ES2481393T3 - Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol y sus derivados y productos intermedios de magnesio requeridos - Google Patents
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Abstract
Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, representado por la fórmula (I) siguiente:**Fórmula** en la que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de carbono, R3, R4 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno, R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o junto con uno de entre R6 y R7, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono, R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono, R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, y R12 es hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 4 átomos de carbono, en el que 30 a) el 1-benzil-3-hidroximetil-1H-indazol representado por la fórmula (II) siguiente:**Fórmula**
Description
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Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol y sus derivados y productos intermedios de magnesio requeridos. 5 La presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol.
En particular, la presente invención se refiere al procedimiento para la conversión de 1-bencil-3-hidroximetil-1Hindazol, según la siguiente fórmula (II), al 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol según la siguiente fórmula (I).
10 La patente europea EP-B-0 382 276 describe algunos derivados de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol de fórmula (A) con actividad analgésica:
15 en el que
R y R’, que pueden ser iguales o diferentes, son H o un alquilo C1-5, y R’’ es H o un alquilo C1-4, 20 posiblemente en forma de sal con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable cuando R’’ es H.
Además, la patente europea EP-B-0 510 748 describe además la utilización de los mismos derivados para la preparación de una composición farmacéutica activa en el tratamiento de las enfermedades autoinmunitarias.
25 Además, el documento EP-B1-0 858 337 describe una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (A), en el que R = R’ = CH3, y R’’ = H, y un inmunodepresor.
La patente europea EP-B-1 005 332 describe la utilización de los mismos derivados para preparar una composición farmacéutica activa en el tratamiento de afecciones derivadas de la producción de MCP-1.
30 Finalmente, la solicitud de patente internacional WO 2008/061671 describe la utilización de un compuesto de fórmula (A) para reducir la concentración en sangre de triglicéridos, colesterol y glucosa.
En la patente EP-B-0 382 276, mencionada anteriormente, se describen diversos procedimientos para la preparación 35 de los compuestos de fórmula (A).
Los procedimientos descritos en la patente EP-B-0 382 276 presentan como punto esencial la preparación de 1bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, a partir del cual se pueden obtener los compuestos de fórmula (A) a través de tres rutas de reacción diferentes.
40 La primera ruta de reacción consiste en la conversión de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol en el correspondiente alcoholato, que a continuación se hace reaccionar con X-CRR’-COOR’’, donde X es un grupo saliente que se selecciona de entre el grupo que comprende halógenos, arileno-SO2-O-o alquileno-SO2-O-, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (A).
45 La segunda ruta de reacción consiste en la conversión de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol en el correspondiente derivado de 3-halogenometilo, que a continuación se hace reaccionar con un alcoholato de fórmula MeO-CRR’-COOR’’, donde Me es un metal alcalino, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (A).
50 La tercera ruta de reacción consiste en la reacción de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol con cloroformo y una cetona de fórmula O=CRR’ en presencia de una base alcalina, tal como hidróxido de sodio, con el fin de obtener los compuestos de fórmula (A), donde R’’ es hidrógeno.
La preparación del producto intermedio clave 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol mediante los procedimientos
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descritos en la patente EP-B-0 382 276 se lleva a cabo reduciendo el ácido 3-carboxílico correspondiente con un agente reductor adecuado, por ejemplo el hidruro de litio y aluminio (LiAlH4).
5 El presente solicitante ha identificado una serie de desventajas en los procedimientos de síntesis conocidos en la técnica y descritos en la patente EP-B-0 382 276, mencionada anteriormente.
En primer lugar, el ácido 1-bencil-1(H)-indazol-3-carboxílico no es un producto que se pueda obtener fácilmente en
10 el mercado y es bastante caro. En particular, existen pocos proveedores y las rutas de síntesis descritas en la bibliografía describen la bencilación del correspondiente ácido 1(H)-indazol-3-carboxílico, que también es caro y difícil de obtener. En segundo lugar, la reducción del ácido 1-bencil-1(H)-indazol-3-carboxílico para obtener 1-bencil3-hidroximetil-1H-indazol tiene lugar con altos factores de dilución.
15 Por otro lado, la segunda ruta de reacción describe la utilización de cloruro de tionilo para convertir el 1-bencil-3hidroximetil-1H-indazol en el correspondiente derivado 3-clorometílico. La utilización de cloruro de tionilo, una sustancia altamente tóxica, plantea considerables problemas de seguridad y manejo en los procesos industriales.
Por último, la tercera ruta de reacción (reacción de Bargellini) ha demostrado desventajas a escala industrial, con
20 rendimientos bajos (menos del 50%), producción de monóxido de carbono, un gas tóxico e inflamable, y generación de fenómenos exotérmicos significativos, difíciles de manejar a escala industrial (Davis et al, Synthesis, 12, (2004), 1959-1962). Por otro lado, la reacción de Bargellini se aplica mejor a la síntesis de éteres a partir de fenoles y no de alcoholes alifáticos (patente US nº 3.262.850; Cvetovich et al, J. Org. Chem., (2005), 70, 8560-8563).
25 En consecuencia, el presente solicitante ha abordado el problema de desarrollar un nuevo procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, con el fin de obtener compuestos de fórmula (A), que sea capaz de superar las desventajas mencionadas anteriormente. En particular, el presente solicitante ha extendido el problema a la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazoles que presentan la siguiente fórmula (II).
con el fin de obtener unos compuestos con la siguiente fórmula (I)
35 en la que los sustituyentes de R1 a R12 tienen el significado indicado a continuación, en la descripción detallada y las reivindicaciones.
El presente solicitante ha descubierto un nuevo procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H
40 indazoles de fórmula (II), con el fin de obtener compuestos de fórmula (I), que mejora considerablemente, por un lado, la aplicabilidad industrial, los rendimientos y los costes del nuevo procedimiento en comparación con los conocidos hasta ahora, y, por otro, la calidad de los compuestos que se obtienen al aplicarlo.
El presente solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que el 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, o sus derivados
45 de fórmula (II), se pueden obtener fácilmente haciendo reaccionar un reactivo de Grignard de fórmula (IV), que se describe a continuación, con un compuesto electrófilo adecuado, por ejemplo, aldehídos, cetonas o amidas, seguido
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de la reducción del compuesto de carbonilo intermedio, si es necesario.
En particular, el presente solicitante ha descubierto, sorprendentemente, que el reactivo de Grignard de fórmula (IV) se puede obtener fácilmente a partir de 1-bencil-3-halogeno-1H-indazol o sus derivados de fórmula (III), que se 5 describen a continuación, a través de una reacción de intercambio halógeno/magnesio con reactivos de Grignard de tipo haluro de alquilmagnesio a baja temperatura.
El presente solicitante también cree que los reactivos de Grignard de fórmula (IV) no son conocidos en la técnica.
10 De hecho, los únicos derivados organometálicos de indazol conocidos en la técnica, con el metal en la posición 3, son los que presentan metales como el zinc (Knochel et al, Synlett 2005, 267) o el cobre (Knochel et al, Synthesis 2006, 15, 2618, y Knochel et al, Synlett 2004, 13, 2303-2306), mientras que se conocen reacciones que degradan el anillo de indazol en un intento de preparar los compuestos de 3-organolitio correspondientes (Welch et al, Synthesis, 1992, 937) y derivados de 3-organosodio (Tertov et al, Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970, 6; 2140).
15 Dichos derivados de 1-bencil-3-halogeno-1H-indazol de fórmula (III), ampliamente conocidos en la bibliografía, pueden obtenerse fácilmente por halogenación de 1H-indazol en la posición 3 seguida de bencilación en la posición 1 (Collot et al, Tetrahedron, 1999, 55, 6917; Coller et al, Aust. J. Chem. 1974, 27, 2343).
20 El presente solicitante también ha descubierto, sorprendentemente, que el 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, o sus derivados de fórmula (II), se pueden convertir fácilmente en los correspondientes derivados de 3-halogenometilo por simple tratamiento con ácidos hidrohalogenados, y a continuación en los compuestos de fórmula (I) por eterificación con el ácido hidroxicarboxílico adecuado o un éster de fórmula (VI).
25 Alternativamente, el presente solicitante también ha descubierto, sorprendentemente, que el 1-bencil-3-hidroximetil1H-indazol, o sus derivados de fórmula (II), pueden convertirse fácilmente en compuestos de fórmula (I) por eterificación con el ácido α-halogenocarboxílico adecuado o éster de fórmula (VII), que se describen a continuación.
En consecuencia, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de los derivados de 130 bencil-3-hidroximetil-1H-indazol representados por la siguiente fórmula (I):
en la que los sustituyentes de R1 a R12 tienen los significados indicados a continuación, en la descripción detallada y 35 las reivindicaciones,
en el que
a) el 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol o su derivado representado por la fórmula (II): 40
se hace reaccionar con un ácido hidrohalogenado de fórmula HX’’, en la que X’’ es un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo que consiste en cloro, bromo, yodo, preferentemente cloro, para formar 1bencil-3-halogenometil-1H-indazol o su derivado representado por la fórmula (V) siguiente:
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b) el 1-bencil-3-halogenometil-1H-indazol o su derivado representado por la fórmula mencionada anteriormente
(V) se hace reaccionar en presencia de una base fuerte con un compuesto representado por la fórmula (VI) siguiente:
para formar los derivados de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol representados por la fórmula (I) mencionada 10 anteriormente.
Ventajosamente, el procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol y sus derivados, 15 representados por la siguiente fórmula (II):
en la que
20 R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono,
R3, R4 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo con entre 1 y 5 átomos 25 de carbono, un grupo alcoxi con entre 1 y 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno,
R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo con entre 1 y 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi con entre 1 y 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o bien, junto con uno de entre R6 y R7, puede formar un anillo con 5
o 6 átomos de carbono, y
30 R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo con entre 1 y 5 átomos de carbono, o bien uno de entre R6 y R7, junto con R5, puede formar un anillo con 5 o 6 átomos de carbono,
dispone que 35 a) un 1-bencil-3-halogeno-1H-indazol de fórmula (III):
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en el que X es un átomo de halógeno seleccionado entre yodo y bromo, preferentemente yodo, y R3-R8 tienen el significado indicado anteriormente,
se hace reaccionar con un haluro de alquilmagnesio de fórmula RMgX’, donde R es un grupo alquilo con entre 1 y 6 átomos de carbono y X’ es un átomo de halógeno seleccionado entre bromo y cloro, preferentemente cloro, con el fin de formar un compuesto intermedio (IV):
10
b) dicho compuesto intermedio (IV) se hace reaccionar con un compuesto de carbonilo de fórmula R1-CO-R2, donde R1 y R2 tienen el significado indicado anteriormente, con el fin de formar un compuesto de fórmula (II),
o bien, de forma alternativa a b), 15
b’) dicho compuesto intermedio (IV) se hace reaccionar con una amida de fórmula R’R’’N-CO-R1, donde R’ y R’’, que pueden ser iguales o diferentes, son un grupo alquilo con entre 1 y 3 átomos de carbono, y R1 tiene el significado indicado anteriormente, con el fin de formar un compuesto intermedio (VIII):
20
que se hace reaccionar con un agente reductor del grupo carbonilo, con el fin de formar un compuesto de fórmula (II).
25 Ventajosamente, la etapa a) se lleva a cabo en presencia de un disolvente adecuado, como por ejemplo tetrahidrofurano, 2-metil-tetrahidrofurano, éter de dietilo, dioxano, t-butil metil éter, éter de dibutilo, xileno, tolueno, diclorometano, cloroformo, n-hexano, n-heptano y mezclas de los mismos, etcétera, preferentemente 2-metiltetrahidrofurano, tetrahidrofurano, tolueno, xileno y mezclas de los mismos, y aún más preferentemente 2-metiltetrahidrofurano.
30 El haluro de alquilmagnesio de fórmula RMgX’ que se utiliza en la etapa a) puede ser metilMgCl, etilMgCl, npropilMgCl, i-propilMgCl, n-butilMgCl, i-butilMgCl, sec-butilMgCl, t-butilMgCl, n-pentilMgCl, n-hexilMgCl, alilMgCl, ciclohexilMgCl, metilMgBr, etilMgBr, n-propilMgBr, i-propilMgBr, n-butilMgBr, i-butilMgBr, sec-butilMgBr, t-butilMgBr, n-pentilMgBr, n-hexilMgBr, alilMgBr, ciclohexilMgBr, y preferentemente i-propilMgCl. Estos reactivos pueden
35 obtenerse comercialmente o prepararse de acuerdo con métodos ampliamente descritos en la bibliografía (Silverman et al, Handbook of Grignard reagents, capítulo 2, CRC Press).
Ventajosamente, la reacción de intercambio de la etapa a) se puede catalizar mediante la adición de sales de litio,
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de cloro y un átomo de flúor, o bien, junto con uno de entre R6 y R7, puede formar un anillo con 6 átomos de carbono.
Preferentemente, R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, puede formar un anillo con 6 átomos de carbono.
La presente invención se refiere un procedimiento de preparación de derivados de 1-bencil-3-hidroximetil-1Hindazol, representados por la siguiente fórmula (I):
en la que
R1-R8 tienen el significado de la fórmula (II) anterior,
15 R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo con entre 1 y 5 átomos de carbono, y
R12 es hidrógeno o un grupo alquilo con entre 1 y 4 átomos de carbono.
20 El procedimiento de preparación de los derivados de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol que se muestran en la fórmula (I), mencionada anteriormente, dispone que
a) el 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol o derivado del mismo, representado por la siguiente fórmula (II): 25
en la que R1-R8 tienen el significado indicado anteriormente,
se hace reaccionar con un ácido hidrohalogenado de fórmula HX’’, donde X’’ es un átomo de halógeno seleccionado dentro del grupo que comprende cloro, bromo y yodo, preferentemente cloro, con el fin de formar 1-bencil-3-halogenometil-1H-indazol, o un derivado del mismo, representado por la siguiente fórmula (V):
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en la que R1-R8 y X’’ tienen el significado indicado anteriormente,
b) el 1-bencil-3-halogenometil-1H-indazol, o derivado del mismo, representado por la fórmula (V) indicada anteriormente, se hace reaccionar en presencia de una base fuerte con un compuesto representado por la siguiente fórmula (VI):
10 en la que R10, R11, que pueden ser iguales o diferentes, y R12 tienen el significado indicado anteriormente, con el fin de formar los derivados de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol representados por la fórmula (I) anterior.
Preferentemente, el procedimiento mencionado anteriormente para la preparación de derivados de 1-bencil-3hidroximetil-1H-indazol, representados por la fórmula (I), puede comprender la formación de la sal del grupo
15 carboxilo, representado por -COOR12, por tratamiento con una base orgánica o inorgánica farmacéuticamente aceptable. Este tratamiento se puede llevar a cabo directamente en el ácido correspondiente cuando R12 es hidrógeno, o después de la reacción de hidrólisis del éster cuando R12 es un grupo alquilo con entre 1 y 4 átomos de carbono.
20 Ventajosamente, la etapa a) se lleva a cabo en solución acuosa o en un disolvente orgánico. El ácido hidrohalogenado de fórmula HX’’ que se utiliza es ácido clorhídrico, ácido bromhídrico o ácido yodhídrico concentrados o diluidos, preferentemente ácido clorhídrico en una concentración tal como para que se dé una razón molar entre el ácido y el compuesto de fórmula (II) comprendida entre 1 y 20, preferentemente entre 1 y 5, y aún más preferentemente de aproximadamente 3.
25 Ventajosamente, la etapa a) se lleva a cabo a una temperatura comprendida entre 25ºC y 100ºC, preferentemente a una temperatura comprendida entre 60ºC y 90ºC.
El disolvente orgánico que se utiliza preferentemente en la etapa a) se selecciona dentro del grupo que comprende 30 tolueno, xileno, ácido acético, dioxano, éter de dibutilo, 2-metil-tetrahidrofurano.
Ventajosamente, la etapa b) se lleva a cabo en disolventes apróticos, como por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, N,N-dimetilformamida, tolueno, N-metilpirrolidona, dimetilsulfóxido, hexametilfosforamida, acetona, isobutil metil cetona, metil etil cetona o mezclas de los mismos, preferentemente tolueno o N,N-dimetilformamida y mezclas de los
35 mismos.
La base fuerte que se utiliza en la etapa b) se selecciona preferentemente dentro del grupo que comprende hidruro de sodio, sodio metálico, potasio metálico, butillitio, diisopropilamida de litio, amida de sodio, hidruro de potasio, preferentemente hidruro de sodio.
40 Ventajosamente, la etapa b) se lleva a cabo utilizando un α-hidroxiácido seleccionado dentro del grupo que comprende ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido α-hidroxiisobutírico, ácido α-hidroxibutírico, ácido 2-etil-2hidroxibutírico, ácido 2-hidroxiisovalérico, ácido 2-hidroxi-3,3-dimetilbutírico, ácido 2-hidroxiisocaproico, preferentemente ácido α-hidroxiisobutírico.
45 Ventajosamente, la etapa b) se lleva a cabo utilizando un α-hidroxiéster seleccionado dentro del grupo que comprende glicolato de metilo, glicolato de etilo, glicolato de butilo, lactato de metilo, lactato de etilo, lactato de butilo, lactato de t-butilo, lactato de isopropilo, lactato de isobutilo, 2-hidroxiisobutirato de metilo, 2-hidroxiisobutirato de etilo, 2-hidroxivalerato de etilo, 2-hidroxibutirato de t-butilo, preferentemente 2-hidroxiisobutirato de etilo.
50 Preferentemente, la razón molar entre el 1-bencil-3-halometil-1H-indazol de fórmula (V) y el α-hidroxiácido o αhidroxiéster de fórmula (VI) está comprendida entre 1 y 2, y preferentemente es aproximadamente 1,2.
En particular, la razón molar entre el α-hidroxiácido de fórmula (VI) y la base fuerte está comprendida entre 1 y 3, y 55 preferentemente es aproximadamente 2. Análogamente, la razón molar entre el α-hidroxiéster de fórmula (VI) y la base fuerte está comprendida entre 1 y 1,5, y preferentemente es aproximadamente 1.
Ventajosamente, los grupos R1-R12 de las fórmulas (I), (II), (V), (VI) y (VII), descritos anteriormente, pueden tener el siguiente significado.
60 Preferentemente, R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, están representados por un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo con entre 1 y 3 átomos de carbono.
Claims (4)
- E1073529814-07-2014REIVINDICACIONES1. Procedimiento para la preparación de 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol, representado por la fórmula (I) siguiente:
imagen1 en la queR1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 6 átomos de 10 carbono,R3, R4 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, y un átomo de halógeno,15 R5 puede ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, un grupo alcoxi que presenta de 1 a 3 átomos de carbono, un átomo de halógeno, o junto con uno de entre R6 y R7, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono,R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 20 átomos de carbono, o uno de entre R6 y R7, junto con R5, puede formar un anillo que presenta 5 o 6 átomos de carbono,R10 y R11, que pueden ser iguales o diferentes, son hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 5 átomos de carbono, y 25 R12 es hidrógeno o un grupo alquilo que presenta de 1 a 4 átomos de carbono,en el que30 a) el 1-benzil-3-hidroximetil-1H-indazol representado por la fórmula (II) siguiente:imagen2 se hace reaccionar con un ácido hidrohalogenado de fórmula HX’’, en la que X’’ es un átomo de halógeno seleccionado de entre el grupo que comprende cloro, bromo y yodo, preferentemente cloro, para formar 1bencil-3-halogenometil-1H-indazol representado por la fórmula (V) siguiente:13 E1073529814-07-2014imagen3 b) el 1-bencil-3-halogenometil-1H-indazol representado por la fórmula (V) mencionada anteriormente, se hace reaccionar en presencia de una base fuerte con un compuesto representado por la fórmula (VI) siguiente:imagen4 para formar el 1-bencil-3-hidroximetil-1H-indazol representado por la fórmula (I) mencionada anteriormente.10 2. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1, en el que se provoca que dicho 1-bencil-3-hidroximetil1H-indazol representado por la fórmula (I) forme sales con el grupo carboxilo –COOR12 mediante un tratamiento con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. - 3. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1 en el que R1 y R2, que pueden ser iguales o diferentes, 15 son representados por un átomo de hidrógeno, o un grupo alquilo que presenta de 1 a 3 átomos de carbono.
- 4. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1, en el que R3, R4 y R8, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor.20
- 5. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1 en el que R5 puede ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo metoxi, un grupo etoxi, un átomo de cloro y un átomo de flúor, o junto con R6 y R7 pueden formar un anillo que presenta 6 átomos de carbono.25 6. Procedimiento de preparación según la reivindicación 1 en el que R6 y R7, que pueden ser iguales o diferentes, pueden ser hidrógeno, un grupo metilo, un grupo etilo, o uno de entre R6 y R7 junto con R5 pueden formar un anillo que presenta 6 átomos de carbono.14
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