JP2009532444A - ２−アルキル−３−アリールプロパ−２−エン−１−オールの製造法 - Google Patents

Abstract

式（Ｉ）［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、それぞれ、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロゲン、ポリハロＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ポリハロＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルコキシであって、ともにＨであることはなく、Ｒ₃はＣ₁〜Ｃ₈アルキルである］で示される化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（II）［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ、先に定義されたとおりであり、Ｘは、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、トシラートまたはメシラートである］で示される化合物をプロパ−２−イン−１−オールと反応させて、式（III）で示される化合物を得、
（ｂ）式（III）の化合物を、アルキル−金属化合物（「アルキル」は、Ｒ₃について先に定義されたとおりである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。

Description

本発明は、（Ｅ）−２−アルキル−３−アリールプロパ−２−エン−１−オールを製造するための立体選択的な方法、および該方法の工程で得られる新規中間体に関するものである。

欧州特許出願公開第０ ６７８ ５０３号公報（EP-A-0 678 503）は、レニン阻害特性を有し、薬学的配合物中に抗高血圧剤として用いることができる、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカンカルボキサミドを記載している。そこに記載された製造法は、特にときには不満足である収率、および反応工程の数に関して、工業的方法としては不適切である。そこに記載された方法の大きな短所は、純粋なジアステレオマーの全収率があまりにも低いことである。

国際公開第２００２／０２４８７号公報（WO 2002/02487 A1）には、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカンカルボキサミドのための改良された製造法が記載されている。そこに記載された方法では、アリールアルデヒドを２−アルキル酢酸エステルと反応させて、３−ヒドロキシ−２−アルキル−３−アリールプロピオン酸エステルを得て、これからアルコール官能基を、離脱基へと変換した後に除去して、２−アルキル−３−アリールアクリル酸エステルを得て、これを（Ｅ）−２−アルキル−３−アリールプロパ−２−エン−１−オールへと還元して、次いでこれを、高い立体選択性を有する不斉水素化によって水素化して、キラルな２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オールを得る。次いで、キラルな２−メチル−３−フェニルプロパン−１−オールを、水素化によって（３−ハロ−２−アルキルプロピル）アリール化合物へと変換して、これをキラルな（Ｅ）−５−ハロ−２−アルキルペンタ−４−エンアミドと反応させて、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドを得る。次いで、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドの二重結合を、同時に、５位でハロゲン化し、４位でラクトン化によってヒドロキシル化し、次いで、ハロゲン化物をアジ化物に置き換え、ラクトンをアミド化し、そうしてアジ化物をアミン基へと変換する。所望されるアルカンカルボキサミドは、この方法で、欧州特許出願公開第０ ６７８ ５０３号公報に刊行された方法より有意に高い全体的収率で得られるが、工程数の多いことが不都合である。

新規な方法では、出発材料は、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドであって、より効率的で、より短い新規な経路によってこれを製造する。

２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドは、たとえば、式（Ａ）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、それぞれ、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロゲン、ポリハロＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ポリハロＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルコキシであって、ともにＨであることはなく、Ｒ₃は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり、Ｒ₄は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり、Ｒ₅は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈アルコキシであり、Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、あるいはＲ₅およびＲ₆は、一緒になって、場合によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル−、フェニル−またはベンジル−置換された、テトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンもしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−Ｃ（Ｏ）−である］
に相当する。

式（Ａ）の化合物は、国際公開第２００２／０２４８７号公報に記載の方法と同様にして、式（Ｂ）：

で示される化合物を、式（Ｃ）：

［式中、Ｒ₁〜Ｒ₆は、それぞれ、先に定義されたとおりであり、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物とアルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下で反応させることによって得られる。ＹおよびＺは、好ましくは、それぞれ、ＢｒまたはＣｌであり、より好ましくはＣｌである。

式（Ｃ）の化合物は、対応するカルボン酸エステル、カルボキサミドまたはハロゲン化カルボニルをアミド化またはアミノ基転移することによって製造することができる。トリアルキルアルミニウムまたはジアルキルアルミニウムハロゲン化物の存在下での、たとえばトリメチルアルミニウム＝またはジメチルアルミニウム＝クロリドによる、カルボン酸エステルおよびアミンからのカルボキサミドの形成は、S. M. WeinrebがOrganic Synthesis, 59, pp. 49-53 (1980)に記載している。カルボン酸エステルは、trans−１，３−ジハロプロペン（たとえばtrans−１，３−ジクロロプロペン）と対応するカルボン酸エステルとの強塩基、たとえばアルカリ金属アミドの存在下での反応によって得られる。

式（Ｂ）の化合物は、国際公開第２００２／０２４８７号公報に記載の方法と同様にして、式（Ｄ）の２−アルキル−３−アリール−１−プロパノールからのハロゲン化によって製造してもよい。鏡像異性体として実質的に純粋な式（Ｄ）の２−アルキル−３−アリール−１−プロパノールは、対応する（Ｅ）−アリルアルコールのエナンチオ選択的水素化によって製造することができる。

特定の実施態様では、式（Ｂ）の化合物は、Ｔｅｋｔｕｒｎａ（登録商標）の名称で米国で最近承認されたレニンインヒビターの活性成分である、アリスキレン（aliskiren：ＳＰＰ１００の名称でも公知である）の商業的に用いられる合成における重要な中間体である（「Ｓｙｎｔｈｏｎ Ａ」の名称で公知である）。このレニンインヒビターの製造自体は、この技術分野のための極めて複雑な作業課題を構成する［W. Wolfson, Chemistry & Biology, 13, pp. 1119-1120 (2006)］。

ここに、意外にも、下記の式（Ｉ）の（Ｅ）−２−アルキル−３−アリールプロパ−２−エン−１−オールは、２，７−ジアルキル−８−アリール−４−オクテノイルアミドから着手される進行の際に述べられた新規な製造法のための枢要な中間体であって、僅か二つにすぎない工程で高収率で製造できること、すなわち、適切に置換された不飽和芳香族臭化物、ヨウ化物、あるいはトリフラート、トシラートまたはメシラートをプロパ−２−イン−１−オールと反応させて、３−アリールプロパ−２−イン−１−オールを得るとき、生成物は高収率で得られることが見出された。これは、たとえば、C. GottardoがTetrahedron Letters, 43, pp. 7091-7094 (2002)（「第２セクション」および「表１」）で、またM. CushmanがJournal of Medicinal Chemistry, 47, pp. 3149-3162 (2004)（化合物５２から化合物５３への変換）で、電子供与置換基（特にメタ位の）を有するハロゲン化アリールは、交差カップリングにおける反応性が非置換ハロゲン化アリール、または電子求引性置換基を有するハロゲン化アリールより有意に低いことを記載かつ立証していることから、予想外である。

３−アリールプロパ−２−イン−１−オールは、この方法の重要な中間体である。これらの３−アリールプロパ−２−イン−１−オールから進行させると、（Ｅ）−２−アルキル−３−アリールプロパ−２−エン−１−オールは、アルキル−金属化合物との反応によって高収率で得られる。

１−アリールプロパ−２−イン化合物のための最初の工程と類似する方法は、文献では、S. BhattacharyaおよびS. SenguptaがTetrahedron Letters, Vol. 45 (2004), pp. 8733-8736に記載している。その上、２−アルキル−３−フェニルプロパ−２−エン−１−オール化合物についての第二の工程と類似する方法は、文献では、J. G. DuboudinおよびB. JousseaumeがJournal of Organometallic Chemistry, Vol. 168 (1979), pp. 1-11にか、またはA. ClaesseonがTetrahedron Letters, Vol. 15 (1974), pp. 2161-2162に記載している。

δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカンカルボキサミドを製造するための国際公開第２００２／０２４８７号公報から公知の方法と比較すると、この新規な方法は、それが有意に短いこと、および−１０℃未満の温度で実施しなければならない反応工程が回避されることが注目に値して、工業的規模での製造に実際的かつ経済的に好都合である。

本発明は、式（Ｉ）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、独立して、それぞれ、Ｈ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、ハロゲン、ポリハロＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ、ポリハロＣ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルキルまたはＣ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルコキシであって、ともにＨであることはなく、Ｒ₃は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルである］
で示される化合物を製造する方法であって、
（ａ）式（II）：

［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ、先に定義されたとおりであり、Ｘは、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、トシラートまたはメシラートである］
で示される化合物を、プロパ−２−イン−１−オールと反応させて、式（III）：

で示される化合物を得、
（ｂ）式（III）の化合物を、アルキル−金属化合物（「アルキル」は、Ｒ₃について先に定義されたとおりである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る
ことを特徴とする方法を提供する。

Ｒ₁およびＲ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルとしては、直鎖または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびtert−ブチル、ペンチルならびにヘキシルである。

Ｒ₁およびＲ₂は、ポリハロＣ₁〜Ｃ₈アルキルとしては、直鎖または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜４個、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する。例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２，２，２−トリフルオロエチルである。

Ｒ₁およびＲ₂は、ポリハロＣ₁〜Ｃ₈アルコキシとしては、直鎖または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜４個、より好ましくは１または２個の炭素原子を有する。例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ、２−クロロエトキシおよび２，２，２−トリフルオロエトキシである。

Ｒ₁およびＲ₂は、ポリハロＣ₁〜Ｃ₈アルキルおよびポリハロＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ中のハロゲンをはじめとするハロゲンとしては、Ｆ、ＣｌまたはＢｒであってよくて、ＦおよびＣｌが好ましい。

Ｒ₁およびＲ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシとしては、直鎖または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロポキシ、ｎ−、ｉ−およびtert−ブトキシ、ペントキシおよびヘキソキシである。

Ｒ₁およびＲ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルキルとしては、直鎖または分枝鎖状であってよい。このアルコキシ基は、好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子を有し、アルキル基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メトキシメチル、１−メトキシエタ−２−イル、１−メトキシプロパ−３−イル、１−メトキシブタ−４−イル、メトキシペンチル、メトキシヘキシル、エトキシメチル、１−エトキシエタ−２−イル、１−エトキシプロパ−３−イル、１−エトキシブタ−４−イル、エトキシペンチル、エトキシヘキシル、プロポキシメチル、ブトキシメチル、１−プロポキシエタ−２−イルおよび１−ブトキシエタ−２−イルである。

Ｒ₁およびＲ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルコキシとしては、直鎖または分枝鎖状であってよい。このアルコキシ基は、好ましくは１〜４個、特に１または２個の炭素原子を有し、アルコキシ基は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メトキシメトキシ、２−メトキシエトキシ、３−メトキシプロポキシ、４−メトキシブトキシ、メトキシペントキシ、メトキシヘキソキシ、エトキシメトキシ、２−エトキシエトキシ、３−エトキシプロポキシ、４−エトキシブトキシ、エトキシペントキシ、エトキシヘキソキシ、プロポキシメトキシ、ブトキシメトキシ、２−プロポキシエトキシおよび２−ブトキシエトキシである。

先述および後述の化合物群は、閉鎖的であると見なしてはならず、むしろ、これらの化合物群の一部は、相互にか、もしくは上記の定義と交換するか、または賢明な方式で、たとえば一般的な定義をより具体的な定義と置き換えるよう省略してもよい。定義は、たとえば原子に関する一般的な原子価のような、一般的な化学的原理に従って有効である。

好適実施態様では、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基であり、Ｒ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基またはＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基である。

更に好適な実施態様では、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基であり、Ｒ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基である。

更に好適な実施態様では、Ｒ₁は、メトキシ−またはエトキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ₂は、好ましくはメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。

特に好ましいのは、Ｒ₁が３−メトキシプロポキシまたは４−メトキシブトキシであり、Ｒ₂がメチルまたはメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。

非常に特に好ましいのは、Ｒ₁が３−メトキシプロポキシであり、Ｒ₂がメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。

Ｒ₃は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルとしては、直鎖または分枝鎖状であってよく、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。例は、メチル、エチル、ｎ−およびｉ−プロピル、ｎ−、ｉ−およびtert−ブチル、ペンチルおよびヘキシルである。好適実施態様では、式（Ｉ）の化合物中のＲ₃は、イソプロピルである。

更に好適な実施態様では、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基であり、Ｒ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基またはＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基であり、Ｒ₃は、イソプロピルである。

更に好適な実施態様では、Ｒ₁は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基であり、Ｒ₂は、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル基またはＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ基であり、Ｒ₃は、イソプロピルである。

非常に特に好適な実施態様は、Ｒ₁が３−メトキシプロポキシであり、Ｒ₂がメトキシであり、Ｒ₃がイソプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。

工程（ａ）で用いられる式（II）の出発化合物（Ｘ＝Ｂｒ、Ｉ）は、公知であるか、または公知の方法と同様にして製造することができる。式（II）の出発化合物（Ｘ＝トリフラート、トシラート、メシラート）は、対応するフェノールから、公知の方法と同様にして得られる。

工程（ａ）は、好都合には、比較的高い温度、たとえば６０〜９０℃で、触媒量のパラジウム触媒、たとえばＰｄ（ＰＰｈ₃）₄もしくはＰｄ（ＰＰｈ₃）₂Ｃｌ₂またはＰｄ／Ｃ＋ＰＰｈ₃、および場合により触媒量のハロゲン化銅（Ｉ）、たとえばＣｕＩの存在下で、かつ少なくとも等価量のアミン塩基の存在下で実施する。反応は、溶媒なしでも適切に実施されるが、極性プロトン性溶媒、たとえば水中で実施することもできる。適切なアミン塩基は、たとえば、ピペリジン、ピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミンまたはアンモニアである。

工程（ｂ）での添加は、好都合には、比較的低い温度、たとえば−１０℃ないし室温（たとえば２３℃）で、触媒量のハロゲン化銅（Ｉ）、たとえばＣｕＩの存在下で実施する。アルキル−金属化合物は、過剰に用いるのが好都合である。反応は、場合により、添加剤、たとえばＴＭＥＤＡの存在下で実施することができる。反応は、式（III）の化合物が容易に溶解する溶媒中でも適切に実施され、エーテル、たとえばジエチルエーテル、テトラヒドロフランおよびジオキサンが適切である。テトラヒドロフランおよびジオキサンが特に適切である。

好適なアルキル−金属化合物は、ハロゲン化アルキルマグネシウムである（ここで、「ハロゲン化物」は、ＢｒまたはＣｌである）。

工程（ｂ）の反応は、位置特異的に進行し、所望される式（Ｉ）の生成物へと実質的に独占的に導く。

本発明による位置特異的な方法は、δ−アミノ−γ−ヒドロキシ−ω−アリールアルカンカルボキサミドを全段階にわたって高収率で製造するための中間体を製造するのに用いることができる。高い全体的収率は、この方法を工業的使用に適切にする。

本発明は、式（III）：

［式中、Ｒ₁は、メトキシプロポキシであり、Ｒ₂は、メトキシである］
で示される化合物（中間体）も提供する。

本発明は、請求項１記載の方法も提供して、ここでは、請求項１により製造された式（Ｉ）の化合物を、不斉水素化によって、式（Ｄ）：

［式中、
Ｒ₁は、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基であり、
Ｒ₂は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ基であり、
Ｒ₃は、イソプロピルである］
で示される化合物へと変換し、
式（Ｄ）の化合物を、ハロゲン化によって式（Ｂ）：

［式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物へと変換し、
式（Ｂ）の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下で、式（Ｃ）：

［式中、Ｒ₄は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり、Ｒ₅は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₈アルコキシであり、Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、あるいはＲ₅およびＲ₆は、一緒になって、場合によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル−、フェニル−またはベンジル−置換された、テトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンもしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
で示される化合物と反応させて、式（Ａ）の化合物を得る。

Ｒ₁、Ｒ₂およびＲ₃には、先に記載した実施態様および好適な実施態様が該当する。

好適実施態様では、Ｒ₁は、メトキシ−またはエトキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ₂は、好ましくはメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである。

以下の実施例は、本発明を詳細に例示する。

実施例
Ｈｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ Ｃ−１８（５μm）上のＨＰＬＣ勾配；カラム：４ｘ１２５mm）：
（Ｉ）５分＋２．５分間に水^*９０％／アセトニトリル^*１０％から水^*０％／アセトニトリル^*１００％まで（１．５ml／分）。
II．４０分間に水^*９５％／アセトニトリル^*５％から水^*０％／アセトニトリル^*１００％まで（０．８ml／分）。
^* ０．１％トリクロロ酢酸を含有。

〔実施例Ａ〕
２−［１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オール（Ａ２）の製造法

実施例Ａ１：
３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパ−２−イン−１−オールの製造
２５０ml入り丸底フラスコに、初めに１７．９９１mmolの４−ブロモ−１−メトキシ−２−（３−メトキシプロポキシ）ベンゼン［１７３３３６−７６−０］および０．７２０mmolのテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）を仕込み、装置を高真空下で３０分間排気し、次いでアルゴンで満たした。ピロリジン４５ml、および３５．９８２mmolのプロパ−２−イン−１−オールを、反応容器に加え、溶液を、８０℃で１７時間にわたって撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液２００mlに注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（２ｘ３５０ml）で抽出した。併せた有機相を、食塩水（２００ml）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでの蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、６０Ｆ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）によって、残渣から標記化合物Ａ１を褐色の油として得た（３．９６g）。Ｒｆ＝０．２１（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）；Ｒｔ＝３．３２（勾配Ｉ）。

実施例Ａ２：
２−［１−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］メタ−（Ｅ）−イリデン］−３−メチルブタン−１−オールの製造
乾燥した５０ml入りシュレンク管に、テトラヒドロフラン２０ml中４．０３４mmolの３−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）フェニル］プロパ−２−イン−１−オールの溶液をアルゴン雰囲気下で仕込んだ。溶液を０．４０３mmolの固体のヨウ化銅（Ｉ）と混合し、懸濁液を０℃に冷却した。次いで、ジエチルエーテル中２．０モル濃度のイソプロピルマグネシウム＝クロリドの溶液６．０５mlを加えた。得られた混合物を０℃で３．５時間にわたって撹拌した。次いで、反応混合物を、０℃の飽和塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、次いで水および酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した（２回）。併せた有機相を、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、ロータリーエバポレーターでの蒸発によって濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、６０Ｆ、酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）によって、残渣から標記化合物Ａ２を黄色の油として得た（９６７mg）。Ｒｆ＝０．４８（酢酸エチル：ヘプタン＝２：１）；Ｒｔ＝３．９７（勾配Ｉ）。

Claims (9)

1. 式（Ｉ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ₁は、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基であり、
   Ｒ₂は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ基であり、
   Ｒ₃は、イソプロピルである］
   で示される化合物を製造する方法であって、
   （ａ）式（II）：
   

   

   
   ［式中、Ｒ₁およびＲ₂は、それぞれ、先に定義されたとおりであり、Ｘは、Ｂｒ、Ｉ、トリフラート、トシラートまたはメシラートである］
   で示される化合物を、プロパ−２−イン−１−オールと反応させて、式（III）：
   

   

   
   で示される化合物を得、
   （ｂ）式（III）の化合物を、アルキル−金属化合物（「アルキル」は、Ｒ₃について先に定義されたとおりである）と反応させて、式（Ｉ）の化合物を得る
   ことを特徴とする方法。
2. Ｒ₁がメトキシ−またはエトキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ₂がメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである、請求項１記載の方法。
3. Ｒ₁が３−メトキシプロポキシまたは４−メトキシブトキシであり、Ｒ₂がメチルまたはメトキシである、請求項１記載の方法。
4. Ｒ₁が３−メトキシプロポキシであり、Ｒ₂がメトキシである、請求項１記載の方法。
5. 式（III）：
   

   

   
   ［式中、Ｒ₁は、メトキシプロポキシであり、Ｒ₂は、メトキシである］
   で示される化合物。
6. 請求項１により製造された式（Ｉ）の化合物を、不斉水素化によって式（Ｄ）：
   

   

   
   ［式中、
   Ｒ₁は、直鎖または分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシＣ₁〜Ｃ₈アルコキシ基であり、
   Ｒ₂は、直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖Ｃ₁〜Ｃ₈アルコキシ基であり、
   Ｒ₃は、イソプロピルである］
   で示される化合物へと変換し、
   式（Ｄ）の化合物を、ハロゲン化によって式（Ｂ）：
   

   

   
   ［式中、Ｙは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
   で示される化合物へと変換し、
   式（Ｂ）の化合物を、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の存在下で、式（Ｃ）：
   

   

   
   ［式中、Ｒ₄は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであり、Ｒ₅は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルもしくはＣ₁〜Ｃ₈アルコキシであり、Ｒ₆は、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキルであるか、あるいはＲ₅およびＲ₆は、一緒になって、場合によりＣ₁〜Ｃ₄アルキル−、フェニル−またはベンジル−置換された、テトラメチレン、ペンタメチレン、３−オキサ−１，５−ペンチレンもしくは−ＣＨ₂ＣＨ₂Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｚは、Ｃｌ、ＢｒまたはＩである］
   で示される化合物と反応させて、式（Ａ）：
   

   

   
   の化合物を得る、請求項１記載の方法。
7. Ｒ₁がメトキシ−またはエトキシ−Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシであり、Ｒ₂がメチル、エチル、メトキシまたはエトキシである、請求項６記載の方法。
8. Ｒ₁が３−メトキシプロポキシまたは４−メトキシブトキシであり、Ｒ₂がメチルまたはメトキシである、請求項６記載の方法。
9. Ｒ₁が３−メトキシプロポキシであり、Ｒ₂がメトキシである、請求項６記載の方法。