KR20120042871A - 1-벤질-3-하이드록시메틸-1ｈ-인다졸과 이의 유도체 및 필요한 마그네슘 중간체들의 제조 방법 - Google Patents

1-벤질-3-하이드록시메틸-1ｈ-인다졸과 이의 유도체 및 필요한 마그네슘 중간체들의 제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20120042871A
KR20120042871A KR1020127002338A KR20127002338A KR20120042871A KR 20120042871 A KR20120042871 A KR 20120042871A KR 1020127002338 A KR1020127002338 A KR 1020127002338A KR 20127002338 A KR20127002338 A KR 20127002338A KR 20120042871 A KR20120042871 A KR 20120042871A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
indazole
benzyl
formula
group
carbon atoms
Prior art date
Application number
KR1020127002338A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101735577B1 (ko
Inventor
토르키아롤로 쥴리아노 카라치올로
토마조 이아코안젤리
구이도 푸로티
Original Assignee
아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이 filed Critical 아지엔드 키미쉐 리유나이트 안젤리니 프란체스코 에이.씨.알.에이.에프. 에스.피.에이
Publication of KR20120042871A publication Critical patent/KR20120042871A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101735577B1 publication Critical patent/KR101735577B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System
    • C07F3/02—Magnesium compounds

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 발명은 본 발명은 화학식(II)에 따른 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 화학식(I)에 따른 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸로의 전환 방법에 관한 것이다.
Figure pct00027

Description

1-벤질-3-하이드록시메틸-1Ｈ-인다졸과 이의 유도체 및 필요한 마그네슘 중간체들의 제조 방법{Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-1H-indazole and its derivatives and required magnesium intermediates}
본 발명은 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 제조 방법에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 아래 화학식(II)에 따른 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 아래 화학식(I)에 따른 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸로의 전환 방법에 관한 것이다.
유럽특허 EP-B-0 382 276은 진통 활성을 가진 화학식(A)의 일부 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 유도체:
Figure pct00001
(여기서
동일하거나 다를 수 있는 R 및 R'는 H 또는 C1 - 5알킬이며 R"는 H 또는 C1 - 4알킬이다)
가능하게는 R"가 H일 때 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기를 가진 이의 염 형태를 기술한다.
차례로, 한편 유럽특허 EP-B-0 510 748은 자가면역질환들의 치료에 활성이 있는 약학적 조성물의 제조를 위한 동일한 유도체의 용도를 기술한다.
이것 이외에, 문헌 EP-B1-0 858 337은 R=R'=CH3 및 R"=H인 화학식(A)의 화합물 및 면역억제제를 포함하는 약학적 조성물을 기술한다.
유럽특허 EP-B-1 005 332는 MCP-1의 생산으로부터 유도되는 질환들의 치료에 활성이 있는 약학적 조성물을 제조하는데 동일한 유도체들의 용도를 기술한다.
마지막으로 국제특허출원 WO 2008/061671은 트라이글리세라이드, 콜레스테롤 및 글루코오스의 혈액 수준을 감소시키는 화학식(A)의 화합물의 용도를 기술한다.
화학식(A)의 화합물들의 제조를 위한 다양한 방법들은 상기 특허 EP-B-0 382 276에 기술된다.
특허 EP-B-0 382 276에 기술된 방법들은 이들의 주요 요점으로서 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 제조방법을 가지며, 이로부터 화학식(A)의 화합물들은 세 개의 다른 반응 경로를 통해 얻을 수 있다.
제 1 반응 경로는 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 상응하는 알코올레이트로의 변환을 제공하며, 이는 이후에 X-CRR'-COOR"(X는 할로겐, 아릴렌-SO2-O- 또는 알킬렌-SO2-O-를 포함하는 그룹으로부터 선택된 이탈기이다)와 반응을 일으켜서, 화학식(A)의 화합물들을 생산한다.
제 2 반응 경로는 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 상응하는 3-할로게노메틸 유도체로의 변환을 제공하며, 이는 이후에 화학식 MeO-CRR'-COOR"의 알코올레이트(Me는 알칼리 금속이다)와 반응을 일으켜서, 화학식(A)의 화합물들을 생산한다.
제 3 반응 경로는 수산화나트륨과 같은 알칼리 염기의 존재하에서 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 클로로폼과 화학식 O=CRR'의 케톤의 반응을 제공하며, 화학식(A)의 화합물들(R"는 수소이다)을 생산한다.
특허 EP-B-0 382 276에 기술된 방법들에 의한 주요 중간체 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 제조는 수소화알루미늄리튬(LiAlH4)과 같은 적절한 환원제로 상응하는 3-카복실산을 환원함으로써 수행된다.
본 출원인은 당업계에 공지되고 상기 특허 EP-B-0 382 276에 기술된 합성의 방법들은 여러 단점을 가진다는 것을 알고 있다.
먼저, 1-벤질-1(H)-인다졸-3-카복실산은 시장에서 쉽게 구입할 수 있는 제품이 아니며, 다소 고가이다. 특히 공급업체가 적고 문헌에 기술된 합성 경로들은 또한 비용이 많이 소요되고 구입하기 쉽지 않은 상응하는 1(H)-인다졸-3-카복실산의 벤질화를 제공한다. 둘째로, 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸을 얻기 위한 1-벤질-1(H)-인다졸-3-카복실산의 환원은 높은 희석 배율로 진행된다.
게다가 제 2 반응 경로는 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸을 상응하는 3-클로로메틸 유도체로 변환하기 위해 티온일 클로라이드의 사용을 제공한다. 높은 독성의 물질인 티온일 클로라이드의 사용은 산업적 공정들에서 상당한 안정성과 제어 문제를 유발시킨다.
마지막으로, 제 3 반응 경로(바르겔리니 반응)는 낮은 수율(50% 미만)의 산업적 단점들인, 독성이고 인화성 가스인 일산화탄소의 생성과 산업적으로 제어하기 어려운 현저한 발열 현상의 발생을 보여준다(Davis et al . Synthesis, 12, (2004), 1959-1962). 이와 별개로 바르겔리니 반응은 지방족 알코올이 아닌 페놀로부터 에터들의 합성에서 우수한 용도를 발견한다(US 3,262,850; Cvetovich et al., J. Org. Chem., (2005), 70, 8560-8563).
따라서 본 출원인은 상기 단점들을 극복할 수 있는 화학식(A)의 화합물들을 얻기 위해 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 제조를 위한 새로운 방법을 개발하는 문제를 고려하였다. 특히 본 출원인은 다음 화학식(I)
Figure pct00002
을 가진 화합물을 얻기 위해 화학식(II)
Figure pct00003
을 가진 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸(여기서 R1 내지 R12의 치환기들은 아래 상세한 설명과 청구항에 나타낸 의미를 가진다)의 제조에 대한 문제로 범위를 넓혔다.
본 출원인은 한편으론 본 발명에 공지된 방법들과 비교하여 새로운 방법의 산업적 용도, 수율 및 비용을 상당히 개선하며, 다른 한편으론 이를 사용하여 얻은 화합물들의 품질을 상당히 개선하는 화학식(I)의 화합물들을 얻기 위한 화학식(II)의 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 제조를 위한 새로운 방법을 발견하였다.
본 출원인은 화학식(II)의 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체들은 아래 기술된 화학식(IV)을 갖는 그리니아드 시약을, 예를 들어, 알데하이드, 케톤 또는 아마이드와 같은 적절한 친전자성 화합물과 반응시키고, 필요한 경우, 후속 반응으로, 중간체 카본일 화합물의 환원에 의해 쉽게 얻을 수 있다는 것을 놀랍게 발견하였다.
특히 본 출원인은 화학식(IV)의 그리니아드 시약은 저온에서, 알킬마그네슘 할로겐화물 타입의 그리니아드 시약들과 할로겐/마그네슘 교환 반응을 통해 아래 기술된 화학식(III)의 1-벤질-3-할로게노-1H-인다졸 또는 이의 유도체들로부터 쉽게 얻는다는 것을 놀랍게 발견하였다.
본 출원인은 또한 화학식(IV)의 그리니아드 시약들은 당업계에 공지되지 않았다고 생각한다.
사실 3번 위치에 금속을 가진 당업계에 공지된 인다졸 유기금속 유도체들만이 아연(Knochel et al., Synlett 2005, 267) 또는 구리(Knochel et al ., Synthesis 2006, 15, 2618 및 Knochel et al ., Synlett 2004, 13, 2303-2306)와 같은 금속들을 가진 것들인 반면, 상응하는 3-유기리튬 화합물들(Welch et al ., Synthesis, 1992, 937) 및 3-유기나트륨 유도체(Tertov et al ., Zhurnal Organicheskoi Khimii 1970, 6; 2140)를 제조하기 위해 인다졸 고리를 분해하는 반응들이 공지되어 있다.
문헌에 널리 공지되어 있는 화학식(III)의 상기 1-벤질-3-할로게노-1H-인다졸 유도체들은 3번 위치에 1H-인다졸의 할로겐화와 1번 위치에서 후속 벤질화에 의해 쉽게 얻을 수 있다(Collot et al ., Tetrahedron, 1999, 55, 6917; Coller et al., Aust . J. Chem . 1974, 27, 2343).
본 출원인은 또한 화학식(II)의 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 또는 유도체는 하이드로할로겐 산에 의한 단순 처리에 의해 상응하는 3-할로게노메틸 유도체들로 쉽게 변할 수 있고, 그런 후에 화학식(VI)의 적절한 하이드록시카복실산 또는 에스터에 의한 에테르화에 의해 화학식(I)의 화합물들로 쉽게 변환될 수 있다.
선택적으로, 본 출원인은 화학식(II)의 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체가 아래 기술된 화학식(VII)의 적절한 α-할로게노카복실산 또는 에스터에 의한 에테르화에 의해 화학식(I)의 화합물들로 쉽게 변할 수 있다는 것을 놀랍게 발견하였다.
따라서, 본 발명은 다음 화학식(I):
Figure pct00004
(여기서 R1 내지 R12의 치환기들은 아래 상세한 설명과 청구항에 나타낸 의미를 가진다)로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 유도체들의 제조를 위한 방법에 관한 것이며,
a) 다음 화학식(II)으로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체:
Figure pct00005
는 화학식 HX"의 하이드로할로겐 산(X"는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이다)과 반응하여 다음 화학식(V):
Figure pct00006
로 나타낸 1-벤질-3-할로게노메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체를 형성한다,
b) 상기 화학식(V)로 나타낸 1-벤질-3-할로게노메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체는 다음 화학식(VI)로 나타낸 화합물:
Figure pct00007
과 강염기의 존재하에서 반응하여 상기 화학식(I)로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 유도체를 형성한다.
본 발명의 내용 중에 포함되어 있다.
유리하게는, 다음 화학식(II):
Figure pct00008
로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 및 이의 유도체
(여기서 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소 또는 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기 및 할로겐 원자일 수 있으며,
R5는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자일 수 있고 또는 R6 및 R7의 하나와 함께 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성할 수 있으며,
동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고, 또는 R6 및 R7의 하나는 R5와 함께 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성할 수 있다)의 제조 방법은 다음을 제공한다.
a) 화학식(III)의 1-벤질-3-할로게노-1H-인다졸:
Figure pct00009
(X는 요오드 및 브롬으로부터 선택된 할로겐 원자이며, 바람직하게는 요오드이며, R3-R8은 상기한 의미를 가진다)은 RMgX'의 알킬마그네슘 할로겐화물(R은 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬기이며 X'는 브롬과 염소로부터 선택된 할로겐 원자이며, 바람직하게는 염소이다)과 반응하여 중간체 화합물(IV):
Figure pct00010
을 형성한다.
b) 상기 중간체 화합물(IV)은 화학식 R1-CO-R2(R1 및 R2는 상기한 의미를 가진다)의 카본일 화합물과 반응하여 화학식(II)의 화합물을 형성하고 또는 b)에 대해 선택적으로,
b') 상기 중간체 화합물(IV)은 화학식 R'R"N-CO-R1(동일하거나 다를 수 있는 R' 및 R"은 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기이며 R1은 상기한 의미를 가진다)의 아마이드와 반응하여 중간체 화합물(VIII):
Figure pct00011
을 형성하며, 이것은 카본일기 환원제와 반응하여 화학식(II)의 화합물을 형성한다.
유리하게는, 단계 a)는 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸-테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, t-부틸 메틸 에터, 다이부틸 에터, 자일렌, 톨루엔, 다이클로로메테인, 클로로폼, n-헥세인, n-헵테인 및 이들의 혼합물 등, 바람직하게는 2-메틸-테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물 및 더욱더 바람직하게는 2-메틸-테트라하이드로퓨란의 존재하에서 수행된다.
단계 a)에서 사용된 화학식 RMgX'의 알킬 마그네슘 할로겐화물은 메틸MgCl, 에틸MgCl, n-프로필MgCl, i-프로필MgCl, n-부틸MgCl, i-부틸MgCl, sec-부틸MgCl, t-부틸MgCl, n-펜틸MgCl, n-헥실MgCl, 알릴MgCl, 사이클로헥실MgCl, 메틸MgBr, 에틸MgBr, n-프로필MgBr, i-프로필MgBr, n-부틸MgBr, i-부틸MgBr, sec-부틸MgBr, t-부틸MgBr, n-펜틸MgBr, n-헥실MgBr, 알릴MgBr, 사이클로헥실MgBr, 및 바람직하게는 i-프로필MgCl일 수 있다. 이런 시약들은 구입할 수 있거나 문헌(Silverman et al ., Handbook of Grignard reagents , Chapter 2, CRC Press)에 상세하게 기술된 방법들에 따라 제조될 수 있다.
유리하게는, 단계 a)에서 교환 반응은 문헌(Knochel et al., Chem . Commun ., 2005, 543)에 기술된 대로, LiCl과 같은 리튬 염의 첨가에 의해 촉매작용을 받을 수 있다.
유리하게는, 단계 a)는 -30℃ 내지 +30℃의 온도, 바람직하게는 -20℃ 내지 -10℃의 온도에서 수행된다.
유리하게는, 단계 a)는 1 내지 4, 바람직하게는 1.5 내지 4의 화학식 RMgX'의 알킬 마그네슘 할로겐화물과 화학식(III)의 1-벤질-3-할로게노-1H-인다졸의 몰비를 사용하여 수행된다.
유리하게는, 단계 b)는 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸-테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, t-부틸-메틸 에터, 다이부틸 에터, 자일렌, 톨루엔, 다이클로로메테인, 클로로폼, n-헥세인, n-헵테인 및 이들의 혼합물 등, 바람직하게는 2-메틸-테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔, 자일렌 및 이들의 혼합물 및 더욱더 바람직하게는 2-메틸-테트라하이드로퓨란의 존재하에서 수행된다.
유리하게는, 단계 b)는 예를 들어, 포름알데하이드, 아세트알데하이드, 프로판알, 부탄알, 펜탄알, 헥산알 등과 같은 알데하이드 및 예를 들어, 아세톤, 에틸메틸케톤, 아이소부틸메틸케톤 등과 같은 케톤의 그룹으로부터 선택된 카본일 화합물을 사용하여 수행된다. 포름알데하이드가 바람직하게 사용되며, 특히 적절하게 탈중합된 파라포름알데하이드 또는 트라이옥세인과 같은 폴리머들이 포름알데하이드의 원료로서 사용된다.
유리하게는, 단계 b)는 1 내지 6의 화학식(III)의 1-벤질-3-할로게노-1H-인다졸 및 화학식 R1-CO-R2의 카본일 화합물의 몰 비를 사용하여 수행된다.
유리하게는, 단계 b)는 -30℃ 내지 +30℃의 온도, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 수행된다.
유리하게는, 단계 b')는 N,N-다이메틸포름아마이드, N,N-다이에틸포름아마이드, N,N-다이-n-프로필포름아마이드, N,N-다이메틸아세트아마이드, N,N-다이에틸아세트아마이드, N,N-다이-n-프로필아세트아마이드, N,N-다이메틸프로피온아마이드, N,N-다이에틸프로피온아마이드, N,N-다이-n-프로필프로피온아마이드를 포함하는 그룹으로부터 선택된 알킬 아마이드, 바람직하게는 N,N-다이메틸포름아마이드를 사용하여 수행된다.
유리하게는, 단계 b')는 -30℃ 내지 +30℃의 온도, 바람직하게는 -10℃ 내지 0℃의 온도에서 수행된다.
특히, 단계 b')는 1 내지 4의 화학식(III)의 1-벤질-3-할로게노-1H-인다졸 및 화학식 R'R"N-CO-R1의 아마이드의 몰비를 사용하여 수행된다.
유리하게는, 단계 b')에 사용된 카본일기 환원제는, 예를 들어, NaBH4, KBH4, LiBH4, Zn(BH4)2, Ca(BH4)2, NaAlH4, LiAlH4, Et3SiH, Bu3SnH, i-Bu2AlH, 톨루엔 속 70% NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2와 같은 수소화물 및 유도체들을 포함하는 그룹으로부터 선택된다. 카본일기 환원제는 바람직하게는 톨루엔 속 70% NaAlH2(OCH2CH2OCH3)2이다. 카본일기 환원제들은 문헌들(예를 들어, Smith, March, March's Advanced Organic Chemistry, 5th ed., pages 1197-1205, John Wiley & Sons, Inc. and Carey, Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 4th ed., pages 262-290에 기술)에서 광범위하게 보고된다.
유리하게는, 단계 b')에서 환원은 적절한 용매, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸-테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, t-부틸 메틸 에터, 다이부틸 에터, 자일렌, 톨루엔, 다이클로로메테인, 클로로폼, n-헥세인, n-헵테인, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, i-프로판올, 디글라임(비스-(2-메톡시에틸)에터), 피리딘, 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세트산, 이들의 혼합물 등, 바람직하게는 톨루엔, 자일렌, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸-테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물의 존재하에서 수행된다.
유리하게는, 단계 b')에서 환원은 10℃ 내지 100℃의 온도, 바람직하게는 20℃ 내지 60℃의 온도에서 수행된다.
특히, 단계 b')에서 카본일기의 환원은 1 내지 3, 바람직하게는 2의 수소화물의 당량수를 사용하여 수행된다.
유리하게는, 상기한 화학식(II), (III), (IV) 및 (VIII)에서 R1-R8기들은 다음 의미를 가질 수 있다.
바람직하게는, 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소 원자 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기로 나타내어진다.
바람직하게는, 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 염소 원자 및 불소 원자일 수 있다.
유리하게는, R5는 수소, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 염소 원자 및 불소 원자일 수 있고 또는 R6 및 R7의 하나와 함께 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게는, 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 메틸기, 에틸기일 수 있고 또는 R6 및 R7의 하나는 R5와 함께 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성할 수 있다.
본 발명은 다음 화학식(I):
Figure pct00012
(여기서
R1-R8은 상기 화학식(II)에서의 의미를 가지며,
동일하거나 다를 수 있는 R10 및 R11은 수소 또는 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기이며 및
R12는 수소 또는 1개 내지 4개 탄소 원자를 가진 알킬기이다)로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 유도체들의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 상기 화학식(I)에 도시된 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 유도체들의 제조 방법은 다음을 제공한다:
a) 다음 화학식(II)으로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체:
Figure pct00013
(여기서 R1-R8은 상기 의미를 가진다)는 화학식 HX"의 하이드로할로겐 산(X"는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이다)과 반응하여 다음 화학식(V):
Figure pct00014
(여기서 R1-R8 및 X"는 상기 의미를 가진다)로 나타낸 1-벤질-3-할로게노메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체를 형성한다,
b) 상기 화학식(V)로 나타낸 1-벤질-3-할로게노메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체는 다음 화학식(VI)로 나타낸 화합물:
(여기서 R10, R11 및 R12는 상기 의미를 가지며, R10 및 R11은 동일하거나 다를 수 있다)과 강염기의 존재하에서 반응하여 상기 화학식(I)로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 유도체를 형성한다.
바람직하게는 화학식(I)로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 유도체들의 상기 제조 방법은 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기에 의한 처리로 -COOR12로 나타낸 카복실기의 염의 형성을 포함할 수 있다. 이런 처리는 R12가 수소일 때 상응하는 산에 대해 직접 수행될 수 있고 또는 R12가 1개 내지 4개 탄소 원자의 알킬기일 때 에스터를 가수분해하는 반응 이후에 수행될 수 있다.
유리하게는, 단계 a)는 수용액 또는 유기 용매에서 수행된다. 사용된 화학식 HX"의 하이드로할로겐 산은 1 내지 20, 바람직하게는 1 내지 5, 및 더욱더 바람직하게는 대략 3의 산과 화학식(II)의 화합물 사이의 몰 비를 가지는 농도로 농축되거나 희석된 염산, 브롬산 또는 요오드산, 바람직하게는 염산이다.
유리하게는, 단계 a)는 25℃ 내지 100℃, 바람직하게는 60℃ 내지 90℃의 온도에서 수행된다.
단계 a)에서 바람직하게 사용된 유기 용매는 톨루엔, 자일렌, 아세트산, 다이옥세인, 다이부틸에터, 2-메틸-테트라하이드로퓨란을 포함하는 그룹으로부터 선택된다.
유리하게는, 단계 b)는, 예를 들어, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, N,N-다이메틸포름아마이드, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, 다이메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포르아마이드, 아세톤, 아이소부틸메틸 케톤, 메틸에틸 케톤 또는 이의 혼합물, 바람직하게는 톨루엔 또는 N,N-다이메틸포름아마이드 및 이들의 혼합물인 비양자성 용매들에서 수행된다.
단계 b)에서 사용된 강염기는 바람직하게는 수소화나트륨, 금속 나트륨, 금속 칼륨, 부틸리튬, 리튬-다이아이소프로필 아마이드, 소듐 아마이드, 수소화칼륨을 포함하는 그룹으로부터 선택되며, 바람직하게는 수소화나트륨이다.
유리하게는, 단계 b)는 하이드록시아세트산, 락트산, α-하이드록시아이소부티르산, α-하이드록시부티르산, 2-에틸-2-하이드록시부티르산, 2-하이드록시아이소발레르산, 2-하이드록시-3,3-다이메틸부티르산, 2-하이드록시아이소카프로산을 포함하는 그룹으로부터 선택된 α-하이드록시산, 바람직하게는 α-하이드록시아이소부티르산을 사용하여 수행된다.
유리하게는, 단계 b)는 메틸 글리콜레이트, 에틸 글리콜레이트, 부틸 글리콜레이트, 메틸 락테이트, 에틸 락테이트, 부틸 락테이트, t-부틸 락테이트, 아이소프로필 락테이트, 아이소부틸 락테이트, 메틸-2-하이드록시아이소부티레이트, 에틸-2-하이드록시아이소부티레이트, 에틸-2-하이드록시발레레이트, t-부틸-2-하이드록시부티레이트를 포함하는 그룹으로부터 선택된 α-하이드록시에스터, 바람직하게는 에틸-2-하이드록시아이소부티레이트를 사용하여 수행된다.
바람직하게는, 화학식(V)의 1-벤질-3-할로메틸-1H-인다졸 및 화학식(VI)의 α-하이드록시산 또는 에스터 사이의 몰 비는 1 내지 2, 바람직하게는 1.2이다.
특히, 화학식(VI)의 α-하이드록시산 및 강염기의 몰 비는 1 내지 3이며, 바람직하게는 대략 2이다. 유사하게는 화학식(VI)의 α-하이드록시산 및 강염기의 몰 비는 1 내지 1.5이며, 바람직하게는 대략 1이다.
유리하게는, 상기한 화학식(I), (II), (V), (VI) 및 (VII)에서 그룹 R1-R12는 다음 의미를 가질 수 있다.
바람직하게는, 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소 원자, 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기로 나타내어진다.
바람직하게는, 동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 염소 원자 및 불소 원자일 수 있다.
유리하게는, R5는 수소, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 염소 원자 및 불소 원자일 수 있고 또는 R6 및 R7의 하나와 함께 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게는, 동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 메틸기, 에틸기일 수 있고 또는 R6 및 R7의 하나는 R5와 함께 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성할 수 있다.
바람직하게는, 동일하거나 다를 수 있는 R10 및 R11은 수소 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기이며 R12는 수소 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기이다.
다음 실시예들은 본 발명을 제한하지 않고 본 발명을 설명하려는 것이다.
실험 부분
화합물 3-아이오도-1H-인다졸 및 1-벤질-3-아이오도-1H-인다졸을 콜로트 등에 의해 보고된 절차에 따라 제조하였다(Tetrahedron, 55, 6917, 1999). 화합물 3-브로모-1H-인다졸을 콜러 등에 의해 보고된 절차에 따라 제조하였다(Aust . J. Chem . 1974, 27, 2343).
실시예 1
1-벤질-3-브로모인다졸의 제조
3-브로모-1H-인다졸(90.4g, 0.459mol, 1.0eq.) 및 톨루엔(450mL)을 질소 분위기 하에서 기계적 교반기가 장착된 1리터 플라스크에 놓았다. 그런 후에 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK, 54.2g, 0.483mol, 1.05eq.)를 약 30분 동안 실온에서 첨가하고 벤질 브로마이드(86.3g, 0.505mol, 1.1eq.)를 대략 1.5시간 동안 첨가하였다. 반응이 완결될 때까지 혼합물을 동일한 온도에서 교반하였다(TCL로 확인, 대략 3시간). 그런 후에 0.1M HCl(45mL) 및 물(90mL)을 첨가하고 결과로 얻은 상들을 분리하였다. 유기상을 물로 세척하고, 용매를 감압하에서 증발시켜 적색 오일 잔류물을 얻었다. 그런 후에 생성물을 n-헵테인 첨가를 통해 침전시키고, 여과하고 실온에서 진공하에서 건조시켰다. 수율: 65.9g의 베이지색 고체(수율 50%).
Figure pct00016
실시예 2
1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 제조
2-메틸테트라하이드로퓨란(Me-THF) 속 i-프로필마그네슘 클로라이드(i-PrMgCl)의 용액을 아이오딘 결정으로 활성화된 마그네슘 금속(Mg, 10.91g, 0.4489mol, 1.5eq.)과 무수 Me-THF(185mL) 속 아이소프로필 클로라이드(i-PrCl, 41.0mL, 0.4489mol, 1.5eq.)로부터 질소 분위기 하에서 유지된 적절하게 완전히 건조된 플라스크에서 제조하였다. 대략 -10℃로 냉각한 이후, 무수 Me-THF(120mL) 속 1-벤질-3-아이오도-1H-인다졸의 용액(100g, 0.2993mol, 1.0eq.)을 온도를 일정하게 유지하면서 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하여 할로겐/마그네슘 교환을 완료하였고 노란색 현탁액을 얻었다. 기체 포름알데하이드(대략 115℃에서 150mL의 자일렌 속 54g의 파라포름아마이드의 현탁액을 가열하여 생성)를 0℃ 이하의 온도에서 대략 2시간 동안 이 위를 통과시켰다. 반응이 완결되었을 때, 희석된 H3PO4를 첨가하고 과량의 재중합된 파라포름알데하이드를 여과하여 제거하였다. 상들을 분리하고 그런 후에 유기상을 NaHCO3의 희석 용액으로 세척하고 농축하였다. n-헥세인의 첨가에 의해 침전된 생성물을 여과하여 수집하고 건조하였다. 수율: 56.8g의 백색 고체(79.6%).
Figure pct00017
실시예 3
1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 제조
THF(69mL, 138mmol, 4.0eq.) 속 2M i-PrMgCl의 용액을 질소 분위기하에서 유지된 적절하게 완전히 건조된 플라스크에 첨가하였다. 용액을 대략 -10℃로 냉각하였다. 무수 THF(40mL) 속 1-벤질-3-브로모-1H-인다졸(10g, 34.8mmol, 1.0eq.)을 온도를 일정하게 유지하면서 대략 1시간 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 적어도 6시간 동안 교반하였고 노란색 현탁액을 얻었다. 기체 포름알데하이드(대략 115℃에서 60mL의 자일렌 속 16.7g의 파라포름아마이드의 현탁액을 가열하여 생성)를 0℃ 이하의 온도에서 대략 2시간 동안 이 위를 통과시켰다. 반응이 완결되었을 때, 희석된 H3PO4를 첨가하고 과량의 재중합된 파라포름알데하이드를 여과하여 제거하였다. Me-THF(60mL)를 혼합물에 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 NaHCO3의 희석 용액으로 세척하였다. 유기상의 농축 이후 생성물을 함유하는 오일 잔류물을 얻었다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 미정제 생성물의 후속 정제로 2.8g의 백색 고체(수율:34%)를 얻었다.
Figure pct00018
실시예 4
1-벤질-3-클로로메틸-1H-인다졸의 제조
1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸(400g, 1.7mol, 1eq.), 톨루엔(1.6L) 및 농축 HCl(422mL, 5.1mol, 3.0eq.)을 기계적 교반기와 환류 응축기가 장착된 3구 플라스크에 첨가하였다.
반응 혼합물을 대략 90℃로 가열하고 반응이 완결될 때까지 교반하였다(TLC로 확인, 대략 2시간). 실온으로 냉각한 후, NaCl을 첨가하였고(대략 10g), 상들을 분리하고 수상을 배출하였다. 유기상을 NaHCO3의 포화용액(대략 100mL)으로 세척한 후 농축하였다. n-헥세인의 첨가에 의해 침전된 생성물을 여과하고 건조하였다. 수율: 398.2g의 백색 고체(91%).
Figure pct00019
실시예 5
2-[(1-벤질-1H-인다졸-3-일)메톡시]-2-메틸프로판산의 제조
에틸-2-하이드록시아이소부티레이트(18.5g, 140mmol, 1.2eq.), 톨루엔(100mL) 및 DMF(20mL)를 불활성 분위기하에서 기계적 교반기와 환류 응축기가 장착된 3구 플라스크에 놓았다. 60% NaH(5.6g, 140mmol, 1.2eq.)의 분산액을 대략 1.5시간의 기간 동안 혼합물에 할당하여 첨가하였다. 톨루엔(90mL)과 DMF(60mL) 속 1-벤질-3-클로로메틸-1H-인다졸(30g, 117mmol, 1eq.)의 용액을 적하하여 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 90℃로 가열하고 반응이 완결될 때까지(TLC로 확인, 대략 10시간) 실온으로 유지하였다. 실온으로 냉각한 후 혼합물을 산성화된 물과 물로 세척하였다. 유기상을 감압하에서 농축하고 얻은 오일 잔류물을 적어도 3시간 동안 환류 온도에서 10M NaOH(36mL)로 처리하였다. 농축 HCl의 첨가에 의해 침전된 생성물을 여과하고 건조하였다. 수율: 32.3g의 백색 고체(85%).
mp: 133-134℃
원소 분석:
계산값: C(70.35), H(6.21), N(8.64),
측정값: C(70.15), H(6.17), N(8.63).
Figure pct00020
실시예 6
1-벤질-1H-인다졸-3-카브알데하이드의 제조
THF 속 i-PrMgCl의 용액을 아이오딘 결정으로 활성화된 마그네슘 금속(Mg, 164mg, 6.75mmol, 1.5eq)과 무수 THF(2.8mL) 속 i-PrCl의 용액(0.62mL, 6.75mmol, 1.5eq.)으로부터 질소 분위기 하에서 유지된 적절하게 완전히 건조된 플라스크에서 제조하였다.
대략 -10℃로 냉각한 이후, 무수 THF(5mL) 속 1-벤질-3-아이오도-1H-인다졸의 용액(1.5g, 4.5mmol, 1.0eq.)을 온도를 일정하게 유지하면서 1시간 동안 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가로 1시간 동안 교반하여 할로겐/마그네슘 교환을 완료하였고 노란색 현탁액을 얻었다. 교반하면서, 다이메틸포름아마이드(DMF)(1.4mL, 18mmol, 4eq.)을 0℃ 이하에서 1시간 동안 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 반응이 완결될 때까지(TLC로 확인) 동일한 온도에서 교반하였다.
희석된 H3PO4 및 톨루엔을 반응 혼합물에 첨가하고 상들을 분리하였다. 유기상을 희석된 NaHCO3의 용액으로 세척하였다. 유기상을 농축한 후, n-헥세인의 첨가에 의해 침전된 생성물을 여과하고 건조하였다. 수율: 1.0g의 노란색 고체(94%).
Figure pct00021
실시예 7
1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 제조
1-벤질-1H-인다졸-3-카브알데하이드(2.36g, 10mmol, 1eq.) 및 톨루엔(12mL)을 자석 교반기가 장착되고 질소로 불활성화된 완전히 건조된 100mL 플라스크에 놓았다. 톨루엔(2.8mL, 10mmol, 2eq.) 속 소듐 다이하이드로-비스(2-메톡시에톡시)알루미네이트의 70% 용액을 실온에서 이 용액에 천천히 첨가하였다. 반응을 완결한 후(대략 15분), 2M HCl(10mL), H2O(10mL) 및 톨루엔(15mL)을 첨가하였다. 상들을 분리하고 수상을 톨루엔으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기상들을 물로 세척하고 농축하였다. 그런 후에 생성물을 n-헥세인을 첨가하여 침전하고, 여과하고 건조하였다. 수율: 1.95g의 백색 고체(82.0%).
Figure pct00022

Claims (6)

  1. 다음 화학식(I):
    Figure pct00023

    (여기서 동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소 또는 1개 내지 6개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고,
    동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기 및 할로겐 원자일 수 있으며,
    R5는 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기, 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알콕시기, 할로겐 원자일 수 있고 또는 R6 및 R7의 하나와 함께 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성할 수 있으며,
    동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기일 수 있고, 또는 R6 및 R7의 하나는 R5와 함께 5개 또는 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성할 수 있고,
    동일하거나 다를 수 있는 R10 및 R11은 수소 또는 1개 내지 5개 탄소 원자를 가진 알킬기이며 및
    R12는 수소 또는 1개 내지 4개 탄소 원자를 가진 알킬기이다)로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸의 제조 방법으로서,
    a) 다음 화학식(II)으로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체:
    Figure pct00024

    는 화학식 HX"의 하이드로할로겐 산(X"는 염소, 브롬 및 요오드로 이루어진 그룹으로부터 선택된 할로겐 원자, 바람직하게는 염소이다)과 반응하여 다음 화학식(V):
    Figure pct00025

    로 나타낸 1-벤질-3-할로게노메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체를 형성한다,
    b) 상기 화학식(V)로 나타낸 1-벤질-3-할로게노메틸-1H-인다졸 또는 이의 유도체는 다음 화학식(VI)로 나타낸 화합물:
    Figure pct00026

    과 강염기의 존재하에서 반응하여 상기 화학식(I)로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸을 형성하는 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    화학식(I)로 나타낸 1-벤질-3-하이드록시메틸-1H-인다졸은 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기 염기에 의한 처리로 카복실기 -COOR12를 가진 염들을 형성하는 제조 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    동일하거나 다를 수 있는 R1 및 R2는 수소 원자, 또는 1개 내지 3개 탄소 원자를 가진 알킬기로 나타내어지는 제조 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    동일하거나 다를 수 있는 R3, R4 및 R8은 수소, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 염소 원자 및 불소 원자일 수 있는 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R5는 수소, 메틸기, 에틸기, 메톡시기, 에톡시기, 염소 원자 및 불소 원자일 수 있고 또는 R6 및 R7의 하나와 함께 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성할 수 있는 제조 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    동일하거나 다를 수 있는 R6 및 R7은 수소, 메틸기, 에틸기일 수 있고, 또는 R6 및 R7의 하나는 R5와 함께 6개 탄소 원자를 가진 고리를 형성할 수 있는 제조 방법.
KR1020127002338A 2009-08-03 2010-07-28 1-벤질-3-하이드록시메틸-1ｈ-인다졸과 이의 유도체의 제조 방법 KR101735577B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09425314.3 2009-08-03
EP09425314 2009-08-03
PCT/EP2010/060941 WO2011015502A1 (en) 2009-08-03 2010-07-28 Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl- 1h- indazole and its derivatives and required magnesium intermediates

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120042871A true KR20120042871A (ko) 2012-05-03
KR101735577B1 KR101735577B1 (ko) 2017-05-15

Family

ID=41353924

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127002338A KR101735577B1 (ko) 2009-08-03 2010-07-28 1-벤질-3-하이드록시메틸-1ｈ-인다졸과 이의 유도체의 제조 방법
KR1020127001575A KR101736301B1 (ko) 2009-08-03 2010-07-28 1-벤질-3-하이드록시메틸-1ｈ-인다졸 및 이의 유도체 및 필요한 마그네슘 중간체들의 제조 방법

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020127001575A KR101736301B1 (ko) 2009-08-03 2010-07-28 1-벤질-3-하이드록시메틸-1ｈ-인다졸 및 이의 유도체 및 필요한 마그네슘 중간체들의 제조 방법

Country Status (22)

Country Link
US (2) US8350052B2 (ko)
EP (2) EP2462118B1 (ko)
JP (3) JP5640086B2 (ko)
KR (2) KR101735577B1 (ko)
CN (3) CN102471282A (ko)
AR (2) AR077668A1 (ko)
AU (1) AU2010280828B2 (ko)
BR (2) BR112012002130A2 (ko)
CA (2) CA2765461C (ko)
DK (2) DK2462118T3 (ko)
EA (2) EA019672B1 (ko)
ES (2) ES2480278T3 (ko)
GE (2) GEP20135879B (ko)
HK (2) HK1165409A1 (ko)
IL (2) IL216854A (ko)
MX (2) MX2012001520A (ko)
PL (2) PL2462118T3 (ko)
PT (2) PT2462119E (ko)
SG (2) SG176885A1 (ko)
SI (2) SI2462118T1 (ko)
UA (2) UA106988C2 (ko)
WO (2) WO2011015501A1 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0907974A2 (pt) * 2008-03-07 2015-08-04 Acraf Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar ou prevenir doenças
RU2645344C2 (ru) * 2012-05-18 2018-02-21 Санофи Производные пиразола и их применение в качестве lpar5 антагонистов
EP2850062B1 (en) 2012-05-18 2017-07-19 Sanofi Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation
CN104876872B (zh) * 2015-04-24 2017-07-07 昆明理工大学 一种制备1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑的方法及应用
EP3310353A4 (en) * 2015-06-16 2019-02-06 Translatum Medicus, Inc. COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT AND DIAGNOSIS OF EYE DISEASES
CA3144861A1 (en) * 2019-06-25 2020-12-30 Translatum Medicus, Inc. Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives
CN113929627A (zh) * 2021-10-19 2022-01-14 吕梁学院 一种宾达利的合成方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB860303A (en) 1958-06-20 1961-02-01 Ici Ltd Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª
GB8707051D0 (en) * 1986-04-15 1987-04-29 Ici America Inc Heterocyclic carboxamides
IT1230441B (it) * 1989-02-07 1991-10-23 Acraf Eteri della serie dell'indazolo
IT1253703B (it) 1991-04-22 1995-08-23 Angelini Francesco Ist Ricerca Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie
JP3159614B2 (ja) * 1994-11-28 2001-04-23 三井化学株式会社 クロロアルキルアミン塩酸塩の製造法
IT1276031B1 (it) 1995-10-31 1997-10-24 Angelini Ricerche Spa Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni
IT1293795B1 (it) * 1997-07-28 1999-03-10 Angelini Ricerche Spa Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1
JP2001081080A (ja) * 1999-09-14 2001-03-27 Nissan Chem Ind Ltd ４（５）−クロロメチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール誘導体の製造法
GB0028367D0 (en) * 2000-11-21 2001-01-03 Celltech Chiroscience Ltd Chemical compounds
JP2006137718A (ja) 2004-11-12 2006-06-01 Astellas Pharma Inc インドール若しくはインダゾール誘導体
US7777035B2 (en) * 2005-06-22 2010-08-17 Chemocentryx, Inc. Azaindazole compounds and methods of use
EA017278B9 (ru) * 2005-06-22 2013-01-30 Кемосентрикс, Инк. Соединения азаиндазола и способы применения
US7858645B2 (en) * 2006-11-01 2010-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Indazole derivatives
ITMI20062254A1 (it) 2006-11-24 2008-05-25 Acraf Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca
MX2009008439A (es) * 2007-02-12 2009-08-13 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
BRPI0812014A2 (pt) * 2007-05-25 2014-11-18 Elan Pharm Inc Pirazolopirrolidinas como inibidores de gama secretase, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso dos referidos compostos
KR20100117686A (ko) * 2008-02-29 2010-11-03 어레이 바이오파마 인크. 피라졸[3,4-ｂ]피리딘 ｒａｆ 저해물질
US7919518B2 (en) 2008-03-07 2011-04-05 Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and p40

Also Published As

Publication number Publication date
CA2765461C (en) 2017-04-11
JP2013501019A (ja) 2013-01-10
KR101735577B1 (ko) 2017-05-15
AR077667A1 (es) 2011-09-14
PT2462119E (pt) 2014-07-25
AU2010280828B2 (en) 2016-02-25
ES2481393T3 (es) 2014-07-30
AR077668A1 (es) 2011-09-14
BR112012002130A2 (pt) 2015-09-15
HK1165408A1 (en) 2012-10-05
CA2766235A1 (en) 2011-02-10
US8354544B2 (en) 2013-01-15
EA201270236A1 (ru) 2012-09-28
US20120149912A1 (en) 2012-06-14
KR101736301B1 (ko) 2017-05-29
DK2462118T3 (da) 2014-08-25
CN102471282A (zh) 2012-05-23
PT2462118E (pt) 2014-07-25
IL217097A0 (en) 2012-02-29
AU2010280828A1 (en) 2012-01-19
JP2013501020A (ja) 2013-01-10
SG176950A1 (en) 2012-02-28
DK2462119T3 (da) 2014-09-01
MX2012001520A (es) 2012-06-01
EA201270237A1 (ru) 2012-12-28
IL216854A (en) 2016-02-29
US20120184752A1 (en) 2012-07-19
PL2462118T3 (pl) 2014-10-31
EP2462119B1 (en) 2014-06-11
EP2462119A1 (en) 2012-06-13
AU2010280827A1 (en) 2012-01-12
CN102471281A (zh) 2012-05-23
WO2011015502A1 (en) 2011-02-10
SI2462119T1 (sl) 2014-10-30
HK1165409A1 (en) 2012-10-05
EP2462118A1 (en) 2012-06-13
SI2462118T1 (sl) 2014-10-30
MX2012001519A (es) 2012-06-01
CN102471281B (zh) 2014-10-15
AU2010280827B2 (en) 2016-02-25
EP2462118B1 (en) 2014-06-11
CA2766235C (en) 2017-04-04
KR20120071380A (ko) 2012-07-02
WO2011015501A1 (en) 2011-02-10
CN106518769A (zh) 2017-03-22
AU2010280827A8 (en) 2016-04-07
ES2480278T3 (es) 2014-07-25
CA2765461A1 (en) 2011-02-10
SG176885A1 (en) 2012-01-30
UA106886C2 (uk) 2014-10-27
IL216854A0 (en) 2012-02-29
GEP20135879B (en) 2013-07-10
UA106988C2 (uk) 2014-11-10
EA019672B1 (ru) 2014-05-30
PL2462119T3 (pl) 2014-10-31
JP6200153B2 (ja) 2017-09-20
US8350052B2 (en) 2013-01-08
JP2015205900A (ja) 2015-11-19
JP5640086B2 (ja) 2014-12-10
EA019060B1 (ru) 2013-12-30
IL217097A (en) 2014-02-27
BR112012001731A2 (pt) 2015-09-01
GEP20135878B (en) 2013-07-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101735577B1 (ko) 1-벤질-3-하이드록시메틸-1ｈ-인다졸과 이의 유도체의 제조 방법
AU2010280827B8 (en) Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-1H-indazole and its derivatives and required magnesium intermediates
JP5507147B2 (ja) ピリミジニルアルコール誘導体の製造方法及びその合成中間体
JP4517650B2 (ja) テトラヒドロナフタレン及びナフタレン誘導体の製造方法及び製造中間体
CN116178265A (zh) 一种3-（二氟甲基）-1-甲基-1h-吡唑-4-羧酸的合成方法
JP2002322115A (ja) ２−フェニルアセトフェノン誘導体の製造方法
JP2000344703A (ja) ４−アルコキシメチル−２，３，５，６−テトラフルオロベンジルアルコールの製造法
JPH0673015A (ja) ２，４−ジハロゲノ−５−（ピラゾール−３−イル）安息香酸誘導体及びその中間体の製造方法
JP2003206285A (ja) 新規な１，１，３，３−テトラフルオロ−１Ｈ，３Ｈ−ナフト〔１，８−ｃ，ｄ〕ピラン系化合物及びそれらの製造方法
JP2002114729A (ja) ４−ハロアルコキシベンジルアルコールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant