CN102438991B - 具有杂环连接基的甲醇化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用作动脉粥样硬化症等的预防和/或治疗剂的新型的LXRβ激动剂。本发明的LXRβ激动剂是下述通式(I)所示的甲醇化合物、或其盐或它们的溶剂合物，[化1]〔式中，V、W分别独立地表示N或C-R7，X、Y分别独立地表示CH2、C＝O、SO2等，Z表示CH或N，R1、R2、R7分别独立地表示氢原子、卤素原子、C1-8烷基等，R3表示C1-8烷基，R4表示可具有取代基的C6-10芳基或可具有取代基的5-11元杂环基，R5、R6表示氢原子等，L表示可被氧代基取代的C1-8烷基链，n表示0～2的任意整数〕。

Description

具有杂环连接基的甲醇化合物
技术领域
本发明涉及用作动脉粥样硬化症、糖尿病引起的动脉硬化症等动脉硬化症、血脂异常症、高胆固醇血症、血脂相关疾病、由炎症性细胞因子引起的疾病-炎症性疾病、变态反应性皮肤病等的皮肤疾病、糖尿病或阿尔茨海默病的预防和/或治疗剂的新型的LXRβ激动剂-具有杂环连接基的甲醇化合物。
背景技术
肝脏X受体(LXR)是一种核内受体，以配体和功能均不明确的孤儿受体的形式被克隆，之后的研究报道了以22-R-羟基胆固醇为代表的氧固醇类的一部分作为配体发挥作用(非专利文献1～3)。LXR与其它核内受体-视黄醇X受体(RXR)形成杂二聚体，配体依赖性地调节靶基因的转录。
作为LXR的亚型，在哺乳类中已知存在两种LXR基因(α和β)。LXRα和LXRβ识别DNA上的同样的序列，激活附近的靶基因的转录，但其表达分布在两基因之间有很大差异，LXRα在肝脏、小肠、脂肪组织等的与胆固醇代谢相关的组织中特异性表达，与此相对，LXRβ在研究的几乎所有的组织中普遍性地表达(非专利文献4、5)。
鉴定为LXR的靶基因的基因组中，大多数是涉及以ABC转运蛋白(ABCA1、ABCG1、ABCG5、ABCG8)为代表的胆固醇逆转运(RCT)的基因(ApoE、CETP和LPL)。因此，期待LXR的活化使这些基因的表达提高、激活胆固醇逆转运路径，由此使来自末梢的胆固醇流出增加、使HDL胆固醇增加，同时使动脉硬化病变部位的胆固醇含量减少(非专利文献6)。
进一步地，有报告指出，LXR通过抑制NF-κB，在NO合成酶、环氧合酶-2(COX-2)、白介素-6 (IL-6)这样的的炎症性介质的表达调节中发挥重要的作用(非专利文献7)。已知动脉硬化病变中炎症非常重要，有望通过LXR配体或LXR激动剂来抑制病变部位中巨噬细胞炎症性介质的表达导致的动脉硬化的恶化(非专利文献6、8)。
另外，有报告指出，如果对LXRα和β缺损小鼠给予高胆固醇饲料，与对正常小鼠给予高胆固醇饲料的情形相比，显示脂肪肝、血液中的LDL胆固醇浓度升高、HDL胆固醇浓度降低等的症状(非专利文献9、10)。即，强烈暗示LXR在胆固醇代谢中发挥重要的作用。并且，通过对在肝脏和小肠等中具有正常的LXRα和β的机能，在巨噬细胞中LXRα和β缺损的动脉硬化模型小鼠的症状进行分析，表明巨噬细胞中的LXRα和β的活性对于动脉硬化罹患率有很强的影响(非专利文献11)。因此，特别是在巨噬细胞中，通过激活LXR来激活胆固醇逆转运，这对于动脉硬化的治疗是重要的。
作为现有技术中公开的 LXR调节剂或LXR激动剂的用途，有应用于高胆固醇血症或动脉粥样硬化症等疾病的报道(专利文献1、2)。另外，有报道称，在给予了LXR配体的高脂肪饲料负荷的LDL受体缺损小鼠中，HDL胆固醇升高，VLDL和LDL胆固醇降低以及动脉硬化病变部位面积减少(非专利文献12)。
另外，LXR配体或LXR激动剂有望在肝脏、脂肪组织中控制糖代谢，改善糖尿病(非专利文献6、8)。近年来有报道称，通过将LXR激动剂给予糖尿病模型动物，可改善胰岛素感受性或血糖值(非专利文献13、14)。另外，还探讨了作为阿尔茨海默病、炎症性疾病、皮肤病治疗药物的可能性(非专利文献15)。
但是有报告称，LXR激动剂在具有胆固醇酯转移蛋白(CETP)的动物种类中可使LDL胆固醇增加(非专利文献16)。另外，动物实验中可观察到，如果通过给予LXR激动剂来激活肝脏LXR，则经由脂肪酸合成中重要的酶、例如脂肪酸合成酶(FAS)或硬脂酰-CoA去饱和酶(SCD-1)的转录活化，发生脂肪酸和甘油三酯的合成亢进(非专利文献17)。应予说明，现有技术中公开的LXR调节剂、LXR配体、LXR激动剂等中，对于LXRα/β的选择性未见任何公开。
因此，人们需求保持对于ABC转运蛋白导致的胆固醇逆转运的活化、以及来自巨噬细胞的胆固醇的流出增加的激动剂活性，同时不会带来经由脂肪酸和甘油三酯合成亢进而引发的血脂异常症恶化作用的理想的合成LXR结合性化合物。作为解决问题的方法之一，考虑选择性激活LXRβ的化合物是具有与现有技术中公开的LXR调节剂相比，可以期望抑制在肝脏中高表达的LXRα的活化，并且抑制作为副作用的可能的脂肪酸和甘油三酯的合成亢进这样的、理想的特性的化合物(非专利文献6、8、15、18、19)。但是，LXRα和β的配体结合部位的相同性高，因此认为并不容易创造对LXRα和β的作用有差异的化合物。
实际上已有苯并呋喃-5-乙酸衍生物(专利文献3)、2-氨基喹唑啉-4-酮衍生物(专利文献4)、四氢喹啉衍生物(专利文献5)、四氢咔唑衍生物(专利文献6)、异喹啉酮衍生物(专利文献7)、以及萘衍生物(专利文献8)、作为芳族氨基醇衍生物的GW3965 (专利文献9的实施例16)、作为苯磺胺衍生物的T0901317(专利文献10的实施例12)等具有LXR激动剂作用的化合物的报道，但对LXRβ选择性高的激动剂目前尚未有报道，人们需求对LXRβ高选择的化合物。
另一方面，已有具有喹啉骨架的LXR激动剂的报道(专利文献11、非专利文献20-22)。例如有报告称，喹啉衍生物WAY-254011 (非专利文献22的化合物4)对LXRβ具有选择性的结合能力(binding affinity) (α/β比为5倍)，并且非专利文献22中也报道了结合能力α/β比最大为50倍的化合物。但是对于激动剂作用，即使测定Gal4转录促进活性，也不过确认了α/β比最大为2.7倍左右的选择性，虽然与LXRβ选择性地结合，但表明使LXR靶基因表达的作用弱。因此，依然强烈需求具有LXRβ选择性地表达靶基因的作用的化合物。
【专利文献1】日本特表2002-539155号公报
【专利文献2】　日本特表2004-509161号公报
【专利文献3】　国际公开WO2003/82192小册子
【专利文献4】　国际公开WO2004/24161小册子
【专利文献5】　国际公开WO2004/72046小册子
【专利文献6】　美国专利公开2005/215577号公报
【专利文献7】　国际公开WO2004/58717小册子
【专利文献8】　国际公开WO2005/23188小册子
【专利文献9】　国际公开WO2002/24632小册子
【专利文献10】　国际公开WO2000/54759小册子
【专利文献11】　国际公开WO2005/58834小册子
【非专利文献1】　Janowski等、Nature ,383, pp.728-731, 1996
【非专利文献2】　Lehmann等、J. Biol. Chem., 272, pp.3137-3140, 1997
【非专利文献3】　Fu等、J. Biol. Chem., 276, pp.38378-38387, 2001
【非专利文献4】　Auboeuf等、Diabetes, 46, pp.1319-1327, 1997
【非专利文献5】　Lu等、J. Biol. Chem., 276, pp.37735-37738, 2001
【非专利文献6】　Zelcer等、J. Clin. Invest., 116, pp.607-614, 2006
【非专利文献7】　Mangelsdorf等、 Nat. Med., 9, pp.213-219, 2003
【非专利文献8】　Geyeregger等、Cell. Mol. Life Sci. 63, pp.524-539, 2006
【非专利文献9】　Peet等、Cell, 93, pp.693-704, 1998
【非专利文献10】　Alberti等、J. Clin. Invest., 107, pp.565-573, 2001
【非专利文献11】　Tangirala等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99, pp.11896-11901, 2002
【非专利文献12】　Terasaka等、FEBS Lett.,536, pp.6-11, 2003
【非专利文献13】　Cao等、J. Biol. Chem., 278, pp.1131-1136, 2003
【非专利文献14】　Laffitte等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100, pp.5419-5424, 2003
【非专利文献15】　Lala等、Curr. Opin. Investig. Drugs, 6, pp.934-943, 2005
【非专利文献16】　Pieter等、J.Lipid Res., 46, pp.2182-2191, 2005
【非专利文献17】　Schultz等、Genes Dev., 14, pp.2831-2838, 2000
【非专利文献18】　Lund等、 Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol., 23, pp.1169-1177, 2003
【非专利文献19】　Bradley等、Drug Discov. Today Ther. Strateg. 2, pp.97-103, 2005
【非专利文献20】　Hu等、J. Med. Chem., 49, pp.6151-6154, 2006
【非专利文献21】　Hu等、Bioorg. Med. Chem., 15, pp.3321-3333, 2007
【非专利文献22】　Hu等、Bioorg. Med. Chem. Lett., 18, pp.54-59, 2008。
发明内容
因此，本发明的目的在于创造对LXRβ显示高选择性的激动剂活性的新型化合物。
本发明人为了实现上述目的进行了深入地研究，结果发现：具有甲醇骨架和咪唑烷-2,4-二酮骨架经由杂环连接基键合的结构的化合物、即，后述通式(I)所示的化合物对LXRβ具有高选择性的激动剂活性，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下内容：
[1] 下述通式(I)所示的甲醇化合物、或其盐或它们的溶剂合物：
[化1]
〔式中，V、W分别独立地表示N或C-R7，
X、Y分别独立地表示CH2、CH（C1-8烷基）、C（C1-8烷基）2、C＝O或SO2，
Z表示CH或N，
R1、R2、R7分别独立地表示氢原子、卤素原子、可具有取代基的C1-8烷基或C2-8烯基，
R3表示C1-8烷基，
R4表示可具有取代基的C6-10芳基或可具有取代基的5-11元杂环基，
R5表示氢原子或C1-8烷基，
R6表示氢原子、C1-8烷氧基C1-8烷基或可具有取代基的C6-10芳基C1-8烷基，
L表示可被氧代基或磺酰基取代的C1-8烷基链，
n表示0～2的任意整数〕。
[2]药物，其以上述[1]所述的甲醇化合物、或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
[3]上述[2]所述的药物，其是动脉粥样硬化症、糖尿病引起的动脉硬化症、血脂异常症、高胆固醇血症、血脂相关疾病、作为由炎症性细胞因子引发的疾病的炎症性疾病、皮肤疾病、糖尿病或阿尔茨海默病的预防和/或治疗剂。
[4]LXR调节剂，其以上述[1]所述的甲醇化合物、或其盐或它们的溶剂合物作为有效成分。
[5]药物组合物，其含有上述[1]所述的甲醇化合物、或其盐或它们的溶剂合物、以及制药上可接受的载体。
[6]动脉粥样硬化症、糖尿病引起的动脉硬化症、血脂异常症、高胆固醇血症、血脂相关疾病、作为由炎症性细胞因子引发的疾病的炎症性疾病、皮肤疾病、糖尿病或阿尔茨海默病的预防和/或治疗方法，其特征在于：对需要治疗的患者给予有效量的上述[1]所述的甲醇化合物、或其盐或它们的溶剂合物。
[7]上述[1]所述的甲醇化合物、或其盐或它们的溶剂合物在制造用于动脉粥样硬化症、糖尿病引起的动脉硬化症、血脂异常症、高胆固醇血症、血脂相关疾病、作为由炎症性细胞因子引发的疾病的炎症性疾病、皮肤疾病、糖尿病或阿尔茨海默病的预防和/或治疗的制剂中的应用。
具体实施方式
本发明中的术语的定义如下。
本发明中，“卤素”原子可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
本发明中，“C1-8烷基”是指直链或支链的碳原子数1-8的烷基。例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、正己基、异己基、正庚基、正辛基等。
本发明中，“C2-8烯基”是指烷基链上的任意一处以上具有碳-碳双键的碳原子数2～8的直链或支链的烯基。例如可举出乙烯基、丙-1-烯-1-基、丙-2-烯-1-基、丙-1-烯-2-基、丁-1-烯-1-基、丁-2-烯-1-基、丁-3-烯-1-基、丁-1-烯-2-基、丁-3-烯-2-基、戊-1-烯-1-基、戊-4-烯-1-基、戊-1-烯-2-基、戊-4-烯-2-基、3-甲基-丁-1-烯-1-基、己-1-烯-1-基、己-5-烯-1-基、庚-1-烯-1-基、庚-6-烯-1-基、辛-1-烯-1-基、辛-7-烯-1-基等。
本发明的“C1-8烷氧基”具体可举出：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、1-甲基丁氧基、1-乙基丙氧基、正己氧基、异己氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、1-甲基戊氧基、3,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基等。另外，“C1-8烷氧基C1-8烷基”表示“C1-8烷氧基”与上述C1-8烷基键合的基团，例如可举出甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、乙氧基乙基等。
另外，本发明的“C3-8环烷氧基”具体可举出：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
本发明中，“C1-8酰基”例如可举出甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基等烷基羰基，丙烯酰基等烯基羰基，苯甲酰基等芳基羰基等。另外，“C1-8酰氧基”例如可举出甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、新戊酰氧基等烷基羰基氧基，丙烯酰氧基等烯基羰基氧基，苯甲酰氧基等芳基羰基氧基等。
本发明中，“C6-10芳基”是指单环或多环的碳原子数为6-10的芳基。其中，对于多环芳基的情况，除了完全不饱和之外，也包含部分饱和的基团。例如可举出苯基、萘基、薁基、茚基、茚满基、四氢化萘基等。
本发明中，“C6-10芳基C1-8烷基”是指下述C6-10芳基与上述C1-8烷基键合的基团。例如可举出苄基、苯乙基、3-苯基-正丙基、4-苯基-正丁基、5-苯基-正戊基、8-苯基-正辛基、萘甲基等。
本发明中，“5-11元杂环基”是指：作为构成环的原子，除碳原子之外还包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子的5～7元芳族杂环、饱和杂环、不饱和杂环或这些杂环与苯环缩合得到的缩合杂环。例如可举出：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1,4-苯并二英-5-基、1,4-苯并二英-6-基、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-6-基、3,4-二氢-2H-1,5-苯并二氧杂-7-基、2,3-二氢苯并呋喃-4-基、2,3-二氢苯并呋喃-5-基、2,3-二氢苯并呋喃-6-基、2,3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基、苯并噻吩-7-基、喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基、喹喔啉-6-基、吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、异吲哚-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-4-基、异吲哚-5-基、异吲哚-6-基、异吲哚-7-基、异苯并呋喃-1-基、异苯并呋喃-4-基、异苯并呋喃-5-基、异苯并呋喃-6-基、异苯并呋喃-7-基、色烯-2-基、色烯-3-基、色烯-4-基、色烯-5-基、色烯-6-基、色烯-7-基、色烯-8-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基、咪唑-5-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、噻唑-2-基、噻唑-4-基、噻唑-5-基、唑-2-基、唑-4-基、唑-5-基、异唑-3-基、异唑-4-基、异唑-5-基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并噻唑-2-基、苯并噻唑-4-基、苯并噻唑-5-基、苯并唑-2-基、苯并唑-4-基、苯并唑-5-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基、喹啉-8-基、异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基、异喹啉-8-基、1,3,4-噻二唑-2-基、吗啉代基、1,2,3-三唑-1-基、1,2,3-三唑-4-基、1,2,3-三唑-5-基、1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-5-基、四唑-1-基、四唑-2-基、二氢吲哚-4-基、二氢吲哚-5-基、二氢吲哚-6-基、二氢吲哚-7-基、1,2,3,4-四氢喹啉-5-基、1,2,3,4-四氢喹啉-6-基、1,2,3,4-四氢喹啉-7-基、1,2,3,4-四氢喹啉-8-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-5-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-7-基、1,2,3,4-四氢异喹啉-8-基等。
本发明中，“C1-8烷基链”是指具有碳原子数为1-8的直链或支链的2价烃链，例如可举出亚甲基链、1,2-亚乙基链、1,3-亚丙基链、甲基1,2-亚乙基链、1,4-亚丁基链、1,2-二甲基1,2-亚乙基链、1,5-亚戊基链、1-甲基1,4-亚丁基链、2-甲基1,4-亚丁基链、1,6-亚己基链、1,7-亚庚基链、1,8-亚辛基链等。
本发明中，作为“可具有取代基的C1-8烷基”、“可具有取代基的C6-10芳基”、“可具有取代基的5-11元杂环基”、“可具有取代基的C6-10芳基C1-8烷基”中的“取代基”，可以列举以下的基团。
卤素原子、C1-8烷基、卤代C1-8烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-8环烷基、氰基、硝基、羟基、氨基、单C1-8烷基氨基、二C1-8烷基氨基、C1-8烷氧基、卤代C1-8烷氧基、C1-8酰基、羧基、C1-8酰氧基、C1-8烷氧基羰基、氨基甲酰基、C6-10芳基、5-11元杂芳基、C6-10芳基C1-8烷氧基、C1-8烷硫基、C1-8烷基亚磺酰基、C1-8烷基磺酰基、C6-10芳基硫基、C6-10芳基亚磺酰基、C6-10芳基磺酰基、C3-8环烷硫基、C3-8环烷氧基等。
上述取代基中，“卤素原子”、“C1-8烷基”、“C2-8烯基”、“C1-8烷氧基”、“C1-8酰基”和“C6-10芳基”是与上述同样的定义。
上述取代基中，“卤代C1-8烷基”是指C1-8烷基上优选键合1-9个卤素原子的基团，例如可举出三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2-溴乙基、3-氟丙基、3-氯丙基、4-氟丁基、4-氯丁基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、五氟乙基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙基等。
上述取代基中，“卤代C1-8烷氧基”是指上述卤代C1-8烷基与氧原子键合的基团，例如可举出：三氟甲氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氟丙氧基、3-氯丙氧基、4-氟丁氧基、4-氯丁氧基、2,2,2-三氟乙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、五氟乙氧基、2,2,2-三氟-1-三氟甲基乙氧基等。
上述取代基中，“C2-8炔基”是指烷基链上的任意一处以上具有碳-碳三键的碳原子数为2-8的直链或支链的炔基，例如可举出乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、丁-1-炔-1-基、丁-3-炔-1-基、1-甲基丙-2-炔-1-基、戊-1-炔-1-基、戊-4-炔-1-基、己-1-炔-1-基、己-5-炔-1-基等。
上述取代基中，“C3-8环烷基”例如可举出：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
上述取代基中，“单C1-8烷基氨基”例如可举出：甲基氨基、乙基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、异戊基氨基、新戊基氨基、1-甲基丁基氨基、1-乙基丙基氨基、正己基氨基、异己基氨基、3-甲基戊基氨基、2-甲基戊基氨基、1-甲基戊基氨基、3,3-二甲基丁基氨基、2,2-二甲基丁基氨基、1,1-二甲基丁基氨基、1,2-二甲基丁基氨基、1,3-二甲基丁基氨基、2,3-二甲基丁基氨基、1-乙基丁基氨基、2-乙基丁基氨基等。
上述取代基中，“二C1-8烷基氨基”例如是二甲基氨基、甲基乙基氨基、二乙基氨基、甲基正丙基氨基、乙基正丙基氨基、二正丙基氨基、甲基异丙基氨基、乙基异丙基氨基、二异丙基氨基、甲基正丁基氨基、乙基正丁基氨基、正丙基正丁基氨基、二正丁基氨基、二仲丁基氨基、二叔丁基氨基、二戊基氨基、二己基氨基等。
上述取代基中，“C1-8酰氧基”例如可举出乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、特戊酰氧基等。
上述取代基中，“C1-8烷氧基羰基”例如可以举出：甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、1-甲基乙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、新戊氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、正己氧基羰基、异己氧基羰基、3-甲基戊氧基羰基、2-甲基戊氧基羰基、1-甲基戊氧基羰基、3,3-二甲基丁氧基羰基、2,2-二甲基丁氧基羰基、1,1-二甲基丁氧基羰基、1,2-二甲基丁氧基羰基、1,3-二甲基丁氧基羰基、2,3-二甲基丁氧基羰基、1-乙基丁氧基羰基、2-乙基丁氧基羰基等。
上述取代基中，“5-11元杂芳基”是指：作为构成环的原子，除碳原子之外还包含选自氮原子、氧原子和硫原子的1～4个杂原子的5～7元芳族杂环、饱和杂环、不饱和杂环或者这些杂环与苯环稠合得到的稠合杂环。例如可以举出：2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、吡咯-1-基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪-2-基、吡嗪-3-基、嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基、嘧啶-6-基、哒嗪-3-基、哒嗪-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-4-基、1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基、1，4-苯并二 烷-5-基、1，4-苯并二烷-6-基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-6-基、3，4-二氢-2H-1，5-苯并二氧杂-7-基、1，4-二氢苯并二英-5-基、1，4-二氢苯并二英-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-4-基、2，3-二氢苯并呋喃-5-基、2，3-二氢苯并呋喃-6-基、2，3-二氢苯并呋喃-7-基、苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基、苯并呋喃-7-基、苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基、苯并噻吩-7-基、喹喔啉-2-基、呋喃并吡啶-2-基、呋喃并吡啶-3-基、呋喃并吡啶-4-基、呋喃并吡啶-5-基、呋喃并吡啶-6-基、呋喃并吡啶-7-基、2，3-二氢呋喃并吡啶-2-基、2，3-二氢呋喃并吡啶-3-基、2，3-二氢呋喃并吡啶-4-基、2，3-二氢呋喃并吡啶-5-基、2，3-二氢呋喃并吡啶-6-基、2，3-二氢呋喃并吡啶-7-基、2，3-二氢1，4-二氧芑并吡啶-5-基、2，3-二氢1，4-二氧芑并吡啶-6-基、2，3-二氢1，4-二氧芑并吡啶-7-基、2，3-二氢1，4-二氧芑并吡啶-8-基等。
上述取代基中，“C6-10芳基C1-8烷氧基”是指上述“C6-10芳基C1-8烷基”与氧原子键合的基团。例如可举出苄基氧基、苯乙基氧基、萘甲基氧基等。
上述取代基中，“C1-8烷硫基”例如可举出甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、1-甲基丁硫基、1-乙基丙硫基、正己硫基、异己硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3,3-二甲基丁硫基、2,2-二甲基丁硫基、1,1-二甲基丁硫基、1,2-二甲基丁硫基、1,3-二甲基丁硫基、2,3-二甲基丁硫基、1-乙基丁硫基、2-乙基丁硫基等。
上述取代基中，“C1-8烷基亚磺酰基”例如可举出：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、异丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、异己基亚磺酰基、3-甲基戊基亚磺酰基、2-甲基戊基亚磺酰基、1-甲基戊基亚磺酰基、3,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,1-二甲基丁基亚磺酰基、1,2-二甲基丁基亚磺酰基、1,3-二甲基丁基亚磺酰基、2,3-二甲基丁基亚磺酰基、1-乙基丁基亚磺酰基、2-乙基丁基亚磺酰基等。
上述取代基中，“C1-8烷基磺酰基”例如可举出：甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、新戊基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基、3-甲基戊基磺酰基、2-甲基戊基磺酰基、1-甲基戊基磺酰基、3,3-二甲基丁基磺酰基、2,2-二甲基丁基磺酰基、1,1-二甲基丁基磺酰基、1,2-二甲基丁基磺酰基、1,3-二甲基丁基磺酰基、2,3-二甲基丁基磺酰基、1-乙基丁基磺酰基、2-乙基丁基磺酰基等。
上述取代基中，“C6-10芳基硫基”例如可举出：苯硫基、萘硫基、薁硫基等。
上述取代基中，“C6-10芳基亚磺酰基”例如可举出：苯亚磺酰基、对甲苯亚磺酰基、对氯苯亚磺酰基、萘-1-基亚磺酰基、萘-2-基亚磺酰基等。
上述取代基中，“C6-10芳基磺酰基”例如可举出：苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对氯苯磺酰基、萘-1-基-磺酰基、萘-2-基-磺酰基等。
上述取代基中，“C3-8环烷硫基”例如可举出：环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基、环庚硫基、环辛硫基等。
上述取代基中，“C3-8环烷氧基”例如可以举出：环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基等。
除此之外，这里未定义的基团遵照通常的定义。
本发明优选的方式可以列举以下方式。
通式（I）中，作为R1、R2、R7中的可具有取代基的C1-8烷基，优选是C1-4烷基，更优选正丙基。
通式（I）中，作为R1、R2、R7中的C2-8烯基，优选是C2-4烯基，更优选丙-2-烯-1-基。
通式（I）中，作为R3中的C1-8烷基，优选是C1-4烷基，更优选甲基。
通式（I）中，R4中的C6-10芳基优选是苯基。该苯基优选具有取代基，取代基优选是1-甲基乙氧基等的C1-8烷氧基、环丙氧基等的C3-8环烷氧基、环丙硫基等的C3-8环烷硫基等。
通式（I）中，作为R4中的5-11元杂环基，优选是作为构成环的原子，除碳原子之外还包含选自氮原子和氧原子的1-2个杂原子的5-7元芳族杂环、不饱和杂环或者这些杂环与苯环或吡啶环稠合得到的稠合杂环，更优选吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-二氢苯并二氧杂环己烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、2，3-二氢呋喃并吡啶基、2，3-二氢-1，4-二氧芑并吡啶基。这些5-11元杂环基可以具有1～可取代的最大数目的取代基，取代基优选是甲基等的C1-8烷基、甲氧基、1-甲基乙氧基等的C1-8烷氧基、环丙氧基等的C3-8环烷氧基。
通式（I）中，R5优选为氢原子。
通式（I）中，作为R6中的C1-8烷氧基C1-8烷基，优选是甲氧基甲基、乙氧基乙基等。
通式（I）中，作为R6中的可具有取代基的C6-10芳基C1-8烷基，优选是苄基、对甲氧基苄基等。
通式（I）中，作为X、Y的CH（C1-8烷基）、C（C1-8烷基）2中的“烷基”部分，优选是甲基、乙基。
通式（I）中，作为L中的可被氧代基取代的C1-8烷基链，优选是1，2-亚乙基链、1-氧代-1，2-亚乙基链、1，2-亚丙基链。
通式（I）中，作为L中的、可被磺酰基取代的C1-8烷基链中的“烷基链”，优选是亚甲基链、1，2-亚乙基链。
通式（I）中，n优选是0～2的任意整数，更优选是整数1或2。
通式(I)所示的甲醇化合物的加成盐可举出：钠盐、钾盐等的碱金属盐，钙盐、镁盐等的碱土类金属盐，铵盐、三烷基胺盐等的有机碱盐，盐酸盐、硫酸盐等的无机酸盐，乙酸盐等的有机酸盐等，只要是药学上可接受的盐即可，没有特别限定。
通式(I)所示的甲醇化合物的溶剂合物可举出水合物等。
本发明的化合物存在几何异构体或光学异构体时，这些异构体也包含在本发明的范围内。
化合物(I)可按照各种公知的方法制备，没有特别限定，例如可按照以下的反应步骤制备。即，使通式(III)所示的咪唑烷-2,4-二酮化合物与通式(II)所示的衍生物反应，则可以制备化合物(I)。将该反应路线用化学反应式表示，则如下。
[化2]
（式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、Z、V、W、L和n表示与上述相同的基团，M表示卤素原子、羟基等的离去性残基。）
M为卤素原子时，可以通过在溶剂中、在碱的存在下或不存在下，使通式(II)所示的衍生物与咪唑烷-2,4-二酮化合物(III)反应来制备目标物(I)。溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、水等单独或组合使用。碱没有特别限定，例如可以使用碱金属氢化物类，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾等；碱金属氢氧化物类，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属碳酸盐类，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；醇的金属盐类，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。通过反应条件：在-80～150℃、优选0～100℃下反应1分钟～5天、优选1小时～3天，而获得目标物。
M为羟基时，可以利用光延反应来制备化合物（I），所述光延反应通过将通式(II)所示的衍生物、通式(III)所示的咪唑烷-2,4-二酮化合物、膦试剂溶解于反应溶剂，向其中加入偶氮系试剂或丁二酸试剂，在氩或氮气氛下、在0℃～100℃、优选室温～80℃下反应2小时～1天来进行。本反应中使用的溶剂可以使用N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二烷、乙腈、硝基甲烷、丙酮、乙酸乙酯、苯、氯代苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等，其中优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二烷、乙腈，特别优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。膦试剂例如可举出：三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三异丁基膦、三环己基膦等的三烷基膦，以及三苯基膦、二苯基膦基聚苯乙烯等的三芳基膦，其中优选三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦。偶氮系试剂例如可举出：偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯（DIAD）、偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）、1,1’-偶氮二(N,N-二甲基甲酰胺) (TMAD)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、1,1’-偶氮二(N,N-二异丙基甲酰胺) (TIPA)、1,6-二甲基-1,5,7-六氢-1,4,6,7-四氮杂环辛四稀（テトラゾシン）-2,5-二酮(DHTD)等，特别优选偶氮二甲酸二乙酯。
另外，与通式(III)所示的咪唑烷-2,4-二酮化合物反应的官能团另有其它时，可用常规使用的方法(Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.)保护，然后在适当的阶段去保护，由此获得目标化合物。
通式(II)所示的衍生物可通过以下的反应路线制备。
[化3]
（式中，R1、R2、R6、X、Y、Z、V、W、L、M和n表示与上述相同的基团，R8表示可变换为羧基的基团，R9表示卤素原子或离去性残基。）
从通式（IV）向通式（V）的反应是将取代基R8变换为羧基的步骤，例如可以应用甲基、羟基甲基或醛基的氧化，酯、酰胺、腈的水解，将卤代基团变换为格氏试剂后、与二氧化碳反应的方法等各种公知的羧基生成反应。
由上述方法中得到的羧酸化合物（V）向六氟甲醇化合物（VII）的衍生，可以使用公知文献（Tetrahedron, 61 (2005) 1813-1819）中的方法来制造，即，参考常规使用的方法（Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.）将羧酸化合物（V）变换为酰卤化物、酸酐或酯(VI)后，使用(三氟甲基)三甲基硅烷和四甲基氟化铵，衍生为六氟甲醇化合物（VII）。
文献中，作为三氟甲基源，使用(三氟甲基)三甲基硅烷，但不限于此，还可以使用三乙基(三氟甲基)硅烷、三异丙基(三氟甲基)硅烷、甲基二苯基(三氟甲基)硅烷、二甲基(二苯基)三氟甲基硅烷等。另外，如果使用(五氟乙基)三甲基硅烷或(七氟丙基)三甲基硅烷等的全氟烷基硅烷类，则可以进行全氟烷基化。另外，作为氟化合物，使用四甲基氟化铵，但不限于此，还可以使用四乙基氟化铵、四丁基氟化铵等四烷基铵盐，或氟化锂、氟化钠、氟化钾、氟化铯等金属盐。溶剂除二甲氧基乙烷之外，还可以将四氢呋喃、甲苯、二烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮等单独或组合使用。
酯可以列举与甲醇等脂肪族醇的酯、与五氟苯酚等芳香族醇的酯等。酸酐可以列举与醋酸等脂肪族羧酸的酸酐、与苯甲酸等芳香族羧酸的酸酐等。
在溶剂中、在碱的存在下或不存在下，使R6的卤化物与所得的六氟甲醇化合物(VII)反应，由此可以制备目标物(II)。溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、水等单独或组合使用。碱没有特别限定，例如可以使用碱金属氢化物类，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾等；碱金属氢氧化物类，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属碳酸盐类，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；醇的金属盐类，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；有机金属类，例如二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。
当M为羟基时，为了避免副反应，可以将该羟基保护，进行各反应。作为保护、脱保护条件，可以参考常规使用的方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）来进行。
通式（IV）所示的衍生物可以利用以下的反应路线来制造。
[化4]
（式中，R1、R2、R8、X、Y、Z、V、W、Z、L、M和n表示与上述相同的基团，R10表示醛基、可变换为醛基的官能团或卤素原子，R11表示卤素原子或羟基）。
R11为卤素原子时，可以通过在溶剂中、在碱的存在下或不存在下、在金属催化剂的存在下或不存在下，使通式（VIII）所示的衍生物与通式（IX）反应，制备目标产物（XII）。溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、水等单独或组合使用。碱没有特别限定，例如可以使用碱金属氢化物类，例如氢化锂、氢化钠、氢化钾等；碱金属氢氧化物类，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等；碱金属碳酸盐类，例如碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等；醇的金属盐类，例如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。金属催化剂没有特别限定，可以使用钯催化剂、镍催化剂、铜氧化物或铜盐等。可以优选使用四(三苯基膦)合钯（O）。通过反应条件：在-80～150℃、优选0～100℃下反应1分钟～5天、优选30分钟～3天，而获得目标产物。另外，根据需要也可以在微波照射下进行反应。
当R11为羟基时，衍生为磺酰基等的离去基团，使通式（VIII）所示的衍生物在溶剂中、碱存在下或不存在下、金属催化剂存在下或不存在下，与通式（IX）反应，由此可以制造目标产物（XII）。作为进行向磺酰基等的离去基团衍生的反应的溶剂，没有特别的限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二烷、N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、水等单独或组合使用。碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱金属碳酸盐类；甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等醇的金属盐类；二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。金属催化剂没有特别限定，可以使用钯催化剂、镍催化剂、铜氧化物或铜盐等。可以优选使用四(三苯基膦)合钯（O）。通过反应条件：在-80～150℃、优选0～100℃下反应1分钟～5天、优选30分钟～3天，而得到目标产物。此外，也可以将R11的羟基变换为卤素原子，经过上述反应而制造目标产物（XII）。
R10为卤素原子时，可以通过在碱的存在下、在金属催化剂的存在下，使上述方法中得到的通式（XII）所示的衍生物与硼酸衍生物在溶剂中反应，得到作为目标产物的通式（IV）的衍生物。溶剂没有特别限定，例如可以将二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、二烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈等单独或组合使用。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、三乙胺等的有机胺类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱金属碳酸盐类；氟化铯等。金属催化剂没有特别限定，可以使用钯催化剂、镍催化剂、铜氧化物或铜盐等。可以优选使用四(三苯基膦)合钯（O）。通过反应条件：在-80～150℃、优选0～100℃下反应1分钟～5天、优选1小时～3天，而得到作为目标产物的通式（IV）的衍生物。
当R10是醛基或可变换为醛基的官能团时，在碱的存在下或不存在下，使上述方法中得到的通式（XII）所示的衍生物与Wittig试剂或Horner-Wadsworth-Emmons试剂在溶剂中反应，由此得到作为目标产物的通式（IV）的衍生物。溶剂没有特别限定，例如可以将二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、二烷等单独或组合使用。碱没有特别限定，例如可以使用吡啶、三乙胺等的有机胺类；丁基锂等的烷基锂；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱金属碳酸盐类；氟化铯等。通过反应条件：在-80～150℃、优选0～100℃下反应1分钟～5天、优选1小时～3天，而得到作为目标产物的通式(IV)的衍生物。
另外，当通式（VIII）所示的衍生物中、V或W的任一者为N时，可以例如按照以下的反应步骤来制造。
[化5]
（式中，R1、R8、R10、R11、V和W表示与上述相同的基团。R12表示卤素原子或羟基）。
对于通式（XIV）所示的衍生物，通过使用例如已知作为Chichibabin反应的取代成氨基的反应，可以得到通式（XV）所示的衍生物。本步骤是在氨基碱金属（アルカリ金属アミド）的存在下、溶剂中进行反应的反应，其中，溶剂没有特别限定，例如可以将二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、二烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈等单独或组合使用。氨基碱金属没有特别地限定，可以使用氨基锂、氨基钠、氨基钾等。通过反应条件：在-80～150℃、优选0～120℃下反应1分钟～5天、优选1小时～3天，而得到作为目标产物的通式(XV)的衍生物。
通过使上述方法中得到的通式（XV）与卤化剂在溶剂中进行反应，可以得到通式（XVI）的衍生物。其中使用的卤化剂没有特别限定，例如可使用氯、溴、碘、四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基碘化铵、N-氯琥珀酰亚胺、N-溴琥珀酰亚胺、N-碘琥珀酰亚胺、四溴化碳等。另外，也可以将溴化钾、碘化钾、溴化钠、碘化钠等的卤化物盐用过氧化氢水或次氯酸钠水溶液等的氧化剂氧化，在体系内生成卤化剂来反应。溶剂没有特别限定，例如可以将二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、四氢呋喃、甲苯、二烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈等单独或组合使用。通过反应条件：在-80～150℃、优选0～120℃下反应1分钟～5天、优选1分钟～1天，而得到作为目标产物的通式(XVI)的衍生物。
将化合物（XVI）重氮化而得到重氮盐，将该重氮盐在酸性水溶液中进行热分解，可以衍生为卤代芳香环化合物（XVII）。其中，使用的酸没有特别限定，可以使用对甲苯磺酸、苯磺酸、甲烷磺酸、三氟甲烷磺酸、乙酸、甲酸、盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸等，但不限于这些酸。溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、四甲基脲、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、水等单独或组合使用。
可参考常规使用的方法(Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.)，来将上述方法中得到的通式（XVII）的卤素原子或羟基变换成可变换为羧基的基团。即，使通式（XVII）在溶剂中、碱性条件下，与一氧化碳、N,N-二甲基甲酰胺等反应，由此可以衍生为通式（VIII）。另外，使通式（XVII）在溶剂中、金属试剂存在下或不存在下，与腈化剂反应，由此可以衍生为通式（VIII）。
进一步地，通式（II）所示的衍生物可以利用以下的反应路线来制造。
[化6]
（式中，R1、R2、R6、X、Y、Z、V、W、L、M和n表示与上述相同的意思，R13表示保护基团，R14表示卤素原子或羟基）。
R13所示的保护基团只要是常规使用的保护基团即可，作为由通式（XVIII）至通式（XIX）的脱保护条件，例如可以参考文献（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）来进行。
当R14为卤素原子时，通过使通式（XIX）所示的衍生物在溶剂中、在碱的存在下或不存在下、与通式（XX）反应，可以制造目标产物（II）。溶剂没有特别限定，例如可以将四氢呋喃、甲苯、二烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙腈、丙腈、丙酮、甲基乙基酮、水等单独或组合使用。碱没有特别限定，例如可以使用氢化锂、氢化钠、氢化钾等的碱金属氢化物类；氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等的碱金属氢氧化物类；碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等的碱金属碳酸盐类；甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等醇的金属盐类；二异丙基氨基锂、二异丙基氨基钠、二异丙基氨基钾、六甲基二硅胺基锂、六甲基二硅胺基钠、六甲基二硅胺基钾、正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂等。通过反应条件：在-80～150℃、优选0～100℃下反应1分钟～5天、优选1小时～3天，而得到目标产物。
当R14为羟基时，可以通过应用将通式（XIX）所示的衍生物和通式（XX）所示的衍生物溶解在反应溶剂中，并向其中加入偶氮系试剂或乙二酸试剂，在氩或氮氛围下、在0℃～100℃、优选室温～80℃下反应2小时～1天的光延反应来制造化合物（II）。本反应中使用的溶剂可以使用N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二烷、乙腈、硝基甲烷、丙酮、乙酸乙酯、苯、氯苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等，其中优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二烷、乙腈，特别优选N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃。膦试剂例如可举出：三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三异丙基膦、三丁基膦、三异丁基膦、三环己基膦等的三烷基膦，以及三苯基膦、二苯基膦基聚苯乙烯等的三芳基膦，其中优选三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦。偶氮系试剂例如可举出：偶氮二甲酸二乙酯(DEAD)、偶氮二甲酸二异丙酯、1,1’-偶氮二(N,N-二甲基甲酰胺) (TMAD)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶(ADDP)、1,1’-偶氮二(N,N-二异丙基甲酰胺) (TIPA)、1,6-二甲基-1,5,7-六氢-1,4,6,7-四氮杂环辛四稀-2,5-二酮(DHTD)等，特别优选偶氮二甲酸二乙酯。
当L-R14为羧酸时，将通式（XIX）所示的衍生物和通式（XX）所示的衍生物溶解在反应溶剂中，向其中加入一般使用的缩合剂，在氩、或氮氛围下，在0℃～100℃、优选室温～80℃使其反应2小时～1天，由此可以制造化合物（II）。作为本反应中使用的溶剂，可以使用N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二烷、乙腈、硝基甲烷、丙酮、乙酸乙酯、苯、氯苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷等，其中优选乙酸乙酯、甲苯、氯仿、二氯甲烷，特别优选氯仿、二氯甲烷。缩合试剂可以列举例如二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC）、二异丙基碳二亚胺（DIPCDI）等的碳二亚胺系试剂、（1H-苯并三氮唑-1-基氧基）三（二甲基氨基）磷六氟磷酸盐（BOP）、苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐（HBTU）、苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐（TBTU）、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐（HCTU）、6-氯苯并三氮唑-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸盐（TCTU）等的膦盐型或胍盐型试剂，其中优选二环己基碳二亚胺（DCC）、1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳二亚胺（EDC）。添加剂可以列举例如1-羟基苯并三唑（HOBt）、6-氯-1-羟基苯并三唑（6-Cl-HOBt）、3，4-二氢-3-羟基-4-氧-1，2，3－苯并三嗪（HOOBt）、1-羟基-7-氮杂苯并三唑（HOAt）等。
另外，通式（XVIII）所示的衍生物可以利用以下的反应路线来制造，即，通过按照上述的由通式（XII）制造（IV）的步骤使上述方法中得到的通式（XXI）所示的衍生物进行反应来制造。
[化7]
（式中，R1、R2、R6、R10、R13、X、Y、Z、V、W和n表示与上述相同的意思）。
另外，通式（XXI）所示的衍生物可以利用以下的反应路线来制造。
[化8]
（式中,R1、R6、R8、R9、R10、R11、R13、X、Y、Z、V、W和n表示与上述相同的意思）。
由通式（XXII）经过（XXIII）、（XXIV）而得到通式（XXV）的反应，可以按照上述的由通式（IV）经过（V）、（VI）而制造通式（VII）的步骤来进行。
由通式（XXV）得到通式（XXVII）的反应可以按照上述的由通式（VIII）制造通式（XII）的步骤来进行。
由通式（XXVII）得到通式（XXI）的反应可以按照上述的由通式（VII）制造通式（II）的步骤来进行。
咪唑烷-2,4-二酮衍生物(III)的制备方法记载于德国专利335993号，参考该专利可以制备各种咪唑烷-2,4-二酮衍生物。
本发明的通式(I)所示的甲醇化合物可按照上述方法获得，还可进一步根据需要，采用重结晶法、柱色谱法等常规的纯化方法进行纯化。另外，还可根据需要，按照常规方法制成上述所需的盐或溶剂合物。
这样所得的通式(I)所示的甲醇化合物、其盐或它们的溶剂合物(以下，有时一并记载为“通式(I)所示的化合物”)如后述试验例所示，显示优异的LXRβ激动剂作用，可用作包含人的动物的起因于胆固醇代谢异常的疾病、例如动脉粥样硬化症、糖尿病引起的动脉硬化症等的动脉硬化症、血脂异常症、高胆固醇血症、血脂相关疾病、由炎症性细胞因子引发的疾病—炎症性疾病、变态反应性皮肤疾病等的皮肤疾病、糖尿病或阿尔茨海默病等的预防和/或治疗剂的有效成分。
本发明的药物组合物含有通式(I)所示的甲醇化合物、其盐或它们的溶剂合物，可以单独使用，通常是配合药学可接受的载体、添加物等使用。药物组合物的给药方式没有特别限定，可根据治疗目的适当选择。例如可以是口服剂、注射剂、栓剂、软膏剂、吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂、贴剂等的任何形式。适合这些给药方式的药物组合物可按照公知的制剂方法制备。
调制口服用固形制剂时，可以在通式(I)所示的甲醇化合物中加入赋形剂，进一步根据需要加入粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等，然后按照常规方法制备片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂等。添加剂可以是该领域中常规使用的添加剂。例如赋形剂可举出乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、淀粉、碳酸钙、高岭土、微晶纤维素、硅酸等。粘合剂可举出水、乙醇、丙醇、单糖浆、葡萄糖液、淀粉液、明胶液、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、甲基纤维素、乙基纤维素、虫胶、磷酸钙、聚乙烯基吡咯烷酮等。崩解剂可举出干燥淀粉、藻酸钠、琼脂粉末、碳酸氢钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘油酯、乳糖等。润滑剂可举出纯化滑石粉、硬脂酸盐、硼砂、聚乙二醇等。矫味剂可举出白糖、橙皮、柠檬酸、酒石酸等。
调制口服用液体制剂时，可以在通式(I)所示的甲醇化合物中加入矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，按照常规方法制备内服液体制剂、糖浆剂、酏剂等。矫味剂可举出上述的例子，缓冲剂可举出柠檬酸钠等，稳定剂可举出黄蓍胶、阿拉伯树胶、明胶等。
调制注射剂时，可在通式(I)所示的甲醇化合物中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等渗剂、局部麻醉剂等，按照常规方法制备皮下、肌肉以及静脉内注射剂。pH调节剂和缓冲剂可举出柠檬酸钠、乙酸钠、磷酸钠等。稳定剂可举出焦亚硫酸钠、EDTA、巯基乙酸、硫代乳酸等。局部麻醉剂可举出盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。等渗剂可举出氯化钠、葡萄糖等。
调制栓剂时，可在通式(I)所示的甲醇化合物中加入公知的栓剂用载体、例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂、脂肪酸甘油三酯等，可以进一步根据需要加入ツイ一ン(注册商标)等的表面活性剂等，然后按照常规方法制备。
调制软膏剂时，可以根据需要在通式(I)所示的甲醇化合物中配合通常使用的基质、稳定剂、湿润剂、防腐剂等，按照常规方法混合、制成制剂。基质可举出液体石蜡、白色凡士林、白蜜蜡、辛基十二烷基醇、石蜡等。防腐剂可举出对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。
通式(I)所示的甲醇化合物除上述以外，还可以按照常规方法制成吸入剂、滴眼剂、滴鼻剂。
通式(I)所示的甲醇化合物的给药量根据年龄、体重、症状、给药方式和给药次数等而不同，通常对于成人，优选每天将以通式(I)所示的甲醇化合物1～1000mg一次或分成数次口服给药或非口服给药。
实施例
以下列举实施例，进一步说明本发明，但本发明并不限于这些实施例。
实施例1：3-(2-{4-[5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化9]
a) 6-氯-N-甲基烟酰胺的制造：
使2-氯烟酰氯（5.65g, 32.1mol）溶解在四氢呋喃（64mL）中，冰冷却下依次加入三乙胺（5.59mL, 40.1mol）、甲胺的四氢呋喃溶液（20.1mL, 40.1mol），在室温下搅拌3.5小时。将反应液减压浓缩，进行重结晶（乙酸乙酯/己烷），得到作为淡褐色晶体的标题化合物5.06g（收率92%）。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.05 (3H, d, J =4.6 Hz), 6.14 (1H, brs), 7.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.09 (1H, dd, J= 2.4, 8.3 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
b) 6-氯-N-甲基-4-丙基烟酰胺的制造：
使6-氯-N-甲基烟酰胺（2.00g, 11.7mol）溶解在四氢呋喃（59mL）中，冰冷却下添加丙基溴化镁（46.9mL, 46.9mol），在室温搅拌4.5小时。然后，冰冷却下加入丙基溴化镁（46.9mL, 46.9mol），进一步在室温搅拌9小时。冰冷却下在反应液中加入甲醇（140mL）、氯化铵（7.5g），在室温搅拌30分钟。冰冷却下在反应液中添加DDQ（3.19g, 14.1mmol），在室温搅拌2小时。向反应液中添加叔丁基甲基醚，进行硅藻土过滤并减压浓缩。用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（氯仿/甲醇）纯化所得的残余物，得到作为淡褐色晶体的标题化合物1.88g（收率75%）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.64 (2H, qt, J = 7.3, 7.8 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.01 (3H, d, J = 4.9 Hz), 6.14 (1H, brs), 7.21 (1H, s), 8.30 (1H, s)。
c) 6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-丙基烟酰胺的制造：
使6-氯-N-甲基-4-丙基烟酰胺（123mg, 0.578mol）溶解在四氢呋喃（2mL）中，室温下加入1-哌嗪乙醇（355μL, 2.89mol），在100℃搅拌18小时。使用硅胶柱层析法（氯仿/甲醇）纯化反应液，得到作为黄色晶体的标题化合物177mg（收率>99%）。
1H-NMR (CD3OD) δ：0.93 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.59 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.58 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.63 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.74 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.86 (3H, s), 3.60 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.72 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.65 (1H, s), 8.09 (1H, s)。
d) 6-[4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-丙基烟酰胺的制造：
使6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-丙基烟酰胺（477mg, 1.56mol）溶解在醋酸酐（1.5mL）中，冰冷却下加入硫酸（50μL），在室温下搅拌10分钟。将反应液减压浓缩，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物496mg（收率91%）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.61 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.08 (3H, s), 2.60 (4H, t, J= 4.9 Hz), 2.68 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.60 (4H, t, J = 4.9 Hz),4.24 (2H, t, J= 5.7 Hz),5.73 (1H, brs), 6.44 (1H, s), 8.18 (1H, s)。
e)6-[4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-丙基烟酰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯的制造：
使6-[4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基]-N-甲基-4-丙基烟酰胺（496mg, 1.42mol）溶解在乙腈（7.0mL）中，冰冷却下加入N, N’-二甲基氨基吡啶（35mg, 0.284mmol）、二碳酸二叔丁基酯(Boc2O)，在室温下搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩，得到作为粗产物的标题化合物754mg。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.23 (9H, s), 1.48 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.09 (3H, s), 2.60 (4H, t, J = 4.9 Hz), 2.66-2.71 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.61 (4H, t, J= 4.9 Hz),4.24 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.45 (1H, s), 8.03 (1H, s)。
f)6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-4-丙基烟酸甲酯的制造：
在甲醇（7.5mL）中冰冷却下加入氢化钠（341mg, 7.10mmol），在室温下添加6-[4-(2-乙酰氧基乙基)哌嗪-1-基]-4-丙基烟酰基(甲基)氨基甲酸叔丁酯（754mg）的甲醇（1.5mL）溶液，在室温下搅拌1.5小时。将反应液用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（氯仿/甲醇）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物441mg（收率>99%）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.59 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.59-2.63 (6H, m), 2.89 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.65-3.69 (7H, m), 3.84 (3H, s), 6.39 (1H, s), 8.74 (1H, s)。
g)1,1,1,3,3,3-六氟-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-4-丙基吡啶-3-基}丙烷-2-醇的制造：
将6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-4-丙基烟酸甲酯（441mg, 1.43mmol）在真空泵下干燥，并使其溶解在乙二醇二甲基醚（7.2mL）中。-78℃下依次添加(三氟甲基)三甲基硅烷 (2.11mL, 14.3mmol)、四甲基氟化铵(1.20g, 12.9mmol)，缓慢升温至室温，搅拌过夜。冰冷却下向反应液中添加5%盐酸水溶液，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（氯仿/甲醇）纯化所得的残余物，得到作为褐色晶体的标题化合物296mg(收率50%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.64 (2H, qt, J = 7.3, 7.8 Hz), 2.59-2.65 (6H, m), 2.67 (1H, s), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.60 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.64 (1H, s), 3.67 (2H, t, J = 5.4 Hz), 6.48 (1H, s), 8.30 (1H, s)。
h) 乙酸2-{4-[5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酯的制造：
使1,1,1,3,3,3-六氟-2-{6-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]-4-丙基吡啶-3-基}丙烷-2-醇（208mg, 0.501mol）溶解在二氯甲烷（2.5mL）中，冰冷却下加入吡啶（121μL, 1.50mmol）、醋酸酐（142μL, 1.50mmol），在室温下搅拌3小时。在反应液中添加甲醇，在室温下搅拌30分钟。将反应液进行减压浓缩，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩，得到作为红褐色油状物的标题化合物247mg。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.64 (2H, qt, J = 7.3, 7.8 Hz), 2.08 (3H, s), 2.64 (4H, t, J= 4.6 Hz), 2.71 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.62 (1H, s), 4.25 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.47 (1H, s), 8.30 (1H, s)。
i)乙酸 2-(4-{5-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-甲氧基苄基氧基)丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙酯的制造：
使乙酸 2-{4-[5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙酯（211mg, 0.461mol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（2.3mL）中，室温下加入碳酸钾(191mg, 1.38mmol)。冰冷却下加入甲氧基苄基氯（125μL, 0.923mmol），在室温下搅拌一夜时间。然后进一步在室温下添加碳酸钾(96mg, 0.690mmol)，冰冷却下加入甲氧基苄基氯（63μL, 0.462 mmol），在室温下搅拌8小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩，得到作为红褐色油状物的标题化合物479mg。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.79 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.54 (2H, qt, J = 7.3, 8.3 Hz), 2.08 (3H, s), 2.62 (4H, t, J= 4.9 Hz), 2.69 (2H, t, J = 5.8 Hz), 2.77 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.62 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.81 (3H, s), 4.24 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.53 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J= 8.6 Hz), 8.30 (1H, s)。
j)2-(4-{5-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-甲氧基苄基氧基)丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙醇的制造：
使乙酸 2-(4-{5-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-甲氧基苄基氧基)丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙酯（479mg）溶解在甲醇（2.3mL）中，并加入碳酸钾(127mg, 0.722mmol)，在室温下搅拌30分钟。将反应液进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（氯仿/甲醇）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物117mg(收率47%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.79 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.54 (2H, qt, J = 7.3, 8.3 Hz), 2.62 (2H, t, J = 5.2 Hz), 2.66 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.77 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.11 (1H, s), 3.65 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.70 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.82 (3H, s), 4.53 (2H, s), 6.58 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.31 (1H, s)。
k)1-［4-（1-甲基乙氧基）苯基]乙酮的制造：
将15.0g (110 mmol) 1-(4-羟基苯基)乙酮溶解于125 mL丙酮中，依次加入30.4 g (220 mmol)碳酸钾、16.5 mL (165 mmol) 1-甲基乙基碘，在70℃下搅拌8小时。将反应液过滤，用丙酮洗涤，减压浓缩。向所得残余物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取，用1 N氢氧化钠水溶液、饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到18.2 g (收率93%)作为白色晶体的1-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酮。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.37 (6H, d, J = 5.9 Hz), 2.56 (3H, s), 4.65 (1H, quint, J = 5.9 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz). 7.92 (2H, d, J = 8.9 Hz)。
l) 5-甲基-5-(4-(1-甲基乙氧基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使35.2g（196mmol）1-[4-（1-甲基乙氧基）苯基]乙酮溶解在200mL乙醇、200mL水中，加入氰化钠(14.4g, 294mmol)、碳酸铵(226g, 9.41mol)，在70℃中搅拌13小时。将反应液过滤，用水、己烷/乙酸乙酯进行洗涤、干燥，得到作为白色晶体的标题化合物35.1g (收率72%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.28 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.72 (3H, s), 4.59 (1H, quint, J = 5.9 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.38 (2H, d, J = 8.6 Hz)。
m) 3-[2-(4-{5-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-甲氧基苄基氧基)丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙基]-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
将2-(4-{5-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-甲氧基苄基氧基)丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙醇（20mg, 0.0373mmol）、5-甲基-5-(4-(1-甲基乙氧基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮（34.3mg,0.138mmol）、三苯基膦（34.5mg,0.132mmol）用真空泵干燥后，溶解在N,N-二甲基甲酰胺（3mL）中，冰冷却下加入DEAD（51μL, 0.111mmol），在室温下搅拌1小时。冰冷却下在反应液中加入水(1.0mL)、2N盐酸水溶液(1.0mL)，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物30mg（收率99%）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.79 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.26 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.53 (2H, qt, J = 7.3, 8.3 Hz), 1.81 (3H, s), 2.55-2.60 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.76 (2H, t, J = 8.3 Hz), 3.45-3.49 (4H, m), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.81 (3H, s), 4.49 (1H, q, J = 6.1 Hz), 4.52 (2H, s), 6.02 (1H, brs), 6.53 (1H, s), 6.85 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.90 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.29 (1H, s)。
n)3-(2-{4-[5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使3-[2-(4-{5-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-甲氧基苄基氧基)丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-2-基}哌嗪-1-基)乙基]-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮（10mg, 0.0131mmol）溶解在乙酸乙酯（2mL）中，加入钯碳(1.0mg)，进行氢化，在室温下搅拌6小时。将反应液进行硅藻土过滤，并进行减压浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物7.3mg(收率86%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.27 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.8 Hz), 1.81 (3H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.80 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.42-3.46 (5H, m), 3.68 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.48 (1H, q, J = 6.1 Hz),5.82 (1H, brs), 6.42 (1H, s), 6.85 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.39 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.28 (1H, s)。
实施例2：3-(2-{4-[5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化10]
a)5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用1-(6-甲氧基吡啶-3-基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.74 (3H, s), 3.90 (3H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.23 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
b）3-(2-{4-[5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用5-(6-甲氧基吡啶-3-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.55 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.76 (3H, s), 2.50-2.58 (6H, m), 2.74 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.31-3.42 (5H, m), 3.61-3.65 (2H, m), 3.77 (3H, s),5.89 (1H, brs), 6.36 (1H, s), 6.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.66 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 8.21 (1H, s), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
实施例3： 5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化11]
a)5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使2,3-二氢苯并呋喃（10g, 83.2mmol）溶解在二氯甲烷（400mL）中，在-10℃依次加入乙酰氯(11.8mL, 167mmol)、氯化铝(33.3g, 250mmol)，在-10℃搅拌30分钟。在反应液中加入5%盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩，得到作为无色油状物的1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮 13.4g(收率99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.55 (3H, s), 3.25 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.67 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.80 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.80 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
使用1-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.62 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.74 (2H, t, J = 8.6 Hz), 6.87 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
b）5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[5-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-2-基]哌嗪-1-基}乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.63 (2H, qt, J = 7.3, 8.0 Hz), 1.81 (3H, s), 2.53-2.59 (4H, m), 2.64 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.81 (2H, t, J = 8.0 Hz), 3.14 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.41-3.44 (4H, m), 3.46 (1H, s), 3.69 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.49 (2H, t, J = 8.8 Hz),5.57 (1H, s), 6.42 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.0. 8.6 Hz), 7.33 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.28 (1H, s)。
实施例4： 3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}乙基)-5-[4-（1-甲基乙氧基）苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化12]
a) 3-溴-4-氟苯甲酸甲酯的制造：
使3-溴-4-氟苯甲酸（3.33g, 15.2mmol）溶解在甲醇（30mL）中，冰冷却下加入乙酰氯(4.3mL, 60.8mmol)，在室温下搅拌20小时。将反应液进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯）纯化所得的残余物，得到作为无色油状物的标题化合物3.2g (收率90%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.92 (3H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8.0, 8.2 Hz), 7.99 (1H, ddd, J = 1.9, 4.9, 8.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 1.9, 6.5 Hz)。
b) 3-溴-4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯的制造：
使3-溴-4-氟苯甲酸甲酯（1.39g,5.96mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（12mL）中，加入1-哌嗪乙醇(3.88g, 29.8mmol)、碳酸钾(2.47g, 17.9mmol)，在微波照射下、100℃搅拌30分钟。室温下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物730mg(收率36%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.64 (2H, t, J= 5.1 Hz), 2.71-2.75 (5H, m), 3.15-3.19 (4H, m), 3.67 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.89 (3H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.6, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
c)4-{4-[2-(苄基氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-溴苯甲酸甲酯的制造：
将3-溴-4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯（100mg, 0.291mmol）用真空泵进行乾燥，并使其溶解在N,N-二甲基甲酰胺（2.9mL）中。冰冷却下依次加入氢化钠 (15.2mg, 0.350mmol)、苄基溴(38μL, 0.320mmol)，在室温下搅拌15小时。冰冷却下，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物43mg(收率34.3%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.70-2.73 (6H, m), 3.11-3.65 (4H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.86 (3H, s), 4.56 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.28-7.42 (5H, m), 7.93 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 8.22 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
d)(Z)-4-{4-[2-(苄基氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯的制造：
使4-{4-[2-(苄基氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-溴苯甲酸甲酯（78mg, 0.180mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺：水=3：1（1.8mL）中。室温下依次加入(Z)-丙烯基硼酸（含有约10%的E型体。以下全部使用相同的物质） (37mg, 0.433mmol)、四(三苯基膦)合钯(10mg, 0.00902mmol)、碳酸钠 (76mg, 0.722mmol)，微波照射下在80℃搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物61mg(收率86%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.89 (3H, dd, J= 1.7, 7.1 Hz), 2.63-2.65 (4H, m), 2.69 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.09-3.11 (4H, m), 3.62 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.88 (3H, s), 4.56 (2H, s),5.80 (1H, qd, J = 7.1, 11.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 1.7, 11.4 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.44 (5H, m), 7.87 (1H, dd, J = 1.9, 8.5 Hz), 7.92 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
e)(Z)-4-{4-[2-(苄基氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸的制造：
使(Z)-4-{4-[2-(苄基氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯（20mg, 0.0507mmol）溶解在甲醇（1.0mL）中。冰冷却下，加入4N-氢氧化钠水溶液(50μL)，在50℃搅拌过夜。冰冷却下向反应液中加入4N-盐酸水溶液，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物13mg(收率65%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.89 (3H, dd, J= 1.4, 7.1 Hz), 2.75-2.83 (6H, m), 3.14-3.17 (4H, m), 3.71 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.54 (2H, s), 4.71 (1H, s),5.81 (1H, qd, J = 7.1, 11.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 1.4, 11.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 7.91 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
f)(Z)-4-{4-[2-(苄基氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸全氟苯基酯的制造：
使(Z)-4-{4-[2-(苄基氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸（13mg, 0.0331mmol）溶解在乙酸乙酯（3.3mL）中。室温下依次加入五氟苯酚(7.3mg, 0.0397mmol)、N, N’-二环己基碳二亚胺(8.2mg, 0.0397mmol)，在室温下搅拌14小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为淡黄色晶体的标题化合物16mg(收率86%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.91 (3H, dd, J= 1.7, 7.1 Hz), 2.66-2.68 (4H, m), 2.71 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.17-3.19 (4H, m), 3.63 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.56 (2H, s),5.86 (1H, qd, J= 7.1, 11.4 Hz), 6.40 (1H, dd, J = 1.7, 11.4 Hz), 7.02 (1H, d, J= 9.3 Hz), 7.27-7.38 (5H, m), 8.01-8.04 (2H, m)。
g)(Z)-2-(4-{4-[2-(苄基氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-1-烯-1-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇的制造：
将(Z)-4-{4-[2-(苄基氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸全氟苯基酯（60mg, 0.110mmol）用真空泵干燥，并使其溶解在乙二醇二甲基醚（2.2mL）中。-78℃下，依次加入(三氟甲基)三甲基硅烷 (162μL, 1.10mmol)、四甲基氟化铵(102mg, 1.10mmol)，缓慢升温至室温，搅拌12小时。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为橙色油状物的标题化合物40mg(收率73%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.83 (3H, dd, J= 1.7, 7.1 Hz), 2.68-2.71 (4H, m), 2.74 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.02-3.05 (4H, m), 3.65 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.07 (1H, brs), 4.54 (2H, s),5.80 (1H, qd, J = 7.1, 11.4 Hz), 6.44 (1H, dd, J = 1.7, 11.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.54-7.56 (2H, m)。
h) (Z)-1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪的制造：
将(Z)-2-(4-{4-[2-(苄基氧基)乙基]哌嗪-1-基}-3-(丙-1-烯-1-基)苯基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇（40mg, 0.0796mmol）用真空泵干燥，并使其溶解在二氯甲烷（796μL）中。冰冷却下，依次加入二异丙基乙基胺(42μL, 0.239mmol)、氯甲基甲基醚(6.6μL , 0.0876mmol)，在室温下搅拌20小时。进一步在冰冷却下依次加入二异丙基乙基胺(84μL, 0.478mmol)、氯甲基甲基醚(26μL, 0.350mmol)，在室温下搅拌过夜。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为淡黄色油状物的标题化合物32mg(收率73%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.84 (3H, dd, J= 1.7, 7.1 Hz), 2.67-2.69 (4H, m), 2.72 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.07-3.09 (4H, m), 3.54 (3H, s), 3.64 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.54 (2H, s), 4.85 (2H, s),5.81 (1H, qd, J = 7.1, 11.4 Hz), 6.45 (1H, dd, J = 1.7, 11.4 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.37 (5H, m), 7.43 (1H, dd, J= 2.0, 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
i) 2-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}哌嗪-1-基)乙醇的制造：
使(Z)-1-[2-(苄基氧基)乙基]-4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪（33mg, 0.0604mmol）溶解在甲醇（4mL）中，加入钯碳(3.3mg)，进行氢化，在室温下搅拌12小时。将反应液进行硅藻土过滤，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物7.8mg(收率24%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.65 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.62-2.71 (9H, m), 2.96 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.55 (3H, s), 3.67 (2H, t, J = 5.4 Hz), 4.83 (2H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.37-7.41 (2H, m)。
j) 3-[2-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}哌嗪-1-基)乙基]-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
将2-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}哌嗪-1-基)乙醇（7.8mg, 0.0170 mmol）、5-甲基-5-(4-(1-甲基乙氧基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮（15.6mg, 0.0631mmol）、三苯基膦（15.8mg, 0.0601mmol）用真空泵干燥后，溶解在N,N-二甲基甲酰胺（284μL）中，冰冷却下加入DEAD（23μL, 0.0167mmol），在室温下搅拌1小时。冰冷却下，在反应液中加入水(1.0mL)、2N盐酸水溶液(1.0mL)，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物3.1mg（收率26%）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.30 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.83 (3H, s), 2.58-2.71 (8H, m), 2.78-2.80 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.65-3.73 (2H, m), 4.51 (1H, q, J = 6.1 Hz), 4.82 (2H, s), 4.57 (1H, s), 6.87 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.42 (2H, d, J= 8.8 Hz)。
k) 3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基苯基)]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使3-[2-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}哌嗪-1-基)乙基]-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮（3.1mg, 0.00450mmol）溶解在甲醇（1mL）中，加入4N-盐酸水溶液（50μL），在50℃搅拌1.5小时。将反应液减压浓缩，在所得的残余物中加入乙酸乙酯，冰冷却下添加饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物3.0mg(收率99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.29 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.64 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.83 (3H, s), 2.59-2.72 (8H, m), 2.76-2.82 (4H, m), 3.39 (1H, s), 3.64-3.71 (2H, m), 4.51 (1H, q, J = 6.1 Hz),5.56 (1H, s), 6.87 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.6 Hz), 7.42 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
实施例5： 5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化13]
a)5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.83 (3H, s),5.99 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
b）5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例4同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.64 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.81 (3H, s), 2.59-2.73 (8H, m), 2.77-2.79 (4H, m), 3.62-3.76 (3H, m),5.66 (1H, s),5.89 (2H, s), 6.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 1.9, 8.0 Hz), 7.01 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.44 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
实施例6：3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化14]
a) 4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯的制造：
使3-硝基-4-氟苯甲酸（25.6g, 138mmol）溶解在甲醇（300mL）中，-78℃下加入亚硫酰氯(18.4mL, 258mmol)，在-78℃搅拌10分钟后，在室温下搅拌过夜。将反应液减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯）纯化所得的残余物，得到作为白色晶体的标题化合物29.6g (收率>99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.98 (3H, s), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 10.3 Hz), 8.32 (1H, ddd, J = 2.4, 4.3, 8.8 Hz), 8.75 (1H, dd, J = 2.4, 7.2 Hz)。
b) 4-[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
在4-氟-3-硝基苯甲酸甲酯（2.50g, 12.6mmol）的四氢呋喃（75mL）溶液中，冰冷却下依次加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯（4.67g, 25.2mmol）、碳酸钾（4.34g, 25.2mmol），在室温下搅拌1小时。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取后，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（乙酸乙酯）纯化所得的残余物，得到作为黄色晶体的标题化合物4.83g (收率100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (9H, s), 3.15 (4H, t, J = 4.3 Hz), 3.61 (4H, t, J = 4.3 Hz), 3.92 (3H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 8.47 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
c) 4-[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造
在4-[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯（200mg,0.547mmol）的1,4-二烷-水(2:1)（6.0mL）溶液中，冰冷却下加入铁粉末（76mg, 1.37mmol）、乙酸(1mL)，在室温下搅拌过夜。冰冷却下向反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取后，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物83mg(收率45%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 2.91 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.87 (3H, s), 4.42 (2H, brs), 6.95 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 1.9, 7.8 Hz)。
d) 4-[2-碘-4-(甲氧基羰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造
在4-[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯（231mg, 0.657mmol）的乙腈（6.6mL）溶液中，冰冷却下加入对甲苯磺酸一水合物（375mg, 1.97mmol）后，冰冷却下添加亚硝酸钠(91mg, 1.31mmol)和碘化钾(273mg, 1.64mmol)的混合溶液，在室温下搅拌过夜。冰冷却下向反应液中加入水、硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取后，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为白色晶体的标题化合物127mg(收率43%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 3.01 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.64 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.89 (3H, s),6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.51 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
e) (Z)-4-[4-(甲氧基羰基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使4-(2-碘-4-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（127mg, 0.285mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺：水=3：1（2.8mL）中。室温下依次加入(Z)-丙烯基硼酸(59mg, 0.684mmol)、四(三苯基膦)合钯(16mg, 0.0143mmol)、碳酸钠 (121mg, 1.14 mmol)，在微波照射下、80℃搅拌1小时。用乙酸乙酯萃取反应液，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色晶体的标题化合物96mg(收率94%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (9H, s), 1.89 (3H, dd, J = 1.9, 7.2 Hz), 2.99 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.89 (3H, s),5.84 (1H, qd, J = 7.2, 11.6 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 1.9, 11.6 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.88 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
f) (Z)-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸的制造：
使(Z)-4-[4-(甲氧基羰基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯（96mg, 0.267mmol）溶解在甲醇（3.0mL）中。冰冷却下，加入4N-氢氧化钠水溶液(334μL)，在50℃搅拌过夜。然后进一步在冰冷却下加入4N-氢氧化钠水溶液(668μL)，在50℃搅拌过夜。冰冷却下向反应液中加入4N-盐酸水溶液，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为白色晶体的标题化合物108mg(收率>99%)。
1H-NMR (CD3OD) δ：1.47 (9H, s), 1.87 (3H, dd, J = 2.0, 7.1 Hz), 2.98 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.55 (4H, t, J = 4.6 Hz),5.85 (1H, qd, J = 7.1, 11.6 Hz), 6.50 (1H, dd, J= 2.0, 11.6 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.86 (1H, dd, J = 2.2, 8.4 Hz) , 7.90 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
g) (Z)-4-{4-[(全氟苯氧基)羰基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使(Z)-4-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸（108mg, 0.267mmol）溶解在乙酸乙酯：丙酮 = 4：1（5.7mL）中。在室温下依次加入五氟苯酚(59mg, 0.320mmol)、N, N’-二环己基碳二亚胺(66mg, 0.320mmol)，在室温下搅拌10小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为白色晶体的标题化合物129mg(收率95%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 1.91 (3H, dd, J = 2.0, 7.1 Hz), 3.07 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.57 (4H, t, J = 4.6 Hz),5.89 (1H, qd, J = 7.1, 11.6 Hz), 6.43 (1H, dd, J= 2.0, 11.6 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.03-8.06 (2H, m)。
h) (Z)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
将(Z)-4-{4-[(全氟苯氧基)羰基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯（129mg, 0.252mmol）用真空泵干燥，并使其溶解在乙二醇二甲基醚（5.0mL）中。-78℃下依次加入(三氟甲基)三甲基硅烷 (186μL, 1.26mmol)、四甲基氟化铵(118mg, 1.26mmol)，缓慢升温至室温，搅拌14小时。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色晶体的标题化合物85mg(收率72%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (9H, s), 1.86 (3H, dd, J = 1.7, 7.1 Hz), 2.95 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.55 (1H, s),5.84 (1H, qd, J = 7.11, 11.3 Hz), 6.49 (1H, dd, J = 1.7, 11.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.7 Hz)。
i) (Z)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使(Z)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯（85mg, 0.181mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（1.8mL）中，冰冷却下加入氢化钠(9.5mg, 217mmol)、苄基溴（23μL, 0.190mmol），在室温下搅拌过夜。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物67mg。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (9H, s), 1.73 (3H, dd, J = 1.7, 7.1 Hz), 2.96 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.54 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.67 (2H, s),5.80 (1H, qd, J = 7.1, 11.6 Hz), 6.47 (1H, dd, J = 1.7, 11.6 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.39 (5H, m), 7.44 (1H, dd, J = 1.7, 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 1.7 Hz)。
j) (Z)-1-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪的制造：
使(Z)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯（67mg, 0.119mmol）溶解在二氯甲烷（2.0mL）中。冰冷却下，加入三氟乙酸 (200μL)，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（氯仿）纯化所得的残余物，得到作为白桃色油状物的标题化合物77mg(收率>99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.70 (3H, dd, J= 2.0, 7.1 Hz), 3.30 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.78 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.67 (2H, s),5.88 (1H, qd, J = 7.1, 11.1 Hz), 6.43 (1H, dd, J= 2.0, 11.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34-7.40 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz)。
k) (Z)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-溴乙酮的制造：
使(Z)-1-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪（38mg, 0.0595mmol）溶解在二氯甲烷（1.0mL）中。冰冷却下，加入N,N’-二甲基苯胺 (9.0μL, 0.0714mmol)、溴乙酰溴 (5.5μL, 0.0625mmol)，冰冷却下搅拌30分钟。然后，冰冷却下加入N,N’-二甲基苯胺 (9.0μL, 0.0714mmol)、溴乙酰溴 (5.5μL, 0.0625mmol)，冰冷却下搅拌30分钟。将反应液减压浓缩，使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物16mg(收率47%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.74 (3H, dd, J = 1.7, 7.1 Hz), 3.02 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.64 (2H, t, J= 4.6 Hz), 3.76 (2H, t, J = 4.6 Hz),5.84 (1H, qd, J = 7.1, 11.13 Hz), 6.84 (1H, dd, J = 1.7, 11.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
l) 5-[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使5-羟基-2-甲基吡啶（11.0g, 100mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（100mL）中，冰冷却下加入氢化钠(7.2g, 150mmol)、碘代1-甲基乙烷(12mL, 121mmol)，在室温下搅拌过夜。然后加入碘代1-甲基乙烷(4mL)，在60℃搅拌4小时。在反应液中加入水，用二乙醚萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的5-（1-甲基乙氧基）-2-甲基吡啶 12.7g (收率84%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.34 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.48 (3H, s), 4.52 (1H, quint, J = 6.0 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
使5-（1-甲基乙氧基）-2-甲基吡啶（227mg, 0.661mmol）溶解在二氯甲烷（7.5mL）中，冰冷却下加入3-氯过氧化苯甲酸(408mg, 0.733mmol)，在0℃搅拌45分钟。在反应液中加入乙酸乙酯、饱和焦亚硫酸钠水溶液、碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（乙酸乙酯）纯化所得的残余物，得到作为无色油状物的5-（1-甲基乙氧基）-2-甲基吡啶 1-氧化物240mg(收率6%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.46 (3H, s), 4.47 (1H, quint, J = 6.2 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
使5-（1-甲基乙氧基）-2-甲基吡啶 1-氧化物（234mg, 1.40mmol）溶解在醋酸酐（3.0mL）中，在140℃搅拌1小时。在室温下向反应液中加入甲醇，搅拌后进行减压浓缩。用乙酸乙酯萃取，用碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤有机层，使用硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的乙酸 [5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]甲酯 209mg(收率71%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.36 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.13 (3H, s), 4.58 (1H, quint, J = 6.2 Hz),5.13 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.26-7.30 (1H, m), 8.27 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
使乙酸[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]甲酯（209mg）溶解在甲醇（2.0mL）中，添加碳酸钾(276mg, 2.0mmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液进行减压浓缩，在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]甲醇137mg(收率83%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.36 (6H, d, J = 6.0 Hz), 4.57 (1H, quint, J = 6.0 Hz), 4.69 (2H, s), 7.15-7.22 (2H, m), 8.23 (1H, s)。
使[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]甲醇（30mg, 0.198mmol）溶解在丙酮（2.0mL）中，冰冷却下加入2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧化物(3.1mg, 0.020mmol)、三氯异氰脲酸(50mg, 0.218mmol)，在0℃搅拌5分钟。将反应液进行减压浓缩，在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的5-（1-甲基乙氧基）吡啶甲醛25mg(收率85%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.41 (6H, d, J = 6.4 Hz), 4.71 (1H, quint, J = 6.4 Hz), 7.25-7.27 (1H, m), 7.95 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.39 (1H, d, J = 2.8 Hz), 9.98 (1H, s)。
使5-（1-甲基乙氧基）吡啶甲醛（24mg, 0.145mmol）溶解在四氢呋喃（1.5mL）中，冰冷却下加入甲基溴化镁(230μL, 0.218mmol)，在0℃搅拌30分钟。进一步在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入1N-盐酸水溶液、碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯）纯化所得的残余物，得到作为茶色油状物的1-[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]乙醇 27mg(收率98%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.36 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.48 (3H, d, J = 6.4 Hz), 4.57 (1H, quint, J = 6.0 Hz), 4.85 (1H, q, 6.4 Hz), 7.17-7.21 (2H, m), 8.19-8.20 (1H, m)。
使1-[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]乙醇（22mg, 0.119mmol）溶解在丙酮（1.2mL）中，冰冷却下加入2,2,6,6-四甲基哌啶 1-氧化物(2.0mg, 0.012mmol)、三氯异氰脲酸(30mg, 0.131mmol)，在0℃搅拌10分钟。将反应液进行减压浓缩，在反应液中加入碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的1-[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]乙酮 20mg(收率94%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.40 (6H, d, J = 6.2 Hz), 2.68 (3H, s), 4.68 (1H, quint, J = 6.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 8.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.28 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
使用1-[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.33 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.79 (3H, s), 4.67 (1H, quint, J = 6.2 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.7, 8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
m) (Z)-3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使5-甲基-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]咪唑烷-2,4-二酮（7.7mg, 0.0309mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（2.8mL）中，冰冷却下加入碳酸钾（9.3mg,0.0674 mmol），在室温下搅拌5分钟。然后，冰冷却下加入1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-溴乙酮（16mg, 0.0281mmol），在室温下搅拌过夜。然后，在60℃搅拌10小时。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮）纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物17mg（收率80%）。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.73 (3H, dd, J = 1.7, 7.1 Hz), 1.86 (3H, s), 3.00 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.07 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.59 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.73 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.36 (2H, s), 4.56 (1H, q , J = 6.1 Hz), 4.67 (2H, s),5.84 (1H, qd, J= 7.1, 11.13 Hz), 4.33 (1H, s), 6.47 (1H, dd, J = 1.7, 7.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.4,8.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.31-7.39 (5H, m), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.52 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
n） 3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造
使(Z)-3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮（17 mg, 0.0225mmol）溶解在甲醇（2.0mL）中，加入氢氧化钯(6.0mg)，进行氢化，在室温下搅拌12小时。将反应液进行硅藻土过滤，并进行减压浓缩，使用硅胶柱层析法（氯仿）纯化所得的残余物，得到作为淡黄色油状物的标题化合物10mg(收率67%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (6H, d, J = 5.6 Hz), 1.67 (2H, qt, J = 7.3, 7.8 Hz), 1.87 (3H, s), 2.66 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.89 (2H, t, J = 4.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.58 (1H, s), 3.62 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.75 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.38 (2H, s), 4.56 (1H, q, J = 5.6 Hz), 6.41 (1H, brs), 7.07 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 87.63 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.20 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
实施例7：3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造
[化15]
使用5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例6同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.66 (2H, qt, J = 7.3, 8.0 Hz), 1.90 (3H, s), 2.66 (2H, t,J = 8.0 Hz), 2.88 (2H, t, J = 4.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.60 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.75 (1H, s), 4.31-4.40 (2H, m), 4.54 (1H, q, J = 6.1 Hz),5.84 (1H, brs), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.8 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
实施例8： 5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化16]
使用5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例6同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66 (2H, qt, J = 7.3, 8.0 Hz), 1.89 (3H, s), 2.65 (2H, t, J= 8.0 Hz), 2.87 (2H, t, J = 4.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.21 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.48 (1H, s), 3.60 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.74 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.35 (2H, dd, J = 4.4, 20.5 Hz), 4.57 (2H, t, J = 8.6 Hz),5.99 (1H, brs), 6.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.05 (1H, J = 8.5 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 4.9, 8.5 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.9 Hz ), 7.50 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
实施例9：5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造
[化17]
使用5-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例6同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.67 (2H, qt, J = 7.3, 7.8 Hz), 1.89 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.8 Hz), 2.89 (2H, t, J = 4.6 Hz), 2.96 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.61 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.65 (1H, s), 3.76 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.31-4.40 (2H, m),5.73 (1H, s),5.97 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.06-7.09 (2H, m), 7.49-7.53 (2H, m)。
实施例10：5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化18]
a) 4-丙基吡啶-2-胺的制造：
在4-丙基吡啶（10.0g, 82.5mmol）的甲苯（170mL）的溶液中，室温下加入氨基钠(6.4g, 165mmol)，在140℃搅拌2天。冰冷却下向反应液中加入6N-盐酸水溶液（30mL），用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠进行干燥，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/乙酸乙酯/1%三乙胺）纯化所得的残余物，得到作为红褐色固体的标题化合物5.70g (收率51%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.57-1.66 (2H, m), 2.46 (2H, J = 7.8 Hz), 4.32 (2H, br), 6.32 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 4.2 Hz), 7.95 (1H, d, J =, 4.2 Hz)。
b) 5-溴-4-丙基吡啶-2-胺的制造：
在4-丙基吡啶-2-胺（5.70g, 41.8mmol）的乙醇（210mL）的溶液中，冰冷却下加入溴的乙醇溶液(溴2.38mL/乙醇50mL)，冰冷却下搅拌30分钟。冰冷却下向反应液中加入碳酸氢钠水溶液，进行减压浓缩。用乙酸乙酯萃取，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为褐色油状物的标题化合物4.34g (收率48%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 2.54-2.60 (2H, m), 4.36 (2H, br), 6.38 (1H, s), 8.08 (1H, s)。
c) 2,5-二溴-4-丙基吡啶的制造：
在5-溴-4-丙基吡啶-2-胺（5.67g, 26.3mmol）中，在10℃加入48%溴化氢（21mL）。冰冷却下加入溴（4.0mL），在-10℃滴加亚硝酸钠（4.54g）的水溶液（4.5mL）。在-10℃搅拌30分钟后，添加1N-氢氧化钠水溶液（10mL），在室温下搅拌2小时。在反应液中加入水。用二乙醚进行萃取，用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(二乙醚)纯化所得的残余物，得到作为褐色油状物的标题化合物6.96g (收率95%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62-1.69 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.8 Hz), 7.33 (1H, s), 8.40 (1H, s)。
d) 5-溴-4-丙基吡啶腈的制造：
在2,5-二溴-4-丙基吡啶（100mg, 0.444mmol）的N,N-二甲基甲酰胺（0.9mL）的溶液中，室温下加入二腈锌(57mg, 0.449mmol)、四(三苯基膦)合钯(25mg,0.0222mmol)，在微波照射下、100℃搅拌20分钟。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用己烷/乙酸乙酯（4/1）萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为无色晶体的标题化合物60mg(收率60%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (3H, t, J = 7.6 Hz), 1.66-1.72 (2H, m), 2.75 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, s), 8.74 (1H, s)。
e) 5-溴-4-丙基吡啶甲酸甲酯的制造：
在5-溴-4-丙基吡啶腈（15mg, 0.0670mmol）的甲醇（1.3mL）的溶液中，冰冷却下加入硫酸(180μL, 0.0670mmol)，在80℃搅拌过夜。冰冷却下向反应液中加入1N-氢氧化钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，将甲醇进行减压浓缩。用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为褐色晶体的标题化合物11mg(收率62%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.02 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.66-1.75 (2H, m), 2.74-2.80 (2H, m), 4.01 (3H, s), 8.00 (1H, s), 8.75 (1H, s)。
f) 4-[6-(甲氧基羰基)-4-丙基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
在5-溴-4-丙基吡啶甲酸甲酯（100mg, 0.387mmol）的甲苯（1.94mL）溶液中，加入1-叔丁氧基羰基哌嗪(84mg, 0.453mmol)、三(二亚苄基丙酮)合二钯(8.3mg, 0.00902mmol)、BINAP(11.2mg, 0.0180mmol)、炭酸铯(295mg, 0.906mmol)，在110℃搅拌14小时。在反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为淡黄色晶体的标题化合物70mg(收率49%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.49 (9H, s), 1.73 (2H, qt, J = 7.0, 7.6 Hz), 2.66 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.99 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.60 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.98 (3H, s), 7.99 (1H, s), 8.33 (1H, s)。
g) 5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-丙基吡啶甲酸的制造：
在4-[6-(甲氧基羰基)-4-丙基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯（111mg, 0.307mmol）的甲醇（3.0mL）溶液中，冰冷却下加入4N-氢氧化钠水溶液(383μL, 1.53mmol)，在室温下搅拌过夜。冰冷却下向反应液中添加4N-盐酸水溶液，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(氯仿)纯化所得的残余物，得到作为黄色晶体的标题化合物134mg(收率>99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.01 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.49 (9H, s), 1.77 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.79 (2H, t, J= 7.6 Hz), 3.03 (4H, t, J = 5.1 Hz), 3.61 (4H, t, J = 5.1 Hz), 4.90 (1H, brs), 8.06 (1H, s), 8.28 (1H, s)。
h) 4-{6-[(全氟苯氧基)羰基]-4-丙基吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使5-[4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基]-4-丙基吡啶甲酸（134mg, 0.307mmol）溶解在乙酸乙酯（6.2mL）中。在室温下，依次加入五氟苯酚(68mg, 0.368mmol)、N, N’-二环己基碳二亚胺(76mg, 0.368mmol)，在室温下搅拌过夜。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄褐色晶体的标题化合物189mg(收率>99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.03 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.50 (9H, s), 1.78 (2H, qt, J = 7.2, 8.0 Hz), 2.71 (2H, t, J= 8.0 Hz), 3.06 (4H, t, J = 5.2 Hz), 3.63 (4H, t, J = 5.2 Hz), 8.13 (1H, s), 8.42 (1H, s)。
i) 4-[6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
将4-{6-[(全氟苯氧基)羰基]-4-丙基吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯（189mg, 0.307mmol）用真空泵干燥，使其溶解在乙二醇二甲基醚（6.2mL）中。-78℃下依次加入(三氟甲基)三甲基硅烷(227μL,1.53mmol)、四甲基氟化铵(143mg, 1.53mmol)，缓慢升温至室温，搅拌过夜。冰冷却下向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物60mg(收率41%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.50 (9H, s), 1.71 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.97 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.60 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.90 (1H, brs), 7.53 (1H, s), 8.25 (1H, s)。
j) 4-{6-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
将4-[6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-3-基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯（60mg, 0.126mmol）用真空泵干燥，使其溶解在N,N-二甲基甲酰胺（2.5mL）中。冰冷却下依次加入氢化钠 (7.3mg,0.152mmol)、苄基溴(17μL,0.139mmol)，在室温下搅拌过夜。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/丙酮)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物54mg(收率76%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.91 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.49 (9H, s), 1.56 (2H, qt, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.61 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.96 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.58 (4H, t, J = 4.8 Hz), 4.68 (2H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 7.46 (1H, s), 8.39 (1H, s)。
k) 1-{6-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-3-基}哌嗪的制造：
使4-{6-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-3-基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯（32mg, 0.0563mmol）溶解在二氯甲烷（10mL）中。冰冷却下，加入三氟乙酸 (43μL , 0.563mmol)，在室温下搅拌30分钟。冰冷却下向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(氯仿)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物27mg(收率>99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.56 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.99-3.05 (8H, m), 3.58 (1H, s), 4.68 (2H, s), 7.32-7.41 (5H, m), 7.46 (1H, s), 8.41 (1H, s)。
l) 1-(4-{6-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-3-基}哌嗪-1-基)-2-溴乙酮的制造：
使1-{6-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-3-基}哌嗪（27mg, 0.0563mmol）溶解在二氯甲烷（1.0mL）中。冰冷却下，加入N,N-二甲基苯胺(15μL, 0.118mmol)、溴乙酰溴(5.1μL, 0.0591mmol)，冰冷却下搅拌20分钟。将反应液进行减压浓缩，使用硅胶柱层析法(己烷/丙酮)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物25mg(收率78%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.92 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.57 (2H, qt, J = 7.2, 7.6 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.02 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.10 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.69 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.80 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.92 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.33-7.41 (5H, m), 7.48 (1H, s), 8.41 (1H, s)。
m) 3-[2-(4-{6-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-3-基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮（5.6mg, 0.0240mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（500μL）中，冰冷却下加入碳酸钾（7.5mg,0.0545mmol），在室温下搅拌5分钟。然后，冰冷却下加入1-(4-{6-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-3-基}哌嗪-1-基)-2-溴乙酮（13mg, 0.0218mmol），在室温下搅拌18小时。冰冷却下，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/丙酮)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物13mg（收率78%）。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.91 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.56 (2H, qt, J = 7.3, 8.0 Hz), 1.90 (3H, s), 2.62 (2H, t, J= 8.0 Hz), 3.00 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.08 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.63 (2H, t, J = 4.8 Hz), 3.77 (2H, t, J= 4.8 Hz), 4.31-4.41 (2H, m), 4.58 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.68 (2H, s),5.75 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.33-7.41 (6H, m), 7.48 (1H, s), 8.40 (1H, s)。
n) 5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使3-[2-(4-{6-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-4-丙基吡啶-3-基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮（13 mg, 0.0170mmol）溶解在甲醇（1.5mL）中，加入钯碳(2.0mg)，进行氢化，在室温下搅拌2小时。将反应液进行硅藻土过滤，并进行减压浓缩，使用硅胶柱层析法(己烷/丙酮)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物7.3mg(收率80%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.72 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.71 (2H, t, J= 7.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.22 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.6 Hz), 3.76 (1H, s), 3.80 (2H, t, J = 4.6 Hz), 4.32-4.41 (2H, m), 4.58 (2H, t, J = 8.8 Hz),5.59 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.55 (1H, s), 8.27 (1H, s)。
实施例11： 3-(2-{4-[6-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-4-丙基吡啶-3-基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化19]
使用5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例10同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.72 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.91 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.75 (1H, s), 3.79 (2H, t, J = 4.9 Hz), 4.32-4.41 (2H, m), 4.54 (1H, t, J= 6.1 Hz),5.70 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.54 (1H, s), 8.27 (1H, s)。
实施例12：(R)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化20]
a)(R)-4-[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用(R)-3-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪来代替1-叔丁氧基羰基哌嗪，其它与实施例6-b）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.04 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.48 (9H, s), 2.83-2.92 (1H, m), 3.34-3.51 (6H, m), 3.92 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.10 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 8.39 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
b) (R)-4-[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
与实施例6-c）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物7.3mg(收率80%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.86 (3H, d, J= 5.9 Hz), 1.49 (9H, s), 2.56-2.66 (1H, m), 2.82-3.2 (6H, m), 3.87 (3H, s), 4.18 (2H, brs), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.39-7.42 (2H, m)。
c)(R)-4-[2-碘-4-(甲氧基羰基)苯基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造
与实施例6-d）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物7.3mg(收率80%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.00 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.33 (6H, d, J = 6.1 Hz), 1.72 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.91 (3H, s), 2.71 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.01 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.09 (2H, t, J = 4.9 Hz), 3.65 (2H, t, J = 4.9 Hz)。
d) (R,Z)-4-[4-(甲氧基羰基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造
与实施例6-e）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.91 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.88 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.70-2.78 (1H, m), 3.10-3.55 (6H, m), 3.89 (3H, s),5.76-5.88 (1H, m), 6.49 (1H, d, J = 11.6 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 7.94 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
e) (R,Z)-4-[4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基]-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸的制造
与实施例6-f）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.89 (3H, d, J = 6.2 Hz), 2.72-2.80 (1H, m), 3.19-3.57 (6H, m),5.75-5.90 (1H, m), 6.47 (1H, d, J = 10.8 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.93 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.00 (1H, s)。
f) (R,Z)-3-甲基-4-{4-[(全氟苯氧基)羰基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造
与实施例6-g）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.49 (9H, s), 1.90 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.80-2.90 (1H, m), 3.20-3.70 (6H, m),5.81-5.93 (1H, m), 6.46 (1H, d, J = 11.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.06 (1H, s)。
g) (R,Z)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造
与实施例6-h）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.90 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.65-2.73 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.25-3.68 (5H, m),5.76-5.88 (1H, m), 6.56 (1H, d, J= 13.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, s)。
h) (R,Z)-1,1,1,3,3,3-六氟-2-[4-(2-甲基哌嗪-1-基)-3-(丙-1-烯-1-基)苯基]丙烷-2-醇的制造
与实施例6-j）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.81 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.76-2.85 (2H, m), 3.08-3.29 (4H, m), 3.45-3.55 (1H, m),5.78-5.90 (1H, m), 6.59 (1H, d, J = 13.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.61 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.62 (1H, s)。
i) (R,Z)-1-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2-甲基哌嗪的制造
使用氯化甲氧基甲基醚来代替苄基溴，其它与实施例6-i）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物7.3mg(收率90%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, d, J= 5.9 Hz), 1.82 (3H, d, J = 6.5 Hz), 2.70-2.76 (3H, m), 2.95-3.18 (3H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 3.55 (3H, s), 4.87 (2H, s),5.76-5.89 (1H, m), 6.58 (1H, d, J = 11.3 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.51 (1H, s)。
j) (R,Z)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮的制造
与实施例6-k）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.94 (3H, d, J= 5.9 Hz), 1.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.75-2.87 (2H, m), 3.11-3.39 (2H, m), 3.49-3.81 (3H, m), 3.55 (3H, s), 3.89 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.92 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.87 (2H, s),5.79-5.82 (1H, m), 6.56 (1H, d, J= 11.9 Hz), 7.03 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.52 (1H, s)。
k) (R)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造
使5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮（7.7mg, 0.0311mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（500μL）中，冰冷却下加入碳酸钾（8.6mg, 0.0622mmol），在室温下搅拌5分钟。然后，冰冷却下加入(R,Z)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)乙酮（17 mg, 0.0311mmol），在室温下搅拌18小时。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使所得的粗产物溶解在乙酸乙酯（1.0mL）中，加入4N-盐酸-乙酸乙酯溶液(1.0mg)，在室温下搅拌1小时。冰冷却下向反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的(R,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮 17.4mg(收率83%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87-0.96 (3H, m), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.83 (3H, dd, J = 6.5, 7.3 Hz), 1.90 (3H, s). 2.67-2.80 (1H, m), 3.08-4.05 (7H, m), 4.25-4.42 (2H, m), 4.53 (1H, q, J= 5.9 Hz),5.84 (1H, qd, J = 7.3, 11.5 Hz),5.96 (1H, brs), 6.67 (1H, dd, J = 6.5, 11.5 Hz), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.02 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.45 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.56 (1H, dd, J = 2.0, 8.1 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
使用(R,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例6-m）、n）同样进行反应、处理，由此得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.79-0.86 (3H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.62 (2H, qt, J= 7.3, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.70-2.80 (2H, m), 2.89-3.46 (3H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 4.26-4.43 (2H, m), 4.54 (1H, q, J = 5.9 Hz),5.94 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.46 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.49-7.53 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
实施例13：(S)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化21]
使用(S)-3-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪来代替(R)-3-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪，其它与实施例12同样进行反应处理，由此得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.79-0.86 (3H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.62 (2H, qt, J= 7.3, 7.6 Hz), 1.91 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.90-3.49 (3H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 4.20-4.25 (2H, m), 4.25-4.43 (2H, m), 4.54 (1H, q, J = 6.2 Hz),5.86 (1H, s), 6.99 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.46 (2H, d, J= 8.6 Hz), 7.49-7.53 (1H, m), 7.53 (1H, d, J 2.0 Hz)。
实施例14-1：(2R,5S,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化22]
a-1)反式-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯甲酸叔丁酯的制造
在反式-2,5-二甲基哌嗪(100mg, 0.876mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，冰冷却下依次加入三乙胺(245μL, 1.75mmol)、二碳酸二叔丁酯(201μL, 0.876mmol)，在室温下搅拌过夜。冰冷却下向反应液中加入水，用氯仿萃取，用饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化所得的残余物，得到作为无色油状物的标题化合物111mg(收率59%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.16 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.48 (1H, d, J= 12.8 Hz), 3.09-3.16 (1H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.15-4.30 (1H, m),5.68 (1H, brs)。
a-2-1) 2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯的制造：
a-2-1-1) 2-(苄基氨基)丙酸(S)-甲基酯的制造：
使L-丙氨酸甲酯盐酸盐(15.0g,107mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入碳酸钾(32.5g,235mmol)、苄基溴(18.4g,107mmol)，在80℃搅拌过夜。然后，恢复至室温，将反应溶液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和盐水洗涤有机层，利用硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为无色油状物的标题化合物(12.7g,61%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.32 (3H, d, J = 7.1 Hz), 3.40 (1H, q, J = 7.1 Hz), 3.69 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.73 (3H, s), 3.80 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.25-7.36 (5H, m)。
a-2-1-2) 2-{(R)-N-苄基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰胺}丙酸(S)-甲基酯的制造：
在2-(苄基氨基)丙酸(S)-甲基酯(9.28g, 48.1mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，加入Boc-D-丙氨酸(10g,52.9mmol)后，冰冷却下加入4-二甲基氨基吡啶(587mg,4.81mmol)、EDCI(11g,57.7mmol)，在室温下搅拌过夜。利用氯仿萃取反应溶液，并利用5%柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液进行洗涤，用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为无色油状物的标题化合物(9.34g,53%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.38 (3H, d, J= 7.1 Hz), 1.43 (9H, s), 3.67 (3H, s), 4.20 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.59 (1H, d, J = 16.8 Hz), 4.61-4.73 (1H, m), 4.77 (1H, d, J= 16.8 Hz),5.31 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.22-7.39 (5H, m)。
a-2-1-3) (3R,6S)-1-苄基-3,6-二甲基哌嗪-2,5-二酮的制造：
在2-{(R)-N-苄基-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙酰胺}丙酸 (S)-甲基酯(9.34g, 25.6mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，冰冷却下加入三氟乙酸(14.6g, 128mmol)，在室温下搅拌过夜。将反应溶液进行减压浓缩后，加入甲醇(40mL)，冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液(添加至pH=8)后，在80℃搅拌过夜。将反应溶液进行减压浓缩后，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并利用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为无色油状物的标题化合物(4.05g, 68%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.42 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, d, J = 6.8 Hz), 3.87 (1H, q, J = 7.1 Hz), 4.09 (1H, d, J= 14.9 Hz), 4.16 (1H, q, J = 6.8 Hz),5.17 (1H, d, J = 14.9 Hz), 6.51 (1H, s), 7.23-7.36 (5H, m)。
a-2-1-4) (2R,5S)-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪的制造：
在氩氛围下，在(3R,6S)-1-苄基-3,6-二甲基哌嗪-2,5-二酮(4.05g,17.4mmol)的四氢呋喃(70mL)溶液中，冰冷却下加入氢化铝锂(993mg, 26.2mmol)，在室温下搅拌10分钟，然后在80℃搅拌4小时。然后，冰冷却下向反应溶液中加入氢化铝锂(331mg,8,72mmol)，在80℃搅拌1.5小时。然后，冰冷却下向反应溶液中添加四氢呋喃、水，在室温下搅拌过夜。
将反应溶液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯、水洗涤，利用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(3.52g, 99%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.63 (1H, dd, J = 10.2, 11.2 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 10.5, 12.2 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 2.7, 11.2 Hz), 2.75-2.83 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 2.9, 12.2 Hz), 3.09 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.22-7.32 (5H, m)。
a-2-1-5) 4-苄基-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯的制造：
在(2R,5S)-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪(3.52g,17.2mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液中，冰冷却下加入三甲胺(2.12g,20.9mmol)、碳酸二叔丁基酯(4.56g,20.9mmol)，搅拌15分钟。然后，在室温下搅拌5.5小时。在反应溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并利用硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为淡黄色油状物的标题化合物(3.16g, 60%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.19 (1H, d, J = 12.2 Hz), 2.70 (1H, dd, J = 4.4, 12,2 Hz), 2.91-2.98 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J= 3.6, 12.9 Hz), 3.46 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.17-4.25 (1H, m), 7.22-7.37 (5H, m)。
a-2-1-6) 2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯的制造：
在氩氛围下，使4-苄基-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯(2.0g, 6.57mmol)溶解在甲醇(60mL)中，并加入10%钯碳(670mg)、甲酸(1.5g, 32.9mmol)。在室温下搅拌2小时。然后，将反应溶液进行硅藻土过滤，并进行减压浓缩。在所得的残余物中加入氯仿、饱和碳酸氢钠水溶液，利用氯仿萃取，并利用硫酸钠干燥，进行减压浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物(1.56g, >100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.17 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.46 (9H, s), 2.48 (1H, dd, J = 2.9, 13.0 Hz), 3.03-3.15 (1H, m), 3.18-3.23 (2H, m), 3.54 (1H, dd, J = 2.0, 13.4 Hz), 4.08-4.14 (1H, m)。
a-2-2) 2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 (2S,5R)-叔丁酯的制造：
使用D-丙氨酸甲酯盐酸盐代替L-丙氨酸甲酯盐酸盐，与实施例14-1-a-2-1-1)～实施例14-1-a-2-1-6)同样进行反应、处理，得到作为无色油状物的标题化合物。
a-3-1) 2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 (2S,5R)-叔丁酯的制造：
a-3-1-1) 外消旋的反式-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪的制造：
使反式-2,5-二甲基哌嗪 (25g,219mmol)溶解在环己烷(250mL)-水（35mL）中，在室温下加入四丁基氯化铵(2.2g,15.5mmol)、氢氧化钠水溶液(23mL)、苄基氯(26.5g,208mmol)。在40℃搅拌18小时。然后，恢复至室温，用环己烷萃取反应液。在有机层中加入37%盐酸水溶液，进行搅拌。在利用萃取操作得到的水层中加入2-甲基四氢呋喃、50%氢氧化钠水溶液，利用2-甲基四氢呋喃进行萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物34g(收率76%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.93 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.63 (1H, dd, J = 10.2, 11.2 Hz), 2.18-2.26 (1H, m), 2.63 (1H, dd, J = 10.5, 12.2 Hz), 2.68 (1H, dd, J = 2.7, 11.2 Hz), 2.75-2.83 (1H, m), 2.91 (1H, dd, J = 2.9, 12.2 Hz), 3.09 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.10 (1H, d, J = 13.4 Hz), 7.22-7.32 (5H, m)。
a-3-1-2) (2S,5R)-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪-2-酒石酸盐的制造：
使外消旋的反式-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪(2.35g, 11.5mmol)溶解在甲醇（14mL）中，并加入D-(-)-酒石酸(3.45g, 23.0mmol)，在5℃静置20小时。利用甲醇滤取，在减压下干燥，得到作为白色晶体的标题化合物2.66g (收率44%)。进一步使得到的白色晶体溶解在甲醇（27mL）中，进行重结晶，得到作为白色晶体的标题化合物1.7g(收率28%, 99.9% ee)。
1H-NMR (D2O) δ：1.18 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.51 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.92 (1H, bs), 2.89 (1H, t, J = 12.9 Hz), 3.18 (1H, t, J = 13.8 Hz), 3.29 (1H, dd. J = 3.0, 13.8 Hz), 3.47 (1H, m), 3.53 (1H, m), 3.62 (1H, dd, J = 3.0, 12.9 Hz), 3.98 (1H, d, J = 13.1 Hz), 4.41 (4H, s), 4.71 (1H, d, J = 13.1 Hz), 7.39-7.48 (5H, m)。
a-3-1-3) 4-苄基-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 (2S,5R)-叔丁酯的制造：
使(2S,5R)-1-苄基-2,5-二甲基哌嗪-2-酒石酸盐(5.0g, 9.91mmol)溶解在2-甲基四氢呋喃（30mL）中，冰冷却下加入氢氧化钠水溶液 (氢氧化钠：2.62g, 65.4mmol、水：18mL)、二碳酸二叔丁基酯(2.2g, 9.91mmol)的2-甲基四氢呋喃溶液，在室温下搅拌过夜。然后，将反应液利用2-甲基四氢呋喃萃取，用饱和盐水洗涤，利用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，得到作为白色晶体的标题化合物3.11g (收率>100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.23 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.46 (9H, s), 2.19 (1H, dd, J = 1.6, 11.9 Hz), 2.69 (1H, dd, J = 4.3, 11.9 Hz), 2.92-3.00 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J = 3.5, 12.4 Hz), 3.46 (1H, d, J= 13.5 Hz), 3.62 (1H, d, J = 13.5 Hz), 3.66 (1H, dd, J = 2.4, 12.4 Hz), 4.15-4.23 (1H, m), 7.20-7.37 (5H, m)。
a-3-1-4) 2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 (2S,5R)-叔丁酯的制造：
使4-苄基-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 (2S,5R)-叔丁酯(3.11g, 10.2mmol)溶解在甲醇（19mL）中，在氩氛围下，加入钯碳(156mg)，冰冷却下加入甲酸 (2.4g,51.1mmol)。恢复至室温，搅拌过夜。然后，将反应液进行硅藻土过滤，将滤液进行减压浓缩。在所得的残余物中加入水、己烷，进行萃取，在水层中加入氢氧化钠水溶液，利用2-甲基四氢呋喃萃取，利用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到作为无色油状物的标题化合物2.21g(收率>100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.16 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.21 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.46 (9H, s), 2.48 (1H, d, J= 12.8 Hz), 3.09-3.16 (1H, m), 3.18-3.24 (2H, m), 3.54 (1H, d, J = 13.4 Hz), 4.15-4.30 (1H, m),5.68 (1H, brs)。
a-3-2) 2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯的制造：
使用L-(＋)-酒石酸代替D-(-)-酒石酸，与实施例14-1-a-3-1-2)以下同样进行反应、处理，得到作为无色油状物的标题化合物。
b) (2R,5S)-4-[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-b）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.09 (3H, d, J= 6.3 Hz), 1.26 (3H, d, J = 6.3 Hz), 1.48 (9H, s), 2.75 (1H, d, J= 11.7 Hz), 3.54-3.68 (4H, m), 3.91 (3H, s), 4.35-4.42 (1H, m), 7.03 (1H, d, J= 8.6 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 8.45 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
c) (2R,5S)-4-[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用(2R,5S)-4-[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-c）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.92 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.30 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (9H, s), 2.55 (1H, d, J= 11.9 Hz), 3.41-3.45 (1H, m), 3.59-3.63 (2H, m), 3.78 (1H, d, J = 13.4 Hz), 3.87 (3H, s), 3.93 (1H, brs), 4.40-4.47 (1H, m), 6.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.40 (1H, dd, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.43 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
d) (2R,5S)-4-[2-碘-4-(甲氧基羰基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造
使用(2R,5S)-4-[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-d）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.93 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.35 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (9H, s), 2.56 (1H, d, J= 11.2 Hz), 3.61-3.65 (2H, m), 3.77-3.80 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.41-4.46 (1H, m), 6.86 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
e) (2R,5S,Z)-4-[4-(甲氧基羰基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造
使用(2R,5S)-4-[2-碘-4-(甲氧基羰基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-e）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.90 (3H, d, J= 6.3 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.90-1.92 (3H, m), 2.73 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.41-3.44 (1H, m), 3.53-3.58 (1H, m), 3.69-3.72 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.41-4.46 (1H, m),5.79-5.88 (1H, m), 6.45 (1H, d, J = 11.5 Hz), 6.84 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.86 (1H, dd, J= 2.0, 8.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
f) (2R,5S,Z)-4-[4-(叔丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸的制造
使用(2R,5S,Z)-4-[4-(甲氧基羰基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-f）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.92 (3H, d, J= 5.9 Hz), 1.27 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.48 (9H, s), 1.91-1.93 (3H, m), 2.77 (1H, d, J = 11.7 Hz), 3.43-3.76 (4H, m), 4.12-4.21 (1H, m), 4.42-4.49 (1H, m),5.81-5.89 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.93 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 7.99 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
g) (2R,5S,Z)-2,5-二甲基-4-{4-[(全氟苯氧基)羰基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造
使用(2R,5S,Z)-4-[4-(叔丁氧基羰基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基]-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸，与实施例6-g）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物7.3mg(收率80%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, d, J= 6.6 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.49 (9H, s), 1.92-1.94 (3H, m), 2.82 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.43-3.87 (4H, m), 4.42-4.49 (1H, m),5.85-5.93 (1H, m), 6.44 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 2.0, 8.5 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
h) 4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-((Z)-丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯的制造
使用(2R,5S,Z)-2,5-二甲基-4-{4-[(全氟苯氧基)羰基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-h）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (9H, s), 1.87 (3H, dd, J= 1.6, 7.0 Hz), 2.67 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.38-3.74 (4H, m), 4.37-4.46 (1H, m),5.77-5.90 (1H, m), 6.51 (1H, dd, J = 1.6, 11.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.57 (1H, d, J= 2.0 Hz)。
i) (2R,5S,Z)-2-[4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(丙-1-烯-1-基)苯基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇的制造
使用4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-((Z)-丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯，与实施例6-j）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.85 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.07 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.82 (3H, dd, J = 1.6, 7.3 Hz), 2.26-3.20 (8H, m),5.82 (1H, qd, J = 7.3, 11.6 Hz), 6.69 (1H, dd, J= 1.6, 11.6 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.61-7.66 (2H, m)。
j) (2R,5S,Z)-1-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪的制造
使用(2R,5S,Z)-2-[4-(2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3-(丙-1-烯-1-基)苯基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇，与实施例12-i）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.88 (3H, d, J= 5.9 Hz), 1.14 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.81 (3H, dd, J = 1.6, 7.2 Hz), 2.32-2.45 (1H, m), 2.67-2.96 (2H, m), 3.05-3.29 (4H, m), 3.55 (3H, s), 4.87 (2H, s),5.77-5.90 (1H, m), 6.66 (1H, dd, J = 1.6, 11.9 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
k) (2R,5S,Z)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮的制造
使用(2R,5S,Z)-1-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪，与实施例6-k）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89-0.99 (3H, m), 1.31-1.50 (3H, m), 1.87 (3H, dd, 1.6, 7.2 Hz), 2.74-2.81 (1H, m), 3.28-3.46 (2H, m), 3.55 (3H, s), 3.67-3.98 (4H, m), 4.16-4.28 (1H, m), 4.86 (2H, s),5.86 (1H, qd, J = 7.2, 11.3 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 1.6, 11.3 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
l) (2R,5S,Z)- 3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-（1-甲基乙氧基）苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮（7.7mg, 0.0311mmol）溶解在N,N-二甲基甲酰胺（500μL）中，冰冷却下加入碳酸钾（8.6mg, 0.0622mmol），在室温下搅拌5分钟。然后，冰冷却下，加入(2R,5S,Z)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)乙酮（17mg, 0.0311mmol），在室温下搅拌18小时。冰冷却下，向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使所得的残余物溶解在乙酸乙酯（1.0mL）中，加入4N-盐酸-乙酸乙酯溶液(1.0mg)，在室温下搅拌1小时。冰冷却下向反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤有机层，并使用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物17.4mg(收率83%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.88-1.05 (3H, m), 1.26-1.34 (9H, m), 1.83-1.90 (6H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.30-3.85 (4H, m), 4.05-4.34 (3H, m), 4.54 (1H, q, J = 6.1 Hz), 4.87 (1H, s),5.83-5.96 (2H, m), 6.53-6.58 (1H, m), 6.86-6.91 (3H, m), 7.36-7.59 (4H, m)。
实施例14-2：(2S,5R,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 (2S,5R)-叔丁酯来代替2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸(2R,5S)-叔丁酯，与实施例14-1中(2R,5S,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造同样来进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
实施例15-1：(2R,5S)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化23]
使(2R,5S,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮（实施例14-1）(6.0mg,0.0088mmol)溶解在甲醇（1.0mL）中，并加入钯碳(5.0mg)，进行氢化，在室温下搅拌1小时。将反应液进行硅藻土过滤，并进行减压浓缩，使用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物4.7mg(收率78%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95-1.00 (6H, m), 1.26-1.33 (9H, m), 1.68 (2H, qt, J = 7.0, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.46-2.64 (2H, m), 2.77-2.89 (1H, m), 3.39-3.90 (5H, m), 4.20-4.30 (2H, m), 4.54 (1H, q, J = 5.9 Hz), 4.84 (1H, s),5.99 (1H, s), 6.88-6.94 (3H, m), 7.36-7.52 (4H, m)。
实施例15-2：(2S,5R)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用(2S,5R,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮（实施例14-2）来代替(2R,5S,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮（实施例14-1），与实施例15-1的制造同样地进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
实施例16：(R)-5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化24]
使用5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例12同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.79-0.86 (3H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.96 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.94-3.49 (3H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.63-3.70 (2H, m), 3.91-3.95 (2H, m), 4.27-4.46 (2H, m), 4.58 (2H, t, J= 8.4 Hz),5.90 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.26-7.31 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.49-7.54 (1H, m), 7.54 (1H, s)。
实施例17：(S)-5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化25]
使用(S)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪来代替(R)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪，并使用5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，其它与实施例12同样进行反应处理，由此得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.79-0.86 (3H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.90-3.48 (3H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.64-3.74 (2H, m), 3.97-4.00 (2H, m), 4.27-4.44 (2H, m), 4.58 (2H, t, J= 8.6 Hz),5.90 (1H, s), 6.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.49-7.54 (1H, m), 7.54 (1H, s)。
实施例18-1：(2R,5S,Z)-5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化26]
使用5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.88-1.01 (3H, m), 1.49-1.71 (3H, m), 1.86-1.95 (6H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.28-3.84 (6H, m), 4.08-4.24 (2H, m), 4.58 (2H, t, J = 8.6 Hz),4.88 (1H, s),5.75-5.90 (2H, m), 6.49-6.53 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J = 4.9, 8.2 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.41 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.53 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
实施例18-2： (2S,5R,Z)-5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
与实施例18-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
实施例19-1：(2R,5S)-5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化27]
使用5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95-1.00 (6H, m), 1.35-1.50 (3H, m), 1.64-1.75 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.46-2.63 (2H, m), 2.74-2.89 (1H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.38-3.95 (5H, m), 4.20-4.34 (2H, m), 4.58 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.86 (1H, s),5.81 (1H, s), 6.78 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.28-7.31 (1H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
实施例19-2：(2S,5R)-5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
与实施例19-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
实施例20： (R)-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化28]
a) 5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用1-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.69 (3H, s), 4.21 (4H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 2.2, 8.1 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
b) 使用5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例12同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.79-0.85 (3H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.88 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.89-3.50 (3H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 4.00-4.02 (2H, m), 4.24 (4H, s), 4.30-4.45 (2H, m),5.96 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.49-7.53 (1H, m), 7.53 (1H, s)。
实施例21： (S)-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化29]
使用(S)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪来代替(R)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪，并使用5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，其它与实施例12同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.79-0.86 (3H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.88 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.89-3.47 (3H, m), 3.63-3.70 (2H, m), 3.90-3.95 (2H, m), 4.24 (4H, s), 4.24-4.40 (2H, m),5.86 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.10-7.14 (1H, m), 7.49-7.54 (1H, m), 7.54 (1H, s)。
实施例22：(R)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化30]
a) 5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使1-(4-羟基苯基)乙酮（1.36g、10mmol）溶解在丙酮（50mL）中，依次加入四丁基碘化铵(370mg, 1.0mmol)、碳酸钾(2.76g, 20mmol)、3-氯-2-甲基-1-丙烯(1.5mL, 15mmol)，在70℃搅拌过夜。将反应液过滤，用丙酮洗涤，进行减压浓缩。在所得的残余物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取，将有机层用1N-氢氧化钠水溶液、饱和盐水洗涤，使用无水硫酸钠进行干燥、减压浓缩，得到作为无色油状物的1-(4-(2-甲基烯丙基氧基)苯基)乙酮 1.71g(收率90%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.84 (3H, s), 2.56 (3H., s), 4.50 (2H, s),5.06 (2H, d, J= 20.8 Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.93 (2H, d, J = 8.9 Hz)。
使1-(4-(2-甲基烯丙基氧基)苯基)乙酮（85mg, 0.450mmol）溶解在PEG400（0.3mL）中，在微波照射下、250℃搅拌2小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，并用饱和盐水洗涤，利用硫酸钠干燥、减压浓缩。使用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的1-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮 42mg(收率50%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.50 (6H, s), 2.54 (3H, s), 3.04 (2H, s), 6.74 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.78-7.81 (2H, m)。
使用1-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.43 (6H, s), 1.72 (3H, s), 3.02 (2H, s), 6.64 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.28 (1H, s)。
b）使用5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例12同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.80-0.87 (3H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (6H, s), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.60-2.80 (2H, m), 2.90-3.48 (3H, m), 3.02 (2H, s), 3.64-3.70 (2H, m), 3.90-3.94 (2H, m), 4.27-4.44 (2H, m),5.86 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.49-7.54 (1H, m), 7.54 (1H, s)。
实施例23：(S)-5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化31]
使用(S)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪来代替(R)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪，并使用5-(2,2-二甲基-2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，其它与实施例12同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.80-0.87 (3H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.46 (6H, s), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.96 (3H, s), 2.68-2.76 (2H, m), 2.95-3.48 (3H, m), 3.02 (2H, s), 3.64-3.70 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.27-4.40 (2H, m),5.85 (1H, s), 6.72 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.10-7.15 (1H, m), 7.29-7.32 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.49-7.54 (1H, m), 7.54 (1H, s)。
实施例24-1：(2R,5S,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化32]
使用5-(5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.89-1.00 (3H, m), 1.34-1.36 (9H, m), 1.82-1.93 (6H, m), 2.68-2.80 (1H, m), 3.28-3.85 (5H, m), 4.08-4.33 (2H, m), 4.57 (1H, q, J = 5.9 Hz), 4.86 (1H, s),5.83-5.90 (1H, m), 6.33 (1H, s), 6.49-6.65 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 3.0, 8.6 Hz), 7.52-7.70 (3H, m), 8.19 (1H, d, J = 3.0 Hz)。
实施例24-2：(2S,5R,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
与实施例24-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
实施例25-1：(2R,5S)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化33]
使用5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95-1.00 (6H, m), 1.34-1.50 (9H, m), 1.68 (2H, qt, J = 7.0, 7.3 Hz), 1.93 (3H, s), 2.47-2.60 (2H, m), 2.77-2.89 (1H, m), 3.29-3.95 (5H, m), 4.27-4.33 (2H, m), 4.57 (1H, q, J = 5.9 Hz),5.86 (1H, s), 6.43 (1H, s), 6.93 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, dt, J = 2.7, 6.2 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 2.0, 8.6 Hz), 7.53 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.64 (1H, dd , J = 5.9, 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J= 2.7 Hz)。
实施例25-2：(2S,5R)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
与实施例25-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
实施例26-1： (2R,5S,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化34]
a) 5-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使1-(3-羟基苯基)乙酮（1.36g、10mmol）溶解在丙酮（50mL）中，并依次加入碳酸钾(2.76g, 20mmol)、1-甲基乙基碘(1.5mL, 15mmol)，在70℃搅拌过夜。将反应液过滤，用丙酮洗涤，进行减压浓缩。在所得的残余物中加入水、乙酸乙酯，用乙酸乙酯萃取，用1N-氢氧化钠水溶液、饱和盐水洗涤有机层，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到作为黄色油状物的1-(3-（1-甲基乙氧基）苯基)乙酮 1.67g(收率94%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.35 (6H, d, J = 6.0 Hz), 2.55 (3H, s), 4.63 (1H, quint, J = 6.0 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 2.4, 8.3 Hz). 7.35 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.48-7.52 (2H, m)。
使用1-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.30 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.73 (3H, s), 4.60 (1H, quint, J = 6.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 1.6, 8.3 Hz), 7.03-7.10 (2H, m), 7.27 (1H, t, J = 8.3 Hz)。
b) 使用5-(3-(1-甲基乙氧基)苯基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.85-0.99 (3H, m), 1.31-1.34 (9H, m), 1.86-1.95 (6H, m), 2.68-2.82 (1H, m), 3.28-3.85 (5H, m), 4.16-4.31 (2H, m), 4.59 (1H, q, J = 5.9 Hz), 4.85 (1H, s),5.79-5.90 (2H, m), 6.48-6.66 (1H, m), 6.84-6.89 (2H, m), 7.08-7.12 (2H, m), 7.26-7.33 (1H, m), 7.52-7.58 (2H, m)。
实施例26-2：(2S,5R,Z)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
与实施例26-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
实施例27-1：(2R,5S)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化35]
使用5-(3-(1-甲基乙氧基)苯基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95-1.00 (6H, m), 1.31-1.45 (9H, m), 1.68 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.91 (3H, s), 2.46-2.61 (3H, m), 2.77-2.88 (1H, m), 3.36-3.43 (2H, m), 3.58-3.62 (2H, m), 4.24-4.32 (2H, m), 4.59 (1H, q, J = 6.5 Hz),5.83 (1H, s),5.79 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.92 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.10 (2H, dd, J = 5.0,5.4 Hz), 7.27-7.33 (1H, m), 7.45 (1H, dd, J= 2.0, 7.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
实施例27-2： (2S,5R)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[3-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
与实施例27-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
实施例28-1：(2R,5S,Z)- 5-[4-(环丙硫基)苯基]-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化36]
a) 5-(4-(环丙硫基)苯基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
在二氯甲烷(6.7mL)中，在0℃依次加入乙酰氯(189μL,2.66mmol)、氯化铝(267mg, 2.0mmol)，在0℃搅拌10分钟。然后，加入环丙基（苯基）硫烷（200mg,1.33mmol）的二氯甲烷（890μL）溶液，在0℃搅拌30分钟。在反应液中加入5%盐酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水洗涤有机层，并使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为无色油状物的1-(4-(环丙硫基)苯基)乙酮 181mg(收率71%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.69-0.75 (2H, m), 1.12-1.19 (2H, m), 2.16-2.25 (1H, m), 2.58 (3H, s), 7.41 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.87 (2H, d, J = 8.9 Hz)。
使用1-(4-(环丙硫基)苯基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.56-0.62 (2H, m), 1.05-1.12 (2H, m), 1.74 (1H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 7.34-7.44 (4H, m)。
b) 使用5-(4-(环丙硫基)苯基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.65-0.70 (3H, m), 0.88-1.45 (7H, m), 1.86-1.95 (6H, m), 2.14-2.21 (1H, m), 2.67-2.82 (1H, m), 3.28-3.86 (5H, m), 4.23-4.29 (2H, m), 4.86 (1H, s),5.84-5.96 (2H, m), 6.49-6.65 (1H, m), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36-7.58 (6H, m)。
实施例28-2：(2S,5R,Z)- 5-[4-(环丙硫基)苯基]-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
与实施例28-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
实施例29： 3-(2-{(R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化37]
a) (R)-4-(4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基)-3-硝基苯甲酸甲酯的制造
使用(R)-2-甲基-1-苄基哌嗪来代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其它与实施例6-b）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.20 (3H, d, J= 5.9 Hz), 2.28-2.37 (1H, m), 2.67-2.80 (2H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.03-3.25 (3H, m), 3.23 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.90 (3H, s), 4.07 (1H, d, J= 13.2 Hz), 7.04 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.26-7.34 (5H, m), 8.04 (1H, dd, J= 2.2, 8.9 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
b) (R)-3-氨基-4-(4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基)苯甲酸甲酯的制造
与实施例6-c）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23 (3H, d, J= 5.7 Hz), 2.28-2.38 (1H, m), 2.59-2.71 (2H, m), 2.77-2.86 (2H, m), 2.99-3.11 (2H, m), 3.26 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.86 (3H, s), 3.94 (2H, s), 4.19 (1H, d, J = 13.2 Hz), 6.95 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.26-7.35 (5H, m), 7.38 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.43 (1H, dd, J = 1.9, 8.1 Hz)。
c) (R)-4-(4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基)-3-碘苯甲酸甲酯的制造
　与实施例6-d）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23 (3H, d, J= 6.1 Hz), 2.39-2.45 (1H, m), 2.66-2.92 (4H, m), 3.13-3.16 (1H, m), 3.22-3.29 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 13.7 Hz), 6.98 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.24-7.37 (5H, m), 7.96 (1H, dd, J = 2.0, 8.3 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
d) (R)-4-(4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸甲酯的制造
与实施例6-e）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21 (3H, d, J= 5.9 Hz), 1.88 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.27-2.34 (1H, m), 2.63-2.88 (4H, m), 3.15-3.25 (2H, m), 3.23 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.88 (3H, s), 4.09 (1H, d, J = 12.4 Hz),5.79 (1H, qd, J= 7.0, 9.7 Hz), 6.41 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.92 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (5H, m), 7.86 (1H, dd, J = 2.4, 8.1 Hz), 7.90 (1H, d, J= 2.4 Hz)。
e) (R)-4-(4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸的制造
与实施例6-f）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.89 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.25-2.40 (1H, m), 2.60-2.90 (4H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.10 (1H, d, J= 13.0 Hz),5.80 (1H, qd, J = 7.0, 12.2 Hz), 6.40 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (5H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.94 (1H, s)。
f) (R)-4-(4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(丙-1-烯-1-基)苯甲酸五氟苯基酯的制造
与实施例6-g）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.23 (3H, d, J= 5.9 Hz), 1.89 (3H, dd, J = 1.9, 7.3 Hz), 2.26-2.39 (1H, m), 2.61-2.96 (4H, m), 3.23-3.33 (3H, m), 3.25 (1H, d, J = 13.2 Hz),5.80-5.91 (1H, m), 6.37-6.44 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.32-7.36 (5H, m), 8.00-8.03 (2H, m)。
g) (R)-2-[4-(4-苄基-3-甲基哌嗪-1-基)-3-(丙-1-烯-1-基)苯基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇的制造
与实施例6-h）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.84 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.25-2.36 (1H, m), 2.61-2.87 (4H, m), 3.07-3.28 (3H, m), 4.09 (1H, d, J = 11.6 Hz),5.75-5.85 (1H, m), 6.43-6.48 (1H, m), 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27-7.35 (5H, m), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, s)。
h) (R)-1-苄基-4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2-甲基哌嗪的制造
使用氯化甲氧基甲基醚来代替苄基溴，其它与实施例6-i）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.21 (3H, d, J= 5.7 Hz), 1.83 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.26-2.35 (1H, m), 2.62-2.88 (4H, m), 3.08-3.21 (2H, m), 3.23 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.54 (3H, s), 4.08 (1H, d, J = 13.2 Hz), 4.85 (2H, s),5.80 (1H, qd, J = 7.0, 11.3 Hz), 6.46 (1H, d, J = 11.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.26-7.34 (5H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.45 (1H, s)。
i) (R)-1-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-3-甲基哌嗪的制造
与实施例6-j）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.10 (3H, d, J = 6.2 Hz), 1.65 (2H, qt, J = 7.6, 7.8 Hz), 2.36-2.44 (1H, m), 2.64 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.71-2.78 (1H, m), 2.96-3.09 (5H, m), 3.55 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.39 (1H, s)。
j) (R)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮的制造
与实施例6-k）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.42 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.59-1.73 (2H, m), 2.70 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.86-3.10 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.65-3.75 (1H, m), 3.89 (2H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, m), 4.83 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.43 (1H, s)。
并且，在本实施例的步骤a)中，通过使用(S)-2-甲基-1-苄基哌嗪代替(R)-2-甲基-1-苄基哌嗪，得到作为黄色油状物的(S)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮。
k) 使用(R)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮和5-(3-(1-甲基乙氧基)苯基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.59-1.73 (5H, m), 1.91 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80-3.05 (4H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 4.00-4.80 (4H, m), 4.47-4.60 (1H, m),5.68 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.50 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.52 (1H, s)。
实施例30：5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-3-(2-{(R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化38]
使用(R)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮和5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.60-1.73 (5H, m), 1.88 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89-3.05 (4H, m), 3.53-3.70 (1H, m), 4.00-4.80 (4H, m), 4.25 (4H, s),5.73 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.09 (3H, m), 7.50 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.52 (1H, s)。
实施例31：5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-[(R)-4-{4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化39]
使用(R)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮和5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.58-1.71 (5H, m), 1.90 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.89-3.05 (4H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 4.05-4.77 (4H, m), 4.58 (2H, t, J = 8.6 Hz),5.79 (1H, s), 6.78 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, s)。
实施例32：3-(2-[(R)-4-{4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基]-2-氧代乙基)-5-[5- (1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化40]
使用(R)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮和5-[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.35 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.60-1.71 (5H, m), 1.87 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89-3.05 (4H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 4.05-4.75 (4H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 6.33 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, s), 7.61-7.65 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
实施例33：3-(2-{(S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化41]
使用(S)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮和5-(3-(1-甲基乙氧基)苯基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.59-1.73 (5H, m), 1.91 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.80-3.05 (4H, m), 3.55-3.65 (1H, m), 4.00-4.80 (4H, m), 4.47-4.60 (1H, m),5.69 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.44-7.48 (2H, m), 7.50 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.52 (1H, s)。
实施例34：5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-3-(2-{(S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化42]
使用(S)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮和5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.60-1.73 (5H, m), 1.88 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89-3.05 (4H, m), 3.53-3.70 (1H, m), 4.00-4.80 (4H, m), 4.25 (4H, s),5.71 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.00-7.09 (3H, m), 7.50 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.52 (1H, s)。
实施例35：5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{(S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化43]
使用(S)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮和5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.58-1.71 (5H, m), 1.91 (3H, s), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.89-3.05 (4H, m), 3.22 (2H, t, J = 8.9 Hz), 3.55-3.65 (1H, m), 4.05-4.77 (4H, m), 4.58 (2H, t, J = 8.9 Hz),5.73 (1H, s), 6.78 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.25-7.32 (1H, m), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.52 (1H, s)。
实施例36：3-(2-{(S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-2-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化44]
使用(S)-2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-2-甲基哌嗪-1-基)乙酮和5-[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.35 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.60-1.71 (5H, m), 1.87 (3H, s), 2.70 (2H, t, J = 7.8 Hz), 2.89-3.05 (4H, m), 3.62-3.69 (1H, m), 4.05-4.75 (4H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 6.31 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.7, 8.6 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.52 (1H, s), 7.61-7.65 (1H, m), 8.19 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
实施例37：3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-2-氧代乙基)-5-[4-(1-甲基乙氧基)苯基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化45]
a) 4-[4-(甲氧基羰基)-2-硝基苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用1-叔丁基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸来代替哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其它与实施例6-b）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.30 (9H, s), 1.95-2.01 (2H, m), 3.24-3.28 (1H, m), 3.41-3.65 (7H, m), 3.90 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.36 (1H, s)。
b) 4-[2-氨基-4-(甲氧基羰基)苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制造：
与实施例6-c）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (9H, s), 1.87-2.01 (2H, m), 3.04-3.14 (4H, m), 3.52-3.64 (4H, m), 3.86 (3H, s), 4.00 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.38-7.42 (2H, m)。
c) 4-[2-碘-4-(甲氧基羰基)苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制造：
与实施例6-d）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 2.04-2.13 (2H, m), 3.12-3.20 (4H, m), 3.57-3.71 (4H, m), 3.89 (3H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 1.9, 8.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
d) 4-[4-(甲氧基羰基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制造：
与实施例6-e）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (9H, s), 1.85 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.90-2.00 (2H, m), 3.21-3.35 (4H, m), 3.47-3.61 (4H, m), 3.88 (3H, s),5.81 (1H, qd, J = 7.0, 10.5 Hz), 6.40 (1H, d, J = 10.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.85 (1H, s)。
e) 4-[4-羧基-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制造：
与实施例6-f）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.22 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.89 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.25-2.40 (1H, m), 2.60-2.90 (4H, m), 3.17-3.27 (2H, m), 3.25 (1H, d, J = 13.0 Hz), 4.10 (1H, d, J= 13.0 Hz),5.80 (1H, dq, J = 7.0, 12.2 Hz), 6.40 (1H, d, J = 12.2 Hz), 6.94 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.29-7.35 (5H, m), 7.91 (1H, d, J= 8.1 Hz), 7.94 (1H, s)。
f) 4-{4-[(全氟苯氧基)羰基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制造：
与实施例6-g）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.47 (9H, s), 1.86 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.90-2.05 (2H, m), 3.38-3.62 (8H, m),5.85 (1H, qd, J = 7.0, 10.5 Hz), 6.39 (1H, d, J = 10.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 8.9 Hz)。
g) 4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的制造：
与实施例6-h）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ： 1.47 (9H, s), 1.82 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.88-1.98 (2H, m), 3.14-3.25 (4H, m), 3.50-3.61 (4H, m),5.82 (1H, qd, J = 7.0, 11.1 Hz), 6.46 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J= 8.6 Hz), 7.51 (1H, s)。
h) 2-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-3-(丙-1-烯-1-基)苯基]-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-醇的制造：
与实施例12-h）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.79 (3H, d, J= 7.0 Hz), 2.12-2.22 (2H, m), 3.28-3.40 (8H, m),5.86 (1H, qd, J = 7.0, 11.4 Hz), 6.47 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.55 (1H, s)。
i) 1-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-1,4-二氮杂环庚烷的制造：
与实施例12-i）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.79 (3H, d, J= 7.3 Hz), 2.19-2.29 (2H, m), 3.29-3.48 (8H, m), 3.55 (3H, s), 4.85 (2H, s),5.87 (1H, qd, J = 7.3, 11.1 Hz), 6.48 (1H, d, J = 11.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.45 (1H, s)。
j) 1-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-1,4-二氮杂环庚烷的制造：
与实施例6-j）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, d, J= 7.3 Hz), 1.61 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 2.13-2.33 (2H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.17-3.21 (2H, m), 3.37-3.52 (6H, m), 3.55 (3H, s), 4.83 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.42 (1H, s)。
k) 2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮的制造：
与实施例6-k）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, d, J= 7.6 Hz), 1.64 (2H, qt, J = 7.6, 7.6 Hz), 2.05-2.15 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.06-3.28 (4H, m), 3.55 (3H, s), 3.69-3.85 (4H, m), 3.93 (2H, s), 4.83 (2H, s), 7.10 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.39 (1H, s)。
l) 使用2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮和5-(3-(1-甲基乙氧基)苯基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.32 (6H, d, J = 6.2 Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.01-2.10 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.08-3.15 (2H, m), 3.29-3.37 (1H, m), 3.53-3.78 (5H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.49-4.58 (1H, m),5.75 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.47 (4H, m)。
实施例38：5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化46]
使用2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮和5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.60-1.70 (2H, m), 1.88 (3H, s), 2.00-2.15 (2H, m), 2.65 (2H, t, J= 7.6 Hz), 3.10-3.15 (2H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.53-3.78 (5H, m), 4.24 (4H, s), 4.25-4.40 (2H, m),5.70 (1H, s), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 6.99-7.13 (3H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, s)。
实施例39：5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化47]
使用2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮和5-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.57-1.70 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.05-2.15 (2H, m), 2.65 (2H, t, J= 7.8 Hz), 3.08-3.14 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 8.4 Hz), 3.28-3.35 (1H, m), 3.55-3.80 (5H, m), 4.25-4.42 (2H, m), 4.57 (2H, t, J = 8.4 Hz),5.75 (1H, s), 6.78 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.40-7.48 (3H, m), 7.48 (1H, s)。
实施例40：3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-2-氧代乙基)-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化48]
使用2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮和5-[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.35 (6H, d, J = 6.5 Hz), 1.60-1.71 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.02-2.15 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.08-3.18 (2H, m), 3.30-3.40 (1H, m), 3.53-3.78 (5H, m), 4.35-4.45 (2H,m), 4.52-4.60 (1H, m), 6.30 (1H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
实施例41：5-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化49]
a）2-甲基-5-[1-(苯基硫代)环丙氧基]吡啶的制造：
使环丙基苯基硫醚（ 5.0g, 33.3mmol）溶解在四氢呋喃 (50mL)中，在氩氛围下，在0℃用5分钟滴加正丁基锂 (25.1mL, 39.9mmol) 。然后在―78℃滴加N-碘代琥珀酰亚胺(8.99g, 39.9mmol)的四氢呋喃 (100mL)溶液。搅拌过夜，缓慢升温至室温。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用己烷进行萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，用硅胶柱层析法 (己烷)纯化，得到粗产物5.64g ((1-碘环丙基)(苯基)硫烷：环丙基苯基硫醚＝2.4:1)。
接着，将5-羟基-2-甲基吡啶（1.82g, 16.7mmol）溶解在甲苯 (150mL)中，并加入碳酸银(9.19g, 33.3mmol)、(1-碘代环丙基)(苯基)硫烷：环丙基苯基硫醚(＝2.4:1)混合物 (5.64g, 16.7mmol(＊以1-碘代环丙基)(苯基)硫烷的量换算))，在室温下搅拌过夜。然后，添加醋酸(200mL)，搅拌10分钟。将反应液进行硅藻土过滤，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法 (己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物1.88g (收率44%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：1.34-1.37 (2H, m), 1.44-1.50 (2H, m), 2.51 (3H, s), 7.09 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.22-7.35 (4H, m), 7.46-7.52 (2H, m), 8.31 (1H, d, J = 2.9 Hz)。
c）2-甲基-5-[1-(苯基磺酰基)环丙氧基]吡啶的制造：
使2-甲基-5-[1-(苯基硫代)环丙氧基]吡啶（2.04g, 7.93mmol）溶解在氯仿 (15mL)中，并加入氧化铝(5.0g)、过硫酸氢钾(3.79g, 6.18mmol) ，在80℃搅拌1小时。然后，进一步添加过硫酸氢钾(1.36g, 2.22mmol)，搅拌1小时。将反应液进行硅藻土过滤，并进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法 (己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物542mg(收率24%)。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD) δ：1.42-1.46 (2H, m), 1.91-1.94 (2H, m), 2.47 (3H, s), 7.22 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.55 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 7.64 (2H, tt, J = 1.7, 7.0 Hz), 7.76 (1H, tt, J = 1.7, 7.0 Hz), 7.88 (2H, td, J = 1.7, 7.0 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.8 Hz)。
d）5-环丙氧基-2-甲基吡啶的制造：
使2-甲基-5-[1-(苯基磺酰基)环丙氧基]吡啶（540mg, 1.87mmol）溶解在甲醇 (5.5mL)中，并加入亚磷酸钠(671mg,5.598mmol)，冰冷却下加入钠汞齐(3.58g, 7.47mmol)，在相同温度下搅拌30分钟后，在室温下搅拌3小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的残余物进行蒸馏纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物240 mg (收率86%)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.77-0.83 (4H, m), 2.49 (3H, s), 3.76 (1H, tt, J = 3.0,5.7 Hz), 7.06 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.9, 8.6 Hz), 8.31 (1H, d, J = 2.9 Hz)。
e）5-环丙氧基-2-甲基吡啶1-氧化物的制造：
使用5-环丙氧基-2-甲基吡啶，与实施例6-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.77-0.86 (4H, m), 2.47 (3H, s), 3.74 (1H, tt, J = 3.0,5.7 Hz), 6.91 (1H, dd, J= 2.2, 8.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.27 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
f）(5-环丙氧基吡啶-2-基)甲醇的制造：
使用5-环丙氧基-2-甲基吡啶 1-氧化物，与实施例6-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.80-0.83 (4H, m), 3.39 (1H, br s), 3.80 (1H, tt, J = 3.0,5.9 Hz), 4.71 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.7, 8.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
g）5-环丙氧基吡啶甲醛的制造：
使用(5-环丙氧基吡啶-2-基)甲醇，与实施例6-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (270 MHz, CDCl3) δ：0.82-0.92 (4H, m), 3.89 (1H, tt, J = 3.0,5.8 Hz), 7.50 (1H, dd, J = 2.8, 8.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.53 (1H, d, J = 2.8 Hz), 10.00 (1H, s)。
h）1-(5-环丙氧基吡啶-2-基)乙醇的制造：
使用5-环丙氧基吡啶甲醛，与实施例6-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.79-0.83 (4H, m), 1.49 (3H, d, J = 6.6 Hz), 3.79 (1H, tt, J = 3.0,5.6 Hz), 3.94 (1H, d, J = 4.4 Hz), 4.85 (1H, dq, J = 4.4, 6.6 Hz), 7.20 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.36 (1H, dd, J = 2.8, 8.6 Hz), 8.34 (1H, d, J = 2.8 Hz)。
i）1-(5-环丙氧基吡啶-2-基)乙酮的制造：
使用1-(5-环丙氧基吡啶-2-基)乙醇，与实施例6-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.81-0.91 (4H, m), 2.68 (3H, s), 3.86 (1H, tt, J = 3.0, 6.0 Hz), 7.44 (1H, dd, J= 2.7, 8.8 Hz), 8.05 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.42 (1H, d, J = 2.7 Hz)。
j）5-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用1-(5-环丙氧基吡啶-2-基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：0.79-0.84 (4H, m), 1.80 (3H, s), 3.80 (1H, tt, J = 3.0,5.9 Hz), 6.27 (1H, br s), 7.38 (1H, dd, J = 2.9, 8.8 Hz), 7.51 (1H, br s), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.9 Hz)。
使用2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮和5-(5-环丙氧基吡啶-2-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.78-1.00 (7H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.87 (3H, s), 2.00-2.11 (2H, m), 2.65 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.07-3.16 (2H, m), 3.28-3.40 (1H, m), 3.54-3.81 (6H, m), 4.35-4.42 (2H, m), 6.34 (1H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.48 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 8.9 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
实施例42：5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-1,4-二氮杂环庚烷-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化50]
a) 1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯的制造：
在3-溴苯酚（1.68g, 9.77mmol）的N，N’-二甲基甲酰胺 (32mL)溶液中，冰冷却下加入氢化钠(纯度50%) (516mg, 10.7mmol)，并在0℃加入溴代乙醛缩二乙醇(1.76mL, 11.7mmol)，在120℃搅拌过夜。在室温下向反应液中加入水，用二乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，用硅胶柱层析法 (己烷)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物2.69g (收率>100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.25 (6H, t, J = 7.2 Hz), 3.57-3.70 (2H, m), 3.72-3.80 (2H, m), 3.98 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.82 (1H, t, J = 5.2 Hz), 6.84-6.87 (1H, m), 7.07-7.15 (3H, m)。
b) 6-溴苯并呋喃的制造：
在1-溴-3-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯（2.3g, 8.35mmol）的甲苯(28mL)溶液中，加入PPA (5.0mL)，加热回流下搅拌过夜。在室温下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，减压浓缩，使用硅胶柱层析法(己烷)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物1.2g(收率68%，与7-溴苯并呋喃的混合物)。
1H-NMR (CDCl3) δ：6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.68 (1H, s)。
c) 1-(苯并呋喃-6-基)乙酮的制造：
在6-溴苯并呋喃和7-溴代苯并呋喃的混合物（1.12g,5.68mmol）的甲苯(19mL)溶液中，加入四(三苯基膦)合钯 (650mg, 0.57mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.11mL, 6.25mmol)，在100℃搅拌过夜。在室温下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，使用硅胶柱层析法 (己烷)纯化，得到作为黄色晶体的标题化合物(280mg)。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.67 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.89 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, s)。
d) 5-(苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用1-(苯并呋喃-6-基)乙酮，与实施例1- l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.82 (3H, s), 6.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.67 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
e) 5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用5-(苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CD3OD) δ：1.75 (3H, s), 3.18 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.57 (2H, t, J = 8.6 Hz), 7.00 (1H, s), 7.04 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz)。
使用2-溴-1-(4-{4-[1,1,1,3,3,3-六氟-2-(甲氧基甲氧基)丙烷-2-基]-2-丙基苯基}-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙酮和5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1、15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.58-1.70 (2H, m), 1.90 (3H, s), 2.00-2.11 (2H, m), 2.65 (2H, t, J= 7.3 Hz), 3.07-3.15 (2H, m), 3.18 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.28-3.38 (1H, m), 3.53-3.80 (5H, m), 4.28-4.40 (2H, m), 4.57 (2H, t, J = 8.6 Hz),5.74 (1H, s), 6.96-7.05 (2H, m), 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J= 7.3 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.48 (1H, s)。
实施例43： 3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化51]
a) 1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-氟-3-硝基苯基)丙烷-2-醇的制造：
使4-氟-3-硝基苯甲酸 (1.5g, 8.10mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺（1.0mL）中，并加入亚硫酰氯(16.6mL)，加热回流2小时。然后，将反应液减压浓缩，得到粗产物(3.57g)。接着在氩氛围下，在粗产物(3.57g)的乙二醇二甲基醚(81mL)溶液中，冰冷却下加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷(3.0mL. 20.26mmol)、四甲基氟化铵(1.89g. 20.26mmol)，在相同温度下搅拌20分钟。然后，进一步在室温下搅拌12小时。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，使用硅胶柱层析法 (己烷)纯化，得到作为黄色油状物的标题化合物2.99g(收率>100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：7.42 (1H, dd, J= 8.6, 10.3 Hz), 8.37 (1H, ddd, J = 2.4, 4.3, 8.6 Hz), 8.81 (1H, dd, J= 2.4, 7.3 Hz)。
b) 4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-氟-3-硝基苯基)丙烷-2-醇和哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-b）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (9H, s), 3.07-3.12 (4H, m), 3.58-3.61 (4H, m), 3.87 (1H, brs), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 8.18 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
c) 4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-硝基苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-硝基苯基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-i）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (9H, s), 3.10-3.13 (4H, m), 3.59-3.62 (4H, m), 4.64 (2H, s), 7.16 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36-7.43 (5H, m), 7.69 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 8.07 (1H, d, J= 2.4 Hz)。
d) 4-{2-氨基-4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-硝基苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-c）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 2.88-2.90 (4H, m), 3.54-3.60 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.94-7.00 (3H, m), 7.33-7.41 (5H, m)。
e) 4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-碘苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯の制造：
使用4-{2-氨基-4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-d）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.49 (9H, s), 2.98-3.02 (4H, m), 3.62-3.66 (4H, m), 4.62 (2H, s), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34-7.45 (5H, m), 7.56 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 8.07 (1H, d, J= 1.6 Hz)。
f) 4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-碘苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-e）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.48 (9H, s), 1.73 (3H, dd, J = 1.6, 6.8 Hz), 2.94-2.98 (4H, m), 3.52-3.56 (4H, m), 4.67 (2H, s),5.80 (1H, qd, J = 6.8, 11.1 Hz), 6.46 (1H, qd, J = 1.6, 11.1 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.46 (6H, m), 7.50 (1H, s)。
g) (Z)-1-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪的制造：
使用4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-j)同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.70 (3H, dd, J= 2.0, 7.1 Hz), 3.30 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.78 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.67 (2H, s),5.88 (1H, qd, J = 7.1, 11.1 Hz), 6.43 (1H, dd, J= 2.0, 11.1 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.34-7.40 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 1.7, 8.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 1.7 Hz)。
h) (Z)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-溴乙酮的制造：
使用(Z)-1-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪，与实施例6-k)同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.74 (3H, dd, J = 1.6, 7.0 Hz), 3.00-3.11 (4H, m), 3.63-3.78 (4H, m), 3.90 (2H, s), 4.67 (2H, s),5.84 (1H, qd, J = 2.0, 11.6 Hz), 6.48 (1H, qd, J = 1.6, 11.6 Hz), 7.00 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.31-7.39 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.52 (1H, s)。
i) 3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用(Z)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-溴乙酮和5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.73 (3H, dd, J= 1.7, 7.1 Hz), 1.90 (3H, s), 2.98-3.07 (4H, m), 3.18 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.57-3.74 (4H, m), 4.32 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.34 (1H, d, J= 16.1 Hz), 4.57 (2H, t, J = 8.6 Hz), 4.67 (2H, s),5.81 (1H, s),5.83 (1H, qd, J = 7.1, 11.7 Hz), 6.47 (1H, qd, J = 1.7, 11.7 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.00 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.04 (1H, dd, J= 1.7, 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.32-7.42 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, s)。
实施例44： 5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化52]
使用3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.65 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.87-2.97 (4H, m), 3.17 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.59-3.76 (4H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.36 (1H, d, J = 15.9 Hz), 4.58 (2H, t, J = 8.8 Hz),5.81 (1H, brs), 6.99 (1H, s), 7.04 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.07 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.53 (1H, s)。
实施例45： 3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化53]
a) 7-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶的制造：
使2,3-羟基-5-溴吡啶 (100mg, 0.53mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺 （5mL）中，在氩氛围中、冰冷却下加入氢化钠 (30mg, 0.63mmol)。5分钟后，在相同温度下加入1,2-二溴乙烷(50μL, 0.58mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺（5mL）溶液，在110℃搅拌14小时。将反应液恢复至室温，加入水后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，使用制备薄层色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到作为白色固体的标题化合物20mg(收率17%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 4.25-4.27 (2H, m), 4.42-4.44 (2H, m), 7.33 (1H, d J = 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
b) 1-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)乙酮的制造：
在氩氛围下，将7-溴-2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶(65mg, 0.30mmol)溶解在甲苯 (1.5mL)中，加入四(三苯基膦)合钯 (35mg, 0.03mmol)、1-乙氧基乙烯基三正丁基锡(112μL, 0.33mmol)，在100℃搅拌一夜。将反应液恢复至室温，加入1N 盐酸。将反应液进行硅藻土过滤，在反应液中加入乙酸乙酯，进行萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，使用制备薄层色谱法(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到作为白色固体的标题化合物37mg(收率69%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.57 (3H, s), 4.27-4.31 (2H, m), 4.50-4.52 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
c) 5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用1-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.73 (3H, s), 4.26-4.29 (2H, m), 4.43-4.46 (2H, m), 7.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.83 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
d) 3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用(Z)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-溴乙酮和5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.73 (3H, dd, J= 2.2, 7.1 Hz), 1.90 (3H, s), 2.99-3.08 (4H, m), 3.57-3.74 (4H, m), 4.24-4.26 (2H, m), 4.34 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.35 (1H, d, J = 15.8 Hz), 4.42-4.43 (2H, m), 4.67 (2H, s),5.84 (1H, qd, J = 7.1, 12.0 Hz), 6.23 (1H, s), 6.47 (1H, qd, J = 2.2, 12.0 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.31-7.43 (5H, m), 7.46 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.51 (1H, s), 7.98 (1H, d, J= 2.2 Hz)。
实施例46：5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化54]
使用3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.66 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.90 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.87-2.97 (4H, m), 3.61-3.75 (4H, m), 4.23-4.25 (2H, m), 4.35 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.37 (1H, d, J = 16.4 Hz), 4.41-4.43 (2H, m), 6.30 (1H, brs), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, s), 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
实施例47：3-[2-((S)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化55]
a) (S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用(S)-3-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪来代替1-叔丁氧基羰基哌嗪，其它与实施例6-b）同样进行反应、处理后，与实施例12-b）～g）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.90 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.83 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.65-2.73 (1H, m), 3.08-3.18 (1H, m), 3.25-3.68 (5H, m),5.76-5.88 (1H, m), 6.56 (1H, d, J= 13.2 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.59 (1H, s)。
b) (S)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用(S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-i）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.91 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.48 (9H, s), 1.71 (3H, dd, J = 1.6, 7.0 Hz), 2.64-2.73 (1H, m), 3.09-3.78 (6H, m), 4.67 (2H, s),5.72-5.86 (1H, m), 6.47-6.52 (1H, m), 7.02 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.31-7.44 (6H, m), 7.52 (1H, s)。
c) (S)-1-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2-甲基哌嗪的制造：
使用(S)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例6-j）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, d, J= 5.9 Hz), 1.71 (3H, d, J = 7.0 Hz), 2.78-2.87 (1H, m), 3.19-3.29 (1H, m), 3.48-3.99 (5H, m), 4.68 (2H, s),5.77-5.89 (1H, m), 6.51-6.57 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.39 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.54 (1H, s)。
d) (S)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)-2-溴乙酮的制造：
使用(S)-1-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2-甲基哌嗪，与实施例6-k）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.72 (3H, dd, J = 1.6, 7.0 Hz), 2.75-2.84 (1H, m), 3.11-3.79 (6H, m), 3.92 (2H, s), 4.67 (2H, s),5.76-5.88 (1H, m), 6.53-6.57 (1H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.32-7.43 (6H, m), 7.54 (1H, s)。
e) 3-[2-((S)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用(S)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)-2-溴乙酮和5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.98 (3H, d, J = 6.1 Hz), 1.71 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.90 (3H, s), 2.71-2.82 (1H, m), 3.19 (2H, t, J = 8.8 Hz), 3.28-3.90 (6H, m), 4.29-4.34 (2H, m), 4.58 (2H, t, J = 8.8 Hz), 4.68 (2H, s),5.67 (1H, s),5.77-5.87 (1H, m), 6.53-6.58 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.03-7.05 (2H, m), 7.21 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.33-7.40 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, s)。
实施例48：5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-3-(2-((S)-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化56]
使用3-[2-((S)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.84-0.96 (6H, m), 1.56-1.59 (2H, m), 1.91 (3H, s), 2.61-3.41 (8H, m), 3.19 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.62-3.73 (1H, m), 4.30-4.40 (2H, m), 4.58 (2H, t, J = 5.1 Hz),5.84 (1H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.15-7.21 (2H, m), 7.37-7.45 (2H, m)。
实施例49：3-[2-((S)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化57]
使用(S)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)-2-溴乙酮和5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (3H, d, J = 6.0 Hz), 1.71 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.91 (3H, s), 2.73-2.82 (1H, m), 3.17-3.89 (6H, m), 4.24-4.26 (2H, m), 4.31-4.37 (2H, m), 4.42-4.44 (2H, m), 4.67 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.69 (1H, d, J= 11.0 Hz),5.78-5.86 (1H, m), 6.07 (1H, s), 6.52-6.58 (1H, m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.30-7.47 (7H, m), 7.54 (1H, s), 7.98 (1H, s)。
实施例50：5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)-3-(2-{(S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化58]
使用3-[2-((S)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, d, J = 6.1 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.90 (3H, s), 2.63-3.21 (8H, m), 3.64-3.71 (1H, m), 4.23-4.26 (2H, m), 4.32-4.39 (2H, m), 4.41-4.45 (2H, m), 6.36 (1H, brs), 7.11-7.16 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.52 (1H, d, J= 9.0 Hz), 7.55 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 2.0 Hz)。
实施例51：3-[2-((S)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化59]
使用(S)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-3-甲基哌嗪-1-基)-2-溴乙酮和5-[5-（1-甲基乙氧基）吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.35 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.71 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.86 (3H, s), 2.72-2.85 (1H, m), 3.13-3.91 (6H, m), 4.37 (2H, s), 4.50-4.63 (1H, m), 4.68 (2H, s),5.76-5.87 (1H, m), 6.28 (1H, s), 6.52-6.60 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.19 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.31-7.39 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J = 2.4, 8.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.4 Hz)。
实施例52：3-(2-{(S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-[5- (1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化60]
使用3-(2-((S)-4-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基)-3-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基]-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.35 (6H, d, J = 5.9 Hz), 1.63 (2H, qt, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.87 (3H, s), 2.64-3.20 (7H, m), 3.45-3.72 (2H, m), 4.36-4.42 (2H, m), 4.52-4.61 (1H, m), 6.30 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 2.2, 8.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.19 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
实施例53：3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化61]
a) 5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶的制造：
使用2-甲基-5-羟基吡啶，与实施例4-h）同样进行反应、处理，得到作为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.50 (3H, s), 3.48 (3H, s),5.17 (2H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 3.0, 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J = 3.0 Hz)。
b) 5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶-4-基硼酸的制造：
在5-甲氧基甲氧基-2-甲基吡啶（3.0g, 19.6mmol）的四氢呋喃 (100mL)溶液中，在-78℃加入正丁基锂 (18.4mL, 29.4mmol)，在-78℃搅拌40分钟。然后，加入异丙氧基硼酸酯(6.8mL, 29.4mmol)，在-78℃搅拌45分钟。在反应液中加入1N 盐酸水溶液后，进行升温。将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。将所得的残余物用二乙醚洗涤过滤，得到作为白色晶体的标题化合物2.08g (收率54%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.53 (3H, s), 3.52 (3H, s),5.31 (2H, s),5.80 (2H, s), 7.54 (1H, s), 8.41 (1H, s)。
c) 5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮的制造：
在5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶-4-基硼酸（500mg, 2.54mmol）的四氢呋喃 (12.7mL)溶液中，在室温下加入过氧化氢水溶液(纯度30%) (2.9mL, 25.4mmol)，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入饱和过硫酸钠水溶液后，进行减压浓缩。将所得的残余物用氯仿/甲醇洗涤过滤，得到作为黄色非晶形的标题化合物440mg(收率>100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.37 (3H, s), 3.44 (3H, s),5.11 (2H, s), 6.40 (1H, s), 7.66 (1H, s)。
d) 2-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶-4-基氧基)乙醇的制造：
在5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶-4(1H)-酮(1.28g, 7.56mmol)的N,N’-二甲基甲酰胺(19mL)溶液中，依次加入碳酸钾(2.10g, 15.1mmol)、2-溴乙醇(804μL, 11.3mmol)，在90℃搅拌过夜。反应结束后，将反应溶液进行减压浓缩。使所得的残余物溶解在氯仿/甲醇中，过滤固形物，将滤液进行减压浓缩。使用柱层析法(己烷/丙酮)纯化所得的残余物，得到作为橙色油状物的2-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶-4-基氧基)乙醇(900mg, 收率56%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.48 (3H, s), 3.54 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.16 (2H, t, J = 4.4 Hz),5.16 (2H, s), 6.70 (1H, s), 8.21 (1H, s)。
e) 4-(2-羟基乙氧基)-6-甲基吡啶-3-醇的制造：
使2-(5-(甲氧基甲氧基)-2-甲基吡啶-4-基氧基)乙醇(900mg, 4.22mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中，并加入4N 盐酸-乙酸乙酯溶液(10mL)，在室温下搅拌5小时。反应结束后，冰冷却下使用4N 氢氧化钠水溶液将反应溶液调至pH=8。将反应溶液减压浓缩。利用氯仿/甲醇洗涤所得的残余物，并干燥，得到作为白色固形物的粗产物4-(2-羟基乙氧基)-6-甲基吡啶-3-醇(1.2g)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.96 (1H, s), 2.44 (3H, s), 3.93 (2H, t, J = 4.4 Hz), 4.18 (2H, s), 6.95 (1H, s), 7.76 (1H, s)。
f) 7-甲基-2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶的制造：
将4-(2-羟基乙氧基)-6-甲基吡啶-3-醇（714mg, 4.22mmol）、三苯基膦（1.66g, 6.33mmol）用真空泵干燥后，使其溶解在四氢呋喃（42mL）中，冰冷却下加入偶氮二甲酸二叔丁酯（DBAD）（1.46g, 6.33mmol），在室温下搅拌过夜。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法（己烷/丙酮、氯仿/甲醇）纯化所得的残余物，得到作为粗产物的为白色固体的标题化合物1.74g（收率>100%）。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.42 (3H, s), 4.23-4.31 (4H, m), 6.64 (1H, s), 8.04 (1H, s)。
g) 7-甲基-2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶 6-氧化物的制造：
使用7-甲基-2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶，与实施例6-l)同样进行反应、处理，得到作为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.45 (3H, s), 4.28-4.35 (4H, m), 6.75 (1H, s), 8.09 (1H, s)。
h) 乙酸(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)甲酯的制造：
使用7-甲基-2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶 6-氧化物，与实施例6-l)同样进行反应、处理，得到作为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.14 (3H, s), 4.29-4.35 (4H, m),5.09 (2H, s), 6.88 (1H, s), 8.16 (1H, s)。
i) (2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)甲醇的制造：
使用乙酸(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)甲酯，与实施例6-l）同样进行反应、处理，得到作为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：4.29-4.35 (4H, m), 4.62 (2H, s), 6.76 (1H, s), 8.12 (1H, s)。
j) 2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-甲醛的制造：
使用(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)甲醇，与实施例6-l）同样进行反应、处理，得到作为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：4.39 (4H, s), 7.51 (1H, s), 8.31 (1H, s), 9.93 (1H, s)。
k) 1-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)乙醇的制造：
使用2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-甲醛，与实施例6-l）同样进行反应、处理，得到作为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.45 (3H, d, J = 6.2 Hz), 4.28-4.35 (4H, m), 4.77 (1H, q, 6.2 Hz), 6.77 (1H, s), 8.09 (1H, s)。
l) 1-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)乙酮的制造：
使用1-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)乙醇，与实施例6-l）同样进行反应、处理，得到作为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.66 (3H, s), 4.36 (4H, s), 7.60 (1H, s), 8.20 (1H, s)。
m）5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用1-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)乙酮，与实施例1-l）同样进行反应、处理，得到作为无色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.73 (3H, s), 4.29-4.37 (4H, m), 7.06 (1H, s), 8.05 (1H, s)。
n) 使用(Z)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-溴乙酮和5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.73 (3H, dd, J= 1.9, 7.0 Hz), 1.83 (3H, s), 2.96-3.08 (4H, m), 3.57-3.75 (4H, m), 4.26-4.37 (6H, m), 4.67 (2H, s),5.84 (1H, qd, J = 7.0, 11.3 Hz), 6.41 (1H, s), 6.47 (1H, qd, J = 1.9, 11.3 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33-7.47 (6H, m), 7.51 (1H, s), 8.09 (1H, s)。
实施例54：5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化62]
使用3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-c]吡啶-7-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.97 (3H, t, J= 7.0 Hz), 1.67 (2H, qt, J = 7.0, 7.3 Hz), 1.83 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.3 Hz), 2.94-2.98 (4H, m), 3.59-3.77 (4H, m), 4.26-4.37 (6H, m), 6.41 (1H, s), 7.07 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, s), 8.09 (1H, s)。
实施例55：3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化63]
a) 5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
a-1) 2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶的制造：
　使2,3-二羟基吡啶 (2.22g, 20.0mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺（100mL）中，在室温下加入碳酸钾 (5.52g, 40.0mmol)。5分钟后，在相同温度下加入1,2-二溴乙烷(2.6mL, 30.0mmol)，在90℃搅拌过夜。将反应液恢复至室温，过滤后，将所得的滤液减压浓缩。然后，在所得的残余物中加入乙酸乙酯。滤取该悬浮液，用乙酸乙酯洗涤，进行减压干燥，得到作为无色油状物的标题化合物157mg(收率5.7%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 4.26-4.28 (2H, m), 4.42-4.44 (2H, m), 6.94 (1H, dd, J = 5.6, 7.6 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.69 (1H, dd, J = 1.2,5.6 Hz)。
a-2) 2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶5-氧化物的制造：
使2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶(121mg,790 μmol)溶解在二氯甲烷 (4.0mL)中，加入3-氯过氧苯甲酸(234mg,950μmol)，在室温下搅拌1小时。将反应液减压浓缩，使用硅胶柱层析法 (氯仿/甲醇)纯化所得的残余物，得到作为白色固体的标题化合物102mg(收率84%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：4.33-4.36 (2H, m), 4.59-4.62 (2H, m), 6.81 (1H, dd, J = 6.8, 8.4 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.95 (1H, dd, J = 1.4, 6.8 Hz)。
a-3) 2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-甲腈的制造：
在氩氛围下，使2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶5-氧化物(102mg, 666μmol)溶解在乙腈（700μL）中，在室温下加入三乙胺(202mg, 2.00mmol)、三甲基甲硅烷基腈 (529mg,5.33mmol)，在100℃搅拌过夜。冰冷却下加入水，将反应溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，利用无水硫酸钠干燥，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(氯仿/甲醇)纯化所得的残余物，得到作为茶色固体的标题化合物105mg(收率97%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 4.33-4.36 (2H, m), 4.48-4.51 (2H, m), 7.24 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.1 Hz)。
a-4) 1-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-基)乙酮的制造：
在氩氛围下，使2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-甲腈(16mg, 99μmol)溶解在四氢呋喃 (500μL)中，冰冷却下加入甲基锂(150μL(THF溶液中为1.04M),148μmol)，在相同温度下搅拌5分钟。在反应溶液中加入1M 硫酸(2.0mL)，在室温下搅拌3小时。冰冷却下向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液(确认pH=8)。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，用饱和盐水洗涤，并利用无水硫酸钠干燥，减压浓缩。使用硅胶柱层析法 (己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物8.3mg(收率47%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.64 (3H, s), 4.33-4.35 (2H, m), 4.49-4.51 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (1H, d, J= 8.4 Hz)。
a-5) 5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用1-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.75 (3H, s), 4.24-4.26 (2H, m), 4.41-4.43 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.25 (1H, d, J= 8.0 Hz)。
b) 3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用(Z)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-溴乙酮和5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.73 (3H, dd, J= 1.6, 7.0 Hz), 1.84 (3H, s), 2.99-3.08 (4H, m), 3.57-3.75 (4H, m), 4.24-4.27 (2H, m), 4.36 (2H, s), 4.43-4.46 (2H, m), 4.67 (2H, s),5.84 (1H, qd, J= 7.0, 11.3 Hz), 6.20 (1H, s), 6.47 (1H, qd, J = 1.6, 11.3 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.26-7.51 (9H, m)。
实施例56：5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化64]
使用3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢-[1,4]二氧芑[2,3-b]吡啶-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.66 (2H, qt, J = 7.6, 7.6 Hz), 1.85 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.86-2.98 (4H, m), 3.59-3.76 (4H, m), 4.25-4.27 (2H, m), 4.38 (2H, s), 4.43-4.46 (2H, m), 6.25 (1H, s), 7.06 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.20 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.53 (1H, s)。
实施例57：5-(苯并呋喃-6-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化65]
在实施例6中，使用5-(苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮代替5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基] 5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.66 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.99 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.88-2.96 (4H, m), 3.60-3.75 (4H, m), 4.13 (1H, brs), 4.36 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.38 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.02 (1H, brs), 6.76 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.06 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 2.2, 8.3 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
实施例58：5-(苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化66]
a) 5-(苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
a-1) 1-(4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)乙酮的制造：
在1-(4-羟基苯基)乙酮（1.00g, 7.34mmol）的N，N’-二甲基甲酰胺 (24mL)溶液中，冰冷却下加入氢化钠(纯度50%) (380mg, 8.07mmol)、溴代乙醛缩二乙醇(1.30mL, 8.81mmol)，在120℃搅拌过夜。冰冷却下在反应液中加入水，用二乙醚萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法 (己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物2.47g (收率>100%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.24 (6H, t, J = 7.3 Hz), 2.56 (3H, s), 3.56-3.81 (4H, m), 4.06 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.85 (1H, t, J = 5.1 Hz), 6.95 (2H, d, J = 7.0 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.0 Hz)。
a-2)1-(苯并呋喃-5-基)乙酮的制造：
在1-(4-(2,2-二乙氧基乙氧基)苯基)乙酮（2.46g, 7.34mmol）的甲苯(25mL)溶液中，加入PPA(2.50g)，在加热回流下搅拌1小时。冰冷却下向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法 (己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为白色固体的标题化合物44mg(收率3.7%) 。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.68 (3H, s), 6.86-6.87 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.70 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 2.4, 8.6 Hz), 8.26 (1H, d, J = 1.6 Hz)。
a-3) 5-(苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用1-(苯并呋喃-5-基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.82 (3H, s), 6.86 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.46 (1H, dd, J = 2.0, 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 1.2 Hz)。
b) 5-(苯并呋喃-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮
在实施例6中，使用5-(苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮代替5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基] 5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.6 Hz), 1.66 (2H, qt, J = 7.6, 7.6 Hz), 1.99 (3H, s), 2.65 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.88-2.95 (4H, m), 3.60-3.74 (4H, m), 4.36 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.38 (1H, d, J = 16.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.46-7.54 (4H, m), 7.64 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
实施例59：5-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化66]
a) 5-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
a-1) 2-(羟基甲基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-吡喃-4-酮的制造：
使5-羟基-2-羟基甲基-4H-4-吡喃酮(5.0g, 35.2mmol)溶解在N,N’-二甲基甲酰胺（70mL）中，在氩氛围中，冰冷却下加入叔丁氧基钾(4.0g, 35.2mmol)。5分钟后在相同温度下加入4-甲氧基苄基氯 (6.06g, 38.7mmol)，在50℃搅拌21小时。然后，将反应液进行减压浓缩。添加水、1N-氢氧化钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。在所得的残余物中加入二乙醚，利用重结晶进行纯化，得到作为茶色粉末状晶体的标题化合物4.80g(收率52%) 。
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.76 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.86 (2H, s), 6.31 (1H, s), 6.94 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.14 (1H, s)。
a-2) 2-(羟基甲基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮的制造：
使2-(羟基甲基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4H-吡喃-4-酮(1.2g, 4.56mmol)溶解在乙醇（3.0mL）中，加入氨水溶液(9.0mL)，密封，在100℃搅拌6小时。将该操作分4批次进行，并汇总，紧接着进行处理。将反应液进行减压浓缩。加入二乙醚后，将反应溶液进行冰冷。滤取析出的固体，用二乙醚洗涤后，在减压下干燥，得到作为茶色粉末状晶体的标题化合物4.0g(收率84%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：3.78 (3H, s), 4.56 (2H, s),5.01 (2H, s), 6.42 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.36 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.41 (1H, s)。
a-3) 乙酸{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基}甲酯的制造：
使2-(羟基甲基)-5-[(4-甲氧基苄基)氧基]吡啶-4(1H)-酮(3.21g, 12.2mmol)溶解在吡啶（60mL）中，冰冷却下加入乙酰氯(1.44g, 18.3mmol)，在60℃搅拌过夜。然后，将反应液进行减压浓缩。冰冷却下加入水后，在室温下搅拌30分钟。滤取析出的固体，用冰水、二乙醚洗涤后，减压下干燥，得到作为茶色粉末状晶体的标题化合物3.56g (收率96%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.11 (3H, s), 4.99 (2H, s), 3.78 (3H, s),5.01 (2H, s), 6.52 (1H, s), 6.89 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.49 (1H, s)。
a-4) 乙酸 (5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}吡啶-2-基)甲酯的制造：
使乙酸 {5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-氧代-1,4-二氢吡啶-2-基}甲酯(3.56g, 11.7mmol)溶解在二氯甲烷（60mL）中，在氩氛围中，冰冷却下加入三乙胺 (3.55g, 35.1mmol)、三氟甲烷磺酸酐 (6.60g, 23.4mmol)，在0℃搅拌15分钟。在反应液中加入水、饱和碳酸氢钠水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物4.84g(收率95%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.15 (3H, s), 3.82 (3H, s),5.16 (2H, s),5.20 (2H, s), 6.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.25 (1H, s), 7.36 (2H, d, J = 8.9 Hz), 8.45 (1H, s)。
a-5) 乙酸{5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}甲酯的制造：
使乙酸(5-[(4-甲氧基苄基)氧基]-4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}吡啶-2-基)甲酯(1.2g, 2.78mmol)溶解在乙腈（9.3mL）中，在氩氛围中，冰冷却下加入碘化铜(53mg, 278μmol)、双（三苯基膦）二氯合钯(II) (98mg, 139 μmol)、三乙胺(8.0mL)、三甲基甲硅烷基乙炔(819mg, 8.34mmol)，在45℃搅拌过夜。将该操作分成4批次进行，并汇总，紧接着进行处理。在反应液中加入水后，进行硅藻土过滤。将所得的滤液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物的粗产物 (5.38g)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.26 (9H, s), 2.14 (3H, s), 3.82 (3H, s),5.11 (2H, s),5.18 (2H, s), 6.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.36-7.41 (3H, m), 8.28 (1H, s)。
a-6) 乙酸 {5-羟基-4-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]吡啶-2-基}甲酯的制造：
使作为粗产物的乙酸(5-((4-甲氧基苄基)氧基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲酯 (5.38g, 11.1mmol)溶解在二氯甲烷（55mL）中，在室温下加入三甲基硅烷(1.9mL,35.1mmol)、三氟乙酸(5.5mL)，在室温下搅拌过夜。在反应液中，冰冷却下加入饱和碳酸氢钠水溶液(确认pH=8)，将反应溶液进行硅藻土过滤。将所得的滤液用乙酸乙酯萃取，利用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物1.54g(收率53%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 0.26 (9H, s), 2.14 (3H, s),5.11 (2H, s), 7.29 (1H, s), 8.35 (1H, s)。
a-7) 乙酸呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲酯的制造：
使乙酸(5-羟基-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶-2-基)甲酯(1.47g,5.59mmol)溶解在吡啶（28mL）中，在室温下加入碘化铜(1.28g, 6.71mmol)，加热回流下搅拌5小时。将反应液恢复至室温，减压浓缩后，将反应溶液进行硅藻土过滤。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为橙色油状物的标题化合物345mg(收率32%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 2.16 (3H, s),5.31 (2H, s), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.63 (1H, s), 7.78 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.87 (1H, s)。
a-8) 呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲醇的制造：
使乙酸呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲酯(722mg, 3.78mmol)溶解在甲醇(19mL）中，在室温下加入碳酸钾(1.04g, 7.56mmol)，在室温下搅拌过夜。在反应液中，冰冷却下加入1N-盐酸水溶液，用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色油状物的标题化合物521mg(收率92%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 3.68 (1H, s), 4.85 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.54 (1H, s), 7.79 (1H, s), 8.83 (1H, s)。
a-9) 呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛的制造：
使呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基甲醇(521mg, 3.49mmol)溶解在丙酮（17mL）中，在室温下加入2,2,6,6-四甲基哌啶 1-氧化物 (27mg, 170 μmol)。然后，在反应液中，冰冷却下下加入1,3,5-三氯-2,4,6-三嗪三酮(892mg, 3.84mmol)，在相同温度下搅拌5分钟。将反应溶液进行减压浓缩，冰冷却下加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。利用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色固体的标题化合物488mg(收率95%)。
1H-NMR (CDCl3) δ： 6.98 (1H, dd, J = 0.8, 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.32 (1H, d, J = 0.8 Hz), 9.03 (1H, s), 10.18 (1H, s)。
a-10) 1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醇的制造：
在氩氛围下，使呋喃并[2,3-c]吡啶-5-甲醛 (488mg, 3.31mmol)溶解在四氢呋喃（11mL）中，冰冷却下加入甲基溴化镁 (5.5mL(THF溶液中为1.0M ), 4.97mmol)。然后，在室温下搅拌1.5小时。在反应液中，冰冷却下加入1N-盐酸水溶液，然后添加饱和碳酸氢钠水溶液。将反应溶液用乙酸乙酯萃取，利用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色固体的标题化合物356mg(收率66%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.56 (3H, d, J = 6.2 Hz),5.00 (1H, q, J = 6.2 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.53 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.80 (1H, s)。
a-11) 1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酮的制造：
使1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)乙醇 (356mg, 2.19mmol)溶解在丙酮（11mL）中，在室温下加入2,2,6,6-四甲基哌啶 1-氧化物(34mg, 220μmol)。然后，在反应液中，冰冷却下加入1,3,5-三氯-2,4,6-三嗪三酮(560mg, 2.41mmol)，在相同温度下搅拌30分钟。将反应溶液进行减压浓缩，冰冷却下加入水、饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，利用饱和盐水洗涤有机层，并用无水硫酸钠干燥后，进行减压浓缩。使用硅胶柱层析法(己烷/乙酸乙酯)纯化所得的残余物，得到作为黄色固体的标题化合物119mg(收率34%)。
1H-NMR (CDCl3) δ：2.79 (3H, s), 6.93-6.94 (1H, m), 7.83 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.39 (1H, d, J = 0.8 Hz), 8.91 (1H, s)。
a-12) 5-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用1-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)乙酮，与实施例1-l)同样进行反应、处理，得到作为白色晶体的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.88 (3H, s), 6.99-7.00 (1H, m), 7.89 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.82 (1H, s)。
b) 5-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-(2-{4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
在实施例6中，使用5-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮代替5-[5-(1-甲基乙氧基)吡啶-2-基] 5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，其它同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, t, J= 7.3 Hz), 1.67 (2H, qt, J = 7.3, 7.6 Hz), 1.93 (3H, s), 2.66 (2H, t, J= 7.6 Hz), 2.89-2.96 (4H, m), 3.62-3.75 (4H, m), 4.19 (1H, s), 4.41 (2H, s), 6.57 (1H, s), 6.83 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.07 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.54 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.01 (1H, d, J = 1.0 Hz), 8.81 (1H, d, J= 1.0 Hz)。
实施例60：5-(苯并呋喃-6-基)-3-(2-{(S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化67]
使用(S)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪来代替(R)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪，并使用5-(苯并呋喃-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例12同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.85 (3H, d, J= 6.0 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.00 (3H, s), 2.62-3.23 (6H, m), 3.47-3.79 (3H, m), 4.35 (1H, d, J= 16.3 Hz), 4.37 (1H, d, J = 16.3 Hz),5.98 (1H, s), 6.76 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.65 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.75 (1H, s)。
实施例61：5-(苯并呋喃-5-基)-3-(2-{(S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化68]
使用(S)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪代替(R)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪，并使用5-(苯并呋喃-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例12同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.85 (3H, d, J= 6.3 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.3 Hz), 2.00 (3H, s), 2.62-3.20 (6H, m), 3.44-3.81 (3H, m), 4.36 (1H, d, J= 15.6 Hz), 4.40 (1H, d, J = 15.6 Hz),5.98 (1H, s), 6.80 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.46-7.54 (4H, m), 7.65 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.82 (1H, s)。
实施例62：5-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-(2-{(S)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基]-3-甲基哌嗪-1-基}-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化69]
使用(S)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪代替(R)-2-甲基-1-叔丁氧基羰基哌嗪，并使用5-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例12同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.87 (3H, d, J= 6.1 Hz), 0.95 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.62 (2H, qt, J = 7.3, 7.3 Hz), 1.93 (3H, s), 2.62-3.18 (6H, m), 3.46-3.96 (3H, m), 4.37 (1H, d, J= 15.8 Hz), 4.42 (1H, d, J = 15.8 Hz), 6.56 (1H, s), 6.83 (1H, d, J= 2.2 Hz), 7.14 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.55 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.81 (1H, s)。
实施例63：(2S,5R,Z)-3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化70]
a) (2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-硝基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用实施例14-1-a-2-2)中得到的2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸 (2S,5R)-叔丁酯来代替实施例43-a)中得到的1,1,1,3,3,3-六氟-2-(4-氟-3-硝基苯基)丙烷-2-醇和哌嗪-1-甲酸叔丁酯，其它与实施例43-b）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.07 (3H, d, J= 6.8 Hz), 1.28 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.48 (9H, s), 2.70-2.74 (1H, m), 3.52-3.70 (4H, m), 4.35-4.44 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, dd, J = 1.9, 9.2 Hz), 8.15 (1H, d, J = 1.9 Hz)。
b) (2S,5R)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-硝基苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用(2S,5R)-4-[4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-硝基苯基]-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例43-c）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：1.09 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.48 (9H, s), 2.70-2.75 (1H, m), 3.52-3.70 (4H, m), 4.37-4.46 (1H, m), 4.66 (2H, s), 7.08 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.31-7.45 (5H, m), 7.65 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.04 (1H, s)。
c) (2S,5R)-4-{2-氨基-4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用(2S,5R)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-硝基苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例43-d）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (3H, d, J= 6.2 Hz), 1.31 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.48 (9H, s), 2.52 (1H, d, J= 11.6 Hz), 3.39-3.96 (4H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.86 (1H, d, J= 8.6 Hz), 6.94-6.98 (2H, m), 7.30-7.41 (5H, m)。
d) (2S,5R)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-碘苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用(2S,5R)-4-{2-氨基-4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例43-e)同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.95 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.36 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.49 (9H, s), 2.53 (1H, d, J= 10.8 Hz), 3.59-3.82 (4H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 4.63 (2H, s), 6.91 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.36-7.43 (5H, m), 7.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.06 (1H, s)。
e) (2S,5R)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制造：
使用(2S,5R)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-碘苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例43-f）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.91 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.29 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.48 (9H, s), 1.74 (3H, dd, J= 1.9, 7.0 Hz), 2.68 (1H, d, J = 11.1 Hz), 3.39-3.73 (4H, m), 4.36-4.46 (1H, m), 4.68 (2H, s),5.80 (1H, qd, J = 7.0, 11.3 Hz), 6.48 (1H, qd, J= 1.9, 11.3 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.30-7.42 (6H, m), 7.49 (1H, s)。
f) (2S,5R)-1-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪的制造：
使用(2S,5R)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯，与实施例43-g）同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.96 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.69 (3H, d, J= 6.9 Hz), 3.03-2.82 (3H, m), 3.41-3.47 (2H, m), 3.58-3.69 (1H, m), 4.67 (2H, s),5.83 (1H, qd, J = 6.9, 11.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 11.4 Hz), 7.25 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31-7.41 (5H, m), 7.49 (1H, dd, J = 2.2, 9.1 Hz), 7.59 (1H, d, J = 2.2 Hz)。
g) 1-((2S,5R)-4-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-溴乙酮的制造：
使用(2S,5R)-1-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪，与实施例43-h)同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.99 (3H, d, J= 6.5 Hz), 1.50 (3H, d, J = 6.8 Hz), 1.75 (3H, dd, J = 1.9, 7.0 Hz), 2.74-2.81 (1H, m), 3.29-4.27 (6H, m), 4.68 (2H, s), 4.83-4.92 (1H, m),5.84 (1H, qd, J = 7.0, 11.3 Hz), 6.50 (1H, qd, J = 1.9, 11.3 Hz), 6.91 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.45 (6H, m), 7.51 (1H, s)。
h) (2R,5S,Z)-3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
使用1-((2S,5R)-4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-溴乙酮和5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.88-1.00 (3H, m), 1.32-1.49 (3H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.87 (3H, s), 2.70-2.80 (1H, m), 3.29-3.82 (4H, m), 4.06-4.83 (6H, m), 4.65 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.69 (1H, d, J = 11.0 Hz), 4.82-4.90 (1H, m),5.83 (1H, qd, J= 7.1, 11.7 Hz), 6.49 (1H, d, J = 11.7 Hz), 6.86-6.89 (2H, m), 7.01-7.09 (2H, m), 7.33-7.44 (6H, m), 7.51 (1H, s)。
实施例64：(2S,5R)-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-3-(2-(-4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化71]
使用(2S,5R,Z)-3-[2-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基]-5-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二英-6-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.90-1.10 (9H, m), 1.60-1.75 (2H, m), 1.88 (3H, s), 2.54-3.41 (7H, m), 4.04-4.25 (7H, m), 6.89-7.10 (4H, m), 7.47-7.53 (1H, m), 7.53 (1H, s)。
实施例65：(2S,5R,Z)-3-(2-(4-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化72]
使用[(2S,5R,Z)-1-(4-{4-[2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基]-2-(丙-1-烯-1-基)苯基}-2,5-二甲基哌嗪-1-基)]-2-溴乙酮和5-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例14-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.90-1.02 (3H, m), 1.34-1.50 (3H, m), 1.74 (3H, d, J = 7.1 Hz), 1.92 (3H, s), 2.70-2.73 (1H, m), 3.33-3.85 (4H, m), 4.29-4.34 (2H, m), 4.66 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.69 (1H, d, J = 12.7 Hz), 4.85-4.91 (1H, m),5.84 (1H, qd, J= 2.1, 12.4 Hz), 6.49 (1H, s), 6.49 (1H, d, J = 12.4 Hz), 6.83 (1H, d, J= 2.2 Hz), 6.89 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.30-7.44 (6H, m), 7.51 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.00 (1H, s), 8.81 (1H, s)。
实施例66：(2S,5R)-5-(2,3-二氢呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-3-(2-(4-(4-(1,1,1,3,3,3-六氟-2-羟基丙烷-2-基)-2-丙基苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮的制造：
[化73]
使用(2S,5R,Z)-3-(2-(4-(4-(2-(苄基氧基)-1,1,1,3,3,3-六氟丙烷-2-基)-2-(丙-1-烯-1-基)苯基)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)-5-(呋喃并[2,3-c]吡啶-5-基)-5-甲基咪唑烷-2,4-二酮，与实施例15-1同样进行反应、处理，得到作为黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR (CDCl3) δ：0.88-0.99 (9H, m), 1.63-1.72 (2H, m), 1.92 (3H, s), 2.51-2.89 (3H, m), 3.20-3.89 (8H, m), 4.25-4.83 (3H, m), 6.91-6.95 (1H, m), 7.29-7.37 (2H, m), 7.72-7.76 (1H, m), 8.03-8.13 (1H, m).
试验例1：转录促进测定
＜质粒的构建＞
通过将人LXRα和LXRβ cDNA的配体结合域(LBD)相邻地插入哺乳类表达载体pBIND (Promega)的酵母GAL4转录因子DNA结合域(DBD)，制备表达构建物，分别制作pBIND-LXRα/GAL4和pBIND-LXRβ/GAL4。GAL4响应性报告构建物、pG5luc是可从Promega社购得的公知的载体，含有位于与启动子相邻位置的5个拷贝的GAL4响应元件和荧光素酶报告基因。
＜测定＞
在5%CO2的湿润氛围下、在37℃将稳定表达LXRα/GAL4或LXRβ/GAL4杂合子和GAL4响应性报告载体pG5luc的CHOK-1细胞以20,000细胞/孔接种于96孔板，该96孔板中加入了含有10%灭活处理的胎牛血清、100单位/ml青霉素G和100 μg/ml硫酸链霉素的HAM-F12培养基。24小时后，添加将被检化合物以试验浓度范围(0.01 μM、0.1 μM、1 μM、10 μM)溶解得到的培养基，与细胞一起孵育24小时。使用Bright-Glo (Promega)作为荧光素酶测定底物，用光度计LB960 (Berthold Technologies)测定发光强度，由此测定了试验化合物经由LXRα或β的LBD对荧光素酶转录活化的作用。同时评价T0901317 (国际公开WO2000/54759小册子的实施例12的化合物)作为比较化合物。荧光素酶活性的结果是以T0901317在10 μM的发光强度为100，以此时的试验化合物在各浓度下的活性值(%eff)的形式表示在表1中。并且，具有二甲基哌嗪结构的化合物的活性数据是使用了（2R,5S）体和（2S,5R）体的混合物而得的结果。
＜结果＞
如表1所示，在试验上确认，本发明的甲醇化合物与作为对照药物的T0901317相比，对LXRβ具有更高的选择性的LXR激动剂。
[表1]
[表2]
产业可利用性
本发明的通式(I)所示的甲醇化合物具有LXRβ激动剂作用，用作动脉粥样硬化症、糖尿病引起的的动脉硬化症等的动脉硬化症；血脂异常症；高胆固醇血症；血脂相关疾病；风湿性关节炎、骨关节炎、变态反应性疾病、哮喘、败血症、银屑病、骨质疏松症等这样的由炎症性细胞因子引发的炎症性疾病；全身性红斑狼疮、溃疡性大肠炎、克隆氏病等的自身免疫疾病；缺血性心脏病、心肌衰竭等这样的心血管性疾病；脑血管性疾病；肾疾病；糖尿病；视网膜症、肾病、神经症、冠状动脉疾病等的糖尿病并发症；变态反应性皮肤疾病等的皮肤疾病；肥胖；肾炎；肝炎；癌症；或阿尔茨海默病的预防和/或治疗剂，更适宜用作动脉粥样硬化症、糖尿病引起的的动脉硬化症等的动脉硬化症；血脂异常症；高胆固醇血症；血脂相关疾病；由炎症性细胞因子引发的疾病－炎症性疾病；变态反应性皮肤疾病等的皮肤疾病；糖尿病；或阿尔茨海默病的预防和/或治疗剂等。

Claims (4)

1.下述通式(I)所示的甲醇化合物、或其盐，
[化1]
在上式(I)中，V、W分别独立地表示C-R7，
X、Y分别独立地表示CH2或CH（CH3），
Z表示N，
R1、R2表示氢原子，
R3表示C1-4烷基，
R4表示
（i）可被选自C1-8烷氧基、C3-8环烷氧基和C3-8环烷硫基中的至少1个基团取代的苯基、或者
（ii）可被选自C1-8烷基、C1-8烷氧基和C3-8环烷氧基的至少1个基团取代的选自以下组中的1个基团，
所述组是由吡啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,4-二氢苯并二氧杂环己烯基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、呋喃并吡啶基、2,3-二氢呋喃并吡啶基、和2,3-二氢-1,4-二氧芑并吡啶基构成的组，
R5表示氢原子，
R6表示氢原子，
R7表示氢原子、C1-4烷基或C2-4烯基，
L表示1-氧代-1,2-亚乙基链，
n表示1或2。
2.药物，其以权利要求1所述的甲醇化合物、或其盐作为有效成分。
3.LXR调节剂，其以权利要求1所述的甲醇化合物、或其盐作为有效成分。
4.药物组合物，其含有权利要求1所述的甲醇化合物、或其盐、以及制药上可接受的载体。
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