KR102606541B1 - 바이페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 - Google Patents
바이페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 바이페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 바이페닐설폰아마이드 유도체는 글루카곤 수용체에 대하여 우수한 활성 억제 효과를 나타낼 뿐 아니라, 글루카곤-유도 cAMP 생성과 글루카곤-유도 글루코즈의 생성을 효과적으로 억제시키고, 당뇨병 질환 동물 모델에서 혈당치를 낮추는 우수한 효과가 있는 바, 글루카곤 수용체 활성 관련 질환 예를 들어 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있는 유용한 효과가 있다.
Description
본 발명은 바이페닐설폰아마이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
글루카곤 (Glucagon)은 췌장의 랑게르한스섬의 알파 세포에서 분비하는 내분비 호르몬으로, 간에서 글리코겐분해 (Glycogenolysis)와 글루코즈신생합성 (Gluconeogenesis)을 증가시켜 간에서 글루코즈 (Glucose) 생성을 촉진시켜 혈당을 증가시키는 것으로 잘 알려져 있다.
글루카곤은 7막관통 G-단백질 연결 수용체 상과 (seven-transmembrane G-protein coupled receptor superfamily) 중 하나인 글루카곤 수용체 (GCGR, Glucagon Receptor)를 통해 표적 조직에 작용한다. GCGR에 결합하는 글루카곤은 아데닐산 고리화효소 (adenylyl cyclase)를 활성화시키고 세포내 사이클릭 아데노신 모노 포스페이트 (cAMP, cyclic adenosine monophosphate)를 증가시켜 생물학적 효과를 유발한다. GCGR 중화 항체 (GCGR neutralizing antibodies), 안티센스 올리고뉴클로오티드 (anti-sense oligonucleotides) 및/또는 펩타이드 및 소분자 GCGR 길항제에 의한 GCGR의 저해는 다양한 당뇨병 모델에서 간내 글루코즈 생산을 감소시키고 내당능을 향상시키는 것으로 나타났다.
제2형 당뇨병에서 고글루카곤혈증 (hyperglucagonemia)은 고혈당 (hyperglycemia)과 관련이 있으며, 상승된 글루카곤 수준은 간 글루코즈 생성을 증가시킴으로써 고혈당증의 상태 (hyperglycemic condition)를 악화시킨다. 이에, 글루카곤 수용체를 타겟으로 한 글루카곤 수용체 길항제 개발이 유수의 제약회사에서 이루어지고 있다. 글루카곤 수용체 길항제는 2형 당뇨 동물 모델에서 혈당을 유의하게 감소시키는 것으로 밝혀져 있으며, 임상실험에서도 혈당의 감소효과가 나타나므로 2형 당뇨병 환자에서 혈당의 개선 효과를 기대할 수 있다.
현재까지 개발된 글루카곤 수용체 길항제 약물들은 Bayer 사의 Bay 27-9955, Merck 사의 MK-0893/MK-3577, Pfizer 사의 PF-06291874, Eli Lily 사의 LY-2409021, Ligand 사의 LGD-6972 등이 개발되어 있지만, LGD-6972를 제외한 대부분의 약물은 임상실험에서 여러 부작용 때문에 개발이 중단되었고, 이중 아직까지 당뇨병 치료제로 개발이 완성된 약물은 없는 바, 글루카곤 수용체를 타깃한 약물 개발을 위한 시도는 지속적으로 이루어지고 있다.
상기한 배경하에, 본 발명자들은 글루카곤 수용체를 타깃한 신규 억제제를 개발하기 위해 노력하였으며, 그 결과 본 발명에 따른 바이페닐설폰아마이드 유도체가 글루카곤 수용체에 대하여 우수한 활성 억제 효과를 나타낼 뿐 아니라, 글루카곤-유도 cAMP 생성과 글루카곤-유도 글루코즈의 생성을 효과적으로 억제시키고, 당뇨병 질환 동물 모델에서 혈당치를 낮추는 우수한 효과가 있음을 밝힌 바, 본 발명 바이페닐설폰아마이드 유도체를 유효성분으로 함유하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물이 제공될 수 있음을 확인하여, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 글루카곤 수용체를 타깃한 신규 억제제 화합물을 제공하는 것이며, 이의 우수한 혈당강하 효과로부터 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R3는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
R4는 -COOR5 또는 -SO2-OR5이고,
상기 R5는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
n은 1 내지 5의 정수이고; 및
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 할로젠, 시아노, 히드록시, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치횐된다).
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 치료방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 약물의 제조에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 바이페닐설폰아마이드 유도체는 글루카곤 수용체에 대하여 우수한 활성 억제 효과를 나타낼 뿐 아니라, 글루카곤-유도 cAMP 생성과 글루카곤-유도 글루코즈의 생성을 효과적으로 억제시키고, 당뇨병 질환 동물 모델에서 혈당치를 낮추는 우수한 효과가 있는 바, 글루카곤 수용체 활성 관련 질환 예를 들어 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공할 수 있는 유용한 효과가 있다.
도 1은 GCGR (Glucagon Receptor) 발현 세포주에 본 발명 화합물 처리에 따른 세포 독성 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 2는 GCGR (Glucagon Receptor) 발현 세포주에 본 발명 화합물 처리에 따른 글루카곤 유도 cAMP 생성률 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 GCGR 발현 세포주에 본 발명 화합물 처리 용량에 따른 글루카곤 유도 cAMP 생성률 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 IC50 값을 산출하기 위하여 GCGR 발현 세포주에 대한 본 발명 화합물 처리 용량에 따른 글루카곤 유도 cAMP 생성률 변화를 관찰한 그래프이다.
도 5는 마우스 간 세포주에 본 발명 화합물 처리에 따른 글루카곤 유도 글루코즈 생성률 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 마우스 간 세포주에 본 발명 화합물 처리 용량에 따른 글루카곤 유도 cAMP 생성률 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 고지방 식이 유도 비만 마우스에서 실험 첫날 5시간 금식 후 본 발명 화합물 또는 양성 대조군(LGD-6972) 투여에 따른 혈중 글루카곤 유도 글루코즈 생성률 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 8은 고지방 식이 유도 비만 마우스에서 본 발명 화합물 또는 양성 대조군(LGD-6972) 투여에 따른 글루카곤 유도 글루코즈 변동폭 시험의 AUC(Area Under the Curve)를 측정하여 도시한 그래프이다.
도 9는 고지방 식이 유도 비만 마우스에서 본 발명 화합물 또는 양성 대조군(LGD-6972) 투여에 따른 실험 시작 주차(0 주차)와 마지막 주차(6 주차)의 체중을 측정하여 나타내느 그래프이다.
도 10은 본 발명 화합물 또는 양성 대조군(LGD-6972) 투여에 따른 고지방 식이 유도 비만 마우스의 일일 먹이 섭취량을 매일 측정 후 산출된 평균값을 나타낸 그래프이다.
도 11은 고지방 식이 유도 비만 마우스에서 본 발명 화합물 또는 양성 대조군(LGD-6972) 투여에 따른 0, 3 및 4 주차 비절식 혈중 글루코즈 수치를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 12는 고지방 식이 유도 비만 마우스를 실험 6 주차에 14시간 동안 금식시키고 2g/kg의 글루코즈를 복강 내 주사한 후, 각각의 본 발명 화합물 처리 실험군 또는 양성 대조군(LGD-6972)의 글루코즈 주입 후 시간 경과에 따른 혈중 글루코즈 수치 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 13은 랫트에 본 발명 화합물 정맥 투여(IV) 후 약동학적 프로필을 조사하기 위해, 투여 후 시간 경과에 따른 본 발명 화합물의 혈장 농도를 나타낸 그래프이다.
도 2는 GCGR (Glucagon Receptor) 발현 세포주에 본 발명 화합물 처리에 따른 글루카곤 유도 cAMP 생성률 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 3은 GCGR 발현 세포주에 본 발명 화합물 처리 용량에 따른 글루카곤 유도 cAMP 생성률 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 4는 IC50 값을 산출하기 위하여 GCGR 발현 세포주에 대한 본 발명 화합물 처리 용량에 따른 글루카곤 유도 cAMP 생성률 변화를 관찰한 그래프이다.
도 5는 마우스 간 세포주에 본 발명 화합물 처리에 따른 글루카곤 유도 글루코즈 생성률 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 6은 마우스 간 세포주에 본 발명 화합물 처리 용량에 따른 글루카곤 유도 cAMP 생성률 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 7은 고지방 식이 유도 비만 마우스에서 실험 첫날 5시간 금식 후 본 발명 화합물 또는 양성 대조군(LGD-6972) 투여에 따른 혈중 글루카곤 유도 글루코즈 생성률 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 8은 고지방 식이 유도 비만 마우스에서 본 발명 화합물 또는 양성 대조군(LGD-6972) 투여에 따른 글루카곤 유도 글루코즈 변동폭 시험의 AUC(Area Under the Curve)를 측정하여 도시한 그래프이다.
도 9는 고지방 식이 유도 비만 마우스에서 본 발명 화합물 또는 양성 대조군(LGD-6972) 투여에 따른 실험 시작 주차(0 주차)와 마지막 주차(6 주차)의 체중을 측정하여 나타내느 그래프이다.
도 10은 본 발명 화합물 또는 양성 대조군(LGD-6972) 투여에 따른 고지방 식이 유도 비만 마우스의 일일 먹이 섭취량을 매일 측정 후 산출된 평균값을 나타낸 그래프이다.
도 11은 고지방 식이 유도 비만 마우스에서 본 발명 화합물 또는 양성 대조군(LGD-6972) 투여에 따른 0, 3 및 4 주차 비절식 혈중 글루코즈 수치를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 12는 고지방 식이 유도 비만 마우스를 실험 6 주차에 14시간 동안 금식시키고 2g/kg의 글루코즈를 복강 내 주사한 후, 각각의 본 발명 화합물 처리 실험군 또는 양성 대조군(LGD-6972)의 글루코즈 주입 후 시간 경과에 따른 혈중 글루코즈 수치 변화를 측정하여 나타낸 그래프이다.
도 13은 랫트에 본 발명 화합물 정맥 투여(IV) 후 약동학적 프로필을 조사하기 위해, 투여 후 시간 경과에 따른 본 발명 화합물의 혈장 농도를 나타낸 그래프이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 일 측면은 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R3는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
R4는 -COOR5 또는 -SO2-OR5이고,
상기 R5는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
n은 1 내지 5의 정수이고; 및
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 할로젠, 시아노, 히드록시, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치횐된다).
본 발명의 일 구체예에서, 상기 R1은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
상기 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
상기 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 및
상기 R4는 -COOH이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 상기 R1은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C3-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
상기 R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
상기 R3는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 및
상기 R4는 -COOH이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 R1은 n-프로필, n-부틸 또는 -CH2CH2CF3이고;
상기 R2는 수소 또는 메틸이고;
상기 R3는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, tert-부틸 또는 -CF3이고; 및
상기 R4는 -COOH이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
(1) 3-(4-(N-프로필-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(2) 3-(4-((4'-클로로-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(3) 3-(4-((N-프로필-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(4) 3-(4-((4'-(tert-부틸)-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(5) 3-(4-((3',5'-디클로로-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(6) 3-(4-((2'-플루오로-N-프로필-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(7) 3-(4-((4'-클로로-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(8) 3-(4-((4'-(트리플루오로메틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(9) 3-(4-((4'-(tert-부틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(10) 3-(4-((4'-클로로-2,6-디메틸-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(11) 3-(4-((2,6-디메틸-N-프로필-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(12) 3-(4-((4'-(tert-부틸)-2,6-디메틸-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(13) 3-(4-((N-부틸-4'-클로로-2,6-디메틸-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(14) 3-(4-((N-부틸-2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(15) 3-(4-((4'-(tert-부틸)-N-부틸-2,6-디메틸-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(16) 3-(4-((4'-클로로-2,6-디메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(17) 3-(4-((2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산; 및
(18) 3-(4-((4'-(tert-부틸)-2,6-디메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산, 아인산 등과 같은 무기산류, 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류 등과 같은 무독성 유기산, 트리플루오로아세트산, 아세테이트, 안식향산, 구연산, 젖산, 말레인산, 글루콘산, 메탄설폰산, 4-톨루엔설폰산, 주석산, 푸마르산 등과 같은 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염의 종류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등을 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 유도체를 메탄올, 에탄올, 아세톤, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등과 같은 유기용매에 녹이고 유기산 또는 무기산을 가하여 생성된 침전물을 여과, 건조시켜 제조하거나, 용매와 과량의 산을 감압 증류한 후 건조시켜 유기용매 하에서 결정화시켜서 제조할 수 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 또한, 이에 대응하는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염(예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
나아가, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염뿐만 아니라, 이로부터 제조될 수 있는 용매화물, 광학 이성질체, 수화물 등을 모두 포함한다.
본 발명의 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 글루카곤 수용체 활성 관련 질환은 글루카곤 수용체 활성을 억제하여 예방 또는 치료될 수 있는 질환으로 이해될 수 있고, 예를 들어 글루카곤에 의해 유도되는 cAMP 생성 또는 글루코즈 생성을 억제하여 예방 또는 치료될 수 있는 질환 및 혈중 글루코즈 수치를 강하시켜 예방 또는 치료될 수 있는 질환으로 이해될 수 있다. 상기 글루카곤 수용체 활성 관련 질환은 예를 들어 대사성 질환이다.
상기 대사성 질환은 당뇨, 비만, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군 (Syndrome X) 및 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 GCGR (Glucagon Receptor) 활성을 저해하고, 글루카곤에 의해 유도되는 cAMP 생성 또는 글루코즈 생성을 억제하고, 혈중 글루코즈 수치를 강하시키는 것으로부터 상기 글루카곤 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
본 발명의 일 구체예에서, 독성이 나타나지 않은 GCGR 발현 세포주에 본 발명의 화합물을 처리한 결과, 글루카곤에 의해 유도되는 cAMP 생성이 처리 용량 의존적으로 억제됨을 확인하였고(도 1, 도 2, 도 3 및 도 4 참조), 글루카곤에 의해 유도되는 글루코즈 생성 역시 처리 용량 의존적으로 억제됨을 확인하였다(도 5 및 도 6 참조).
또한, 고지방식이 유도 비만 마우스에서 본 발명의 화합물을 처리한 결과, 혈중 글루카곤 유도 글루코즈 수치가 현저히 감소하고(도 7 참조), AUC(area under the curve)가 감소하고(도 8 참조), 공복 혈당 수치가 감소하고(도 11 참조), 고혈당(hyperglycemia) 상태에서 혈중 글루쿠즈 수치를 감소시키는 효과를 확인하였다(도 12 참조). 나아가, 본 발명 화합물은 정맥 투여하였을 때 우수한 약동학적 프로필이 확인된다(도 13 참조).
따라서, 본 발명의 바이페닐설폰아마이드 유도체는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환 예를 들어 당뇨병의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등 이 포함되며, 이러한 고형제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스 (sucrose) 또는 락토오스 (lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용된다. 경구투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜 (propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테로 등이 사용될 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 하는 약학적 조성물은 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여는 피하주사, 정맥주사, 근육 내 주사 또는 흉부 내 주사를 주입하는 방법에 의한다.
이때, 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위하여 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 안정제 또는 완충제와 함께 물에 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고, 이를 앰플 또는 바이알 단위 투여형으로 제조할 수 있다. 상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제, 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경/연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제, 엘릭시르제, 트로키제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제 (예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/또는 글리신), 활택제 (예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘 등과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염 등과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 측면은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물을 제공한다.
여기서, 상기 글루카곤 수용체 활성 관련 질환은 글루카곤 수용체 활성을 억제하여 예방 또는 개선될 수 있는 질환으로 이해될 수 있고, 예를 들어 글루카곤에 의해 유도되는 cAMP 생성 또는 글루코즈 생성을 억제하여 예방 또는 개선될 수 있는 질환 및 혈중 글루코즈 수치를 강하시켜 예방 또는 개선될 수 있는 질환으로 이해될 수 있다. 상기 글루카곤 수용체 활성 관련 질환은 예를 들어 대사성 질환이다.
상기 대사성 질환은 당뇨, 비만, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군 (Syndrome X) 및 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 GCGR (Glucagon Receptor) 활성을 저해하고, 글루카곤에 의해 유도되는 cAMP 생성 또는 글루코즈 생성을 억제하고, 혈중 글루코즈 수치를 강하시키는 것으로부터 상기 글루카곤 수용체 활성 관련 질환을 예방 또는 개선할 수 있다.
따라서, 본 발명의 바이페닐설폰아마이드 유도체는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환 예를 들어 당뇨병의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 3-(4-(N-프로필-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
단계 1: 에틸 3-(4-니트로벤즈아미도)프로파노에이트의 제조
0℃에서 CHCl3 (135 mL)에 녹인 β-알라닌에틸에스테르하이드로클로라이드 (4.1g, 26.9mmol) 및 TEA (8.3mL, 59.3mmol)의 교반 된 용액에 4-니트로벤조일클로라이드 (5g, 26.9mmol)를 연속적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석 하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척 한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 SiO2 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여, 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (q, J = 5.4 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 172.8, 165.4, 149.5, 139.9, 128.2, 123.7, 61.0, 35.7, 33.6, 14.1; HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calculated for C12H15N2O5 + 267.0903, found 267.0913.
단계 2: 에틸 3-(4-아미노벤즈아미도)프로파노에이트의 제조
MeOH (75mL) 중의 상기 단계 1의 화합물 (6.15g, 23.1mmol)의 교반 된 용액에 팔라듐 (10 % on carbon, 250mg, 0.231mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 5 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 MeOH로 세척 하였다. 여과 후 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 SiO2 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여, 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.15 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (bs, 2H), 3.68 (q, J = 6.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 173.1, 167.1, 149.6, 128.7, 123.9, 114.1, 60.7, 35.2, 34.1, 14.2; HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calculated for C12H17N2O3 + 237.1161, found 237.1153.
단계 3: 에틸 3-(4-(프로필아미노)벤즈아미도)프로파노에이트의 제조
MeOH (42 mL) 중의 상기 단계 2의 화합물 (2 g, 8.46 mmol)의 교반 된 용액에 팔라듐 (10 % on carbon, 450mg, 0.846mmol) 및 프로판알 (0.909mL, 12.7mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 수소 분위기 하에서 밤새 교반 하였다. 반응 혼합물을 여과하고 MeOH로 세척 하였다. 여과 후 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 SiO2 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여, 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.61 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.71 (bs, 1H), 6.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.11 (bs, 1H), 3.69 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.67-1.61 (m, 2H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 173.0, 167.2, 151.1, 128.6, 122.1, 111.6, 60.7, 45.2, 35.1, 34.2, 22.5, 14.2, 11.6; HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calculated for C15H23N2O3 + 279.1530, found 279.1541.
단계 4: 에틸 3-(4-((4-요오도-N-프로필페닐)설폰아미도)벤즈아미도)프로파노에이트의 제조
0 ℃에서 CH2Cl3 (15 mL) 중 상기 단계 3의 화합물 (750 mg, 2.69 mmol) 및 CH2Cl3 (15 mL) 중 TEA (0.6 mL, 4.04 mmol)의 교반 된 용액에 4-요오도벤젠설포닐클로라이드 (978 mg, 3.23 mmol)를 연속적으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석 하였다. 유기층을 H2O 및 염수로 세척 한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 SiO2 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여, 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.13 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.00 (t, J = 6 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.51 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.45-1.69 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 172.8, 166.4, 141.6, 138.2, 137.6, 133.8, 128.9, 128.5, 127.6, 100.3, 60.8, 60.4, 52.0, 35.4, 33.8, 21.4, 21.1, 14.2, 10.9; HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calculated for C21H26IN2O5S+ 545.0529, found 545.0512.
단계 5: 에틸 3-(4-(N-프로필-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로파노에이트의 제조
상기 단계 4의 화합물 (50mg, 0.092mmol), 페닐보론산 (17mg, 0.138mmol) 및 20 % K2CO3 (2.2mL)를 무수 THF (2.2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 질소로 5 분 동안 퍼지 하였다. Pd(PPh3)4 (5mg, 4.6μmol)을 첨가하고 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반 하였다. 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고 수층을 EtOAc로 추출 하였다. 풀링 된 유기층을 H2O 및 염수로 세척 한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 SiO2 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제 하여, 표제의 화합물을 얻었다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.73 (d, J = 8.4, 2H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63-7.61 (m, 4H), 7.48 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.4 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (q, J = 6 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 173.0, 166.4, 141.9, 139.6, 136.2, 133.7, 132.9, 128.6, 127.7, 126.6, 60.9, 52.0, 35.4, 33.8, 24.0, 21.4, 14.2, 10.9; HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calculated for C27H31N2O5S+ 495.1875, found 495.1887.
단계 6: 3-(4-(N-프로필-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
LiOH·H2O (6.0mg, 0.135mmol)를 상기 단계에서 얻어진 화합물 (33mg, 0.068mmol)의 THF/H2O (0.3mL / 0.2mL) 용액에 첨가 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반 하였다. 완료 후, 반응 혼합물을 H2O로 희석하고 1N HCl로 pH 2로 산성화시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 유기층을 H2O 및 염수로 세척한 다음 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후 용매를 감압 하에서 제거하고 잔류물을 SiO2 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제 하였다.
1H NMR (600 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.72 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.62-7.60 (m, 3H), 7.48 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.77 (t, J = 6 Hz, 1H), 3.75 (q, J = 5.9 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 1.48-1.42 (m, 2H), 0.90 (t, J = 7.4 Hz, 3H); 13C NMR (150 MHz, CDCl3) δ (ppm): 129.1, 128.6, 128.1, 127.8, 127.5, 127.3, 51.9, 35.2, 33.3, 21.4, 11.0; HRMS (ESI-TOF) m/z [M + H]+ calculated for C33H40F3N2O5S+ 467.1562, found 467.1506.
<실시예 2> 3-(4-((4'-클로로-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-클로로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 3> 3-(4-((N-프로필-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 4> 3-(4-((4'-(tert-부틸)-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-(tert-부틸)페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 5> 3-(4-((3',5'-디클로로-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (3,5-디클로로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 6> 3-(4-((2'-플루오로-N-프로필-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (2-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 7> 3-(4-((4'-클로로-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 프로판알을 대신하여 3,3,3-트리플루오로프로판알을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-클로로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 8> 3-(4-((4'-(트리플루오로메틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 프로판알을 대신하여 3,3,3-트리플루오로프로판알을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-(트리플루오로메틸)페닐보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 9> 3-(4-((4'-(tert-부틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 프로판알을 대신하여 3,3,3-트리플루오로프로판알을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-(tert-부틸)페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 10> 3-(4-((4'-클로로-2,6-디메틸-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 4-요오도벤젠설포닐클로라이드를 대신하여 4-브로모-3,5-디메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-클로로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 11> 3-(4-((2,6-디메틸-N-프로필-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 4-요오도벤젠설포닐클로라이드를 대신하여 4-브로모-3,5-디메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 12> 3-(4-((4'-(tert-부틸)-2,6-디메틸-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 4에서 4-요오도벤젠설포닐클로라이드를 대신하여 4-브로모-3,5-디메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-(tert-부틸)페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 13> 3-(4-((N-부틸-4'-클로로-2,6-디메틸-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 프로판알을 대신하여 부탄알을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4에서 4-요오도벤젠설포닐클로라이드를 대신하여 4-브로모-3,5-디메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-클로로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 14> 3-(4-((N-부틸-2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 프로판알을 대신하여 부탄알을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4에서 4-요오도벤젠설포닐클로라이드를 대신하여 4-브로모-3,5-디메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 15> 3-(4-((4'-(tert-부틸)-N-부틸-2,6-디메틸-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 프로판알을 대신하여 부탄알을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4에서 4-요오도벤젠설포닐클로라이드를 대신하여 4-브로모-3,5-디메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-(tert-부틸)페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 16> 3-(4-((4'-클로로-2,6-디메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 프로판알을 대신하여 3,3,3-트리플루오로프로판알을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4에서 4-요오도벤젠설포닐클로라이드를 대신하여 4-브로모-3,5-디메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-클로로페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 17> 3-(4-((2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 프로판알을 대신하여 3,3,3-트리플루오로프로판알을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4에서 4-요오도벤젠설포닐클로라이드를 대신하여 4-브로모-3,5-디메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-(트리플루오로메틸)페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
<실시예 18> 3-(4-((4'-(tert-부틸)-2,6-디메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산의 제조
상기 실시예 1의 단계 3에서 프로판알을 대신하여 3,3,3-트리플루오로프로판알을 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 4에서 4-요오도벤젠설포닐클로라이드를 대신하여 4-브로모-3,5-디메틸벤젠설포닐클로라이드를 사용하고, 상기 실시예 1의 단계 5에서 페닐보론산을 대신하여 (4-(tert-부틸)페닐)보론산을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 같이 수행하여 표제의 화합물을 제조하였다.
상기 실시예 1-18에서 제조한 화합물의 화학 구조를 하기 표 1에 도시하였다.
| 실시예 | 화학구조 | 실시예 | 화학구조 |
| 1 | 10 | ||
| 2 | 11 | ||
| 3 |
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12 | |
| 4 | 13 | ||
| 5 | 14 | ||
| 6 | 15 |
 |
|
| 7 | 16 | ||
| 8 |
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17 | |
| 9 | 18 |
 |
<실험예 1> GCGR 발현 세포주에서 글루카곤 유도 cAMP 생성 억제 활성 평가
본 발명 화합물의 GCGR (Glucagon Receptor) 발현 세포주에서 글루카곤 유도 cAMP 생성에 대한 억제 활성을 평가하기 위하여, 아래와 같이 실험하였다.
<1-1> 세포 독성 평가
합성된 본 발명 화합물의 세포 독성을 평가 하기 위해 CHO-K1 GCGR Gs 세포주에 20 μM의 본 발명 실시예 1-18 화합물들을 각각 처리 한 후 세포사멸 정도를 평가하여, 그 결과를 도 1에 나타내었다.
<1-2> 글루카곤 유도 cAMP 생성에 대한 억제 활성 평가
GCGR이 글루카곤에 의해 활성화되면 아데닐레이트 사이클라제(adenylate cyclase)를 자극하여 세포 내 cAMP 수준이 증가하고, cAMP-의존 PKA (cAMP-dependent protein kinase) 경로를 활성화 시킨다는 사실에 기초하여, 구체적으로 CHO-K1 GCGR Gs 세포주에 0.1 nM 글루카곤의 존재하에 10 μM의 본 발명 실시예 화합물들을 처리 한 후 cAMP 생성률을 측정하여 본 발명 화합물의 글루카곤 유도 cAMP 생성 억제 활성을 평가하였으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다.
도 2에서 확인되는 바와 같이, 본 발명 바이페닐설폰아마이드 유도체는 글루카곤 유도 cAMP 생성을 효과적으로 억제하는 것이 확인되며, 특히 화학식 1의 R1 위치를 n-프로필 또는 3,3,3-트리 플루오로프로필로 치환한 화합물의 경우 보다 우수한 글루카곤 유도 cAMP 생성 억제 효과가 확인되었다. 또한, 페닐의 파라에 위치한 R3 가 t-부틸(4-t-Bu)인 경우 또는 R2 위치에 메틸 치환기를 갖는 화합물의 경우 보다 우수한 글루카곤 유도 cAMP 생성 억제 효과가 확인되었다.
<1-3> 글루카곤 유도 cAMP 생성에 대한 용량 의존적 억제 활성 평가
글루카곤 유도 cAMP 생성에 대한 용량 의존적 효과를 조사하기 위해, 글루카곤 0.1 nM의 존재하에 CHO-K1 GCGR Gs 세포에 대하여 다양한 농도(5, 10 또는 20 μM)의 본 발명 실시예 9, 12 및 18 화합물을 처리하였으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다.
도 3에서 확인되는 바와 같이, 본 발명 바이페닐설폰아마이드 유도체는 모두 글루카곤 유도 cAMP 생성에 대하여 용량 의존적 억제 활성을 나타내었다.
<1-4> 글루카곤 유도 cAMP 생성 억제 활성의 IC
50
글루카곤 0.1 nM의 존재하에 CHO-K1 GCGR Gs 세포에 대하여 본 발명 실시예 12의 글루카곤 유도 cAMP 생성 억제 활성의 IC50를 산출하였으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다.
도 4에서 확인되는 바와 같이, 본 발명 실시예 12의 글루카곤 유도 cAMP 생성 억제 활성의 IC50 값은 8.4μM로 확인된다.
<실험예 2> 간 세포주에서 글루카곤 유도 글루코즈 생성 억제 활성 평가
본 발명 화합물의 간 세포주(primary hepatocytes)에서 글루카곤 유도 글루코즈 생성에 대한 억제 활성을 평가하기 위하여, 아래와 같이 실험하였다.
<2-1> 글루카곤 유도 글루코즈 생성에 대한 억제 활성 평가
GCGR이 글루카곤에 의해 활성화되면 간에서 포도당신생합성(Gluconeogenesis)과 글리코겐을 글루코즈-6 포스세이트 전환하는 당합성(Glycogenolysis)를 유도하여 글루코즈 생성을 촉진한다는 사실에 기초하여, 마우스 간 세포주(mouse primary hepatocytes)에서 글루카곤 유도 글루코즈 생성에 대한 본 발명 실시예 화합물의 억제 활성을 평가하였다. 구체적으로, 마우스 간 세포주에 10 nM 글루카곤 및 글루코네오제닉 기질(2 mM sodium pyruvate and 20 mM sodium lactate)의 존재하에 20 μM의 본 발명 실시예 화합물들(실시예 9, 12 및 18)을 처리 한 후, 글루카곤 처리 30분 경과 후에 글루카곤 유도 글루코즈 생성률을 측정하였으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다.
도 5에서 확인되는 바와 같이, 본 발명 바이페닐설폰아마이드 유도체는 모두 글루카곤 유도 글로코즈 생성에 대하여 70% 이상의 우수한 억제 활성을 나타내었다.
<2-2> 글루카곤 유도 글루코즈 생성에 대한 용량 의존적 억제 활성 평가
글루카곤 유도 글루코즈 생성에 대한 용량 의존적 효과를 조사하기 위해, 10 nM 글루카곤 및 글루코네오제닉 기질(2 mM sodium pyruvate and 20 mM sodium lactate)의 존재하에 마우스 간 세포주에 대하여 다양한 농도(1, 5, 10 또는 20 μM)의 본 발명 실시예 9, 12 및 18 화합물을 처리하였으며, 글루카곤 처리 30분 경과 후에 글루카곤 유도 글루코즈 생성률을 측정하여 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에서 확인되는 바와 같이, 본 발명 바이페닐설폰아마이드 유도체는 모두 글루카곤 유도 글루코즈 생성에 대하여 용량 의존적 억제 활성을 나타내었다.
<실험예 3> In vivo 글루코즈 강하 효과 평가
본 발명 화합물의 생체 내(In vivo) 혈중 글루코즈 농도 강하 효과를 평가하기 위하여, 아래와 같이 실험하였다.
구체적으로, 고지방식이(high-fat diet) 유도 비만 마우스에 본 발명 실시예 12 화합물 또는 LGD-6972(양성 대조군)를 6주 동안 매일 1회 50 mg/kg로 경구투여 하였다. 또한, 혈중 글루코즈 조절에 대한 본 발명 화합물의 효과가 GCGR의 억제에 의해 매개되는지 조사하기 위해 글루카곤 챌린지 테스트를 수행하였고, 그 결과를 도 7에 나타내었으며, AUC(area under the curve)를 도 8에 도시하였으며, 체중과 일일 먹이 섭취량을 측정하여 도 9 및 도 10에 도시하였으며, 실험 중 3 주와 4 주차에 비절식 혈당 수치를 모니터링하여 도 11에 나타내었고, 6 주차에 고혈당(hyperglycemia)에 대한 본 발명 실시예 화합물의 개선 효과를 확인하기 위해 글루코즈 내성 테스트를 수행하였고, 그 결과를 도 12에 나타내었다.
도 7에서 확인되는 바와 같이, 본 발명 실시예 12 화합물 처리는 고지방식이 유도 비만 마우스에서 측정 된 모든 시점에서 글루카곤 유도 글루코즈 수치는 현저히 감소됨을 확인하였다.
또한 도 8에서 확인되는 바와 같이, AUC(area under the curve) 역시 본 발명 실시예 12 화합물 처리에 따라 현저히 감소됨을 확인하였다.
한편 도 9 및 도 10에서 확인되는 바와 같이, 체중과 일일 먹이 섭취량은 변화가 모든 그룹간의 특이한 변화가 없었다.
도 11에서 확인되는 바와 같이, 공복 혈당 수치는 본 발명 실시예 12 화합물 처리 실험군에서 감소됨을 확인하였다.
도 12에서 확인되는 바와 같이, 본 발명 실시예 12 화합물 처리는 글루코즈 2 g/kg이 투여 된 고지방식이 유도 비만 마우스에서 혈중 글루쿠즈 수치를 감소시키는 것으로 확인되었다.
<실험예 4> In vivo 약동학 프로필 및 특성 분석
본 발명 화합물의 생체 내(In vivo) 약동학 프로필과 특성 분석을 위하여, 아래와 같이 실험하였다.
구체적으로, 랫트에 본 발명 실시예 12 화합물을 정맥 투여(IV) 후 혈장 농도-시간 프로파일링을 수행하였고, 혈장 농도 측정은 투여 후 480분까지 측정하였으며, 계측된 약동학적 파라미터는 표 2에 나타냈으며, 그래프를 도 13에 나타내었다.
| Pharmacokinetic parameters | 실시예 12 |
| IV (2 mg/kg) | |
| AUC0→∞ (μg·min/mL) | 86.3 ± 13.7 |
| Terminal t1/2 (min) | 90.0 ± 15.6 |
| MRT (min) | 15.8 ± 2.0 |
| Vss (mL/kg) | 371.4 ± 67.1 |
| CL (mL/min/kg) | 23.6 ± 3.3 |
도 13에서 확인되는 바와 같이, 정맥 투여 후 CL(청소율) 값은 23.6 mL/min/kg로 확인되었으며, 제거 반감기는 90분으로 확인되었다.
본 발명에서 실시한 시험관 내(In vitro) 및 생체 내(In vivo) 실험예의 결과로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명의 바이페닐설폰아마이드 유도체 화합물이 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있음을 알 수 있고, 특히 당뇨병 예를 들어 2형 당뇨병에 효과적인 치료제로 제공될 수 있음을 알 수 있다.
Claims (12)
- 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
[화학식 1]
(상기 화학식 1에서,
R1은 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R3는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시이고;
R4는 -COOR5이고,
상기 R5는 수소, 또는 치환 또는 비치환된 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
n은 1 내지 5의 정수이고; 및
여기서, 상기 치환된 알킬 및 치환된 알콕시는 할로젠, 시아노, 히드록시, 니트로 및 아미노로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 치환기로 치환된다).
- 제1항에 있어서,
R1은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R3는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 및
R4는 -COOH인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C3-4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고;
R2는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R3는 각각 독립적으로 수소, 할로젠, 또는 할로겐으로 치환 또는 비치환된 C1-5의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이고; 및
R4는 -COOH인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
R1은 n-프로필, n-부틸 또는 -CH2CH2CF3이고;
R2는 수소 또는 메틸이고;
R3는 각각 독립적으로 수소, F, Cl, tert-부틸 또는 -CF3이고; 및
R4는 -COOH인 것을 특징으로 하는, 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제1항에 있어서,
상기 화학식 1로 표시되는 화합물은,
하기 화합물 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
(1) 3-(4-(N-프로필-[1,1'-바이페닐]-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(2) 3-(4-((4'-클로로-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(3) 3-(4-((N-프로필-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(4) 3-(4-((4'-(tert-부틸)-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(5) 3-(4-((3',5'-디클로로-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(6) 3-(4-((2'-플루오로-N-프로필-5'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(7) 3-(4-((4'-클로로-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(8) 3-(4-((4'-(트리플루오로메틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(9) 3-(4-((4'-(tert-부틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(10) 3-(4-((4'-클로로-2,6-디메틸-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(11) 3-(4-((2,6-디메틸-N-프로필-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(12) 3-(4-((4'-(tert-부틸)-2,6-디메틸-N-프로필-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(13) 3-(4-((N-부틸-4'-클로로-2,6-디메틸-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(14) 3-(4-((N-부틸-2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(15) 3-(4-((4'-(tert-부틸)-N-부틸-2,6-디메틸-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(16) 3-(4-((4'-클로로-2,6-디메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산;
(17) 3-(4-((2,6-디메틸-4'-(트리플루오로메틸)-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산; 및
(18) 3-(4-((4'-(tert-부틸)-2,6-디메틸-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-[1,1'-바이페닐])-4-설폰아미도)벤즈아미도)프로판산.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물로서,
상기 글루카곤 수용체 활성 관련 질환은 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군 (Syndrome X) 및 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 삭제
- 삭제
- 제6항에 있어서,
상기 글루카곤 수용체 활성 관련 질환은 제2형 당뇨병인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 글루카곤에 의해 유도된 cAMP 생성 또는 글루코즈 생성을 억제하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제6항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 혈중 글로코즈 강하 효과를 나타내는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
- 제1항의 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 입체 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는 글루카곤 수용체 활성 관련 질환의 예방 또는 개선용 건강기능식품 조성물로서,
상기 글루카곤 수용체 활성 관련 질환은 당뇨병, 비만, 고지혈증, 고혈압, 고인슐린혈증, 지방간, 고요산혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증, 대사증후군 (Syndrome X) 및 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 건강기능식품 조성물.
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-
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| J.Med.Chem., 2007, 50, pp.113-128 |
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