KR20230119840A - 레보세티리진 알킬 에스터 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 - Google Patents

레보세티리진 알킬 에스터 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 레보세티리진 알킬 에스터 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 이의 제조방법; 및 이를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.

Description

레보세티리진 알킬 에스터 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 {Levocetirizine alkyl ester derivatives or its pharmaceutically acceptable salt}
본 발명은 신규한 레보세티리진 알킬 에스터 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 이의 제조방법; 및 이를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
알레르기 비염은 항원에 노출 후 lgE 매개로 비점막에 생기는 염증성 질환으로서 코막힘, 재채기, 수양성 비루, 가려움증 등을 동반한다. 알레르기 비염은 환자의 건강뿐만 아니라, 신체적 및 정서적 삶의 질에 영향을 미친다. 또한 알레르기 비염은 천식, 중이염, 만성부비동염 및 상기도 감염 등을 일으키거나 동반하는 경우가 많다.
히스타민(histamine)은 외부 자극에 대한 신체의 방어 반응으로 분비되는 물질이며, 히스타민이 분비되면 콧물, 눈물, 가려움증, 두드러기 등의 알레르기 반응이 일어난다. 레보세티리진은 히스타민 1(histamine 1) 수용체를 차단하여 히스타민이 수용체에 결합하지 못하게 함으로써 알레르기 증상을 억제한다.
레보세티리진은 히스타민의 작용을 억제하므로 항히스타민제(antihistamine)에 속한다. 항히스타민제는 통상 1세대 항히스타민제와 2세대 항히스타민제로 분류된다. 1세대 항히스타민제에는 클로르페니라민, 트리프롤리딘, 피프린히드리네이트, 히드록시진, 메퀴타진, 디펜히드라민, 디멘히드리네이트, 메클리진이 있으며, 약효지속시간이 짧아서 여러 번 복용을 해야하고 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier, BBB)을 투과하여 졸음, 진정 등의 중추신경계 부작용을 유발한다.
반면에 2세대 항히스타민제는 약효지속시간이 긴 편이며, 혈액-뇌장벽을 투과하는 특성이 낮거나 없어 1세대 항히스타민제보다 졸음, 진정 등을 유발할 가능성이 낮다. 2세대 항히스타민제에는 세티리진, 로라티딘, 레보세티리진. 에바스틴, 케토티펜, 펙소페나딘, 아젤라스틴, 데스로라티딘, 베포타스틴, 올로파타딘, 에메다스틴, 에피나스틴, 레보카바스틴 등이 있다.
이 중 세티리진은 S-이성질체와 R-이성질체라는 거울상 이성질체(racemic isomer)가 혼합된 형태로서 R-이성질체만 분리된 것이 레보세티리진이다. R-이성질체만 히스타민 1을 억제하는 효과가 있기 때문에 레보세티리진을 더욱 진보된 약제로 보아 3세대 항히스타민제로 분류하기도 한다. 현재 레보세티리진 이염산염은 알레르기 비염 치료용으로 승인(씨잘(XyzalTM, 유한양행))되어 시판 중에 있다.
시판중인 씨잘TM의 용법용량은 1일 1회 1정의 경구투여이다. 그런데, 세티리진, 레보세티리진의 대표 치료 적응증인 알레르기 비염의 경우 단기간 투여로 치료되거나 호전되지 않는 경우가 많고, 많은 사례에서 장기간 지속적으로 투여하여 질환을 예방, 완화, 또는 치료하고 있는 문제가 있다.
약물의 투여 빈도수를 줄여 환자의 편의 및 순응도를 개선하면서 약물의 농도를 장기간 지속적으로 안정하게 유지하기 위해서는 서방형 주사제로 제제화하는 방법을 고려해볼 수 있다. 그러나, 서방형 주사제 투여시 체내에서 약물이 생물학적 활성을 유지하면서 지속적이고 균일하게 장기간에 걸쳐 방출되도록 하는 것은 매우 어려운 일이다.
특히, 서방형 주사제의 경우 약물의 높은 초기 방출(initial burst)이 발생하는데, 이는 독성 반응을 비롯한 부작용을 일으킬 수 있기 때문에, 높은 초기 방출을 없애거나 적어도 최소화하는 것이 필요하다.
따라서, 레보세티리진의 높은 초기 방출을 억제하고 장기간 동안 지속적으로 레보세티리진을 방출할 수 있는 제제에 대한 개발의 필요성이 요구되고 있다.
이에 본 발명자들은 위와 같은 문제들을 해결하고자 연구노력한 결과, 레보세티리진에 알킬 에스터기를 도입한 신규 레보세티리진 알킬 에스터 화합물을 합성개발였고, 이들 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 급격한 초기 약물 방출(burst) 없이 체내에서 지속적이고 균일하게 레보세티리진을 서방출시킴으로써 알레르기성 질환의 예방 또는 치료제로 유용하게 사용될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 신규한 레보세티리진 알킬 에스터 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염; 이의 제조방법; 및 이를 포함하는 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 C7 내지 C16 알킬이다.
본 발명에 있어서 상기 “레보세티리진”은 세티리진, (2-(4-((4-클로로페닐)페닐메틸)-1-피페라지닐)에톡시)-아세트산의 좌선성(levoratory) 거울상 이성체를 말한다. 레보세티리진은 항히스타민제로서 알레르기성 비염, 두드러기, 피부염, 습진 등의 치료에 사용된다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 레보세티리진의 카르복실기에 고급 알킬이 에스터 결합으로 결합된, 신규한 레보세티리진 알킬 에스터 화합물로서 에스터 결합된 알킬이 C7 내지 C16의 고급 알킬인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 있어서, 상기 "알킬"은, 직쇄 또는 분지쇄의 비고리형, 고리형 또는 이들이 결합된 포화 탄화수소를 의미할 수 있다. 예를 들어, "C7 내지 C16 알킬"은 탄소 원자를 7 내지 16개 포함하는 알킬을 의미할 수 있다. 비고리형 알킬은 예를 들어 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 고리형 알킬은 일 예로서, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R1은 C8, C10, C12 또는 C16 알킬일 수 있다.
또한, 바람직하게 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R1은 C10 알킬일 수 있다.
본 발명의 화학식 1으로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터는 "약제학적으로 허용가능한 염"의 형태로 존재할 수 있다. 염으로는 약제학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 본 발명의 용어 "약제학적으로 허용가능한 염"이란 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1로 표시되는 화합물의 이로운 효능을 저하시키지 않는 상기 화합물의 임의의 모든 유기산 또는 무기산 부가염을 의미한다.
산부가염은 통상의 방법, 예를 들어 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토나이트릴을 사용하여 침전시켜서 제조한다. 동 몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고, 이어서 상기 혼합물을 증발시켜 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시킬 수 있다.
이때, 유리산으로는 유기산과 무기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 인산, 황산, 또는 질산 등을 사용할 수 있고 유기산으로는 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 말레인산(maleic acid), 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산(fumaric acid), 만데르산, 프로피온산(propionic acid), 구연산(citric acid), 젖산(lactic acid), 글리콜산(glycollic acid), 글루콘산(gluconic acid), 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산(glutaric acid), 글루쿠론산(glucuronic acid), 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 또는 아이오딘화수소산(hydroiodic acid) 등을 사용할 수 있다. 다만, 이들에 제한되지 않는다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 염은, 달리 지시되지 않는 한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 존재할 수 있는 산성 또는 염기성 기의 염을 포함한다. 예를 들어, 약제학적으로 허용가능한 염으로는 하이드록시기의 나트륨, 칼슘 및 칼륨염 등이 포함될 수 있고, 아미노기의 기타 약학적으로 허용가능한 염으로는 브롬화수소산, 황산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 타르트산, 락트산, 만데릭산, 말산, 말레인산, 아스코르브산, 메테인술폰산, 및 p-톨루엔설폰산의 부가염 뿐아니라 암모늄염, 아민염 및 아미노산염 등이 포함될 수 있으며, 이들은 당업계에 알려진 염의 제조방법을 통하여 제조될 수 있다.
바람직하게 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 레보세티리진 알킬 에스터 이염산염일 수 있다.
또한 본 발명은 레보세티리진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 C7 내지 C16의 고급 알코올을 반응시키는 단계를 포함하는 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
상기 제조방법의 상세는 본 발명의 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다. 구체적으로 상기 레보세티리진, 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 앞서 설명한 바와 같다.
본 발명에 있어서, 상기 “C7 내지 C16의 고급 알코올”은 분자 내 -OH를 가지는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소를 의미한다. 예를 들어, C7 내지 C16 알코올은 헵탄올, 옥탄올, 데칸올, 도데칸올, 헥사데칸올 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
바람직하게 상기 레보세티리진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 C7 내지 C16의 고급 알코올을 반응시키는 단계의 반응은 EDC (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) 및 DMAP (4-dimethylaminopyridine)을 가하여 수행할 수 있다.
또한 바람직하게 상기 레보세티리진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 C7 내지 C16의 고급 알코올을 반응시키는 단계의 반응은 황산을 가하여 수행할 수 있다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 비염, 두드러기, 피부염 및 습진으로 이루어진 군에서 선택된 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
상기 화학식 1에서 R1은 C7 내지 C16 알킬이다.
상기 약제학적 조성물의 상세는 본 발명의 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 대한 설명이 그대로 적용될 수 있다. 구체적으로 상기 레보세티리진, 레보세티리진 알킬 에스터, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 R1은 앞서 설명한 바와 같다.
바람직하게 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R1은 C8, C10, C12 또는 C16 알킬일 수 있다.
또한, 바람직하게 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물에서 R1은 C10 알킬일 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 일종의 프로드러그로서, 인체 적용시 가수분해되어 생체 내에서 활성물질인 레보세티리진으로 전환된다.
구체적인 일 실험예에서, 본 발명에 따른 레보세티리진 알킬 에스터 화합물을 합성하고, 이를 약제학적 조성물로 제조한 후, 래트에 투여하여 혈중 레보세티리진의 농도를 측정하였다. 그 결과, 본 발명의 레보세티리진 알킬 에스터 화합물들은 모두 레보세티리진으로 전환하여 혈중에서 유효 농도로 검출되는 것을 확인할 수 있었다(실험예 2).
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터는 생체 내에서 가수분해되어 레보세티리진으로 전환되므로, 레보세티리진이 가진 항히스타민 활성, 약리 효과 및 임상 효과를 동일하게 나타낸다.
레보세티리진은 알레르기성 반응을 유발하는 히스타민의 작용을 억제함으로써 비염, 두드러기, 피부염 또는 습진과 같은 알레르기성 질환의 예방, 치료제로 사용된다.
따라서, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물은 항히스타민 또는 항알레르기용 조성물로서 예를 들어, 비염, 두드러기, 피부염 및 습진으로 이루어진 군에서 선택된 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 조성물로 유용하게 활용될 수 있다.
바람직하게 상기 비염은 알레르기 비염일 수 있다.
또한 바람직하게 상기 피부염 및 습진은 간지러움 또는 알레르기를 동반한 피부염 및 습진일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 허용되는 첨가제를 더 포함할 수 있으며, 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용되는 부형제 등을 포함하여 제제화 될 수 있다.
본 발명의 상기 약제학적 조성물은 바람직하게 항산화제를 더 포함할 수 있다.
바람직하게 상기 항산화제는 BHA (Butylated hydroxytoluene) 및 BHA (Butylated hydroxyanisole)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
구체적인 일 실험예에서 본 발명에 따른 레보세티리진 알킬 에스터 화합물을 합성하고, 이를 약제학적 조성물로 제조한 후, 항산화제 첨가 여부에 따른 안정성을 시험하였다. 그 결과, 장기 안정성 시험 조건(2℃)에서는 항산화제를 포함하지 않은 조성물 및 항산화제를 포함한 조성물 모두에서 유연물질(벤조페논)이 거의 검출되지 않아 우수한 안정성이 있음을 확인하였고, 가속(25℃) 및 가혹(40℃) 시험 조건에서는 항산화제를 포함하는 조성물에서 보다 나은 안정성이 확보됨을 확인할 수 있었다(실험예 1).
바람직하게 본 발명의 약제학적 조성물은 주사용일 수 있다.
또한, 바람직하게 본 발명의 약제학적 조성물은 근육 주사, 정맥 주사, 피하 주사, 피내 주사, 정맥 점적 주사(intravenous drip infusion)용으로 제형화될 수 있다.
또한 바람직하게 본 발명의 약제학적 조성물은 근육주사용일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물이 주사용으로 제형화될 때 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위에서 필요에 따라, 용해보조제, 보존제, 담체, 삼투성 변형제, 벌크화제 등을 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 주사용 약제학적 조성물은 액제 또는 건조 분말의 형태일 수 있다. 상기 주사용 건조 분말은 환자에게 투여시 주사용수, 생리식염수, 포도당액, 아미노산액 등으로 재구성하여 환자에게 투여될 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 약제학적 조성물은 서방성일 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 레보세티리진의 프로드러그 형태인 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터를 포함함으로써, 레보세티리진을 투여하였을 때와 비교하여 매우 긴 시간동안 레보세티리진을 안정적으로 방출하며 이를 통하여 투여 간격이 획기적으로 줄어드는 서방형 조성물을 제공할 수 있다.
바람직하게 본 발명의 약제학적 조성물은 4 내지 8주마다 투여될 수 있다.
또한 바람직하게 본 발명의 약제학적 조성물은 4 내지 6주마다 투여될 수 있다.
구체적인 일 실험예에서, 본 발명에 따른 레보세티리진 알킬 에스터 조성물을 래트에 투여하여 시간 경과에 따른 혈중 레보세티리진의 농도를 측정하였다. 그 결과, 본 발명의 레보세티리진 알킬 에스터 화합물들은 모두 급격한 초기 방출(burst) 없이 안정적으로 매우 긴 시간 레보세티리진을 방출하였고, 4주 이상 경과하였음에도 혈중에서 레보세티리진이 검출되는 것을 확인할 수 있었다(도 3 내지 6).
또한 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 치료학적으로 유효한 양을, 이를 필요로 하는 대상(subject)에게 투여하는 단계를 포함하는, 알레르기성 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 상기 대상(subject)은 인간을 포함하는 포유류일 수 있다.
본 발명에서 사용되는 "치료학적으로 유효한 양"은 알레르기성 질환의 치료 또는 예방에 유효한 상기 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 양을 나타낸다. 구체적으로, "치료학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효 용량 수준은 개체 종류 및 중증도, 연령, 성별, 질병의 종류, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출 비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 시판되는 치료제와는 순차적으로 또는 동시에 투여될 수 있다. 그리고 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기 요소를 모두 고려하여 부작용없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여 용량은, 환자의 상태, 연령, 성별 및 합병증 등의 다양한 요인에 따라 전문가에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 유효성분은 안전성이 우수하므로, 결정된 투여 용량 이상으로도 사용될 수 있다.
또한 본 발명은 알레르기성 질환의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 약제(medicament)의 제조에 사용하기 위한, 상기 화학식 1 로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도(use)를 제공한다. 약제의 제조를 위한 상기 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터는 허용되는 보조제, 희석제, 담체 등을 혼합할 수 있으며, 기타 활성제제와 함께 복합 제제로 제조되어 활성 성분들의 상승 작용을 가질 수 있다.
본 발명의 용도, 조성물, 치료 방법에서 언급된 사항은 서로 모순되지 않는 한 동일하게 적용된다.
본 발명의 실시 형태는 여러가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명의 실시 형태는 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 나아가, 명세서 전체에서 어떤 구성요소를 "포함"한다는 것은 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명의 신규 레보세티리진 알킬 에스터 화합물은 생체 내에서 레보세티리진으로 전환하므로 비염, 두드러기, 피부염, 습진과 같은 알레르기성 질환의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 본 발명의 레보세티리진 알킬 에스터 화합물을 포함하는 조성물은 급격한 초기 방출(burst)이 없어 부작용 및 독성 우려가 적고, 매우 긴 시간 레보세티리진을 서방출하여 투여 간격을 획기적으로 줄일 수 있으며 복약순응도를 개선한다.
도 1은 실시예 9에서 제조한 레보세티리진 부틸 에스터 조성물(LCZ-C4)을 래트에 투여한 후 혈중 레보세티진의 농도를 측정한 결과이다.
도 2은 실시예 9에서 제조한 레보세티리진 헥실 에스터 조성물(LCZ-C6)을 래트에 투여한 후 혈중 레보세티진의 농도를 측정한 결과이다.
도 3은 실시예 9에서 제조한 레보세티리진 옥틸 에스터 조성물(LCZ-C8)을 래트에 투여한 후 혈중 레보세티진의 농도를 측정한 결과이다.
도 4은 실시예 9에서 제조한 레보세티리진 데실 에스터 조성물(LCZ-C10)을 래트에 투여한 후 혈중 레보세티진의 농도를 측정한 결과이다.
도 5은 실시예 9에서 제조한 레보세티리진 도데실 에스터 조성물(LCZ-C12)을 래트에 투여한 후 혈중 레보세티진의 농도를 측정한 결과이다.
도 6은 실시예 9에서 제조한 레보세티리진 팔미틸 에스터 조성물(LCZ-C16)을 래트에 투여한 후 혈중 레보세티진의 농도를 측정한 결과이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: 레보세티리진 데실 에스터(Levocetirizine decyl ester)의 합성
반응부에 레보세티리진 이염산염(Levocetirizineㆍ2HCl) 300 g을 투입한 후, 디클로로메탄(dichloromethane) 2.4 L와 1-데카놀(1-decanol) 123 ml를 투입하여 상온에서 교반하였다. 반응액에 EDC (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) 187 g 과 DMAP (4-Dimethylaminopyridine) 119 g을 투입하여 16시간 동안 교반하였다.
반응부에 정제수 1.5 L를 주입한 후, 1.0 N 염산(HCl)을 적가하여 pH 2.0으로 보정하였다. 층 분리하여 얻은 유기층에 정제수 1.5 L를 주입한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적가하여 pH 8.0으로 보정하였다. 유기층을 얻은 뒤 실리카 컬럼으로 정제한 후, 감압 농축하여 레보세티리진 데실 에스터(Levocetirizine decyl ester) 400 g을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43 ~ 7.39 (m, 4H), δ 7.29 ~ 7.26 (m, 4H), δ 7.20 ~ 7.16 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), δ 2.67 ~ 2.42 (m, 10H), δ 1.66 ~ 1.60 (m, 2H), δ 1.34 ~ 1.29 (m, 14H), 0.90 (t, 3H).
실시예 2: 레보세티리진 데실 에스터(Levocetirizine decyl ester)의 합성
반응부에 레보세티리진 이염산염(Levocetirizineㆍ2HCl) 50 g을 투입한 후, 디클로로메탄(dichloromethane) 400 mL와 1-데카놀(1-decanol) 206 ml를 투입하여 상온에서 교반하였다. 반응액에 황산(H2SO4) 0.5 당량 주입한 후 40℃로 승온하여 16시간 동안 교반하였다.
반응액을 상온으로 냉각하고 정제수 400 mL를 주입한 후, 트리에틸아민(Triethylamine)을 적가하여 pH 8.0으로 보정하였다. 유기층을 얻은 뒤 실리카 컬럼으로 정제한 후, 감압 농축하여 레보세티리진 데실 에스터(Levocetirizine decyl ester) 50 g을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43 ~ 7.39 (m, 4H), δ 7.29 ~ 7.26 (m, 4H), δ 7.20 ~ 7.16 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), δ 2.67 ~ 2.42 (m, 10H), δ 1.66 ~ 1.60 (m, 2H), δ 1.34 ~ 1.29 (m, 14H), 0.90 (t, 3H).
실시예 3: 레보세티리진 도데실 에스터(Levocetirizine dodecyl ester)의 합성
반응부에 레보세티리진 이염산염(Levocetirizineㆍ2HCl) 2 g을 투입한 후, 디클로로메탄(dichloromethane) 16 mL와 도데카놀(dodecanol) 1.1 ml를 투입하여 상온에서 교반하였다. 반응액에 EDC (1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) 1 g 과 DMAP(4-Dimethylaminopyridine) 0.8 g을 투입하여 16시간 동안 교반하였다.
반응부에 정제수 16 mL를 주입한 후, 1.0 N 염산(HCl)을 적가하여 pH 2.0으로 보정하였다. 층 분리하여 얻은 유기층에 정제수 16 mL를 주입한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 적가하여 pH 8.0으로 보정하였다. 유기층을 얻은 뒤 실리카 컬럼으로 정제한 후, 감압 농축하여 레보세티리진 도데실 에스터(Levocetirizine dodecyl ester) 2 g을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43 ~ 7.39 (m, 4H), δ 7.29 ~ 7.26 (m, 4H), δ 7.20 ~ 7.16 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), δ 2.67 ~ 2.42 (m, 10H), δ 1.66 ~ 1.60 (m, 2H), δ 1.34 ~ 1.29 (m, 18H), 0.90 (t, 3H).
실시예 4: 레보세티리진 도데실 에스터(Levocetirizine dodecyl ester)의 합성
반응부에 레보세티리진 이염산염(Levocetirizineㆍ2HCl) 100 g을 투입한 후, 디클로로메탄(dichloromethane) 800 mL와 도데카놀(Dodecanol) 97 ml를 투입하여 상온에서 교반하였다. 반응액에 황산(H2SO4) 0.5 당량 주입한 후 40℃로 승온하여 16시간 동안 교반하였다.
반응액을 상온으로 냉각하고 정제수 800 mL를 주입한 후, 트리에틸아민(Triethylamine)을 적가하여 pH 8.0으로 보정하였다. 유기층을 얻은 뒤 실리카 컬럼으로 정제한 후, 감압 농축하여 레보세티리진 도데실 에스터(Levocetirizine dodecyl ester) 114 g을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43 ~ 7.39 (m, 4H), δ 7.29 ~ 7.26 (m, 4H), δ 7.20 ~ 7.16 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), δ 2.67 ~ 2.42 (m, 10H), δ 1.66 ~ 1.60 (m, 2H), δ 1.34 ~ 1.29 (m, 18H), 0.90 (t, 3H).
실시예 5: 레보세티리진 팔미틸 에스터(Levocetirizine palmityl ester)의 합성
반응부에 레보세티리진 이염산염(Levocetirizineㆍ2HCl) 50 g을 투입한 후, 디클로로메탄(dichloromethane) 400 mL와 1-헥사데카놀(1-Hexadecanol) 53 g을 투입하여 상온에서 교반하였다. 반응액에 황산(H2SO4) 0.5 당량 주입한 후 40℃로 승온하여 16시간 동안 교반하였다.
반응액을 상온으로 냉각하고 정제수 400 mL를 주입한 후, 트리에틸아민(Triethylamine)을 적가하여 pH 8.0으로 보정하였다. 유기층을 얻은 뒤 실리카 컬럼으로 정제한 후, 감압 농축하여 레보세티리진 팔미틸 에스터(Levocetirizine palmityl ester) 67 g을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43 ~ 7.39 (m, 4H), δ 7.29 ~ 7.26 (m, 4H), δ 7.20 ~ 7.16 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), δ 2.67 ~ 2.42 (m, 10H), δ 1.66 ~ 1.60 (m, 2H), δ 1.34 ~ 1.29 (m, 22H), 0.90 (t, 3H).
실시예 6: 레보세티리진 옥틸 에스터(Levocetirizine Octyl ester)의 합성
반응부에 레보세티리진 이염산염(Levocetirizineㆍ2HCl) 40 g과 1-옥탄올(1-Octanol) 273 mL를 투입한 후, 황산(H2SO4) 0.5 당량을 주입하여 100℃ 조건에서 16시간 동안 교반하였다.
반응액을 상온으로 냉각하고 정제수 280 mL와 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 280 mL를 주입한 후, 트리에틸아민(Triethylamine)을 적가하여 pH 8.0으로 보정하였다. 유기층을 얻은 뒤 실리카 컬럼으로 정제한 후, 감압 농축하여 레보세티리진 옥틸 에스터(Levocetirizine Octyl ester) 39 g을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43 ~ 7.39 (m, 4H), δ 7.29 ~ 7.26 (m, 4H), δ 7.20 ~ 7.16 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), δ 2.67 ~ 2.42 (m, 10H), δ 1.66 ~ 1.59 (m, 2H), δ 1.36 ~ 1.29 (m, 10H), 0.90 (t, 3H).
실시예 7: 레보세티리진 헥실 에스터(Levocetirizine hexyl ester)의 합성
반응부에 레보세티리진 이염산염(Levocetirizineㆍ2HCl) 40 g과 1-헥산올(1-Hexanol) 108 mL를 투입한 후, 황산(H2SO4) 0.5 당량을 주입하여 100℃ 조건에서 16시간 동안 교반하였다.
반응액을 상온으로 냉각하고 정제수 280 mL와 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 280 mL를 주입한 후, 트리에틸아민(Triethylamine)을 적가하여 pH 8.0으로 보정하였다. 유기층을 얻은 뒤 실리카 컬럼으로 정제한 후, 감압 농축하여 레보세티리진 헥실 에스터(Levocetirizine hexyl ester) 37 g을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43 ~ 7.39 (m, 4H), δ 7.29 ~ 7.26 (m, 4H), δ 7.20 ~ 7.16 (m, 1H), 4.24 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), δ 2.67 ~ 2.42 (m, 10H), δ 1.65 ~ 1.58 (m, 2H), δ 1.36 ~ 1.29 (m, 6H), 0.90 (t, 3H).
실시예 8: 레보세티리진 부틸 에스터(Levocetirizine butyl ester)의 합성
반응부에 레보세티리진 이염산염(Levocetirizineㆍ2HCl) 3 g과 n-부탄올(n-Butanol) 11.9 mL를 투입한 후, 황산(H2SO4) 0.5 당량을 주입하여 100℃ 조건에서 16시간 동안 교반하였다.
반응액을 상온으로 냉각하고 정제수 21 mL와 에틸 아세테이트(Ethyl acetate) 21 mL를 주입한 후, 트리에틸아민(Triethylamine)을 적가하여 pH 8.0으로 보정하였다. 유기층을 얻은 뒤 실리카 컬럼으로 정제한 후, 감압 농축하여 레보세티리진 부틸 에스터(Levocetirizine butyl ester) 2.25 g을 수득하였다.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.43 ~ 7.39 (m, 4H), δ 7.29 ~ 7.26 (m, 4H), δ 7.20 ~ 7.16 (m, 1H), 4.25 (s, 1H), 4.13 (t, 2H), 4.10 (s, 1H), 3.67 (t, 2H), δ 2.67 ~ 2.42 (m, 10H), δ 1.64 ~ 1.60 (m, 2H), δ 1.43 ~ 1.36 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
실시예 9: 레보세티리진 알킬 에스터 조성물의 제조
하기 표 1의 구조를 갖는 실시예 5, 3, 1 및 6 내지 8의, 레보세티리진 팔미틸 에스터(LCZ-C16), 레보세티리진 도데실 에스터(LCZ-C12), 레보세티리진 데실 에스터(LCZ-C10), 레보세티리진 옥틸 에스터(LCZ-C8), 레보세티리진 헥실 에스터(LCZ-C6) 및 레보세티리진 부틸 에스터(LCZ-C4)를 이용하여 용액상의 조성물을 제조하였다.
종류 구조
실시예 5 (LCZ-C16)
실시예 3 (LCZ-C12)
실시예 1 (LCZ-C10)
실시예 6 (LCZ-C8)
실시예 7 (LCZ-C6)
실시예 8 (LCZ-C4)
구체적으로 하기 표 2의 조성 및 함량으로 상기 표 1의 실시예 5, 3, 1, 6 내지 8 화합물들을 주성분으로 하고, 캐스터오일(castor oil) 및 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate)를 혼합하고 상온에서 0.5~3시간 동안 교반하여 용액상의 조성물을 제조하였다.
(단위: mg) 실시예 8
LCZ-C4		 실시예 7
LCZ-C6		 실시예 6
LCZ-C8		 실시예 1
LCZ-C10		 실시예 3
LCZ-C12		 실시예 5
LCZ-C16
주성분* 145.00 154.00 163.00 172.00 181.00 200.00
캐스터 오일
(Castor oil)		 573.53 567.94 502.00 555.65 548.94 536.64
벤질 벤조에이트
(Benzyl benzoate)		 328.66 324.82 335.00 318.09 315.21 307.52
*레보세트리진으로서 동등한 용량에 해당함
실험예 1: 레보세티리진 데실 에스터(Levocetirizine decyl ester)의 안정성 확인
실시예 1에서 제조된 레보세티리진 데실 에스터(Levocetirizine decyl ester)에 항산화제 BHT (Butylated hydroxytoluene) 0.015%(w/w)와 BHA (Butylated hydroxyanisole) 0.015%(w/w)의 투입 여부에 따른, 레보세티리진이 유연물질인 벤조페논(Benzophenone)으로 분해되는 정도를 비교하였다. 장기(2℃), 가속(25℃), 가혹(40℃) 보관 조건에서 안정성 실험을 실시하고 고속액체크로마토그래피(HPLC) 분석법을 이용하여 분석한 후, 그 결과를 각각 하기 표 3 내지 5에 나타내었다.
물질 초회 레보세티리진 데실 에스터 레보세티리진 데실 에스터
+ BHA / BHT
1개월 3개월 6개월 1개월 3개월 11개월
레보세티리진 0.16 0.34 0.20 0.22 0.06 0.06 0.08
레보세티리진 데실 에스터 99.67 99.45 99.49 99.40 99.67 99.63 99.64
벤조페논 - 0.08 0.09 0.15 0.02 0.02 0.03
상기 표 3에 나타낸 바와 같이, 항산화제(BHT/BHA)를 투입한 경우, 레보세티리진 데실 에스터는 장기(2℃) 조건에서 11개월 동안의 안정성 시험 결과 매우 작은 순도의 변화를 나타내었으며, 벤조페논으로 분해가 되지 않는 것을 확인하였다.
물질 초회 레보세티리진 데실 에스터 레보세티리진 데실 에스터
+ BHA / BHT
1개월 3개월 6개월 1개월 3개월 11개월
레보세티리진 0.16 0.38 0.44 1.47 0.09 0.16 0.88
레보세티리진 데실 에스터 99.67 99.41 99.12 97.42 99.64 99.55 98.87
벤조페논 - 0.06 0.22 0.73 0.02 0.03 0.03
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 항산화제(BHT/BHA)를 투입한 경우, 레보세티리진 데실 에스터는 가속(25℃) 조건에서 11개월 동안의 안정성 시험 결과 매우 작은 순도의 변화를 나타내었으며, 벤조페논(Benzophenone)으로 분해가 되지 않는 것을 확인하였다.
물질 초회 레보세티리진 데실 에스터 레보세티리진 데실 에스터
+ BHA / BHT
1개월 3개월 6개월 1개월 3개월 11개월
레보세티리진 0.16 0.64 1.46 10.16 0.25 0.93 49.40
레보세티리진 데실 에스터 99.67 98.87 98.05 89.08 99.52 98.79 50.43
벤조페논 - 0.32 0.27 0.50 0.03 0.03 0.05
상기 표 5에 나타낸 바와 같이, 항산화제(BHT/BHA)를 투입한 경우, 레보세티리진 데실 에스터는 가혹(40℃) 조건에서 11개월 동안의 안정성 시험 결과 벤조페논(Benzophenone)으로 거의 분해가 되지 않는 것을 확인하였다.
실험예 2: 약물동태 평가
상기 실시예 9에서 제조한 조성물을 평균 300 g의 수컷 SD래트(rat) 4 마리에 레보세티리진 염산염 4.5 mg/kg에 해당하는 용량으로 근육 주사하였다.
근육 주사 후 SD래트의 혈장 샘플에서 레보세티리진의 농도를 LC-MS/MS를 사용하여 분석하였으며, 그 결과를 하기 표 6, 및 도 1 내지 6에 나타내었다.
실시예 8
LCZ-C4		 실시예 7
LCZ-C6		 실시예 6
LCZ-C8		 실시예 1
LCZ-C10		 실시예 3
LCZ-C12		 실시예 5
LCZ-C16
Cmax
(ng/mL) 		380.2 111.3 91.9 8.7 5.0 2.1
AUC inf.
(ng·d/mL) 		10,757.8 5,563.2 23,568.5 16,275.7 3,130.8 1,340.1
상기 표 6 및 도 1에 나타낸 바와 같이, 레보세티리진 부틸 에스터(LCZ-C4) 조성물을 투여한 경우, 초기 방출(initial burst)이 380.2 ng/mL으로 매우 높게 분석되었으며 이는 부작용 또는 독성을 유발할 가능성이 높은 것을 의미한다. 또한 15일 이후 혈장에서 레보세티리진이 검출되지 않아 약물 방출이 약 2주에서 종료됨을 확인하였다.
또한, 상기 표 6 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 레보세티리진 헥실 에스터(LCZ-C6) 조성물을 투여한 경우, Cmax 값이 111.3 ng/mL으로 여전히 초기 방출이 높아 부작용 또는 독성 유발의 우려가 있으며, 30일 이후 혈장에서 레보세티리진이 검출되지 않아 약물 방출이 약 한 달간 이루어짐을 확인하였다.
한편 상기 표 6 및 도 3 내지 6에 나타낸 바와 같이, 레보세티리진 옥틸 에스터 (LCZ-C8) 조성물, 레보세티리진 데실 에스터(LCZ-C10) 조성물, 레보세티리진 도데실 에스터(LCZ-C12) 조성물, 레보세티리진 팔미틸 에스터(LCZ-C16) 조성물을 투여한 경우, Cmax 값이 각각 91.9 ng/mL, 8.7 ng/ml, 5.0 ng/ml 및 2.1 mg/ml로 레보세티리진의 급격한 초기 방출(burst)이 현저하게 완화되어 부작용 또는 독성의 위험도가 낮아짐을 확인하였다.
또한, 상기 표 6 및 도 3 내지 6에 나타낸 바와 같이, 레보세티리진 옥틸 에스터 (LCZ-C8) 조성물, 레보세티리진 데실 에스터(LCZ-C10) 조성물, 레보세티리진 도데실 에스터(LCZ-C12) 조성물, 레보세티리진 팔미틸 에스터(LCZ-C16) 조성물은 투여 30일 이후에도 2 ng/ml 이상의 혈중 농도를 유지하여 1개월 이상 약물이 방출되며, 투여 45일 이후까지 레보세티리진 유효 혈중 농도를 나타내어 6주 이상 약효가 지속되는 서방성 제제로 우수하게 활용될 수 있음을 확인하였다.

Claims (17)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서 R1은 C7 내지 C16 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 C8, C10, C12 또는 C16 알킬인, 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, R1은 C10 알킬인, 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 레보세티리진 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 C7 내지 C16의 고급 알코올을 반응시키는 단계를 포함하는 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 반응은 EDC (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide) 및 DMAP (4-dimethylaminopyridine)을 가하여 수행하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 반응은 황산을 가하여 수행하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  7. 하기 화학식 1로 표시되는 레보세티리진 알킬 에스터 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 비염, 두드러기, 피부염 및 습진으로 이루어진 군에서 선택된 알레르기성 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
    [화학식 1]

    상기 화학식 1에서 R1은 C7 내지 C16 알킬이다.
  8. 제7항에 있어서, R1은 C8, C10, C12 또는 C16 알킬인, 약제학적 조성물.
  9. 제7항에 있어서, R1은 C10 알킬인, 약제학적 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 상기 비염은 알레르기 비염인, 약제학적 조성물.
  11. 제7항에 있어서, 항산화제를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 항산화제는 BHA (Butylated hydroxytoluene) 및 BHA (Butylated hydroxyanisole)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인, 약제학적 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 주사용인, 약제학적 조성물.
  14. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 근육주사용인, 약제학적 조성물.
  15. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 서방성인, 약제학적 조성물.
  16. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 4 내지 8주마다 투여되는, 약제학적 조성물.
  17. 제7항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 4 내지 6주마다 투여되는, 약제학적 조성물.
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