BR112014017230A2 - compostos anestésicos e métodos de uso relacionados - Google Patents

compostos anestésicos e métodos de uso relacionados Download PDF

Info

Publication number
BR112014017230A2
BR112014017230A2 BR112014017230-7A BR112014017230A BR112014017230A2 BR 112014017230 A2 BR112014017230 A2 BR 112014017230A2 BR 112014017230 A BR112014017230 A BR 112014017230A BR 112014017230 A2 BR112014017230 A2 BR 112014017230A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
optionally substituted
branched
compound
linear
fact
Prior art date
Application number
BR112014017230-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Douglas E. Raines
Syed Shaukat Husain
John C.R. Randle
Original Assignee
The General Hospital Corporation
Annovation Biopharma, Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The General Hospital Corporation, Annovation Biopharma, Llc filed Critical The General Hospital Corporation
Publication of BR112014017230A2 publication Critical patent/BR112014017230A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

compostos anestésicos e métodos de uso relacionados são fornecidos compostos de acordo com a fórmula (i): fórmula (i) é também fornecida uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula (i) e um veículo farmaceuticamente aceitável, e um método para proporcionar anestesia em um indivíduo através da administração de tal composição farmacêutica.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: “COMPOSTOS ANESTÉSICOS E MÉTODOS DE USO RELACIONADOS”.
PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício sob U.S.C. 35 §119(e) do Pedido de Patente Provisório Norte-Americano N° 61/586,450 depositado em 13 de janeiro de 2012, e Pedido de Patente Provisório Norte-Americano N° 61/622,627, depositado em 11 de abril de 2012, cujos os conteúdos de ambos são aqui incorporados por referência na sua totalidade.
APOIO GOVERNAMENTAL
[002] Esta invenção foi feita com Apoio do Governo sob o Contrato Nº 01-GM087316 concedido pelo National Institutes of Health. O Governo tem certos direitos sobre a invenção.
CAMPO TÉCNICO
[003] A descrição refere-se aos análogos de metomidato e etomidato que possuem propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas melhoradas, e usos dos mesmos, por exemplo, como anestésicos.
ANTECEDENTES
[004] Há uma grande necessidade de anestésicos gerais mais seguros para uso em pacientes criticamente enfermos, e particularmente para pacientes com sepse. (R)-etomidato possui muitas propriedades que o tornariam um agente anestésico ideal (por exemplo, eficácia anestésica alta, efeitos menores na função cardiovascular, e índice terapêutico superior ao de outros agentes), se não fosse um inibidor tão potente da função adrenocortical.
[005] O etomidato é um hipnótico intravenoso à base de imidazol que é frequentemente utilizado para induzir a anestesia em pacientes idosos e em estado crítico, porque mantém a estabilidade hemodinâmica melhor do que outros agentes anestésicos1-3. Infelizmente, o etomidato também produz supressão adrenocortical, um efeito colateral que pode persistir por dias após a administração do etomidato4- 8 .Este efeito secundário potencialmente fatal tem levado médicos a abandonar o uso de infusões de etomidato, e levou à preocupações com relação a administração de até umadose única intravenosa (IV)em bolusdurante a indução da anestesia9-11.Em um estudo anterior, os inventores desenvolveram ometoxicarbonil etomidato (MOC-etomidato) como o membro protótipo de uma nova classe de "ésteres etomidato" que, semelhantes ao remifentanil e esmolol, contêm um radical éster metabolicamente lábil que é rapidamente hidrolisado por esterase (Figura 1)12. Os inventores mostraram que o MOC- etomidato é rapidamente hidrolisado no sangue de rato e fração s9 do fígado humano, e produz hipnose esupressão da adrenocortical de duração extremamente curta quando administrado aos ratos como bolus IV.
[006] Uma característica chave dos fármacos leves é que suas estabilidades metabólicas e durações de ação devem cair dentro de uma intervalo ótimo para serem clinicamente úteis14. O fármaco que é rapidamente metabolizado e de curta ação, irá requerer a administração de impraticavelmente grandes quantidades para manter um efeito terapêutico, e pode produzir concentrações de metabólitos suficientes para produzir efeitos secundários indesejáveis quando administrados por um período de tempo prolongado. Por outro lado, um fármaco que é metabolizado muito lentamente e de ação prolongada terá propriedades farmacocinéticas que não são significativamente diferentes das do fármaco metabolicamente estável "pesado" a partir do qual foi derivado.
[007] Uma vez que a atividade da esterase varia significativamente entre as espécies, é difícil de prever a partir de estudos em animais pequenos se o perfil farmacocinético de qualquer fármaco leve em particular, vai cair dentro do intervalo ótimo quando administrados a humanos15.
SUMÁRIO
[008] São fornecidos compostos de acordo com a fórmula (I): (I)
em que,
R1 é L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT
R2 é R1, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído;
cada R3 é, independentemente, halogênio, CN, CF3, SR2,
SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2;
Z é N ou CR6;
R4 , R5 , e R6são, independentemente, hidrogênio,
halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2,
NHR2, NO2, ou R2;
R7 e R8são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-
C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou R7 e R8 em conjunto com o carbono que estão ligados para formar opcionalmente um ciclil ou heterociclil opcionalmente substituído de 3 a 8 membros;
R9 e R10são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-
C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil
C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ciclil C4-C8 opcionalmente substituído,
heterociclil C3-C8 opcionalmente substituído, ou R9 e R10 em conjunto com o carbono que estão ligados para formar um ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; ouR7 e R9 em conjunto com o carbono que estão ligados para formar um ciclil, heterociclil, aril ou heteroaril de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; L1 e L2são, independentemente, uma ligação, alquileno C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenileno C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquinileno C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído; T é H, um alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ciclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou PEG, em que a cadeia principal do aril C1-C10, alquenil C2-C10, alquinil C2-C10, pode conter um ou mais heteroátomos; n é um número inteiro de 0 a 5; e p é 0 ou 1, fornecido desde que pelo menos um dentre R7, R8, R9 e R10 não seja hidrogênio, ou um sal, solvato, ou éster do mesmo.
[009] Os compostos de fórmula (I) são análogos de etomidato que retêm propriedades anestésicas benéficas do
(R)-etomidato, mas não causam inibição clinicamente significativa da função adrenocortical. No entanto, inesperadamente, os compostos de fórmula (I) têm duração de ação aumentada, em comparação com os análogos de etomidato e derivados descritos na Publicação PCT No. WO 2011/005969 e Pedido de Patente Norte-Americano Publicação No.
2011/0053998. Por conseguinte, os compostos de fórmula (I) têm propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas melhoradas acima do (R)-etomidato que permitem propriedades anestésicas equivalentes ou melhoradas, juntamente com uma redução nos efeitos colaterais indesejáveis.
[010] Em vários casos, os compostos aqui descritos podem ter uma estrutura de fórmula (IA), (IB), ou (IC): , , ou
[011] São aqui descritos métodos de preparação de compostos que possuem uma estrutura de fórmula (I) compreendendo o acoplamento de um composto de fórmula (II) e (a) um composto de fórmula (III) ou (b) um composto de fórmula (IV):
, , e ; em que R2, R3, R4, R5, R6 e n são como definido para a fórmula (I), e X é um grupo protetor do ácido carboxílico; remover o grupo protetor X para formar um ácido carboxílico; eacoplar o ácido carboxílico com um álcool de estrutura HOL2- [C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT, em que L2, R7, R8, R9, R10, T e p são como definido para a fórmula (I).
[012] Em outro aspecto, é aqui fornecida uma composição anestésica farmacêutica, compreendendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[013] Além disso, são aqui descritosmétodos para fornecer anestesia ou sedação a um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um composto como aqui divulgado. São também descritos utilizações dos compostos aqui descritos como um anestésico ou sedativo.
[014] Em ainda outro aspecto, é fornecido aquiouso dos compostos de fórmula (I) conforme aqui descritos, como uma formulação para, ou na fabricação de uma formulação para fornecer anestesia ou sedação em um indivíduo em necessidade da mesma.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[015] A Figura 1 mostra as estruturas de diversos compostos.
[016] A Figura 2 mostra uma abordagem para a síntese dos compostos de fórmula (I).
[017] A Figura 3 mostra o sistema de nomenclatura para os compostos de fórmula (I).
[018] A Figura 4 mostra a duração da anestesia como uma função da quantidade do análogo de etomidatoadministrado.
[019] A Figura 5 mostra a % de fármaco que permanece ao longo do tempo, após a incubação no sangue do rato.
[020] A Figura 6 mostra a duração da anestesia, como uma função da quantidade do análogo de etomidato administrado no camundongo.
[021] A Figura 7 mostra a duração da anestesia, como uma função da quantidade do análogo de etomidato administrado no rato.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[022] Como mencionado acima, porque a atividade de esterase varia significativamente entre as espécies, é difícil de prever a partir de estudos em animais pequenos se o perfil farmacocinético de qualquer fármacoleve em particular vai cair dentro do intervalo ótimo quando administrado a humanos. Os estudos pré-clínicos iniciais normalmente usam roedores, que são assumidos em metabolizar os fármacos contendo ésteres muito mais rápido do que os seres humanos e outros animais de grande porte16-18.No entanto, essas considerações gerais não são sem exceção, e estudos preliminares em cães e macacos indicaram que a duração da ação do metoxicarbonil etomidato em animais de grande porte é semelhante à dos ratos (1 a 2 min). Isto indica que o metoxicarbonil etomidato pode ser de ação muito curta para o uso clínico generalizado.
[023] Assim, há uma necessidade no estado da técnica para desenvolver análogos de (R)-etomidato que retenham as suas muitas propriedades benéficas (por exemplo, início de ação rápida, pouco efeito sobre a pressão arterial, elevado índice terapêutico), mas que não causam potencialmente a inibição perigosa da função adrenocortical, e que tenham duração aceitável de ação. Tais análogos permitirão a anestesia a ser administrada de forma mais segura para os pacientes que estão em estado crítico.
[024] Esta descrição refere-se aos análogos de etomidato mais seguros, que retêm as suas características benéficas (por exemplo, potente anestésico, início rápido da anestesia, pouco efeito sobre a pressão arterial), mas cujo impacto sobre a síntese de esteróide adrenocortical é substancialmente reduzido. Certas modalidades incluem análogos de etomidato que são tão rapidamente metabolizados, que a inibição da 11β-hidroxilase termina logo após a interrupção da administração do anestésico. Por exemplo, a inibição da 11β-hidroxilase pode terminar dentro de aproximadamente 2 horas, 1,5 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos ou 5 minutos após a interrupção da administração do anestésico. Os análogos de etomidato descritos se ligam com menor afinidade para a 11β-hidroxilase. Por exemplo, os análogos descritos podem ligar-se a 11β-hidroxilase com uma afinidade que é cerca de 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 65%,60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, 10% ou menos do que a afinidade de ligação do etomidato para a11β-hidroxilase.
[025] Os compostos aqui descritos podem ser entendidos como os análogos de etomidato (tanto enantiômero R- quanto enantiômero S-) incrementados com uma ou mais porções adicionais de ésteres metabolicamente lábeis, ligados a várias posições de núcleo da molécula diretamente, ou através de vários grupos de ligação. Distal aos grupos éster pode estar um grupo de "cauda" (por exemplo, -CH3).Os grupos de ésteres metabolicamente lábeis podem compreender um ou dois substuintes alquil, alquenil, ou alquenilno carbono αou carbono β do grupo carbonila do éster. Sem querer estar ligado a uma teoria, acredita-se a presença de tal substituinte para reduzir a taxa de hidrólise do éster, aumentando assim a duração da ação do composto. Os compostos aqui descritos podem também ser entendidos como análogos de etomidato (tanto enantiômero R- quanto enantiômero S-) em que o nitrogênio básico no anel de imidazol foi substituído com um grupo CH. Sem querer estar ligado a uma teoria, acredita-se que a substituição donitrogênio básico com grupo CH reduz a afinidade de ligação destes compostos para a 11β- hidroxilase. Estes compostos podem ser aumentados com um ou mais grupos de éster lábeis metabolicamente, ligados a diferentes posições de núcleo da molécula diretamente ou através de vários grupos de ligação. Distal aos grupos éster pode estar um grupo de "cauda" (por exemplo, -CH3). Os grupos de ésteres metabolicamente lábeis podem compreender um ou dois substituintes alquil, alquenil, ou alquenil no carbono α ou carbono β do grupo carbonila do éster. As várias modalidades destes compostos são discutidas abaixo.
[026] Em um aspecto, são aqui fornecidos compostos de acordo com a fórmula (I): R2 R1
N R3 R5 n
Z R4 (I) em que, R1 é L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT;
R2 é R1, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído;
cada R3 é, independentemente, halogênio, CN, CF3, SR2,
SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2;
Z é N ou CR6;
R4 , R5 , e R6são, independentemente, hidrogênio,
halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2,
NHR2, NO2, ou R2;
R7 e R8são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-
C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou R7 e R8 em conjunto com o carbono que estão ligados para formar opcionalmente um ciclil ou heterociclil opcionalmente substituído de 3 a 8 membros;
R9 e R10são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-
C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil
C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ciclil C4-C8 opcionalmente substituído,
heterociclil C3-C8 opcionalmente substituído, ou R9 e R10 em conjunto com o carbono que estão ligados para formar um ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; ou R7 e R9 em conjunto com o carbono que estão ligados para formar um ciclil, heterociclil, aril ou heteroaril de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; L1 e L2são, independentemente, uma ligação, alquileno C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenileno C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquinileno C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído; T é H, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ciclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou PEG, em que a cadeia principal do alquil C1- C10, alquenil C2-C10, alquinil C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos; n é um número inteiro de 0 a 5; e p é 0 ou 1, fornecido desde que pelo menos um dentre R7, R8, R9 e R10 não seja hidrogênio.
[027] Os compostos de fórmula (I) incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, ésteres, misturas de estereoisômeros, e os enantiômeros dos mesmos.
[028] As características opcionais adicionais de tais compostos são descritas abaixo, e são contempladas como caracterizando adicionalmente os compostos de fórmula (I) individualmente, e/ou em combinação uns com os outros, sem limitação.
[029] Em algumas modalidades, p é0 ou 1.
[030] Em várias modalidades, a cadeia principal de alquil C1-C10, alquenil C2-C10 ou alquenil C2-C10podem compreender um ou mais heteroátomos, tais como O, N, ou S.
[031] Em vários casos, R2é um alquilC1-C10 opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, R2 é selecionado a partir do grupo que consiste em metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2- metilpentil, 3-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil. Em algumas modalidades, R2 é metil ou etil. Em algumas modalidades, R2 pode ser um éster de R1, tal como CH2CH2C(O)OCH3.
[032] Um técnico especialista no assunto reconhece que o átomo de carbono em que o substituinte R2está ligado é um centro quiral. Portanto, o composto pode estar na forma de um enantiômero puro. Em algumas modalidades, o carbono ao qual o substituinte R2 está ligado está na configuração R.
Em outras modalidades, o carbono ao qual o substituinte R2 está ligado está na configuração S.
[033] A variável n é um número inteiro de 0 a 5. Em algumas modalidades, n varia de 0 a 3. Em algumas modalidades específicas, n é0 ou 1. Em algumas modalidades mais específicas, n é 0. De acordo, quando presente, cada um de R3 é independentemente halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2. Em alguns casos, os substituintes de R3podem ser halogênio ou um grupo de remoção de elétrons. Em algumas modalidades, R3 é flúor ou cloro.
[034] Em alguns casos, R4é hidrogênio, halogênio, CN ou CF3. Em algumas modalidades, R4 é Br ou CN.
[035] Em algumas modalidades, R5 é hidrogênio.
[036] Em vários casos, Z é N. Em casos alternativos, Z é CR6. Em alguns casos, R6 é hidrogênio, halogênio, CN ou CF3. Em alguns casos, R6 é hidrogênio. Em algumas modalidades, R6 é Br ou CN.
[037] Em alguns casos, pelo menos um de R4 e R6 é Br ou CN.
[038] R7 e R8são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-C10 opcionalmente substituído, ciclil C4-C6 opcionalmente substituído ou heterociclil C4-C6 opcionalmente substituído; ou R7 e R8 em conjunto com o carbono em que eles estão ligados para formar um membro ciclil de 3-, 4-, 5- ou 6- membros cíclicos.
[039] Em vários casos, R7 e R8são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído.
[040] Em algumas modalidades, pelo menos um de R7, R8, R9 e R10é alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído. A cadeia principal do alquil C1-C10, alquenil C2-C10, ou alquinil C2-C10 pode compreender um ou mais heteroátomos, tais como O, N, ou S.
[041] Em algumas modalidades, pelo menos um de R7, R8, R9 e R10é um ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros. Alguns exemplos específicos do ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros incluem fenil, piridil, tiofeno, furanil, pirazolil, ciclohexil, ciclohexenil, ciclopentil, ciclopentenil, e piperdinil.
[042] Em vários casos R7 , R8 , R9 e R10são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, desde que pelo menos um de R7, R8, R9 e R10 não é um átomo de hidrogênio, ou seja, pelo menos um de R7, R8, R9 e R10é um alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2- C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído. A cadeia principal do alquil C1-C10, alquenil
C2-C10, ou alquinil C2-C10 pode conter um ou mais heteroátomos, tais como O, N, ou S.
[043] Em algumas modalidades, R7, R8, R9 e R10 são selecionados dentre o grupo que consiste em metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil.
[044] R9 e R10podem ser diferentes ou podem ser ambos o mesmo. Em algumas modalidades, um de R9 e R10é hidrogênio e o outro é um alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, um dentre R9 e R10 é um grupo metil, etil, propil, ou isopropil. Em algumas modalidades, R9 e R10são ambos metil. Em algumas modalidades, R9 e R10 em conjunto com o carbono em que estão ligados para formar um anel de 3 membros
[045] Um técnico especialista no assunto reconhecerá que quando R9 e R10são diferentes, o carbono ao qual eles estão ligados pode estar na configuração R ou S. De acordo, em algumas modalidades o carbono ao qual R9 e R10estão ligados está na configuração R. Em algumas outras modalidades, o carbono ao qual R9 e R10 estão ligados está na configuração S.
[046] Quando presentes, R7 e R8podem ser diferentes ou podem ser iguais. Em algumas modalidades, que um dentre R7 e R8 é hidrogênio e o outro é um alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, um dentre R7 e R7é um grupo metil, etil, propil, ou isopropil. Em algumas modalidades, R7 e R8são ambos metil.
Em algumas modalidades, R7 e R8em conjunto com o carbono em que estão ligados para formar um anel de 3 membros
[047] De forma semelhante à R9 e R10, quando R7 e R8são diferentes, o carbono ao qual eles estão ligados pode estar na configuração R ou S. De acordo, em algumas modalidades o carbono ao qual R7 e R8 estão ligados está na configuração R.
Em algumas outras modalidades, o carbono ao qual R7 e R8 estão ligados está na configuração S.
[048] Em alguns casos, R7 e R8são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-C10, alquenil C2-C10 ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído. Em vários casos, R7 e R9 considerados em conjunto formam um carbociclil, heterociclil, aril ou heteroaril de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;
[049] Em vários casos, L1 é uma ligação, alquileno C1- C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído; em que a cadeia principal do alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos. Em vários casos, L2 é uma ligação, alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído; em que a cadeia principal do alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos.
[050] De preferência, L1 e L2 são cada um independentemente uma ligação ou um grupo alquilenoC1-C4. Em algumas modalidades, L1 é uma ligação ou CH2CH2. Em algumas modalidades, L2 é um grupo CH2CH2, CH2(CH2)4CH2, ou CH2CH2O(CH2)3. Em algumas modalidades, L2 é uma ligação. Em algumas modalidades, ambosL1 e L2 representam uma ligação.
[051] A cauda T pode ser hidrogênio ou um alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2- C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ciclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou PEG. A cadeia principal do alquil C1-C10, alquenil C2-C10, alquinil C2-C10, pode conter um ou mais heteroátomos, tais como O, N, ou S. Em algumas modalidades T é um opcionalmente substituído metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil, 2-hidroxilpropil, ciclopropil, ciclobutil, oxetanil, morfolinil, e oxazolindinil. A cauda T pode ser também um grupo doador de elétron. Em algumas modalidades, T é hidrogênio, metil, nitrofenol ou 2-hidroxipropil.
[052] Em vários casos, T é alquil C1-C10 opcionalmente substituído, e T especificamente contemplado inclui metil e etil. Em vários casos, T é ciclil ou heterociclil opcionalmente substituído, e T especificamente contemplado inclui ciclopropil, ciclobutil, oxetanil, morfolinil, e oxazolindinil.
[053] Em vários casos, L1é uma alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10,ou alquinileno C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído; em que a cadeia principal do alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos. Em vários casos, L2 é uma alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10,ou alquinileno C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído; em que a cadeia principal do alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos.
[054] Em algumas modalidades, R1 é is –L2–CH2CH(CH3)–, L2 –L2–CH2C(CH3)2–, –L2–CH2CH(CH(CH3)2)–, , –L2– CH(CH3)CH2–, –L2–C(CH3)2CH2–, –L2–CH(CH(CH3)2)CH2–, –L2– CH(CH3)–, –L2–C(CH3)2–, –L2–CH(CH(CH3)2)–, , –CH2CH(CH3)–, – L2 CH2C(CH3)2–, –CH2CH(CH(CH3)2)–, , ,
–CH(CH3)CH2–, –C(CH3)2CH2–, –CH(CH(CH3)2)CH2–, – CH(CH3)–, –C(CH3)2–, ou –CH(CH(CH3)2)–.
[055] Os compostos de fórmula (I) podem incluir os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, misturas de estereoisômeros, e os enantiômeros dos mesmos. Os compostos também podem incluir os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I). Os sais fisiologicamente aceitáveis preferidos são os sais de adição de ácido conhecidos pelostécnicos especialistas no assunto. Os sais de adição de ácido fisiologicamente aceitáveis comuns incluem, mas não estão limitados a, sais de ácido clorídrico, sais de oxalato e sais de tartarato.
[056] Em algumas modalidades, R1 e R2são uma ligação, e p é0.
[057] Em algumas outras modalidades, R1 e R2são uma ligação, e p é 1.
[058] Quando p é 0, um ou nenhum de R9 e R10podem ser hidrogênio. Por exemplo, quando p é0, um de R9 e R10é hidrogênio e o outro pode ser metil ou isopropil. Em outro exemplo, quando p é 0, ambos de R9 e R10são metil. Em ainda outro exemplo, quando p é 0, R9 e R10em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de três membros, tais como ciclopropil.
[059] Quando p é 1, nenhum, um, dois ou três de R7, R8,
R9 e R10 podem ser hidrogênio. Quando apenas dois de R7, R8, R9 e R10 são hidrogênio, os dois hidrogênios podem ser ligados ao mesmo carbono, ou seja, ambos R7 e R8 são hidrogênio ou ambos de R9 e R10 são hidrogênios. Sem limitações, todas as combinações de posições de hidrogênio para R7, R8, R9 e R10 são aqui considerados. Por exemplo, ambos de R7 e R8são hidrogênio e um ou ambos de R9 e R10não são hidrogênio, ou ambos de R9 e R10são hidrogênio e um ou ambos de R7 e R8não são hidrogênio. De acordo, em algumas modalidades, R7 e R8, e um de R9 e R10são todos hidrogênio. Em algumas outras modalidades, R9 e R10, e um de R7 e R8 são todos hidrogênio.
[060] Em algumas modalidades, quando p é 1, R7 e R8 são ambos hidrogênio e um de R9 e R10 é metil ou isopropil e o outro é hidrogênio. Em ainda algumas modalidades, quando p é 1, R7 e R8 são ambos hidrogênio, e R9 e R10 são iguais ou em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de três membros. Por exemplo, R7 e R8são ambos hidrogênio e R9 e R10 são ambos metil.
[061] Em algumas modalidades, quando p é 1, R9 e R10 são ambos hidrogênio e um de R7 e R8 é metil ou isopropil e o outro é hidrogênio. Em ainda algumas modalidades, quando p é 1, R9 e R10 são ambos hidrogênio, e R7 e R8 são iguais ou em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados formam um anel de três membros. Por exemplo, R9 e R10 são ambos hidrogênio e R7 e R8 são ambos metil.
[062] Quando presente, R6pode ser igual ou diferente de R4 ou R5. Por exemplo, R4, R5, e R6 e todos podem ser hidrogênio; apenas dois de R4, R5, e R6 podem ser hidrogênio; apenas um de R4, R5, e R6podem ser hidrogênio; ou nenhum de R4, R5, e R6pode ser hidrogênio. Por exemplo, R4 e R6podem ser ambos hidrogênio. Em outro exemplo, um de R4 e R6 pode ser um halogênio ou CN, e o outro pode ser hidrogênio. De acordo, em algumas modalidades, R6 é H e R4 é Br ou CN. Em algumas outras modalidades, R4 é H e R6 é Br ou CN.
[063] Do mesmo modo, quando R6 está ausente, isto é, Z é N, R4 e R5 podem ser iguais ou diferentes. Em uma modalidade, Z é N e R4 e R5 são átomos de hidrogênio.
[064] Os compostos de fórmula (I), de preferência possuem a mesma estereo química que (R)-etomidato. R2, R3, L1, L2, e T podem ser cadeias de hidrocarbonetos ramificadas, no entanto, não na medida em que o impedimento estérico ou conjugação interfira com a atividade desejada.
[065] Em certas modalidades, o composto inclui dois ou mais grupos éster. Grupos adequados contendo éster (por exemplo, ligante-éster-cauda ou éster-cauda) podem ser adicionados ao átomo de carbono em ponte ou em várias posições do anel fenil ou de núcleo da molécula.
[066] Em vários casos, o composto aqui descrito, possui uma estrutura de fórmula (IA),(IB), ou (IC):
, , ou .
[067] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste de α-R- metil-MOC-etomidato, α-S-metil-MOC-etomidato, α-dimetil- MOC-etomidato, β-R-metil-MOC-etomidato, β-S-metil-MOC- etomidato, β-dimetil-MOC-etomidato, R-metil-MOC-metomidato, S-metil-MOC-metomidato, dimetil-MOC-metomidato, S- isopropil-MOC-metomidato, R-isopropil-MOC-metomidato, ciclopropil-MOC-metomidato, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, misturas de estereoisômeros, e os enantiômeros dos mesmos. As estruturas dos análogos de etomidato acima são mostradas na Tabela 1 na seção de Exemplos abaixo.
[068] Carboetomidato é um análogo do etomidato em que o nitrogênio básico no anel imidazol é substituído por um grupo CH. Da mesma forma, carboetomidato é um análogo de metomidato em que o nitrogênio básico no anel imidazol é substituído por um grupo CH. De acordo, em algumas modalidades, um composto de fórmula (I) é um análogo de carboetomidato.
[069] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é selecionado dentre o grupo constituído por:
O O O O
N (α-R-metil-MOC-carboetomidato),
O O O O
N (α-S-metil-MOC-carboetomidato),
O O O O
N (α-dimetil-MOC-carboetomidato),
O O O O
N (β-R-metil-MOC-carboetomidato),
O O O O
N (β-S-metil-MOC-carboetomidato),
O O O O
N (β-dimetil-MOC-carboetomidato),
O O O O
N (R-metil-MOC-carbometomidato),
O O O O
N (S-metil-MOC-carbometomidato),
O O O O
N (dimetil-MOC-carbometomidato),
O O O N
O (S-isopropil-MOC-carbometomidato),
O O O N
O (R-isopropil-MOC-carbometomidato),
O O O
N O (ciclopropil-MOC-carbometomidato),e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, misturas de estereoisômeros, e enantiômeros dos mesmos.
[070] Outros exemplos de compostos de fórmula (I) incluem: , ,
, , , , , , , , , e .
[071] Outros compostos especificamente contemplados incluem: , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, e .
[072] Outros compostos contemplados incluem ainda:
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, e .
[073] Os análogos de etomidato com grupos éster no carboetomidato (etomidato com o átomo de nitrogênio básico no anel de imidazol substituído por CR6) que são estericamente desimpedidos e/ou isolados eletricamente a partir dos sistemas de elétronspi nos anéis de imidazol e fenil, são também preferidos.
[074] Os compostos de fórmula (I) podem ser análogos de etomidato que retêm as propriedades anestésicas benéficas do (R)-etomidato, mas não causam inibição clinicamente significativa da função adrenocortical. Por exemplo, os análogos revelados inibem a função adrenocortical em menos do que 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, ou 10% em relação à inibição da função adrenocortical por uma quantidade semelhante de etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descrito na Publicação PCT Nº WO 2011/005969 e Publicação do Pedido de Patente Norte-Americano Nº 2011/0053998. Em outro exemplo, os análogos revelados inibem a função adrenocortical em uma quantidade que varia entre cerca de 10% a 90%, 15% a 85%, 20% a 80%, 25% a 75%, 30% a 70%, 35% e 65%, 40%, 60%, 45% e 55% para a inibição da função adrenocortical por uma quantidade semelhante de etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descrito na Publicação PCT N° WO 2011/005969 e Pedido de Patente Norte-Americano N° de Publicação 2011/0053998.
[075] Além disso, inesperadamente, os compostos de fórmula (I) podem ter a duração da ação melhorada aumentada, em comparação com os análogos e derivados de etomidato descritos na Publicação PCT N° WO 2011/005969 e Pedido de Patente Norte-Americano N° de Publicação 2011/0053998. Por exemplo, dos análogos descritos podem os análogos de etomidato mostrados na Publicação PCT N° WO 2011/005969 e Pedido de Patente Norte-Americano N° de Publicação 2011/0053998 ter grupos éster que são acreditados de serem altamente suscetíveis a hidrólise por esterases. Ver Patente Norte-Americana Nº 3,354,173; Patente Norte-Americana Nº 5,466,700; Patente Norte-Americana Nº 5,019,583; e Pedido de Patente Norte-Americano N° de Publicação US 2003/0055023.
Conformemente, eles agem como outros fármacos de ação ultracurta como remifentanil e esmolol, e têm duração de ação muito curta. Por exemplo, os análogos descritos podem ter uma duração da ação que é
[076] O termo "duração de ação" refere-se aqui ao comprimento do tempo que um anestésico exibe um efeito farmacológico desejado após a administração. Isso é determinado pela quantidade da concentração do fármaco com o tempo, é na ou acima da concentração mínima eficaz. A duração do fármaco no organismo não é equivalente à duração do efeito. O fármaco pode estar no corpo durante um período de tempo que é muito mais longo do que a duração de ação, se a concentração se mantém abaixo da concentração mínima eficaz. Na verdade, alguns fármacos que são absorvidos lentamente podem nunca exercer um efeito farmacológico, mesmo que eles estejam no organismo durante um período prolongado de tempo. Isto ocorre quando o fármaco é absorvido tão lentamente que nunca atinge concentrações que atendem ou excedem a concentração mínima eficaz.
[077] Por "duração de ação melhorada" entende-se a duração da ação que dura por um longo período de tempo em relação a um controle ou referência. Por exemplo, os análogos descritos podem ter uma duração de ação que é de 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas ou mais do que um controle ou referência. Um controle ou referência pode ser a duração da ação do etomidato ou análogos e derivados do etomidado descritos na Publicação PCT N° WO 2011/005969 e no Pedido de Patente Norte-Americano No. de Publicação 2011/0053998. Em outro exemplo, os análogos descritos podem ter duração de ação que dura por um período de 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas ou mais.
[078] Por "duração de ação curta" entende-se a duração da ação que dura por um curto período de tempo. Por exemplo, os análogos descritos podem ter uma duração de ação de 10 segundos, 15 segundos, 20 segundos, 35 segundos, 30 segundos, 35 segundos, 40 segundos, 45 segundos 50 segundo, 55 segundos, 1 minuto, 2 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 20 minutos, 35 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 40 minutos, 55 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas ou menos.
[079] Além disso, os efeitos sedativo/anestésico dos compostos aqui descritos podem se desgastar rapidamente. O termo “desgastar” em relação aos efeitos sedativo/anestésico significa que o composto administrado não exibe um efeito farmacológico sobre o indivíduo. Por exemplo, os compostos revelados mostram poucos ou nenhum efeito farmacológico após 30 segundos, 1 minuto, 2 minutos, 3 minutos, 4 minutos, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 25 minutos, 30 minutos, 35 minutos, 40 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos, 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas ou 24 horas após a interrupção da administração do anestésico.
[080] De acordo, um indivíduo pode ser infundido continuamente para manter o indivíduo sedado durante o procedimento médico, por exemplo, cirurgia. No entanto, o indivíduo pode acordar rapidamente uma vez que a infusão é interrompida. Por exemplo, o indivíduo pode acordar dentro de cerca de 2 horas, 1,5 horas, 1 hora, 45 minutos, 30 minutos, 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos ou 5 minutos após a interrupção da administração do anestésico.
[081] Os substituintes R2, T, L1 e L2 podem ser cada um independentemente substituído com um ou mais grupos doadores de elétrons. Em modalidades, o grupo doador de elétrons pode ser um grupo alquil ou 1-alquenil. Outros grupos doadores de elétrons tais como hidroxila, amino, NHC(O)R, OC(O)R e argilas e heteroarilas podem também ser utilizados. A presença de grupos doadores de elétrons serve para diminuir a carga positiva parcial no átomo de carbonila do éster, diminuindo assim a suscetibilidade ao ataque nucleofílico por esterases, e reduzir a taxa de hidrólise por esterases.
Os inventores descobriram que os análogos de etomidato com ésteres rapidamente hidrolisados têm curta duração de ação.
No entanto, diminuindo a taxa de hidrólise do éster, a duração da ação pode ser aumentada.
[082] Um composto de acordo com a presente descrição pode ser caracterizado por uma atividade anestésica e atividade anestésica melhorada do receptor GABAA. O receptor GABAA é um receptor ionotrópico e canal iónico controlado por ligante. O seu ligante endógeno é o ácido γ-aminobutírico (GABA), o principal neurotransmissor inibitório no sistema nervoso central. Após a ativação, o receptor GABAA conduz seletivamente Cl- através de seus poros, resultando na hiperpolarização do neurônio. Isto provoca um efeito inibitório sobre a neurotransmissão, diminuindo a possibilidade de que um potencial de ação bem sucedido ocorra. Em algumas modalidades, os análogos descritos podem aumentar a atividade do receptor GABAA em pelo menos l,lx, 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x, 4,5x, 5x, 5,5x, l0x, 15x, 20x ou mais do que o etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descritos em Publicação PCT N° WO 2011/005969 e Pedido de Patente Norte-Americano Nº de Publicação 2011/0053998.
[083] Um composto de acordo com a presente descrição pode ser caracterizado por atividade anestésica potente in vitro e in vivo e efeitos do receptor GABAA aumentados. Um composto de acordo com a presente descrição pode ser caracterizado por ser uma agonista do receptor GABAA. Um composto de acordo com a presente descrição pode ser caracterizado por atividade inibidora reduzida em relação à síntese de esteróide adrenocortical in vitro e in vivo, e/ou boa duração da ação anestésica. Além disso, um composto de acordo com a presente descrição pode ter uma maior duração da ação anestésica do que os descritos, por exemplo, em Publicação PCT N° WO 2011/005969 e Pedido de Patente Norte- Americano Nº de Publicação 2011/0053998.
[084] O termo "duração da anestesia" ou "duração da ação anestésica" significa o período de tempo durante o qual o composto administrado apresenta um efeito farmacológico sobre o indivíduo, ou o período de tempo durante o qual o composto bloqueia de maneira mensurável a condução nervosa.
Sem limitação, os análogos descritos podem ter uma duração de ação anestésica de um período de 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas ou mais. Em algumas modalidades, os análogos descritos podem ter uma duração de ação do anestésico que é pelo menos l,lx, 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x, 4,5x, 5x, 5,5x, l0x, 15x, 20x ou mais do que a do etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descritos em Publicação PCT N° WO 2011/005969 e Pedido de Patente Norte-Americano Nº de Publicação 2011/0053998.
[085] Os novos compostos aqui descritos podem ser administrados ou isoladamente sob a forma de misturas uns com os outros, ou em combinação com veículos farmacêuticos aceitáveis. Assim, as composições farmacêuticas que podem compreender uma quantidade eficaz de pelo menos um composto da descrição, com ou sem um veículo farmaceuticamente ou fisiologicamente aceitável, são também contempladas. Se apropriado, o composto pode ser administrado sob a forma de um sal fisiologicamente aceitável, por exemplo, um sal de adição de ácido.
[086] É também descrito aqui um método de tratamento de animais ou seres humanos. Este método compreende a administração ao animal ou pessoa de uma quantidade eficaz de pelo menos um dos compostos aqui descritos, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos, com ou sem um veículo farmaceuticamente aceitável. A administração intravenosa de etomidato é bem conhecida e descrita, por exemplo, na Patente Norte-Americana Nº 4,289,783, o conteúdo da qual é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
Tais métodos de administração intravenosa são aplicáveis para os compostos aqui descritos.
[087] É descrito aqui um hipnótico sedativo potente que não suprime significativamente a função adrenocortical, e pode ser utilizado para produzir e/ou manter a anestesia, sedação, ou de outro modo, a excitabilidade do sistema nervoso central reduzida. Ele pode apresentar uma ou mais das seguintes propriedades benéficas em comparação com os agentes alternativos: maior potência, longa duração de ação terapêutica, menor duração dos efeitos secundários, supressão da adenocortical reduzida, índice terapêutico elevado, toxicidade baixa, depressão cardiovascular reduzida, e maior facilidade de titulação para efeito desejado.
[088] Em algumas modalidades, os análogos descritos têm uma potência que é pelo menos l,lx, 1,2x, 1,3x, 1,4x, 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x, 4,5x, 5x, lOx, 15x, 20x, 25x, 30x, 50x ou mais elevada do que a potência de uma quantidade semelhante de etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descritos na Publicação PCT N° WO 2011/005969 e no
Pedido de Patente Norte-Americano Nº de Publicação
2011/0053998. Em algumas modalidades, os análogos descritos têm uma duração de ação terapêutica que é, pelo menos, l,lx,
1,2x, 1,3x, 1,4x, 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x, 4,5x, 5x,
l0x, 15x, 20x, 25x, 30x, 50x ou mais do que duração da ação terapêutica de uma quantidade similar de etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descritos na Publicação PCT
N° WO 2011/005969 e no Pedido de Patente Norte-Americano Nº de Publicação 2011/0053998. Em algumas modalidades, os análogos descritos têm um índice terapêutico que é pelo menos l,lx, 1,2x, 1,3x, 1,4x, 1,5x, 2x, 2,5x, 3x, 3,5x, 4x, 4,5x,
5x, 10x, 15x, 20x, 25x, 30x, 50x ou mais elevado do que o índice terapêutico de etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descritos na Publicação PCT N° WO 2011/005969 e no
Pedido de Patente Norte-Americano Nº de Publicação
2011/0053998. Em algumas modalidades, os análogos descritos têm uma duração menor de efeitos colaterais em relação ao etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descritos na Publicação PCT N° WO 2011/005969 e no Pedido de Patente
Norte-Americano Nº de Publicação 2011/0053998. Por exemplo,
a duração dos efeitos colaterais dos análogos descritos pode ser um período de tempo que é pelo menos 1 minuto, 5 minutos,
10 minutos, 15 minutos, 20 minutos, 35 minutos, 30 minutos,
35 minutos, 10 minutos, 45 minutos, 50 minutos, 55 minutos,
1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 12 horas, 18 horas, 24 horas mais curto do que a duração dos efeitos colaterais por uma quantidade similar de etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descritos na
Publicação PCT N° WO 2011/005969 e no Pedido de Patente
Norte-Americano Nº de Publicação 2011/0053998. Em algumas modalidades, os análogos descritos inibem a função adrenocortical em menos do que 95%, 90%, 85%, 80%, 75%, 70%,
75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%, 35%, 30%, 25%, 20%,
15%, ou 10% em relação à inibição da função adrenocortical por uma quantidade semelhante de etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descritos na Publicação PCT N° WO
2011/005969 e no Pedido de Patente Norte-Americano Nº de
Publicação 2011/0053998. Em algumas modalidades, os análogos descritos têm depressão cardiovascular que é inferior a 95%,
90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%,
40%, 35%, 30%, 25%, 20%, 15%, ou 10% em relação à depressão cardiovascular por uma quantidade semelhante de etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descritos na Publicação
PCT N° WO 2011/005969 e no Pedido de Patente Norte-Americano
Nº de Publicação 2011/0053998. Em algumas modalidades, os análogos descritos têm toxicidade que é inferior a 95%, 90%,
85%, 80%, 75%, 70%, 75%, 70%, 65%, 60%, 55%, 50%, 45%, 40%,
35%, 30%, 25%, 20%, 15%, ou 10% em relação à toxicidade de uma quantidade semelhante de etomidato ou um análogo ou derivado de etomidato descritos na Publicação PCT N° WO 2011/005969 e no Pedido de Patente Norte-Americano Nº de Publicação 2011/0053998.
[089] Os compostos aqui descritos podem ser administrados como um único bolus IV e/ou uma infusão IV contínua. Outras rotas de entrega podem incluir a administração oral, retal, transmucosal, subcutânea, ou inalação, por exemplo.
Composições farmacêuticas
[090] Para a administração a um indivíduo, os compostos aqui descritos podem ser fornecidos em composições farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, estéreis). De acordo, outro aspecto aqui descrito é uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a fórmula (I) e um veículo farmaceuticamente aceitável. Estas composições farmaceuticamente aceitáveis compreendem uma quantidade eficaz de um ou mais dos compostos aqui descritos formulados juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis (aditivos) e/ou diluentes. Tal como descrito em detalhe abaixo, as composições farmacêuticas da presente descrição podem ser especialmente formuladas para a administração em forma sólida ou líquida, incluindo as adaptadas para o seguinte: (1) administração oral, por exemplo, remédios líquidos (soluções aquosas ou não-aquosas ou suspensões), pastilhas, drágeas, cápsulas, pílulas, comprimidos (por exemplo, os destinados para absorção bucal, sublingual, e/ou sistêmica), bolus, pós, grânulos, pastas para aplicação à língua; (2) administração parentérica, por exemplo, por injeção subcutânea, intramuscular, intravenosa (por exemplo, bolus ou infusão) ou epidural como, por exemplo, uma solução estéril ou suspensão, ou uma formulação de liberação sustentada; (3) aplicação tópica, por exemplo, como um creme, pomada, ou um adesivo de liberação controlada ou spray aplicado à pele; (4) por via intravaginal ou intraretal, por exemplo, como um pessário, creme ou espuma; (5) por via sublingual; (6) por via ocular; (7) por via transdérmica; (8) por via transmucosa; ou (9) por via nasal. Além disso, os compostos podem ser implantados em um doente, ou injetados usando um sistema de entrega do fármaco. Ver, por exemplo, Urquhart, et al., Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 24: 199-236 (1984); Lewis, ed. “Controlled Release of Pesticides and Pharmaceuticals” (Plenum Press, New York, 1981); Patente Norte-Americana Nº3,773,919; e Patente Norte-Americana Nº.
35 3,270,960, o conteúdo de todos os quais são aqui incorporados por referência.
[091] As formulações podem, opcionalmente, compreender ainda uma ou mais ciclodextrinas. Em vários casos, as ciclodextrinas são α-ciclodextrinas, β-ciclodextrinas, γ-
ciclodextrinas, e/ou δ-ciclodextrinas. Em algumas modalidades, as ciclodextrinas são ciclodextrinas modificadas. Modificações específicas incluem, mas não estão limitadas a éteres de hidroxialquila e éteres de sulfoalquila. Em algumas modalidades, as ciclodextrinas modificadas são sulfobutiléter-lβ-ciclodextrina, sulfobutiléter-4-β-ciclodextrina, sulfobutileter-7-β- ciclodextrina, e/o hidroxipropiléter β-ciclodextrina. Em uma modalidade, a ciclodextrina modificada compreende sulfobutiléter-7-β-ciclodextrina.
[092] Tal como aqui utilizado, o termo "farmaceuticamente aceitável" ou "farmacologicamente aceitável" refere-se aos compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagem que são, dentro do âmbito do bom julgamento médico, adequados para utilização em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurável com uma razão razoável de benefício/risco. Além disso, para a administração animal (por exemplo, humano), deve ser entendido que as composições devem satisfazer aos padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza como exigido pelo FDA Office of Biological Standards.
[093] Tal como aqui utilizado, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa um material,
composição ou um veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um agente de enchimento líquido ou sólido, diluente, excipiente, auxiliar de fabricação (por exemplo, lubrificante, talco, estearato de magnésio, cálcio ou zinco, ou ácido estérico), ou material de encapsulamento solvente envolvido em carregar ou transportar o composto em epígrafe a partir de um órgão, ou porção do organismo, para outro órgão, ou porção do organismo. Cada veículo deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não prejudicial para o paciente.
Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como amido de milho e amido de batata; (3) celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, etilcelulose, celulose microcristalina e acetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6) gelatina; (7) agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco; (8) excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositório; (9) óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de cártamo, óleo de sésamo, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja;(10) glicóis, tal como propilenoglicol; (11) polióis, tais como glicerina, sorbitol, manitol e polietilenoglicol (PEG); (12) ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; (15) ácido algínico; (16) água isenta de pirogênios; (17) solução salina isotônica; (18) solução de Ringer; (19) álcool etílico; (20) soluções tamponantes de pH;(21) poliésteres, policarbonatos e/ou polianidridos; (22) agentes encorpantes, tais como polipeptídeos e aminoácidos; (23) componente de soro, tais como albumina do soro, HDL e LDL; (22) álcoois C2-C12, tal como etanol; e (23) outras substâncias compatíveis não-tóxicas empregadas em formulações farmacêuticas. Agentes molhantes, agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes de desintegração, aglutinantes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, agentes perfumantes, inibidores de protease, plastificantes, emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes de aumento da viscosidade, agentes de formação de película, agentes de solubilização, tensoativos, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na formulação. Os termos tais como "excipiente", "veículo", "veículo farmaceuticamente aceitável" ou outros semelhantes são aqui utilizados alternadamente.
[094] Para as formulações líquidas, os veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser soluções aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões ou óleos. Exemplos de solventes não-aquosos são propilenoglicol,
polietilenoglicol, e ésteres orgânicos injetáveis tal como oleato de etila. Os veículos aquosos incluem água, soluções alcoólicas/aquosas, emulsões, ou suspensões, incluindo meios salinos e tamponados. Exemplos de óleos são os de petróleo, animal, vegetal, ou de origem sintética, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de oliva, óleo de girassol e óleo de fígado de peixe. As soluções ou suspensões também podem incluir um ou mais dos seguintes componentes: um diluente estéril incluindo água para injeção, solução salina, óleos fixos, polietilenoglicóis, glicerina, propilenoglicol e outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos incluindo álcool benzílico e metilparabenos; antioxidantes incluindo ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes incluindo ácido etilenodiaminotetracético (EDTA); tampões incluindo acetatos, citratos e fosfatos e agentes para o ajuste de tonicidade, incluindo cloreto de sódio e dextrose. O pH pode ser ajustado com ácidos ou bases, incluindo o ácido clorídrico e hidróxido de sódio.
[095] Os lipossomas e veículos não aquosos tais como óleos fixos, também podem ser utilizados. O uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecido no estado da técnica. Exceto até o ponto em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o composto ativo, o seu uso nas composições é contemplado.
Compostos ativos suplementares podem também ser incorporados nas composições.
[096] Conforme indicado acima, as composições podem ainda compreender ligantes (por exemplo, acácia, amido de milho, gelatina, carbômero, etil celulose, goma guar, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, povidona), agentes de desintegração (por exemplo, amido de milho, amido de batata, ácido algínico, dióxido de silício, croscarmelose sódica, crospovidona, goma guar, glicolato de amido de sódio, Primogel), tampões (por exemplo, tris-HCl, acetato, fosfato) de vários pH e força iônica, aditivos tais como albumina ou gelatina para prevenir a absorção de superfícies, detergentes (por exemplo, Tween 20, Tween 80, Pluronic F68, sais de ácidos biliares), inibidores de protease, tensoativos (por exemplo, lauril sulfato de sódio), potenciadores de permeação, agentes de solubilização (por exemplo, glicerol, polietilenoglicerol), agente de deslizamento (por exemplo, , dióxido de silício coloidal), anti-oxidantes (por exemplo, ácido ascórbico, metabissulfito de sódio, hidroxianisol butilado), estabilizantes (por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose), agentes de aumento da viscosidade (por exemplo, carbômero, dióxido de silício coloidal, etilcelulose, goma guar), edulcorantes (por exemplo, sacarose, aspartame, ácido cítrico), agentes aromatizantes (por exemplo, hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou aromatizante de laranja), conservantes (por exemplo, timerosal, álcool benzílico, parabenos), lubrificantes (por exemplo, ácido esteárico, estearato de magnésio, polietilenoglicol, lauril sulfato de sódio), auxiliares de fluxo (por exemplo, dióxido de silício coloidal), plastificantes (por exemplo, ftalato de dietila, citrato de trietila), emulsionantes (por exemplo, carbomêro, hidroxipropilcelulose, laurel sulfato de sódio), revestimentos de polímeros (por exemplo, poloxâmeros ou poloxaminas), agentes de revestimento e de formação de película (por exemplo, etilcelulose, acrilatos, polimetacrilatos) e/ou adjuvantes.
[097] Em algumas modalidades, os compostos da presente descrição podem ser utilizados sob a forma de um sal farmaceuticamente aceitável. Tal como aqui utilizado, o termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" refere-se aos sais não tóxicos convencionais, ou sais de amônio quaternário dos compostos aqui descritos, por exemplo, a partir de ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Estes sais podem ser preparados in situ no veículo de administração, ou o processo de fabricação da forma de dosagem, ou por reação separada de um composto aqui descrito na sua forma de base ou ácido livre com um ácido ou uma base orgânica ou inorgânica adequada, e isolando o sal então formado durante a purificação subsequente. Os sais não tóxicos convencionais incluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos tais como sulfúrico, sulfâmico, fosfórico, nítrico, e semelhantes; e os sais preparados a partir dos ácidos orgânicos tais como acético, propiônico, succínico, glicólico, esteárico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, palmítico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutâmico, benzóico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzóico, fumárico, toluenossulfônico, metanossulfônico, etanodissulfônico, oxálico, isotiônico e semelhantes. Ver, por exemplo, Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977), cujo conteúdo é aqui incorporado por referência na sua totalidade. Exemplos de sais incluem os sais bromidrato, cloridrato, sulfato, bissulfato, fosfato, nitrato, acetato, succinato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartarato, naftilato, mesilato, glicoheptonato, lactobionato, e laurilsulfonato e outros semelhantes.
[098] Os ácidos adequados que são capazes de formar sais com os compostos da descrição incluem ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido perclórico, ácido nítrico, ácido tiociânico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, e outros semelhantes; e ácidos orgânicos tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido malônico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido antranílico, ácido cinâmico, ácido naftaleno sulfônico, ácido sulfanílico, ácido trifluoroacético, ácido metanossulfônico, ácido benzenossulfônico, ácido p-toluenosulfônico, e outros semelhantes. As bases adequadas capazes de formar sais com os compostos da descrição incluem as bases inorgânicas tais como hidróxido de sódio, hidróxido de amônio, hidróxido de potássio e semelhantes; e as bases orgânicas tais como mono- , di- e tri-alquil e aril aminas (p.ex., trietilamina, diisopropilamina, metilamina, dimetilamina, piridina, picolina, diciclohexilamina, Ν,Ν'-dibeziletilenodiamina, e semelhantes) e, opcionalmente, etanol-aminas substituídas (por exemplo, etanolamina, dietanolamina, trierhanolamina e semelhantes).
[099] É especialmente vantajoso formular as composições orais e intravenosas na forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem, como aqui utilizada, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para o indivíduo a ser tratado; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do composto ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veículo farmacêutico necessário. A especificação para as formas de unidade de dosagem da descrição são ditadas por e diretamente dependente das características únicas do composto ativo e do efeito terapêutico particular a ser conseguido, e as limitações inerentes no estado da técnica de compor tal composto ativo para o tratamento de indivíduos. As composições farmacêuticas podem ser incluídas em um recipiente, pacote, ou dispensador juntamente com instruções para administração.
[0100] A quantidade de um composto aqui descrito que pode ser combinado com um material veículo para produzir uma forma de dosagem única será geralmente uma quantidade eficaz do composto. Uma composição farmacêutica contém, tipicamente, uma quantidade de pelo menos 0,01% em peso de ingrediente ativo, isto é, um composto da presente descrição por peso da composição farmacêutica total. Geralmente fora de cem por cento, esta quantidade irá variar entre cerca de 0,01% a 99% do composto, de preferência de cerca de 5% a cerca de 70%, mais preferivelmente de 10% a cerca de 30%. A% em peso é uma razão em peso de ingrediente ativo para a composição total. Assim, por exemplo, 0,1% em peso é 0,1 gramas do composto para100 gramas de composição total.
[0101] A preparação de composições farmacêuticas que contêm um componente ativo é bem entendida na técnica, por exemplo, por mistura, granulação ou processos de formação de comprimidos. O ingrediente terapêutico ativo é frequentemente misturado com excipientes que são farmaceuticamente aceitáveis e compatíveis com o ingrediente ativo. Por via administração oral, os agentes ativos são misturados com os aditivos habituais para este fim, tais como veículos, estabilizantes ou diluentes inertes, e convertidos por métodos usuais em formas adequadas para administração, tais como comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas gelatinosas duras ou moles, ou soluções aquosas, alcoólicas, oleosas e semelhantes, como descrito acima.
[0102] Para a administração por via intravenosa, o ácido glicurônico, ácido L-láctico, ácido acético, ácido cítrico ou qualquer ácido/base conjugada farmaceuticamente aceitável com capacidade tamponante razoável em um intervalo de pH aceitável para administração por via intravenosa pode ser utilizada como tampão. Solução de cloreto de sódio em que o pH foi ajustado para o intervalo desejado com ácido ou base, por exemplo, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio, também podem ser empregues. Tipicamente, um intervalo de pH para a formulação intravenosa pode estar no intervalo de cerca de 5 a cerca de 12.
[0103] As formulações subcutâneas podem ser preparadas de acordo com procedimentos bem conhecidos no estado da técnica, a um pH no intervalo entre cerca de 5 e cerca de 12, que incluem tampões adequados e agentes de estoicidade.
Eles podem ser formulados para entregar uma dose diária do agente ativo em uma ou mais administrações diárias subcutâneas. A escolha do tampão e o pH de uma formulação adequados, dependendo da solubilidade de um ou mais compostos a serem administrados, são prontamente feitos por um técnico especialista no assunto. Solução de cloreto de sódio em que o pH foi ajustado para o intervalo desejado com ácido ou base, por exemplo, ácido clorídrico ou hidróxido de sódio, podem também ser empregues na formulação subcutânea.
Tipicamente, um intervalo de pH para a formulação subcutânea pode estar no intervalo de cerca de 5 a cerca de 12.
[0104] É aqui descrito também um método para fornecer anestesia em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo um composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica tais como aqui descritos, e à utilização de um composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica tais como aqui descritos para fornecer anestesia em um indivíduo, ou na fabricação de um medicamento para fornecer anestesia em um indivíduo. É também contemplada a utilização de um composto de fórmula (I) como um potenciado da ativação do receptor/canal GABAA. Assim, em certas modalidades, o método inclui a administração de uma dose eficaz do composto. Tal como aqui utilizado, o termo "dose eficaz" ou "quantidade eficaz" é entendido como a quantidade suficiente para provocar os efeitos farmacológicos desejados a uma razão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico.
[0105] É também descrito aqui um método para fornecer anestesia em um indivíduo, que compreende administrar ao indivíduo um composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica tais como aqui descritos, e o uso de um composto de fórmula (I) ou uma composição farmacêutica tais como aqui descritos, para aliviar a dor ou fornecer um analgésico para um indivíduo, ou para a fabricação de um medicamento para aliviar a dor ou fornecer um analgésico para um indivíduo.
Assim, em certas modalidades, o método inclui o uso ou a administração de uma dose eficaz do composto. Tal como aqui utilizado, o termo "dose eficaz" ou "quantidade eficaz" é entendido como a quantidade suficiente para provocar os efeitos farmacológicos desejados com uma razão benefício/risco razoável aplicável a qualquer tratamento médico.
[0106] A determinação de uma quantidade eficaz está dentro da capacidade dos técnicos especialistas no assunto.
Geralmente, a quantidade eficaz real pode variar com o composto específico, a utilização ou a técnica de aplicação, o efeito desejado, a duração dos efeitos e efeito secundários, a história do indivíduo, a idade, condição, sexo, assim como a gravidade e o tipo de condição médica no indivíduo, e administração de outros agentes farmacologicamente ativos. De acordo, uma dose eficaz do composto aqui descrito, é uma quantidade suficiente para induzir e manter a anestesia geral ou sedação consciente em um indivíduo.
[0107] Os dados obtidos a partir dos ensaios de culturas celulares e estudos animais podem ser utilizados na formulação de um intervalo de dosagem para utilização em seres humanos. A dosagem de tais compostos situa-se preferencialmente dentro de um intervalo de concentrações circulantes que inclui a ED50 com pouca ou nenhuma toxicidade. A dosagem pode variar dentro deste intervalo dependendo da forma de dosagem empregada, e da via de utilização ou administração utilizada.
[0108] A dose eficaz pode ser estimada inicialmente a partir de ensaios de cultura celular. Uma dose pode ser formulada em modelos animais para atingir um intervalo de concentração de circulação no plasma que inclui a IC50 (isto é, a concentração do agente terapêutico que atinge metade da inibição máxima dos sintomas) como determinado na cultura celular. Os níveis no plasma podem ser medidos, por exemplo, por cromatografia líquida de alta eficiência. Os efeitos de qualquer dosagem específica podem ser monitorados por um bio ensaio adequado. A concentração eficaz no plasma para a indução de anestesia utilizando um composto tal como aqui descrito pode ser de cerca de 0,01µΜ a cerca de 10µΜ, cerca de 0,2µΜ a cerca 5µΜ, ou cerca de 0,8 a cerca de 3 µΜ em um indivíduo, tal como um rato, cão ou humano.
[0109] Em geral, as composições são administradas de modo que um composto da presente descrição é utilizado ou administrado em uma dose de 1 µg/kg a 1000 mg/kg; 1 µg/kg a 500 mg/kg; 1 µg/kg a 150 mg/kg, 1 µg/kg a 100 mg/kg, 1 µg/kg a 50 mg/kg, 1 µg/kg a 20 mg/kg, 1 µg/kg a 10 mg/kg, 1µg/kg a 1mg/kg, 100 µg/kg a 100 mg/kg, 100 µg/kg a 50 mg/kg, 100 µg/kg a 20 mg/kg, 100 µg/kg a 10 mg/kg, 100µg/kg a 1mg/kg, 1 mg/kg a 100 mg/kg, 1 mg/kg a 50 mg/kg, 1 mg/kg a 20 mg/kg, 1 mg/kg a 10 mg/kg, 10 mg/kg a 100 mg/kg, 10 mg/kg a 50 mg/kg, ou 10 mg/kg a 20 mg/kg. É para ser entendido que as os intervalos aqui fornecidos incluem todas os intervalos intermediários, por exemplo, o intervalo 1 mg/kg a 10 mg/kg inclui 1mg/kg a 2 mg/kg, 1mg/kg a 3 mg/kg, 1mg/kg a 4 mg/kg, 1mg/kg a 5 mg/kg, 1mg/kg a 6 mg/kg, 1mg/kg a 7 mg/kg, 1mg/kg a 8 mg/kg, 1mg/kg a 9 mg/kg, 2mg/kg a 10mg/kg, 3mg/kg a 10mg/kg, 4mg/kg a 10mg/kg, 5mg/kg a 10mg/kg, 6mg/kg a 10mg/kg, 7mg/kg a 10mg/kg,8mg/kg a 10mg/kg, 9mg/kg a 10mg/kg, e outros semelhantes. É contemplada ainda uma dose (tanto bolus quanto infusão contínua) de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg, cerca de 0,3 mg/kg a cerca de 5 mg/kg, ou 0,5 mg/kg a cerca de 3 mg/kg. É para ser entendido que os intervalos intermediários a aqueles fornecidos acima também estão dentro do escopo da presente descrição, por exemplo,
no intervalo de 1 mg/kg a 10 mg/kg, por exemplo, o uso ou dose varia tal como de2mg/kg a 8 mg/kg, 3mg/kg a 7 mg/kg, 4mg/kg a 6mg/kg, e outros semelhantes.
[0110] O composto pode ser administrado como um bolus único ou bolus múltiplo, como uma infusão contínua, ou uma combinação dos mesmos. Por exemplo, o composto pode ser administrado como um bólus único inicialmente, e, em seguida, administrado como uma infusão contínua na sequência do bolus.
A taxa de infusão pode ser qualquer taxa suficiente para afetar a anestesia ou sedação. Algumas taxas de infusão contempladas incluem de 1µg/kg/min até 100 mg/kg/min, ou de 1 µg/kg/min até 1000 mg/kg/hr. As taxas de infusão podem incluir de 0,2 a 1,5 mg/kg/min, ou mais especificamente 0,25 a 1 mg/kg/min, ou mesmo mais especificamente 0,25 a 0,5 mg/kg/min. Será apreciado que a taxa de infusão pode ser determinada com base na dose necessária para induzir a sedação ou a anestesia e a taxa de eliminação do composto de tal forma que o composto é administrado por infusão a uma taxa suficiente para manter com segurança uma quantidade suficiente de composto na corrente sanguínea para afetar anestesia ou sedação
[0111] Em algumas modalidades, as composições são utilizadas ou administradas a uma dosagem de modo que um composto de fórmula (I) ou um metabólito do mesmo (por exemplo, em que o éster foi hidrolisado) é rapidamente removido, por exemplo, de tal modo que tem uma concentração in vivo de menos do que 500 nM, menos do que 400 nM, menos do que 300 nM, menos do que 250 nM, menos do que 200 nM, menos do que 150 nM, menos do que 100 nM, menos do que 50 nM, menos do que 25 nM, menos do que 20 nM, menos do que 10 nM, menos do que 5 nM, menos do que 1 nM, menos do que 0,5 nM, menos do que 0,lnM, menos do que 0,05 nM, menos do que 0,01 nM, menos do que 0,005 nM, ou menos do que 0,001 nM em e após um tempo específico após o uso ou a administração, tal como 15 min, 30 min, 1 hora, 1,5 horas, 2 horas, 2,5 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas , 11 horas, 12 horas ou mais do tempo após o uso ou a administração da composição. Em alguns casos, o tempo específico é menos do que 15 minutos, menos do que 10 minutos, ou dentro de 3 a 10 minutos após a utilização ou administração.
[0112] Em algumas modalidades, um composto de fórmula I é utilizado ou administrado em uma forma de dosagem que tenha uma concentração in vivo de menos do que500 nM em 30 minutos após a utilização ou administração. Em várias modalidades, um composto de fórmula I é utilizado ou administrado em uma dosagem de modo que o seu metabólito inativo tenha uma concentração in vivo inferior a 500 nM em 1 hora após a utilização ou administração. Em alguns casos, a concentração é inferior a 100 nM e é alcançada em 10 min ou menos após a administração ou a utilização do composto como aqui descrito. Em alguns casos, o composto como aqui descrito, possui uma concentração in vivo de menos de 10 nM a menos de 2 horas após a utilização ou administração, por exemplo, dentro de 1 a 2 horas após a administração.
[0113] Os termos "administração de” e ou "administrar" um composto devem ser entendidos como significando fornecer um composto ou uma composição descrita aqui, a um indivíduo em necessidade de induzir a anestesia. Como tal, o termo “administrar" refere-se à colocação de um composto ou uma composição aqui descritos em um indivíduo por um método ou via que resulta na localização pelo menos parcial do composto ou composição em um local desejado, tal qual a anestesia geral ou sedação consciente é induzida e/ou mantida no indivíduo.
[0114] Os compostos aqui descritos podem ser administrados por qualquer via adequada conhecida no estado da técnica, incluindo, mas não limitado a via oral ou parentérica, incluindo administração por via intravenosa, intramuscular, subcutânea, transdérmica, vias aéreas (aerossol), pulmonar, nasal, retal, e tópica (incluindo bucal e sublingual).
[0115] Em adição as descritas acima, os modos exemplificativos de utilização e de administração incluem, mas não estão limitados a, injeção, infusão, instilação,
inalação ou ingestão. "Injeção" inclui, sem limitação, injeção intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intraventricular, intracapsular, intra-orbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular, sub-capsular, subaracnóide, intraespinal, intra cérebro- espinal e intra-esternal e infusão. Em algumas modalidades, as composições são administradas por infusão ou injeção intravenosa.
[0116] Em algumas modalidades, o método inclui o uso ou a administração de uma injeção de uma dose única eficaz do O composto que pode ou não ser seguido por uma infusão contínua do composto.
[0117] Em algumas modalidades, o método inclui a utilização ou a administração de uma infusão contínua de uma dose eficaz do composto de fórmula (I), ou uma composição farmaceuticamente compreendendo um composto de fórmula (I).
[0118] Os compostos aqui descritos podem ser utilizados ou administrados em um indivíduo em combinação com outro agente farmaceuticamente ativo, ou modalidade de tratamento para uma indicação em particular. Exemplos de composto farmaceuticamente ativos incluem, mas não estão limitados a aqueles encontrados em Harrison’s Principles of Internal Medicine, 13th Edition, Eds. T.R. Harrison et al.McGraw-Hill N.Y., NY; Physicians’ Desk Reference, 50th Edition, 1997,
Oradell New Jersey, Medical Economics Co.; Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Edition, Goodman and Gilman, 1990; United States Pharmacopeia, The National Formulary, USP XII NF XVII, 1990; edição atual de Goodman and Oilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics; e edição atual de The Merck Index, os conteúdos completos de todos os quais são aqui incorporados por referência.
[0119] Deste modo, em determinadas modalidades, o método também inclui a utilização ou a administração aoindivíduo de uma quantidade eficaz de um agente terapêutico selecionado a partir de outro agente hipnótico sedativo, um agente analgésico, e um agente paralisante. Exemplos não limitantes de agentes hipnóticos sedativos incluem os benzodiazepínicos, barbitúricos, cetamina, propofol, isoflurano, e desflurano. Exemplos não limitativos de agentes analgésicos incluem os fármacos antiinflamatórios não esteróides (AINES), paracetamol/acetaminofeno, inibidores de COX-2, e os opióides. Os exemplos não limitativos de agentes paralisantes incluem rapacurônio, mivacúrio, succinilcolina, vecurônio e cisatracúrio.
[0120] Em algumas modalidades, um composto aqui descrito é o único agente hipnótico sedativo administrado.
[0121] Conforme aqui utilizado, um "indivíduo" significa um humano ou animal. Normalmente, o animal é um vertebrado, tal como um primata, roedor, animal doméstico ou animal de caça. Primatas incluem chimpanzés, macacos cinomolgos, macacos-aranha e macacos, por exemplo, Rhesus.Roedores incluem camundongos, ratos, marmotas, furões, coelhos e hamsters. Os animais domésticos e de caça incluem vacas, cavalos, porcos, cervos, bisontes, búfalos, espécies de felinos, por exemplo, gato doméstico, espécies de caninos, por exemplo, cachorro, raposa, lobo, espécies de aves, por exemplo, frango, ema, avestruz, e peixe, por exemplo, truta, bagre e salmão. Paciente ou indivíduo inclui qualquer subconjunto dos anteriores, por exemplo, todos os acima, mas excluindo um ou mais grupos ou espécies, tais como humanos, primatas ou roedores. Em certas modalidades dos aspectos aqui descritos, o indivíduo é um mamífero, por exemplo, um primata, por exemplo, um ser humano. Os termos, "paciente" e "indivíduo" são utilizados aqui intercambiavelmente. Os termos, "paciente" e "indivíduo" são utilizados aqui intercambiavelmente. Um indivíduo pode ser do sexo masculino ou do sexo feminino.
[0122] De preferência, o indivíduo é um mamífero. O mamífero pode ser um humano, primata não humano, camundongo, rato, cão, gato, cavalo, ou vaca, mas não estão limitados a estes exemplos. Mamíferos diferentes dos seres humanos podem ser vantajosamente utilizados como indivíduos que representam modelos animais de doenças e distúrbios humanos.
Além disso, os compostos, composições e métodos aqui descritos podem ser utilizados para tratar animais domesticados e/ou animais de estimação.
[0123] Os compostos de acordo com a descrição podem ser preparados por processos sintéticos que são conhecidos dos técnicos especialistas no assunto, particularmente em vista do estado da técnica e os exemplos de preparação específicos aqui fornecidos abaixo. Modificações adequadas para materiais de partida por meio de métodos bem conhecidos na técnica, também podem ser empregues.
Síntese dos Compostos de Fórmula (I)
[0124] São descritos aqui ainda, os métodos de síntese de um composto de fórmula (I). Mais especificamente, é aqui fornecido um método que compreende a hidrólise do etil-1-(1- feniletil)-lH-imidazol-5-carboxilato para se obter o ácido 1-(l-feniletil)-lH-imidazol-5-carboxílico; e reagir o ácido carboxílico com um álcool de estrutura HOL2-[C(R7R8)]p- C(R9R10)-C(O)OT.
[0125] É fornecido aqui ainda, outro método de síntese de um composto de fórmula (I). O método compreende acoplar um composto de fórmula (II) e (a) um composto de fórmula (III), ou (b) um composto de fórmula (IV): , , e ;
em que X é um grupo protetor do ácido carboxílico; remover o grupo protetor X para formar um ácido carboxílico; acoplar o ácido carboxílico com um álcool de estrutura HOL2- [C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT, em que L2, R7, R8,R9, R10, T e p são como definido para a fórmula (I).
[0126] O grupo protetor X pode ser qualquer grupo protetor conhecido, incluindo os descritos em Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis. Alguns exemplos específicos incluem O-alquil e S-alquil.
[0127] Especificamente, a síntese de um composto de fórmula (I), quando Z é N, compreende acoplar um fenil de R2
OH R3 n fórmula (II): FORMULA (II) , com um imidazol de fórmula
O H
N R4
X
N R5 (III): FORMULA (III)
[0128] em que R2, R3, R4, R5, R6 e n são como definidos para a fórmula (I), e X é um grupo protetor; remover o grupo protetor no ácido carboxílico; reagir o ácido carboxílico resultante com um álcool tendo a estrutura HO-L2-[C(R7R8)]p- C(R9R10)-C(O)OT, em que L2, R7, R8, R9, R10, T e p são como definido para a fórmula (I).
[0129] A síntese de um composto de fórmula (I), quando n é 0 e Z é N, compreende a hidrólise do grupo etil do éster a partir de R ou S-etomidato, e reagir o ácido carboxílico resultante então reagido com o álcool desejado.
[0130] A síntese de um composto de fórmula (I), em que Z é CR6, compreende acoplar um fenil de fórmula (II) descrito acima, com um pirrol de fórmula (IV):
O H
N R4
X R6 R5 FORMULA (IV) em que R4, R5, e R6 são como definidos acima para a fórmula (I), e X é um grupo protetor do ácido carboxílico; remover o grupo protetor no ácido carboxílico; e reagir o ácido carboxílico resultante reagido com um álcool tendo a estrutura HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT, em que em que L2, R7, R8, R9, R10, T e p são como definidos para a fórmula (I).
[0131] A reação entre o fenil de fórmula (II) e o imidazol de fórmula (III) ou pirrol de fórmula geral (IV), prossegue com inversão de configuração. Assim, usando um fenil de configuração apropriada, o composto de fórmula (I) com a configuração correta ao carbono ao qual o substituinte R2 está ligado, pode ser obtido. Por exemplo, usar um grupo fenil com a configuração S, conduz a um composto de fórmula (I) tendo a configuração R. Os fenils de fórmula (II) são facilmente preparados por redução das cetonas de alquil fenil e derivados das mesmas.
Algumas definições
[0132] A menos que indicado de outra forma, ou implícito a partir do contexto, os seguintes termos e frases incluem os significados indicados abaixo. A menos que especificado de outra forma, ou resultando do contexto, os termos e expressões abaixo não excluem o significado em que o termo ou frase adquiriu na técnica a que se refere. As definições são fornecidas para ajudar a descrever modalidades particulares, e não se destinam a limitar a invenção reivindicada, uma vez que o escopo da invenção é limitado apenas pelas reivindicações. Além disso, a menos que requerido de outra forma pelo contexto, os termos singulares devem incluir pluralidades, e os termos no plural devem incluir o singular.
[0133] Conforme aqui utilizado, o termo "compreendendo" ou "compreende" é utilizado em referência às composições, métodos, e respectivo componente(s) dos mesmos, que são essenciais para a invenção, permitindo, ainda, a inclusão de elementos não especificados, seja essencial ou não.
[0134] Os termos singulares "um," "uma", e "o/a" incluem os referentes plurais, a menos que o contexto indique claramente o contrário. Da mesma forma, a palavra "ou" destina-se a incluir "e" a menos que o contexto indique claramente o contrário.
[0135] Embora métodos e materiais similares ou equivalentes aos aqui descritos possam ser utilizados na prática ou testes da presente descrição, os métodos e materiais adequados são descritos abaixo. O termo "compreende" significa "inclui". A abreviatura "p. ex." é derivada do Latin exempli gratia, e é aqui utilizada para indicar um exemplo não limitativo. Assim, a abreviatura "p.ex." é sinônimo do termo "por exemplo".
[0136] Os termos "diminuição", "reduzido", "redução", "diminuir" ou "inibir" são todos aqui utilizados, em geral, para significar um decréscimo de uma quantidade estatisticamente significante. No entanto, para evitar qualquer dúvida, "reduzido", "redução", "diminuição", ou "inibir" significa uma diminuição de pelo menos 10% em comparação com um nível de referência, por exemplo, uma diminuição de pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% ou até, e incluindo um decréscimo de 100% (por exemplo, nível ausente quando comparado com uma amostra de referência), ou qualquer diminuição entre 10 a 100% em comparação com um nível de referência.
[0137] Os termos “aumentado”, “aumentar” ou “melhorar”
ou “ativar” são todos aqui utilizados para, em geral, significar um aumento de uma quantidade estatisticamente significativa, para evitar qualquer dúvida, os termos “aumentado”, “aumentar”, ou “melhorar”, ou “ativar”, significam um aumento de pelo menos 10% em comparação com um nível de referência, por exemplo, um aumento de pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%, ou pelo menos cerca de 40%, ou pelo menos cerca de 50%, ou pelo menos cerca de 60%, ou pelo menos cerca de 70%, ou pelo menos cerca de 80%, ou pelo menos cerca de 90% ou até, e incluindo um aumento de 100% ou um aumento entre 10 a 100% em comparação com um nível de referência, ou pelo menos cerca de 2-vezes, ou pelo menos cerca de 3-vezes, ou pelo menos cerca de 4-vezes, ou pelo menos cerca de 5-vezes,ou pelo menos cerca de 10-vezes maior, ou qualquer aumento de 2-vezes e 10-vezes ou mais em comparação com um nível de referência.
[0138] O termo “estatisticamente significativo” ou “significativamente” refere-se à significância estatística e, geralmente, significa pelo menos dois desvios-padrão (2DP) distantes de um nível de referência. O termo refere- se à evidência estatística de que existe uma diferença. Ele é definido como a probabilidade de tomar uma decisão de rejeitar a hipótese nula quando a hipótese nula é realmente verdade.
[0139] Conforme aqui utilizado, o termo "alquil"
refere-se radicais de hidrocarbonetos saturados de cadeia linear, de cadeia ramificada, ou cíclicos. Exemplos de radicais alquil incluem, mas não estão limitados aos radicais metil, etil, propil, isopropil, ciclopropil, n-butil, terc- butil, neopentil, n-hexil, ciclohexil, n-octil, n-decil, n- dodecil e n-hexadecil. A cadeia principal do alquil pode opcionalmente ser inserida com um ou mais heteroátomos, tais como N, O ou S. O termo "alquileno" refere-se a um alquilo divalente.
[0140] Conforme aqui utilizado, o termo “alquenil” refere-se aos radicais de hidrocarboneto insaturados, de cadeia linear, de cadeia ramificada, ou cíclico, tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. Exemplos de radicais alquenil incluem, mas não estão limitados a, alil, butenil, hexenil e radicais ciclohexenil. A cadeia principal do alquenil pode ser opcionalmente inserida com um ou mais heteroátomos, tais como N, O ou S. O termo "alquenileno" refere-se à alquenildivalente.
[0141] Conforme aqui utilizado, o termo "alquinil" refere-se a radicais de hidrocarbonetos insaturados tendo pelo menos uma tripla ligação carbono-carbono. Os grupos alquinil representativos incluem, mas não estão limitados a, etinil, 1-propinil, 1-butinil, isopentinil, 1,3-hexa-diin- il, n-hexinil, 3-pentinil, l-hexen-3-inil e semelhantes. A cadeia principal do alquinil pode ser opcionalmente inserida com um ou mais heteroátomos, tais como N, O ou S. O termo "alquinileno" refere-se a alquinil divalente.
[0142] Conforme aqui utilizado, o termo "halogênio" refere-se a um átomo selecionado dentre flúor, cloro, bromo e iodo. O termo "radioisótopos de halogênio" refere-se a um radionuclídeo de um átomo selecionado dentre flúor, cloro, bromo e iodo.
[0143] O termo "aril" refere-se a sistema de anel aromático monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, em que 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel pode ser substituído por um substituinte. Exemplos de grupos aril incluem, mas não estão limitados a, benzil, fenil, naftil, antracenil, azulenil, fluorenil, indanil, indenil, naftil, fenil, tetra- hidronaftilo, e semelhantes.
[0144] O termo "ciclilo" ou "cicloalquilo" refere-se a grupos de hidrocarbonetos cíclicos saturados ou parcialmente insaturados com 3 a 12 átomos de carbono, por exemplo, 3 a 8 carbonos, e, por exemplo, 3 a 6 carbonos, em que o grupo cicloalquil adicionalmente pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de grupos cicloalquil incluem, mas não estão limitados a, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, ciclooctil, e semelhantes.
[0145] O termo "heteroaril" refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico de 5 a 8 membros, bicíclico de 8 a 12 membros, ou sistema de anel tricíclicode 11 a 14 membros possuindo de 1 a 3 heteroátomos se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicíclico, ou 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados a partir de O, N, ou S (por exemplo, átomos de carbono e 1 a 3, 1 a 6, ou 1 a 9 heteroátomos de N, O, ou S se monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, respectivamente), em que 0, 1, 2, 3, ou 4 átomos de cada anel pode ser substituído por um substituinte. Exemplos de grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a, piridil, furil ou furanil, imidazolil, benzimidazolil, pirimidil, tiofeniloutienil, piridazinil, pirazinil, quinolinil, indolil, tiazolil, naftiridinil e semelhantes.
[0146] O termo "heterociclil" refere-se a um sistema de anel não aromático monocíclico de 5 a 8 membros, bicíclico de 8 a 12 membros, ou tricíclico de 11 a 14 membros, possuindo de 1 a 3 heteroátomos se monocíclico, 1 a 6 heteroátomos se bicíclico, ou 1 a 9 heteroátomos se tricíclico, os referidos heteroátomos selecionados a partir de O, N, ou S (por exemplo, átomos de carbono e 1 a 3, 1 a 6, ou 1 a 9 heteroátomos de N, O, ou S se monocíclico, bicíclico, ou tricíclico, respectivamente), em que 0, 1, 2, ou 3átomos de cada anel pode ser substituído por um substituinte. Exemplos de grupos heterociclil incluem, mas não estão limitados a piperazinil, pirrolidinil, dioxanil, morfolinil, tetra-
hidrofuranil, e semelhantes.
[0147] Conforme aqui utilizado, o termo "substituído" refere-se à substituição independente de um ou mais (tipicamente 1 a 4) dos átomos de hidrogênio na porção substituída com substituintes selecionados independentemente a partir do grupo de substituintes listados a seguir na definição de "substituintes", ou de outra forma especificado. Os substituintes adequados incluem, sem limitação, grupos acil, acilamino, acilóxi, alcanossulfonamido, alcanossulfonil, alcaril, alcenil, alcóxi, alcóxicarbonil, alquil, alquilamino, alquilcarbanoil, alquinil, amido, amino, aminoalquil, aralquil, aralquilsulfonamido, arenesulfonamido, arenossulfonil, aril, arilamino, arilcarbanoil, arilóxi, carbonil, carbóxi, ciano, haloalquil, halogênio, heteroaril, heterocicloalquil, hidróxi, hidróxialquil, mercapto, nitro, oxo, e ureído. Em alguns casos, dois substituintes, juntamente com os carbonos em que estão ligados podem formar um anel.
[0148] O termo "derivado" tal como aqui utilizado, refere-se a uma substância química relacionada estruturalmente com outra, isto é, uma substância "original", que pode remeter a um composto "parente". Um "derivado" pode ser feito a partir do composto parente estruturalmente relacionado, em uma ou mais etapas. Em algumas modalidades, as propriedades físicas e químicas gerais de um derivado podem ser semelhantes ou diferentes das do composto de origem.
[0149] Conforme aqui utilizado, o termo "PEG" significa um polímero de etileno-glicol que contém cerca de 20 a cerca de 2000000 monômeros ligados, tipicamente cerca de 50 a 1000 monômeros ligados, normalmente cerca de 100 a 300.
Polietilenoglicóis incluem PEG contendo vários números de monômeros ligados, por exemplo, PEG20, PEG30, PEG40, PEG60, PEG80, PEG100, PEG115, PEG200, PEG 300, PEG400, PEG500, PEG600, PEG1000, PEG1500, PEG2000, PEG3350, PEG4000, PEG4600, PEG5000, PEG6000, PEG8000, PEG11000, PEG12000, PEG2000000 e quaisquer misturas dos mesmos.
[0150] Conforme aqui utilizado, o termo "isômero" refere-se a compostos que têm a mesma fórmula molecular, mas que diferem na estrutura. Os isômeros que diferem apenas na configuração e/ou conformação são referidos como "estereoisômeros". O termo "isômero" é também utilizado para se referir a um enantiômero.
[0151] O termo "enantiômero" é utilizado para descrever um de um par de isômeros moleculares que são imagens no espelho um do outro e não sobreponíveis. Outros termos utilizados para designar ou referir-se a enantiômeros incluem "estereoisômeros" (por causa do arranjo diferente ou estereoquímica em torno do centro quiral; embora todos os enantiômeros sejam estereoisômeros, nem todos os estereoisômeros são enantiômeros) ou "isômeros óticos" (devido à atividade ótica dos enantiômeros puros, que é a capacidade de enantiômeros puros diferentes para rodar a luz plano-polarizada em direções diferentes). Os enantiômeros geralmente têm propriedades físicas idênticas, tais como os pontos de fusão e pontos de ebulição, e também têm propriedades espectroscópicas idênticas. Os enantiômeros podem diferir um dos outros no que diz respeito a sua interação com a luz plano-polarizada, e no que diz respeito à atividade biológica.
[0152] As designações "R" e "S" são utilizadas para denotar a configuração absoluta da molécula em torno do seu centro(s) quiral. As designações podem aparecer como um prefixo ou como um sufixo; elas podem ou não serem separadas do isômero por um hífen; elas podem ou não serem hifenizadas; e elas podem ou não estar entre parênteses.
[0153] As designações ou prefixos "(+)" e "(-)" são utilizadas para designar o sinal de rotação da luz plano- polarizada pelo composto com (-) significando que o composto é levógiro (roda para a esquerda). Um composto com o prefixo (+) é dextrógiro (gira para a direita).
[0154] O termo "mistura racêmica", "composto racêmico" ou "racemato" refere-se a uma mistura dos dois enantiômeros de um composto. Uma mistura racêmica ideal é uma em que há uma mistura50:50de ambos os enantiômeros de um composto tal que a rotação ótica do enantiômero (+) anula a rotação ótica do enantiômero(-).
[0155] O termo "resolver", ou "resolução", quando utilizado em referência a uma mistura racêmica refere-se à separação de um racemato nas suas duas formas enantiomórficas (isto é, formas (+) e (-); 65 (R) e (S)). Os termos também podem se referir a conversão enantio-seletiva de um isômero de um racemato para um produto.
[0156] O termo "excesso enantiomérico" ou "ee" refere- se a um produto de reação em que um enantiômero é produzido em excesso em relação ao outro, e é definido por uma mistura de enantiômeros (+)- e (-)-, com a composição dada como o molar ou peso ou volume de fração de F(+) e F(-) (em que a soma de F(+) e F(-) = 1). O excesso enantiomérico é definido como *F(+)-F(-)* e a porcentagem de excesso enantiomérico por 100x*F(+)-F(-)*. A "pureza" de um enantiômero é descrita pelo seu ee ou valor de porcentagem ee (% ee).
[0157] Caso expresso como um "enantiômero purificado" ou um "enantiômero puro" ou um "enantiômero resolvido" ou "um composto de excesso enantiomérico", os termos destinam- se a indicar que a quantidade de um enantiômero excede a quantidade do outro. Assim, quando se refere a uma preparação de enantiômeros, ambos (ou qualquer) da porcentagem do enantiômero principal (por exemplo, em moles ou, em peso ou em volume) e (ou) a porcentagem de excesso enantiomérico do enantiômero principal, podem ser utilizados para determinar se a preparação representa uma preparação de enantiômero purificada.
[0158] O termo "pureza enantiomérica" ou "pureza do enantiômero" de um isômero refere-se a uma medida qualitativa ou quantitativa do enantiômero purificado; normalmente, a medição é expressa com base no ee ou excesso enantiomérico.
[0159] Os termos "enantiômero substancialmente purificado", "preparação de enantiômero substancialmente purificada” pretendem indicar uma preparação (por exemplo, derivada de material de partida, substrato, ou intermediário ativo não-oticamente), em que um enantiômero foi enriquecido em relação ao outro, e mais preferencialmente, em que o outro enantiômero representa menos do que 20%, mais preferencialmente menos do que 10%, e mais preferencialmente menos do que 5%, e ainda mais preferencialmente menos do que 2% do enantiômero ou preparação do enantiômero.
[0160] Os termos "enantiômero purificado", "enantiômero resolvido" e "preparação do enantiômero purificada" pretendem indicar uma preparação (por exemplo, derivada de material de partida, substratos, ou intermediários ativo não-oticamente,), em que um enantiômero (por exemplo, o enantiômero R) foi enriquecido em relação ao outro, e mais preferencialmente, em que o outro enantiômero (por exemplo,
o enantiômero S) representa menos do que 30%, de preferência menos do que 20%, mais preferencialmente menos do que 10% (por exemplo, neste caso em particular, o enantiômero R é substancialmente isento do enantiômero S), e mais preferencialmente menos do que 5%, e ainda mais preferencialmente, menos do que 2% da preparação. Um enantiômero purificado pode ser sintetizado substancialmente livre do outro enantiômero, ou um enantiômero purificado pode ser sintetizado em um processo preferido estéreo, seguido por etapas de separação, ou um enantiômero purificado pode ser obtido a partir de uma mistura racêmica.
[0161] O termo "enantios seletividade", também chamado de razão enantiomérica indicado pelo símbolo "E", refere-se à capacidade seletiva de uma enzima para gerar a partir de um substrato racêmico, um enantiômero em relação ao outro em uma mistura racêmica de produtos; em outras palavras, é uma medida da capacidade da enzima de distinguir entre os enantiômeros. A reação não seletiva tem um E de 1, enquanto resoluções com E´s acima de 20 são geralmente consideradas úteis para a síntese ou resolução. A enantio seletividade reside em uma diferença nas taxas de conversão entre os enantiômeros em questão. Os produtos da reação que são obtidos são enriquecidos em um dos enantiômeros; inversamente, os substratos restantes são enriquecidos no outro enantiômero. Para fins práticos, é geralmente desejável que um dos enantiômeros seja obtido em grande excesso. Isto é conseguido por meio do encerramento do processo de conversão a um certo grau de conversão.
[0162] O termo "RT" refere-se à temperatura ambiente, cerca de 20°C a 25°C.
[0163] Em jurisdições que proíbem o patenteamento de métodos que são praticados no corpo humano, o significado de "administração" de uma composição para um indivíduo humano deve se restringir à prescrição de uma substância controlada que um indivíduo humano auto-administrará por qualquer técnica (por exemplo, por via oral, inalação, aplicação tópica, injeção, inserção, etc). A interpretação mais ampla razoável, que seja consistente com as leis e regulamentos que definem a matéria patenteávelé pretendida. Em jurisdições que não proíbem o patenteamento de métodos que são praticados no corpo humano, a "administração" das composições inclui ambos os métodos praticados no corpo humano e também as atividades anteriores.
[0164] Todas as patentes, publicações e referências aqui citadas são aqui completamente incorporadas por referência. Em caso de conflito entre a presente descrição e patentes incorporadas, publicações e referências, a presente descrição deve comandar.
[0165] Os aspectos aqui divulgados podem ser ilustrados por qualquer um dos seguintes parágrafos numerados:
1. Um composto de acordo com a fórmula (I) R2 R1
N R3 R5 n
Z R4 (I) em que, R1é L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT R2 é R1, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, em que a cadeia principal do alquil C1-C10,alquenil C2-C10, ou alquinil C2- C10compreende, opcionalmente, um ou mais heteroátomos; CadaR3 é, independentemente, halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2; Z é N ou CR6; R4 , R5 , e R6são, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2; R7 e R8são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2- C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou R7e R8em conjunto com o carbono em que estão ligados para formar opcionalmente um ciclil ou heterociclil opcionalmente substituído de 3 a 8 membros;
R9 e R10são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-
C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil
C2-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, ciclil C4-C8opcionalmente substituído,
heterociclil C3-C8opcionalmente substituído, ou R9e R10 em conjunto com o carbono em que estão ligados para formar um ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; ou
R7 e R9em conjunto com o carbono que estão ligados para formar um ciclil, heterociclil, aril ou heteroaril de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;
L1 e L2são, independentemente, uma ligação, alquileno
C1-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído,
alquenileno C2-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquinileno C2-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, em que a cadeia principal do alquileno C1-C10,alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10 opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos;
T é H, um alquil C1-C10 substituído ou não substituído,
linear ou ramificado, alquenil C2-C10substituído ou não substituído, linear ou ramificado, alquinil C2-C10substituído ou não substituído, linear ou ramificado, ciclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou PEG, em que a cadeia principal do aril C1-C10, alquenil C2-C10,alquinil C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos; n é um número inteiro de 0 a 5; e p é 0 ou 1, desde que pelo menos um dentre R7, R8, R9e R10não seja hidrogênio, ou um sal, solvato, ou éster do mesmo.
2. O composto do parágrafo 1possuindo uma estrutura de fórmula (IA), (IB) ou (IC): ; ou
3. O composto do paráfrafo1 ou 2em que n é 0 ou 1.
4. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 3em que p é 0 ou 1.
5. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 4em queL1é uma ligação, alquileno C1-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenileno C2-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinileno C2 - C10linear ou ramificado opcionalmente substituído; em que a cadeia principal do alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos.
6. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 5em queL2 é uma ligação, alquileno C1-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenileno C2-C10linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinileno C2 - C10linear ou ramificado opcionalmente substituído; em que a cadeia principal do alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos.
7. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 6em que T é hidrogênio, alquil C1-C10opcionalmentesubstituído, ou ciclil ou heterociclil opcionalmente substituído.
8. O composto do parágrafo 7em que T é selecionado a partir do grupo consistindo em metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2- metilpentil, 3-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil, 2-hidroxilpropil, ciclopropil, ciclobutil, oxetanil, morfolinil, e oxazolindinil.
9. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 8em que Z é N.
10. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 8em que Z é CR6.
11. O composto do parágrafo 10em que pelo menos um de R4 e R6 é Br ou CN.
12. O composto dos parágrafos 10 ou 11em que R6 é hidrogênio.
13. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 12, em queR4é hidrogênio.
14. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 13em que R5 é hidrogênio.
15. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 14em que R2 é alquil C1-C10opcionalmente substituído.
16. O composto do parágrafo 15em que R2 é selecionado a partir do grupo consistindo em metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2- metilpentil, 3-metilpentil, 2,3-dimetilbutil e 2,2- dimetilbutil.
17. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 16em que o carbono em que R2 está ligado possui a configuração R.
18. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 17em que R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquil C1-C10 opcionalmente substituído, ciclil C4-C6 opcionalmente substituído, ou heterociclil C4-C6 opcionalmente substituído; ou R9 e R10 em conjunto com o carbono que estão ligados para formar um ciclil de 3-, 4-,5-, ou6-membros.
19. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 18 em que R9 e R10 são independentemente alquil C1-C10 opcionalmente substituído.
20. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 19em que R9 e R10são iguais.
21. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 18em que um dentre R9 e R10é alquil C1-C10opcionalmentesubstituído, ciclil C4-C6opcionalmente substituído, ou heterociclil C4- C6opcionalmente substituído, e o outro é hidrogênio.
22. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 21em queR9 e R10 são selecionados independentemente dentre o grupo consistindo em hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3- metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, fenil, piridil, tiofeno, furanil, pirazolil, ciclohexil, ciclohexenil, ciclopentil, ciclopentenil, e piperdinil.
23. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 19, 21 ou 22em que o carbono em que R9 e R10estão ligados possui a configuração R.
24. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 19, 21 ou 22em que o carbono em que R9 e R10estão ligados possui a configuração S.
25. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 24 em queR7 e R8são independentemente hidrogênio, alquil C1-C10 opcionalmente substituído, ciclil C4-C6 opcionalmente substituído, ou heterociclil C4-C6 opcionalmente substituído; ou R7 e R8 em conjunto com o carbono em que estão ligados para formar um ciclil de 3-, 4-,5-, ou6-
membros.
26. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 25em que R7 e R8 são independentemente alquil C1-C10 opcionalmente substituído.
27. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 26em que R7 e R8 são o mesmo.
28. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 25em que um dentre R7 e R8 é alquil C1-C10 opcionalmente substituído, ciclil C4-C6opcionalmente substituído, ou heterociclil C4-C6 opcionalmente substituído, e o outro é hidrogênio.
29. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 28em queR7 e R8 são selecionados independentemente dentre o grupo consistindo em hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3- metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, fenil, piridil, tiofeno, furanil, pirazolil, ciclohexil, ciclohexenil, ciclopentil, ciclopentenil, e piperdinil.
30. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 27, 28 ou 29, em que o carbono em que R7 e R8 estão ligados possui a configuração R.
31. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 27, 28 ou 29em que o carbono em que R7 e R8 estão ligados possui a configuração S.
32. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 31em que R7 e R9 em conjunto com os átomos de carbono que estão ligados para formar um ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros opcionalmente substituído.
33. Composto de acordo com a fórmula (I) (I) em que, R1éL1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT; R2 é R1, ou um alquil C1-C10, alquenil C2-C10ou alquinil C2-C10, linear ou ramificado, substituído ou não substituído, em que a cadeia principal do alquil C1-C10,alquenil C2-C10, ou alquinil C2-C10, pode conter um ou mais heteroátomos; CadaR3 é independentemente halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2; Z é N ou CR6; R4 , R5 , e R6são, independentemente, hidrogênio, halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2; R7, R8, R9 eR10são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-C10 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, alquenil C2-C10linear ou ramificado, substituído ou não substituído, alquinil C2-C10linear ou ramificado substituído ou não substituído, ou R7e R8em conjunto com o carbono que estão ligados para formar um ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros; ou R9 e R10em conjunto com o carbono em que estão ligados para formar um ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros, desde que pelo menos um dentre R7, R8, R9 eR10 não seja hidrogênio, e em que a cadeia principal do alquilenoC1- C20, alquil C1-C10, alquenil C2-C10, ou alquinil C2-C10 pode conter um ou mais heteroátomos; L1 e L2são, independentemente, uma ligação, um alquileno C1-C10,alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10 substituído ou não substituído, em que a cadeia principal do alquileno pode conter um ou mais heteroátomos; T é H, um alquil C1-C10 substituído ou não substituído, linear ou ramificado, alquenil C2-C10substituído ou não substituído, linear ou ramificado, alquinil C2-C10substituído ou não substituído, linear ou ramificado, ciclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou PEG, em que a cadeia principal do aril C1-C10, alquenil C2-C10, alquinil C2-C10, pode conter um ou mais heteroátomos; n é um número inteiro de 0 a 5; e p é 0 ou 1.
34. O composto do parágrafo 33em que o referido composto está presente sob a forma de um enantiômero puro.
35. O composto de qualquer um dos parágrafos 33 a
34em que o carbono ao qual R2 está ligado tem a configuração R.
36. O composto de qualquer um dos parágrafos 33 a 35em queR2 é selecionado dentre o grupo consistindo em metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,3-dimetilbutil e 2,2- dimetilbutil.
37. O composto de qualquer um dos parágrafos 33 a 36em que T é selecionado dentre o grupo consistindo em metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil, e 2-hidroxilpropil.
38. O composto de qualquer um dos parágrafos 33 a 37em que n é 0 ou 1.
39. O composto de qualquer um dos parágrafos 33 a 38em queL1é uma ligação.
40. O composto de qualquer um dos parágrafos 33 a 39em queL2é uma ligação.
41. O composto de qualquer um dos parágrafos 33 a 40em que um dentre R9 ou R10 é alquil C1-C10e o outro é hidrogênio.
42. O composto de qualquer um dos parágrafos 33 a 40em que ambos R9 e R10são, independentemente, alquil C1-C10.
43. O composto do parágrafo 41 ou 42em que o carbono em que R9 e R10estão ligados possuindo a configuração R.
44. O composto do parágrafo 41 ou 42em que o carbono em que R9 e R10 estão ligados possuindo a configuração S.
45. O composto de qualquer um dos parágrafos41 a 44em queR9 e R10 são selecionados independentemente dentre o grupo consistindo em hidrogênio, metil, etil, propil, isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3- metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, e combinações dos mesmos.
46. O composto de qualquer um dos parágrafos42 a 45em que R9 e R10 são ambos iguais, ou em conjunto com o carbono que estão ligados para formar um anel de 3 membros.
47. O composto de qualquer um dos parágrafos33 a 46em que p é 0.
48. O composto de qualquer um dos parágrafos 33 a 46em que um dentre R7 e R8 é alquil C1-10, e o outro é hidrogênio.
49. O composto de qualquer um dos parágrafos 33 a 46em que ambos R7 e R8são, independentemente, alquil C1-10.
50. O composto do parágrafo 48 ou 49em que o carbono em que R7 e R8 estão ligados possui a configuração R.
51. O composto do parágrafo 48 ou 49em que carbono em que R7 e R8 estão ligados possui a configuração S.
52. O composto de qualquer um dos parágrafos 48 a 51, em que R7 e R8 são selecionados independentemente dentre o grupo consistindo em hidrogênio, metil, etil, propil,
isopropil, butil, t-butil, pentil, neopentil, hexil, 2- metilpentil, 3-metilpentil, 2,3-dimetilbutil, 2,2- dimetilbutil, e quaisquer combinações dos mesmos.
53. O composto de qualquer um dos parágrafos 48 a 52em que R7 e R7 são ambos o mesmo, ou em conjunto com o carbono que estão ligados para formar um anel de 3 membros.
54. O composto de qualquer um dos parágrafos33 a 53em que R5 é hidrogênio.
55. O composto de qualquer um dos parágrafos33 a 54em que pelo menos um dentre R4 e R6 é hidrogênio.
56. O composto de qualquer um dos parágrafos33 a 55em que pelo menos um dentre R4 e R6 é Br ou CN.
57. O composto do parágrafo 56em que R4 é H e R6 é Br ou CN.
58. O composto do parágrafo 56em que R4 é Br ou CN.
59. Composto possuindo a estrutura de fórmula (I): em que R1éL1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT; R2 é R1, ou um alquil C1-C10, alquenil C2-C10ou alquinil C2-C10, linear ou ramificado, substituído ou não substituído, em que a cadeia principal do alquil C1-C10,alquenil C2-C10, ou alquinil C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos;
CadaR3 é independentemente halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2,
SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2;
Z é N ou CR6;
R4 , R5 , e R6são, independentemente, hidrogênio,
halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2,
NHR2, NO2, ou R2;
R7 e R8são, independentemente, hidrogênio, alquil C1-
C10, alquenil C2-C10, alquinil C2-C10substituídoou não substituído, linear ou ramificado, ou R7e R8considerados em conjunto formam um carbociclil ou heterociclil de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;
R9 e R10são, independentemente, hidrogênio, ciclil C4-
C8opcionalmente substituído, ou heterociclil C3-C8 opcionalmente substituído, com a condição de que pelo menos um dentre R9 e R10 não seja hidrogênio;
OuR7 e R9considerados em conjunto formam um carbociclil,
heterociclil, aril, ou heteroaril de 3 a 8 membros opcionalmente substituídos;
L1 e L2são, independentemente, uma ligação, um alquileno
C1-C10,alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10 substituído ou não substituído, linear ou ramificado; em que a cadeia principal do alquileno C1-C10,alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos;
T é hidrogênio, alquil C1-C10, alquenilC2-C10, alquinil C2-C10, substituído ou não substituído, linear ou ramificado, ciclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou PEG, em que a cadeia principal do aril C1-C10,C2-C10alquenil, oualquinilC2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos; cada n é um número inteiro de 0 a 5; e p é 0 ou 1.
ou um sal, solvato, ou éster do mesmo.
60. O composto do parágrafo 59 em que L1 é um alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10,ou alquinileno C2-C10, substituído ou não substituído, linear ou ramificado; em que a cadeia principal do alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos.
61. O composto do parágrafo 59 ou 60em que L2 é um alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10, substituído ou não substituído, linear ou ramificado; em que a cadeia principal do alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos.
62. O composto do parágrafo 59 ou 61 possuindo a estrutura de fórmula (IA):
63. O composto do parágrafo 59 possuindo a estrutura de fórmula (IB):
64. O composto do parágrafo 59possuindo a estrutura de fórmula (IC):
65. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 64em que Z é N.
66. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 64em que Z é CR6.
67. O composto do parágrafo 66em queR6é H.
68. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 67em queR9é ciclil C4-C6opcionalmente substituído, e R10é hidrogênio.
69. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 67em queR9é heterociclil C4-C6opcionalmente substituído, e
R10é hidrogênio.
70. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 69em queR7 e R9 em conjunto formam um ciclil ou heterociclil de3 a 8 membros opcionalmente substituído.
71. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 70em que R4é hidrogênio.
72. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 71em que R5é hidrogênio.
73. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 72em que n é 0.
74. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 72em que n é 1.
75. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 74em que R2 é alquil C1-C10 opcionalmente substituído.
76. O composto do parágrafo 75em que R2 é metil, etil, n-propil, isopropil, butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3- metilpentil, 2,3-dimetilbutil, ou 2,2-dimetilbutil.
77. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 76em que o carbono em que R2 está ligado está na configuração R.
78. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 77em que T é alquil C1-C10 opcionalmente substituído.
79. O composto do parágrafo 78em que T é metil ou etil.
80. O composto de qualquer um dos parágrafos 59 a 77em que T é ciclil ou heterociclil opcionalmente substituído.
81. O composto do parágrafo 80em que T é ciclopropil, ciclobutil, oxetanil, morfolinil, ou oxazolindinil.
82. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 32em que o composto está na forma de um único diastereômero.
83. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 33em que o composto está na forma de um único enantiômero.
84. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 34em que o composto está na forma de um sal.
85. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 34em que o composto está na forma de um solvato.
86. O composto do parágrafo 1em que o composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo em
O O O O O O O O O O O O N N N N , N , N , O O O O O O O O O O O O N N N N , N , N , O O O O O O O O O O O O N N N N , N , N , O O O O O O O O O N N N O O O N , N , N , O O O O O O O O O O O O N N N , , , O O O O O O O O O O O O N N N , , , O O O O O O O O O O O O N N N , , , O O O O O O O O O N N N O
O O , , e .
87. O composto do parágrafo 1em que o composto de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo em , , , ,
, , , , , , , e .
88. O composto possuindo a estrutura selecionada do grupo consistindo em: , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, e , ou um sal, solvato, ou éster dos mesmos.
89. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de qualquer um dos parágrafos1 a 88 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
90. Um método para fornecer anestesia ou sedação a um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto dos parágrafos1 a 88, ou uma composição farmacêutica do parágrafo
89.
91. O composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 88para uso como um anestésico ou sedativo.
92. Uso de um composto de qualquer um dos parágrafos1 a 88 na preparação de um medicamento para uso como um anestésico ou sedativo.
93. Uso de um composto de qualquer um dos parágrafos 1 a 88como um anestésico ou sedativo.
94. O método, composto ou uso, de qualquer um dos parágrafos 90 a 93, em que o indivíduo é um mamífero.
95. O método, composto ou uso, de qualquer um dos parágrafos 91 a 93, em que indivíduo é um ser humano.
96. Um método para preparar um composto dos parágrafos 1, 33, ou 59 compreendendo: (i) hidrolisar o etil-l-(l-feniletil)-lH-imidazol- 5-carboxilato para se obter o ácido 1-(1-feniletil)-lH- imidazol-5-carboxílico; e (ii) reagir o ácido carboxílico com um álcool de estrutura HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT, em que L2, R7, R8, R9, R10, T e p são como definido para a fórmula (I).
97. O método para preparar um composto do parágrafo 1, 33, ou 59, compreendendo: (i) acoplar um composto de fórmula (II), e (a) um composto de fórmula (III) ou (b) um composto de fórmula (IV): , , e ; EmR2, R3, R4, R5, R6 e n são como definido para a fórmula (I), e X é um grupo protetor do ácido carboxílico; (ii) remover o grupo protetor X para formar um ácido carboxílico; e (iii) acoplar o ácido carboxílico com um álcool de estrutura HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT, em que L2, R7, R8,R9, R10, T e p são como definido para a fórmula (I).
[0166] Embora as modalidades preferidas tenham sido representadas e descritas em detalhes neste documento, será evidente para os técnicos especialistas no assunto que várias modificações, adições, substituições e semelhantes, podem ser feitas sem se afastar do âmbito da invenção e estas, portanto, são consideradas como estando dentro do escopo da invenção tal como definido nas reivindicações que se seguem.
[0167] Um técnico especialista no assunto também apreciará facilmente que a presente invenção está bem adaptada para realizar os objetivos e obter os fins e vantagens mencionados, bem como aqueles aqui inerentes. Os complexos moleculares e os métodos, procedimentos, tratamentos, moléculas, compostos específicos aqui descritos são presentemente representativos de modalidades preferidas, são exemplificativos, e não pretendem ser limitações ao escopo da invenção. As alterações no mesmo e outras utilizações que ocorrerão aos técnicos especialistas no assunto que é abrangido dentro do âmbito da invenção, são definidas pelo escopo das reivindicações.
EXEMPLOS
[0168] A descrição é ainda ilustrada pelos seguintes exemplos, que não devem ser interpretados como limitativos.
Os exemplos são apenas ilustrativos, e não se destinam a limitar, de qualquer forma, qualquer um dos aspectos aqui descritos.
Exemplo 1.
Materiais e métodos
[0169] Animais: Todos os estudos foram conduzidos de acordo com as regras e regulamentos da Subcommittee on Research Animal Care do Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts. Os machos adultos de ratos Sprague- Dawley (230 a 350 gm) foram adquiridos a partir do Charles River Laboratories (Wilmington, MA) e alojados no Centro Hospitalar Geral de Massachusetts para a Instalação de Cuidados Animais de Medicina Comparativa. Todos os fármacos foram administrados através de um cateter venoso femoral pré-implantado pelo fornecedor antes da entrega dos animais para a instalação de cuidados animais.
[0170] Fármacos hipnóticos: etomidato foi adquirido de Bachem (Torrance, CA). Ésteres de etomidato foram sintetizados (>99% de pureza) ou dentro do laboratório ou por Aberjona Laboratories (Beverly, MA), utilizando o seguinte procedimento geral previamente descrito12.
[0171] Etapa 1: Síntese do ácido (R)-1-(1-feniletil)- lH-imidazol-5-carboxílico (R)-etil-l-(l-feniletil)-lH-imidazol-5-carboxilato.HCl ((R) -etomidato.HCl) em metanol e 10% de NaOH aquoso foi submetida a refluxo durante 30 min. Após o resfriamento, a solução foi neutralizada com HCl 12 M. A mistura foi seca por evaporação rotativa, o resíduo foi suspenso em metanol- diclorometano 1:4 v/v, e o cloreto de sódio foi removido por filtração. Ácido (R)-l-(l-feniletil)-lH-imidazol-5- carboxílico 1 foi obtido por cromatografia em uma coluna de sílica gel, equilibrada com metanol-diclorometano 1: 4 v/v.
[0172] Etapa 2: Síntese do éster de etomidato (Figura
2.). Diciclohexilcarbodiimida e p-dimetilaminopiridina foram adicionadas a uma mistura composta por (R)-l-(l-feniletil)- lH-imidazol-5-carboxílico e o álcool desejado (em proporções equimolares) em diclorometanoanidro (Figura 2). Estes álcoois ou foram adquiridos comercialmente ou sintetizados essencialmente como descrito por Bartlett e Rylander. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 48 h. O precipitado foi removido por filtração, e a solução limpa aplicada a uma coluna de sílica gel, equilibrada com diclorometano. A eluição com éter a 10% em diclorometano deu o produto, que foi ainda purificado por cromatografia em camada fina preparativa com hexano-acetato de etila 1:1 v/v de placa de 1 mm de espessura de sílica gel. A identidade do produto foi confirmada por espectroscopia de ressonância magnética nuclear.
[0173] Os inventores usaram um sistema de nomenclatura para estes novos compostos que foi baseado em quatro critérios (Figura 3). Primeiro, o comprimento da cadeia de carbono que liga o éster lábil à cadeia principal de etomidato. Os análogos de etomidato têm dois grupos de metileno nesta cadeia, enquanto os análogos de metomidato têm apenas um. Em segundo lugar, a identidade do grupo alifático ou grupos (ou seja, metil, dimetil, isopropil, ou ciclopropil). Em terceiro lugar, a localização específica do grupo alifático na cadeia de carbono (para ésteres do etomidato com ligantes de carbono constituídos por dois grupos de metileno). O carbono imediatamente adjacente ao éster metabolicamente lábil foi definido como o carbono α, ao passo que o mais distante foi o carbono β. Finalmente, a configuração enantiomérica do novo centro quiral (R ou S), que resulta da adição do novo grupo alifático.
[0174] Medição da Potência Hipnótica In Vivo e Duração de Ação: As potências hipnóticas de etomidato, metomidato e ésteres de etomidato foram avaliados em ratos usando um ensaio de perda de reflexos de endireitamento (LORR)12.
Resumidamente, a dose desejada de hipnótico em dimetilsulfóxido ou veículo de solução salina foi injetada rapidamente através do cateter femoral, seguido por 1 ml de fluído salino normal. Imediatamente após a injeção, os ratos foram voltados para supinação. Um rato foi julgado como tendo LORR se falhasse em se endireitar (em todas as quatro patas), após a administração do fármaco. Um cronômetro foi utilizado para medir a duração do LORR, o qual foi definido como o tempo a partir da injeção do fármaco até que o animal se endireitasse espontaneamente. Para cada éster de etomidato, o ED50 para LORR foi determinado a partir de um conjunto de dados possuindo pelo menos 15 doses usando o método de Waud20.
[0175] Meia-vida Metabólica In Vitro de Hipnóticos em
Sangue de Rato: No dia do estudo, o sangue total foi extraído dos cateteres venosos femorais de 3 ratos Sprague-Dawley (1 a 2 ml/rato), imediatamente anticoagulado com heparina (38 U), reunido, e armazenado em gelo. Uma alíquota de 1 ml de sangue foi aquecida a 37°C durante 5 minutos, e o hipnótico (a partir de 40 mM de solução de estoque de dimetilsulfóxido) foi adicionado a uma concentração final de 100µΜ. Após o tempo de incubação desejado, uma amostra de 150 µl foi removida, e a reação metabólica foi resfriada bruscamente com 150 µl de acetonitrila (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO).
Amostras de pontos de tempo zero foram preparadas por adição de 150 µl de acetonitrila ao sangue antes de adicionar o hipnótico (a partir de uma solução de estoque de dimetilsulfóxido 4 mM). As amostras resfriadas foram centrifugadas, e o sobrenadante resultante separado e armazenado a -20°C até serem analisados. As concentrações dos hipnóticos em amostras descongeladas foram determinadas por cromatografia líquida de alta eficiência utilizando um sistema Varian Prostar com coluna 4,6 x 250 mm Proto 300 Cl8 (Nest Group, Southborough, MA) com o detector de UV fixado em 240 nm. Um gradiente linear de acetonitrila de 20% a 45% em água com ácido trifluoroacético a 0,005% (Thermo Scientific, Rockford, IL) durante 20 minutos, foi utilizado com uma taxa de fluxo de 1 ml/min. O limite inferior de quantificação deste ensaio foi de 3µΜ, e a precisão e exatidão era <10% em 10 µΜ.
[0176] Coeficientes de Partição Octanol:Água dos Ésteres de Etomidato: Um mg de cada um hipnótico foi adicionado a 10 ml de água tamponada com Tris 10 mM (pH 7,4) e 0,5 ml ou 1 ml de octanol. A mistura foi agitada durante a noite e, em seguida, centrifugada para separar mais completamente as fases orgânica e aquosa. As concentrações de hipnótico relativas em cada fase (isto é, o coeficiente de partição) foram determinadas por cromatografia líquida de alto desempenho, tal como descrito para o sangue.
[0177] Análise estatística: A menos que indicado de outro modo, os dados são apresentados como média +/- SD. As análises estatísticas foram realizadas utilizando Prism v5.0 para o Macintosh (GraphPad Software, Inc., La Jolla, CA) ou Igor Pro 6.1 (Wavemetrics, Lake Oswego, OR).
Resultados e discussão
[0178] Atividade Hipnótica de Ésteres de Etomidato: Quando administrados como um bolus IV de ratos, todos os ésteres de etomidato produziram LORR rapidamente, dose- dependentemente, e com as doses máximas estudadas, todos os ratos tiveram LORR. Os valores deED50 para LORR variou de 0,69 ± 0,04 mg/kg para o ciclopropil-metoxicarbonil metomidato para 9,6 ± 1,9 para R-metil-metoxicarbonil metomidato (Figura 4 e Tabela 1). Dois ratos morreram durante os estudos depois de receber um éster de etomidato. Um tinha recebido uma dose de 20 mg/kg de dimetil-metoxicarbonil metomidato, o qual foi subsequentemente determinado como sendo 28 vezes mais elevado do que o ED50 para LORR. O outro rato morreu após receber uma dose de 20 mg/kg de R-isopropil- metoxicarbonil metomidato.
[0179] Os inventores descobriram nenhuma relação consistente entre a potência de um éster de etomidato para a produção de LORR e a sua hidrofobicidade, como refletido pelo seu coeficiente de partição octanol:água (Tabela 1). No entanto, para os quatro compostos que existem como pares diastereométricos (α-metil-metoxicarbonil etomidato, β- metil-metoxicarboniletomidato, metil- metoxicarbonilmetomidato, e isopropil-metoxicarbonil metomidato), a potência hipnótica foi maior (ED50 para LORR foi menor) para a forma S versus a forma R. Esta diferença foi maior para os dois análogos de metomidato (razões de ED50 R/S para metil-metoxicarbonilmetomidato e isopropil- metoxicarbonilmetomidato foram de 2,7 e 3,0, respectivamente) versus os dois análogos de etomidato (razões de ED50 R/S para α-metil-metoxicarboniletomidato e β-metil-metoxicarbonil etomidato foram de 1,7 e 1,2 respectivamente).
[0180] Para ésteres de etomidato representativos, a Figura 4 assinala a duração de LORR como uma função da dose de éster de etomidato em uma escala semi-logarítmica. Isto demonstra que a duração do LORR aumentou aproximadamente linearmente com o logaritmo da dose do éster de etomidato.
O declive desta relação, a qual é inversamente proporcional à taxa de depuração do fármaco a partir do cérebro, foi de 1,0 ± 0,3 para metoxicarbonil etomidato para 12,1 ± 1,1 para 21 22 o S-isopropil-metoxicarbonila metomidato (Tabela l) , .
Para fins de comparação, esse gráfico também mostra a mesma relação para o etomidato e metomidato, que tinha declives de 24 ± 4,7 e Y, respectivamente.
[0181] Determinação In Vitro da Meia-Vida Metabólica dos Ésteres de Etomidato no Sangue de Ratos. Para avaliar a susceptibilidade de cada éster de etomidato ao metabolismo, cada composto foi adicionado ao sangue do rato, e medida a redução de incubação tempo-dependente na concentração de éster de etomidato. Por ésteres de etomidato representativos, a Figura 5 mostra que a concentração do fármaco diminuiu com o tempo de incubação no sangue de uma forma aproximadamente de primeira ordem. Foi possível calcular as meias-vidas metabólicas para doze dos quatorzes ésteres de etomidato. As meia-vidas variando de 0,14 min (95% CI 0,31 a 0,60 min) para metoxicarbonil etomidato para 8,7 min (95% CI 7,4 a 10,7 min) para dimetil-metoxicarbonil metomidato (Tabela 1).
[0182] No entanto, nos casos de mmetoxicarbonil etomidato e R-metil-metoxicarbonil metomidato, o metabolismo foi tão rápido que as suas concentrações no sangue não poderiam ser quantificadas utilizando a técnica de cromatografia de alto desempenho líquida, após 10 segundos do tempo de incubação mais curto. Com base no limite inferior de quantificação, isto indica uma meia-vida metabólica que é inferior a 2 s. Para comparação, a Figura 5 mostra também os dados de metabolismo para etomidato, que tinha uma meia- vida metabólica calculada de 99 min (95% CI 81 a 126 min).
[0183] Conforme a potência hipnótica, a taxa de metabolismo no sangue era diastereometricamente seletiva.
Por exemplo, a meia-vida metabólica do metomidato de S- isopropil-metoxicarbonila era duas ordens de grandeza maior do que a sua forma R (Tabela 1). Do mesmo modo, as meias- vidas metabólicas doS-metil-metoxicarbonilmetomidato e α-S- metil-metoxicarboniletomidato foram, pelo menos, quatro vezes mais longa a do que a das suas respectivas formas R.
Só no caso do β-metil-metoxicarboniletomidato não houve diferença significativa nas meias-vidas metabólicas das formas R e S. Os estudos atuais mostram que a introdução de grupos alifáticos próximo às porções de éster lábil dosmetoxicarbonil etomidatos modifica taxa de metabolismo do fármaco in vitro no sangue de ratos, e de duração in vivo da ação e potência hipnótica em ratos. Além disso, se o grupo alifático está colocado imediatamente adjacente ao grupo carbonil do radical éster, os efeitos sobre o metabolismo in vitro e a potência in vivo são diastereometricamente seletivos, conforme cada forma R é metabolizada no sangue mais rapidamente, e tem uma potência hipnótica que é menor do que sua forma S correspondente.
[0184] As estruturas dos ésteres de etomidato descritos neste estudo são baseadas na do metoxicarbonil-etomidato, um análogo leve do etomidato que contém uma porção de éster metabolicamente lábil, que está ligada ao éster de etomidato através de um espaçador simples de dois carbonos12. A hipótese é que este espaçador faz o éster lábil, principalmente porque reduz o impedimento estérico que interfere com a ligação fármaco-esterase. O éster metabolicamente lábil é distinto da porção de éster existente no etomidato, que está ligada diretamente ao anelimidazol do etomidato duro, e é um substrato relativamente pobre para hidrólise catalisada por esterase conforme evidenciada pela longa meia-vida metabólica in vitro do etomidato(> 1 hora) no sangue de ratos e fração S9 de fígado humano, e meia-vida de eliminação terminal in vivo de várias horas em seres humanos12'23'24.
Tabela 1: Propriedades Farmacodinâmicas e Farmacocinéticas do Etomidato, Metomidato e Ésteres de Etomidato.
Número da Estrutura ED50 Declive Meia- Coeficie
Nome ± SD da vida no nte de mg/kg Duração sangue Partição vs, Log (95% Octanol/ Dose CI) Água ±S D min ±SD min/(lo g mg/kg)
O O 0,53 24,6 ± N 99 Etomidato ± 4,7 N (81- 800 ± 0,17 126) 180*
O
O N 0,73 143 33,0 ± 380 ± 48 N Metomidato ± (124- 3,9 0,50 170)
O O
O Metoxicarb
O N onil- 1,0 ± 0,41 5,3 ±
N etomidato 0,3 (0,31- 190 ± 25 1,5 I 0,60)
O O
O α-(R)-
O N metil- 2,6 0,19 5,2 ±
N metoxicarb ±0,3 (0,17- 670 ± 120 0,5 II 0,22) onil
Etomidato α-(S)-
O
O metil- O 0,76 O metoxicarb 2,4 N 3,1 (0,58- onil ± 0,3 530± 170 N ± 0,4 1,0) III etomidato
O α-dimetil-
O O metoxicarb
O N onil 9,8 2,6 2,4 2240
N etomidato ± 1,5 (1,9- ± 1 ± 150 IV 4,2)
O
O β-(R)-
O O metil- N 2,9 0,91 metoxicarb 3,5 N ± 0,8 (0,76- 500 ± 24 onil ± 0,6 V 1,1) etomidato
O O β-(S)-
O O metil- N 2,9 2,0 0,72 metoxicarb 484 ± 12 N ± 0,3 ± 0,5 (0,56-
VI onil 0,98) etomidato β-dimetil-
O O
O metoxicarb
O N onil 23,4 1,9 11,9
N etomidato (19,6- 1580 ± 40 ± 0,3 ± 0,6 VII 28,9)
O
O Metoxicarb
O O 1,6 N onil 11,1 ± 0,4 <0,03
N metomidato ± 0,8 159 ± 15
VIII (R)-metil-
O
O metoxicarb
O O 4,6
N onil 9,6 ± 0,7 <0,03 380 ± 15
N metomidato ± 1,9
IX (S)-metil-
O
O metoxicarb
O O N onil 1,9 0,14 3,5
N metomidato ± 0,2 (0,08- 330 ± 16 X ± 0,4 0,62)
O O
O O Dimetil-
N N metoxicarb 0,72 9,6 ± 8,7 660 ± 110
XI onil ± 0,8 (7,4- metomidato 0,16 10,7) (R)-
O
O O isopropil-
N O metoxicarb 6,6 ± 0,15 3830 N 3,6 ± onilmetomi 1,3 (0,15- ± 310 0,8 dato 0,16)
XII (S)- isopropil-
O O O metoxicarb N 15,5 O onil 1,2 ± 12,1 ± 2860 ± 67 N (11,6- metomidato 0,19 1,1 XIII 23,1) Ciclopropi l-
O metoxicarb
O N
O O onil 0,69 6,9 ± 0,57 N metomidato ± 0,5 (0,49- 420 ± 11 XIV 0,04 0,68)
[0185] Metabolismo In Vitro em Sangue de Ratos. Os inventores escolheram sangue para medir as estabilidades metabólicas dos ésteres de etomidato porque o sangue de rato tem uma atividade de esterase relativamente elevada, e é acreditado em ser um importante (mas não exclusivo) local de etomidato e metabolismo de metoxicarbonil etomidato25,26. A fim de reduzir a taxa de hidrólise do éster e prolongar a duração da ação hipnótica, os inventores adicionaram impedimento estérico por adição de grupos alifáticos para o espaçador de dois átomos de carbono no metoxicarbonil etomidato.
Esta estratégia foi baseada em estudos anteriores, mostrando que a presença de grupos químicos volumosos próximos às porções de éster metabolicamente lábeis podem diminuir a taxa de hidrólise do éster15,27-29. Em alguns casos, os inventores também encurtaram o comprimento do espaçador de dois átomos de carbono a um, formando metomidato em vez de formar análogos de etomidato, e descobriram que isso acelerou o metabolismo no sangue de ratos.
Por exemplo, a meia-vida metabólica de metoxicarbonil etomidato no sangue de rato é de 20 s enquanto que a mmetoxicarbonil etomidato é inferior a 2 s.
Da mesma forma,
as meias-vidas metabólicas das formas R e S do α-metil-
metoxicarbonil etomidato são, pelo menos, quatro vezes mais do que as respectivas formas R e S do R-metil-metoxicarbonil metomidato.
Isto foi contrário ao que normalmente seria esperado já que o espaçador mais curto está previsto para introduzir um maior impedimento estérico porque traz o éster lábil mais perto do anel de imidazol rígido.
No entanto, o espaçador menor também reduz (a um único carbono) a distância entre o grupo carbonila do radical éster instável e o oxigênio do éster estável (Figura 1). Essa proximidade pode permitir o átomo de oxigênio, que é eletronegativo, retirar de forma mais eficaz a densidade de elétrons do carbono da carbonila e, assim, promover o ataque nucleofílico por esterases. Este mecanismo é acreditado para explicar porque um átomo de cloro localizado de forma semelhante - que também é electronegativo - aumenta a velocidade de hidrólise do éster de etila em 40 vezes30.
[0186] Os inventores também descobriram que para três dos quatro pares diastereométricos, a forma R foi metabolizada no sangue de rato significativamente mais rápida do que a forma S. O único par diastereométrico que não demonstrou uma seletividade elevada era o metil- metoxicarbonil etomidato. Este também foi o único par em que o grupo alifático não está localizado imediatamente adjacente à porção éster lábil, sugerindo que o metabolismo do éster de etomidato no sangue é mais estéreo-seletivo quando o centro quiral está mais próximo do éster. O metabolismo estéreo-seletivo no sangue que os inventores observaram com os ésteres de etomidato, é reminiscente do (mas maior do que) que previamente relatado para esmolol31.
Nesses estudos, o sangue de diferentes espécies (por exemplo, ratos e cães) apresentou seletividade diferencial para os dois enantiômeros de esmolol, e o sangue humano não exibiu seletividade absolutamente.
[0187] Potência Hipnótica In Vivo em Ratos. A adição de grupos alifáticos para o espaçador aumentou a hidrofobicidade do éster de etomidato, e alterou in vivo a potência hipnótica do éster de etomidato. No entanto, em violação da regra de Meyer-Overton, a hidrofobia aumentada não se correlacionou com o aumento da potência, o que implica que as interações entre os ésteres de etomidato e seu alvo molecular relevante (presumivelmente o receptor de ácido γ- aminobutírico) são estruturalmente específicas. Conclusões análogas foram feitas anteriormente para análogos de propofol32. Os dados apresentados neste documento também sugerem que a potência hipnótica pode ser modestamente diastereometricalmente seletiva, assim como todas as formas R dos ésteres de etomidato possuíam potências hipnóticas modestamente menores do que suas respectivas formas S. Sem querer estar ligado por uma teoria, isto pode resultar das suas potências intrínsecas menores (ou seja, as potências no receptor de ácido γ-aminobutírico) ou o seu metabolismo rápido. Este último pode ser importante se o metabolismo ultrarrápido no sangue reduz a concentração de fármaco que atinge o cérebro após a injeção de bolus.
[0188] Inesperadamente, quatro compostos (dimetil- metoxicarbonil metomidato, ciclopropil-metoxicarbonil metomidato, ciclobutil-metoxicarbonil metomidato e ciclopentil-metoxicarbonil metomidato) tinham potências que eram quase uma ordem de magnitude maior do que a do metoxicarbonil etomidato e semelhante à do etomidato. Os dois primeiros destes compostos também foram determinados em possuir intermediários de meia-vida metabólica in vitro entre aqueles de metoxicarbonil etomidato e etomidato, e todos os quatro compostos exibiram durações in vivo da ação intermediária entre aqueles de metoxicarbonil etomidato e etomidato.
[0189] O metoxicarbonil etomidato é o protótipo de análogo de etomidato rapidamente metabolizado; no entanto, estudos preliminares sugerem que ele pode ser de ação de duração muito curta para alguns usos clínicos. Os inventores propõem que a taxa de metabolismo e duração da ação de metoxicarbonil etomidato poderiam ser sistematicamente reduzidos, e a sua utilidade clínica melhorada pela incorporação de grupos alifáticos específicos na molécula, para proteger estericamente a sua porção éster da hidrólise catalisada por esterase. Para testar esta hipótese, os inventores projetaram, sintetizaram e estudaram uma série de análogos do metoxicarbonil etomidato (ésteres de etomidato) contendo diversos grupos protetores alifáticos.
[0190] Os ésteres de etomidato foram sintetizados e suas potências hipnóticas e durações de ação após a administração de bolus foram medidas nos ratos usando um ensaio de perda dos reflexos de endireitamento. Coeficientes de partição octanol:água e meias-vidas metabólicas do éster de etomidato e no sangue de rato acumulado foram determinados por cromatografia.
[0191] Os ésteres de etomidato produziram hipnose rapidamente e de uma forma dependente da dose. Os valores de ED50 para a perda dos reflexos de endireitamento variaram de 0,69 ± 0,04 mg/kg para ciclopropil-metoxicarbonil metomidato para 9,6 ± 1,9 para R-metil-metoxicarbonil metomidato, e não se correlacionou com os coeficientes de partição octanol:água. O declive de um gráfico da duração da perda de endireitamento de reflexos versus o logaritmo da dose de éster de etomidato variou de 12 vezes entre os ésteres de etomidato, implicando amplamente na variação das taxas de depuração do cérebro. As meia-vidas metabólicas in vivo do éster de etomidato variou em mais de uma ordem de magnitude e foram diastereometricalmente seletivas. Portanto, a adição dos grupos protetores alifáticos adjacentes à porção éster lábil dos ésteres de etomidato pode ser utilizada para otimizar suas potências hipnóticas, durações de ação, e as taxas de metabolismo.
[0192] Deste modo, os dados apresentados neste estudo mostram que a adição de grupos alifáticos adjacentes à porção éster lábil dos ésteres de etomidato pode ser utilizada para aperfeiçoar as potências hipnóticas, durações de ação, e as taxas de metabolismo. A introdução de grupos alifáticos perto da porção éster lábil metabolicamente do éster de etomidato modifica a taxa do metabolismo do fármaco no sangue e a duração da ação e a potência hipnótica em ratos. Além disso, os efeitos de tais grupos são enantiomericamente seletivos.
Exemplo 2.
Síntese de Compostos Preparação do Composto 8:
O O
O Me3SiCN, ZnI HO CN AcOH/HCl HO p-­TsOH
OH HO O THF MeOH 1 2 3 4
O O O O O O OH (COCl)2 Cl O O LiOH 4
N N N N MeOH/THF/H2O DCM N N N Et3N, DCM N 5 6 7 8
[0193] A uma solução de 1 (700mg, 10mmol) em THF (50 mL) foi adicionado Me3SiCN (1,39 g, 14 mmol) e ZnI (90 mg, 0,28 mmol). Após 24 h de agitação à RT, a mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi diluído com EtOAc, lavado com solução sat. NaHCO3, água, salmoura, seco sobre Na2SO4, filtrado, e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 10:1 a 3:1) para gerar 2 (530 mg, 55%).
[0194] Uma solução de 2 (533 mg, 5,5 mmol) em AcOH (25 mL) e HCl conc. (25 mL) foi submetida a refluxo durante 3h.
A mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (DCM/MeOH 20:1 a 5:1) para gerar 3 (510 mg, 80%).
[0195] Uma solução de 2 (500 mg, 4,3 mmol) em MeOH (10 mL) e p-TsOH (100 mg) foi submetida a refluxo durante 24 h.
A mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 3:1) para gerar 4 (206 mg, 37%).
[0196] A uma solução de 5 (12,2 g, 50 mmol) em MeOH/THF (1:1) (150 mL) foi adicionado LiOH aquoso (2N, 200 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante a noite. Após a remoção de MeOH/THF, a fase aquosa resultante foi lavada com éter, acidificada com HCl diluído (pH = 4), e extraída com diclorometano. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com água, salmoura, e secos sobre Na2SO4, filtrados, e concentrados. O resíduo foi solidificado e filtrado para se obter o ácido 6 correspondente (10,8 g, 81%).
[0197] A uma solução de 6 (285 mg, 1,32 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado (COCl)2 (350 µL) a 0°C gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até conclusão da reação monitorizada por HPLC. A mistura de reação foi então concentrada e azeotropada com tolueno anidro, três vezes. O produto 7 em bruto foi seco em bomba de alto vácuo durante 3 horas antes da sua utilização para a próxima etapa diretamente sem armazenamento.
[0198] A uma solução de 7 a partir da etapa 5 (1,32 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado 4 (200 mg) em 5 mL de DCM, seguido por Et3N (800 µL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc3:1 a 1:1) para gerar 8 ((45mg, 10,4%), LCMS ES+ [M+1] = 329,1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8,00 (S, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,35-7,42 (m, 3H), 7,22-7,29 (m, 2H), 6,35 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,75 – 2,79 (m, 2H), 2,4-2,47 (m, 2H), 2,07- 2,11 (m, 2H), 1,92 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,5- 1,54 (m, 2H).
Preparação do Composto 9: 7 1 2 9
[0199] Uma solução de metabissulfato de sódio (4,84 g, 0,025 mol) em água destilada (20 mL) foi adicionada ao longo de 45 min a uma mistura agitada da ciclopentanona 1 (3,45 g, 0,041 mol), cianeto de potássio (3,3 g, 0,051 mol), e água (20 ml). A mistura foi agitada a 25°C durante 6 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL) e as partes orgânicas foram secas (MgSO4), e concentradas para gerar 3,6 g de α-hidroxiciclopentano carbonitrila como um óleo. O óleo foi dissolvido em ácido acético (12,5 ml) e a solução foi diluída com HCl concentrado (37,5 mL). A solução foi submetida a refluxo durante 3 horas e concentrada até um resíduo oleoso que foi particionado entre água (50 mL) e EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi separada, seca (MgSO4), e concentrada até um resíduo oleoso que solidificou em repouso para dar 4,1 g de ácido α-hidroxiciclopentano carboxílico.
Este material foi dissolvido em MeOH (50 mL) e tratado com ácido sulfúrico concentrado (1 gota). A solução foi submetida a refluxo durante 12 horas e concentrada até um resíduo oleoso que foi dissolvido em EtOAc (50 mL), e lavado com uma solução 5% de bicarbonato de sódio (50 mL). As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas, concentradas, e cromatografadas em sílica gel (80% de hexano/20% de EtOAc) para dar éster metílico do ácido α-hidroxiciclopentano carboxílico 2 (3,66 g) como um óleo incolor claro.
[0200] Uma solução de 2 (265 mg, 1,8 mmol) em piridina seca (10 mL) foi aquecida a 80°C e uma solução de 3 (243 mg, 0,9 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 1 hora, utilizando uma bomba de seringa. A suspensão resultante foi evaporada e diluída com HCl 1N (30 mL) e EtOAc (50 mL). As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas, e concentradas para dar um resíduo oleoso que foi cromatografado em sílica gel (60% de hexano/40% de EtOAc) para gerar 9 como um óleo (140 mg). 1 HNMR (400 MHz, CDCl3): d 1,71-1,79 (4H, m), 1,81-1,91 (3H, d, J = 3,1 Hz), 2,01-2,17 (2H, m), 2,19-2,39 (2H, m), 3,61 (3H, s), 6,27 (1H, m), 7,13-7,19 (2H, m), 7,22-7,37 (3H, m), 7,72 (1H, s), 7,81 (1H, s), LCMS (fase móvel: 2% a 98% de Acetonitrila-Água - Ácido Fórmico 0,1%): pureza é> 95%, Rt = 2,5 min; MS Calculado : 342; MS Encontrado: 343 (M+l).
Preparação do Composto 10:
[0201] Uma solução de metabissulfato de sódio (4,84 g, 0,025 mol) em água destilada (20 mL) foi adicionada ao longo de 30 min a uma mistura agitada da ciclohexanona 1 (4,02 g, 0,041 mol), cianeto de potássio (3,3 g, 0,051 mol), e água (20 ml). A mistura foi agitada a 25°C durante 8 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL) e as partes orgânicas foram secas (MgSO4), e concentradas para gerar 3,8 g de α-hidroxiciclohexano carbonitrila como um óleo. O óleo foi dissolvido em ácido acético (12,5 ml) e a solução foi diluída com HCl concentrado (37,5 mL). A solução foi submetida a refluxo durante 6 horas e concentrada até um resíduo oleoso que foi particionado entre água (50 mL) e EtOAc (50 mL). A fase orgânica foi separada, seca (MgSO4), e concentrada até um sólido. O sólido foi lavado com hexano (25 mL) e filtrado para gerar 2,84 g do ácido α-hidroxi ciclohexano carboxílico. Este material foi dissolvido em MeOH (50 mL) e tratado com ácido sulfúrico concentrado (1 gota). A solução foi submetida a refluxo durante 16 horas e concentrada até um resíduo oleoso que foi dissolvido em EtOAc (50 mL), e lavado com uma solução 5% de bicarbonato de sódio (50 mL). As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas, concentradas, e cromatografadas em sílica gel (80% de hexano/20% de EtOAc) para dar éster metílico do ácido α- hidroxi ciclohexano carboxílico 2 (2,71 g) como um óleo incolor claro.
[0202] Uma solução de 2 (350 mg, 2,2 mmol) em piridina seca (10 mL) foi aquecida a 80ºC e uma solução de 7 (300 mg, 1,1 mmol) em diclorometano anidro (10 mL) foi adicionada gota a gota, durante um período de 1 hora, utilizando uma bomba de seringa. A suspensão resultante foi evaporada e diluída com HCl IN (30 mL) e EtOAc (50 mL). As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas, e concentradas para gerar um resíduo oleoso que foi cromatografado em sílica gel (60% de hexano/40% de EtOAc) para gerar 10 como um óleo:. (161 mg) 1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1,21-1,38 (2H, m), 1,42-1,78 (4H, m), 1,79-1,85 (1H, m), 1,85 (3H, d, J= 2,7 Hz), 3,05-3,28 (3H , m), 3,58 (3H, s), 6,25 (1H, m), 7,13-7,18 (2H, m), 7,23-7,39 (3H, m), 7,71 (1H, s), 7,82 (1H, s). LCMS (fase móvel: 2% - 98% de Acetonitrila-Água - Ácido Fórmico a 0,1%): pureza é >95%, Rt = 2,1 min; MS Calculado: 356; MS Encontrado: 357 (M+l).
Preparação do Composto 11:
O
O HO OH p-­TsOH HO O MeOH 9 10
O O O
O OH (COCl)2 Cl O O 10
N N N
DCM N N Et3N, DCM N 6 7 11
[0203] Uma solução de 9 (500 mg, 4,3 mmol) em MeOH (10 mL) e p-TsOH (100 mg) foi submetida a refluxo durante 24 h.
A mistura de reação foi evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc a 3:1) para gerar 10 (182 mg, 33%).
[0204] A uma solução de 6 (216 mg, 1 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado (COCl)2 (150µL) a 0°C gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até conclusão da reação monitorizada por HPLC. A mistura de reação foi então concentrada e azeotropada com tolueno anidro, três vezes. O produto bruto 7 foi seco na bomba de alto vácuo durante 3 horas antes da utilização diretamente na próxima etapa sem armazenamento.
[0205] A uma solução de 7 a partir da etapa 5 (1mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado 10 (156 mg, 1,2 eq.) em 5 mL de DCM, seguido por Et3N (400 µL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48h. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc3:1 a 1:1) para gerar 11 ((203 mg, 61%),LCMS ES+ [M+1] = 329.
Preparação do Composto 12:
[0206] Uma solução de metabissulfato de sódio (14,5 g, 0,025 mol) em água destilada (60 mL) foi adicionada ao longo de 2h a uma mistura agitada de 1 (23,2 g, 123mmol), cianeto de potássio (9,9 g, 153mmol), e água (60 ml). A mistura foi agitada a 25°C durante 5 horas. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 x 100 mL) e as partes orgânicas foram secas (MgSO4), e concentradas para gerar um óleo que solidificou lentamente sob a condição de RT. O sólido de cera foi triturado com hexanos-éter (9:1) e filtrado para dar 14,9 g da cianohidrina correspondente. O sólido foi dissolvido em ácido acético (25 ml) e a solução foi diluída com HCl concentrado (75 mL). A solução foi submetida a refluxo durante 3 horas e concentrada até uma massa sólida.
Tolueno (100 mL) foi adicionado à massa de sólido e a mistura foi evaporada. Esse processo foi repetido com um tempo adicional. O sólido resultante foi então diluído com MeOH (100 mL) e tratado com ácido sulfúrico concentrado (3,4 g).
A solução foi colocada sob refluxo por 12 horas e concentrada a um resíduo oleoso que foi diluído com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (100 mL) e então extraído com EtOAc (2 x 100 mL). A fase orgânica foi seca (MgSO4), filtrada, concentrada, e cromatografada em sílica gel (60% de hexano/40% de EtOAc) para gerar 2 (11,2 g) como um óleo âmbar.
[0207] Este óleo 2 (11,2 g) foi dissolvido em MeOH (40 mL), tratado com Pd-C (5%, 1,5 g), ácido acético (2,7 g), e, em seguida, agitado sob 50 psi de hidrogênio durante 2 horas.
A suspensão foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada até um resíduo oleoso. O óleo foi dissolvido em EtOAc (50 mL), e a solução foi tratada com uma solução saturada de bicarbonato de sódio (50 mL). A mistura foi vigorosamente agitada e dicarbonato de di-terc-butila (19,6 g, 90 mmol) foi adicionado gota a gota como uma solução em EtOAc (20 mL). A mistura continuou sob agitação durante 2 horas e as fases orgânicas foram separadas, concentradas, e cromatografadas em sílica gel para dar 11 g de 3 como um óleo.
[0208] Uma solução de 3 (1,5 g, 5,8 mmol) em piridina seca (25 mL) foi aquecida a 80°C e uma solução de 3 (lg, 3,6 mmol) em diclorometano anidro (25 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de um período de 2 horas utilizando uma bomba de seringa. A suspensão resultante foi evaporada e diluída com HCl 1N (30 mL) e EtOAc (50 mL). As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas, e concentradas para gerar um resíduo oleoso que foi cromatografado em sílica gel (60% de hexano/40% de EtOAc) para gerar um óleo que foi dissolvido em EtOAc (5 mL), e a solução resultante adicionada a uma solução vigorosamente agitada de HCl em dioxano (4N, 3 mL).
A suspensão foi agitada durante 1 hora à RT e o sólido foi filtrado, lavado com éter e seco para gerar 12 como o sal dicloridrato, um sólido branco (850 mg).1H NMR (400 MHz, DMSO): δ 1,85 (3H, d, J = 2,9 Hz), 2,01-2,25 (4H, m), 2,96-
3,27 (4H, m), 3,47 (3H, s), 6,21 (1H, m), 7,18-7,22 (2H, m), 7,23- 7,41 (3H, m), 8,61 (1H, s), 9,31 (1H, s). LCMS (fase móvel: 2% - 98% Acetonitrila-Água - Ácido Fórmico a 0,1%): pureza é >99%, Rt = 0,66 min;MS Calculado .: 357; MS Encontrado: 358 (M+l) Preparação do Composto 13:
[0209] A uma solução de 12, dicloridrato (500 mg, 1,2 mmol) em CH3CN foi adicionado para formaldeído (5 mL) (360 mg, 12 mmol) e a suspensão foi deixada para agitar durante 30 minutos. NaCNBH3(189 mg, 3 mmol) foi então adicionado, e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. A solução foi diluída com EtOAc (50 mL) e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio saturada (100 mL). As partes orgânicas foram lavadas com água (50 mL) e salmoura (50 mL) e, em seguida, secas (MgSO4), filtradas, concentrada, e cromatografadas em sílica gel (EtOAc) para gerar 107 mg de 13 como um óleo. Este material foi dissolvido em EtOAc (2 mL) e adicionado gota a gota a uma solução agitada de HCl em dioxano (4 N, 1 mL). A suspensão foi agitada durante 1 hora, e os sólidos foram filtrados e secos para gerar 98 mg de 13 na forma de dicloridrato. 1H-RMN (400 MHz, DMSO): δ 1,91 (3H,
d, J = 1,7 Hz),2,19-2,41 (4H, m), 2,76 (3H, d, J = 1,2 Hz), 3,05-3,26 (2H, m), 3,28-3,61 (2H, m), 3,49 (3H, s), 6,23 (1H, m), 7,21-7,24 (2H, m), 7,25-7,39 (3H, m), 8,49 (1H, s), 9,31 (1H, s). LCMS (fase móvel: Acetonitrila-Água 2% - 98% - 0,1% de Ácido Fórmico): pureza é >98%, MS Calculado: 371; MS Encontrado: 372 (M+l) Preparação do Composto 14:
[0210] A uma solução resfriada (0°C) de NaCN (25 g, 500 mmol) em água (75 mL) foi adicionada gota a gota via bomba de seringa uma solução de 1 (5 g, 50 mmol) em HCl concentrado (450 g) ao longo de 2 horas mantendo a temperatura a 0°C. A solução resultante foi deixada a agitar durante mais 16 horas à RT, e o pH foi ajustado para 4 usando HCl concentrado. A suspensão resultante foi extraída com éter (3 x 100 mL). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução de bicarbonato de sódio saturada, secas (MgSO4), filtradas, e concentradas até um óleo, que foi dissolvido em ácido acético (25 mL) e diluído com HCl concentrado (75 mL). A solução foi submetida a refluxo durante 6 horas e concentrada até um resíduo oleoso que foi partilhado entre água (100 mL) e EtOAc (100 mL). A fase orgânica foi separada, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio (5%), seca (MgSO4), e concentrada para dar um resíduo oleoso que foi dissolvido em MeOH (50 mL) e tratado com ácido sulfúrico concentrado (3 gotas). A solução foi submetida a refluxo durante 12 horas e concentrada até um resíduo oleoso que foi dissolvido em EtOAc (50 mL), e lavada com uma solução a 5% de bicarbonato de sódio (50 mL). As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas, concentradas, e cromatografadas em sílica gel (70% de hexanos/30% de EtOAc) para gerar 2 (2,8 g) como um óleo incolor límpido.
[0211] Uma solução de 2 (500 mg, 3,1 mmol) em piridina seca (15 mL) foi aquecida a 80°C e uma solução de 7 (423 mg, 1,6 mmol) em diclorometano anidro (15 mL) foi adicionada gota a gota ao longo de 1 hora, utilizando uma bomba de seringa. A suspensão resultante foi evaporada e diluída com HC1 1N (50 mL) e EtOAc (80 mL). As fases orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas, e concentradas para gerar um resíduo oleoso que foi cromatografado em sílica gel (60% de hexanos/40% de EtOAc) para gerar 14 como um óleo:. (330 mg) 1 HNMR (400 MHz , CDC13): δ 1,82 (3H, d, J= 5,2 Hz), 2,00-2,27 (4H, m), 3,58 (3H, s), 3,61-3,94 (4H, m), 6,25 (1H, m), 7,13- 7,19 (2H, m), 7,21-7,39 (3H, m), 7,78 (1H, s), 7,82 (1H, s).
LCMS (fase móvel: 2% -98% Acetonitrila-Água - Ácido Fórmico a 0,1%): pureza é > 95%, Rt = 3,1 minutos; MS Calculado: 358; MS Encontrado: 359 (M+l).
Preparação do Composto 16:
O O O HO O
O OH (COCl)2 Cl OH
O OH
N N DCM 12 N
N N
N Et3N, DCM 6 7 13
O O O O O O
O HO O O (COCl)2 Cl 15 N
N
DCM N N Et3N, DCM 14 16
[0212] A uma solução de 6 (648 mg, 3 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado (COCl)2 (400 µL) a 0°C gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a conclusão da reação monitorada por HPLC. A mistura de reação foi então concentrada e azeotropada com tolueno anidro, três vezes. O produto em bruto 7 foi seco em bomba de alto vácuo durante 3h antes da sua utilização para a próxima etapa diretamente sem armazenamento.
[0213] A uma solução de 7 a partir do etapa 5 (3 mmol) em DCM (50 mL) foi adicionado 12 (203 mg, 1 eq) seguido por Et3N (400 µL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 1:1 e 0:1) para gerar 13 (375 mg, 42%).
[0214] A uma solução de 13 (250 mg, 0,83 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado (COCl)2 (100 µL) a 0°C gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até conclusão da reação monitorada por HPLC. A mistura de reação foi então concentrada e azeotropada com tolueno anidro, três vezes. O produto bruto 14 foi seco em bomba de alto vácuo durante 3 horas antes da utilização para a próxima etapa diretamente sem armazenamento.
[0215] A uma solução de 14 a partir da etapa 3 (0,83 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado 15 (20 mg) seguido por Et3N (100 µL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 1:1 e 0:1) para gerar 16 (65 mg, 22%). LCMS ES+[M+l] = 3661H RMN (400 MHz, CDC13) δ 7,98 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35-7,41 (m, 3H), 7,20-7,29 (m, 2H), 6,37 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,32-5,46 (m, 1H), 4,81-4,85 (m, 2H), 4,48 -4,51 (m, 2H), 1,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,6-1,67 (m, 2H), 1,32-1,35 (m, 2H).
Preparação do Composto 20:
OH O O CO 2Me
O OH (COCl)2 Cl O CO2 Me
N N N DCM 19
N N N Et3N, DCM 6 7 20
[0216] A uma solução de 6 (216 mg, 1 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado (COCl)2 (150 µL) a 0°C gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente até a conclusão da reação monitorada por HPLC. A mistura de reação foi então concentrada e azeotropada com tolueno anidro três vezes. O produto bruto 7 foi seco em bomba de alto vácuo durante 3 horas antes da sua utilização para a próxima etapa diretamente sem armazenamento.
[0217] A uma solução de 7 a partir da etapa 1 (1 mmol) em DCM (15 mL) foi adicionado 19 (117 µL) em 5 mL de DCM seguido por Et3N (100 µL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de sílica gel (hexano/EtOAc 1:1 e 0:1) para gerar 20 (65 mg, 88%. LCMS ES+ [M+l] = 301 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ 7,98 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,35-7,41 (m, 3H), 7,20-7,29 (m, 2H ), 6,37 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 5,32-5,46 (m, 1H), 4,81-4,85 (m, 2H), 4,48 -4,51 (m, 2H), 1,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,6-1,67 (m, 2H), 1,32- 1,35 (m, 2H).
Ensaios in vivo
[0218] Animais: Os animais foram alojados em uma sala dedicada no viveiro de VivoPath Inc., localizado em Redstone Center, 55 Union Street, Worcester, MA. Alojamento e cuidados foram conforme especificado em USDA Animal Welfare Act (9 CFR, partes 1, 2 e 3) e, como descrito no Guide for the Care and Use of Laboratory Animalsdo Conselho Nacional de Pesquisa. As condições ambientais das salas de habitação são definidas nos seguintes intervalos: temperatura: 70 + 7°F (22 ± 4°C), umidade: 50 ± 20%, ciclo de luz: 12 horas de luz/12 horas de ciclo escuro - luzes acesas às 7:00 e desligadas às 19:00, trocas de ar: dez ou mais trocas de ar por hora com 100% de ar fresco. Os pesos corporais dos animais foram medidos antes da primeira dose, em cada dia experimental.
[0219] Camundongos: Camundongos ICR adultos (20 a 30 g) foram adquiridos da Harlan (South Easton, MA). Os fármacos foram administrados na forma de injeção de bolus intravenosa em uma veia da cauda.
[0220] Ratos: Os ratos machos adultos Sprague-Dawley (225 a 300g) foram adquiridos da Harlan (South Easton, MA).
Os fármacos foram administrados como uma injeção intravenosa em bolus, através de um cateter venoso jugular pré-implantado pelo fornecedor antes da entrega dos animais à instalação de cuidados animais.
[0221] Teste de fármacos: Os fármacos foram preparados em dimetilsulfóxido/salino ou veículo salino ou solução de hidroxipropil-ciclodextrina (20% em água, pH 7,0) e foram administrados como um bolus intravenoso. Os animais receberam de 1 a 4 doses do fármaco (s) durante um dia do experimento, ou doses ascendentes ou fármacos diferentes. As doses foram administradas em intervalos iguais ao longo de lh ou 10-vezes da duração de efeitos de sedativos/hipnóticos aparentes a partir da dose anterior. As propriedades sedativas/hipnóticas dos fármacos foram avaliadas por observação dos ratos, variando de excitação leve, sedação leve aparente devido à reduzida atividade, e sedação moderada a hipnose, refletida pela perda do reflexo de endireitamento (LORR, a capacidade de colocar a parte traseira e pernas traseiras sob o corpo, bem como a atenuação/perda de reflexos nociceptivos).
[0222] Resultados: Os resultados dos testes in vivo de novos análogos de etomidato representativos são mostrados na Tabela 2 abaixo, e ilustrado nas Figuras 6 e 7, em comparação com o etomidato e outros análogos. Para os ésteres de etomidato representativos, as Figuras 6 e 7 representam a duração de LORR como uma função da dose de éster de etomidato em uma escala semi-logarítmica em camudongos e ratos, respectivamente. Elas demonstram que a duração do LORR aumentou aproximadamente linearmente com o logaritmo da dose do éster de etomidato. O declive desta relação foi de aproximadamente 1,0 para metoxicarbonil-etomidato em ambos os camundongos e ratos. Para etomidato, o declive era de aproximadamente 10 em camundongos e 24 em ratos. Ciclopropil- MOC-metomidato exibiu dependência da dose intermediária, com inclinação de cerca de 7 em camundongos e 10 em ratos.
Ciclobutil-MOC-metomidato exibiu dependência da dose semelhante, com declive de cerca de 7 em camundongos e em 5 em ratos.
Tabela 2 Resposta do Resposta do rato Estrutura camundongo • Nenhum efeito a4 • Não testado mg/kg IV • Excitação leve, mas não sedação a 2, • Não testado 4 ou 8 mg/kg IV • Sedação/hipnose • Sedação/hipnose induzida a 2, 4 &8 induzida a 1, 2, 4 &8 mg/kg IV mg/kg IV • ED50 ~1-2 mg/kg • ED50 ~1 mg/kg • Ver Figura 6 • Ver Figura 7
• Sedação a1& 2 mg/kg,
com as patas traseiras para fora, mas a cabeça e as patas dianteiras • Não testado móveis
• Hipnótico a4& 8 mg/kg, ação prolongada bastante
• Levemente sedativo em
4 mg/kg
• Não testado • Hipnótico a 8 mg/kg –
ação prolongada bastante e profunda
• Nenhum efeito
• Não testado aparente a 4, 8 & 16 mg/kg
• Nenhum efeito
• Não testado aparente a 4, 8 & 16 mg/kg
• Levemente sedativo em
16 mg/kg
• Não testado • Sedação de curta ação mais profunda na 32 mg/kg
• Sedação/hipnose induzida a 8, 16 & 32 mg/kg IV • Não testado • ED50 ~8 mg/kg • Sedação/hipnose Etomidato • Sedação/hipnose induzida a 2& 4 induzida a 2& 4 mg/kg IV mg/kg IV • ED50 ~0,7 mg/kg • ED50 ~0,7 mg/kg • Ver Figura7 • Ver Figura 6 • Sedação/hipnose • Sedação/hipnose MOC-etomidato induzida a 16 & 32 induzida a 8& 16 mg/kg mg/kg IV IV • ED50 ~10 mg/kg • ED50 ~8 mg/kg • Ver Figura 6 • Ver Figura 7 Ciclopropil-MOC- • Sedação/hipnose • Sedação/hipnose metomidato induzida a 2& 4 induzida2& 4 mg/kg IV mg/kg IV • ED50 ~0,7 mg/kg • ED50 ~0,7 mg/kg • Ver Figura 7 • Ver Figura6 Ciclopropil-MOC-Metomidato - Várias Avaliações In Vitro e In Vivo
[0223] O ciclopropil-MOC-metomidato induz anestesia, agindo como um modulador alostérico positivo do receptor (GABA) do tipo A (GABAA) do ácido γ-aminobutírico.
Ciclopropil-MOC-metomidato e seu princípio de metabolito, CPM-ácido, foram avaliados quanto à sua capacidade de potenciar a ativação de do receptor GABAA circulante em oócitos Xenopus expressando as subunidades humanas a1 (L264T), b2 and g2L do receptor GABAA usando métodos estabelecidos (Ge et al., 2011). O mutante a3 (L264T) b2g2L foi utilizado em vez do tipo selvagem do receptor GABAA, porque é diretamente ativado por anestésicos, permitindo uma avaliação simples da potência do fármaco, sem a necessidade de ativação concomitante pelo GABA. A potência anestésica neste receptor GABAA mutado é semelhante àquela dos receptores do tipo-selvagem. Correntes foram gravadas usando a técnica de fixação de tensão convencional de 2 eletrodos em um potencial de realização de -50 mV. Os oócitos foram colocados em uma câmara de registo de 0,04 mL e constantemente perfundidos a uma taxa de 4 a 6 mL/min. A resposta corrente à ABP-700 ou CPM-ácido foi normalizada com a produzida por 100 µΜ GABA no mesmo oócito, e os dados apresentados como a média ±SD de 3 a 6 oócitos.
[0224] Ciclopropil-MOC-metomidato aumentou a corrente induzida pelo GABA tendo efeitos mínimos em -0,3 µΜ e um valor de EC50 de 5,8 ± 1,1 µΜ. CPM-ácido foi ~1000 vezes menos potente, tendo efeitos mínimos em ~100 µM e um valor de EC50 extrapolado para ser perto de 14 mM. O intervalo de concentrações plasmáticas do ciclopropil- MOC-metomidato associados à anestesia é ~0,2-3 µM, correspondendo aos valores de ~EC5-40 observados na corrente de GABA de oócito.
[0225] Ciclopropil-MOC-metomidato (10 µΜ) foi rastreado pela sua capacidade de inibir a ligação de radioligantes em ensaios de 68 receptores, canais iônicos e transportadores.
Não foi observado efeito significativo do ciclopropil-MOC- metomidato. A ligação de cada radioligante ao seu receptor foi inibida não mais do que 25%. Foi notado que o ciclopropil-MOC-metomidato não teve nenhum efeito sobre a ligação de qualquer um de [3H]-flunitrazepam (uma benzodiazepina) ou [3H]-muscimol (um agonista do receptor de GABAA) para o canal do receptor de GABAA.
[0226] O ciclopropil-MOC-metomidato foi administrado aos ratos como um bolus, em doses de 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 16 ou 24 mg/kg. Os ratos foram monitorados durante a anestesia tal como avaliado pela perda do reflexo de endireitamento (LORR) e o tempo subsequente para a recuperação do LORR. Doses de bolus de 1,0 mg/kg e maiores, induziram a anestesia dependente da dose. A dose de bolus eficaz mínima do anestésico em ratos foi de cerca de 1 mg/kg com base em observações LORR. Tempo de recuperação de LORR foi dependente da dose. Uma dose de bolus de 4 mg/kg induziu 3-8 minutos de anestesia e LORR e foi escolhida como uma dose de indução eficaz e conveniente para preceder a dosagem de infusão contínua.
[0227] A anestesia de ciclopropil-MOC-metomidato em ratos por infusão contínua sem uma dose de indução de bolus foi examinada neste estudo. Uma infusão de 4 mg/kg induziu a anestesia após aproximadamente 3 minutos, conforme medido por LORR. A recuperação do reflexo de endireitamento levou cerca de 4 minutos após a interrupção da infusão, caso a infusão foi conduzida durante 5 ou 120 minutos. Devido ao aparecimento prolongado de anestesia, infusão contínua para indução de anestesia em ratos foi considerada sub-ótima para a maioria das circunstâncias experimentais, e todos os estudos subsequentes foram realizados utilizando uma dose de indução de bolus de 3 a 4 mg/kg.
[0228] Os estudos de infusão contínua de ciclopropil- MOC-metomidato foram conduzidos para determinar a dose eficaz mínima de infusão requerida para induzir a anestesia.
A anestesia foi induzida em ratos com uma dose de bolus IV de 4mg/kg, seguida de infusão contínua do ciclopropil-MOC- metomidato a 1 mg/kg/min. Quando a anestesia estável foi observada após 30 minutos de infusão, a taxa de perfusão foi reduzida para 0,8 mg/kg/min e em seguida para 0,6 mg/kg/min e 0,4 mg/kg/min em intervalos de 30 minutos. Anestesia e LORR foram mantidos em todos os ratos em 0,6 mg/kg/min. A 0,4 mg/kg/min, todas os três ratos exibiam sinais de clareamento da anestesia. Em um rato, a infusão de 0,4 mg/kg/min foi descontinuada depois de 7 minutos para inadequar a anestesia. Os outros dois animais receberam a infusão total de 30 minutos, a 4mg/kg/min, sem qualquer alteração. Os ratos se recuperaram do LORR e retomaram ao comportamento normal dentro de 2 a 6 minutos da interrupção da infusão. Com base nestas observações, a taxa de dose de infusão efetiva mínima necessária para manter a anestesia foi determinada em ser aproximadamente 0,5 mg/kg/min. Uma avaliação independente de "taxa de infusão de imobilização mínima" do ciclopropil- MOC-metomidato em ratos, produziu um valor de 0,89 ± 0,18 mmg/kg/min.
[0229] Para determinar os efeitos anestésicos do ciclopropil-MOC-metomidato em cães Beagle, os animais receberam doses únicas de bolus IV de 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 ou 16 mg/kg. A indução da anestesia foi considerada para ocorrer quando os cães perdessem a consciência e tônus muscular, poderiam ser colocados em uma posição lateralmente reclinada, e exibiam pouca ou nenhuma resposta a estímulos externos.
[0230] As doses de ciclopropil-MOC-metomidato de 1,0 mg/kg e maiores produziram anestesia nos cães, e o tempo de retorno do comportamento normal era dependente da dose e semelhante ao observado no rato. A dose do anestésico minimamente eficaz (MED) em cães era de aproximadamente 1 mg/kg. Uma dose de bolus de 3 ou de 4 mg/kg induziu de 3 a
6 minutos de anestesia, e foi escolhida como uma dose de indução eficaz e conveniente antes da administração da infusão contínua. Um estudo piloto foi realizado em cães para avaliar a anestesia induzida por infusão contínua ciclopropil-MOC-metomidato sem uma dose de indução de bolus.
Dois cães receberam ciclopropil-MOC-metomidato como uma infusão IV de 1 mg/kg/min sem a administração prévia de bolus. O início da anestesia foi observado entre 2,5 a 4,0 minutos após o início da infusão. Devido ao início prolongado da anestesia, a infusão para a indução de anestesia nos cães foi considerada sub-ótima para a maioria das circunstâncias experimentais, e todos os estudos subsequentes foram realizados utilizando uma dose de indução de bolus IV de 3 a 4 mg/kg.
[0231] Os estudos de infusão contínua foram realizados em dois cães, primeiro administrando uma dose de indução de bolus de 4mg/kg seguida de infusão contínua de ciclopropil- MOC-metomidato a 1 mg/kg/min. A indução da anestesia foi determinada utilizando os métodos descritos acima. Quando a anestesia estável foi observada depois de 20 a 30 minutos após a infusão, a taxa de perfusão foi reduzida gradualmente com intervalos de 10 minutos: Cão 1: 0,8 - 0,5 - 0,4- 0,3 mg/kg/min; Cão 2: 0,7-0,5 - 0,3 mg/ kg/min). A anestesia foi mantida em ambos os cães em 0,5 mg/kg/min, mas foi considerada leve em 0,3 a 0,4 mg/kg/min, com base em movimentos espontâneos e resposta a estímulos. O tempo de aparecimento da anestesia e recuperação do comportamento normal era rápido, e não variou significativamente como uma função da duração de infusão no intervalo de 0,5 a 1 mg/kg/min. A taxa de dose de infusão contínua mínima eficaz (anestésico) (infusão MED) do ciclopropil-MOC-metomidato em cães foi estimada em cerca de 0,5 mg/kg/min. A infusão MED do cão foi então confirmada em 4 cães que receberam em primeiro lugar uma dose de indução de bolus IV de 3 mg/kg seguida por infusão contínua de 0,5 mg/kg/min durante 120 minutos.
[0232] É importante ressaltar que os cães emergeram da anestesia de ciclopropil-MOC-metomidato em aproximadamente 5 minutos, e recuperaram o comportamento aparentemente normal dentro de 10 a 12 minutos, se eles tinham recebido a dose bolus de 4 mg/kg ou a indução de bolus da dose bolus de 4 mg/kg seguida da infusão contínua de 0,5 mg/kg/min durante 30 ou 120 minutos.
[0233] A recuperação da anestesia com ciclopropil- MOC- metomidato é, portanto, "contexto-independente" em intervalos de dose efetivos, em contraste com a resposta a outros anestésicos. A resposta e tempo do sedativo/hipnótico de surgimento e recuperação dos cães para ciclopropil-MOC- metomidato foram comparados com etomidato e propofol, dois agentes anestésicos comumente utilizados.
[0234] O etomidato foi administrado a cães em doses de bolus IV de 0,25 a 2 mg/kg. A anestesia em cães foi medida como descrito acima. Injeções de bolus de etomidato induziu a anestesia no intervalo de 0,5 a 2 mg/kg. A dose de bolus de 2 mg/kg foi adotada para induzir a anestesia antes das infusões contínuas subsequentes.
[0235] Para infusões contínuas, uma taxa de dosagem inicial mínima de 0,15 mg/kg/min foi considerada eficaz.
Contudo, após aproximadamente 30 minutos de infusão foi necessário diminuir a taxa de infusão de 0,1 mg/kg/min, devido a uma diminuição na taxa respiratória. O surgimento e completa recuperação da anestesia de etomidato foram mais longos do que para o ciclopropil-MOC-metomidato, e exibiram contexto-dependência marcado, de tal forma que a recuperação da infusão contínua de 30 minutos ou 120 minutos foi consideravelmente prolongada em relação a uma recuperação a partir da dose de bolus. Notavelmente, os cães experimentaram longos períodos de movimentos involuntários durante o longo período de recuperação da anestesia de etomidato.
[0236] O propofol foi administrado a cães como uma dose de bolus IV de 5 mg/kg para induzir anestesia seguido de uma infusão contínua de 0,4 mg/kg/min. Os cães emergiram da anestesia, aproximadamente 15 minutos após o final da infusão, e recuperaram o comportamento normal em 30 minutos ou mais após a infusão. A recuperação de infusão de propofol a partir de 120 minutos foi de aproximadamente 3 vezes mais longa do que a recuperação de uma infusão de ciclopropil- MOC-metomidato com a mesma duração.
[0237] Como bem descrito, o modelo in vivo (Cotton et al., 2009; Pessina et al., 2009) foi empregado para comparar os efeitos do ciclopropil-MOC-metomidato com o veículo, etomidato e propofol na resposta esteróide adrenal para um desafio provocador. A dexametasona (0,01 mg/kg) foi administrada duas horas antes da primeira administração de ACTH e de re-administrada a cada 2 horas, para manter a supressão. O pré-tratamento com dexametasona suprime o eixo hipotálamo-hipofisário para impedir a liberação do ACTH endógeno, e a secreção de esteróide adrenocortical subseqüente. Durante a supressão com dexametasona, a substância-teste (ciclopropil-MOC-metomidato, etomidato, propofol ou veículo) foi administrada durante 30 ou 120 min.
O ACTH sintético (Synacthen, 250 µg) foi então administrado em momentos após a administração da substância de teste, para avaliar o efeito da substância teste sobre a liberação do esteróide adrenal, o cortisol. Vinte e duas horas após a administração da substância teste, a dexametasona foi novamente administrada, e uma única injeção de ACTH foi administrada para testar a função adrenal 24 horas após a administração da substância teste.
[0238] A série de estudos descritos abaixo demonstrou que o ciclopropil-MOC-metomidato inibe a produção do cortisol adrenal apenas durante e imediatamente após a infusão. A capacidade de resposta adrenal normal retorna em todos os cães tratados dentro de 1,5 a 3 horas após a interrupção da infusão, e é comparável à observada seguinte ao veículo ou propofol. O etomidato, no entanto, produz supressão adrenal duradoura e mais profunda. No dia seguinte, todos os grupos de tratamento apresentaram uma resposta similar ao ACTH.
Tabela 3 Regime de dosagem Tempo da bolus (mg/kg) Substância administração de Estudo + teste ACTH após a infusão(mg/kg/min) infusão(hr) ciclopropil- 3 + 0,75 MOC-metomidato 1 0, 1,5, 2, 24 2 + 0,15/0,10 etomidato 3 + 0,75 veículo ciclopropil- 3 + 0,75 2 MOC-metomidato 1,5, 2, 24 5 + 0,4 Propofol
[0239] Para o Estudo 1, os objetivos foram avaliar os efeitos sobre a capacidade de resposta adrenal após infusões de 120 minutos de ciclopropil-MOC-metomidato ou etomidato em comparação com o veículo. Os fármacos ou veículo foram administrados em bolus IV seguido de 120 minutos de infusão contínua para cães em concepções de cruzamento randomizadas.
ACTH foi administrada no final da infusão, assim como 90 e 180 minutos após a infusão, e amostras de sangue foram colhidas a cada 30 a 60 minutos, para medir as concentrações de cortisol no plasma (por ELISA), assim como as concentrações de ciclopropil-MOC-metomidato e etomidato e seus principais metabólitos.
[0240] Após a administração do veículo, ACTH provocou um aumento rápido nos níveis plasmáticos de cortisol, que era bastante variável entre os cães. O segundo e terceiro estímulos de ACTH provocaram um aumento adicional ou manutenção dos níveis plasmáticos elevados de cortisol. Após a infusão de etomidato, os aumentos induzidos por ACTH no cortisol do plasma foram significativamente inibidos, e começaram a aumentar apenas com o terceiro estímulo de ACTH 180 minutos após a infusão, e nunca alcançaram a normalidade (>de 60% da resposta vista no veículo) durante o período de teste de 300 minutos. Para o ciclopropil-MOC-metomidato, a resposta de cortisol para o primeiro estímulo de ACTH foi inibida, mas a resposta ao segundo e ao terceiro estímulo de ACTH90 e 180 minutos no pós-infusão foram robustos, e os níveis de cortisol se aproximaram dos observados pós- veículo. Por 24 horas após a infusão, cada grupo de substância teste apresentou respostas de ACTH semelhantes.
[0241] No Estudo 2, ciclopropil-MOC-metomidato ou propofol foram infundidas por 120 minutos, após supressão com dexametasona. Todos os métodos de estudo descritos para o Estudo 1, foram repetidos, exceto que a administração de ACTH no final da perfusão foi omitida. Ambos os grupos responderam de forma semelhante aos desafios de ACTH fornecidos 90 e 180 minutos após o final da infusão, atingindo níveis normais de cortisol no prazo de 120 minutos após a cessação da administração do fármaco de teste. Ambos os grupos de teste mostraram uma resposta normal ao desafio de ACTH o dia seguinte.
[0242] As farmacocinéticas da ABP-700 e de seu principal metabólito, CPM-ácido, foram estudadas em ratos após a injeção em bolus IV e bolus IV, seguido de infusão por 60 minutos.
[0243] O ciclopropil-MOC-metomidato foi administrado a ratos a doses de bolus IV de 4, 8, 12 e 16 mg/kg, e as amostras de sangue foram colhidas a pontos de tempo que variam de 30 segundos a 24 horas. Os níveis de ciclopropil- MOC-metomidato e CPM-ácido foram determinados por LC-MS ou LC-MS/MS. Os níveis de ciclopropil-MOC-metomidato exibiram uma primeira fase rápida > diminuição de 10 vezes durante os primeiros 5 minutos. Esta diminuição é pelo menos parcialmente devido a um rápido metabolismo do CPM-ácido,
uma vez que estava presente nas amostras de 30 segundos a níveis comparáveis de ciclopropilo-MOC-metomidato e continuaram a aumentar atingindo um máximo nas amostras de 12 minutos. A primeira fase de diminuição do ciclopropil- MOC-metomidato também reflete presumivelmente a distribuição rápida dos tecidos, tal como indicado pelo aparecimento rápido da anestesia após a injeção IV de bolus. Ciclopropil- MOC-metomidato e CPM-ácido exibiram eliminação terminal secundária, com meias-vidas de cerca de 10 minutos e 20 minutos, respectivamente. Ambos ciclopropil-MOC-metomidato e CPM-ácido foram abaixo dos níveis de quantificação (0,1 ng/ml e 5 ng/mL, respectivamente), em amostras de PK de 24 horas. Não foi observada diferença no PK do ciclopropil MOC- metomidato entre ratos machos e fêmeas. Os níveis de ciclopropil-MOC-metomidato eram aproximadamente proporcionais à dose.
[0244] O perfil PK de ciclopropil-MOC-metomidato após a infusão intravenosa contínua em ratos também foi examinado.
Os ratos receberam em primeiro lugar um bolus IV de 4 mg/kg para induzir anestesia seguido da perfusão contínua de ciclopropil-MOC-metomidato a 2 mg/kg/minuto ou 4 mg/kg/min durante 60 minutos. As amostras de sangue foram tomadas em pontos de tempo variando de 30 segundos a 24 horas. Os níveis de ciclopropil-MOC-metomidato e CPM-ácido foram determinados por LC-MS ou LC-MS/MS. As amostras retiradas 5, 30 ou 60 minutos após o início da infusão contínua indicaram que os níveis de ambas ciclopropil-MOC-metomidato e CPM-ácido aumentaram gradualmente através da infusão, aparentando se aproximar dos níveis de estado estacionário em 60 minutos, e foram aproximadamente proporcionais à dose. Durante os primeiros 30 minutos após a interrupção da infusão, os níveis de ciclopropil-MOC-metomidato exibiram diminuição ~50 vezes mais rápido. Isto foi seguido por uma fase secundária mais lenta de diminuição com uma meia-vida de ~20 minutos.
[0245] As farmacocinéticas do ciclopropil-MOC- metomidato e seu principal metabólito, CPM-ácido, foram estudadas em cães após a injeção bolus IV e bolus IV seguida de infusão contínua por 60 minutos.
[0246] O ciclopropil-MOC-metomidato foi administrado a cães em doses de bolus IV de 0,25, 1, 2, 4, e 12 mg/kg, e as amostras de sangue foram colhidas a pontos de tempo que variam de 30 segundos a 24 horas. Os níveis de ciclopropil- MOC-metomidato e CPM-ácido foram determinados utilizando LC- MS. Os níveis de ciclopropil-MOC-metomidato exibiram uma primeira fase rápida > diminuição de 10 vezes durante os primeiros 5 a 10 minutos. Ciclopropil-MOC-metomidato e CPM- ácido exibiram eliminação terminal secundária, com meias- vidas em cães de aproximadamente 5 a 10 minutos e de 20 a 30 minutos, respectivamente. Ambos ciclopropil-MOC-metomidato e CPM-ácido foram abaixo dos níveis de quantificação (0,1 ng/ml e 5 ng/mL, respectivamente), em amostras de PK de 24 horas. Os níveis de ciclopropil-MOC-metomidato eram aproximadamente proporcionais à dose. Não foi observada diferença na PK de ciclopropil-MOC-metomidato entre cães machos e fêmeas.
[0247] A diminuição inicial do ciclopropil-MOC- metomidato é, pelo menos parcialmente, devido ao metabolismo do ciclopropil-MOC-metomidato a CPM-ácido, uma vez que estava presente na amostra de 30 segundos e continuou a aumentar durante os primeiros 5 a 10 minutos. No entanto, o aumento nos níveis de CPM-ácido foi inicialmente mais lento do que em ratos, de modo que a primeira fase de diminuição do ciclopropil-MOC-metomidato também reflete presumivelmente a distribuição rápida dos tecidos, tal como indicado pelo aparecimento rápido de anestesia após a injeção de bolus IV, seguido por metabolismo em um compartimento periférico (s).
[0248] O ciclopropil-MOC-metomidato foi também administrado aos cães a uma dose de indução bolus IV de 4 mg/kg, seguido por infusão contínua de doses entre 0,5 a 4 mg/kg/min, durante 30 a 120 minutos. As amostras de sangue foram tomadas em pontos de tempo que variam de 30 segundos a 24 horas. Os níveis de ciclopropil-MOC-metomidato e CPM- ácido foram determinados por LC-MS ou LC-MS/MS. As amostras desenhadas 5, 30 ou 60 minutos após o início da infusão contínua, indicaram que os níveis de ciclopropil-MOC-
metomidato eram mais ou menos constante durante a infusão, enquanto que os níveis de CPM-ácido aumentaram gradualmente através da infusão, aparentando se aproximarem dos níveis de estado estacionário pela amostra de 60 minutos que era aproximadamente proporcional à dose. Durante os primeiros 10 a 30 minutos após a interrupção da infusão, os níveis de ciclopropil-MOC-metomidato exibiram uma diminuição de ~50 vezes mais rápida. Isto foi seguido por uma fase secundária mais lenta de diminuição com uma meia-vida de ~20 minutos.
[0249] O metabolismo predominante de ciclopropil- MOC- metomidato a CPM-ácido foi evidente quando CPM-ácido atingiu concentrações aproximadamente 10 vezes maiores do que ciclopropi-MOC-metomidato até o final de infusão, e depois recuou após a infusão a uma taxa semelhante para a eliminação secundária de ciclopropil-MOC-metomidato. As concentrações de ambos ciclopropil-MOC-metomidato e CPM-ácido estavam perto ou abaixo dos níveis de quantificação em amostras PK por 24 horas. Farmacocinéticas após a infusão semelhantes foram observadas em um estudo com uma infusão de 120 minutos em 0,75 mg/kg/min.
[0250] Estudos farmacocinéticos e toxicocinéticos em ratos e cães confirmam que seguinte à administração intravenosa de ciclopropil-MOC-metomidato, o fármaco é rapidamente distribuído tanto para induzir a sedação/hipnose, e rapidamente metabolizado para formar CPM-
ácido. Com ambos bolus e administração de infusão contínua, as concentrações de sangue venoso observadas quando os ratos e os cães foram sedados/anestesiados foram maiores do que ~250 ng/mL, ou ~0,8 µM, consistente com as concentrações mínimas que ativaram os receptores/canais de GABA expressos em oócitos de Xenopus por 10 a 20%. Após a interrupção do bolus ou infusão, os níveis de ciclopropil-MOC-metomidato caíram rapidamente para baixo deste limiar, permitindo o aparecimento rápido da anestesia e sedação. A eliminação da segunda fase foi rápida após o bolus, mas pareceu ser um pouco prolongada após a infusão contínua mais extensa, especialmente em altas doses. A exposição ao ciclopropil- MOC-metomidato aumentou em aproximadamente de modo proporcional à dose até à dose/concentração máximas toleradas, conforme descrito na Tabela 4.
Tabela 4 Regime de dose em Tempo bolus (mg/kg) Substância administração de Estudo + teste ACTH após infusão(mg/kg/min) infusão(hr) ciclopropil- 3 + 0,75 MOC-metomidato 1 0, 1,5, 2, 24 2 + 0,15/0,10 etomidato 3 + 0,75 veículo 2 3 + 0,75 ciclopropil- 1,5, 2, 24
MOC-metomidato 5 + 0,4 Propofol *Estimativas AUC calculadas a partir da escala de medições reais.
Med- dose mínima efetiva; MTD- dose mínima tolerada;C30sec – concentração sanguínea 30 segundos após o bolus;CEOI - concentração sanguínea no final da infusão.
REFERÊNCIAS
1. Ebert TJ, Muzi M, Berens R, Goff D, Kampine JP: Sympathetic responses to induction of anesthesia in humans with propofol or etomidate. Anesthesiology 1992; 76: 725-33
2. Sarkar M, Laussen PC, Zurakowski D, Shukla A, Kussman B, Odegard KC: Hemodynamic responses to etomidate on induction of anesthesia in pediatric patients. Anesth Analg 2005; 101: 645-50, table of contents
3. Boisson-Bertrand D, Taron F, Laxenaire MC: Etomidate vs. propofol to carry out suspension laryngoscopies. Eur J Anaesthesiol 1991; 8: 141-4
4. Diago MC, Amado JA, Otero M, Lopez-Cordovilla JJ: Anti-adrenal action of a subanaesthetic dose of etomidate. Anaesthesia 1988; 43: 644-5
5. den Brinker M, Hokken-Koelega AC, Hazelzet JA, de Jong FH, Hop WC, Joosten KF: One single dose of etomidate negatively influences adrenocortical performance for at least 24[Symbol: see text]h in children with meningococcal sepsis. Intensive Care Med 2007
6. Wagner RL, White PF: Etomidate inhibits adrenocortical function in surgical patients. Anesthesiology 1984; 61: 647-51
7. Wagner RL, White PF, Kan PB, Rosenthal MH, Feldman D: Inhibition of adrenal steroidogenesis by the anesthetic etomidate. N Engl J Med 1984; 310: 1415-21
8. Vinclair M, Broux C, Faure P, Brun J, Genty C, Jacquot C, Chabre O, Payen JF: Duration of adrenal inhibition following a single dose of etomidate in critically ill patients. Intensive Care Med 2007
9. Jackson WL, Jr.: Should we use etomidate as an induction agent for endotracheal intubation in patients with septic shock?: a critical appraisal. Chest 2005; 127: 1031- 8
10. Cuthbertson BH, Sprung CL, Annane D, Chevret S, Garfield M, Goodman S, Laterre PF, Vincent JL, Freivogel K, Reinhart K, Singer M, Payen D, Weiss YG: The effects of etomidate on adrenal responsiveness and mortality in patients with septic shock. Intensive Care Med 2009
11. Lipiner-Friedman D, Sprung CL, Laterre PF, Weiss Y, Goodman SV, Vogeser M, Briegel J, Keh D, Singer M, Moreno R, Bellissant E, Annane D: Adrenal function in sepsis: the retrospective Corticus cohort study. Crit Care Med 2007; 35: 1012-8
12. Cotten JF, Husain SS, Forman SA, Miller KW, Kelly EW, Nguyen HH, Raines DE: Methoxycarbonyl-etomidate: a novel rapidly metabolized and ultra-short-acting etomidate analogue that does not produce prolonged adrenocortical suppression. Anesthesiology 2009; 111: 240-9
13. Pejo E, R. G, Banacos N, Cotten JF, Husain SS, Raines DE: Electroencephalographic recovery, hypnotic emergence, and the effects of metabolite following continuous infusions of a rapidly metabolized eomidate analog in rats. Anesthesiology 2012; Accepted
14. Bodor N, Buchwald P: Soft drug design: general principles and recent applications. Med Res Rev 2000; 20: 58-101
15. Buchwald P, Bodor N: Physicochemical aspects of the enzymatic hydrolysis of carboxylic esters. Pharmazie 2002; 57: 87-93
16. Calvo R, Carlos R, Erill S: Etomidate and plasma esterase activity in man and experimental animals.
Pharmacology 1979; 18: 294-8
17. Feldman PL, James MK, Brackeen MF, Bilotta JM, Schuster SV, Lahey AP, Lutz MW, Johnson MR, Leighton HJ: Design, synthesis, and pharmacological evaluation of ultrashort- to long-acting opioid analgetics. J Med Chem 1991; 34: 2202-8
18. Quon CY, Stampfli HF: Biochemical properties of blood esmolol esterase. Drug Metab Dispos 1985; 13: 420-4
19. Bartlett PD, Rylander PN: β-Propriolactone. XII Mechanisms involved in the reaction of β-propriolactone with acids and bases. J Amer Chem Soc. 1951; 73: 4273–4
20. Waud DR: On biological assays involving quantal responses. J Pharmacol Exp Ther 1972; 183: 577-607
21. Liao M, Sonner JM, Husain SS, Miller KW, Jurd R, Rudolph U, Eger EI, 2nd: R (+) etomidate and the photoactivable R (+) azietomidate have comparable anesthetic activity in wild-type mice and comparably decreased activity in mice with a N265M point mutation in the gamma-aminobutyric acid receptor beta3 subunit. Anesth Analg 2005; 101: 131-5, table of contents
22. Shafer SL: Principles of Pharmacokinetics and Pharmacodynamics, Anesthesiology., Principles and Practice of Anesthesiology. Edited by Longnecker DE, Tinker JH, Morgan GE. St. Louis, Mosby, 1998, pp 1159-210
23. Pejo E, Cotton JF, Kelly EW, Le Ge R, Cuny GD, Laha JK, Liu J, Lin XJ, Raines DE: In Vivo and In Vitro Pharmacological Studies of Methoxycarbonyl-Carboetomidato.
Anesth Analg 2012. In Press
24. Van Hamme MJ, Ghoneim MM, Ambre JJ: Pharmacokinetics of etomidate, a new intravenous anesthetic.
Anesthesiology 1978; 49: 274-7
25. Minagawa T, Kohno Y, Suwa T, Tsuji A: Species differences in hydrolysis of isocarbacyclin methyl ester (TEI-9090) by blood esterases. Biochem Pharmacol 1995; 49: 1361-5
26. Wang S, Yang J, Peng Y, Zou Y, Xiang H, Yao H, Chen J, Bi D, Yao J: Species-dependent plasma metabolism of the ester compound daidzein 7,4'di-succinic acid mon-ester- O-ethoxy (DZ5). Pharmazie 2007; 62: 574-6
27. Kam ST, Matier WL, Mai KX, Barcelon-Yang C, Borgman RJ, O'Donnell JP, Stampfli HF, Sum CY, Anderson WG, Gorczynski RJ, et al.: [(Arylcarbonyl)oxy]propanolamines. 1.
Novel beta-blockers with ultrashort duration of action. J Med Chem 1984; 27: 1007-16
28. Buchwald P: Structure-metabolism relationships: steric effects and the enzymatic hydrolysis of carboxylic esters. Mini Rev Med Chem 2001; 1: 101-11
29. Buchwald P, Bodor N: Quantitative structure- metabolism relationships: steric and nonsteric effects in the enzymatic hydrolysis of noncongener carboxylic esters.
J Med Chem 1999; 42: 5160-8
30. Laumen K, Schneider MP: A highly selective ester hydrolase from Pseudomonas Sp. for the enzymatic preparation of enantiomerically pure secondary alcohols; chiral auxilaries in organic synthesis. J Soc Chem Commun 1988: 598-600
31. Quon CY, Mai K, Patil G, Stampfli HF: Species differences in the stereoselective hydrolysis of esmolol by blood esterases. Drug Metab Dispos 1988; 16: 425-8
32. Krasowski MD, Jenkins A, Flood P, Kung AY, Hopfinger AJ, Harrison NL: General anesthetic potencies of a series of propofol analogs correlate with potency for potentiation of gamma-aminobutyric acid (GABA) current at the GABA(A) receptor but not with lipid solubility. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 338-51
33. Ge R.L., E. Pejo, M. Haburcak, S.S. Husain, S.A.Forman and D.E. Raines, Pharmacological studies of metoxicarbonilaetomidate’s carboxylic acid metabolite.
Anesthesia & Analgesia 2011; 115: 305-8.
34. Cotton, J.F., Husain, S., Forman, S.A., et al., Methoxycarbonyl-etomidate. Anesthesiology 2009; 111: 240-
249.
35. Pessina, P., A. Fernandez-Foren, E. Cueto, L.
Delucchi, V. Castillo and A. Meikle, Cortisol secretion after adrenocorticotrophin (ACTH) and dexamethasone tests in healthy female and male dogs. Acta Vet. Scandinavica 2009; 51: 33-38.

Claims (28)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (I) R2 R1
N R3 R5 n
Z R4 (I) em que, R1 é L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT; R2 é R1 , alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, em que a cadeia principal do alquil C1-C10, alquenil C2-C10 ou alquinil C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos; cada R3 é independentemente halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2 ou R2; Z é N ou CR6; R4 , R5 e R6 são independentemente hidrogênio, halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2 ou R2; R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído ou R7 e R8 em conjunto com o carbono ao qual estão ligados para formar opcionalmente um ciclil ou heterociclil opcionalmente substituído de 3 a 8 membros;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio, alquil C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquenil
C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ou alquinil C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, ciclil C4-C8 opcionalmente substituído,
heterociclil C3-C8 opcionalmente substituído, ou R9 e R10 em conjunto com o carbono ao qual estão ligados para formar um ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; ou
R7 e R9 em conjunto com o carbono ao qual estão ligados para formar um ciclil, heterociclil, aril ou heteroaril de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;
L1 e L2 são independentemente uma ligação, alquileno
C1-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído,
alquenileno C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, alquinileno C2-C10 linear ou ramificado opcionalmente substituído, em que a cadeia principal do alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10 ou alquinileno C2-C10 opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos;
T é H, um alquil C1-C10 substituído ou não substituído,
linear ou ramificado, alquenil C2-C10 substituído ou não substituído, linear ou ramificado, alquinil C2-C10 substituído ou não substituído, linear ou ramificado, ciclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído ou PEG, em que a cadeia principal do alquil C1-C10, alquenil C2-C10, alquinil C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos; n é um número inteiro de 0 a 5; e p é 0 ou 1, desde que pelo menos um dentre R7, R8, R9 e R10 não seja hidrogênio ou um sal, solvato ou éster do mesmo.
2. Composto caracterizado pelo fato de que tem a fórmula (I) FÓRMULA (I) em que, R1 é L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT; R2 é R1, ou um alquil C1-C10, alquenil C2-C10 ou alquinil C2-C10, linear ou ramificado, substituído ou não substituído, em que a cadeia principal do alquil C1-C10, alquenil C2-C10, ou alquinil C2-C10, pode conter um ou mais heteroátomos;
cada R3 é independentemente halogênio, CN, CF3, SR2,
SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2;
Z é N ou CR5;
R4 , R5 , e R6 são independentemente hidrogênio,
halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2,
N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2;
R7 , R8 , R9 e R10 são independentemente hidrogênio,
alquil C1-C10 linear ou ramificado, substituído ou não substituído, alquenil C2-C10 linear ou ramificado,
substituído ou não substituído, alquinil C2-C10 linear ou ramificado substituído ou não substituído, ou R7 e R8 em conjunto com o carbono ao qual estão ligados para formar um ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros; ou R9 e R10 em conjunto com o carbono ao qual estão ligados para formar um ciclil ou heterociclil de 3 a 8 membros, desde que pelo menos um dentre R7, R8, R9 e R10 não seja hidrogênio, e em que a cadeia principal do alquileno C1-C20, alquil C1-C10,
alquenil C2-C10, ou alquinil C2-C10 pode conter um ou mais heteroátomos;
L1 e L2 são independentemente uma ligação, um alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10 substituído ou não substituído, em que a cadeia principal do alquileno pode conter um ou mais heteroátomos;
T é H, um alquil C1-C10 substituído ou não substituído,
linear ou ramificado, alquenil C2-C10 substituído ou não substituído, linear ou ramificado, alquinil C2-C10 substituído ou não substituído, linear ou ramificado, ciclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, ou PEG, em que a cadeia principal do alquil C1-C10, alquenil C2-C10, alquinil C2-C10, pode conter um ou mais heteroátomos; n é um número inteiro de 0 a 5; e p é 0 ou 1.
3. Composto caracterizado pelo fato de que tem a estrutura de fórmula (I): em que R1 é L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT; R2 é R1, ou um alquil C1-C10, alquenil C2-C10 ou alquinil C2-C10, linear ou ramificado, substituído ou não substituído, em que a cadeia principal do alquil C1-C10, alquenil C2-C10, ou alquinil C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos; cada R3 é independentemente halogênio CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2, N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2; Z é N ou CR6; R4 , R5 , e R6 são independentemente hidrogênio,
halogênio, CN, CF3, SR2, SOR2, SO2R2, OR2, CO2H, CO2R2,
N(R2)2, NHR2, NO2, ou R2;
R7 e R8 são independentemente hidrogênio, alquil C1-
C10, alquenil C2-C10, alquinil C2-C10 substituído ou não substituído, linear ou ramificado, ou R7 e R8 considerados em conjunto formam um carbociclil ou heterociclil de 3 a 8 membros opcionalmente substituído;
R9 e R10 são independentemente hidrogênio, ciclil C4-C8 opcionalmente substituído, ou heterociclil C3-C8 opcionalmente substituído, com a condição de que pelo menos um dentre R9 e R10 não seja hidrogênio;
ou R7 e R9 considerados em conjunto formam um carbociclil, heterociclil, aril, ou heteroaril de 3 a 8 membros opcionalmente substituídos;
L1 e L2 são independentemente uma ligação, um alquileno C1-C10, alquenileno C2-C10, ou alquinileno C2-C10 substituído ou não substituído, linear ou ramificado; em que a cadeia principal do alquileno C1-C10, alquenileno C2-
C10, ou alquinileno C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos;
T é hidrogênio, alquil C1-C10, alquenil C2-C10, alquinil
C2-C10, substituído ou não substituído, linear ou ramificado, ciclil opcionalmente substituído, heterociclil opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído,
heteroaril opcionalmente substituído, ou PEG, em que a cadeia principal do alquil C1-C10, C2-C10 alquenil, ou alquinil C2-C10, opcionalmente compreende um ou mais heteroátomos; cada n é um número inteiro de 0 a 5; e p é 0 ou 1.
ou um sal, solvato, ou éster do mesmo.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que possui a estrutura de fórmula (IA): ou um sal, solvato, ou éster do mesmo.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Z é N.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são, cada um, hidroênios.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R9 e R10 , em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um ciclil de 3-, 4-, 5- ou 6- membros.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R9 e R10 , em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um heterociclil de 3-, 4-, 5- ou 6- membros.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que R2 é metil, etil, n-propil, isopropil, butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,3- dimetilbutil ou 2,2-dimetilbutil.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que T é metil ou etil.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura de fórmula (IB): ou um sal, solvato, ou éster do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Z é N.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são, cada um, hidrogênios.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R9 e R10, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um ciclil de 3-, 4-, 5- ou 6- membros.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R9 e R10, juntamente com o carbono a que estão ligados, formam um heterociclil de 3-, 4-, 5- ou 6- membros.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que R2 é metil, etil, n-propil, isopropil, butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,3- dimetilbutil ou 2,2-dimetilbutil.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que T é metil ou etil.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que possui uma estrutura de fórmula (IC): ou um sal, solvato, ou éster do mesmo.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que Z é N.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R4 e R5 são, cada um, hidrogênios.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 18,
caracterizado pelo fato de que R9 e R10, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um ciclil de 3-, 4-, 5- ou 6- membros.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R9 e R10, em conjunto com o carbono ao qual estão ligados, formam um heterociclil de 3-, 4-, 5- ou 6- membros.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que R2 é metil, etil, n-propil, isopropil, butil, sec-butil, iso-butil, terc-butil, pentil, neopentil, hexil, 2-metilpentil, 3-metilpentil, 2,3- dimetilbutil ou 2,2-dimetilbutil.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 18, caracterizado pelo fato de que T é metil ou etil.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo de
O O O
O O O
O O O
O O O
N N N N , N , N ,
O O O
O O O
O O O
O O O
N N N N , N , N ,
O O O
O O O
O O O O O O
N N N N , N , N ,
O O O
O
O O O O
O
N N N O
O O
N , N , N ,
O O O
O O O
O O O
O O O
N N N , , ,
O O O
O O O
O O O
O O O
N N N , , ,
O O O
O O O
O O O O O O
N N N , , ,
O O O O
O O O O O
N N N O
O O , , e ou um sal, solvato ou éster dos mesmos.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto da fórmula (I) é selecionado a partir do grupo consistindo de
, , , , , , e, ou um sal, solvato ou éster dos mesmos.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem uma estrutura selecionada a partir do grupo consistindo de , ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, ,
, e ou um sal,
solvato ou éster dos mesmos.
28. Composto caracterizado pelo fato de que tem uma
O O
O
N O estrutura: N ou um sal, solvato ou éster da mesma.
BR112014017230-7A 2012-01-13 2013-01-11 compostos anestésicos e métodos de uso relacionados BR112014017230A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261586450P 2012-01-13 2012-01-13
US61/586,450 2012-01-13
US201261622627P 2012-04-11 2012-04-11
US61/622,627 2012-04-11
PCT/US2013/021245 WO2013106717A1 (en) 2012-01-13 2013-01-11 Anesthetic compounds and related methods of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112014017230A2 true BR112014017230A2 (pt) 2020-11-24

Family

ID=48781947

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112014017230-7A BR112014017230A2 (pt) 2012-01-13 2013-01-11 compostos anestésicos e métodos de uso relacionados

Country Status (23)

Country Link
US (4) US9156825B2 (pt)
EP (2) EP3184512B1 (pt)
JP (1) JP6196986B2 (pt)
CN (2) CN107382812A (pt)
AU (1) AU2013207811B2 (pt)
BR (1) BR112014017230A2 (pt)
CA (1) CA2861071C (pt)
CY (1) CY1118842T1 (pt)
DK (1) DK2802325T3 (pt)
EA (1) EA027976B1 (pt)
ES (1) ES2617536T3 (pt)
HR (1) HRP20170330T1 (pt)
HU (1) HUE030892T2 (pt)
IN (1) IN2014DN06132A (pt)
LT (1) LT2802325T (pt)
NZ (1) NZ627274A (pt)
PL (1) PL2802325T3 (pt)
PT (1) PT2802325T (pt)
RS (1) RS56025B1 (pt)
SG (1) SG11201403980VA (pt)
SI (1) SI2802325T1 (pt)
WO (1) WO2013106717A1 (pt)
ZA (1) ZA201405248B (pt)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2913090T3 (es) * 2015-10-10 2022-05-31 Jiangsu Nhwaluokang Pharmaceutical Res And Development Co Ltd Derivado e intermedio del etomidato, procedimiento de preparación y uso del mismo
CN105663042A (zh) * 2016-02-03 2016-06-15 北京蓝丹医药科技有限公司 一种稳定的麻醉药物脂肪乳及其制备方法
CN107382870A (zh) * 2016-05-17 2017-11-24 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN107445898A (zh) * 2016-05-30 2017-12-08 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN107522662A (zh) * 2016-06-16 2017-12-29 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN107641105A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 四川海思科制药有限公司 N‑取代咪唑羧酸酯类化合物及其制备方法和在医药上的用途
CN106432163A (zh) * 2016-09-29 2017-02-22 山东东方农药科技实业有限公司 一种螺环内酯类化合物、其合成方法以及其用途
CN107652239B (zh) * 2017-02-24 2020-08-04 四川大学华西医院 N-取代咪唑羧酸酯类化合物、制备方法及用途
CN109776510B (zh) * 2018-01-30 2023-08-18 成都麻沸散医药科技有限公司 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途
CN109053410A (zh) * 2018-08-06 2018-12-21 兰博尔开封科技有限公司 一种合成1-羟基环己基甲酸的新工艺及应用
CA3114137A1 (en) 2018-09-26 2020-04-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Ligand-drug conjugate of exatecan analogue, preparation method therefor and application thereof
AU2019351427A1 (en) 2018-09-30 2021-04-15 Changzhou Hansoh Pharmaceutical Co., Ltd. Anti-B7H3 antibody-exatecan analog conjugate and medicinal use thereof
CN109761906B (zh) * 2019-03-02 2023-08-11 成都麻沸散医药科技有限公司 一种取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途
CN110003188B (zh) * 2019-03-27 2022-08-26 成都麻沸散医药科技有限公司 取代吡咯甲酸酯类衍生物及其用途
AU2020347715A1 (en) 2019-09-18 2022-04-07 Baili-Bio (Chengdu) Pharmaceutical Co., Ltd. Camptothecin derivative and conjugate thereof
CN112174890B (zh) * 2020-10-09 2022-05-27 成都麻沸散医药科技有限公司 酮取代杂环化合物及其麻醉作用
CN110669017B (zh) * 2019-10-11 2023-08-04 成都麻沸散医药科技有限公司 多取代三唑甲酸酯类衍生物及其用途
EP4043440A4 (en) * 2019-10-11 2023-11-08 Chengdu Mfs Pharma. Co., Ltd. NITROGEN SUBSTITUTED HETEROCYCLIC COMPOUND AND ASSOCIATED ANESTHESIC EFFECT
KR20220113728A (ko) 2019-12-12 2022-08-16 지앙수 헨그루이 파마슈티컬스 컴퍼니 리미티드 항 클라우딘 항체 약물 접합체 및 그 의약 용도
CN114729035B (zh) 2019-12-16 2024-04-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗cea抗体-依喜替康类似物偶联物及其医药用途
BR112022014398A2 (pt) 2020-01-22 2022-09-13 Shanghai Senhui Medicine Co Ltd Conjugado de fármaco de derivado de eribulina, método de preparação para o mesmo e aplicação do mesmo em medicina
MX2022008474A (es) 2020-01-22 2022-08-02 Jiangsu Hengrui Medicine Co Conjugado de anticuerpo anti-trop-2-analogo de exatecan y uso medico del mismo.
WO2021190583A1 (zh) 2020-03-25 2021-09-30 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗psma抗体-依喜替康类似物偶联物及其医药用途
CA3175048A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Jiangsu Hengrui Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation method for antibody medicament conjugate
CN115103691A (zh) 2020-03-25 2022-09-23 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含抗体药物偶联物的药物组合物及其用途
CA3225975A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Shanghai Senhui Medicine Co., Ltd. Drug conjugate of eribulin derivative

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3354173A (en) 1964-04-16 1967-11-21 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazole carboxylates
US3270960A (en) 1964-09-11 1966-09-06 Sperry Rand Corp Fluid sensor
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
CA1066709A (en) 1975-03-10 1979-11-20 Walter A.M. Helsen Preparation of loweralkyl imidazole carboxylates
US4038286A (en) 1975-03-10 1977-07-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Racemates and optical isomers of 1-(1-phenylethyl)-1h-imidazole-5-carboylic acid derivatives
GR64915B (en) 1978-09-14 1980-06-09 Janssen Pharmaceutica Nv Improved etomidate-containing compositions
EP0277384A3 (en) 1986-12-24 1990-05-23 Janssen Pharmaceutica N.V. 1h-imidazole-5-carboxylic acid derivatives
US4878940A (en) 1987-04-02 1989-11-07 Janssen Pharmaceutica N.V. Herbicidal 1,5-substituted 1H-imidazoles
AU629290B2 (en) 1989-01-31 1992-10-01 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds useful in treating interleukin-1 mediated conditions
US5041554A (en) 1989-01-31 1991-08-20 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel aryl-or heteroaryl-1-alkyl-pyrrole-2-carboxylic acid compounds useful in treating interleukin-1 mediated conditions
US5019583A (en) 1989-02-15 1991-05-28 Glaxo Inc. N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides useful as analgesics
US5242939A (en) 1990-09-28 1993-09-07 Warner-Lambert Company Anilide derivatives with angiotensin ii antagonist properties
JP3374922B2 (ja) 1991-05-09 2003-02-10 日産化学工業株式会社 複素環式第３級アミンの製造方法
JPH06345728A (ja) 1993-06-11 1994-12-20 Nissan Chem Ind Ltd Ｎ−置換アゾール誘導体の製造方法
US5466700A (en) 1993-08-30 1995-11-14 Glaxo Wellcome Inc. Anesthetic use of N-phenyl-N-(4-piperidinyl)amides
US5997898A (en) 1995-06-06 1999-12-07 Imarx Pharmaceutical Corp. Stabilized compositions of fluorinated amphiphiles for methods of therapeutic delivery
US5756528A (en) 1995-06-06 1998-05-26 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
EP1383445A4 (en) 2001-03-20 2005-04-13 Cydex Inc PREPARATION CONTAINING PROPOFOL AND SULFOALKYL ETHER CYCLODEXTRIN
SI1458386T1 (sl) 2001-12-27 2007-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Aroil pirol heteroeril in metanoli, uporabni za zdravljenje motnje centralnega živčnega sistema
US20080206138A1 (en) 2003-08-06 2008-08-28 Ilse Zolle Radiolabelled Phenylethyl Imidazole Carboxylic Acid Ester Derivatives
US7189859B2 (en) 2003-08-06 2007-03-13 Ilse Zolle Radiolabelled phenylethyl imidazole carboxylic acid ester derivatives
EP1778652A2 (en) 2004-08-20 2007-05-02 EntreMed, Inc. Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
US7592362B2 (en) * 2006-01-19 2009-09-22 Pfizer Limited Substituted imidazoles
US8236844B2 (en) 2006-01-24 2012-08-07 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. Histidine derivatives
EP2035393A2 (en) 2006-06-09 2009-03-18 GE Healthcare Limited Synthesis and evaluation of 18f-labelled alkyl-1-[(r)-1-phenylethyl]-1h-imidazole-5-carboxylate as a tracer for the quantification of beta-11-hydroxylase enzyme in the adrenal glands
WO2009014097A1 (ja) 2007-07-23 2009-01-29 Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ヒスチジン誘導体
MX2010010675A (es) 2008-03-31 2010-11-25 Gen Hospital Corp Analogos de etomidato con propiedades farmacocineticas y farmacodinamicas mejoradas.
EP2451779B1 (en) 2009-07-10 2014-09-03 The General Hospital Corporation Etomidate analogues that do not inhibit adrenocortical steroid synthesis

Also Published As

Publication number Publication date
CA2861071C (en) 2017-09-12
HRP20170330T1 (hr) 2017-04-21
WO2013106717A1 (en) 2013-07-18
EP2802325B1 (en) 2016-11-30
RS56025B1 (sr) 2017-09-29
LT2802325T (lt) 2017-03-10
CN107382812A (zh) 2017-11-24
US9156825B2 (en) 2015-10-13
CN104168899A (zh) 2014-11-26
JP2015508415A (ja) 2015-03-19
US20180098968A1 (en) 2018-04-12
CY1118842T1 (el) 2018-01-10
PT2802325T (pt) 2017-03-01
AU2013207811A1 (en) 2014-07-31
US20170273951A1 (en) 2017-09-28
US20150328189A1 (en) 2015-11-19
CN104168899B (zh) 2017-04-05
DK2802325T3 (en) 2017-03-13
EP2802325A1 (en) 2014-11-19
NZ627274A (en) 2015-10-30
US10154991B2 (en) 2018-12-18
JP6196986B2 (ja) 2017-09-13
US9820971B2 (en) 2017-11-21
EP3184512B1 (en) 2020-12-23
CA2861071A1 (en) 2013-07-18
EP3184512A1 (en) 2017-06-28
AU2013207811B2 (en) 2017-08-10
EA201491362A1 (ru) 2014-12-30
EA027976B1 (ru) 2017-09-29
HUE030892T2 (hu) 2017-07-28
PL2802325T3 (pl) 2017-11-30
ZA201405248B (en) 2017-04-26
SI2802325T1 (sl) 2017-04-26
ES2617536T3 (es) 2017-06-19
US20150203476A1 (en) 2015-07-23
IN2014DN06132A (pt) 2015-08-14
SG11201403980VA (en) 2014-08-28
EP2802325A4 (en) 2015-06-10
US9522136B2 (en) 2016-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10154991B2 (en) Anesthetic compounds and related methods of use
US9181197B2 (en) Etomidate analogues with improved pharmacokinetic and pharmacodynamic properties
JP5925121B2 (ja) 副腎皮質ステロイド合成を阻害しないエトミデート類似体
US9969695B2 (en) N-substituted imidazole carboxylic ester chiral compound containing an ether side chain, its preparation and application
US20170100389A1 (en) Tetrahydroprotoberbine compounds and uses thereof in the treatment of neurological, psychiatric and neurodegenerative diseases
EP1406627B1 (fr) Derives de pyridin-2-yl-methylamine pour le traitement de la dependance aux opioides
US20210238124A1 (en) Acetylated prodrugs for delivery across the blood-brain barrier
US8217068B2 (en) Compound with anesthetics activity, methods for its production and pharmaceutical compositions comprising the same
FR2465723A1 (fr) Nouvelles diphenylpropylamino-pyridines utilisables comme medicaments
JP2003327534A (ja) 頻尿若しくは尿失禁の治療又は予防剤
BE883523A (fr) Nouveaux derives de diphenyl-propylamino-pyridine a utiliser comme medicaments

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B08F Application dismissed because of non-payment of annual fees [chapter 8.6 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A 7A ANUIDADE.

B08K Patent lapsed as no evidence of payment of the annual fee has been furnished to inpi [chapter 8.11 patent gazette]

Free format text: EM VIRTUDE DO ARQUIVAMENTO PUBLICADO NA RPI 2605 DE 08-12-2020 E CONSIDERANDO AUSENCIA DE MANIFESTACAO DENTRO DOS PRAZOS LEGAIS, INFORMO QUE CABE SER MANTIDO O ARQUIVAMENTO DO PEDIDO DE PATENTE, CONFORME O DISPOSTO NO ARTIGO 12, DA RESOLUCAO 113/2013.

B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]