JP2015508415A - 麻酔化合物および関連する使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年1月13日に出願した米国仮特許出願第61/586,450号および2012年4月11日に出願した米国仮特許出願第61/622,627号の35 U.S.C. § 119(e)下での恩典を主張し、その内容は両方とも参照によりその全体が本明細書に組み入れられる。
本発明は、国立衛生研究所によって与えられた助成金番号R01-GM087316の下で政府支援により行われた。政府は本発明において一定の権利を有する。
本開示は、改善された薬物動態学的特性および薬力学的特性を有するメトミデートおよびエトミデート類似体、ならびに、例えば麻酔薬としてのそれらの使用に関する。
重症患者における使用のための、特に、敗血症を有する患者のためのより安全な全身麻酔薬がかなり必要とされている。(R)-エトミデートは、副腎皮質機能のこのように強力な阻害剤でなければそれを理想的な麻酔剤にし得る、多くの特性(例えば、他の剤と比べて高い麻酔有効性、心臓血管機能に対するより少ない影響およびより高い治療指数)を有する。
本明細書において、式(I)による化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステルを提供し、
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり;
R2は、R1、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであり;
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
Zは、NまたはCR6であり;
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し;
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであるか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、または、R7およびR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリル、ヘテロシクリル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成し;
L1およびL2は独立して、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり;
Tは、H、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ;
nは0〜5の整数であり;かつ
pは0または1であり、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではない。
式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびnが、式(I)について定義される通りであり、かつ、Xがカルボン酸保護基である、工程;Xを除去してカルボン酸を形成する工程;カルボン酸と構造HOL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールをカップリングする工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程を含む、式(I)の構造を有する化合物を調製する方法も開示する。
上述したとおり、エステラーゼ活性は種によって著しく異なるため、ヒトへ投与した場合に任意の特定の弱い薬の薬物動態学的プロファイルが最適範囲内に入るかどうかを小動物研究から予測することは困難である。初期前臨床研究は典型的には齧歯動物を使用し、これらは、ヒトおよび他の大型動物よりも遥かにより迅速にエステル含有薬物を代謝すると考えられている16〜18。しかし、その一般性には例外がないわけではなく、イヌおよびサルにおける予備研究によって、大型動物におけるメトキシカルボニルエトミデートの作用持続時間がラットにおけるもの(1〜2分)と同様であることが示された。これは、メトキシカルボニルエトミデートが、広範囲の臨床使用については非常に短時間作用性であり得ることを示している。
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり;
R2は、R1、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであり;
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
Zは、NまたはCR6であり;
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し;
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであるか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、あるいは
R7およびR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し;
L1およびL2は独立して、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり;
Tは、H、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ;
nは0〜5の整数であり;かつ
pは0または1であり、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではない。
、-L2-CH(CH3)CH2-、-L2-C(CH3)2CH2-、-L2-CH(CH(CH3)2)CH2-、-L2-CH(CH3)-、-L2-C(CH3)2-、-L2-CH(CH(CH3)2)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH(CH3)2)-、
、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH(CH3)2)CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-または-CH(CH(CH3)2)-である。
(α-R-メチル-MOC-カルボエトミデート)、
(α-S-メチル-MOC-カルボエトミデート)、
(α-ジメチル-MOC-カルボエトミデート)、
(β-R-メチル-MOC-カルボエトミデート)、
(β-S-メチル-MOC-カルボエトミデート)、
(β-ジメチル-MOC-カルボエトミデート)、
(R-メチル-MOC-カルボメトミデート)、
(S-メチル-MOC-カルボメトミデート)、
(ジメチル-MOC-カルボメトミデート)、
(S-イソプロピル-MOC-カルボメトミデート)、
(R-イソプロピル-MOC-カルボメトミデート)、
(シクロプロピル-MOC-カルボメトミデート)、
ならびにそれらの薬学的に許容される塩、立体異性体混合物、および鏡像異性体からなる群より選択される。
対象への投与のために、本明細書に記載の化合物は、薬学的に許容される(例えば、無菌の)組成物として提供することができる。従って、本発明に記載される別の局面は、式(I)による化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物である。これらの薬学的に許容される組成物は、一つまたは複数の薬学的に許容される担体(添加剤)および/または希釈剤と共に製剤化された、本明細書に記載の一つまたは複数の化合物の有効量を含む。以下に詳しく説明するとおり、本開示の薬学的組成物は、固体または液体の形態で投与するために特別に製剤化することができ、以下の用途に適しているものを含む:(1)経口投与、例えば、水薬(水性または非水性の溶液または懸濁液)、トローチ剤、ドラジェ、カプセル、丸剤、錠剤(例えば、頬側吸収、舌下吸収、および全身吸収を目標としたもの)、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌へ適用するためのペースト;(2)非経口投与、例えば、無菌の溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤等による皮下注射、筋肉内注射、静脈内注射(例えば、ボーラスまたは点滴)または硬膜外注射;(3)局所投与、例えば、皮膚に適用するクリーム、軟膏、または徐放性パッチまたはスプレー;(4)膣内投与または直腸内投与、例えば、膣坐薬、クリーム、または気泡剤;(5)舌下投与;(6)経眼投与;(7)経皮投与;(8)経粘膜投与;または(9)経鼻投与。さらに、化合物は、患者へ移植することができるか、または薬物送達システムを使用して注射することができる。例えば、Urquhart, et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 24: 199-236 (1984); Lewis, ed. "Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals" (Plenum Press, New York, 1981); 米国特許第3,773,919号;および米国特許第35 3,270,960号を参照のこと;これらの内容は全て参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において、式(I)の化合物を合成する方法をさらに開示する。より具体的には、本明細書において、エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレートを加水分解して、1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を得る工程;およびカルボン酸と構造HOL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールを反応させる工程を含む、方法を提供する。
式中、Xがカルボン酸保護基である、工程;Xを除去してカルボン酸を形成する工程;カルボン酸と構造HOL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールをカップリングする工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程を含む。
のフェニルと、式(III):
のイミダゾールをカップリングする工程であって、
R2、R3、R4、R5、およびnが、式(I)について上記に定義される通りであり、かつ、Xが保護基である、工程;カルボン酸上の保護基を除去する工程;ならびに、得られたカルボン酸を、構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTを有するアルコールと反応させる工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について上記に定義される通りである、工程を含む。
のピロールをカップリングする工程であって、R4、R5、およびR6が、式(I)について上記に定義される通りであり、かつ、Xがカルボン酸保護基である、工程;カルボン酸上の保護基を除去する工程;ならびに、得られたカルボン酸を、構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTを有するアルコールと反応させる工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について上記に定義される通りである、工程を含み得る。
特段に記載しない限り、または内容から黙示的に、以下の用語および表現は以下に示す意味を含む。特段に明記されていない限り、または内容から明白でない限り、下記の用語および表現は、それらの属する技術分野においてその用語または表現がもたらした意味を排除しない。定義は、特定の態様の説明を補助するために提供されるものであり、本発明の範囲は特許請求項によってのみ制限されるため、これらは特許請求項に記載された発明を制限することを意図するものでは無い。さらに、文脈により特段に要求されない限り、単数形は複数形も含むものとし、複数形は単数形も含むものとする。
1. 式(I)による化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル:
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり;
R2は、R1、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
Zは、NまたはCR6であり;
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し;
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであるか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、あるいは
R7およびR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し;
L1およびL2は独立して、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり、ここで、C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
Tは、H、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
nは0〜5の整数であり;かつ
pは0または1であり、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではない。
2. 式(IA)、(IB)、または(IC):
の構造を有する、パラグラフ1に記載の化合物。
3. nが0または1である、パラグラフ1または2に記載の化合物。
4. pが0または1である、パラグラフ1〜3のいずれかに記載の化合物。
5. L1が、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり;C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、パラグラフ1〜4のいずれかに記載の化合物。
6. L2が、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり;C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、パラグラフ1〜5のいずれかに記載の化合物。
7. Tが、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、または置換されていてもよいシクリルもしくはヘテロシクリルである、パラグラフ1〜6のいずれかに記載の化合物。
8. Tが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-ヒドロキシルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリニル、およびオキサゾリンジニル(oxazolindinyl)からなる群より選択される、パラグラフ7に記載の化合物。
9. ZがNである、パラグラフ1〜8のいずれかに記載の化合物。
10. ZがCR6である、パラグラフ1〜8のいずれかに記載の化合物。
11. R4およびR6のうちの少なくとも一方がBrまたはCNである、パラグラフ10に記載の化合物。
12. R6が水素である、パラグラフ10または11に記載の化合物。
13. R4が水素である、パラグラフ1〜12のいずれかに記載の化合物。
14. R5が水素である、パラグラフ1〜13のいずれかに記載の化合物。
15. R2が、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、パラグラフ1〜14のいずれかに記載の化合物。
16. R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、および2,2-ジメチルブチルからなる群より選択される、パラグラフ15に記載の化合物。
17. R2が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ1〜16のいずれかに記載の化合物。
18. R9およびR10が独立して、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、もしくは置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであるか;または、R9およびR10が、それらが結合している炭素と一緒になって、3員、4員、5員、もしくは6員のシクリルを形成する、パラグラフ1〜17のいずれかに記載の化合物。
19. R9およびR10が独立して、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、パラグラフ1〜18のいずれかに記載の化合物。
20. R9およびR10が同一である、パラグラフ1〜19のいずれかに記載の化合物。
21. R9およびR10の一方が、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、または置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、他方が水素である、パラグラフ1〜18のいずれかに記載の化合物。
22. R9およびR10が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、フラニル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびピペルジニル(piperdinyl)からなる群より選択される、パラグラフ1〜21のいずれかに記載の化合物。
23. R9およびR10が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ1〜19、21、または22のいずれかに記載の化合物。
24. R9およびR10が結合している炭素が、S立体配置を有する、パラグラフ1〜19、21、または22のいずれかに記載の化合物。
25. R7およびR8が独立して、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、もしくは置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであるか;または、R7およびR8が、それらが結合している炭素と一緒になって、3員、4員、5員、もしくは6員のシクリルを形成する、パラグラフ1〜24のいずれかに記載の化合物。
26. R7およびR8が独立して、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、パラグラフ1〜25のいずれかに記載の化合物。
27. R7およびR8が同一である、パラグラフ1〜26のいずれかに記載の化合物。
28. R7およびR8の一方が、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、または置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、他方が水素である、パラグラフ1〜25のいずれかに記載の化合物。
29. R7およびR8が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、フラニル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびピペルジニルからなる群より選択される、パラグラフ1〜28のいずれかに記載の化合物。
30. R7およびR8が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ1〜27、28、または29のいずれかに記載の化合物。
31. R7およびR8が結合している炭素が、S立体配置を有する、パラグラフ1〜27、28、または29のいずれかに記載の化合物。
32. R7およびR9が、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルまたはヘテロシクリルを形成する、パラグラフ1〜31のいずれかに記載の化合物。
33. 式(I)による化合物:
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり;
R2は、R1、または直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ;
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
Zは、NまたはCR5であり;
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
R7、R8、R9、およびR10は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではなく、かつここで、該C1〜C20アルキレン、該C1〜C10アルキル、該C2〜C10アルケニル、もしくは該C2〜C10アルキニルの骨格は、1つもしくは複数のヘテロ原子を含有することができ;
L1およびL2は独立して、結合、置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、ここで、アルキレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ;
Tは、H、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ;
nは0〜5の整数であり;かつ
pは0または1である。
34. 純粋な鏡像異性体の形態で存在する、パラグラフ33に記載の化合物。
35. R2が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ33または34に記載の化合物。
36. R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、および2,2-ジメチルブチルからなる群より選択される、パラグラフ33〜35のいずれかに記載の化合物。
37. Tが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、および2-ヒドロキシルプロピルからなる群より選択される、パラグラフ33〜36のいずれかに記載の化合物。
38. nが0または1である、パラグラフ33〜37のいずれかに記載の化合物。
39. L1が結合である、パラグラフ33〜38のいずれかに記載の化合物。
40. L2が結合である、パラグラフ33〜39のいずれかに記載の化合物。
41. R9またはR10のうちの一方がC1〜C10アルキルであり、かつ、他方が水素である、パラグラフ33〜40のいずれかに記載の化合物。
42. R9およびR10が両方とも独立してC1〜C10アルキルである、パラグラフ33〜40のいずれかに記載の化合物。
43. R9およびR10が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ41または42に記載の化合物。
44. R9およびR10が結合している炭素が、S立体配置を有する、パラグラフ41または42に記載の化合物。
45. R9およびR10が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、パラグラフ41〜44のいずれかに記載の化合物。
46. R9およびR10が、両方とも同一であるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する、パラグラフ42〜45のいずれかに記載の化合物。
47. pが0である、パラグラフ33〜46のいずれかに記載の化合物。
48. R7およびR8の一方がC1〜C10アルキルであり、かつ、他方が水素である、パラグラフ33〜46のいずれかに記載の化合物。
49. R7およびR8が両方とも独立してC1〜C10アルキルである、パラグラフ33〜46のいずれかに記載の化合物。
50. R7およびR8が結合している炭素が、R立体配置を有する、パラグラフ48または49に記載の化合物。
51. R7およびR8が結合している炭素が、S立体配置を有する、パラグラフ48または49に記載の化合物。
52. R7およびR8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、パラグラフ48〜51のいずれかに記載の化合物。
53. R7およびR7が、両方とも同一であるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する、パラグラフ48〜52のいずれかに記載の化合物。
54. R5が水素である、パラグラフ33〜53のいずれかに記載の化合物。
55. R4およびR6のうちの少なくとも一方が水素である、パラグラフ33〜54のいずれかに記載の化合物。
56. R4およびR6のうちの少なくとも一方がBrまたはCNである、パラグラフ33〜55のいずれかに記載の化合物。
57. R4がHであり、かつ、R6がBrまたはCNである、パラグラフ56に記載の化合物。
58. R4がBrまたはCNである、パラグラフ56に記載の化合物。
59. 式(I)の構造を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル:
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり;
R2は、R1、または直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
Zは、NまたはCR6であり;
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
R7およびR8は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し;
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、または置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであり、但し、R9およびR10のうちの少なくとも一方は水素ではないか、
あるいは、R7およびR9は一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し;
L1およびL2は独立して、結合、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり;ここで、C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
Tは、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
各nは0〜5の整数であり;かつ
各pは0または1である。
60. L1が、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり;C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、パラグラフ59に記載の化合物。
61. L2が、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり;C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、パラグラフ59または60に記載の化合物。
62. 式(IA):
の構造を有する、パラグラフ59または61に記載の化合物。
63. 式(IB):
の構造を有する、パラグラフ59に記載の化合物。
64. 式(IC):
の構造を有する、パラグラフ59に記載の化合物。
65. ZがNである、パラグラフ59〜64のいずれか1つに記載の化合物。
66. ZがCR6である、パラグラフ59〜64のいずれか1つに記載の化合物。
67. R6がHである、パラグラフ66に記載の化合物。
68. R9が、置換されていてもよいC4〜C6シクリルであり、かつ、R10が水素である、パラグラフ59〜67のいずれか1つに記載の化合物。
69. R9が、置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、R10が水素である、パラグラフ59〜67のいずれか1つに記載の化合物。
70. R7およびR9が一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルまたはヘテロシクリルを形成する、パラグラフ59〜69のいずれか1つに記載の化合物。
71. R4が水素である、パラグラフ59〜70のいずれか1つに記載の化合物。
72. R5が水素である、パラグラフ59〜71のいずれか1つに記載の化合物。
73. nが0である、パラグラフ59〜72のいずれか1つに記載の化合物。
74. nが1である、パラグラフ59〜72のいずれか1つに記載の化合物。
75. R2が、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、パラグラフ59〜74のいずれか1つに記載の化合物。
76. R2が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、または2,2-ジメチルブチルである、パラグラフ75に記載の化合物。
77. R2が結合している炭素が、R立体配置である、パラグラフ59〜76のいずれか1つに記載の化合物。
78. Tが、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、パラグラフ59〜77のいずれか1つに記載の化合物。
79. Tがメチルまたはエチルである、パラグラフ78に記載の化合物。
80. Tが、置換されていてもよいシクリルまたはヘテロシクリルである、パラグラフ59〜77のいずれか1つに記載の化合物。
81. Tが、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリニル、またはオキサゾリンジニルである、パラグラフ80に記載の化合物。
82. 単一のジアステレオマーの形態である、パラグラフ1〜32のいずれかに記載の化合物。
83. 単一の鏡像異性体の形態である、パラグラフ1〜33のいずれかに記載の化合物。
84. 塩の形態である、パラグラフ1〜34のいずれかに記載の化合物。
85. 溶媒和物の形態である、パラグラフ1〜34のいずれかに記載の化合物。
86. 式(I)の化合物が、
からなる群より選択される、パラグラフ1に記載の化合物。
87. 式(I)の化合物が、
からなる群より選択される、パラグラフ1に記載の化合物。
88.
からなる群より選択される構造を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル。
89. パラグラフ1〜88のいずれかに記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
90. パラグラフ1〜89に記載の化合物またはパラグラフ89に記載の薬学的組成物の治療有効量を対象へ投与する工程を含む、麻酔または鎮静を該対象へ提供するための方法。
91. 麻酔薬または鎮静薬としての使用のための、パラグラフ1〜88のいずれかに記載の化合物。
92. 麻酔薬または鎮静薬としての使用のための医薬の調製における、パラグラフ1〜88のいずれかに記載の化合物の使用。
93. 麻酔薬または鎮静薬としての、パラグラフ1〜88のいずれかに記載の化合物の使用。
94. 前記対象が哺乳動物である、パラグラフ90〜93のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
95. 前記対象がヒトである、パラグラフ91〜93のいずれかに記載の方法、化合物、または使用。
96. (i)エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレートを加水分解して、1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を得る工程;ならび
(ii)該カルボン酸と構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールを反応させる工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程
を含む、パラグラフ1、33、または59に記載の化合物を調製する方法。
97. (i)式(II)の化合物と、(a)式(III)の化合物または(b)式(IV)の化合物とをカップリングする工程であって、
式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびnが、式(I)について定義される通りであり、かつ、Xがカルボン酸保護基である、工程;
(ii)該保護基Xを除去してカルボン酸を形成する工程;ならびに
(iii)該カルボン酸と構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールとをカップリングする工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程
を含む、パラグラフ1、33、または59に記載の化合物を調製する方法。
材料と方法
動物:全ての研究は、Massachusetts General Hospital Subcommittee on Research Animal Careマサチューセッツ州、ボストンの規則および規定に従い実施した。成体の雄スプラーグドーリーラット(230〜350gm)はCharles River Laboratories(マサチューセッツ州、ウィルミングトン)より購入し、Massachusetts General Hospital Center for Comparative Medicineの動物管理施設に収容した。すべての薬物は、動物を本発明者らの動物管理施設に送達する前に、メーカーによって予め埋め込まれた大腿静脈カテーテルを通じて投与された。
エトミデートエステルの催眠活性:ラットへIVボーラスとして投与した場合、全てのエトミデートエステルが、迅速に、用量依存的に、LORRをもたらし、研究した最高用量で、全てのラットがLORRを有した。LORRについてのED50は、シクロプロピル-メトキシカルボニルメトミデートについての0.69±0.04 mg/kgからR-メチル-メトキシカルボニルメトミデートについての9.6±1.9までの範囲に及んだ(図4および表1)。ラット2匹がエトミデートエステル受容後の本発明者らの研究の間に死んだ。一方は、20 mg/kg用量のジメチル-メトキシカルボニルメトミデートを受容し、これは、LORRについてのED50よりも28倍より高いとその後に判定された。他方のラットは、20 mg/kg用量のR-イソプロピル-メトキシカルボニルメトミデートを受容した後に死んだ。
化合物の合成
化合物8の調製:
THF (50 mL)中の1 (700 mg, 10 mmol)の溶液へ、Me3SiCN (1.39 g, 14 mmol)およびZnI (90 mg, 0.28 mmol)を添加した。RTで24時間撹拌した後、反応混合物を蒸発させた。残渣をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、鹹水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:1→3:1)によって精製して、2 (530 mg, 55%)が得られた。
蒸留水(20 mL)中のメタ重硫酸ナトリウム(4.84 g, 0.025 mol)の溶液を、シクロペンタノン1 (3.45 g, 0.041 mol)、シアン化カリウム(3.3 g, 0.051 mol)、および水(20 mL)の撹拌混合物へ45分間にわたって添加した。混合物を25℃で6時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(2×100 mL)で抽出し、有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、3.6 gのα-ヒドロキシシクロペンタンカルボニトリルがオイルとして得られた。オイルを酢酸(12.5 mL)に溶解し、溶液を濃HCl (37.5 mL)で希釈した。溶液を3時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これを水(50 mL)およびEtOAc (50 mL)へ分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、油状残渣へ濃縮し、これを静置で固化して、4.1 gのα-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸が得られた。この物質をMeOH (50 mL)に溶解し、濃硫酸(1滴)で処理した。溶液を12時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これをEtOAc (50 mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの5%溶液(50 mL)で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(80%ヘキサン/20% EtOAc)、α-ヒドロキシシクロペンタンカルボン酸メチルエステル2 (3.66 g)が透明無色オイルとして得られた。
LCMS (移動相: 2%〜98%アセトニトリル-水-0.1%ギ酸): 純度は>95%である。Rt=2.5分; MS算出値: 342; MS実測値: 343 (M+1)。
蒸留水(20 mL)中のメタ重硫酸ナトリウム(4.84 g, 0.025 mol)の溶液を、シクロヘキサノン1 (4.02 g, 0.041 mol)、シアン化カリウム(3.3 g, 0.051 mol)、および水(20 mL)の撹拌混合物へ30分にわたって添加した。混合物を25℃で8時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(2×100 mL)で抽出し、有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、3.8 gのα-ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルがオイルとして得られた。オイルを酢酸(12.5 mL)に溶解し、溶液を濃HCl (37.5 mL)で希釈した。溶液を6時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これを水(50 mL)およびEtOAc (50 mL)へ分配した。有機相を分離し、乾燥し(MgSO4)、固体へ濃縮した。固体をヘキサン(25 mL)で洗浄し、濾過して、2.84 gのα-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸が得られた。この物質をMeOH (50 mL)に溶解し、濃硫酸(1滴)で処理した。溶液を16時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これをEtOAc (50 mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの5%溶液(50 mL)で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(80%ヘキサン/20% EtOAc)、α-ヒドロキシシクロヘキサンカルボン酸メチルエステル2 (2.71 g)が透明無色オイルとして得られた。
LCMS (移動相: 2%〜98%アセトニトリル-水-0.1%ギ酸): 純度は>95%である。Rt=2.1分; MS算出値: 356; MS実測値: 357 (M+1)。
MeOH (10 mL)およびp-TsOH (100 mg)中の9 (500 mg, 4.3 mmol)の溶液を24時間還流した。反応混合物を蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 3:1)によって精製して、10 (182 mg, 33%)が得られた。
次いで、反応混合物を濃縮し、無水トルエンによって3回共沸した。粗生成物7を高真空ポンプにおいて3時間乾燥し、その後、保存せずに直接次の工程のために使用した。
蒸留水(60 mL)中のメタ重硫酸ナトリウム(14.5 g, 0.075 mol)の溶液を、1 (23.2 g, 123 mmol)、シアン化カリウム(9.9 g, 153 mmol)、および水(60 mL)の撹拌混合物へ2時間にわたって添加した。混合物を25℃で5時間撹拌した。混合物を酢酸エチル(2×100 mL)で抽出し、有機物を乾燥し(MgSO4)、濃縮して、オイルが得られ、これはRTにおける静置で徐々に固化された。ろう状固体をヘキサン-エーテル(9:1)で粉砕し、濾過して、14.9 gの対応のシアノヒドリンが得られた。この固体を酢酸(25 mL)に溶解し、溶液を濃HCl (75 mL)で希釈した。溶液を3時間還流し、固体塊へ濃縮した。トルエン(100 mL)を固体塊へ添加し、混合物を蒸発させた。このプロセスをさらに1回繰り返した。次いで、得られた固体をMeOH (100 mL)で希釈し、濃硫酸(3.4 g)で処理した。溶液を12時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これを重炭酸ナトリウムの飽和溶液(100 mL)で希釈し、次いで、EtOAc (2×100 mL)で抽出した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(60%ヘキサン/40% EtOAc)、2 (11.2 g)が琥珀色オイルとして得られた。
LCMS (移動相: 2%〜98%アセトニトリル-水-0.1%ギ酸): 純度は>99%である。Rt=0.66分; MS算出値: 357; MS実測値: 358 (M+1)。
CH3CN (5 mL)中の12二塩化水素化物(500 mg, 1.2 mmol)の溶液へ、パラホルムアルデヒド(360 mg, 12 mmol)を添加し、懸濁液を30分間撹拌した。次いで、NaCNBH3 (189 mg, 3 mmol)を添加し、得られた混合物を2時間撹拌した。溶液をEtOAc (50 mL)で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液(100 mL)で洗浄した。有機物を水(50 mL)および鹹水(50 mL)で洗浄し、次いで乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮し、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理して(EtOAc)、107 mgの13がオイルとして得られた。この物質をEtOAc (2 mL)に溶解し、ジオキサン中のHClの撹拌溶液(4N, 1 mL)へ滴下した。懸濁液を1時間撹拌し、固体を濾過し、乾燥して、98 mgの13が二塩化水素化物として得られた。
LCMS (移動相: 2%〜98%アセトニトリル-水-0.1%ギ酸): 純度は>98%である。MS算出値: 371; MS実測値: 372 (M+1)。
水(75 mL)中のNaCN (25 g, 500 mmol)の冷却溶液(0℃)へ、温度を0℃に維持しながら2時間にわたって濃HCl (450 g)中の1 (5 g, 50 mmol)の溶液を、シリンジポンプを介して滴下した。得られた溶液をRTでさらに16時間撹拌し、濃HClを使用してpHを4へ調整した。得られた懸濁液をエーテル(3×100 mL)で抽出した。有機物を全部合わせ、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、オイルへ濃縮し、これを酢酸(25 mL)に溶解し、濃HCl (75 mL)で希釈した。溶液を6時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これを水(100 mL)およびEtOAc (100 mL)へ分配した。有機相を分離し、重炭酸ナトリウム溶液(5%)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、油状残渣へ濃縮し、これをMeOH (50 mL)に溶解し、濃硫酸(3滴)で処理した。溶液を12時間還流し、油状残渣へ濃縮し、これをEtOAc (50 mL)に溶解し、重炭酸ナトリウムの5%溶液(50 mL)で洗浄した。有機物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、シリカゲルにおいてクロマトグラフィー処理し(70%ヘキサン/30% EtOAc)、2 (2.8 g)が透明無色オイルとして得られた。
LCMS (移動相: 2%〜98%アセトニトリル-水-0.1%ギ酸): 純度は>95%である。Rt=3.1分; MS算出値: 358; MS実測値: 359 (M+1)。
DCM (50 mL)中の6 (648 mg, 3 mmol)の溶液へ、0℃で(COCl)2 (400μL)を滴下した。反応の完了がHPLCによってモニタリングされるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、無水トルエンによって3回共沸した。粗生成物7を高真空ポンプにおいて3時間乾燥し、その後、保存せずに直接次の工程のために使用した。
DCM (15 mL)中の6 (216 mg, 1 mmol)の溶液へ、(COCl)2 (150μL)を0℃で滴下した。反応の完了がHPLCによってモニタリングされるまで、反応混合物を室温で撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、無水トルエンによって3回共沸した。粗生成物7を高真空ポンプにおいて3時間乾燥し、その後、保存せずに直接次の工程のために使用した。
動物:動物をRedstone Center, 55 Union Street, Worcester, MAにあるVivoPath Inc.のビバリウムの専用部屋に収容した。収容およびケアは、USDA Animal Welfare Act (9 CFR, Part 1, 2, および3)に指定される通り、かつ米国学術研究会議からのGuide for the Care and Use of Laboratory Animalsに記載される通りであった。収容部屋の環境条件を以下の範囲で設定する:温度:70±7°F (22±4℃)、湿度:50±20%、光周期:12時間明/12時間暗周期−7 amに点灯、7 pmに消灯、換気:100%新鮮な空気で1時間当たり10回またはそれ以上の換気。動物の体重を各実験日に最初の投薬前に測定した。
シクロプロピル-MOC-メトミデートは、γ-アミノ酪酸(GABA)A型(GABAA)受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとして作用することによって麻酔を導入する。シクロプロピル-MOC-メトミデートおよびその主要な(principle)代謝産物、CPM酸を、確立されている方法(Ge et al., 2011)を使用して、GABAA受容体のヒトα1(L264T)、β2およびγ2Lサブユニットを発現するアフリカツメガエル(Xenopus)卵母細胞におけるGABAA受容体電流の活性化を強化するそれらの能力について評価した。野生型GABAA受容体ではなくα3(L264T)β2γ2L変異体を使用し、なぜなら、それは麻酔薬によって直接活性化され、GABAによる同時活性化を必要とせずに薬物有効性のより簡単な評価を可能にするためである。この変異型GABAA受容体に対する麻酔有効性は、野生型受容体に対するものと同様である。保持電位-50 mVで通常の二電極電圧固定技術を使用して、電流を記録した。卵母細胞を0.04mL記録チャンバに置き、4〜6 mL/分の速度で絶えず潅流した。ABP-700またはCPM酸に対する電流応答を、同一の卵母細胞において100μM GABAによってもたらされるものに対して標準化し、データを卵母細胞3〜6個からの平均値±SDとして示した。
Claims (97)
- 式(I)による化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル:
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり;
R2は、R1、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
Zは、NまたはCR6であり;
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
R7およびR8は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し;
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニル、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであるか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、あるいは
R7およびR9は、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し;
L1およびL2は独立して、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり、ここで、C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
Tは、H、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
nは0〜5の整数であり;かつ
pは0または1であり、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではない。 - nが0または1である、請求項1または2に記載の化合物。
- pが0または1である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり;C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が、結合、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC1〜C10アルキレン、置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルケニレン、または置換されていてもよい直鎖もしくは分岐鎖のC2〜C10アルキニレンであり;C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- Tが、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、または置換されていてもよいシクリルもしくはヘテロシクリルである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Tが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、2-ヒドロキシルプロピル、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリニル、およびオキサゾリンジニル(oxazolindinyl)からなる群より選択される、請求項7に記載の化合物。
- ZがNである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCR6である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR6のうちの少なくとも一方がBrまたはCNである、請求項10に記載の化合物。
- R6が水素である、請求項10または11に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、および2,2-ジメチルブチルからなる群より選択される、請求項15に記載の化合物。
- R2が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が独立して、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、もしくは置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであるか;または、R9およびR10が、それらが結合している炭素と一緒になって、3員、4員、5員、もしくは6員のシクリルを形成する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が独立して、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が同一である、請求項1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10の一方が、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、または置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、他方が水素である、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、フラニル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびピペルジニル(piperdinyl)からなる群より選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項1〜19、21、または22のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が結合している炭素が、S立体配置を有する、請求項1〜19、21、または22のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が独立して、水素、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、もしくは置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであるか;または、R7およびR8が、それらが結合している炭素と一緒になって、3員、4員、5員、もしくは6員のシクリルを形成する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が独立して、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が同一である、請求項1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8の一方が、置換されていてもよいC1〜C10アルキル、置換されていてもよいC4〜C6シクリル、または置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、他方が水素である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が独立して、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、フェニル、ピリジル、チオフェン、フラニル、ピラゾリル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、およびピペルジニルからなる群より選択される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項1〜27、28、または29のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が結合している炭素が、S立体配置を有する、請求項1〜27、28、または29のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR9が、それらが結合している炭素と一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルまたはヘテロシクリルを形成する、請求項1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
- 式(I)による化合物:
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり;
R2は、R1、または直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ;
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
Zは、NまたはCR5であり;
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
R7、R8、R9、およびR10は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成するか、または、R9およびR10は、それらが結合している炭素と一緒になって、3〜8員のシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し、但し、R7、R8、R9、およびR10のうちの少なくとも1つは水素ではなく、かつここで、該C1〜C20アルキレン、該C1〜C10アルキル、該C2〜C10アルケニル、もしくは該C2〜C10アルキニルの骨格は、1つもしくは複数のヘテロ原子を含有することができ;
L1およびL2は独立して、結合、置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり、ここで、アルキレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ;
Tは、H、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルケニル、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含有することができ;
nは0〜5の整数であり;かつ
pは0または1である。 - 純粋な鏡像異性体の形態で存在する、請求項33に記載の化合物。
- R2が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項33または34に記載の化合物。
- R2が、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、および2,2-ジメチルブチルからなる群より選択される、請求項33〜35のいずれか一項に記載の化合物。
- Tが、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、および2-ヒドロキシルプロピルからなる群より選択される、請求項33〜36のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0または1である、請求項33〜37のいずれか一項に記載の化合物。
- L1が結合である、請求項33〜38のいずれか一項に記載の化合物。
- L2が結合である、請求項33〜39のいずれか一項に記載の化合物。
- R9またはR10のうちの一方がC1〜C10アルキルであり、かつ、他方が水素である、請求項33〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が両方とも独立してC1〜C10アルキルである、請求項33〜40のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項41または42に記載の化合物。
- R9およびR10が結合している炭素が、S立体配置を有する、請求項41または42に記載の化合物。
- R9およびR10が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項41〜44のいずれか一項に記載の化合物。
- R9およびR10が、両方とも同一であるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する、請求項42〜45のいずれか一項に記載の化合物。
- pが0である、請求項33〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8の一方がC1〜C10アルキルであり、かつ、他方が水素である、請求項33〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が両方とも独立してC1〜C10アルキルである、請求項33〜46のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR8が結合している炭素が、R立体配置を有する、請求項48または49に記載の化合物。
- R7およびR8が結合している炭素が、S立体配置を有する、請求項48または49に記載の化合物。
- R7およびR8が、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、t-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、およびそれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項48〜51のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR7が、両方とも同一であるか、または、それらが結合している炭素と一緒になって3員環を形成する、請求項48〜52のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項33〜53のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR6のうちの少なくとも一方が水素である、請求項33〜54のいずれか一項に記載の化合物。
- R4およびR6のうちの少なくとも一方がBrまたはCNである、請求項33〜55のいずれか一項に記載の化合物。
- R4がHであり、かつ、R6がBrまたはCNである、請求項56に記載の化合物。
- R4がBrまたはCNである、請求項56に記載の化合物。
- 式(I)の構造を有する化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくはエステル:
式中、
R1は、L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTであり;
R2は、R1、または直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
各R3は独立して、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
Zは、NまたはCR6であり;
R4、R5、およびR6は独立して、水素、ハロゲン、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2、またはR2であり;
R7およびR8は独立して、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、もしくはC2〜C10アルキニルであるか、または、R7およびR8は一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のカルボシクリルもしくはヘテロシクリルを形成し;
R9およびR10は独立して、水素、置換されていてもよいC4〜C8シクリル、または置換されていてもよいC3〜C8ヘテロシクリルであり、但し、R9およびR10のうちの少なくとも一方は水素ではないか、
あるいは、R7およびR9は一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のカルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールを形成し;
L1およびL2は独立して、結合、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり;ここで、C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
Tは、水素、直鎖もしくは分岐鎖であり置換もしくは非置換のC1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、C2〜C10アルキニル、置換されていてもよいシクリル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、またはPEGであり、ここで、C1〜C10アルキル、C2〜C10アルケニル、またはC2〜C10アルキニルの骨格は、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよく;
各nは0〜5の整数であり;かつ
各pは0または1である。 - L1が、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり;C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、請求項59に記載の化合物。
- L2が、直鎖または分岐鎖であり置換または非置換のC1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンであり;C1〜C10アルキレン、C2〜C10アルケニレン、またはC2〜C10アルキニレンの骨格が、1つまたは複数のヘテロ原子を含んでもよい、請求項59または60に記載の化合物。
- ZがNである、請求項59〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- ZがCR6である、請求項59〜64のいずれか一項に記載の化合物。
- R6がHである、請求項66に記載の化合物。
- R9が、置換されていてもよいC4〜C6シクリルであり、かつ、R10が水素である、請求項59〜67のいずれか一項に記載の化合物。
- R9が、置換されていてもよいC4〜C6ヘテロシクリルであり、かつ、R10が水素である、請求項59〜67のいずれか一項に記載の化合物。
- R7およびR9が一緒になって、置換されていてもよい3〜8員のシクリルまたはヘテロシクリルを形成する、請求項59〜69のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が水素である、請求項59〜70のいずれか一項に記載の化合物。
- R5が水素である、請求項59〜71のいずれか一項に記載の化合物。
- nが0である、請求項59〜72のいずれか一項に記載の化合物。
- nが1である、請求項59〜72のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、請求項59〜74のいずれか一項に記載の化合物。
- R2が、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、sec-ブチル、iso-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、2-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2,3-ジメチルブチル、または2,2-ジメチルブチルである、請求項75に記載の化合物。
- R2が結合している炭素が、R立体配置である、請求項59〜76のいずれか一項に記載の化合物。
- Tが、置換されていてもよいC1〜C10アルキルである、請求項59〜77のいずれか一項に記載の化合物。
- Tがメチルまたはエチルである、請求項78に記載の化合物。
- Tが、置換されていてもよいシクリルまたはヘテロシクリルである、請求項59〜77のいずれか一項に記載の化合物。
- Tが、シクロプロピル、シクロブチル、オキセタニル、モルホリニル、またはオキサゾリンジニルである、請求項80に記載の化合物。
- 単一のジアステレオマーの形態である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
- 単一の鏡像異性体の形態である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
- 塩の形態である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- 溶媒和物の形態である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
- 請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
- 請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物または請求項89に記載の薬学的組成物の治療有効量を対象へ投与する工程を含む、麻酔または鎮静を該対象へ提供するための方法。
- 麻酔薬または鎮静薬としての使用のための、請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物。
- 麻酔薬または鎮静薬としての使用のための医薬の調製における、請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 麻酔薬または鎮静薬としての、請求項1〜88のいずれか一項に記載の化合物の使用。
- 前記対象が哺乳動物である、請求項90〜93のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。
- 前記対象がヒトである、請求項91〜94のいずれか一項に記載の方法、化合物、または使用。
- (i)エチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボキシレートを加水分解して、1-(1-フェニルエチル)-1H-イミダゾール-5-カルボン酸を得る工程;ならび
(ii)該カルボン酸と構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールを反応させる工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程
を含む、請求項1、33、または59に記載の化合物を調製する方法。 - (i)式(II)の化合物と、(a)式(III)の化合物または(b)式(IV)の化合物とをカップリングする工程であって、
式中、R2、R3、R4、R5、R6、およびnが、式(I)について定義される通りであり、かつ、Xがカルボン酸保護基である、工程;
(ii)該保護基Xを除去してカルボン酸を形成する工程;ならびに
(iii)該カルボン酸と構造HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OTのアルコールとをカップリングする工程であって、L2、R7、R8、R9、R10、T、およびpが、式(I)について定義される通りである、工程
を含む、請求項1、33、または59に記載の化合物を調製する方法。
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