EA019672B1 - Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения, содержащие магний - Google Patents
Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения, содержащие магний Download PDFInfo
- Publication number
- EA019672B1 EA019672B1 EA201270237A EA201270237A EA019672B1 EA 019672 B1 EA019672 B1 EA 019672B1 EA 201270237 A EA201270237 A EA 201270237A EA 201270237 A EA201270237 A EA 201270237A EA 019672 B1 EA019672 B1 EA 019672B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- benzyl
- indazole
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F3/00—Compounds containing elements of Groups 2 or 12 of the Periodic System
- C07F3/02—Magnesium compounds
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола формулы (II), который предполагают использовать в последующем способе получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола формулы (I)
Description
Настоящее изобретение относится к способу получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола.
В частности, настоящее изобретение относится к способу получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Ниндазола формулы (II), представленной ниже, который должен быть использован в последующем способе получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола формулы (I), представленной ниже.
Существующий уровень техники
Европейский патент ЕР-В-0382276 описывает некоторые производные 1-бензил-3-гидроксиметил1Н-индазола формулы (А), обладающие аналгезирующей активностью
где В и В', которые могут быть одинаковыми или разными, означают Н или С1-5 алкил и В означает Н или С1-4 алкил, возможно в виде их соли с фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим основанием, когда В означает Н.
В свою очередь, европейский патент ЕР-В-0510748, с другой стороны, описывает использование таких же производных для получения фармацевтической композиции, эффективной в лечении аутоиммунных заболеваний.
Кроме того, документ ЕР-В1-0858337 описывает фармацевтическую композицию, содержащую соединение формулы (А), в которой В=В'=СН3 и В=Н, и иммунодепрессант.
Европейский патент ЕР-В-1005332 описывает использование таких же производных для получения фармацевтической композиции, эффективной в лечении состояний, возникающих в результате продуцирования белка МСР-1.
И, наконец, международная патентная заявка \¥О 2008/061671 описывает использование соединения формулы (А) с целью снижения уровней в крови триглицеридов, холестерина и глюкозы.
Различные способы получения соединений формулы (А) описаны в упомянутом выше патенте ЕРВ-0382276.
Способы, описанные в патенте ЕР-В-0382276, включают в качестве ключевого момента получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, из которого могут быть синтезированы соединения формулы (А) тремя различными путями реакции.
Первый путь реакции включает превращение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола в соответствующий алкоголят, который затем подвергают взаимодействию с Х-СВВ'-СООВ, где X является уходящей группой, выбранной из группы, содержащей галогены, арилен-8О2-О- или алкилен-8О2-О-, с получением соединений формулы (А).
Второй путь реакции включает превращение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола в соответствующее 3-галогенметильное производное, которое впоследствии подвергают взаимодействию с алкоголятом формулы МеО-СВВ'-СООВ, где Ме является щелочным металлом, с получением соединений формулы (А).
Третий путь реакции включает взаимодействие 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола с хлороформом и кетоном формулы О=СВВ' в присутствии щелочного основания, такого как гидроксид натрия, с получением соединений формулы (А), где В является водородом.
Получение ключевого промежуточного соединения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола способами, описанными в патенте ЕР-В-0382276, осуществляют путем восстановления соответствующей 3карбоновой кислоты подходящим восстановителем, таким как, например, алюмогидрид лития (ΤίΛ1Η4).
Краткое описание изобретения
Автору стало понятно, что способы синтеза, известные в данной области и описанные в упомянутом выше патенте ЕР-В-0382276, имеют ряд недостатков.
Во-первых, 1-бензил-1(Н)-индазол-3-карбоновая кислота является продуктом, который нелегко приобрести на рынке и является достаточно дорогостоящим. В частности, имеется несколько компанийпоставщиков и путей синтеза, описанных в литературе, включающих бензилирование соответствующей 1(Н)-индазол-3-карбоновой кислоты, которая также является дорогостоящей, и ее нелегко получить. Вовторых, восстановление 1-бензил-1(Н)-индазол-3-карбоновой кислоты для получения 1-бензил-3гидроксиметил-1Н-индазола протекает с высокими показателями разведения.
Кроме того, второй путь реакции включает использование тионилхлорида для превращения 1бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола в соответствующее 3-хлорметильное производное. Использование тионилхлорида, высокотоксичного вещества, порождает проблемы, связанные с существенной безопасностью и задачами управления в промышленных способах.
- 1 019672
И, наконец, в третьем пути реакции (реакция Баргеллини), используемом в производстве, выявлены недостатки, заключающиеся в низком выходе продукта (менее чем 50%), выделении окиси углерода, токсичного и воспламеняющегося газа, и протекании значительных экзотермических процессов, которые трудно регулировать в масштабах промышленного производства (Ωανίδ е! а1., 8уп!йе818, 12, (2004), 19591962). Тем не менее, реакция Баргеллини находит лучшее применение в синтезе простых эфиров из фенолов, а не из алифатических спиртов (И8 3262850; СмеШОсй е! а1., 1. Отд. СБет., (2005), 70, 8560-8563).
Поэтому автор рассматривает проблему развития нового способа получения 1-бензил-3гидроксиметил-1Н-индазола для получения соединений формулы (А), решение которой позволит преодолеть описанные выше недостатки. В частности, автор рассматривает более подробно проблему получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазолов следующей формулы (II)
в которой заместители от В! до В12 имеют значения, указанные ниже в подробном описании и в формуле изобретения.
Автор разработал новый способ синтеза 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазолов формулы (II) для получения соединений формулы (I), который в значительной степени улучшает, с одной стороны, промышленную применимость, выходы и себестоимость нового способа в сравнении с известными до сих пор способами и, с другой стороны, качество соединений, полученных при использовании данного способа.
Автор неожиданно обнаружил, что 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол или его производные формулы (II) могут быть легко получены путем взаимодействия реактива Гриньяра формулы (IV), описанной ниже, с подходящим электрофильным соединением, таким как, например, альдегиды, кетоны или амиды, с последующим восстановлением, при необходимости, промежуточного карбонильного соединения.
В частности, автор неожиданно обнаружил, что реактив Гриньяра формулы (IV) легко получают из 1бензил-3-галоген-1Н-индазола или его производных формулы (III), описанной ниже, посредством реакции обмена галоген/магний с реактивами Гриньяра типа магнийгалогеналкила при низкой температуре.
Автор также полагает, что реактивы Гриньяра формулы (IV) не известны в данной области.
По существу, единственными индазольными металлоорганическими производными, известными в данной области, с металлом в 3 положении являются соединения, включающие металлы, такие как цинк (Киосйе1 е! а1., 8уи1е!!, 2005, 267) или медь (Киосйе1 е! а1., 8уи!Ье818, 2006, 15, 2618 аиб Киосйе1 е! а1., 8уи1ей, 2004, 13, 2303-2306), хотя реакции разложения индазольного кольца, предпринятые с целью получения соответствующих 3-литийорганических соединений (0е1с11 е! а1., БуШНем^ 1992, 937) и 3натрийорганических производных (Тейом е! а1., Ζ1ιιιγπ;·ι1 ОтдаиюБебко) КЫтл, 1970, 6; 2140), являются известными.
Указанные выше 1-бензил-3-галоген-1Н-индазольные производные формулы (III), которые широко известны из литературы, могут быть легко получены путем галогенирования 1Н-индазола в 3 положении с последующим бензилированием в 1 положении (Со11о! е! а1., Те!тайебтои, 1999, 55, 6917; Со11ег е! а1., Аиб!. I. Сйет. 1974, 27, 2343).
Автор также неожиданно обнаружил, что 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол или его производные формулы (II) могут быть легко превращены в соответствующие 3-галогенметильные производные обычной обработкой галогенводородными кислотами и затем в соединения формулы (I) этерификацией с соответствующей гидроксикарбоновой кислотой или сложным эфиром формулы (VI).
Альтернативно, автор также неожиданно обнаружил, что 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол или его производные формулы (II) могут быть легко превращены в соединения формулы (I) путем эте
- 2 019672 рификации с соответствующей α-галогенкарбоновой кислотой или сложным эфиром формулы (VII), описанной ниже.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к способу получения 1-бензил-3гидроксиметил-1Н-индазола и его производных, представленных следующей формулой (II)
в которой заместители от К1 до Я имеют значения, указанные ниже в подробном описании и в формуле изобретения, в котором
а) 1-бензил-3-галоген-1Н-индазол формулы (III)
в которой X является атомом галогена, выбранным из йода и брома, предпочтительно йода, подвергают взаимодействию с магнийгалогеналкилом формулы ЯМдХ', где Я означает алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода, и X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, с образованием промежуточного соединения (IV)
Ь) указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с карбонильным соединением формулы К4-СО-К.2 с образованием соединения формулы (II), или альтернативно
Ь') указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с амидом формулы Я'ЯЫ-СО-Я1, где Я' и Я, которые могут быть одинаковыми или различными, означают алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, с образованием промежуточного соединения (VIII)
которое подвергают взаимодействию с восстанавливающим карбонильную группу средством с образованием соединения формулы (II).
Соединение формулы (II), полученное способом настоящего изобретения, может быть использовано в способе получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазольных производных, представленных следующей формулой (I):
- 3 019672
в которой заместители от К! до К12 имеют значения, указанные ниже в подробном описании и в формуле изобретения.
И, наконец, второй аспект изобретения относится к промежуточному соединению, представленному следующей формулой (IV):
в которой X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, и заместители от К3 до К8 имеют значения, указанные ниже в подробном описании и в формуле изобретения.
Подробное описание изобретения
Первый аспект настоящего изобретения относится к способу получения 1-бензил-3-гидроксиметил1Н-индазола и его производных, представленных следующей формулой (II):
| /г | |||
| ^он | |||
| и | N \ | ||
| X | |||
| 1 ±-. (II) | |||
| К, |
где К1 и К2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,
К3, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и атом галогена,
К5 может означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена, или вместе с одной из групп К6 и К7 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода, и
К6 и К7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или одна из групп К6 и К7 вместе с К5 могут образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода.
Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола и его производных, представленных описанной ниже формулой (II), согласно изобретению предусматривает, что
а) 1-бензил-3-галоген-1Н-индазол формулы (III)
в которой X означает атом галогена, выбранный из йода и брома, предпочтительно йода, и К3-К8 имеют
- 4 019672 описанные выше значения, подвергают взаимодействию с магнийгалогеналкилом формулы ЯМдХ', где Я является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, с образованием промежуточного соединения (IV)
Ь) указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с карбонильным соединением формулы Я1-СО-Я2, где Я1 и Я2 имеют значение, указанное выше, с образованием соединения формулы (II), или альтернативно Ь),
Ь') указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с амидом формулы Я'ЯЫ-СО-Я1, где Я' и Я'', которые могут быть одинаковыми или различными, означают алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и Я1 имеет упомянутые выше значения, с образованием
которое подвергают взаимодействию с восстанавливающим карбонильную группу средством с образованием соединения формулы (II).
Предпочтительно стадию а) осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, н-гептан и их смеси и так далее, предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, толуол, ксилол и их смеси и даже более предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран.
Магнийгалогеналкил формулы ЯМдХ', используемый на стадии а), может представлять собой метил-МдС1, этил-МдС1, н-пропил-МдС1, изопропил-МдС1, н-бутил-МдС1, изобутил-МдС1, втор-бутилМдС1, трет-бутил-МдС1, н-пентил-МдС1, н-гексил-МдС1, аллил-МдС1, циклогексил-МдС1, метил-МдВг, этил-МдВг, н-пропил-МдВг, изопропил-МдВг, н-бутил-МдВг, изобутил-МдВг, втор-бутил-МдВг, третбутил-МдВг, н-пентил-МдВг, н-гексил-МдВг, аллил-МдВг, циклогексил-МдВг и предпочтительно изопропил-МдС1. Указанные реагенты могут быть доступны коммерчески или получены способами, подробно описанными в литературе (8йуегтап с! а1., НапбЬоок οί Сгфпагб геадепк Сйар1ег 2, СЯС Ргезз).
Преимущественно реакция обмена на стадии а) может быть катализирована путем добавления литиевых солей, например ЫС1, как описано в литературе (Кпоейе1 с! а1., СНет. Соттип., 2005, 543).
Преимущественно стадию а) осуществляют при температуре между -30 и +30°С, предпочтительно при температуре между -20 и -10°С.
Преимущественно стадию а) осуществляют с использованием молярного отношения между магнийгалогеналкилом формулы ЯМдХ' и 1-бензил-3-галоген-1Н-индазолом формулы (III), составляющего величину между 1 и 4, предпочтительно между 1,5 и 4.
Преимущественно стадию Ь) осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, н-гептан и их смеси и так далее, предпочтительно 2-метилтетрагидрофуран, тетрагидрофуран, толуол, ксилол и их смеси, но предпочтительнее 2-метилтетрагидрофуран.
Преимущественно стадию Ь) осуществляют при использовании карбонильного соединения, выбранного из группы альдегидов, таких как, например, формальдегид, ацетальдегид, пропаналь, бутаналь, пентаналь, гексаналь и тому подобное, и кетонов, таких как, например, ацетон, этилметилкетон, изобутилметилкетон и тому подобное. Формальдегид является предпочтительным, и, в частности, полимеры, такие как подходящим образом деполимеризованный параформальдегид или триоксан, используют в качестве источника формальдегида.
Преимущественно стадию Ь) осуществляют при использовании молярного отношения между 1бензил-3-галоген-1Н-индазолом формулы (III) и карбонильным соединением формулы Я1-СО-Я2, состав
- 5 019672 ляющего величину между 1 и 6.
Преимущественно стадию Ь) осуществляют при температуре между -30 и +30°С, предпочтительно при температуре между -10 и 0°С.
Преимущественно стадию Ь') осуществляют при использовании алкиламида, выбранного из группы, содержащей Ν,Ν-диметилформамид, Ν,Ν-диэтилформамид, Ν,Ν-ди-н-пропилформамид, Ν,Νдиметилацетамид, Ν,Ν-диэтилацетамид, Ν,Ν-ди-н-пропилацетамид, Ν,Ν-диметилпропионамид, Ν,Νдиэтилпропионамид, Ν, Ν-ди-н-пропилпропионамид, предпочтительно Ν,Ν-диметилформамид.
Преимущественно стадию Ь') осуществляют при температуре между -30 и +30°С, предпочтительно при температуре между -10 и 0°С.
В частности, стадию Ь') осуществляют при использовании молярного отношения между 1-бензил-3галоген-1Н-индазолом формулы (III) и амидом формулы ΚΈ.Ν-ΟΘ-Κ1, составляющего величину между 1 и 4.
Преимущественно восстанавливающее карбонильную группу средство, используемое на стадии Ь'), выбирают из группы, включающей гидриды, такие как, например, Ν;·ιΒΗ4. КВН4, ЫВН4, Ζη(ΒΗ4)2, Са(ВН4)2, ΝηΑ1Η4, ЫА1Н4, Εΐ3§ίΗ, Ви38пН, 1-Ви2А1Н, 70% №А1Н2(ОСН2СН2ОСН3)2 в толуоле и производные соединения. Восстанавливающим карбонильную группу средством является предпочтительно 70% №А1Н2(ОСН2СН2ОСН3)2 в толуоле. Восстанавливающие карбонильную группу средства широко описаны в литературе (описаны, например, в публикации διηίΐΐι, Матей, Магсй'к Абуапсеб Огдашс Сйет1к(гу, 5(П еб., радек 1197-1205, Ιοίιη \УПеу & 8опк, 1пс. апб Сагеу, 8ипбЬегд, Абуапсеб Огдашс Сйет181гу, 4111 еб., радек 262-290).
Преимущественно восстановление на стадии Ь') осуществляют в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, трет-бутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, нгептан, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, диглим (бис-(2-метоксиэтил)овый эфир), пиридин, диметилсульфоксид (ДМСО), уксусная кислота, их смеси и тому подобное, предпочтительно толуол, ксилол, тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран и их смеси.
Преимущественно восстановление на стадии Ь') осуществляют при температуре между 10 и 100°С, предпочтительно при температуре между 20 и 60°С.
В частности, восстановление карбонильной группы на стадии Ь') осуществляют при использовании числа эквивалентов гидрида, составляющего величину между 1 и 3, предпочтительно 2.
Преимущественно группы В1-В8 в формулах (II), (III), (IV) и (VIII), описанных выше, могут иметь следующие значения.
Предпочтительно группы .1 и .2, которые могут быть одинаковыми или различными, представлены атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода.
Предпочтительно группы Е3, Е4 и Е8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут быть представлены водородом, метильной группой, этильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой, атомом хлора и атомом фтора.
Преимущественно К5 может быть водородом, метильной группой, этильной группой, метоксигруппой, этоксигруппой, атомом хлора и атомом фтора или вместе с одной из групп К.6 и Е- может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода.
Предпочтительно группы Е6 и Е-, которые могут быть одинаковыми или различными, могут представлять собой водород, метильную группу, этильную группу или одна из групп Е6 и вместе с К5 могут образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода.
Преимущественно соединение формулы (II), полученное способом настоящего изобретения, используют в способе получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазольных производных, представлен-
в которой
Κι-Κ8 имеют значения, описанные для формулы (II), представленной выше,
К10 и К.ц, которые могут быть одинаковыми или различными, представляют собой водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, и .12 является водородом или алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.
Предпочтительно способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазольных производных,
- 6 019672 представленных описанной выше формулой (I), предусматривает, что
а) 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол или его производное, представленное следующей формулой (II):
в которой В1-В8 имеют описанные выше значения, подвергают взаимодействию с галогенводородной кислотой формулы НХ, где X означает атом галогена, выбранный из группы, состоящей из хлора, брома и йода, предпочтительно хлора, с образованием 1-бензил-3-галогенметил-1Н-индазола или его производного, представленного следующей формулой (V):
в которой В! -В8 и X имеют описанные выше значения,
Ь) 1-бензил-3-галогенметил-1Н-индазол или его производное, представленное указанной выше формулой (V), подвергают взаимодействию в присутствии сильного основания с соединением, представ
в которой В10, Вп, которые могут быть одинаковыми или различными, и В12 имеют указанные выше значения, с образованием 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазольных производных, представленных указанной выше формулой (I).
Альтернативно, способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазольных производных, представленных описанной выше формулой (I), предусматривает, что а') 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол или его производные, представленные описанной выше формулой (II), подвергают взаимодействию в присутствии сильного основания с соединением, представленным следующей формулой (VII)
в которой В10, Вп, которые могут быть одинаковыми или различными, и В12 имеют описанные выше значения и X''' означает атом галогена, выбранный из группы, состоящей из хлора, брома и йода, предпочтительно брома, с образованием 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазольных производных, представленных описанной выше формулой (I).
Предпочтительно описанный выше способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазольных производных, представленных формулой (I), может включать образование соли карбоксильной группы, представленной -СООВ12, путем обработки фармацевтически приемлемым органическим или неорганическим основанием. Указанная обработка может быть осуществлена соответствующей кислотой, когда В12 является водородом, или после реакции гидролиза сложного эфира, когда В12 является алкильной группой, содержащей от 1 до 4 атомов углерода.
Преимущественно стадию а) осуществляют в водном растворе или в органическом растворителе. Используемой галогенводородной кислотой формулы НХ является концентрированная или разбавленная хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота или йодисто-водородная кислота, предпочтительно хлористо-водородная кислота, в такой концентрации, чтобы молярное отношение между
- 7 019672 кислотой и соединением формулы (II) составляло величину между 1 и 20, предпочтительно между 1 и 5 и даже более предпочтительно приблизительно 3.
Преимущественно стадию а) осуществляют при температуре между 25 и 100°С, предпочтительно при температуре между 60 и 90°С.
Органический растворитель, предпочтительно используемый на стадии а), выбирают из группы, состоящей из толуола, ксилола, уксусной кислоты, диоксана, дибутилового эфира, 2метилтетрагидрофурана.
Преимущественно стадию Ь) осуществляют в апротонных растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, толуол, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, ацетон, изобутилметилкетон, метилэтилкетон или их смеси, предпочтительно толуол или Ν,Ν-диметилформамид и их смеси.
Сильное основание, используемое на стадии Ь), предпочтительно выбирают из группы, состоящей из гидрида натрия, металлического натрия, металлического калия, бутиллития, литийдиизопропиламида, амида натрия, гидрида калия, предпочтительно гидрида натрия.
Преимущественно стадию Ь) осуществляют, используя α-гидроксикислоту, выбранную из группы, содержащей гидроксиуксусную кислоту, молочную кислоту, α-гидроксиизомасляную кислоту, αгидроксимасляную кислоту, 2-этил-2-гидроксимасляную кислоту, 2-гидроксиизовалериановую кислоту, 2-гидрокси-3,3-диметилмасляную кислоту, 2-гидроксиизокапроновую кислоту, предпочтительно αгидроксиизомасляную кислоту.
Преимущественно стадию Ь) осуществляют, используя сложный α-гидроксиэфир, выбранный из группы, содержащей метилгликолят, этилгликолят, бутилгликолят, метиллактат, этиллактат, бутиллактат, трет-бутиллактат, изопропиллактат, изобутиллактат, метил-2-гидроксиизобутират, этил-2гидроксиизобутират, этил-2-гидроксивалерат, трет-бутил-2-гидроксибутират, предпочтительно этил-2гидроксиизобутират.
Предпочтительно молярное отношение между 1-бензил-3-галогенметил-1Н-индазолом формулы (V) и α-гидроксикислотой или сложным эфиром формулы (VI) составляет величину между 1 и 2, предпочтительно приблизительно 1,2.
В частности, молярное отношение между α-гидроксикислотой формулы (VI) и сильным основанием составляет между 1 и 3, предпочтительно приблизительно 2. Аналогично, молярное отношение между сложным α-гидроксиэфиром формулы (VI) и сильным основанием составляет между 1 и 1,5, предпочтительно приблизительно 1.
Преимущественно соединение, представленное формулой (VII), используемое на стадии а'), является α-галогенсодержащей кислотой, выбранной из группы, состоящей из бромуксусной кислоты, 2бромпропионовой кислоты, 2-броммасляной кислоты, 2-бромизомасляной кислоты, 2-бром-2бутилпропионовой кислоты, 2-бромвалериановой кислоты, α-бромизовалериановой кислоты, предпочтительно α-бромизомасляной кислоты.
Предпочтительно стадию а') осуществляют при молярном отношении между 1-бензил-3гидроксиметил-1Н-индазолом формулы (II) и α-галогенсодержащей кислотой или сложным эфиром формулы (VII), составляющем между 1 и 3, предпочтительно приблизительно 3.
Преимущественно стадию а') осуществляют в апротонных растворителях, таких как, например, тетрагидрофуран, диоксан, Ν,Ν-диметилформамид, толуол, Ν-метилпирролидон, диметилсульфоксид, гексаметилфосфорамид, ацетон, изобутилметилкетон, метилэтилкетон или их смеси, предпочтительно метилэтилкетон.
Сильное основание, используемое на стадии а'), предпочтительно выбирают из группы, содержащей гидрид натрия, гидрид калия, металлический натрий, металлический калий, гидроксид натрия, гидроксид калия, предпочтительно гидроксид натрия.
Молярное отношение между 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазолом формулы (II) и сильным основанием составляет величину предпочтительно между 1 и 15 и более предпочтительно приблизительно 9.
Преимущественно стадию а') осуществляют при температуре между 25 и 100°С, предпочтительно при температуре между 50 и 70°С.
Преимущественно группы Βι-Βι2 в формулах (I), (II), (V), (VI) и (VII), описанных выше, могут иметь следующие значения.
Предпочтительно В| и В2. которые могут быть одинаковыми или различными, представлены атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода.
Предпочтительно группы В3, В4 и В8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора.
Преимущественно В5 может означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора, или вместе с одной из групп В6 и В- может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода.
Предпочтительно В6 и В7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водо
- 8 019672 род, метильную группу, этильную группу, или одна из групп Кб и К- вместе с К5 могут образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода.
Предпочтительно К10 и Кп, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и К12 является водородом или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его каким-либо образом.
Экспериментальная часть
Соединения 3-йод-1Н-индазол и 1-бензил-3-йод-1Н-индазол получали способом, описанным Со11о1 с1 а1. (Те1тайебгои, 55, 6917, 1999). Соединение 3-бром-1Н-индазол получали способом, описанным Со11ег е! а1. (Аи§1. 1. Сйет. 1974, 27, 2343).
Пример 1. Получение 1-бензил-3-броминдазола.
3-Бром-1Н-индазол (90,4 г, 0,459 моль, 1,0 экв.) и толуол (450 мл) помещали в 1-литровую колбу, снабженную механической мешалкой, в атмосфере азота. Затем трет-бутилат калия (1-ВиОК, 54,2 г, 0,483 моль, 1,05 экв.) добавляли при комнатной температуре в течение приблизительно получаса и бензилбромид (86,3 г, 0,505 моль, 1,1 экв.) добавляли в течение приблизительно 1,5 ч. Смесь оставляли перемешиваться при той же температуре до завершения реакции (проверено ТСХ, приблизительно 3 ч). Затем добавляли 0,1М НС1 (45 мл) и воду (90 мл), и образовавшиеся фазы разделяли. Органическую фазу промывали водой и растворитель упаривали при пониженном давлении с получением маслянистого остатка красного цвета. Затем продукт осаждали посредством добавления н-гептана, фильтровали и сушили в вакууме при комнатной температуре. Выход 65,9 г твердого вещества бежевого цвета (выход 50%).
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\1СО-сГ) δ (м.д.) 5,67 (с, 2Н), 7,29 (м, 6Н), 7,50 (ддд, 1Н, 1=8,6 Гц, 6,9 Гц, 1,0 Гц), 7,60 (дд, 1Н, 1=8,2 Гц, 0,7 Гц), 7,80 (дд, 1Н, 1=8,6 Гц, 0,7 Гц).
13С ЯМР (300 МГц, 1)\1СО-сГ) δ (м.д.) 52,2, 110,4, 119,5, 121,7, 122,9, 127,4, 127,4, 127,6, 127,7, 128,6, 128,6, 129,6, 136,9, 140,5.
Пример 2. Получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола.
Раствор изопропилмагнийхлорида (1-РгМдС1) в 2-метилтетрагидрофуране (Ме-ТГФ) приготовляли в подходящей тщательно высушенной колбе в атмосфере азота из металлического магния (Мд, 10,91 г, 0,4489 моль, 1,5 экв.), активированного кристаллами йода, и раствора изопропилхлорида (1-РгС1, 41,0 мл, 0,4489 моль, 1,5 экв.) в безводном Ме-ТГФ (185 мл). После охлаждения приблизительно до -10°С раствор 1-бензил-3-йод-1Н-индазола (100 г, 0,2993 моль, 1,0 экв.) в безводном Ме-ТГФ (120 мл) добавляли в течение 1 ч, поддерживая постоянной температуру. Реакционную смесь оставляли перемешивать в течение дополнительного часа для завершения обмена галоген/магний и желтую суспензию получали. Газообразный формальдегид (производимый путем нагревания суспензии 54 г параформальдегида в 150 мл ксилола приблизительно при 115°С) пропускали через суспензию в течение приблизительно 2 ч при температуре ниже 0°С. По окончании реакции добавляли разбавленную кислоту Н3РО4 и избыток вновь полимеризованного параформальдегида удаляли фильтрованием. Фазы разделяли и затем органическую фазу промывали разбавленным раствором ЫаНСО3 и затем концентрировали. Продукт, осажденный путем добавления н-гексана, собирали фильтрованием и сушили. Выход 56,8 г твердого вещества белого цвета (79,6%).
Т.пл.: 85-86°С.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\1СО-сГ) δ (м.д.) 4,79 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 5,27 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 5,6 (с, 2Н), 7,12 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,28 (м, 5Н), 7,36 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,86 (д, 1Н, 1=8,2 Гц).
13С ЯМР (300 МГц, 1)\1СО-сГ) δ (м.д.) 51,6, 56,6, 109,6, 120,0, 120,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4,
128,5, 128,5, 137,7, 140,3, 145,2.
Пример 3. Получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола.
Раствор 2М 1-РгМдС1 в ТГФ (69 мл, 138 ммоль, 4,0 экв.) добавляли к подходящей тщательно высушенной колбе в атмосфере азота. Раствор охлаждали приблизительно до -10°С. Раствор 1-бензил-3-бром1Н-индазола (10 г, 34,8 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (40 мл) добавляли в течение приблизительно 1 ч, поддерживая температуру постоянной. Реакционную смесь оставляли перемешиваться в течение по меньшей мере 6 ч и получали желтую суспензию. Газообразный формальдегид (производимый путем нагревания суспензии 16,7 г параформальдегида в 60 мл ксилола приблизительно при 115°С) пропускали через суспензию в течение приблизительно 2 ч при температуре ниже 0°С. По окончании реакции добавляли разбавленную кислоту Н3РО4 и избыток вновь полимеризованного параформальдегида удаляли фильтрованием. К смеси добавляли Ме-ТГФ (60 мл) и фазы разделяли. Органическую фазу промывали разбавленным раствором ЫаНСО3. После концентрирования органической фазы получали маслянистый остаток, содержащий продукт. Последующая очистка сырого продукта хроматографией на силикагеле привела к 2,8 г твердого вещества белого цвета (выход 34%).
Т.пл.: 85-86°С.
Ή ЯМР (300 МГц, 1)\1СО-сГ) δ (м.д.) 4,79 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 5,27 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 5,6 (с, 2Н), 7,12 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,28 (м, 5Н), 7,36 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,86 (д, 1Н, 1=8,2 Гц).
- 9 019672 13С ЯМР (300 МГц, ΌΜΟΘ-ά6) δ (м.д.) 51,6, 56,6, 109,6, 120,0, 120,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4,
128,5, 128,5, 137,7, 140,3, 145,2.
Пример 4. Получение 1-бензил-3-хлорметил-1Н-индазола.
1-Бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазол (400 г, 1,7 моль, 1 экв.), толуол (1,6 л) и концентрированную НС1 (422 мл, 5,1 моль, 3,0 экв.) добавляли к трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой и дефлегматором.
Реакционную смесь нагревали приблизительно до 90°С и оставляли перемешиваться до завершения реакции (проверено ТСХ, приблизительно 2 ч). После охлаждения до комнатной температуры добавляли №1С1 (приблизительно 10 г), фазы разделяли и водную фазу отбрасывали. Органическую фазу промывали насыщенным раствором №1НСО3 (приблизительно 100 мл) и затем концентрировали. Продукт, осажденный путем добавления н-гексана (приблизительно 500 мл), фильтровали и сушили. Выход 398,2 г твердого вещества белого цвета (91%).
Т.пл.: 89-91°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ОМСО-б6) δ (м.д.) 5,14 (с, 2Н), 5,65 (с, 2Н), 7,27 (м, 6Н), 7,43 (м, 1Н), 7,12 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,88 (д, 1Н, 1=8,2 Гц).
13С ЯМР (300 МГц, ОМСО-б6) δ (м.д.) 38,2, 51,8, 110,2, 120,1, 120,9, 121,7, 126,7, 127,3, 127,3, 127,5,
128.5, 128,5, 137,2, 140,4, 140,6.
Пример 5. Получение 2-[(1-бензил-1Н-индазол-3-ил)метокси]-2-метилпропановой кислоты.
Этил-2-гидроксиизобутират (18,5 г, 140 ммоль, 1,2 экв.), толуол (100 мл) и ДМФ (20 мл) помещали в трехгорлую колбу, снабженную механической мешалкой и дефлегматором, в инертной атмосфере. Дисперсию 60% ЫаН (5,6 г, 140 ммоль, 1,2 экв.) добавляли к смеси порциями в течение периода времени, составляющего приблизительно 1,5 ч. Затем раствор 1-бензил-3-хлорметил-1Н-индазола (30 г, 117 ммоль, 1 экв.) в толуоле (90 мл) и ДМФ (60 мл) добавляли по каплям. Реакционную смесь нагревали приблизительно до 90°С и оставляли при указанной температуре до завершения реакции (проверено ТСХ, приблизительно 10 ч). После охлаждения до комнатной температуры смесь промывали подкисленной водой и водой. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и полученный маслянистый остаток обрабатывали 10М раствором ΝαΟΗ (36 мл) при температуре кипячения с обратным холодильником в течение по меньшей мере 3 ч. Продукт, который осаждали путем добавления концентрированной кислоты НС1, фильтровали и сушили. Выход: 32,3 г твердого вещества белого цвета (85%).
Т.пл. 133-134°С.
Элементный анализ:
Вычислено: С (70,35), Н (6,21), N (8,64),
Найдено: С (70,15), Н (6,17), N (8,63).
Ή ЯМР (300 МГц, ПМСО-сГ) δ (м.д.) 1,44 (с, 6Н), 4,76 (с, 2Н), 5,60 (с, 2Н), 7,14 (т, 1Н, 1=7,6 Гц), 7,20-7,34 (м, 5Н), 7,37 (ддд, 1Н, 1=8,3 Гц, 7,0 Гц, 1,1 Гц), 7,66 (д, 1Н, 1=8,4 Гц), 7,94 (д, 1Н, 1=8,1 Гц), 12,77 (с, 1Н).
13С ЯМР (300 МГц, ПМСО-сГ) δ (м.д.) 24,48, 24,48, 51,63, 59,65, 76,93, 109,69, 120,22, 121,06, 122,62, 126,28, 127,36, 127,36, 127,44, 128,46, 128,46, 137,49, 140,31, 141,97, 175,46.
Пример 6. Получение 1-бензил-1Н-индазол-3-карбальдегида.
Раствор 1-РгМдС1 в ТГФ приготовляли в подходящей тщательно высушенной колбе в атмосфере азота из металлического магния (Мд, 164 мг, 6,75 ммоль, 1,5 экв.), активированного кристаллами йода и раствора 1-РгС1 (0,62 мл, 6,75 ммоль, 1,5 экв.), в безводном ТГФ (2,8 мл).
После охлаждения приблизительно до -10°С раствор 1-бензил-3-йод-1Н-индазола (1,5 г, 4,5 ммоль, 1,0 экв.) в безводном ТГФ (5 мл) добавляли к реакционной смеси в течение 1 ч, поддерживая постоянной температуру. Реакционную смесь оставляли перемешивать в течение дополнительного часа до завершения реакции обмена галоген/магний с получением желтой суспензии. При перемешивании диметилформамид (ДМФ) (1,4 мл, 18 ммоль, 4 экв.) добавляли к суспензии в течение 1 ч при температуре ниже 0°С и реакционную смесь оставляли перемешивать при той же температуре до завершения реакции (проверено ТСХ). Разбавленную кислоту Н3РО4 и толуол добавляли к реакционной смеси и фазы разделяли. Органическую фазу промывали разбавленным раствором NаНСΟз. После концентрирования органической фазы продукт, осажденный путем добавления н-гексана, фильтровали и сушили. Выход: 1,0 г твердого вещества желтоватого цвета (94%).
Ή ЯМР (300 МГц, ОМСО-б6) δ (м.д.) 5,84 (с, 2Н), 7,32 (м, 5Н), 7,39 (ддд, 1Н, 1=8,1 Гц, 7,0 Гц, 1,0 Гц), 7,53 (ддд, 1Н, 1=8,4 Гц, 7,0 Гц, 1,2 Гц), 7,90 (дт, 1Н, 1=8,5 Гц, 1,0 Гц), 8,16 (дт, 1Н, 1=8,1 Гц, 1,2 Гц), 10,19 (с, 1Н), 13С ЯМР (300 МГц, ОМСО-б6) δ (м.д.) 52,9, 111,0, 121,0, 121,2, 124,2, 127,5, 127,6, 127,6, 127,9,
128.6, 128,6, 136,2, 140,7, 142,4, 186,8.
Пример 7. Получение 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола.
1-Бензил-1Н-индазол-3-карбальдегид (2,36 г, 10 ммоль, 1 экв.) и толуол (12 мл) помещали в тщательно высушенную колбу, снабженную магнитной мешалкой и заполненную инертным газом азотом. Затем 70% раствор дигидро-бис(2-метоксиэтокси)алюмината натрия в толуоле (2,8 мл, 10 ммоль, 2 экв.)
- 10 019672 медленно добавляли к раствору при комнатной температуре. По окончании реакции добавляли (после приблизительно 15 мин) 2М НС1 (10 мл), Н2О (10 мл) и толуол (15 мл). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали дважды толуолом. Объединенные органические фазы промывали водой и концентрировали. Затем продукт осаждали путем добавления н-гексана, фильтровали и сушили. Выход: 1,95 г твердого вещества белого цвета (82,0%).
Т.пл.: 85-86°С.
Ή ЯМР (300 МГц, ИМСО-66) δ (м.д.) 4,79 (д, 2Н, 1=5,8 Гц), 5,27 (т, 1Н, 1=5,8 Гц), 5,6 (с, 2Н), 7,12 (т, 1Н, 1=7,5 Гц), 7,28 (м, 5Н), 7,36 (т, 1Н, 1=7,2 Гц), 7,64 (д, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,86 (д, 1Н, 1=8,2 Гц).
13С ЯМР (300 МГц, ИМСО-66) δ (м.д.) 51,6, 56,6, 109,6, 120,0, 120,9, 122,2, 126,2, 127,3, 127,3, 127,4,
128,5, 128,5, 137,7, 140,3, 145,2.
Claims (14)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного следующей формулой (II):где Я; и Р2. которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,Я3, Я4 и Я8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и атом галогена,Я5 может означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена или вместе с группами Кб и Я7 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода, иК6 и Я7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или одна из групп Кб и Я7 вместе с Я5 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода, в которома) 1-бензил-3-галоген-1Н-индазол формулы (III) в которой X означает атом галогена, выбранный из йода и брома, предпочтительно йода, подвергают взаимодействию с магнийгалогеналкилом формулы ЯМдХ', где Я является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, с образованием промежуточного соединения (IV)Ь) указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с карбонильным соединением формулы Я1-СО-Я2 с образованием соединения формулы (II).
- 2. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного следующей формулой (II):- 11 019672 где Я1 и Я2, которые могут быть одинаковыми или различными, означают водород или алкильную группу, содержащую от 1 до 6 атомов углерода,Я3, Я4 и Я8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и атом галогена,Я5 может означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена или вместе с группами Я6 и Я7 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода, иЯ6 и Я7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или одна из групп Я6 и Я7 вместе с Я5 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода, в которома) 1-бензил-3-галоген-1Н-индазол формулы (III) в которой X означает атом галогена, выбранный из йода и брома, предпочтительно йода, подвергают взаимодействию с магнийгалогеналкилом формулы ЯМдХ', где Я является алкильной группой, содержащей от 1 до 6 атомов углерода, и X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора, предпочтительно хлора, с образованием промежуточного соединения (IV)Ь') указанное промежуточное соединение (IV) подвергают взаимодействию с амидом формулы Я'ЯЫ-СО-Я1, где Я' и Я'', которые могут быть одинаковыми или различными, означают алкильную группу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода с образованием промежуточного соединения (VIII) которое подвергают взаимодействию с восстанавливающим карбонильную группу средством с образованием соединения формулы (II).
- 3. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1 или 2, в котором указанные стадии а) и Ь) осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, третбутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, н-гептан- 12 019672 и их смеси, и указанную стадию Ь') осуществляют в присутствии растворителя, выбранного из группы, включающей тетрагидрофуран, 2-метилтетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, третбутилметиловый эфир, дибутиловый эфир, ксилол, толуол, дихлорметан, хлороформ, н-гексан, н-гептан, метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол, диглим, пиридин, ДМСО, уксусную кислоту и их смеси.
- 4. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1 или 2, в котором указанный магнийгалогеналкил формулы КМдХ' выбирают из группы, включающей метил-МдС1, этил-МдС1, н-пропил-МдС1, изопропил-МдС1, н-бутил-МдС1, изобутил-МдС1, втор-бутилМдС1, трет-бутил-МдС1, н-пентил-МдС1, н-гексил-МдС1, аллил-МдС1, циклогексил-МдС1, метил-МдВг, этил-МдВг, н-пропил-МдВг, изопропил-МдВг, н-бутил-МдВг, изобутил-МдВг, втор-бутил-МдВг, третбутил-МдВг, н-пентил-МдВг, н-гексил-МдВг, аллил-МдВг и циклогексил-МдВг, предпочтительно изопропил-МдС1.
- 5. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1 или 2, в котором указанную стадию а) осуществляют при использовании молярного отношения между магнийгалогеналкилом КМдХ' и 1-бензил-3-галоген-1Н-индазолом формулы (III), составляющего величину между 1 и 4, предпочтительно между 1,5 и 4.
- 6. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1, в котором указанное карбонильное соединение формулы К1-СО-В2 выбирают из группы, включающей альдегиды и кетоны.
- 7. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1, в котором указанное карбонильное соединение формулы В1-СО-В2 выбирают из группы, включающей формальдегид, ацетальдегид, пропаналь, бутаналь, пентаналь, гексаналь, ацетон, метилэтилкетон и изобутилметилкетон, предпочтительно формальдегид.
- 8. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1, в котором указанную стадию Ь) осуществляют при использовании молярного отношения между 1бензил-3-галоген-1Н-индазолом формулы (III) и карбонильным соединением формулы В|-СО-В2. составляющего величину между 1 и 6.
- 9. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного формулой (II) по п.2, в котором указанный амид формулы Β'Β''Ν-СО-Я! выбирают из группы, включающей Ν,Νдиметилформамид, Ν,Ν-диэтилформамид, Ν,Ν-ди-н-пропилформамид, Ν,Ν-диметилацетамид, Ν,Νдиэтилацетамид, Ν,Ν-ди-н-пропилацетамид, Ν,Ν-диметилпропионамид, Ν,Ν-диэтилпропионамид и Ν,Νди-н-пропилпропионамид, предпочтительно Ν,Ν-диметилформамид.
- 10. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного формулой (II) по п.2, в котором указанную стадию Ь') осуществляют при использовании молярного отношения между 1бензил-3-галоген-1Н-индазолом формулы (III) и амидом формулы К'КК-СО-К1, составляющего величину между 1 и 4.
- 11. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного формулой (II) по п.2, в котором указанное восстанавливающее карбонильную группу средство, используемое на стадии Ь'), выбирают из группы, включающей NаВΗ4, КВН4, ЫВН4, 2и(ВН4)2, Са(ВН4)2, №А1Н4, ЫА1Н4, Εΐ3§ίΗ, Ви38пН, изо-Ви2Л1Н, 70% NаЛ1Η2(ОСΗ2СΗ2ОСΗз)2 в толуоле, предпочтительно 70% №А1Н2(ОСН2СН2ОСН3)2 в толуоле.
- 12. Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1Н-индазола, представленного формулой (II) по п.1 или 2, в которой группы Β1-Β8 в формулах (II), (III), (IV) и (VIII), описанных ранее, могут иметь следующие значения:Βι и Β2, которые могут быть одинаковыми или различными, представлены атомом водорода или алкильной группой, содержащей от 1 до 3 атомов углерода,Β3, В4 и Β8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора,В5 может означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора или вместе с К.6 и В7 может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода, иК.6 и Β7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут представлять собой водород, метильную группу, этильную группу, или одна из групп К.6 и В7 вместе с В5 может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода.
- 13. Промежуточное соединение, представленное следующей формулой (IV):- 13 019672 где X' означает атом галогена, выбранный из брома и хлора,Я3, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, и атом галогена,К5 может означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, алкоксигруппу, содержащую от 1 до 3 атомов углерода, атом галогена или вместе с одной из групп Кб и К7 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода, иКб и К7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, алкильную группу, содержащую от 1 до 5 атомов углерода, или одна из групп К6 и К7 вместе с К5 может образовывать кольцо, содержащее 5 или 6 атомов углерода.
- 14. Промежуточное соединение, представленное формулой (IV) по п.13, гдеX' означает атом хлора,К3, К4 и К8, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора,К5 может означать водород, метильную группу, этильную группу, метоксигруппу, этоксигруппу, атом хлора и атом фтора или вместе с одной из групп К6 и К7 может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода,Кб и К7, которые могут быть одинаковыми или различными, могут означать водород, метильную группу, этильную группу, или одна из групп К6 и К7 вместе с К5 может образовывать кольцо, содержащее 6 атомов углерода.Евразийская патентная организация, ЕАПВРоссия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP09425314 | 2009-08-03 | ||
| PCT/EP2010/060937 WO2011015501A1 (en) | 2009-08-03 | 2010-07-28 | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydr0xymethyl-1h-indaz0le and its derivatives and required magnesium intermediates |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201270237A1 EA201270237A1 (ru) | 2012-12-28 |
| EA019672B1 true EA019672B1 (ru) | 2014-05-30 |
Family
ID=41353924
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201270237A EA019672B1 (ru) | 2009-08-03 | 2010-07-28 | Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения, содержащие магний |
| EA201270236A EA019060B1 (ru) | 2009-08-03 | 2010-07-28 | Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения с магнием |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201270236A EA019060B1 (ru) | 2009-08-03 | 2010-07-28 | Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения с магнием |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US8350052B2 (ru) |
| EP (2) | EP2462118B1 (ru) |
| JP (3) | JP5640086B2 (ru) |
| KR (2) | KR101735577B1 (ru) |
| CN (3) | CN102471282A (ru) |
| AR (2) | AR077668A1 (ru) |
| AU (1) | AU2010280828B2 (ru) |
| BR (2) | BR112012002130A2 (ru) |
| CA (2) | CA2765461C (ru) |
| DK (2) | DK2462118T3 (ru) |
| EA (2) | EA019672B1 (ru) |
| ES (2) | ES2480278T3 (ru) |
| GE (2) | GEP20135879B (ru) |
| HK (2) | HK1165409A1 (ru) |
| IL (2) | IL216854A (ru) |
| MX (2) | MX2012001520A (ru) |
| PL (2) | PL2462118T3 (ru) |
| PT (2) | PT2462119E (ru) |
| SG (2) | SG176885A1 (ru) |
| SI (2) | SI2462118T1 (ru) |
| UA (2) | UA106988C2 (ru) |
| WO (2) | WO2011015501A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0907974A2 (pt) * | 2008-03-07 | 2015-08-04 | Acraf | Composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método para tratar ou prevenir doenças |
| RU2645344C2 (ru) * | 2012-05-18 | 2018-02-21 | Санофи | Производные пиразола и их применение в качестве lpar5 антагонистов |
| EP2850062B1 (en) | 2012-05-18 | 2017-07-19 | Sanofi | Pyridine derivatives and their use in the treatment of conditions associated with pathological thrombus formation |
| CN104876872B (zh) * | 2015-04-24 | 2017-07-07 | 昆明理工大学 | 一种制备1‑叔丁氧基羰基‑3‑羟甲基吲唑的方法及应用 |
| EP3310353A4 (en) * | 2015-06-16 | 2019-02-06 | Translatum Medicus, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATMENT AND DIAGNOSIS OF EYE DISEASES |
| CA3144861A1 (en) * | 2019-06-25 | 2020-12-30 | Translatum Medicus, Inc. | Processes of making 2-((1-benzyl-1h-indazol-3-yl)methoxy)-2-methylpropanoic acid and its derivatives |
| CN113929627A (zh) * | 2021-10-19 | 2022-01-14 | 吕梁学院 | 一种宾达利的合成方法 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0382276A2 (en) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. | Ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-indazole with aliphatic 2-hydroxyacids |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB860303A (en) | 1958-06-20 | 1961-02-01 | Ici Ltd | Pharmaceutical compositions comprising ª‡-aryloxy-aliphatic carboxylic acids and/or ª |
| GB8707051D0 (en) * | 1986-04-15 | 1987-04-29 | Ici America Inc | Heterocyclic carboxamides |
| IT1253703B (it) | 1991-04-22 | 1995-08-23 | Angelini Francesco Ist Ricerca | Uso di acidi metossi alcanoici dell'indazolo per preparare un farmaco attivo nel trattamento di malattie autoimmunitarie |
| JP3159614B2 (ja) * | 1994-11-28 | 2001-04-23 | 三井化学株式会社 | クロロアルキルアミン塩酸塩の製造法 |
| IT1276031B1 (it) | 1995-10-31 | 1997-10-24 | Angelini Ricerche Spa | Composizione farmaceutica per il trattamento delle malattie autoimmuni |
| IT1293795B1 (it) * | 1997-07-28 | 1999-03-10 | Angelini Ricerche Spa | Farmaco attivo nel ridurre la produzione di proteina mcp-1 |
| JP2001081080A (ja) * | 1999-09-14 | 2001-03-27 | Nissan Chem Ind Ltd | ４（５）−クロロメチル−２−フェニル−１，２，３−トリアゾール誘導体の製造法 |
| GB0028367D0 (en) * | 2000-11-21 | 2001-01-03 | Celltech Chiroscience Ltd | Chemical compounds |
| JP2006137718A (ja) | 2004-11-12 | 2006-06-01 | Astellas Pharma Inc | インドール若しくはインダゾール誘導体 |
| US7777035B2 (en) * | 2005-06-22 | 2010-08-17 | Chemocentryx, Inc. | Azaindazole compounds and methods of use |
| EA017278B9 (ru) * | 2005-06-22 | 2013-01-30 | Кемосентрикс, Инк. | Соединения азаиндазола и способы применения |
| US7858645B2 (en) * | 2006-11-01 | 2010-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Indazole derivatives |
| ITMI20062254A1 (it) | 2006-11-24 | 2008-05-25 | Acraf | Uso di un acido metossi-alcanoico dell'indazolo per preparare una composizione farmaceutca |
| MX2009008439A (es) * | 2007-02-12 | 2009-08-13 | Intermune Inc | Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c. |
| BRPI0812014A2 (pt) * | 2007-05-25 | 2014-11-18 | Elan Pharm Inc | Pirazolopirrolidinas como inibidores de gama secretase, composição farmacêutica compreendendo as mesmas e uso dos referidos compostos |
| KR20100117686A (ko) * | 2008-02-29 | 2010-11-03 | 어레이 바이오파마 인크. | 피라졸[3,4-ｂ]피리딘 ｒａｆ 저해물질 |
| US7919518B2 (en) | 2008-03-07 | 2011-04-05 | Aziende Chimiche Riunite Angelini Francesco A.C.R.A.F. S.P.A. | 1-benzyl-3-hydroxymethylindazole derivatives and use thereof in the treatment of diseases based on the expression of MCP-1, CX3CR1 and p40 |
-
2010
- 2010-07-28 JP JP2012523288A patent/JP5640086B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 EA EA201270237A patent/EA019672B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-28 BR BR112012002130A patent/BR112012002130A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-07-28 JP JP2012523289A patent/JP6200153B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 CN CN2010800344095A patent/CN102471282A/zh active Pending
- 2010-07-28 MX MX2012001520A patent/MX2012001520A/es active IP Right Grant
- 2010-07-28 KR KR1020127002338A patent/KR101735577B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-28 EP EP10735298.1A patent/EP2462118B1/en not_active Not-in-force
- 2010-07-28 SG SG2011093309A patent/SG176885A1/en unknown
- 2010-07-28 PL PL10735298T patent/PL2462118T3/pl unknown
- 2010-07-28 US US13/381,137 patent/US8350052B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 PT PT107393449T patent/PT2462119E/pt unknown
- 2010-07-28 UA UAA201115300A patent/UA106988C2/ru unknown
- 2010-07-28 EA EA201270236A patent/EA019060B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-07-28 KR KR1020127001575A patent/KR101736301B1/ko active IP Right Grant
- 2010-07-28 WO PCT/EP2010/060937 patent/WO2011015501A1/en active Application Filing
- 2010-07-28 PL PL10739344T patent/PL2462119T3/pl unknown
- 2010-07-28 DK DK10735298.1T patent/DK2462118T3/da active
- 2010-07-28 GE GEAP201012611A patent/GEP20135879B/en unknown
- 2010-07-28 EP EP10739344.9A patent/EP2462119B1/en not_active Not-in-force
- 2010-07-28 CN CN201080034391.9A patent/CN102471281B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 US US13/377,588 patent/US8354544B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 WO PCT/EP2010/060941 patent/WO2011015502A1/en active Application Filing
- 2010-07-28 AU AU2010280828A patent/AU2010280828B2/en not_active Ceased
- 2010-07-28 CA CA2765461A patent/CA2765461C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 BR BRBR112012001731-4A patent/BR112012001731A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-07-28 CN CN201610870938.8A patent/CN106518769A/zh active Pending
- 2010-07-28 SI SI201030728T patent/SI2462118T1/sl unknown
- 2010-07-28 SG SG2011095023A patent/SG176950A1/en unknown
- 2010-07-28 GE GEAP201012610A patent/GEP20135878B/en unknown
- 2010-07-28 CA CA2766235A patent/CA2766235C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-07-28 ES ES10739344.9T patent/ES2480278T3/es active Active
- 2010-07-28 MX MX2012001519A patent/MX2012001519A/es active IP Right Grant
- 2010-07-28 PT PT107352981T patent/PT2462118E/pt unknown
- 2010-07-28 DK DK10739344.9T patent/DK2462119T3/da active
- 2010-07-28 SI SI201030729T patent/SI2462119T1/sl unknown
- 2010-07-28 UA UAA201115299A patent/UA106886C2/uk unknown
- 2010-07-28 ES ES10735298.1T patent/ES2481393T3/es active Active
- 2010-08-02 AR ARP100102816A patent/AR077668A1/es unknown
- 2010-08-02 AR ARP100102815A patent/AR077667A1/es unknown
-
2011
- 2011-12-08 IL IL216854A patent/IL216854A/en not_active IP Right Cessation
- 2011-12-20 IL IL217097A patent/IL217097A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-06-18 HK HK12105914.8A patent/HK1165409A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2012-06-18 HK HK12105913.9A patent/HK1165408A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2015
- 2015-06-09 JP JP2015116951A patent/JP2015205900A/ja active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0382276A2 (en) * | 1989-02-07 | 1990-08-16 | AZIENDE CHIMICHE RIUNITE ANGELINI FRANCESCO A.C.R.A.F. S.p.A. | Ethers of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-indazole with aliphatic 2-hydroxyacids |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA019672B1 (ru) | Способ получения 1-бензил-3-гидроксиметил-1н-индазола и его производных и необходимые промежуточные соединения, содержащие магний | |
| MXPA05000258A (es) | Acidos arilboronicos sustituidos, su preparacion y sus precursores. | |
| JPH0853395A (ja) | フッ素化β−ケトエステルの製造方法 | |
| JP4321065B2 (ja) | キノリンカルボキシアルデヒド誘導体の製造法及びその中間体 | |
| JP2984848B2 (ja) | Ｎ―アルキルピラゾール誘導体の製法 | |
| JP3998925B2 (ja) | ３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| AU2010280827B8 (en) | Process for the preparation of 1-benzyl-3-hydroxymethyl-1H-indazole and its derivatives and required magnesium intermediates | |
| JP3819473B2 (ja) | ４，４−ビスハロメチル−３−オキソアルカンカルボン酸誘導体とそれを用いる３−シクロプロピル−３−オキソプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| JP4516831B2 (ja) | シス−ジャスモンの製造方法 | |
| JP4018816B2 (ja) | シクロヘプテノン誘導体及びその製造方法並びにそれを利用してシクロヘプトイミダゾール誘導体を製造する方法 | |
| JP2023530761A (ja) | １，４－二置換ピリダジン化合物を製造するためのプロセス | |
| JP4105198B2 (ja) | １，１−シクロプロパンジメタノールの製造方法 | |
| CZ307255B6 (cs) | Nový způsob přípravy elvitegraviru | |
| JP2021521127A (ja) | ２，６−ジアルキルフェニル酢酸の製造方法 | |
| JP2003342211A (ja) | ４，４−ジフルオロ−３−ブテン−１−オール誘導体の製造法 | |
| JP2011074073A (ja) | ２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）エタノールの製造法 | |
| JP2009532444A (ja) | ２−アルキル−３−アリールプロパ−２−エン−１−オールの製造法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): RU |