq) de NaH (60%) . La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una hora, y se añadieron 1.72 g (12.1 mmol, 1.5 eq) de yoduro de metilo. Después de 2 horas a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc (desde 2:1 hasta 2:1) y proporcionó 0.78 g (31%) de éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (3-oxociclopentil) -propiónico en forma de un sólido blanco, MS : 311 (MH+) y 0.53 g (21%) de éster metílico del ácido (RR, SS) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo- ciclopentil) -propiónico en forma de un sólido blanco, MS : 311 (MH+) . 19.3 A 100 mg (0.32 mmol) de ácido éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 3-oxo-ciclopentil ) -propiónico en ácido acético galcial (3 mi), se añadieron 63 mg (0.35 mmol, 1.1 eq) de clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 5 horas. Cuando se completó, la reacción se monitorizó por CLAR y TLC. Una solución acuosa de NaHC03 se añadió hasta alcanzar pH= 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron, üna cromatografía en columna en gel se sílice con heptano/EtOAc 1:1 seguida de una trituración con Et20 proporcionó 45 mg (34%) de éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta- [b] indol-2-il) -propiónico en forma de un sólido amarillo claro, MS: 418 (MH+) . Ejemplo 20 Éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (7-bromo-1 ,2,3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -propiónico De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de éster metílico del ácido (RS,SR)- 2-bencenosulfonil-2- (3-oxo- ciclopentil) -propionico y clorhidrato de ( 4-bromo-fenil) - hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-2- bencenosulfonil-2- (7-bromo-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] - indol-2-il) -propionico en forma de un sólido amarillo, MS : 461; 463 (MH+) . Ejemplo 21 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (7-ciano-1 ,2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -propionico De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir del éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclopentil) -propionico y clorhidrato de (4-ciano-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (7-ciano-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-il ) -propionico en forma de un sólido marrón, MS : 409 ( H+) . Ejemplo 22 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (7-metil-1 ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta (b] indol-2-il) -propionico De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir del éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclopentil) -propionico y clorhidrato de (4-metil-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (7-metil-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-il) -propionico en forma de un sólido blanco, MS : 398 (MH+) .
Ejemplo 23 Ester metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-acético 23.1 A un solución agitada de 1.34 g (4.5 mmol) de éster metílico del ácido bencenosulfonil- (3-oxo-ciclopentil) -acético en 15 mi de DMF a 0°C, se añadieron 199 mg (5.0 mmol, 1.1 eq) de NaH (60%) . La mezcla de reacción se agitó a esta temperatura durante una hora, y se añadieron 2.14 g (6.75 mmol, 1.5 eq) de N-fluorobencenosulfonimida . Después de horas a TA, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4, se filtraron y se evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc (desde 2:1 hasta 2:1) produciendo 0.40 g (28%) de éster metílico del ácido (RS,SR)-bencenosulfonil-fluoro (3-oxo-ciclopentil) -acético en forma de una sólido blanco, MS : 332 (MNH4+) y 0.52 g (37%) de éster metílico del ácido (RR, SS) -bencenosulfonil-fluoro- ( 3-oxo-ciclopentil ) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 332 (MNH4+) . 23.2 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -acético y clorhidrato de ( 4-cloro-fenil) - hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)- bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] - indol-2-il) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS : 439 (MNH4+) . Ejemplo 24 Éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- (7-bromo- 1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-acético De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo- ciclopentil) -acético y clorhidrato de ( 4-bromo-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-bencenosulfonil- (7-bromo-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-il) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS : 466; 468 (MH+) . Ejemplo 25 éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- (5-cloro-1,2,3, 8-tetrahidro4 , 8-diaza-ciclopenta [a] enden-2-il) -fluoro-acético De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclopentil ) -acético y clorhidrato de ( 6-cloro-piridin-3-il) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-bencenosulfonil- (5-cloro-l, 2,3, 8-tetrahidro-4 , 8-diaza-ciclopenta [a] enden-2-il ) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS : 423 (MH+) .
Ejemplo 26-27 Ester metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- (7-bromo-6-fluoro-1 ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-acético y éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- (7-bromo-8-fluoro-1 ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-acético De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -acético y clorhidrato de (4-bromo-3-fluoro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-bencenosulfonil- (7-bromo-6-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-acético en forma de un sólido marrón claro, MS : 484; 486 (MH+) ; (ejemplo 26) y éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- (7-bromo-8-fluoro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-acético en forma de un sólido marrón claro, MS : 484; 486 (MH+) ; (ejemplo 27) . Los dos regioisómeros se obtuvieron en una proporción de 1:1 y se separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 2:1.
Ejemplo 28 Ester metílico del ácido (RS , SR) -2- (6-cloro-2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (naftalen-l-sulfonil) -propiónico 28.1 A una suspensión en agitación de 3.1 g (0.019 mol) de naftalen-l-tiol y 2.94 g (0.021 mol, 1.1 eq) de K2C03 en 100 mi de propan-2-ona enfriado a 0°C, se añadieron 3.15 g (0.029 mol, 1.5 eq) de éster metílico del ácido cloro-acético en una porción. Se quitó del baño de hielo y la mezcla de reacción se agitó durante un tiempo adicional de 4 horas. La reacción se filtró, el disolvente se evaporó y el residuo resultante se puso en 100 mi de MeOH. Se añadieron 14.3 g (0.023 mol, 1.2 eq) de Oxone (peroximonosulfato de potasio) y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Las sales se filtraron, el disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc (desde 4:1 hasta 1:2) para producir 2.78 g (55%) de éster metílico del ácido (naftalen-l-sulfonil) -acético en forma de un aceite amarillo claro, MS : 265 (MH+) . 28.2 A una solución en agitación de 2.75 g (0.010 mol) de éster metílico del ácido (naftalen-l-sulfonil) -acético en 100 mi de MeOH a TA, se añadieron 0.19 mi (0.011 mol, 1.1 eq) de una solución de metóxido sódico (5.4 M en MeOH). Después de 15 min, se añadieron 1.1 g (0.011 mol, 1.1 eq) de 2- ciclohexen-l-ona . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 3 horas seguido de 4 horas adicionales a 60 °C, se diluyó con NH4C1 acuoso y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna en gel se sílice con heptano/EtOAc (desde 4:1 hasta 1:2) proporcionó 1.78 g (48%) de éster metílico del ácido (naftalen-l-sulfonil) - (3-oxo- ciclohexil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, un aceite naranja claro, MS : 361 (MH+) . 28.3 De forma análoga al ejemplo 3.1: 1.74 g (4.8 mmol) de éster metílico del ácido (naftalen-l-sulfonil )-( 3-oxo-ciclohexil) -acético se disolvieron en 10 mi de DMF a 0°C. Se añadieron 232 mg (5.3 mmol, 1.1 eq) de NaH (60%) y la mezcla de reacción se agitó 30 minutos antes de la adición de 1.03 g (7.2 mmol, 1.5 eq) de yoduro de metilo. La reacción se agitó durante la noche, se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con AcOEt/heptano 2:1, proporcionó 0.30 g (17%) de éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (naftalen-l-sulfonil ) -2- (3-oxociclohexil) -propiónico en forma de una espuma blanca MS: 375 (MH+) y 0.42 g (23%) de éster metílico del ácido (RR, SS) -2- (naftalen-l-sulfonil) -2- ( 3-oxociclohexil ) - propiónico en forma de un sólido blanco MS : 375 (MH+) . 28.4 De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (naftalen-l-sulfonil) -2- (3-oxociclohexil) -propiónico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 6- cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (naftalen-1- sulfonil) -propiónico en forma de una sólido marrón, MS : 483 (MH+) . Ejemplo 29 Éster metílico del ácido (R, SR) -2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (naf alen-2-sulfonil) -propiónico 29.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de naftalen-2-tiol y éster metílico del ácido cloro-acético se preparó éster metílico del ácido (naftalen-2-sulfonil) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 265 (MH+) . 29.2 De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de éster metílico del ácido (naftalen-2-sulfonil) -acético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido (naftalen-2-sulfonil) - (3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite naranja claro, MS: 361 (MH+) . 29.3 De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de éster metílico del ácido (naftalen-2-sulfonil ) - (3-oxo-ciclohexil) - acético y yoduro de metilo se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (naftalen-2-sulfonil) -2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónico en forma de un sólido blanco, MS : 375 (MH+) . 29.4 De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (naftalen-2-sulfonil) -2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS , SR) -2- ( 6-cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (naftalen-2-sulfonil) -propiónico en forma de un sólido amarillo, MS : 483 (MH+) . Ejemplo 30 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2- (6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (3 , 4-dicloro-bencenosulfonil) -propiónico 30.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de 3,4-dicloro-bencenotiol y éster metílico del ácido cloro-acético se preparó éster metílico del ácido (3, 4-dicloro-bencenosulfonil) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 284 (MH+) . .2 De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de éster metílico del ácido (3, 4-dicloro-bencenosulfonil) -acético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido (3,4-dicloro-bencenosulfonil) - (3-oxociclohexil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido amarillo claro, MS: 380 (MH+) . 30.3 De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de éster metílico del ácido (3, 4-dicloro-bencenosulfonil) - (3-oxociclohexil) -acético y yoduro de metilo se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3, 4-diclorobencenosulfonil) -2- ( 3-oxo-ciclohexil ) -propiónico en forma de un sólido blanco, MS: 394 (MH+) . 30.4 De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3, 4-dicloro-bencenosulfonil) -2- ( 3-oxo-cíclohexil ) - propiónico y clorhidrato de ( 4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (3, 4-dicloro-bencenosulfonil ) -propiónico en forma de un sólido marrón claro, MS : 501 (MH+) .
Ejemplo 31 Ester metílico del ácido (RS , SR) -2- (6-cloro-2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (tolueno-3-sulfonil) - propiónico 31.1 De forma análoga el ejemplo 28.1, a partir de éster metílico del ácido 3-metilbencenotiol y cloro-acético se preparó éster metílico del ácido (tolueno-3-sulfonil) -acético en forma de un aceite incoloro, MS : 229 (MH+) . 31.2 De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de éster metílico del ácido (tolueno-3-sulfonil) -acético y ciclohexen- 1-ona se preparó éster metílico del ácido (3-oxo-ciclohexil) - (tolueno-3-sulfonil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo claro, MS : 325 (MH+) . 31.3 De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de éster metílico del ácido (3-oxociclohexil) - (tolueno-3-sulfonil) -acético y yoduro se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)- 2- (3-oxo-ciclohexil) - (tolueno-3-sulfonil) -propiónico en forma de un sólido blanco, MS : 339 (MH+) . 31.4 De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) - 2- (3-oxo-ciclohexil) - (tolueno-3-sulfonil) -propiónico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) - hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (6- cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -2- (tolueno-3- sulfonil) -propiónico en forma de un sólido marrón claro, MS : 446 (MH+) . Ejemplo 32 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2- (6-cloro-2 ,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (3-metoxi-bencenosulfonil) -propiónico 32.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de éster metílico del ácido 3-metoxi-bencenotiol y cloro-acético se preparó éster metílico del ácido (3-metoxi-bencenosulfonil) -acético en forma de un aceite marrón claro, MS : 245 (MH+) . 32.2 De forma análoga al 28.2, a partir éster metílico del ácido ( 3-metoxi-bencenosulfonil ) -acético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido (3-metoxi-bencenosulfonil) - ( 3-oxo-ciclohexil ) -acético en forma de una mezcla racémica de díastereómeros, aceite naranja claro, MS: 341 (MH+) . 32.3 De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de éster metílico del ácido (3-metoxi-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclohexil ) -acético y yoduro se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3-metoxibencenosulfonil) -2- (3-oxo- ciclohexil) -propiónico en forma de un aceite incoloro, MS : 355 (MH+) . 32.4 De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 3-metoxi-bencenosulfonil) -2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (6-cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -2- (3-metoxi-bencenosulfonil) -propiónico en forma de un sólido marrón claro, MS: 462 (MH+) . Ejemplo 33 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-LH-carbazol-2-il) -propiónico 33.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de éster metílico del ácido 2-clorobencenotiol y bromo-acético se preparó (2-clorobencenosulfonil) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 249 (MH+) . 33.2 De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de éster metílico del ácido (2-cloro-bencenosulfonil) -acético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido (2-cloro-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclohexil ) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , aceite incoloro, MS: 345 (MH+) . 33.3 De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de éster metílico del ácido (2-cloro-bencenosulfonil) - (3-oxo- ciclohexil) -acético y yoduro se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (2-clorobencenosulfonil) -2- (3-oxo- ciclohexil) -propiónico en forma de cristales blancos, MS : 359 (MH+) . 33.4 De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (2-cloro-bencenosulfonil) -2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (2-clorobencenosulfonil ) -2- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -propiónico en forma de un sólido marrón claro, MS: 467 (MH+) . Ejemplo 34 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2- (6-clozro-2 ,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (2-me oxi-bencenosulfonil) -propiónico 34.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de éster metílico del ácido 2-metoxi-bencenotiol y cloro-acético se preparó éster metílico del ácido (2-metoxi-bencenosulfonil ) -acético en forma de cristales blancos, MS : 245 (MH+) . 34.2 De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de éster metílico del ácido (2-metoxi-bencenosulfonil) -acético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido (2-metoxi-bence'nosulfonil) - (3-oxociclohexil ) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo claro, S: 341 (MH+) . 34.3 De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de éster metílico del ácido (2-metoxi-bencenosulfonil) - (3-oxociclohexil ) -acético y yoduro se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (2-metoxibencenosulfonil) -2- (3-oxociclohexil) -propiónico en forma de un sólido amarillo claro, MS: 355 (MH+) . 34.4 De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (2-metoxi-bencenosulfonil) -2- (3-oxo-ciclohexil ) -propiónico y clorhidrato de ( 4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS , SR) -2- ( 6-cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (2-metoxi-bencenosulfonil) -propiónico en forma de un sólido marrón claro, MS: 462 (MH+) .
Ejemplo 35 Ester metílico del ácido (RS , SR) -2- (6-cloro-2 , 3 , 4 , 9- tetra idro-lH-carbazol-2-il) -2- (4-fluoro-bencenosulfonil) -propiónico 35.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de éster metílico del ácido 4-fluoro-bencenotiol y bromoacético se preparó éster metílico del ácido (4-fluoro-bencenosulfonil) -acético en forma de un aceite incoloro, MS : 233 (MH+) . 35.2 De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de éster metílico del ácido (4-fluoro-bencenosulfonil) -acético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido (4-fluoro-bencenosulfonil) - ( 3-oxociclohexll ) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, cristales blancos, MS : 329 (MH+) . 35.3 De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de éster metílico del ácido (4-fluoro-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclohexil) -acético y yoduro se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (4-fluorobencenosulfonil) -2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónico en forma de un sólido amarillo claro, MS: 343 (MH+) . 35.4 De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (4-fluoro-bencenosulfonil) -2- (3- oxo-ciclohexil ) -propiónico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) - hidracina se preparó éster metálico del ácido (RS, SR) -2- ( 6- cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- (4-fluoro- bencenosulfonil) -propiónico en forma de un sólido blanco, MS: 450 (MH+) . Ejemplo 36 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2- (3-cloro-bencenosulfonil) -2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico 36.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de éster metílico del ácido 3-clorobencenotiol y bromo-acético se preparó éster metílico del ácido (3-clorobencenosulfonil) -acético en forma de un aceite incoloro, MS : 249 (MH+) . 36.2 De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de éster metílico del ácido (3-cloro-bencenosulfonil) -acético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido (3-cloro-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , aceite amarillo claro, MS: 345 (MH+) . 36.3 De forma análoga al ejemplo 28.3, a partir de éster metílico del ácido (3-cloro-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclohexil ) -acético y yoduro se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3-clorobencenosulfonil) -2- (3-oxo- ciclohexil) -propiónico en forma de un sólido blanco, S : 359 (MH+) . 36.4 De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de áster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3-cloro-bencenosulfonil) -2- (3- oxo-ciclohexil ) -propiónico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó . éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3- cloro-bencenosulfonil ) -2- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-2-il ) -propiónico en forma de un sólido blanco, MS : 467 (MH+) . Ejemplo 37 Éster metílico del ácido (RS , SR) - (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fInoro- (4-fluoro-bencenosulfonil) -acético 37.1 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de éster metílico del ácido (4-fluoro-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclohexil) -acético y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro (4-fluoro-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de un aceite incoloro, MS : 347 (MH+) . 37.2 De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (4-fluoro-bencenosulfonil) -(3-oxo-ciclohexil) -acético y clorhidrato de (4-cloro-fenil) - hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-(6- cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -fluoro- (4-fluoro- bencenosulfonil) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 454 (MH+) . Ejemplo 38 Éster metílico del ácido (RS , SR) - (3-cloro-bencenosulfonil) - (6-cloro-2 ,3,4,9- tetrahidro-lH-earbazol-2-il) -fluoro-acético 38.1 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de éster metílico del ácido (3-cloro-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclohexil) -acético y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)~ (3-clorobencenosulfonil) -fluoro- (3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de un sólido blanco, MS: 363 (MH+) . 38.2 De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) - (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (3-oxo-ciclohexil) -acético y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) - (3-cloro-bencenosulfonil) - (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS: 471 (MH+) . Ejemplo 39 Éster metílico del ácido (RS , SR) - (6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonil) -acético 39.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de éster metílico del ácido 3-fluoro-bencenotiol y cloro-acético de preparó éster metílico del ácido ( 3-fluoro-bencenosulfonil) - acético en forma de un aceite incoloro, MS: 233 (MH+) . 39.2 De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de éster metílico del ácido (3-fluoro-bencenosulfonil) -acético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido (3- fluoro-bencenosulfonil ) - (3-oxociclohexil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , aceite amarillo claro, MS: 329 (MH+) . 39.3 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de éster metílico del ácido (3-fluoro-bencenosulfonil) - (3-oxociclohexil ) -acético y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS , SR) -fluoro (3-fluoro-bencenosulfonil )- (3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 347 (MH+) . 39.4 De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonil) - ( 3-oxo-ciclohexil ) -acético y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-(6-cloro-2, 3,4, -tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonil) -acético en forma de un sólido blanco, MS: 454 (MH+) .
Ejemplo 40 Ester metílico del ácido (RS , SR) - (6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- lH-carbazol-2-il) - (3 , 4-difluoro-bencenosulfonil) -fluoro- acético 40.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de éster metílico del ácido 3, 4-difluoro-bencenotiol y cloro-acético se preparó éster metílico del ácido (3, 4-difluoro-bencenosulfonil) -acético en forma de un aceite incoloro, MS: 251 (MH+) . 40.2 De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de éster metílico del ácido (3, 4-difluoro-bencenosulfonil) -acético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido (3, 4-difluoro-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo claro, MS: 347 (MH+) . 40.3 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de éster metílico del ácido (3, 4-difluoro-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclohexil) -acético y N-fluorobencensulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)- (3, 4-difluoro-bencenosulfonil) -fluoro- (3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de un sólido blanco, MS: 365 (MH+) . 40.4 De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) - (3, 4-difluoro-bencenosulfonil) -fluoro- (3-oxo-ciclohexil) -acético y clorhidrato de (4-cloro- fenil ) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) - (3, -difluoro- bencenosulfonil) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS: 472 (MH+) . Ejemplo 41 Éster metílico del ácido (RS , SR) - (6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- lH-carbazol-2-il) -fluoro- (piridina-3-sulfonil) -acético 41.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de éster metílico del ácido piridina-3-tiol y cloroacético se preparó éster metílico del ácido (piridina-3-sulfonil ) -acético en forma de un aceite amarillo, MS : 216 (MH+) . 41.2 De forma análoga al ejemplo 28.2, a partir de éster metílico del ácido (piridina-3-sulfonil ) -acético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido (3-oxo-ciclohexil) - (piridina-3-sulfonil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , aceite amarillo, MS : 312 (MH+) . 41.3 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de éster metílico del ácido (3-oxociclohexil) - (piridina-3-sulfonil) -acético y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-oxociclohexil) - (piridina-3-sulfonil) -acético en forma de cristales blancos, MS: 330 (MH+) . 41.4 De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-oxo-ciclohexil) - (piridina-3-sulfonil) -acético y clorhidrato de (4-cloro- fenil ) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro- (piridina-3-sulfonil) -acético en forma de un sólido amarillo claro, MS: 437 (MH+) . Ejemplo 42 Éster metílico del ácido (RS , SR) - (7-cloro-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro- (3-metoxi-bencenosulfonil) -acético 42.1 De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de éster metílico del ácido (3-metoxi-bencenosulfonil) -acético y ciclopent-2-enona se preparó éster metílico del ácido (3-metoxi-bencenosulfonil ) - ( 3-oxociclopentil ) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco, MS : 327 (MH+) . 42.2 De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de éster metílico del ácido (3-metoxi-bencenosulfonil) - (3-oxociclopentil) -acético y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-metoxi- bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclopentil) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 345 (MH+) . 42.3 De forma análoga al ejemplo 23.2, partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-metoxi-bencenosulfonil) - ( 3-oxo-ciclopentil ) -acético y clorhidrato de (4-cloro-fenil) - hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-(7- cloro-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro- (3-metoxi-bencenosulfonil ) -acético en forma de un sólido blanco, MS: 452 (MH+) . Ejemplo 43 Éster metílico del ácido (RS , SR) - (3-cloro-bencenosulfonil) - (7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-acético 43.1 De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de éster metílico del ácido (3-cloro-bencenosulfonil) -acético y ciclopent-2-enona se preparó éster metílico del ácido (3-cloro-bencenosulfonil ) - (3-oxociclopentil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , aceite incoloro, MS : 348 (MNH4+) . 43.2 De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de éster metílico del ácido (3-cloro-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclopentil) -acético y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) - (3-cloro-bencenosulfonil) - fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 366 (MNH+) . 43.3 De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) - (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -acético y clorhidrato de (4-cloro-fenil) - hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-(3- cloro-bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-acético en forma de un sólido marrón claro, MS : 457 (MH+) . Ejemplo 44 Éster metílico del ácido (RS , SR) - (7-cloro-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro- (piridina-2-sulfonil) -acético 44.1 De forma análoga al ejemplo 28.1, a partir de la piri-dina-2-tiol y éster metílico del ácido cloro-acético se preparó éster metílico del ácido (piridina-2-sul onil) -acético en forma de un aceite incoloro, MS : 216 (MH+) . 44.2 De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de éster metílico del ácido (piridina-2-sulfonil ) -acético y ciclopent-2-enona se preparó éster metílico del ácido (3-oxo-ciclopentil) - (piridina-2-sulfonil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , aceite incoloro, MS : 298 ( H+) . 44.3 De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de éster metílico del ácido (3-oxociclopentil) - (piridina-2-sulfonil) - acético y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-oxo-ciclopentil) - (piridina-2-sulfonil ) -acético en forma de un sólido blanco, MS: 316 (MH+) . 44.4 De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-oxo-ciclopentil) - (piridina-2-sulfonil) -acético y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro- (piridina-2-sulfonil) -acético en forma de un sólido blanco, MS: 423 (MH+) . Ejemplo 45 Éster metílico del ácido (RS , SR) - (7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonil) -acético 45.1 De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de éster metílico del ácido (3-fluoro-bencenosulfonil) -acético y ciclopent-2-enona se preparó éster metílico del ácido (3-fluoro-bencenosulfonil) - (3-oxociclopentil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , aceite incoloro, MS: 315 (MH+) . 45.2 De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de éster metílico del ácido (3-fluoro-bencenosulfonil) - (3-oxo- ciclopentil) -acético y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-fluorobencenosulfonil) - (3-oxo-ciclopentil) -acético en forma de un sólido blanco, MS : 333 (MH+) . 45.3 De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonil ) - (3-oxo-ciclopentil) -acético y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-(7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonil) -acético en forma de un sólido marrón claro, MS: 440 (MH+) . Ejemplo 46 Éster metílico del ácido (RS , SA) - (7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) - (3 , 4-difluoro-bencenosulfonil) -fluoro-acético 46.1 De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de éster metílico del ácido (3, 4-difluoro-bencenosulfonil) -acético y ciclopent-2-enona se preparó éster metílico del ácido (3,4- difluoro-bencenosulfonil) - ( 3-oxociclopentil ) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite incoloro, MS: 333 (MH+) . 46.2 De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de éster metílico del ácido (3, 4-difluoro-bencenosulfonil) - (3-oxociclopentil) -acético y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS , SR) - ( 3 , 4-difluoro-bencenosulfonil) -fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -acético en forma de un sólido blanco, MS: 351 (MH+) . 46.3 De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) - (3, 4-difluoro-bencenosulfonil) -fluoro- (3-oxo-ciclopentil ) -acético y clorhidrato de(4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidrooiclopenta [b] indol-2-il) -(3,4-difluoro-bencenosulfonil) -fluoro-acético en forma de un sólido marrón claro, MS : 458 (MH+) . Ejemplo 47 Éster metílico del ácido (RS , SR) - (7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro- (piridina-3-sulfonil) -acético 47.1 De forma análoga al ejemplo 19.1, a partir de éster metílico del ácido (piridina-3-sulfonil) -acético y ciclopent-2-enona se preparó éster metílico del ácido (piridina-3- sulfonil) - (3-oxo-ciclopentil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo, MS : 298 (MH+) . 47.2 De forma análoga al ejemplo 23.1, a partir de éster metílico del ácido (piridina-3-sulfonil) - (3-oxo-ciclopentil) - acético y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-oxociclopentil) - (píridina-3-sulfonil ) -acético en forma de cristales blancos, MS: 333 (MNH4+) . 47.3 De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -fluoro- (3-oxo-ciclopentil) - (piridina-3-sulfonil ) -acético y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro- (piridina-3-sulfonil) -acético en forma de un sólido marrón claro, MS: 423 (MH+) . Ejemplo 48 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2- (7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -2- (piridina-2-sulfonil) -propiónico 48.1 De forma análoga al ejemplo 19.2, a partir de éster metílico del ácido (3-oxociclopentil) - (piridina-2-sulfonil) -acético (ejemplo 44.2) y yoduro de metilo se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 3-oxociclopentil ) -2- (piridina- 2-sulfonil) -propionico en forma, de un sólido blanco, MS: 312 (MH+) . 48.2 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3-oxo-ciclopentil) -2- (piridina- 2-sulfonil ) -propionico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -2- (piridina-2-sulfonil) -propionico en forma de un sólido blanco, MS : 419 (MH+) . Ejemplo 49 ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahi-dro-lH-carbazol-2-il) -propionico A 50 mg (0.115 mmol) de éster metílico del ácido (RS,SR)- 2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -propionico (ejemplo 3) en 4 mi de THF/MeDH 1:1, se añadieron 0.29 mi de NaOH 2M(0.58 mmol, 5 eq) . La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 3 horas, acidificada hasta pH = 6 con NH4C1 acuoso y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice con CH2Cl2/MeOH 3:1 proporcionó 40 mg (82%) de (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propionico en forma de un sólido blanco, MS : 435 (MNH4+) . Ejemplo 50 (RS , SR) -bencenosulfonil- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-2-il) -fluoro-acético De forma análoga al ejemplo 49, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- ( 6-cloro-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2- il ) -fluorc-acético se preparó (RS, SR) -bencenosulfonil- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2- il) -fluoro-acético en forma de un sólido blanco, MS: 420 (?-? . Ejemplo 51 (RS , SR) -2- (1-bencenosulfonil-2-metoxi-l-metil-etil) -6- cloro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol 51.1 Éster metílico del ácido 350 mg (0.81 mmol) de (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico (a partir del ejemplo 3) en 10 mi de THF a 0°C, se trataron con 39 mg (0.89 mmol, 1.1 eq) de NaH (55% en aceite) porción a porción en 30 min. Se añadieron 0.10 mi (1.22 mmol, 1.5 eq) de l-cloro-2-metoxietano y se introdujo en un baño de hielo. Tras 2 horas, la reacción se paró por adición de NH4C1 acuoso sat., se extrajo con EtOAc y las fases orgánicas se secaron sobre a2S04. La evaporación del disolvente proporcionó éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-9-metoximetil-2 ,3,4, 9-tetrahidro- lH-caxbazol-2-il) -propiónico en forma de un sólido amarillo, MS: 493 (MNH4+) El material en bruto se usó en el siguiente etapa sin más purificación. 51.2 A 402 mg (0,84 mmol) de éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-9-metoximetil-2 , 3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -propiónico en 6 mi de THF, 1.0 mi (1.0 mmol, 1.2 eq) de LiAl¾ en THF se añadió a TA. Después de 30 min, la mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, y la evaporación del disolvente proporcionó (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-9-metoximetil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propan-l-ol en forma de un aceite incoloro, MS : 465 (MNH+) . El material en bruto se usó en el siguiente etapa sin más purificación . 51.3 130 mg (0,29 mmol) de (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-9-metoximetil-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propan-l-ol en 5 mi de THF a 0°C se trataron con 14 mg (0.32 mmol, 1.1 eq) de NaH (55% en aceite) porción a porción en 30 min. Se añadieron 30 µ? (0.43 mmol, 1.5 eq) de Mel y la mezcla de reacción se agitó 2 horas más, fraccionada entre EtOAc y una solución acuosa saturada de NH4C1. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se evaporó. Una cromatografía en columna con heptano/EtOAc 1:2 dió 96 mg (72%) de (RS, SR) -2- ( 1-bencenosulfonil~2-metoxi-l~ metil-etil) -6-cloro-9-metoximetil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol en forma de un sólido blanco, MS : 479 (MNH4+) . 51.4 95 mg (0,20 mmol) de (RS, SR) -2- (1-bencenosulfonil-2-metoxi-l-metil-etil) -6-cloro-9-metoximetil-2 , 3,4,9-tetrahldro-lH-carbazol se disolvieron en 8 mi de MeOH/THF 1:1, y se añadieron 5 gotas de HC1 12M. La temperatura se elevó a 55°C y la solución se agitó durante 6 horas. Añadiendo NaHC03 2M la solución se neutralizó hasta pH = 7, y la mezcla se extrajo con EtOAc. Cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 2:1 proporcionó 11 mg (131) de (RS, SR) -2- (1-bencenosulfonil-2-metoxi-l-metiletil) -6-cloro-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol en forma de un sólido blanco, MS : 418 (MH+) . Ejemplo 52 (RS,SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-3.1) -propionitrilo 52.1 A 9.4 g (0.052 mol) de bencenosulfonil-acetonitrilo en 200 mi de DME a -50°C, se añadieron 7.8 mi (0.052 mol, 1 eq) de TMEDA y 32.4 mi (0.052 mi, 1 eq) de nBuLi (1.6 en hexano) y se continuó mezclando durante 45 min. A la suspensión blanca resultante, se añadieron 4.98 g (0.052 mol, 1 eq) de ciclohexil-2-enona y la temperatura se elevó hasta -10 °C en 4 horas. La mezcla de reacción se vertió en 180 mi de HC1 1 , se extrajo con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04. La evaporación del disolvente y la recristalización a partir de AcOEt/Et20 proporcionó 8.25 g (57%) de bencenosulfonil- ( 3-oxo-ciclohexil) -acetonitrilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, cristales blancos, MS : 278 ( H+) (de forma análoga a: E. Hatzigrigoriou, L. Wartski, Synth. Comm. , 1983, 14(4), 319-235) . 52.2 4.0 g (0.014 mol) de bencenosulfonil- (3-oxociclohexil) -acetonitrilo en 40 mi de DMF se trataron con 0.69 g (0.016 mol, 1.1 eq) de NaH (55% en aceite) porción a porción en 30 min a 0°C. Se añadieron 3.07 g (0.022 mol, 1.5 eq) de yoduro de metilo y se quitó el baño de hielo. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vertió dentro de agua y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna en gel de sílice con AcOEt/heptano 1:1 facilitó 4 g (98%) de 2-bencenosulfonil-2- (3-oxociclohexil) -propionitrilo en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , sólido blanco, MS : 292 (MH+) . 52.3 A 322 mg (1.10 mmol) de 2-bencenosulfonil-2- ( 3-oxociclohexil ) -propionitrilo en 10 mi de ácido acético glacial, se añadieron 193 mg (1.21 mmol, 1.1 eq) de clorhidrato de (4-metil-fenil) -hidracina y se continuó agitando a TA toda la noche. Una solución acuosa de NaHC03 se añadió hasta pH = 7, y el producto se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. Los dos diastereómeros resultantes se separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con AcOEt/heptano 1:4, y se trituró con Et20. 158 mg (38%) de (RR, SS ) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-metil-2 ,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -propionitrilo y 123 mg (29%) de (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-metil-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propionitrilo se aislaron en forma de un sólido amarillo claro, MS : 379 (MH+) . Ejemplo 53 (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propionitrilo De forma análoga al ejemplo 53.3, a partir de 2-bencenosulfonil-2- ( 3-oxo-ciclohexil ) -propionitrilo y clorhidrato de ( 4-cloro-fenil ) -hidracina se preparó (RR,SS)-2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propionitrilo y (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro~ 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -propionitrilo en forma de un sólido blanco, MS : 397 (M-H) ~.
Ejemplo 54 (RS , SR) -bencenosulfonil- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidrolH- carbazol-2-il) -fluoro-acetonitrilo 54.1 3.85 g (0.014 mol) de bencenosulfonil- (3-oxociclohexil) -acetonitrilo en 40 mi de DMF se trataron con 0.68 g (0.016 mol, 1.1 eq) de NaH (55% en aceite) porción a porción en 30 min a 0°C. Se añadieron 4.81 g (0.015 mol, 1.1 eq) de N-fluorobencenosulfonimida, y se entrodujo en un baño de hielo. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en agua, se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron, produciendo 4 g de un aceite crudo, que consiste en una mezcla racémlca de diastereómeros de bencenosulfonilfluoro- (3-oxo-ciclohexil) -acetonitrilo, el cual se usó en el siguiente etapa sin purificación previa. 54.2 De forma análoga al ejemplo 52.3, a partir de bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclohexil) -acetonitrilo y clorhidrato de ( 4-cloro-fenil ) -hidracina se preparó (RR, SS)-bencenosulfonil- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acetonitrilo y (RS, SR) -bencenosulfonil- ( 6-cloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acetonitrilo en forma de un sólido amarillo claro, MS : 402 (M) .
Ejemplo 55 (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida A 400 mg (0.92 mmol) de éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acético (a partir de ejemplo 12) en un tubo sellado se añadieron 20 mi de metilamina (solución 33% peso en EtOH) y 13 mg (0.27 mmol, 0.3 eq) de cianuro sódico. La mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 2 horas, y el disolvente se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc proporcionó 340 mg (86%) de (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 435 (MH+) . Ejemplo 56 (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida De forma análoga al ejemplo 55, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-il) -fluoro-acético (a partir de ejemplo 23) se preparó (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS438 (MNH4+) .
Ejemplo 57 (RS , SR) -2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2- fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonil) -N-metil-acetamida De forma análoga al ejemplo 55, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) - (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonil) -acético (a partir de ejemplo 39) se preparó (RS, SR) -2- ( 6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-2- ( 3-fluoro-bencenosulfonil ) -N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 470 (MNH4+) . Ejemplo 58 (RS, SR) -2- (7-cloro-l ,2 , 3 , 4-tetra idro-ciclopenta [b] indol-2-il) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonil) -N-metil-acetamida De forma análoga al ejemplo 55, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonil) -acético (a partir de ejemplo 45) se preparó (RS, SR) -2- (7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -2-fluoro-2- (3-fluorobencenosulfonil) -N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS: 439 (MH+) . Ejemplo 59 (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 ,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N,N-dimetil-acetamida 59.1 A 950 mg (2.18 mmol) de (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6- cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil- acetamida (a partir de ejemplo 56) en 10 mi de CH2CI2 a TA se añadieron 0.60 mi (4.36 mmol, 2 eq) de Et3N, 27 mg (0.22 mmol, 0.1 eq) de DMAP y 571 mg (2.62 mmol, 1.2 eq) de carbonato de diterc-butilo . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y se extrajo con HC1 1M. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna facilitó 682 mg (59%) de éster terc-butílico del ácido (RS,SR)-2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxílico en forma de un sólido blanco, MS : 552 (MNH4+) . 59.2 680 mg (1.27 mmol) de éster terc-butílico del ácido (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxílico en 10 mi de DMF se trataron con 83 mg (1.90 mmol, 1.5 eq) de NaH (55% en oil) porción a porción en 30 min a 0°C. Se añadieron 217 mg (1.52 mmol, 1.2 eq) de yoduro de metilo y la reacción se agitó 30 min más, y luego se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La materia en bruto se disolvió en 10 mi de CH2CI2, y 1 mi de TFA se añadió a TA. Se añadió Na2CC>3 acuoso hasta alcanzar pH = 7, y las fases orgánicas se secaron con Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 1:1 proporcionó 420 mg (65%) de (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9- tetrahidro- lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N, N-dimetil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 449 (MH+) . Ejemplo 60 (RS,SR) -2-bencenosulfonil-2- (7-cloro-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -2-fluoro-N, -dimetil-acetamida De forma análoga al ejemplo 59, a partir de (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta- [b] indol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida (a partir de ejemplo 57) se preparó (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -2-fluoro-N, N-dimetil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 452 (MNH4+) . Ejemplo 61 (RS , SR) -2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonil) -N,N-dimetilacetamida De forma análoga al ejemplo 59, a partir de (RS,SR)-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonil ) -N-metil-acetamida (a partir de ejemplo 58) se preparó (RS, SR) -2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetra-hidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfo-nil) -N, N-dimetil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS: 467 (MH) .
Ejemplo 62 (RS , SR) -2- (7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] -indol-2- il) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonil) -N,N-dimetil- acetamida De forma análoga al ejemplo 59, a partir de (RS,SR)-2- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -2- fluoro- (2-fluoro-bencenosulfonil ) -N-metil-acetamida (a partir del ejemplo 58) se preparó (RS, SR) ~2- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonil) -N, -dimetil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 453 (MH+) . Ejemplo 63 (RS , SR) -2-bencenosulfonil-N-bencil-2- (6-cloro-2 ,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida 60 mg (0.112 mmol) de éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxílico (a partir del ejemplo 59.1) en 3 mi de THF se trataron con 7 mg (0.168 mmol, 1.5 eq) de NaH (55% en aceite) a 0°C más de 40 min. Se añadieron 38 mg (0.24 mmol, 2 eq) de bromometilbenceno y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en 3 mi de CH2C12, se añadió 1 mi de TFA y la mezcla de reacción se agitó durante la noche. La evaporación del disolvente y la purificación del residuo por CLAR preparativa (columna C18) proporcionó 35 mg (60%) de (RS, SR) -2-bencenosulfonil-N-bencil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 525 (MH+) . Ejemplo 64 (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -N- (4-ciano-bencil) -2-fluoro-N-metil-acetamida De forma análoga al ejemplo 63, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-clorol, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilico y 4-bromometil-benzonitrilo se preparó (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -N- (4-ciano-bencil) -2-fluoro-N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 551 (MH+) . Ejemplo 65 (RS,SR) -2-bencenosulfonil-N- (4-bromo-bencil) -2- (6-cloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida De forma análoga al ejemplo 63, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilico y l-bromo-4-bromometil-benceno se preparó (RS, SR) -2-bencenosulfonil-N- ( 4-bromo-bencil ) -2- ( 6-cloro-2 ,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 603; 605 (MH+) .
Ejemplo 66 (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -N- (3 , 5-difluoro-bencil) -2-fluoro-N-metil-acetamida De forma análoga al ejemplo 63, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS , SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilico y l-bromometil-3, 5-difluoro-benceno se preparó (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -N- (3, 5-difluoro-bencil) -2-fluoro-N-metil-acetamida como un sólido marrón claro, MS : 561 (M) . Ejemplo 67 Éster metílico del ácido (RS , SR) -4- ({ [2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-acetil] -metil-amino} - metil) -benzoato De forma análoga al ejemplo 63, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS , SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilico y éster metílico del ácido 4-bromometil-benzoato se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -4- ( { [2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-acetil] -metil-amino} -metil) -benzoato como un sólido marrón claro, MS: 583 (M) .
Ejemplo 68 Ester metílico del ácido (RS , SR) -3- ( { [2-bencenosulfonil-2- (6- cloro-2 ,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-acetil] -metil-amino} - me il) -benzoato de metilo De forma análoga al ejemplo 63, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil ) -6-cloro-1 , 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxílico y éster metílico del ácido 3-bromometil-benzoato se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -3- ( { [2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro~lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-acetil] -metil-amino } -metil ) -benzoato en forma de un sólido blanco, MS : 583 (M) . Ejemplo 69 (RS,SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -N- (2-ciano-bencil) -2-fluoro-N-metil-acetamida De forma análoga al ejemplo 63, a partir de éster terc-butílico ácido (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-clorol, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxílico y 2-bromometil-benzonitrilo se preparó (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -N- (2-ciano-bencil) -2-fluoro-N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 550 (M) .
Ejemplo 70 (RS , SR) -N-alil-2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 ,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida De forma análoga al ejemplo 63, a partir de éster terc-butílico del ácido (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9- carboxilico y 3-bromo-propeno se preparó (RS, SR) -N-alil-2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2- 11) -2-fluoro-N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS: 475 (MH+) . Ejemplo 71 (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -N- (3-ciano-bencil) -2-fluoro-N-metil-acetamida De forma análoga al ejemplo 63, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilico y 3-bromometil-benzonitrilo se preparó (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -N- ( 3-ciano-bencil ) -2-fluoro-N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 550 (M) . Ejemplo 72 Ácido (RS, SR) -3- ( { [2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-acetil] -metil-amino } -metil) -benzoico A 88 mg (0.151 mmol) de éster metílico del ácido (RS,SR)~3{ [2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro~2, 3, 4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-acetil] -metil-amino } -benzoato (a partir de ejemplo 69) en 5 mi de THF/MeOH 1:1, 1 mi de NaOH 1M se añadió y la mezcla de reacción se agitó durante la noche a TA. Se añadió NH4C1 acuoso hasta alcanzar pH = 7, el producto se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtraron y el disolvente se evaporó. La recristallisación en Et20 proporcionó 66 mg (77%) de ácido (RS, SR) -3- ( { [2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-acetil] -metil-amino) -metil) -benzoico en forma de un sólido blanco, MS : 570 (MH+) . Ejemplo 73 (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N- (3-hidroximetil-bencil) -N-metil-acetamida A 61 mg (0.107 mmol) de ácido (RS, SR) -3- ( { [2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-acetil] -metil-amino } -metil ) -benzoico (a partir del ejemplo 73) en 3 mi de THF a 0°C, se añadieron 160 µ? (0.107 mmol, 1 eq) de BH3. THF (1M en THF), y la mezcla de reacción se agitó durante una hora más, y luego se 'dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se secó sobre Na2SC>4 , se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 2:1 proporcionó 50 mg (84%) de (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro- lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N- ( 3-hidroximetil-bencil) -N-metil- acetamida en forma de un sólido blanco, S: 555 (M) . Ejemplo 74 (RS,SR) -2-Ebencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxa-diazol-2-3.1) -metil] -7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 74.1 A una solución en agitación de 5.0 g (0.023 mol) de éster metílico del ácido bencenosulfonil-acético en 10 mi de MeOH a TA, se añadieron 3.50 g (0.070 mol, 3 eq) de hidrato de hidracina. Después de una hora, el disolvente y el exceso de hidracina se extrajeron bajo presión reducida, produciendo 4.90 g (cuantitativo) de hidracida de bencenosulfonil-acético en forma de un aceite incoloro, MS : 232 (MNH4+) . 74.2 A una solución en agitación de 1.50 g (7.0 mmol) de hidracida de bencenosulfonil-acético en 5 mi de ácido acético, se añadieron 44 g (14.0 mmol, 2 eq) de anhídrido acético, y la solución se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó sobre a2S04 , se filtró y se evaporó para producir 1.40 g (78%) de acético N'-(2-bencenosulfonil-acetil) -hidracida en forma de un sólido blanco, MS : 274 (MNH4+) . 74.3 A una solución en agitación de 1.40 g (5.5 mmol) de acético N (2-bencenosulfonil-acetil) -hidracida en 50 mi de acetonitrilo, se añadieron 1.02 g (6.5 mmol, 1.2 eq) de oxicloruro de fósforo, y la solución se calentó a reflujo durante 3 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua, se extrajo con EtOAc, la fase orgánica se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc proporcionaron 0.90 g (70%) de 2-bencenosulfonilmetil-5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol en forma de un sólido blanco, MS : 239 (MH+) . 74.4 A 650 mg (2.73 mmol) de 2-bencenosulfonilmetil-5-inetil- [1, 3, 4] oxadiazol en 35 mi de MeOH a 0°C, se añadieron 50 µ? (0.27 mmol, 0.1 eq) de una solución de metóxido sódico (5.4 M en MeOH) . Después de 15 min, se añadieron 246 mg (3.0 mmol, 1.1 eq) de ciclopent-2-enona . La mezcla de reacción se agitó a 0°C y se dejó que alcanzara la TA en 4 horas, se diluyó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc dio 750 mg (86%) de 3- [bencenosulfonil- ( 5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , sólido blanco, MS : 321 (MH+) . 74.5 375 mg (1,17 mmol) de 3- [bencenosulfonil- ( 5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en 10 mi de DMF, se trataron con 52 mg (1.29 mmol, 1.1 eq) de NaH (55% en aceite) sobre 30 min. Se añadieron 554 mg (1.75 mmol, 1.5 eq) de N-fluorobencenosulfonimida, y después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 2:1 produciendo 80 mg (20%) de (RS , SR) -3- [bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en forma de un aceite incoloro, MS : 339 (MW) y 75 mg (19%) de (RR, SS) -3- [bencenosulfonil-fluoro- (5-metil [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 339 (MH+) . 74.6 De forma análoga al ejemplo 23.2, a partir de 80 mg (0.23 mmol) de (RS, SR) -3- [bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metill-ciclopentanona y 49 mg (0.26 mmol, 1.15 eq) de clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó 38 mg (36%) de (RS , SR) -2- [bencenosulfonil-fluoro- ( 5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il ) -metil] -7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de cristales naranjas, MS: 446 (MH+) . Los enantiómeros se separaron por CLi¾R de preparativas quirales. Columna: chiralpak AD, solvente: 20% isopropanol/heptano para dar (S) -2- [ (R) -Bencenosulfonil- fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-cloro- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol y (R)~2-[(S)-bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-cloro-1 , 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol . Ejemplo 75 (RS,SR) -2- [1-bencenosulfonil-l- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -etil] -7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopen a [b] indol 75.1 375 mg (1.17 mmol) de 3- [bencenosulfonil- ( 5-metil- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en 10 mi de DMF, se trataron con 52 mg (1.29 mmol, 1.1 eq) de NaH (55% en aceite) más de 30 min. Se añadieron 300 mg (2.32 mmol, 1.8 eq) de yoduro de metilo, y después de 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con NH4CI acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 , se filtraron y se evaporaron. Los dos diastereómeros resultantes se separaron mediante cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 1:2, produciendo 95 mg (24%) de (RS, SR) -3- [1-bencenosulfonil-l- (5-metil [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 335 (MH+) y 90 mg (23%) de (RR, SS) -3- [1-bencenosulfonil-l- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -etil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 335 (MH+) . 75.2 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de 90 mg (0.27 mmol) de (RS, SR) -3- [1-bencenosulfonil-1- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -etil] -ciclopentanona y 58 mg (0.33 mmol, 1.2 eq) de clorhidrato de ( 4-cloro-fenil) -hidracina se preparó 35 mg (30%) de (RS, SR) -2- [ 1-bencenosulfonil-1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -etil] -7-cloro-l , 2 , 3,4- tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido amarillo claro, MS: 442 ( H+) . Ejemplo 76 (RS , SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro- [1,3,4] oxadiazol-2-il-metil) -7-cloro-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 76.1 ? 1.73 g (8.07 mmol) de bencenosulfonil-acético hidracida se añadieron 20 mi de trimetil ortoformato y 1.26 g (8.07 mmol, 1 eq) de oxicloruro de fósforo. La mezcla de reacción se agitó una hora a TA, y se concentró bajo presión reducida. Una cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/hexano 2:1 proporcionó 930 mg (52%) de 2-bencenosulfonilmetil- [1, 3, 4] oxadiazol en forma de un sólido blanco, MS : 225 (MH+) . 76.2 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2-bencenosulfonilmetil- [1, 3, 4] oxadiazol y ciclopent-2-enona se preparó 3- (bencenosulfonil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il-metil) - ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros . El producto se usó directamente en el siguiente etapa sin más caracterización. 76.3 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3- (bencenosulfonil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il-metil) -ciclopentanona y N-fluorobencenosulfonimida se preparó (RS,SR)-3- (bencenosulfonil-fluoro- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil) -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 342 (MNH4+) y (RR, SS) -3- (bencenosulfonil-fluoro- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -metil ) -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 342 (MNH4+) . 76.4 De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de (RS,SR)-3- (bencenosulfonil-fluoro- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil) -ciclopentanona y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il-metil) -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol en forma de un sólido amarillo claro, MS : 449 (MNH4+) . Ejemplo 77 (RS , SR) -2- [bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-11) -fluoro-metil] 1-7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 77.1 A 3.0 g (14.0 mmol) de bencenosulfonil-acético hidracida en 30 mi de oxicloruro de fósforo, se añadieron 1.47 g (17.0 mmol, 1.2 eq) de ácido ciclopropanocarboxílico, y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió muy cuidadosamente sobre hielo, se extrajo con EtOAc, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 2:1 proporcionó 1.49g (41%) de 2-bencenosulfonilmetil-5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol en forma de un sólido blanco, MS : 265 (MH+) . 77.2 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2-bencenosulfonilmetil-5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol y ciclopent-2-enona se preparó 3- [bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , sólido blanco, MS : 347 (MH+) . 77.3 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3- [bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -metil] -ciclopentanona y N-fluorobencenosulfonimida se preparó (RS, SR) -3- [bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxa-diazol-2-il ) -fluoro-metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 365 (MH+) y (RR, SS ) -3- [bencenosulfonil ( 5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il ) -fluoro-metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 365 (MH+) . 77.4 De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de (RS,SR)-3- [bencenosulfonil- ( 5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - fluoro-metil] -ciclopentanona y clorhidrato de (4-clorofenil) - hidracina se preparó (RS, SR) -2- [bencenosulfonil- (5- ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -fluoro-metil] -7-cloro- 1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido marrón claro, MS : 472 (MH+) . Ejemplo 78 (RS , SR) -2- [bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1,3,4] oxa-diazol- 2-il) -fluoro-metil] -6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol 78.1 A 2.47 g (9.3 mmol) de 2-bencenosulfonilmetil-5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol en 25 mi de eOH a 0°C, se añadieron 170 µ? (0.93 mmol, 0.1 eq) de una solución de metóxido sódico (5.4 M en MeOH) . Después de 15 min, se añadieron 895 mg (9.3 mmol, 1 eq) de ciclohex-2-enona . La mezcla de reacción se agitó a partir de 0°C hasta TA sobre 4 horas, se diluyó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 2:1 die) 1.48 g (44%) de 3- [bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclohexanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco, MS : 361 (MH+) . 78.2 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3- [bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclohexanona y N-fluorobencenosulfonimida se preparararon (RS , SR) -3- [bencenosulfonil- ( 5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -fluoro-metil] -ciclohexanona en forma de un sólido blanco, MS : 379 (MH+) y (RR,SS)-3- [bencenosulfonil- (5-cielopropil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il ) -fluoro-metil] -ciclohexanona en forma de un sólido blanco, MS : 379 (MH+) . 78.3 De forma análoga al ejemplo 12.2, a partir de (RS,SR)-3- [bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1,3,4] oxadlazol-2-il) -fluoro-metil] -ciclohexanona y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó (RS, SR) -2- [bencenosulfonil- ( 5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -fluoro-metil] -6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol en forma de un sólido amarillo, MS : 486 (MH+) . Ejemplo 79 (RS , SR) - { 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l ,2,3, 4-te rahidro-ciclopen a [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,3 , 4] oxadiazol-2-il } -dimetil-amina 79.1 A 3.0 g (14.0 mmol) de bencenosulfonil-acético hidracida en 100 mi de CHC13, se añadieron 3.41 g (21.0 mmol, 1.5 eq) de cloruro de diclorometileno-dimetil-amonio y 3.90 mi (28.0 mmol, 2 eq) de trietilamina . La solución se agitó a reflujo durante 1 hora, se dividió entre NaOH acuoso 0.5M y EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO,j, se filtraron, se evaporaron, y una cromatografía en columna en gel de sílice con CH2Cl2/MeOH 100:1 facilitó 0.59 g /15%) de (5-bencenosulfonilmetil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -dimetil-amina en forma de un sólido blanco, MS : 268 (MH+) . 79.2 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de (5-bencenosulfonilmetil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -dimetil-amina y ciclopent-2-enona se preparó 3- [bencenosulfonil- (5-dimetilamino- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , sólido amarillo claro, MS : 350 (MH+) . 79.3 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3- [bencenosulfonil- (5-dimetilamino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon (RS, SR) -3- [bencenosulfonil- ( 5-dimetilamino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -fluoro-metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 368 (MH+) y (RR,SS)-3~ [bencenosulfonil- (5-dimetilamino- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -fluoro-metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS: 368 (MH+) . 79.4 De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de (RS,SR)-3~ [bencenosulfonil- ( 5-dimetilamino- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -fluoro-metil] -ciclopentanona y clorhidrato de ( 4-clorofenil) -hidracina se preparó (RS, SR) - { 5- [bencenosulfonil- ( 7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluorometil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il}-dimetil-amina en forma de un sólido blanco, MS: 475 (MH+) . Ejemplo 80 (RS,SR) -{5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l ,2 , 3 , 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il} -dimetil-amina; sal HC1 A 15 mg (0.031 mmol) de (RS , SR) -{ 5- [bencenosulfonil ( 7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -dimetilamina en 5 mi de Et20/EtOAc 3:1, se burbujeó HC1 gas en la solución hasta que se formó un precipitado blanco. Se extrajo el solvente, y el sólido se secó al vacio, proporcionó 14 mg (87%) de (RS,SR)-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il } -dimetilamina; sal de HC1 en forma de un sólido blanco, MS : 475 (MH+) .
Ejemplo 81 (RS, SR) -2- [bencenosulfonil-fluoro- (3-me il- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -metil] -7-cloro-l ,2,3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 81.1 10.8 g (0.098 mol) de bencenotiol en 70 mi de D F a 0°C, se trataron con 4.31 g (0.108 mol, 1.1 eq) de NaH (55% en aceite) sobre 40 min. Se añadieron 17.19 g (0.103 mol, 1.05 eq) de éster etílico del ácido bromo-acético y se continuó agitando durante toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre NH4C1 acuoso y EtOAc, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó, para producir 15.4 g (80%) de éster etílico del ácido fenilsulfañilacético en forma de un aceite incoloro, MS : 197 (MH+) . 81.2 565 mg (7.65 mmol, 1.5 eq) de N-hidroxi-acetamidina en 50 mi de THF se trataron a TA con 306 mg (7.65 mmol, 1.5 eq) de NaH porción a porción en 30 min. Se añadió 1.0 g (5.1 mmol) de éster etílico del ácido fenilsulfanil-acético en una solución de THF, y se continuó agitando durante 1 hora a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con NH4C1 acuoso saturado, se extrajo con EtOAc, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 1:1 proporcionó 480 mg (46%) de 3-metil-5-fenilsulfanilmetil-[1, 2 , 4] oxadiazol en forma de un aceite incoloro. 81.3 A 450 mg (2.2 nunol) de 3-metil-5-fenilsulfanilmetil- [1, 2, ] oxadiazol en 50 mi de CHC13 a TA, se añadieron 1.08 g (4.4 mmol, 2 eq) de mCPBA, y se agitó durante 2 horas. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa de NaHC03 y la fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 1:1 produjo 385 mg (74%) de 5-bencenosulfonilmetil-3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol en forma de un sólido blanco, MS : 239 (MH+) . 81.4 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 5-bencenosulfonilmetil-3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol y ciclopent-2-enona se preparó 3- [bencenosulfonil- (3-metil [1, 2, 4] oxadiazol-5-il ) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco, MS: 321 (MH+) . 81.5 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3-[bencenosulfonil- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -metil] -ciclopentanona y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon (RS, SR) -3- [bencenosulfonil-fluoro- (3-metil [1,2,4] oxadiazol-5-il) -metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 339 (MH+) y (RR, SS) -3- [bencenosulfonilfluoro- (3-metil-[1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 339 (MH+) . 81.6 De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de (RS,SR)-3- [bencenosulfonil-fluoro- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -metil] -ciclopentanona y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó (RS, SR) -2- [bencenosulfonil-fluoro- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -metil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido marrón claro, MS: 446 (MH+) . Ejemplo 82 Ester metílico del ácido (RS , SR) -5- [bencenosulfonil- (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1,2 , 4] oxadiazol-3-carboxilico 82.1 A una suspensión en agitación de 10.0 g (0.117 mol) de éster metílico del ácido nitriloacético y 8.17 g de (0.117 mol, 1 eq) de clorhidrato de hidroxilamina en 250 mi de MeOH a TA, se añadieron 21.8 mi (0.117 mol, 1 eq) de una solución de metóxido sódico (5.4 M en MeOH) . Se continuó agitando durante 3 horas, y la reacción se filtró y se concentró al vacio. La pasta amarilla resultante se extrajo varias veces con CH2CI2, y la fase orgánica se filtró sobre decalite, y se evaporó, para producir 1.1 g (8%) de éster metílico del ácido amino-hidroxiimino-acético en forma de un sólido blanco. 82.2 300 mg (2.54 mmol) de éster metílico del ácido amino-hidroxiimino-acético y 428 mg (2.29 mmol, 0.9 eq) de cloruro de fenilsulfanil-acetil se virtieron en 10 mi de THF a TA durante 1 hora. El disolvente se evaporó, el residuo se diluyó en dioxano, y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante toda la noche en presencia de tamices moleculares. La filtración, concentración al vacío y cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 1:1 proporcionaron 310 mg (49%) de éster metílico del ácido 5-fenilsulfanilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico en forma de un aceite amarillo claro, MS : 268 (MNH4+) . 82.3 De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de éster metílico del ácido 5- fenilsulfanilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico se preparó éster metílico del ácido 5-bencenosulfonilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-carboxílico en forma de un sólido blanco, MS : 283 (MH+) . 82.4 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de éster metílico del ácido 5-bencenosulfonilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico y ciclopent-2-enona se preparó éster metílico del ácido 5- [bencenosulfonil- (3-oxo-ciclopentil) -metil] - [1, 2, ] oxadiazol-3-carboxílico en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite incoloro, MS : 382 (MNH4+) . 82.5 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de éster metílico del ácido 5- [bencenosulfonil- (3-oxo-ciclopentil) -metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon éster metílico del ácido (RS, SR) -5- [bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-carboxílico en forma de un sólido blanco, MS: 400 (MNH4+) y éster metílico del ácido (RR,SS)-5- [bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico en forma de un sólido blanco, MS: 400 (MNH4+) . 82.6 De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -5- [bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -metil] - [1, 2,4] oxadiazol-3-carboxílico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -5- [bencenosulfonil- (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-carboxílico en forma de un sólido naranja claro, MS: 490 (MH+) . Ejemplo 83 (RS,SR) -{5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1 ,2 , 4] oxadiazol-3-il} -metanol A una solución en agitación de 80 mg (0.16 mmol) de éster metílico del ácido (RS, SR) -5- [bencenosulfonil- (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxilico (a partir del ejemplo 83) en 10 mi de THF a TA, se añadieron 180 µ?, (0.17 mmol, 1.1 eq) de LiAlH4 (1M en THF) . Después de 1 hora, la mezcla de reacción se dividió entre NH4C1 acuoso y EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/heptano 1:1 dió 19 mg (25%) de (RS , SR) -{ 5- [bencenosulfonil- ( 7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il-fluoro-metil] - [1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-il } -metanol en forma de un sólido amarillo claro, MS: 462 (MH+) . Ejemplo 84 Ácido (RS, SR) -5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-ciclopent [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1 ,2 , 4] oxadiazol-3-carboxi1ico A una solución en agitación de 600 mg (1.22 mmol) de éster metílico del ácido (RS, SR) -5- [bencenosulfonil- (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico en 5 mi de MeOH/THF 1:1, se añadieron 980 mg (24.5 mmol, 20 eq) de NaOH en solución en 3 mi de agua. Después de 2 horas a TA, se añadió NH4C1 acuoso hasta alcanzar pH = 7, el producto se extrajo con EtOAc, se secó sobre Na2S0 , se filtró y el disolvente se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice con CH2Cl2/MeOH 8:2 proporcionó 300 mg (52%) de ácido (RS, SR) -5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxilico en forma de un sólido blanco, MS : 430 ( -COOH) . Ejemplo 85 Amida del ácido (RS , SR) -5- [bencenosulfonil- (7-clorol ,2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclope a [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1,2,4] oxadiazol-3-carboxilico A una solución en agitación de 70 mg (0,14 mmol) de éster metílico del ácido (RS , SR) -5- [bencenosulfonil- ( 7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1 , 2 , ] oxadiazol-3-carboxílico en 3 mi de EtOH, se añadieron 0.5 mi de una solución de hidróxido amónico (25% en agua) y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SC>4 , se filtró y se evaporó. Una recristalización en Et20 proporcionó 60 mg (86%) de la amida del ácido (RS,SR)-5-[bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-carboxílico en forma de cristales naranja claro, MS : 475 (MH+) .
Ejemplo 86 (RS , SR) - {5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l ,2,3 , 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2 , 4] oxadiazol-3- il} -dime il-amina 86.1 De forma análoga al ejemplo 82.1, a partir de dimetil- cianamida y clorhidrato de hidroxilamina se preparó amino-hidroxiimino-dimetil amina en forma de un sólido naranja claro y se usó directamente en el siguiente etapa sin purificación y caracterización. De forma análoga al ejemplo 82.2, a partir de este derivativo y áster metílico del ácido fenilsulfanil-acético se preparó dimetil-(5-fenilsulfanilmetil [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -amina en forma de un aceite incoloro, MS : 236 (MH+) . 86.2 De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de dimetil(5-fenilsulfanilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -amina y mCPBA se preparó ( 5-bencenosulfonilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -dimetil-amina en forma de un sólido blanco, MS : 268 (MH+) . 86.3 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de (5-bencenosulfonilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-il ) -dimetil-amina y ciclopent-2-enona se preparó 3- [bencenosulfonil- (3-dimetilamino- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido amarillo,, MS : 350 (MH+) . 86.4 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3- [bencenosulfonil- ( 3-dimetilamino- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -metil] -ciclopentanona y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon (RS, SR) -3- [bencenosulfonil- (3-dimetilamino- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -fluoro-metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 368 (MH+) y (RR,SS)-3- [bencenosulfonil- (3-dimetilamino- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -fluoro-metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS: 368 (MH+) . 86.5 De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de (RS,SR)-3- [bencenosulfonil- (3-dimetilamino- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -fluoro-metil] -ciclopentanona y clorhidrato de (4-clorofenil) -hidracina se preparó (RS, SR) -{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluorometil] - [1, 2 , 4 ] oxadiazol-3-il } -dimetil-amina en forma de un sólido blanco, MS : 475 (MH+) . Ejemplo 87 (RS,SR) -7-cloro-2- [ (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (3-metil-Cl , 2 , 4] oxadiazol-5-il) -metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 87.1 De forma análoga al ejemplo 81.1, 4.34 g (0.030 mol) de 3-cloro-bencenotiol en 50 mi de DMF a 0°C se trataron con 1.32 g (0.033 mol, 1.1 eq) de NaH (55% en aceite) más de 45 min. Se añadieron 4.82 g (0.032.g, 1.05 eq) de éster metílico del ácido bromo-acético y se continuó mezclando durante 2 horas. La preparación y purificación dieron 5.9 g (91%) de éster metílico del ácido ( 3-cloro-fenilsulfañil ) -acético en forma de un aceite incoloro. 87.2 De forma análoga al ejemplo 81, a partir de éster metílico del ácido (3-clorofenilsulfañil) -acético y N-hidroxi-acetamidina se preparó 5-(3-cloro-fenilsulfanilmetil) -3-metil [1, 2, 4] oxadiazol en forma de un aceite incoloro, MS : 241 (MH+) . 87.3 De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de 5- (3-cloro-fenilsulfanilmetil) -3-metil- [1,2, 4] oxadiazol y mCPBA se preparó 5- ( 3-cloro-bencenosulfonilmetil ) -3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol en forma de un sólido blanco, MS : 273 (MH+) . 87.4 De forma análoga al ejemplo 81.4, a partir de 5- (3-cloro-bencenosulfonilmetil) -3-metil- [1,2,4] oxadiazol y ciclopent-2-enona se preparó 3- [( 3-cloro-bencenosulfonil) - (3-metil- [1, 2, 4] oxadiazol-5-il) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo claro, S: 355 (MH+) . 87.5 De forma análoga al ejemplo 81.5, a partir de 3-[(3- cloro-bencenosulfonil ) - (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) - metil] -ciclopentanona . y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon (RS, SR) -3- [ (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (3- metil- [1, 2, ] oxadiazol-5-il) -metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco y (RR, SS ) -3- [( 3-cloro-bencenosulfonil ) - fluoro- (3-metil- [1, 2,4] oxadiazol-5-il) -metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco. 87.6 De forma análoga al ejemplo 81.6, a partir de (RS,SR)-3- [ (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol- 5-il) -metil] -ciclopentanona y clorhidrato de ( 4-clorofenil ) -hidracina se preparó (RS, SR) -7-cloro-2- [ (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -metil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido blanco, MS : 480 (MH+) . Ejemplo 88 (RS,SR) -7-cloro-2- [ (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 88.1 De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de éster metílico del ácido ( 3-cloro-fenilsulfañil ) -acético y mCPBA se preparó éster metílico del ácido (3-cloro-fenilsulfonil) - acético en forma de un aceite incoloro, MS : 256 (MNH4"1") . 88.2 De forma análoga al ejemplo 74.1, a partir de éster metílico del ácido (3-cloro-fenilsulfonil) -acético y hidrato de hidracina se preparó (3-cloro-fenilsulfonil) -acético hidracida en forma de un sólido blanco, MS : 249 (MH+) . 88.3 De forma análoga al ejemplo 74.2, a partir de acético de (3-cloro-fenilsulfonil) -hidracida y anhídrido acético se preparó acético de N '- (2-bencenosulfonil-acetil) -hidracida en forma de un sólido blanco, MS : 291 (MH+) . 88.4 De forma análoga al ejemplo 74.3, a partir de acético de N '- (2-bencenosulfonil-acetil) -hidracida y oxicloruro de fósforo se preparó 2- (3-cloro-bencenosulfonxlmetil) -5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol en forma de un aceite viscoso , MS : 273 (MH+) . 88.5 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2- (3-cloro-bencenosulfonilmetil) -5-metil- [1,3,4] oxadiazol y ciclopent-2-enona se preparó 3- [ (3-cloro-bencenosulfonil) - (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , sólido blanco, MS : 355 (MH+) . 88.6 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3-[(3-cloro-bencenosulfonll) - (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona y N-fluorobencenosulfonimida se prepararon (RS, SR) -3- [ ( 3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 373 (MH+) y (RR, SS) -3- [ (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 373 (MH+) . 88.7 De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de (RS,SR)-3- [ (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó (RS, SR) -7-cloro-2- [ (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido marrón claro, MS : 480 (MH+) . Ejemplo 89 (RS , SR) -2- { 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l ,2,3, 4-tetra-hidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1 , 2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil } -isoindol-1 , 3-diona 89.1 32 g (0,217 mol) de isoindol-1 , 3-diona en 160 mi de DMF se trataron con 11.75 g (0.294 mol, 1.35 eq) de NaH (60% en aceite) más de 45 min a 0°C. Se añadieron 22.17 g (0.294 mol, 1.35 eq) de cloro-acetonitrilo, y la reacción se agitó durante toda la noche. La mezcla de reacción se vertió sobre 1.5 L de agua, y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con Et20 y se secó al vacio para proporcionar 36.1 g (89%) de ( 1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -acetonitrilo en forma de un sólido blanco, MS : 187 (MH+) . 89.2 A una mezcla de 35.4 g (0.190 mol) de (1, 3-dioxo-l, 3- dihidro-isoindol-2-il) -acetonitrilo y 14.78 g (0.213 mol, 1.12 eq) de clorhidrato de hidroxilamina en 100 mi de DMF, se añadieron 38.7 mi (0.209 mol, 1.1 eq) de una solución de metóxido de sodio (5.4 M en MeOH) gota a gota a TA. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vertió en 1 L de agua fría, y el precipitado se recogió por filtración y se secó al vacio. Esto dió 37.7 g (90%) de 2- (1, 3-dioxo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il ) -N-hidroxi-acetamidina en forma de un sólido blanco, MS : 220 (MH+) . 89.3 A 10 g (0.046 mol) de 2- ( 1 , 3-dioxo-l , 3-dihidroisoindol-2-il) -N-hidroxi-acetamidina disueltos en 500 mi de DMF, se añadieron 1.84 g (0.046 mol, 1 eq) de óxido de magnesio. Después de 15 min, se añadieron 8.5 g (0.046 mol, 1 eq) de cloruro de fenilsulfanil-acetilo, y la temperatura se elevó hasta 105 °C y la solución se agitó toda la noche. La mezcla de reacción se dividió entre NH4C1 acuoso y EtOAc, se secó sobre Na2SC>4 . La cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/Heptano 1:1 proporcionó 8.7 g (55%) de 2- (5-fenilsulfanilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -isoindol-1, 3-diona en forma de un sólido amarillo claro, MS : 352 (MH+) . 89.4 De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de 2- (5-fenilsulfanilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil ) -isoindol-1, 3-diona se preparó 2- ( 5-bencenosulfonilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-S-ilmetil ) -isoindol-1 , 3-diona en forma de un sólido blanco, MS: 384 (MH+) . 89.5 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2- (5-bencenosulfonilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil) -isoindol-1, 3-diona y ciclopent-2-enona se preparó 2- { 5- [bencenosulfonil- (3-oxo-ciclopentil) -metil] -[1,2,4] oxadiazol-S-ilmetil } -isoindol-1 , 3-diona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco, MS : 452 (MH+) . 89.6 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 2-{5-[bencenosulfonil- (3-oxo-ciclopentil) -metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil}-isoindol-l, 3-diona y N-fluorobencenosulfonimida se preparó 2-{ 5- [bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil } -isoindol-1, 3-diona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco, S : 484 (MH+) . 89.7 A 1.90 g (3.92 mmol) de 2- { 5- [bencenosulfonil-fluoro ( 3-oxo-ciclopentil) -metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil } -isoindol-1 , 3-diona (en forma de una mezcla de diastereomeros) en 50 mi de ácido acético glacial, se añadieron 870 mg (4.70 mmol, 1.2 eq) de clorhidrato ( 4-cloro-fenil) -hidracina . La mezcla de reacción se calentó desde 50 hasta 75 °C más de 2 horas. Se extrajo el disolvente al vacio, y una solución acuosa de NaHC03 se añadió hasta pH=7, y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron, üna cromatografía en columna en gel de sílice con EtOAc/Heptano 1:2 proporcionó 530 mg (23%) de (RR, SS) -2-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil } -isoindol-1, 3-diona en forma de un sólido amarillo claro, MS : 608 (MNH4+),y 417 mg (18%) de (RS, SR) -2-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil } -isoindol-1 , 3-diona en forma de un sólido amarillo claro, MS: 608 (MNH4+) .
Ejemplo 90 (RS,SR) -C-{5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -metilamina A una suspensión agitada de 420 mg (0.71 mmol) de (RS, SR) -2-{ 5- [bencenosulfonil- ( 7-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-11) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil } -isoindol-1 , 3-diona en 50 mi de EtOH, se añadieron 0.10 mi (2.13 mmol, 3 eq) de hidrato de hidracina. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 3 horas, antes de ser dividido entre EtOAc y HC1 1N acuoso. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna en gel de sílice con CH2Cl2/MeOH 95:5 proporcionó 210 mg (64%) de (RS, SR) -C-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il } -metilamina sólido marrón claro, MS: 461 (MH+) . Ejemplo 91 (RS , SR) - {5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil } -dimetil-amina A una solución en agitación de 41 mg (0.089 mmol) de (RS, SR) -C-{5- [bencenosulfonil- ( 7-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-il} -metilamina en MeOH (5 mi), se añadieron 0.07 mi de una solución de formaldehido en agua (36%, 0.89 mmol, 10 eq) , 12 mg (0.18 mmol, 2 eq) y 1 gota de AcOH. Al cabo de una hora, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró, y se evaporó. Una cromatograf a en columna en gel de sílice con EtOAc proporcionó 9 mg (21%) de (RS,SR)-{5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil } -dimetil-amina en forma de un sólido blanco, MS : 489 (MH+) . Ejemplo 92 (RS , SR) - { 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2 , 4] oxadia-zol-3-ilmetil} -dietil-amina De forma análoga al ejemplo 91, a partir de (RS,SR)-C-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta- [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2,4] oxadiazol-3-il } -metilamina se preparó (RS, SR) -{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluorometil] - [1 , 2 , 4 ] oxadíazol-3-ilmetil }-dietil-amina en forma de un sólido blanco, MS : 518 (MH+) . Ejemplo 93 (RS,SR) -{5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil} -dietil-amina; sal HCl De forma análoga al ejemplo 80, a partir de (RS,SR)- {5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l , 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta- [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil } - dietil-amina se preparó (RS, SR) -{5- [bencenosulfonll- (7- cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil } -dietil-amina; sal de HC1 en forma de un sólido blanco, MS : 518 (MH+) . Ejemplo 94 (RS,SR) -2- (bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metil) -7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 94.1 Una solución de 35 g (0.263 mol) de 2-metilbenzooxazol en CC14 (300 mi) se trató con 47 g (0.263, 1 eq) de NBS y 1 g de peróxido de benzoilo. La mezcla se sometió a reflujo (100°C) durante la noche luego se enfrió. La succinimida se filtró y la mezcla se evaporó para secarse. La cromatografía en columna proporcionó 9.2 g (17%) de 2-bromometil-benzooxazol en forma de un aceite amarillo claro, MS : 210, 212 (MH+) . (H. Uno, M. Kurokawa, Y. Masuda, Chem. Pharm. Bull. , 1981, 29, 2359) . 94.2 A 9.1 g (0.043 mol) de 2-bromometil-benzooxazol en CH3CN (300 mi) se añadieron 7.39 g (0.045 mol, 1.05 eq) de sal sódica de ácido bencenosulfónico y 2.27 g (8.6 mmol, 0.2 eq) de 18-crown-6. Se continuó agitando durante la noche, el disolvente se evaporó y una cromatografía en columna proporcionó 8.1 g (70%) de 2-bencenosulfonilmetilbenzooxazol en forma de un sólido blanco, MS: 274 (H+) . (Y. Nagao, S. Yamada, E. Fujita, Tet . Lett., 1983, 24, 2291) 94.3 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2-bencenosulfonilmetil-benzooxazol y ciclopent-2-enona se preparó 3- (bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-metil) -ciclo-pentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo claro, MS : 356 (MH+) . 94.4 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3- (bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-metil) -ciclopentanona y N-fluorobencenosulfonimida se preparó 3- (bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metil) -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco, MS : 374 (MH+) . 94.5 De forma análoga al ejemplo 89.7, a partir de 3- (bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metil ) -ciclopentanona y clorhidrato de ( 4-cloro-fenil ) -hidracina se preparó (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metil) -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido blanco, MS : 481 (MH+) . Los enantiómeros se separaron por CLAR de preparativas quirales. Columna: chiralpak AD, solvente: 20% isopropanol/heptano . Ejemplo 95 (RS , SR) -N-{5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2 , 4] oxadiazol-3- ±lmet±l}-acetam±da A una solución en agitación de 57 mg (0.123 mmol) de (RS, SR) -C-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) fluoro-metl] [1,2,4] oxadiazol-3-il } -metilamina en 5 mi de THF, se añadieron 20 µ? (0.123 mmol, 1 eq) de base Huenig y 11.6 µ? (0.123 mmol, 1 eq) de anhídrido acético a 0°C. Después de 30 min., la mezcla de reacción concluyó por adición de una solución acuosa de NaHCC>3 y se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre a2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice dió 30 mg (48%) de (RS, SR) ~N-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil } -acetamida en forma de un sólido amarillo claro, MS : 503 (MH+) . Ejemplo 96 (RS , SR) -N-{5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopen a [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil} -benzamida A una solución en agitación de 44 mg (0.095 mmol) de (RS, SR) -C-{5- [bencenosulfonil- ( 7-cloro-l , 2 , 3 , -tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3- il}-metilamina en 5 mi de THF, se añadieron 19 µ?, (0.114 mmol, 1.2 eq) de base de Huenig y 11 µ? (0.095 mmol, 1 eq) de cloruro de benzoílo a 0°C. Después de 2 horas, la mezcla de reacción concluyó por adición de una solución acuosa de NaHC03 y se extrajo con CH2C12. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice EtOAc/Heptano 1:1 dió 28 mg (51%) de (RS, SR) -N-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluorometil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil}-benzamida en forma de un sólido blanco, MS : 565 (M) . Ejemplo 97 Ester metílico del ácido (RS , SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-bromo-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico De forma análoga al ejemplo 3.2, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónico de metilo y clorhidrato de (4-bromo-fenil ) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (6-bromo-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico en forma de un sólido blanco, MS : 475 (M, IBr) .
Ejemplo 98 Ester metílico del ácido (RS,SR) -2-bencenosulfonil-2~ (6- dimetilamino-2 ,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico 98.1 A 1.2 g (2.52 mmol) de éster metílico del ácido (RS,SR)- 2-bencenosulfonil-2- (6-bromo-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -propiónico (a partir del ejemplo 99) en 40 mi de THF se añadieron 31 mq (0.25 mmol, 0.1 eq) de DMAP y 660 mg (3.02 mmol, 1.2 eq) de éster diterc-butílico del ácido carbónico a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas. Se añadieron EtOAc y una solución de NaHC03, las fases se separaron, y la orgánica se extrajo con KHSO4 1M. Las fases orgánicas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna proporcionó 1.3 g (90%) de éster terc-butílico del del ácido (RS , SR) -2- (-1-bencenosulfonil-l-metoxicarbonil-etil) -6-bromo-l, 2,3,4-tetrahidro-carbazol-9-carboxílico en forma de un sólido blanco, MS : 575 (M, lBr) .· 98.2 En presencia de argón se cargó un matraz con 24 mg de (0.03 mmol, 0.05 eq) tris (dibencilidina-acetona) dipaladio, 16 mg (0.05 mmol, 0.1 eq) de 2 (di-terc-butilfosfeno) bifenil y 85 mg (0.88 mmol, 1.7 eq) de terc-butilato de sodio, se yació y se rellenó con argón. Se añadieron 300 mg (0.52 mmol) de éster terc-butílico del ácido (RS, SR) -2- (-1-bencenosulfonil- 1-metoxicarbonil-etil) -6-bromo-l, 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9- carboxilico en 15 mi de tolueno, seguido de una solución de 1.95 mi 2 (3.9 mmol, 7.5 eq) de dimetilamina en THF. La solución se calentó hasta 80 °C durante la noche en un tubo sellado. La mezcla se diluyó con EtOAc y se añadió una solución saturada de Na2CC>3. La capa inorgánica se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2S04. Una cromatografía en columna proporcionó 68 mg (24 %) de éster terc-butílico del ácido (RS, SR) -2- (-1-bencenosulfonil-l-metoxicarbonil-etil) -6-dimetilamino-1 , 2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxílico en forma de un aceite naranja, MS : 541 (MH+) . 98.3 A 42 mg .(9.3 mmol) de éster terc-butílico del ácido (RS, SR) -2- (-1-benceñosulfonil-l-metoxicarbonil-etil) -6-dimetilamino-1, 2, 3, 4-tetrahidrocarbazol-9-carboxílico en 1 mi de CH2C12 se añadieron 0.06 mi de THFA a 0°C. La solución se agitó a TA durante 5h, se añadió una solución de NaHC02, y la fase inorgánica se extrajo con CH2C12, se lavó con salmuera y se secó sobre Na2S04. Una cromatografía en columna de ISOLÜTE Flash NH2 (Separtis, gel de sílice aminopropil-modificado) con EtOAc/heptano 2:1, seguida de una tituración con éter/heptano proporcionó 190 mg (56%) de éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-dimetilamino-2 , 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -propiónico en forma de un material verde claro amorfo, MS : 441 (MH+) . Ejemplo 99 Ester metílico del ácido (6-bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- carbazol-2-il) - metanosulfonil-acético 99.1 De forma análoga al ejemplo 1.1, a partir de metil metilsulfonilacético y 2-ciclohexen-l-ona se preparó éster metílico del ácido metanosulfonil- (3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , material amorfo naranja, MS : 249 (MH+) . 99.2 De forma análoga al ejemplo 1.2, a partir de éster metílico del ácido metanosulfonil- (3-oxo-ciclohexil) -acético y clorhidrato de ( 4-bromo-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido ( 6-bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -metanosulfonil-acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido marrón claro, MS : 400 (MH+, lBr) . Ejemplo 100 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2- (6-bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-metanosulfonil-propiónico 100.1 De forma análoga al ejemplo 3.1, a partir de una mezcla racémica de diastereómeros de éster metílico del ácido metanosulfonil- (3-oxo-ciclohexil) -acético (a partir de ejemplo 101.1) y yoduro de metilo se preparó una mezcla racémica de diastereómeros de éster metílico del ácido 2-metanosulfonil-2- (3-oxo-ciclohexil) -propiónico en forma de una espuma incolora, MS : 263 (MH+) . 100.2 De forma análoga al ejemplo 1.2, a partir de una mezcla racémica diastereómeros de éster metílico del ácido 2-metanosulfonil-2- (3-oxociclohexil) -propiónico y clorhidrato de (4-bromofenil) -hidracina se prepararon los siguientes dos diastereoómeros racémicos los cuales se pudieron separar mediante cromatografía en columna para producir éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 6-bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-metanosulfonil-propiónico, MS : 414 (MH+, lB ) , y éster metílico del ácido (RR, SS ) -2- ( 6- bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-metanosulfonil-propiónico, MS : 414 (MH+, lBr) . Ejemplo 101 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2- (6-dimetilamino-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-metanosulfonil-propiónico 101.1 De forma análoga al ejemplo 98.1, a partir de éster metílico del ácido (RS,SR)- 2- ( 6-bromo-2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-metanosulfonil-propiónico (a partir del ejemplo 102.2) se preparó éster terc-butílico del ácido (RS, SR) -6-bromo-2- (1-metanosulfonil-l-metoxicarbonil-etil) -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxílico en forma de un sólido blanco, MS : 531 (M+NH4+, lBr) . 101.2 De forma análoga al ejemplo 98.2, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -6-bromo-2- (l-metanosulfonil- 1-metoxicarbonil-etil ) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-carbazol-9- carboxilico se preparó éster terc-butilico del ácido (RS,SR)- 6-dimetilamino-2- (l-metanosulfonil-l-metoxicarbonil-etil) - 1 , 2 , 3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilico en forma de un sólido amarillo claro, MS : 479 (MH+) . 101.3 De forma análoga al ejemplo 98.3, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -6-dimetilamino-2- (1-metanosulfonil-l-metoxicarbonil-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxilico se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (6-dimetilamino-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-metanosulfonil-propiónico en forma de una espuma verde, MS: 378 (M) . Ejemplo 102 Éster metílico del ácido (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -acético 102.1 Una solución de 8.0 g (42 mmol) de 3-bromotiofenol se trató con 7.1 g (47 mmol) de bromoacético de metilo y carbonato de potasio. La suspensión resultante se agitó a reflujo durante 24 horas, se enfrió a TA y se neutralizó con una solución acuosa saturada de NH4C1. Se añadió dietiléter, las fases se separaron y la acuosa se extrajo dos veces con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04/ se filtraron y se evaporaron para dar 12.1 g (99%) de éster metílico del ácido ( 3-bromo-fenilsulfanil) -acético en forma de un aceite amarillo claro, MS : 279 (MNH4+, lBr) . 102.2 Una solución de 6.0 g (23 mmol) de éster metílico del ácido (3-bromofenilsulfanil) -acético en 50 mi de dicloroetano se trató con 6.2 g (25 mmol) de ácido 3-cloroperbenzoico . Después de 30 min de agitar se añadieron otros 6,2 g (25 mmol') de ácido 3-cloroperbenzoico, la suspensión resultante se agitó toda la noche a TA y luego se trató con una solución de tiosulfato de sodio 0.5 M. Las fases de separaron y la acuosa se extrajo dos veces con dietiléter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa de NaHCÜ3, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó para dar 6.3 g (93%) de éster metílico del ácido (3-bromo-bencenosulfonil) -acético en forma de un aceite incoloro, MS : 312 (MNH4+, lBr) . 102.3 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de éster metílico del ácido (3-bromo-bencenosulfonil) -acético y ciclopent-2-enona se preparó éster metílico del ácido (3-bromo-bencenosulfonil ) - (3-oxociclopentil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, pasta incolora, MS : 394 (MNH4+, iBr) . 102.4 De forma análoga al ejemplo 1.2, a partir de éster metílico del ácido ( 3-bromobencenosulfonil) - (3-oxo- ciclopentil) -acético (mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de éster metílico del ácido (4- clorofenil)-hidracina se preparó (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido naranja, MS : 484 (MH+, IBr) . Ejemplo 103 Éster metílico del ácido (RS , SR) -2- (3-bromo-bencenosulfonil) -2- ( (7-clorol,2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta[b] indol-2-il) -propiónico 103.1 De forma análoga al ejemplo 3.1, pero omitiendo la separación de diastereómeros, a partir deéster metílico del ácido (3-bromo-bencenosulfonil) - ( 3-oxo-ciclopentil) -acético (mezcla racémica de diastereómeros) y yodometano se preparó éster metílico del ácido 2- (3-bromo-bencenosulfonil) -2- ( 3-oxo-ciclopentil ) -propiónico en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite incoloro, MS : 408 (MNH4+, IBr) . 103.2 De forma análoga al ejemplo 3.2 a partir de éster metílico del ácido 2- (3- bromo-bencenosulfonil) -2- (3-oxo-ciclopentil) -propiónico (mezcla racémica de diastereómeros ) y clorhidrato de éster metílico del ácido (4-clorofenil) -hidracina se preparó ( 3-bromo-bencenosulfonil ) -2- ( 7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -propiónico en forma de una mezcla racémica de diastereómeros. Los diastereómeros se separaron por cromatografía en gel de sílice con heptano/EtOAc para dar éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3-bromo-bencenosulfonil) -2- ( 7-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -propiónico en forma de un sólido marrón, MS : 498 (MH+, lBr) y éster metílico del ácido (RR, SS) -2- (3-bromo-bencenosulfonil) -2- ( 7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -propiónico en forma de un sólido naranja, MS : 498 (MH+, lBr) . Ejemplo 104 Éster metílico del ácido (RS , SR) - (7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -2- (3-pirroliden-l-il-bencenosulfonil) -propiónico Una solución de 40 mg (0.08 mmol) de éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3-bromo-bencenosulfonil ) -2- (7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -propiónico (ejemplo 103) en tolueno se trató con 13 mg (0.13 mmol) de NaOtBu, 2 mg (0.007 mmol) de 2- (di-tbutilfosfina) bifenilo, 0.03 mi (0.4 mmol) de pirrolideno y 4 mg (0.004 mmol) de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio . La suspensión resultante se agitó a 80°C durante 4 horas, se trató con una solución acuosa diluida de NaHC03 y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron para dar 14 mg (35%) de éster metílico del ácido (RS , SR) - ( 7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -2- (3-pirroliden-l-il-bencenosulfonil) -propiónico en forma de un sólido marrón claro, MS: 488 (MH+) . Ejemplo 105 (RS,SR) 2- [1- (3-bromo-bencenosulfonil) -1- (5-metil- [1,3,4] -oxadiazol-2-il) -etil] -7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 105.1 De forma análoga a los ejemplos 74.1-74.3, a partir de (3-bromo-bencenosulfonil) -acético de metilo se preparó 2- ( 3-bromo-bencenosulfonilmetil ) -5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol en forma de un aceite amarillo claro. MS : 319 (MH+, lBr) . 105.2 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2- (3-bromo-bencenosulfonilmetil) -5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol y ci-clopentano-2-enona se preparó 3- [ (3-bromo-bencenosulfonil) -(5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco, MS: 400 ( H+, IBr) . 105.3 De forma análoga al ejemplo 103.1, a partir de 3-[(3-bromo-bencenosulfonil) - (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -metil] -ciclopentanona (mezcla racémica de diastereómeros ) y yodometano se preparó 3- [1- ( 3-bromo-bencenosulfonil) -1- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo, MS: 414 (MH+, IBr) . 105.4 De forma análoga al ejemplo 103.2, a partir de 3-[l-(3-bromo-bencenosulfonil ) -1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -etil] -ciclopentanona (mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de ( 4-clorofenil) -hidracina se preparó (RS,SR)2-[1- (3-bromo-bencenosulfonil) -1- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -etil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrabidro-ciclopenta [b] indol en forma de una pasta marrón oscuro, MS : 522 (MH+, IBr) y (RR, SS) 2- [1- (3-bromo-bencenosulfonil) -1- (5-metil- [1,3,4] osadia-zol-2-il) -etil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetranidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido marrón oscuro, MS : 522 (MH+, IBr) .
Ejemplo 106 (RS,SR) -2- [ (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-cloro-l , 2 , 3i4-tetrahidro-ciclopent [b] indol 106.1 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de 3-[(3-bromo-bencenosulfonil) - (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -metil] -ciclopentanona (mezcla racémica de diastereómeros ) y N-fluorobencenosulfonimida se preparó 3-[(3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, sólido blanco, MS : 418 (MH+, lBr) . 106.2 De forma análoga al ejemplo 103.2, a partir de 3-[(3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2- 1.1) -metil] -ciclopentanona (mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de (4-clorofenil) -hidracina se preparó (RS, SR) -2- [ (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol como una goma marrón, MS : 526 (MH+, lBr) y (RR, SS) -2- [ (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido marrón claro, MS : 526 (MH+, lBr) .
Ejemplo 107 (RS, SR) 2-[ (5-bencil-[l,3,4]oxadiazol-2-il) - (3-bromobencenosulfonil) -fluoro-metil] -7-cloro-l ,2 ,3 , 4-tetrahidro-ciclope a [b] indol 107.1 De forma análoga al ejemplo 74.1, a partir de 3-bromobencenosulfonil-acético de metilo (ejemplo 102,2) e hidrato de hidracina se preparó 3-bromobencenosulfonilacético hidracida en forma de un aceite incoloro, MS : 294 (MIr, lBr) . 107.2 De forma análoga al ejemplo 74.2, a partir de 3-bromobencenosulfonil-acético hidracida y cloruro de fenila-cetilo se preparó fenil-acético de N- [2- (3-bromobencenosulfonil ) -acetil] -hidracida en forma de un sólido blanco, MS : 412 (MH+, lBr) . 107.3 De forma análoga al ejemplo 74.3, por tratamiento de fenil-acético de N- [2- (3-bromo-bencenosulfonil) -acetil] -hidracida con oxicloruro de fósforo se preparó 2-bencil-5- (3-bromo-bencenosulfonilmetil) - [1, 3, 4] oxadiazol en forma de un aceite naranja, MS : 394 (MH+, lBr) . 107.4 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2-bencil-5- (3-bromo-bencenosulfonilmetil) -[1,3,4] oxadiazol y ciclopent-2-enona se preparó 3- [ (5-bencil- [1, 3, 4] oxadiazol- 2-il) - (3-bromo-bencenosulfonil) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, goma incolora, MS : 476 (MH+, lBr) . 107.5 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de 3-[(5-bencil- [1, 3,4] oxadiazol-2-il ) - (3-bromo-bencenosulfonil) -metil] -ciclopentanona (mezcla racémica de diastereómeros) y N-fluorobencenosulfonimida, se preparó 3- [ (5-bencil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il ) - (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro-metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros sólido amarillo claro, MS : 494 (MH+, lBr) . 107.6 De forma análoga al ejemplo 103.2 a partir de 3-[(5-bencil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) - (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro-metil] -ciclopentanona (mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de (4-clorofenil) -hidracina se preparó (RS, SR) -2- [ (5-bencil- [1, 3, ] oxadiazol-2-il) - (3-bromo-bencenosulfonil ) -fluoro-metil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido amarillo, MS : 602 (MH+, lBr) y (RR, SS) -2- [ (5-bencil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) - (3-bromo-bencenosulfonil ) -fluoro-metil] -7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido marrón, MS: 602 (MH+, lBr) . ¦ Ejemplo 108 (RS , SR) { 3- [ (7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2- il) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metanosulfonil] - fenil } -dimetil-amina De forma análoga al ejemplo 104 a partir de (RS,SR)-2- [ (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol- 2-il) -metil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahldro-ciclopenta [b] indol (ejemplo 106) y dimetilamina en THF se preparó (RS, SR) { 3- [ (7- cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metanosulfonil] -fenil } -dimetilamina en forma de una goma amarilla, MS : 489 (MH+) . Ejemplo 109 (RS,SR) -7-cloro-2- [ (3-etenil-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -metil] -1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol Una solución de 76 mg (0.133 mmol) de (RS, SR) -2- [ (3-bromo-bencenosulfonil ) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol (ejemplo 106) en 1.5 mi de DMF se trató con 1 mg (0.005 mmol) de Cul, 37 mg (0.29 mmol) de DIPEA, 17 mg (0.015 mmol) de tetrakis (trifenilfosfina) palladio y 71 mg (0.72 mmol) de eteniltrimetilsilano y la suspensión resultante se agitó a 80 °C durante 4 horas. Se añadió NaOH acuoso diluido y la mezcla se extrajo dos veces con diclorometano . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en gel de sílice con heptano/EtOAc (1:1) dió 33 mg (48%) de (RS, SR) -7-cloro-2- [ (3-etenil-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol- 2-il) -metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido amarillo, MS : 471 (MH+) . Ejemplo 110 (RS, SR) -2- [5- (4-benciloxi-bencil) - [1,3,4] oxadiazol-2- il- (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro-metil] -7-cloro-l ,2,3,4-tetrahidro-ciclopen a [b] indol 110.1 De forma análoga al ejemplo 74.2, a partir de 3-bromobencenosulfonil-acético hidracida (ejemplo 107.1) y cloruro de 4-benciloxifenilacetil se preparó (4-benciloxi-fenil) -acético de N- [2- (3-bromo-bencenosulfonil) -acetil]- hidracida en forma de un sólido amarillo claro, MS : 518 (MH+, lBr) . 110.2 De forma análoga a los ejemplos 74.3, por tratamiento de (4-benciloxi-fenil) -acético de N~ [2- ( 3-bromobencenosulfonil) -acetil] -hidracida con oxicloruro de fósforo se preparó 2- (4-benciloxi-bencil) -5- (3-bromobencenosulfonilmetil) -[1, 3, 4] oxadiazol en forma de un sólido amarillo claro, MS: 500 (MH+, lBr) . 110.3 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2- (4-benciloxi-bencil) -5- ( 3-bromo-bencenosulfonilmetil) - [1, 3, ] oxadiazol y ciclopent-2-enona se preparó 3- [[5- (4-benciloxi-bencil) - [1, 3, ] oxadiazol-2-il] - (3-bromo-bencenosulfonil) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla ra-cémica de diastereómeros, sólido blanco, MS: 582 (MH+, lBr) . 110.4 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de 3- [[5- (4-benciloxi-bencil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] - (3-bromo-bencenosulfonil) -metil] -ciclopentanona (mezcla racémica de diastereómeros) y N-fluorobencenosulfonimida, se preparó 3- [ [5- (4-benciloxi-bencil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il ] - (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro-metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros sólidos blancos, MS: 600 (M H+, lBr) . 110.5 De forma análoga al ejemplo 103.2 a partir de 3-[[5-(4-benciloxi-bencil ) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] - (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro-metil] -ciclopentanona (mezcla racémica de diastereómeros) y clorhidrato de (4-clorofenil) -hidracina se prepararon (RS, SR) -2- [5- (4-benciloxi-bencil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il- (3-bromo-bencenosulfonil) -fluorometil] -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido marrón, MS: 708 (MH+, lBr) y (RR, SS) -2- [5- (4- benciloxi-bencil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il- ( 3-bromo-bencenosul- fonil) -fluoro-metil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta- [bjindol en forma de un sólido amarillo, S : 708 ( H+, lBr) . Ejemplo 111 (RS , SR) -7-cloro-2- [ (3-etil-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1 , 3 , 4] oxadiazol-2-il) -metill-1 ,2,3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol Una solución de 22 mg (0.05 mmol) (RS, SR) -7-cloro-2- [ (3-etenil-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en 0.5 mi de metanol se trató con 1 mg de paladio activado con carbón (10%) y se agitó intensamente bajo H2 (presión atmosférica) durante 5 hrs . La filtración y evaporación del disolvente dieron 21 mg (92%) de (RS, SR) 7-cloro-2- [ (3-etil-bencenosulfonil ) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -metil] -1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol, en forma de un sólido amarillo, MS : 475 (MH+) .
Ejemplo 112 Ester metílico del ácido (RS,SR) 4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il} -benzoato 112.1 De forma análoga al ejemplo 74.2, a partir de 3- bromobencenosulfonil-acético hidracida (ejemplo 107.1) y metil 4-clorocarbonilbenzoato se preparó éster metílico del ácido · 4-{N- [2- (3-bromobencenosulfonil) -acetil] - hidrazinocarbonil } -benzoato, en forma de un sólido amarillo claro, MS: 456 (MH+, lBr) . 112.2 De forma análoga al ejemplo 74.3, por tratamiento de 4- {N- [2- (3-bromo-bencenosulfonil) -acetil] -hidrazenocarbonil } -benzoato de metilo con oxicloruro de fósforo se preparó éster metílico del ácido 4- [5- (3-bromo-bencenosulfonilmetil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -benzoato en forma de un sólido amarillo claro, MS : 438 (MH+, lBr) . 112.3 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de éster metílico del ácido 4- [5- (3-bromo-bencenosulfonilmetil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -benzoato y ciclopent-2-enona se preparó éster metílico del ácido éster metílico del ácido 4-{ 5- [ (3-bromobencenosulfonil) - (3-oxo-ciclopentil) -metil-1- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -benzoato en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , sólido blanco, MS : 520 (MH+,lBr). 112.4 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de éster metílico del ácido 4 [5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (3-oxo-ciclopentil) -metil] -[1,3, 4] oxadiazol-2-il } -benzoato (mezcla racémica de diastereómeros) y N-fluorobencenosulfonimida se preparó éster metílico del ácido 4- { 5- [ (3-bromo- bencenosulfonil) -fluoro- ( 3-oxo-ciclopentil) -metil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -benzoato en forma de una mezcla racémica de diastereómeros sólidos blancos, MS : 538 (MH+, lBr) . 112.5 De forma análoga al ejemplo 103.2, a partir de éster metílico del ácido 4 [5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -metil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -benzoato (mezcla racémica de diastereómeros) y (4-clorofenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 3,4] oxadiazol-2-il} -benzoato en forma de un sólido marrón, MS : 646 (MH+, lBr) y éster metílico del ácido (RR, SS) 4- (5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -benzoato en forma de un sólido marrón claro, MS : 646 (MH+, lBr) . Ejemplo 113 Ácido (RS, SR) 4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-1 ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1,3, 4] oxadiazol-2-il} -benzoico Una solución de 13 mg (0.02 mmol) de éster metílico del ácido (RS, SR) - (5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-11 ) -fluoro-metil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -benzoato, en una mezcla 1:1 de 0.5 mi de THF y 0.5 mi de LiOH acuoso 1M se agitó a TA durante una hora. Se añadió HC1 acuoso diluido y la mezcla se extrajo dos veces con diciorometano . Secando las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, filtrando y evaporando el disolvente se produjeron aproximadamente 13 mg (cuantitativo) de ácido (RS, SR) -{5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il } -benzoico en forma de un sólido amarillo, MS : 632 (MH+, lBr) . Ejemplo 114 (RS,SR) (4-{5-[ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1,3,4] oxadiazol-2-il} -fenil) -metanol Una solución de 12 mg (0.02 mmol) de éster metílico del ácido (RS, SR) 4- { 5- t (3-bromo-bencenosulfonil) - ( 7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2- il}-benzoato en 0.5 mi de THF se trató con 3 mg (0.08 mmol) de hidruro alumínico de litio y se agitó a TA durante una hora. La mezcla se trató con una mezcla de cubos de hielo y agua y se extrajo dos veces con diciorometano. Secando las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, filtrando y evaporando se produjeron 10 mg (86%) de (RS, SR) (4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - ( 7-cloro-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il}-fenil) -metanol en forma de un sólido amarillo, S : 618 (MH+, lBr) . Ejemplo 115 (RS,SR) 2-{bencenosulfonil-fluoro- [5- (4-iodo-bencil) - [1,3 , 4] oxadiazol-2-il] -metil} -7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 115.1 Una solución de 1 g (4.7 mmol) de bencenosulfonilacético hidracida (ejemplo 74.1) en 4 mi de THF se trató con 391 mg (4.7 mmol) de ácido yodofenilacético, 126 mg (0.93 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol y 2.8 g (28 mmol) de N-metilmorfolina . La mezcla se agitó durante 15 min a 0°C, se trató con 1.25 g (6.5 mmol) de EDCI y se agitó durante 12 hrs . El producto bruto se trató con NH4CI acuoso diluido y se extrajo dos veces con EtOAc. Secando las capas orgánicas combinadas sobre Na2S04, filtrando y evaporando dió 2 g (93%) de bencenosulfonil-acético N' - [2- (4-iodo-fenil) -acetil] -hidracida en forma de un aceite marrón, MS : 266 (MH+) . 115.2 De forma análoga al ejemplo 74.3, por tratamiento de (4-iodo-fenil) -acético de N- [2- (bencenosulfonil) -acetil] -hidracida con oxicloruro de fósforo se preparó 2-bencenosulfonilmetil-5- (4-yodo-bencil) - [1, 3, 4] oxadiazol en forma de un sólido amarillo claro, MS: 441 (MH+) . 115.3 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2-bencenosulfonilmetil-5- ( -iodo-bencil) - [1, 3, 4] oxadiazol y ciclopent-2-enona se preparó 3-{ (bencenosulfonil) - [5- (4-yodo-bencil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -metil } -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, goma marrón claro, MS: 523 (MH+) . 115.4 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de 3- { (bencenosulfonil) - [5- (4-yodo-bencil) - [1, 3,4] oxadiazol-2-il] -metil } -ciclopentanona (mezcla racémica de diastereómeros) y N-fluorobencenosulfonimida, se preparó 3-{ (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro- [5- (4-yodo-bencil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -metil } -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros que se separaron por cromatografía en gel de sílice con EtOAc/heptano 1:2 para dar N-fluorobencenosulfonimida, se preparó (RS,SR)3- ·{ (bencenosulfonil) -fluoro- [5- (4-iodo-bencil) -[1,3, 4] oxadia-zol-2-il] -metil } -ciclopentanona en forma de un sólido blanco MS: 541 (MH+) , y (RR, SS) 3- { (bencenosulfonil ) -fluoro- [ 5- ( 4-iodo-bencil) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il] -metil } -ciclopentanona en forma de un sólido blanco MS : 541 (MH+) . 115.5 De forma análoga al ejemplo 103.2 a partir de (RS,SR) 3-{ (bencenosulfonil) -fluoro- [5- (4-iodo-bencil) - [1, 3, 4] oxa- diazol-2-il] -metil}-ciclopentanona y clorhidrato de (4- clorofenil) -hidracina se preparó (RS,SR) 2- {bencenosulfonil- fluoro- [5- (4-yodo-bencil) -[1,3,4] oxadiazol-2-il] -metil } -7- cloro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol sólido amarillo claro, MS: 648 (MH+) . Ejemplo 116 Ácido (RS,SR) 4-{5- [ (bencenoeulfonil) - (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1,3,4] oxadiazol-2-il} -benzoico Una solución de 17 mg (0.027 mmol) de ácido (RS, SR) 4- { 5- [ ( 3-bromo-bencenosulfonil ) - ( 7-cloro-l , 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il} -benzoico en 1 mi de metanol se trató con 1 mg de paladio activado con carbón (10%) y se agitó intensamente durante 2 horas bajo H2 (presión atmosférica) . La filtración y evaporación del disolvente dieron 14 mg (94%) de ácido (RS, SR) 4-{ 5- [ (bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il}-benzoico en forma de un sólido blanco, MS : 553 (MH+) . Ejemplo 117 Ácido (RS, SR) 4-{5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2 ,3,4-tetrahidro-ciclope ta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilmetil} -benzoico Una solución de 66 mg (0.10 mmol) de (RS,SR) 2-{bencenosulfonil-fluoro- [5- (4-yodo-bencil) - [1, 3, 4] oxadiazol- 2-±ll-metil}-7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-cicloperita [b] indol (ejemplo 115) en 0.5 mi de DMF y 0.5 mi de agua se trató con 1 mg de Nal y 2 mg (0.009 mmol) de acético de paladio. Luego se agitó la mezcla durante 144 horas bajo CO (presión atmosférica) , se trató con HC1 acuoso 2M y se extrajo con diclorometano . El secado de las fases orgánicas combinadas sobre Na2S04, filtración y evaporación del disolvente dieron 45 mg (78%) de ácido (RS, SR) 4- { 5- [bencenosulfonil- ( 7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metill- [1 , 3 , 4 ] oxadiazol-2-ilmetil } -benzoico en forma de un sólido marrón claro, MS : 566 (MH+) . Ejemplo 118 (RS,SR) 4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopent [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1,3 , 4] oxadiazol-2-il } -benzamida Una solución de 63 mg (0.1 mmol) de ácido (RS,SR) 4- {5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2, 3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 3,4] oxadiazol-2-il}-benzoico (ejemplo 113) en 0.5 mi de DMF se trató con 27 mg (0.521 mmol) de NHC1, 61 mg (0.6 mmol) de N-metilmorfoleno y 3 mg (0.02 mmol) de 1-hidroxibenzotriazol . La mezcla se agitó durante 15 a 0°C y se trató con 29 mg (0.15 mmol) de EDCI y se agitó a TA durante 10 hrs . Una solución acuosa diluida de HC1 se añadió y la mezcla se extrajo con EtOTAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0 , se filtraron y el disolvente se evaporó para dar 60 mg de (RS,SR) 4- { 5- [ (3-bromo-bencenosulfonil ) - ( 7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluorometil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-11 } -benzamida en forma de un sólido marrón, MS : 630 (MH+, lBr) . Ejemplo 119 ( S, SR) 4- { 5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1,3, 4] oxadiazol-2-il} -N-me il-benzamida De forma análoga al ejemplo 118, a partir de ácido (RS, SR) 4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - ( 7-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metill- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -benzoico (ejemplo 113) y clorhidrato de me-tilamina se preparó (RS, SR) 4- { 5- [ ( 3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il } -n-metil- benzamida en forma de un sólido marrón, MS : 643 (MH+, lBr) . Ejemplo 120 (RS,SR) 4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,3 , 4] oxadiazol-2-il} -N,N-dimetil-benzamida De forma análoga al ejemplo 118, a partir de ácido (RS, SR) 4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metill- [1,3,4] oxadiazol-2-il}-benzoico (ejemplo 113) y clorhidrato de dimetilamina se. preparó (RS,SR) 4- { 5- [ ( 3-bromo- bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il } -N, N-dimetil benzamida en forma de un sólido marrón, MS : 657 ( H+, lBr) . Ejemplo 121 (RS,SR) -2- [-bencenosulfonil-fluoro- (5-me il- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-bromo-l ,2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de (RS,SR) 3- [bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona (ejemplo 74.5) y clorhidrato de (4 bromo-fenil) -hidracina se preparó (RS,SR)-2 [bencenosuifonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -metil] -7-bromo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de un sólido marrón claro MS : 489 (M, lBr) . Ejemplo 122 (RS , SR) -2- [-bencenosuifonil-fluoro- (5-metil [1,3,4] oxediazol-2-il) -metil] -7-piperidin-l-il-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 122.1 De forma análoga al ejemplo 98.1, a partir de (RS,SR) 2- [-bencenosuifonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-bromo-l, 2, 3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol (a partir del ejemplo 121) se preparó éster tere butilico del ácido (RS, SR) -2-1-bencenosulfonil-fluoro- ( 5 metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-bromo-2 , 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] indol-4-carboxilico en forma de una espuma marrón clara, MS : 589 (M, lBr) . 122.2 De forma análoga al ejemplo 98.2, a partir de éster terc-butílico del ácido (RS, SR) -2- [-bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -metil] -7-bromo-2, 3-dihidro-??-ciclopenta [b] indol-4-carboxílico y piperidina se preparó éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -2- [bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il ) -metil] -7-piperidin-l-il-2 , 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] indol-4-carboxilico en forma de una espuma naranja claro, MS : 595 (MH+) . 122.3 De forma análoga al ejemplo 98.3, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS,SR)- 2- [bencenosulfonil-fluoro-(5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-piperidin-l-il-2 , 3-di idro-lH-ciclopenta [b] indol-4-carboxilico se preparó (RS, SR) -2- [-bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-piperidin-l-il-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta-[b] indol en forma de un semisólido incoloro, MS : 494 (M) .
Ejemplo 123 (RS,SR) -N-{2- [-bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -1,2,3, 4-tetra idro-ciclopenta [b] indol-7-il} -N-metil-amina 123.1 De forma análoga al ejerrplo 98.2, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -2- [-bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-bromo-2, 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] indol-4-carboxilico (a partir del ejerrplo 122.1) y metilamina se preparó éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -2- [bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-metilamino-2, 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] indol-4-carboxilico, MS: 541 (MH+) . 123.2 De forma análoga al ejemplo 98.3, a partir de éster terc-butilico del ácido (RS, SR) -2- [bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3, 4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-metilamino-2, 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] indol-4-carboxilico se preparó (RS,SR)- N-{2- [-bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) - metil] -1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-7-il}-N-metilamina en forma de un aceite amarillo claro, MS: 441 (MH+) . Ejemplo 124 2- [bencenosulfonil-fluoro- (5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-cloro-l ,9,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 124.1 De forma análoga al ejemplo 74.2 y 74.3, a partir de bencenosulfonil-acético hidracida (a partir de ejemplo 74.1) y THFA se preparó 2-bencenosulfonilmetil-5-trifluorometil- [1, 3, 4] oxadiazol en forma de un material cristalino rosado, MS: 293 ( H+) . 124.2 A 0°C 170 mg (0.5 mmol, 0.2 eq) de Cs2C03 se añadieron a una solución en agitación de 760 mg (2.6 mmol) de 2-bencenosulfonilmetil-5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol en 30 mi de THF. Después de 45 min, se añadieron 0.23 mi (2.9 mmol) de 2-ciclopenten-l-ona . La mezcla de reacción se agitó a TA durante 15 horas, se diluyó con NH4C1 acuoso saturado y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice con heptano/EtOAc 1:1 proporcionó 0.88 mg (90%) de 3- [bencenosulfonil- ( 5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en forma de una espuma incolora, 375 (MH+) . 124.3 De forma análoga al ejemplo 12.1, a partir de 3- [bencenosulfonil- ( 5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metill-ciclopentanona a -20 °C se preparó 3- [bencenosulfonil-fluoro- ( 5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metill-ciclopentanona en forma de un sólido blanco, MS : 393 (MH+) . 124.4 De forma análoga al ejemplo 74.6, a partir de 3- [bencenosulfonil-fluoro- ( 5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol2- il) -metil] -ciclopentanona y clorhidrato de (4-clorofenil) -hidracina se preparó una mezcla racémica de diastereómeros de 2- [bencenosulfonil-fluoro- ( 5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metil] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de aceite marrón, MS : 500 (MH, 1C1)+. Ejemplo 125 (RS,SR) -2- (1-bencenosulfonil-2-metoxi-l-metil-etil) -7- cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 125.1 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (3-oxo-ciclopentil) -propiónico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS,SR)-2-bencenosulfonil-2- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-il ) -propiónico en forma de un sólido marrón claro. 125.2 130 mg (0.31 mmol) de éster metílico del ácido (RS,SR)- 2-bencenosulfonil-2- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta-[b] indol-2-il-propíónico se disolvieron en 7 mi CH2C12 a TA. Se añadieron 90 µ?, (0.62 mmol, 2 eq) de trietilamina, 4 mg (0.031 mmol, 0.1 eq) de DMAP y 81 mg (0.37 mmol, 1.2 eq) de BOC20. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. La reacción concluyó con 10 mi de solución acuosa 1M de HC1. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se lavó con CH2CI2. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron hasta sequedad para proporcionar 152 mg (94%) éster tec-butilico del ácido (RS, SR) -2- (1-bencenosulfonil-l-metoxicarbonil-etil) -7-cloro-2, 3-dihidro- ??-ciclopenta [b] indol-4-carboxilico en forma de polvos de color blanco, M: 535 (MNH4+) . 125.3 152 mg (0.29 mmol) éster tec-butilico del ácido (RS, SR) -2- (1-bencenosulfonil-1- metoxicarbonil-etil) -7-cloro-2 , 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] indol-4-carboxilico se disolvieron en 3 mi de THF seco a TA. Se añadieron 0.32 mi (0.32 mmol, 1.1 eq) de LiAlH4 (1M en THF) gota a gota. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y 40 minutos. La reacción se detuvo con una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S0 , se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/heptano 1:2) proporcionó 50 mg (35%) éster tec-butílico del ácido (RS, SR) -2- (1-bencenosulfonil-2-hidroxi-l-metil-etil) -7-cloro-2, 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] indol-4-carboxílico en forma de polvos de color blanco. 125.4 50 mg (0.1 mmol) de éster tec-butilico del ácido (RS, SR) -2- (1-bencenosulfonil-2-hidroxi-l-metil-etil) -7-cloro-2, 3- dihidro-lHciclopenta [b] indol-4-carboxílico se disolvieron en 5ml de THF seco a 0°C. Se añadieron 5 mg (0.11 mmol, 1.1 eq) NaH (55%) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 minutos. Luego se añadieron 10 µ? (0.15 mmol, 1.5 eq) de yoduro de metilo y la reacción se agitó durante 1 hora a 0°C. La reacción se detuvo con una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó hasta sequedad para producir 52 mg (100%) de éster tec-butilico del ácido (RS, SR) -2- ( 1-bencenosulfonil-2-metoxi-l-metil-etil) -7-cloro-2, 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] indol-4-carboxilico en forma de unos polvos de color blanco. 125.5 52 mg (0.1 mmol) de éster tec-butilico del ácido (RS, SR) -2- (1-bencenosulfonil-2- metoxi-l-metil-etil) -7-cloro-2 , 3-dihidro-lH-ciclopenta [b] indol-4-carboxilico se disolvieron en 4 mi CH2C12 a 0°C. Luego, 1 mi de THFA se añadió gota a gota y la temperatura se fue elevando lentamente hasta TA y la reacción se agitó durante 20 minutos. La reacción se detuvo con una solución saturada de NaHC03. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. Cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/heptano 1:2) proporcionó 11 mg (26%) (RS, SR) -2- (1-bencenosulfonil-2-metoxi-l-metil-etil ) -7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de unos polvos de color blanco, MS : 404 (MH+) .
Ejemplo 126 (RS,SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil-N- (3-metilbut-2-enil) -acetamida 126.1 De forma análoga al ejemplo 1.1, a partir de metilfenilsulfonilacético y ciclohexen-1-ona se preparó éster metílico del ácido bencenosulfonil- (3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo claro, MS : 311 (MH+) . 126.2 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de éster metílico del ácido bencenosulfonil- ( 3-oxo-ciclohexil ) -acético y N-fluorobencensulfonimida se preparó éster metílico del ácido (RS,SR) bencenosulfonil-fluoro- (-3-oxo-ciclohexil) -acético en forma de un aceite amarillo, MS : 346 (M H4+) . 126.3 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil-fluoro- (-3-oxo-ciclohexil ) -acético y clorhidrato de 4-clorofenilhidracina se preparó éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- ( 6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acético en forma de un sólido naranja. 126.4 De forma análoga al ejemplo 55, a partir de éster metílico del ácido (RS,SR)- bencenosulfonll- ( 6-cloro-2 , 3 , , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-acético y metilamina se preparó (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil-acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 435 (MH+) . 126.5 0.924 g (0.002 mol) de (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -2-fluoro-N-metil-acetamida se disolvieron en 20 mi CH2CI2 a TA. Luego, se añadieron 0.59 mi de trietilamina (0.004 mol, 2 eq) , 26 mg DMAP (0.2 mmol, 0.1 eq) y 0.556 g de BOC20 (0.003 mol, 1.2 eq) . La mezcla de reacción se agitó durante 2H30. La reacción se detuvo con una solución acuosa saturada de NH4C1, y el producto se extrajo con CH2CI2. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S0¿i, se filtraron y se evaporaron. La materia en bruto precipitó en dietil éter. El disolvente se extrajo y el sólido recuperado se secó al vacío para proporcionar 0.840 g (74%) de éster tec-butílico del ácido (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-cloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-carbazol-9-carboxílico en forma de un sólido blanco, MS : 552 (MNH4+) . 126.6 A una solución en agitación de 60 mg (0.11 mmol) de éster tec-butílico del ácido (RS , SR) -2- (bencenosulfonil-fluoro-metilcarbamoil-metil) -6-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro- carbazol-9-carboxílico en 3 mi de THF se añadieron en 7 mg de NaH (60% en aceite, 0.165 mmol, 1.5 eq) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos y luego, se añadieron 52 µ? (0.22 mmol, 2 eq) l-bromo-3-metil-but-2-eno (1 mi en THF) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 0°C y luego durante La noche a TA. El disolvente se evaporó. Luego, se añadió 1 mi de CH2C12 y después que se diluyeran, se añadieron 1 mi de THFA y 1 mi de CH2C12 a TA. La mezcla de reacción se agitó durante toda la noche. Luego el disolvente fue evaporado y se purificó por HPLC prep. La CLAR dió 9 mg (19%) de (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -2-fluoro-N-metil-N- ( 3-metil-but-2-enil ) -acetamida en forma de un sólido blanco, MS : 503 (MH+) . Ejemplo 127 (RS , SR) -5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l ,2 ,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-carbonitrilo 127.1 De forma análoga al ejemplo 82.1, a partir de éster metílico del ácido nitriloacético y clorhidrato de hidroxilamina se preparó éster metílico del ácido amino-hidroxiimino-acético en forma de un sólido blanco. 127.2 De forma análoga al ejemplo 82.2, a partir de éster metílico del ácido aminohidroxiimino-acético y cloruro de acetilfenilsulfañilo se preparó éster metílico del ácido 5- fenilsulfanilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-carboxílico en forma de un aceite amarillo, S : 521 (MH+) . 127.3 De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de éster metílico del ácido 5-fenilsulfanilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico y mCPBA se preparó éster metílico del ácido 5-bencenosulfonilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico en forma de un sólido blanco, MS : 282 (MH+) . 127.4 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de éster metílico del ácido 5-bencenosulfonilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico y ciclopent-2-enona se preparó éster metílico del ácido 5- [bencenosulfonil- (3-oxo-ciclopentil ) -metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , aceite incoloro, MS : 382 (MNH4+) . 127.5 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de éster metílico del ácido 5- [bencenosulfonil- (3-oxo-ciclopentil) -metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-carboxílico y N-fluorobencenosulfonimida se prepararonéster metílico del ácido (RS, SR) -5- [bencenosulfonil-fluoro- ( 3-oxo-ciclopentil ) -metil] -[ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-3-carboxílico en forma de un sólido blanco, MS : 400 (MNH4+) y éster metílico del ácido (RR, SS) -5- [bencenosulfonil-fluoro- ( 3-oxo-ciclopentil ) -metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxilico en forma de un sólido blanco, MS: 400 (MNH4+) . 127.6 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de éster metílico del ácido (RS,SR)- 5- [bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS , SR) -5- [bencenosulfonil- ( 7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico en forma de un sólido naranja claro, MS: 490 (MH+) . 127.7 De forma análoga al ejemplo 85, a partir de éster metílico del ácido (RS, SR) -5- [bencenosulfonil- (7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il ) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-carboxílico y una solución de hidróxido amónico (25% en agua) se preparó la amida del ácido (RS,SR)-5- [bencenosulfonil (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2,4] oxadiazol-3-carboxílico, en forma de un aceite amarillo, MS : 475 (MH+) . 127.8 A una solución en agitación de 170 mg (0.35 mmol) de (RS, SR) -5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3- carboxiamida en 2 mi de acetonitrilo a TA se añadieron 0.5 mi oxicloruro de fósforo. La solución marrón oscuro se agitó durante 1 hora y entonces la temperatura se elevó hasta 50 °C y se agitó durante la noche. Después de enfriarla hasta TA, se añadieron 0.5 mi de oxicloruro de fósforo. La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas bajo condiciones de reflujo. El disolvente se evaporó parcialmente y el aceite resultante se disolvió con EtOAc y se lavó con solución saturada de NaHCÜ3. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. La cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/heptano 1:1) proporcionó 20 mg (12%) (RS,SR)-5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-carbonitrilo en forma de un sólido rojo claro, MS : 457 (MH+) . Ejemplo 128 ( S , SR) -{5- [bencenosulfonil- (6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-il} -dimetil-amina 128.1 A una solución en agitación de 20.4 g (0.285 mol) de dimetilcianamida en 500 mi de MeOH a TA, se añadió 19.820 g (0.285 mol, 1 eq) de hidroxilamina y luego se añadieron lentamente 52.82 mi (0.285 mol, 1 eq) de metilato sódico (reacción exotérmica) . La mezcla de reacción se agitó durante la noche. La mezcla se filtró para excluir la sal, el MeOH se evaporó y la mezcla se diluyó con cloroformo. El precipitado se filtró y el filtrado se evaporó hasta sequedad y proporcionó 29.4 g (95%) de 3-hidroxi-l , 1-dimetilguanidina en forma de un aceite naranja. 128.2 De forma análoga al ejemplo 81.1, a partir de feniltiol y éster de bromometiletilo se preparó éster etílico del ácido fenilsulfanilacético en forma de un aceite incoloro, S : 197 (MH+) . 128.3 A una suspensión en agitación de 14 g (0.129 mol, 1.4 eq) de 3-hidroxi-l , 1-dimetil-guanidina en 300 mi THF seco a 0°C se añadieron porción a porción 6.191 g (0.155 mol, 1.2 eq) de NaH (60% en aceite). La pesada suspensión resultante se agitó a TA durante 1 hora 30 minutos. Luego, se añadieron lentamente 28.126 g (0.129 mol) éster etílico del ácido fenilsulfanilacético de etilo. La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y luego a 65 °C durante 1 hora. La reacción concluyó por la adición de una solución acuosa saturada de NH4C1 y el producto se extrajo con EtOAc. La fase orgánica combinada se secó con Na2S04, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice (EtOAc/heptano, 1:9 a 1:2) proporcionó 19.370 g (64%) dimetil-(5-fenilsulEanilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-11) -amina en forma de un aceite incoloro, MS: 236 (MH+) . 128.4 De forma análoga al ejemplo 81.3, a partir de dimetil(5- fenilsulfanilmetil- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -amina y mCPBA se preparó (5-bencenosulfonilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) - dimetil-amina en forma de un sólido blanco, MS : 268 (MH+) . 128.5 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de (5-bencenosulfonilmetil- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -dimetil-amina y 2-ciclohexen-l-ona se preparó 3- [bencenosulfonil- (3-dimetilamino- [1, 2, ] oxadiazol-5-il ) -metil] -ciclohexanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , sólido marrón claro, MS: 364 (MNH4+) . 128.6 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3- [bencenosulfonil- ( 3-dimetilamino- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -metil] -ciclohexanona y N-fluorobencenosulfonimida se preparó (RR, SS) -3- [bencenosulfonil- (3-dimetilamino- [1, 2,4] oxadiazol-5-il ) -fluoro-metil] -ciclohexanona en forma de un aceite incoloro, MS:382 (MH+) y (RS, SR) -3- [bencenosulfonil- (3-dimetilamino- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -fluoro-metil] -ciclohexanona en forma de un aceite incoloro, MS : 382 (MH+) . 128.7 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de (RS,SR)- 3- [bencenosulfonil- (3-dimetilamino- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -fluoro-metil] -ciclohexanona y clorhidrato de (4-cloro- fenil) -hidracina se preparó (RS , SR) - { 5- [bencenosulfonil- ( 6- cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2 , 4] oxadiazol-3-11 } -dimetil-amina en forma de un sólido amarillo claro, MS : 489 (MH+) . Ejemplo 129 Ester metílico del ácido (RS , SR) -4- [( {5- [-bencenosulfonil- (7-cloro-1 ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1,2 , 4] oxadiazol-3-ilmetil} -amino) -metil] -benzoato 129.1 De forma análoga al ejemplo 89.7, a partir de (RS,SR)-2-{ 5- [bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo-ciclopentil) -metil] - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil } -isoindol-1, 3-diona (ejemplo 89.6) y clorhidrato de ( 4-cloro-fenil ) -hidracina se preparó (RS, SR) ~2-{5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil } -isoindol-1 , 3-diona en forma de un polvos de color amarillo claro, MS : 608 (MNH+) . 129.2 A una suspensión de 420 mg (0.7 mmol) de (RS, SR) -2- { 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidrociclopenta [b] -indol-2-il ) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil } -isoindol-1, 3-diona en 50 mi EtOH a TA, se añadieron 0.1 mi (2,1 mmol, 3 eq) de hidracina. La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 3 horas 30 minutos. Después que se enfriara, la reacción concluyó con una solución de HC1 1M, y se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4 , se filtraron y se evaporaron. La cromatografía en columna en gel de sílice (CH2Cl2/MeOH 95/5) proporcionó 210 mg (64%) de (RS, SR) -C-{ 5- [bencenosulfonil- (7- cloro-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3- il) -metilamina en forma de polvos de color marrón claro, S : 461 (MH+) .' 129.3 A una solución en agitación de 50 mg (0.1 mmol) de (RS, SR) -C-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -metilamina en 5 mi de MeOH a 0°C se añadieron 19 mg (0.1 mmol, 1 eq) de metil 4-formilbenzoato, 7 mg (0.1 mmol, leq) cianoborohidruro de sodio y una gota de acético. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 20 minutos y luego la temperatura se elevó a TA y la reacción se paró con una solución acuosa saturada de NaHC03. La mezcla de reacción se vertió en agua y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó sobre Na2S04 se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc 1:1) proporcionó 30 mg (45%) de éster metílico del ácido (RS, SR) -4- [ ( { 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ílmetil } -amino) -metil] -benzoato en forma de unos polvos de color amarillo claro, MS: 609 (MH+) .
Ejemplo 130 Ester metílico del ácido (RS , SR) -3- [ ( {5- [bencenosulfonil- (7- cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta[b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil} -amino) -metil] -benzoato De forma análoga al ejemplo 129.3, a partir de (RS,SR)- C-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta- [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-il } -metilamina y metil-3-durantemilbenzoato se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -3- [({ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2, ] oxadiazol-3-ilmetil } -amino) -metil] -benzoato en forma de unos polvos de color amarillo claro, MS : 609 (MH+) . Ejemplo 131 (RS , SR) - {4- [ ( {5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l ,2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetil} -amino) -metil] -fenil}-metanol A una solución en agitación de 27 mg (0.04 mmol) de éster metílico del ácido (RS, SR) -4- [ ( { 5- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol -3-ilmetil }-amino) -metil] -benzoato (ejemplo 129.3) en 2 mi de THF a 0°C, se añadieron 40 (0.04 mmol, 1 eq) de hidruro alumínico de litio (1M solución en THF) . La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y luego a TA durante 30 minutos. La reacción concluyó con una solución acuosa saturada de NaHCC>3, y el producto crudo se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evaporaron. Una cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc 2:8) proporcionó 12 mg (48%) de (RS , SR) - { 4- [ ( { 5- [bencenosulfonil- (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-11) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil } -amino) -metil] -fenil}-metanol en forma de unos polvos de color amarillo claro, MS : 581 (MH+) . Ejemplo 132 (RS , SR) -2- (bencenosulfonil-piridin-2-il-metil) -7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopent [b] indol 132.1 A una suspensión en agitación de 2.5 g (0.010 mol) de hidrobromuro 2-bromometil-piridina en 10 mi de CH3CN a TA, se añadió 1.78 mi (0.0105 mol, 1.05 eq. ) de base de Hunig. Después de la disolución completa de la sal, 1.62 g (0.010 mol, 1 eq. ) de bencenosulfonato de sodio y se añadieron 0.52 g (0.002 mol, 0.2 eq. ) . La mezcla se agitó a TA durante 48 horas, y luego la reacción concluyó por adición de agua, y el producto se extrajo con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar 1.86 g (80%) de 2-bencenosulfonilmetil-piridina . 132.2 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2- bencenosulfonilmetil-piridina y ciclopenten-2-ona se preparó 3- (bencenosulfonil-piridin-2-il-metil) -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros . 132.3 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de 3- (bencenosulfonil-piridin-2-il-metil) -ciclopentanona y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó (RR, SS)-2- (bencenosulfonil-piridin-2-il-metil ) -7-cloro-l, 2,3, 4-tetra-hidro-ciclopenta [b] indol y (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-piridin-2-il-metil) -7-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-ciclopenta- [b] indol en forma de un sólido blanco, MS : 423 (MH+) . Ejemplo 133 (RS , SR) -N- {5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l ,2,3, 4-tetra-hidro-ciclopen a [b] indol-2-il) -flúoro-metil] -[1,2,4) oxadiazol-3-ilmetil } -2 , 2 , 2-trifluoro-acetamida 133.1 De forma análoga al ejemplo 129.2, a partir de (RS,SR)-2-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil) -isoindol-1, 3-diona (ejemplo 129.1) y hidracina se preparó (RS, SR) -C-{ 5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - [1, 2, 4] oxadiazol-3-il } -metilamina en forma de polvos de color marrón claro, MS : 461 (MH+) . 133.2 A una solución en agitación de 46 mg (0.1 mmol) de (RS, SR) -C-{5- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -[1,2,4] oxadiazol-3- il}-metilamina en 3 mi CH2C12 a TA, se añadió 10 µ? (0.1 mmol, 1 eq) de trifluoroacético y 80 µ? de piridina (1 mmol, 10 eq) . Se continuó agitando toda la noche, y la mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad. La cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc 6:4) proporcionó 6 mg (12%) de (RS, SR) -N-{5- [bencenosulfonil- (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metill- [1, 2, 4] oxadiazol-3-ilmetil) -2,2, 2-trifluoro-acetamida en forma de polvos de color amarillo claro, MS : 557 (MH+) . Ejemplo 134 2- [bencenosulfonil-fluoro- (3-fenil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -metil] -7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 134.1 A partir de N-hidroxi-benzamidina y cloruro de cloroa-cetilo [descrito en Heterocycles, 26(1), 163-73, 1987] se preparó 5-clorometil-3-fenil- [1 , 2 , 4 ] oxadiazol . 134.2 A una solución en agitación de 525 mg (2.7 mmol) de 5-clorometil-3-fenil- [1,2,4] oxadiazol en acetonitrilo a TA, 465 mg (2.8 mmol, 1.05 eq) de bencenosulfinato de sodio y se añadieron 143 mg (0.5 mmol, 0.2 eq) de 18-crown-6. Se continuó mezclando toda la noche, y se añadieron 50 mg (0.3 mmol, 0.12 eq) adicionales de bencenosulfinato de sodio y la mezcla de reacción se dejó en agitación durante una hora más. El disolvente se evaporó y el aceite resultante se puso en EtOAc, se lavó con una solución saturada de NafíCC^. La fase orgánica se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc 8:2) proporcionó 622 mg (77%) de 5-bencenosulfonilmetil-3-fenil- [1, 2 , 4] oxadiazol en forma de un sólido blanco, MS : 301 (MH+) . 134.3 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 5-bencenosulfonilmetil-3-fenil- [1, 2, 4] oxadiazol y ciclopenten-2-ona se preparó 3- [bencenosulfonil- ( 3-fenil [ 1 , 2 , 4 ] oxadiazol-5-il ) -metil] -ciclopentanona cómo una mezcla racémica de diastereoisómeros, sólido blanco, MS : 400 (MNH4+) . 134.4 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3- [bencenosulfonil- (3-fenil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) -metil] -ciclopentanona y N-fluorobencensulfonimida se preparó 3- [bencenosulfonil-fluoro- (3-fenil- [1,2,4] oxadiazol-5-il ) -metill-ciclopentanona en forma de un aceite viscoso blanco apagado MS : 401 (MH+) . 134.5 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de 3-[bencenosulfonil-fluoro- (3-fenil- [1,2,4] oxadiazol-5-il) - metil] -ciclopentanona y clorhidrato de (4-cloro-fenil) - hidracina se preparó 2- [bencenosulfonil-fluoro- (3-fenil- [1, 2,4] oxadiazol-5-il ) -metill-7-cloro-l , 2,3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol en forma de un sólido marrón, MS : 508 (MH+) . Ejemplo 135 Ester metílico del ácido (RS , SR) -2- [bencenosulfonil- (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] - oxazol-4-carboxilico 135.1 17.140 g (0.123 mol) de éster etílico del ácido clorhidrato de aminoacético y 15.175 g (0.123 mol, 1 eq) de éster etílico del ácido clorhidrato de acetimidato se agitaron en solución en 300 mi agua fría helada. Se añadieron 200 mi de dietiléter y luego 16.97 g (0.123 mol, 1 eq) K2C03. La mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos. La fase orgánica se separó y se secó sobre Na2SÜ4, se filtró y se evaporó hasta sequedad para proporcionar 15.229 g(72%) de éster etílico del ácido ( 1-etoxi-etilideneamino) -acético en forma de un aceite amarillo claro. 135.2 A una suspensión en agitación de 3.222 g (36 mmol, 1.05 eq) de etóxido de potasio en 30 mi de dietiléter y 5 mi de EtOH a 0°C, se añadió lentamente una solución de 3.849 g (52 mmol, 1.5 eq) de formato de etilo y 6 g (35 mmol) éster etílico del ácido ( 1-etoxi-etilideneamino) -acético en 30 mi dietiléter y 5 mi EtOH. La mezcla de reacción se agitó durante una hora a 0°C. Después de la adición de 40 mi dietiléter, la mezcla de reacción se agitó a TA duranrte la noche. La mezcla de reacción se filtró y el sólido obtenido se lavó con dietil éter y se secó al vacío para proporcionar 5 g (60%) de 2-etoxicarbonil~2- ( 1-etoxi-etilideneamino) - etenolato de potasio en forma de un sólido naranja. 135.3 5 g (25 mmol) de 2-etoxicarbonil-2- (1-etoxi-etilideneamino) -etenolato de potasio se disolvió completamente en 15 mi de acético a TA, y luego la solución se calentó a 110 °C durante toda la noche. Después de enfriarse, se añadieron 100 mi de EtOAc y la solución se neutralizó con solución saturada de NaHCC>3. La fase orgánica se separó, se secó sobre Na2S04, se filtró y se evaporó. Una cromatografía en columna en gel de sílice (heptano/EtOAc 1:2) proporcionó 1.74 g (45%) de éster etílico del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico en forma de un aceite amarillo, MS : 156 (MH+) . 135.4 A una solución en agitación de 1.74 g (11 mmol) de éster etílico del ácido 2-metil-oxazol-4-carboxílico en 15 mi de tetraclorometano a TA, se añadieron 2.994 g (17 mmol, 1.5 eq) N-bromosuccinimida y 50 mg (0.2 mmol, 0.02 eq) peróxido de benzoilo. La mezcla de reacción se agitó bajo reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se extrajo con CH2C12 y solución de Na2S203. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se evapo- raron hasta sequedad para proporcionar 265 mg (10%) de éster etílico del ácido 2-bromometil-oxazol-4-carboxílico en forma de un aceite amarillo, S : 235 (MH+) . 135.5 De forma análoga al ejemplo 134.2, a partir de éster etílico del ácido 2-bromometil-oxazol-4-carboxílico y benzosulfinato se preparó 2-bencenosulfonilmetil-oxazol-4-carboxílico en forma de un sólido blanco, MS : 296 (MH+) . 135.6 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de éster etílico del ácido 2-bencenosulfonilmetil-oxazol~4-carboxílico y ciclo-penten-2-ona se preparó éster metílico del ácido 2- [bencenosulfonil- (3-oxociclopentil) -metil] -oxazol-4-carboxílico en forma de una mezcla racémica de diastereoisómeros, en forma de un aceite amarillo, MS: 364 (MH+) . 135.7 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de éster metílico del ácido 2- [bencenosulfonil- (3-oxo-ciclopentil) -metil] -oxazol-4-carboxílico y N-fluorobencensulfonimida se preparó éster metílico del ácido 2- [bencenosulfonil-fluoro-(3-oxo-ciclopentil) -metil] -oxazol-4-carboxílico en forma de una mezcla racémica de diastereómeros , en forma de un aceite blanco, MS : 382 (MH+) . 135.8 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de éster metílico del ácido 2- [bencenosulfonil-fluoro- (3-oxo- ciclopentil) -metil] -oxazol-4-carboxílico y clorhidrato de (4- cloro-fenil) -hidracina se preparó éster metílico del ácido (RS, SR) -2- [bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metil] -oxazol-4-carboxílico en forma de un aceite marrón, MS : 489 (MH+) . Ejemplo 136 2- (bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metil) -7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 136.1 De forma análoga al ejemplo 134.2, a partir de 2- (bromometil) -1, 3-benzotiazol y bencenosulfinato de sodio se preparó 2-bencenosulfonilmetil-benzotiazol en forma de un sólido cristalino naranja, MS : 290 (MH+) . 136.2 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2-bencenosulfonilmetil-benzotiazol y ciclopenten-2-ona se preparó 3- (bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-metil) -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, en forma de unos polvos blancos, MS : 372 (MH+) . 136.3 De forma análoga al ejemplo 74.5, a partir de 3- (bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-metil) -ciclopentanona y N-fluorobencensulfonimida se preparó 3- (bencenosulfonil-benzotíazol-2-il-fluoro-metil) -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, en forma de una espuma amarilla, MS: 390 (MH+) . 136.4 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de 3- (bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metil) -ciclopentanona y clorhidrato de (4-cloro-fenil) -hidracina se preparó 2- (bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metil) -7-cloro-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite marrón, MS : 497 (MH+) . Ejemplo 137 (RS , SR) -2- [bencenosulfonil- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) - metil] -7-cloro-l ,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol 137.1 De forma análoga al ejemplo 135.4, a partir de trime-tiloxazol se preparó 2-bromometil- , 5-dimetil-oxazol, en forma de un aceite marrón, MS : 190 (MH+) . 137.2 De forma análoga al ejemplo 134.2, a partir de 2- bromómetil-4 , 5-dimetil-oxazol y benzosulfinato de sodio se preparó 2-bencenosulfonilmetil-4 , 5-dimetil-oxazol, en forma de un aceite amarillo claro, MS : 364 (MH+) . 137.3 De forma análoga al ejemplo 74.4, a partir de 2-bencenosulfonilmetil-4, 5-dimetil-oxazol y ciclopenten-2-ona se preparó 3- [bencenosulfonil- (4, 5-dimetil-oxazol-2-il) -metil] -ciclopentanona en forma de una mezcla racémica de diastereómeros, aceite amarillo claro, MS : 334 (MH+) . 137.4 De forma análoga al ejemplo 19.3, a partir de 3- [bencenosulfonil- (4 , 5-dimetil-oxazol-2-il) -metil] -ciclopentanona y clorhidrato de ( 4-cloro-fenil ) -hidracina se preparó (RS, SR) -2- [bencenosulfonil- (4, 5-dimetil-oxazol2-il) -metil] -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol, en forma de un aceite amarillo claro, MS : 441 (MH+) .
Ejemplo A Comprimidos recubiertos que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaborados de forma convencional Ingredientes Por comprimido Kernel : Compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato sódico de almidón 12.5 mg 17.0 mg Estereato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso Kernel) 120.0 mg 350.0 mg Cubierta : Hidroxipropilmetil celulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg Se tamiza el principio activo y se mezcla con celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato sódico de almidón y estereato de magnesio y se comprime para obtener kernels de 120 o 350 mg respectivamente. Los kernels se laquean con una solución acuosa / suspensión de la cubierta mencionada anteriormente.
Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden ser elaborados de forma convencional: Ingredientes Por cápsula Compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Se tamizan los componentes y se mezclan y se llenan cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Soluciones inyectables pueden tener la siguiente composición : Compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c . s . p pH= 5.0 Agua para soluciones inyectables c . s . p 1.0 mi El principio activo se disuelve en una mezcla de Polietilenglicol 400 y agua para inyectables (parte) . El pH se ajusta a 5.0 con ácido acético. El volumen se ajusta hasta 1.0 ml por adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtró, se rellenaron los viales usando el excedente apropiado y se esterilizaron.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (42)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
  2. Compuestos de la fórmula
  3. (I) caracterizados porque n es un número entero seleccionado de 0 a 3; R11 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en halógeno, -CN, -N02, -S02 e, alquilo inferior, trifluorometoxilo, -OR11, piperidinilo, pirrolidinilo, y -N(R1;L) (R11) , en donde R11 es independientemente seleccionado de alquilo inferior y H, X1, X2, X3, y X4 son independientemente seleccionados de nitrógeno y carbono, con la condición que no más de dos de X1, X2, X3, y X4 sean nitrógeno a la vez, y cuando dos de X1, X2, X3, y X4 son nitrógeno, n es 0, 1, o 2; k es un número entero de 0 a 1; R2 es H;
  4. R3 es H, alquilo, o halógeno; R4 es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo, -0R41, alquinilo inferior, y NR42R43, en donde R41 es alquilo inferior o -H, R42 y R43 independientemente el uno del otro ¦ son hidrógeno o alquilo, o NR 2R43 es piperidinilo o pirrolidinilo, o R4 es alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste en
  5. O s ; — heteroarilo; dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionado del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo inferior y { H2)VR53, en donde R51 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alquenilo inferior y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más de alquilo inferior, -CN, halógeno, -COOR54, y -CH2OR54, en donde R54 es alquilo o -H; R52 es alquilo o -H;
  6. R53 es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR55, -N (R55) (R56) , - CH2OH, -CN, CF3, -CONH2, -CH2OR55 o -CONR55R55, en donde R55 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -H, -C(0)-arilo, -C (O) -alquilo, o -C (0) -heteroarilo, y R56 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, C(0)CF3, -C(0) -arilo, -C (0) -alquilo, -C (0) -heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquil-heteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR57, y -CH2OR57, en donde R57 es alquilo inferior o -H, o R55 y R56 junto con el átomo al que son unidos forman un anillo; o R53 es arilo que puede opcionalmente ser sustituido con benciloxilo, carboxilo, carbonil alcoxi inferior, hidroxi alquilo inferior, halógeno, carbamoilo, carbamoil alquilo inferior, carbamoil dialquilo inferior, m es un número entero seleccionado de 0 a 2; v es un número entero seleccionado de 0 a 4 ; y sales aceptables farmacéuticamente y/o ésteres aceptables farmacéuticamente de los mismos. 2. Compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque n es un número entero seleccionado de 0 a 3; R1 es independientemente seleccionado del grupo que contiene halógeno, -CN, -N02, -S02Me, alquilo inferior, trifluorometoxi, -0R11, y -N (R11) (R11) , en donde R11 es independientemente seleccionado de alquilo inferior y H, X1, X2, X2, y X4 son independientemente seleccionados de nitrógeno y carbono, con la condición que no más de dos de X1, X2, X3, y X4 sean nitrógeno a la vez, y cuando dos de X1, X2, X3, y X4 son nitrógeno, n es 0, 1, o 2; k es un número entero de 0 a 1; R2 es H; R3 es H, alquilo, o halógeno; R4 es arilo, heteroarilo, alquilarilo o alquilheteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con desde uno a cinco sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en halógeno, alquilo, y -OR41, en donde R41 es alquilo inferior o -H, o R4 es alquilo; R5 es seleccionado del grupo que consiste en
  7. (CH8)m — COOK51 ;l ( Hs)m GR51 ; — CONR¾51 . »— (CH2)m— C ; —- ((¾,- a o: — (CH2)m — heteroarilo; dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo inferior y (CH2)VR , en donde R51 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, alilo y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más de alquilo inferior, - CN, halógeno, -COOR54 y -CH2OR54, en donde R54 es alquilo o -H; R52 es alquilo inferior o -H; R53 es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR55, N(R55) (R56), -CH2OH, -CN, CF3, -CONH2, -CH2OR55 o -CONR55R56, en donde R55 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -H, -C(0)-arilo, -C (0) -alquilo, o -C (0) -heteroarilo, y R56 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C(0)-arilo, -C(0)-alquilo, -C (0) -heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, -COOR57, y -CH20R57, en donde R57 es alquilo inferior o -H, o R55 y junto con el átomo al que están unidos forman un anillo; m es un número entero seleccionado de 0 a 2; v es un número entero seleccionado de 0 a 4; y sales aceptables farmacéuticamente y/o ésteres aceptables 3. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque cada X1, X2, X3, y X4 es carbono. 4. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque X1 es nitrógeno y cada X2, X3, y X4 es carbono. 5. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque n es 1, X2 es carbono y R1 está directamente unido al carbono X2. 6. Compuestos de conformidad con la reivindicación 5, caracterizados porque R1 es seleccionado del grupo que contiene halógeno, ciano, nitro, S02 e, alquilo inferior, N(Me)2 NHMe y piperidinilo . 7. Compuestos de conformidad con la reivindicación 6, caracterizados porque R1 es halógeno.
  8. 8. Compuestos de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque R1 es Cl .
  9. 9. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque n es 2.
  10. 10. Compuestos de conformidad con la reivindicación 9, caracterizados porque cada R1 es halógeno.
  11. 11. Compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque X2 es carbono, y uno de los grupos R1 esta directamente unido al carbono X2.
  12. 12. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizados porque k es 0.
  13. 13. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizados porque R3 es H, halógeno o metilo.
  14. 14. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, caracterizados porque R3 es F o metilo .
  15. 15. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizados porque R4 es arilo o heteroarilo, todos siendo opcionalmente sustituidos con uno a cinco sustituentes independientemente seleccionados a partir del grupo que contiene halógeno, alquilo, -0R41, alquenilo inferior, y NR42R43, en donde R41 es alquilo inferior o -H, R42 y R43 independientemente de cada uno son hidrógeno o alquilo, o NR42R43 es piperidinilo o pirrolidinilo, o R4 es alquilo inferior .
  16. 16. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizados porque R4 es seleccionado a partir del grupo que contiene naftilo, piridinilo, metilo, fenilo o fenilo mono o di-sustituido, en donde los sustituyentes fenilo son halógeno, (alquilo inferior) 2 o OR41, y en donde R41 se define de conformidad con la reivindicación 1.
  17. 17. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque R4 es fenilo, o fenilo mono o di-sustituido, en donde uno o más sustituyentes son halógeno.
  18. 18. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, caracterizados porque R4 es fenilo, 4-clorofenilo, 3-fluorofenilo, o 3, 4-difluorofenilo . 19. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, caracterizados porque R4 es fenilo, 3-bromofenilo o 3-dimetilaminofenilo . 20. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque R5 es seleccionado a partir de un grupo que contiene
  19. ¾S1 . dicho arilo y heteroarilo siendo opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo inferior y (CH2)VR53Í en donde R51 se selecciona del grupo que contiene H, alquilo, alilo, y alquilarilo, dicho alquilarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más de alquilo inferior, -CN, halógeno, -COOR54, y - CH2OR54, en donde R54 es alquilo o -H; R52 es alquilo inferior o -H;
  20. R53 es H, alquilo, cicloalquilo, -COOR55, -N (R55) (R56) , -CH2OH, -CN, -CONH2, -CH2OR55 o -CONR55R56, en donde R55 es independientemente seleccionado del grupo que consiste en alquilo, -H, -C (0) -arilo, -C (0) -alquilo, o -C(0)-heteroarilo, y R56 se selecciona del grupo que consiste en H, alquilo, -C (0) -arilo, -C (0) -alquilo, -C (0) -heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo, y en . donde dicho arilo, heteroarilo, alquilarilo y alquilheteroarilo son opcionalmente sustituidos en una o más posiciones con uno o más de alquilo, -CN, halógeno, - COOR57, y -CH20R57, en donde R57 es alquilo inferior o - H, o R55 y R56 tomado junto con el átomo al que están unidos forman un anillo; m es un número entero seleccionado de 0 a 2; v es un número entero seleccionado de 0 a 4.
  21. 21. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, caracterizados porque m es 0.
  22. 22. Compuestos de conformidad con la reivindicación 19 o 21, caracterizados porque R5 es seleccionado del grupo consistente en en donde R51 es seleccionado del grupo que consiste en H; alquilo; alilo, alquilarilo opcionalmente mono- o di- sustituido con uno o más de alquilo inferior, -CN, halógeno, o -COOR en donde R es alquilo H; y R52 es alquilo inferior o H y, en donde m es definido conformidad con la reivindicación 1.
  23. 23. Compuestos de conformidad con las reivindicaciones 20 o caracterizados porque R5 es seleccionado a partir del grupo que contiene heteroarilo; dicho heteroarilo siendo opcionalmente sustituido en una o más posiciones con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en H, halógeno, alquilo inferior y (CtfeJvR53/- en donde m, v y R53 están definidos de conformidad con la reivindicación 1. 24. Compuestos de conformidad con la reivindicación 23, caracterizados porque dicho heteroarilo es seleccionado a partir del grupo consistente en En donde v y R53 son definidos de conformidad con la reivindicación 19, R58 es independientemente seleccionado de H, halógeno y alquilo inferior, D1 es O o S, y D2 es O, S, o NR58, y en donde, cuando dicho compuesto contiene dos grupos (CH2) v53 r dichos grupos pueden ser opcionalmente unidos juntos con los átomos a los que están unidos para formar un anillo.
  24. 24. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque R5 es seleccionado a partir del grupo que contiene en donde arilo es seleccionado a partir del grupo que contiene : en donde R es descrito de conformidad con la reivindicación 1, y en donde X5, X6, X7, X8 y X9 son seleccionados del carbono y nitrógeno con la condición que no más de dos de X5, X6, X7, X8 y X9 pueden ser N al mismo tiempo, y en donde m y v son de conformidad con la reivindicación 1.
  25. 25. Compuestos de conformidad con la reivindicación 24, caracterizados porque m es 0.
  26. 26. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, caracterizados porque R5 es un heteroarilo seleccionado a partir del grupo consistente en oxadiazolilo, oxazolilo y benzotiazolilo, el cual es opcionalmente sustituido con alquilo inferior, alcoxicarbonilo inferior o fenilo, el cual es opcionalmente sustituido con carboxilo, alquilcarbonilo inferior, carbamoilo o di (alquilo inferior) carbamoilo .
  27. 27. Compuestos de conformidad con la reivindicación 27, caracterizados porque R5 es 5-metil- ( 1 , 3 , 4 ) oxadiazol-2-ilo, 5- (éster metílico del ácico 4-benzoato) - (1, 3, 4 ) oxadiazol-2-ilo, 5- (ácido-4-benzoico) - (1, 3, 4) oxadiazol-2-ilo, 5- (4-benzamida) - (1, 3, 4) oxadiazol-2-ilo, 5- ( 4-dimetilbenzamida) - (1, 3, 4) oxadiazol-2-ilo, 4- (éster metílico del ácido carboxílico) -oxazo-2-ilo o benzotiazol-2-ilo .
  28. 28. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 27, caracterizados por la fórmula (la) (la) En donde R1, R2, R3, R4, R5, n, k, X1, X2, X3 y X4 son de conformidad con las reivindicaciones 1 a 27.
  29. 29. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 28, caracterizados por la fórmula (Ib) definen de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27.
  30. 30. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizados porque se seleccionan a partir del grupo que contiene éster metílico del ácido bencenosulfonil- ( 6-cloro-2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-2- ilo) -acético; éster metílico del ácido bencenosulfonil- (6-fluoro-2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-2- ilo) -acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6- cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS , SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6- fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6- metil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-nitro- 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6- ciano-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (2-cloro- 6, 7, 8 , 9~tetrahidro-5H-pirido [3,2-b] indol-7-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2~ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-metanosulfonil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS , SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 8-fluoro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- ( 6-cloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil-fluoro- ( 6-metil-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- ( 6-ciano-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- (6-bromo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- (2-cloro-6,7,8, 9-tetrahidro-5H-pirido [3, 2-b] indol-7-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -Bencenosulfonil- ( 6-bromo-7-fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- ( 6-bromo-5-fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 7- cloro-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -propiónico, éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (7 bromo-1, 2,3, -tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (7 ciano-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (7 metil-1 , 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- (7-cloro 1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -Bencenosulfonil- ( 7-bromo 1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -Bencenosulfonil- ( 5-cloro 1,2,3, 8-tetrahidro-4 , 8-diaza-ciclopenta [a] índen-2-ílo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- (7-bromo-6-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- (7-bromo-8-fluoro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -2- ( 6-Cloro~2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- (naftalen-l-sulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS , SR) -2- ( 6-Cloro-2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- (naftalen-2-sulfonilo) - propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 6-Cloro-2 , 3, , 9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- (3, 4-dicloro-bencenosulfoni-lo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3, , 9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- (tolueno-3-sulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3, 4, 9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- (3-metoxi-bencenosulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (2-Cloro-bencenosulfonil) 2- (6-cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- ( 6-Cloro-2 ,3,4,9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- (2-metoxi-bencenosulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS , SR) -2- ( 6-Cloro-2 , 3 , 4 , 9 tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2- ( 4-fluoro-bencenosulfonilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3-Cloro bencenosulfonilo) -2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS , SR) - ( 6-Cloro-2 , 3,4, 9-tetrahidro lH-carbazol-2-ilo) -fluoro- (4-fluoro-bencenosulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (3-Cloro-Bencenosulfonilo) ¦ ( 6-cloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro- acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - ( 6-Cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro lH-carbazol-2-ilo) -fluoro- (3-fluoro-bencenosülfonilo) - acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -( 6-Cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro lH-carbazol-2-ilo) - (3, 4-difluoro-bencenosulfonilo) -fluoro- acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -( 6-Cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro lH-carbazol-2-ilo) -fluoro- (piridina-3-sulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- (3-metoxi-bencenosulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (3-Cloro-bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- (piridina-2-sulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- ( 3-fluoro-bencenosulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) - (3, 4-difluoro-bencenosulfonilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- (piridina-3-sulfonilo) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (7-Cloro-l, 2, 3, 4 tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -2- (piridina-2-sulfonilo) -propiónico; ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; ácido (RS, SR) -Bencenosulfonil- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acético; (RS, SR) -2- (1-Bencenosulfonil-2-metoxi-l-metil-etilo) -6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- : carbazol-2-ilo) -propionitrilo; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propionitrilo; (RS, SR) -Bencenosulfonil- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-acetonitrilo; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-2- ( 3-fluoro-bencenosulfonilo) -N-metil-acetamida; (RS, SR) -2- (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2- ilo) -2-fluoro-2- ( 3-fluoro-bencenosulfonilo) -N-metilacetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N, ~dimetil-acetamida; · (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -2-fluoro-N, N-dimetil-acetamida; (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-il ) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonilo) -N, N-dimetil-acetamida; (RS, SR) -2- (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonil) -N, N-dimetil-acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-N-bencil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -N- (4-ciano-bencilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-N- (4-bromo-bencilo) -2- (6-cloro-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -N- (3, 5-difluoro-bencilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; éster metílico del ácido (RS, SR) -4- ({ [2-Bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahi-dro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-acetilo] -metil-amino } -metilo) -benzoato; éster metílico del ácido (RS, SR) -3- ({ [2-Bencenosulfonil-2- ( 6- cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-acetilo] -metil-amino } -metilo) -benzoato; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -N- (2-ciano-bencilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -N-Alil-2-bencenosulfonil-2- (6-cloro-2, 3, 4, 9-tetra-hidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-acetamida; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -N- (3-ciano-bencilo) -2-fluoro-N-metil-aceta-mida; Ácido (RS, SR) -3- ( { [2-Bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2 , 3, 4 , 9-tetrahidrocarbazol-2-ilo) -2-fluoro-acetilo] -metil-amino } -metilo) -benzoico; (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-cloro-2, 3, 4, -tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N- ( 3-hidroximetil-bencilo) -N-metil-acetamida; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (S) -2- [ (R) -Bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (R) -2- [ (S) -Bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [1-Bencenosulfonil-l- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo) -etilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- (Bencenosulfonil-fluoro- [1,3,4] oxadiazol-2-il-metilo) -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil- ( 5-ciclopropil- [1, 3, ] oxadiazol-2 ilo) -fluoro-metilo] -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil- (5-ciclopropil- [1, 3, 4] oxadiazol2-ilo) -fluoro-metilo] -6-cloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-l-carbazol ; (RS, SR) -{ 5- [Bencenosulfonil- ( 7-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilo } -dimetil-amina; (RS, SR) -{ 5- [Bencenosulfonil- ( 7-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metil] -[1,3,4] oxadiazol-2-il } -dimetil-amina; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil-fluoro- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -metil] -7-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol; éster metílico del ácido (RS, SR) -5- [Bencenosulfonil- (7-cloro 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1,2,4] oxadiazol-3-carboxílico; (RS, SR) -{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilo } -metanol; ácido (RS, SR) -5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-carboxílico; amida del ácido (RS, SR) -5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4 tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-carboxilico; (RS, SR) - (5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 2, 4] oxadiazol- 3~ilo}-dimetil-amina; (RS, SR) -7-Cloro-2- [ ( 3-cloro-Bencenosulfonil ) -fluoro- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -metilo] -1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -7-Cloro-2- [ (3-cloro-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2-{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 2,4] oxadiazol-3 ilmetilo}-isoindol-l, 3-diona; (RS, SR) -C-{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fiuoro-metilol- [1,2,4] oxadiazol-3 ilo}-metilamina; (RS, SR) - { 5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3 ilmetilo } -dimetil-amina; (RS, SR) -{ 5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3 ilmetilo) -dietil-amina; (RS, SR) -{ 5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3 ilmetilo } -dietil-amina; (RS, SR) -2- (Bencenosulfonil-benzooxazol-2-il-fluoro-metilo) - 7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -N-{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilo } -acetamida; (RS, SR) -N-{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol3-ilmetilo } -benzamida; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-bromo-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-Bencenosulfonil-2- ( 6-dimetilamino-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido ( 6-Bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -metanosulfonil-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (6-Bromo-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-metanosulfonil-propiónico; éster metílico del ácido (RS , SR) -2- ( 6-Dimetilamino-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-metanosulfonil-propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. 31. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindiciaciones 1 a 30, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (6 cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- (6-cloro 2,3,4, 9-tetrahidro-lHcarbazol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (7 cloro-1, 2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) -bencenosulfonil- (7-cloro 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS , SR) -bencenosulfonil- ( 7-bromo-8-fluoro-1, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (3-Cloro-bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- (3-fluoro-bencenosulfonil) -acético; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-Cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) - (3, 4-difluoro-bencenosulfonilo) -fluoro-acético; (RS, SR) -2- (6-Cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-2- (3-fluoro-bencenosulfonilo) -N, -dimetil-acetamida; (RS, SR) -2- [bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (S) -2- [ (R) -Bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol- 2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (R) -2- [ (S) -Bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol- 2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil- ( 5-ciclopropil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -fluoro-metilo] -7-cloro-l, 2,3, -tetrahidro-ciclopenta [b] -indol; (RS, SR) -{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2, 3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilo } -dimetil-amina; (RS, SR) -2- [Bencenosulfonil-fluoro- (3-metil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -{5- [Bencenosulfonil- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1/2,4] oxadiazol-3-ilo } -dimetil-amina; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. 32. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, caracterizados porque se seleccionan del grupo consistente en éster metílico del ácido (RS, SR) -2- (3-bromo-bencenosulfonilo) -2- (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta-[b] indol-2-ilo) -propiónico; éster metílico del ácido (RS, SR) - (7-cloro-l, 2, 3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -2- ( 3-pirrolidin-l-il-bencenosulfo-nilo) -propiónico;
  31. (RS, SR) 2- [1- (3-bromo-bencenosulfonilo) -1- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -etilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [ ( 3-bromo-bencenosulfonilo) -fluoro- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) 2-1 (5-bencil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo) - ( 3-bromo-bence-nosulfonilo) -fluoro-metilo] -7-cloro-l, 2, 3x4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS,SR) { 3- [ (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metanosulfo-nilo] -fenilo}-dimetil-amina; (RS, SR) -7-cloro-2- [ ( 3-etinil-bencenosulfonilo) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -1,2,3, 4~tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [5- (4-benciloxi-bencilo) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-il- (3-bromo-bencenosulfonilo) -fluoro-metilo] -7-cloro-l, 2,3,4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -7-cloro-2- [ (3-etil-bencenosulfonilo) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; éster metílico del ácido (RS, SR) 4- { 5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] -indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilo}-benzoato; ácido (RS, SR) 4-{ 5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro- 1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1,3,4] oxadiazol-2-ilo } -benzoico; (RS, SR) (4-{ 5- [ (3-bromo-Bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2,3,4- tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilo}-fenilo) -metanol; (RS, SR) 2-{bencenosulfonil-fluoro- [5- (4-iodo-bencilo) - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo] -metilo } -7-cloro-l , 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; ácido (RS, SR) 4-{ 5- [ (bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilo } -benzoico; ácido (RS,SR) 4-{ 5- [bencenosulfonilo- (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilmetilo } -benzoico; (RS,SR) 4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2, 3, 4~ tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilo}-benzamida; (RS, SR) 4-{5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - ( 7-cloro-l , 2 , 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo } -N-metil-benzamida; (RS, SR) 4-{ 5- [ (3-bromo-bencenosulfonilo) - (7-cloro-l, 2, 3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 3, 4] oxadiazol-2-ilo } -N, N-dimetil-benzamida; (RS, SR) -2- [-bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-bromo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] - indol; (RS, SR) -2- [-bencenosulfonil-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadia- zol-2-ilo) -metilo] -7-piperidin-l-il-l, 2,3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -N-{2- [-bencenosulfonilo-fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxa-diazol-2-ilo) -metilo] -1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-7-ilo } -N-metil-amina; 2- [bencenosulfonil-fluoro- ( 5-trifluorometil- [1,3,4] oxadiazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- ( 1-bencenosulfonil-2-metoxi-l-metil-etilo) -7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2-bencenosulfonil-2- (-6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -2-fluoro-N-metil-N- ( 3-metil-but-2-enilo) -acetamida; (RS, SR) -5- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-carbonitrilo; (RS, SR) -{5- [-bencenosulfonil- (-6-cloro-2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilo } -dimetil-amina; éster metílico del ácido (RS, SR) -4- [({ 5- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 2, ] oxadiazol-3-ilmetilo} -amino) -metilo] -benzoato; éster metílico del ácido (RS, SR) -3- [({ 5- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -[1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilo}-amino) -metilo] -benzoato;
  32. (RS, SR) -{4- [ ( {5- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1,2,4] oxadiazol-3-ilmetilo } -amino) -metilo] -fenilo}- metanol;
  33. (RS, SR) -2- (bencenosulfonil-piridin-2-il-metilo) -7-cloro-1,2,3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -N-{5- [ (S) -bencenosulfonil- ( (R) -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] - [1, 2,4] oxadiazol-3-ilmetilo}-2, 2, 2-trifluoro-acetamida; 2- [bencenosulfonil-fluoro- (3-fenil- [1,2,4] oxadiazol-5-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; éster metílico del ácido (RS , SR) -2- [-Bencenosulfonil- (-7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-ilo) -fluoro-metilo] -oxazol-4-carboxilico; 2- (bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metilo) -7-cloro-1,2,3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol; (RS, SR) -2- [-bencenosulfonil- (4, 5-dimetil-oxazol-2-ilo) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; y sales farmacéuticamente aceptables y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de las mismas. 33. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 30, caracterizados porque se seleccionan del grupo consistente en (RS, SR) -2- [ (3-bromo-bencenosulfonil) -fluoro- (5-metil- [1, 3, 4] oxadiazol-2-il) -metilo] -7-cloro-l, 2,3, 4-tetrahidro- ciclopenta [b] indol; (RS, SR) {3- [ (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] - índol-2-il) -fluoro- (5-metil- [1,3,4] oxadiazol-2-il) -metanesulfonilo] -fenilo } -dimetil-amina; éster metílico del ácido (RS,SR)4-{5-[ ( 3-bromo-bencenosul-fonil) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metilo] -[1,3,4] oxadiazol-2-ilo } -benzoato; Ácido (RS,SR) 4-{ 5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metilo] -[1,3, 4] oxadiazol-2-ilo } -benzoico; (RS, SR) 4-{ 5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro- 1,2,3, -tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metilo] - [1,3,4] oxadiazol-2-ilo} -benzamida; (RS, SR) 4-{ 5- [ (3-bromo-bencenosulfonil) - (7-cloro-l, 2, 3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metilo] - [1, 3,4] oxadiazol-2-ilo}-N,N-dimetil-benzamida; éster metílico del ácido (RS , SR) -2- [-bencenosulfonil- (-7-cloro-1, 2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol-2-il) -fluoro-metilo] -oxazol-4-carboxílico; 2- (bencenosulfonil-benzotiazol-2-il-fluoro-metil) -7-cloro-1,2,3, 4-tetrahidro-ciclopenta [b] indol; y sales farmacéuticamente-aceptable y/o ésteres farmacéuticamente aceptable de los mismos. 34. Un proceso para la elaboración de un compuesto de fórmula I de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34, caracterizado porque comprende los etapas de reaccionar un compuesto de fórmula (II) en donde R2, R3, R4, R5, y k tienen el significado dado de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, con un compuesto de fórmula III,
  34. III en donde R1, n, X1, X2, X3, y X4 tienen el significado dado en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente transformando el compuesto de fórmula I en una sal farmacéuticamente aceptable y/o un éster farmacéuticamente aceptable .
  35. 35. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizados porque se elaboran por un proceso de conformidad con la reivindicación 34.
  36. 36. Composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque contienen un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 y un vehículo farmacéuticamente aceptable y/o adyuvante.
  37. 37. Compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33, caracterizados porque son para uso como una sustancia terapéutica activa.
  38. 38. Un método para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que son moduladas por agonistas LXR y/o LXRp, caracterizado porque comprende la administración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 a un ser humano o animal.
  39. 39. El método de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque dicha enfermedad es seleccionada a partir del grupo que consiste en niveles incrementados de lípidos y colesterol, particularmente bajo colesterol-HDL y/o alto colesterol-LDL, enfermedades ateroscleroticas , diabetes, particularmente diabetes mellitus no-insulino dependiente, síndrome metabólico, dislipidemia, sepsis, enfermedades inflamatorias incluyendo colitis, pancreatitis, colestasis/fibrosis del hígado, y enfermedades que tienen un componente inflamatorio tales como enfermedad de Alzheimer o función cognitiva deteriorada/mejorable.
  40. 40. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que son moduladas por agonistas
  41. 41. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 33 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que son modificadas por agonistas LXRa y/o LXRp .
  42. 42. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 34 para la preparación de medicamentos para el tratamiento y/o profilaxis de aterosclerosis, niveles incrementados de lipidos y colesterol, bajo colesterol-HDL, alto colesterol-LDL, diabetes mellitus no insulino dependiente, síndrome metabólico, dislipidemia, enfermedad de Alzheimer, sepsis, y/o enfermedades inflamatorias.
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