"Nouveaux dérivés de diphényl-propylamino-pyridine à utiliser comme médicaments"
Inventeurs : paolo MASI
Angela MONOPOLI
Adone Carlo SARAVALLE
Cesare 210 La présente invention se rapporte à une série de diphényl-propylamino-pyridine (DPP) nouvelles qui sont des analogues de la phenpyra�ine et qui sont douées d'une activité spasmolytique et myorésolutive affectant le système musculaire lisse, ainsi que d'une activité anesthésique locale.
L'invention concerne plus particulièrement une série de médicaments nouveaux répondant à la formule développée générale :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
position 2, 3 ou 4 du cycle de la pyridine : R peut être l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié en Cl à C4 ou un groupe arylalkyle tel que le groupe benzyle ; x peut être un halogène choisi parmi Cl, Br, et I y est l'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, le brome et le chlore, ou encore un groupe nêthoxyle, z et 0 ou H2 ; et n peut être égal à 0 ou 1, sous réserve que Z soit H2 lorsque n = 1.
<EMI ID=3.1>
ci-dessus, celui dans lequel Y = H, Z = H2, n = 0 et dans lequel NH est lié en position 4, communément désigné sous le nom de phenpyramine, est connu par la littérature spécialisée.
Les composés de l'invention peuvent se préparer par le procédé de préparation original de la phenpyramine tel que décrit dans la demande de brevet belge n[deg.] 2/58364 déposés le 24 Janvier 1980 au même nom que la présente demande de brevet et incorporée au présent mémoire à titre de référence.
On sait que les médicaments qui sont doués. d'une
<EMI ID=4.1>
cipalement constitués par les médicaments dits "neurotropes", car leur action se manifeste au niveau synaptique ou ganglionnaire du système nerveux autonome afférent,'de sorte que l'action spasmolytique fait généralement partie d'une série d'actions co latérales affectant divers organes et
<EMI ID=5.1>
niques constituant les agents spasmolytiques d'origine naturelle les mieux connus, ont des effets secondaires à la
<EMI ID=6.1>
des organes ayant une innervation parasympathique (coeur, yeux, glandes exocrines), et sur le système nerveux central avec une action globale qui n'est pas toujours prévisible, et est parfois paradoxale. L'activité indésirable des médicaments atropiniques est considérée comme due à une action antagoniste sélective sur des récepteurs muscariniques, qui est d'autre part nécessaire à l'accomplissement de l'activité spasmolytique.
Il est donc évident que la variété d'effets secondaires indésirables que possèdent ces alcaloïdes est
un inconvénient lorsqu'on doit exploiter thérapeutiquement leur action spasmolytique.
D'autre part, la papavérine, qui est l'élément
de base des médicaments papavériniques, également connus
sous le nom de médicaments spasmolytiques myotropiques
car ils agissent directement sur le système musculaire lisse, contrairement aux médicaments antimu scariniques dont l'action se manifeste par le système cholinergique, quelle que soit son efficacité sur les animaux, a perdu de son importance
en thérapie humaine car les doses thérapeutiques applicables sont souvent dépourvues de marge par rapport aux doses considérées comme toxiques.
En d'autres termes, le médicament spasmolytique idéal doit être doué d'une action sélective sur les organes creux à muscles lisses et ne pas avoir d'effets secondaires s'étendant à d'autres emplacements.
Une activité anesthésique locale de ce médicament améliorerait encore son efficacité thérapeutique.
On a trouvé à présent qu'une classe de composés récemment préparés est douée d'une remarquable action spas� molytique directe associée à une activité anesthésique locale tout en présentant une faible toxicité aiguë et des effets secondaires réduits. Certains représentants typiques de cette classe ne présentent aucun effet secondaire indésirable.
Une série de composés conformes à l'invention qui présentent au plus fort degré les actions pharmacologiques désirées possèdent la formule développée I.
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R, X et n ont les significations ci-dessus.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention...
Exemple 1 Préparation du N-(2'-pyridyl)-3,3 - diphényl-propionamide.
On met en suspension 120 g (0,53 mole) d'acide 3,3-
<EMI ID=8.1>
de benzène anhydre. On chauffe le mélange jusqu'à son point d'ébullition et on le fait refluer pendant 8 heures, puis on élimine le solvant par distillation et on chasse
le chlorure de thionyle en excès par essorage au moyen d'une trompe à 40 - 50[deg.]C. On dissout alors le chlorure d'acyle ainsi obtenu dans 500 ml de benzène sec, on le traite par une solution de 99,64 g (1,06 mole) de 2-amino-pyridine et on chauffe 8 heures à l'ébullition. On élimine le solvant
<EMI ID=9.1>
15 % et on l'extrait par le chloroforme.
Après évaporation sous vide du solvant, on fait recristalliser le produit dans le chlorure de méthylèneéther éthylique, et l'on obtient 120 g de produit pur (rendement 30%). Pf = 126 - 128[deg.]C.
Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60 F254 avec comme système éluant du chloroforne/acétate d'éthyle
96/4 : Rf =0,35.
Spectre infrarouge (KBr) : 3280, 3060, 3020, 1680, 1658,
<EMI ID=10.1>
(m, 15H, (14H aromatique et NH)/ ; (t,j = 8. Hz, 1 H) ; 3,18 (d, j = 8 Hz, 2 H).
Les composés indiqués dans les exemples suivants ont été préparés par le procédé de l'exemple 1 :
<EMI ID=11.1>
Rendement 74 %
Pf = 236 - 238[deg.]C
Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60F254 avec du chloroforme/méthanol 95/5 comme système éluant :
Rf = 0,41.
IR (KBr) : 3430, 3300, 3240, 3175, 3060, 3045, 1690, 1640,.
1610, 1585, 1550, 1290, 1195, 815, 760, 750, 730, 705,
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
pionamide.
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
avec du chloroforme/méthanol 95/5 comme système. éluant:
Rf = 0,29.
<EMI ID=16.1>
1575, 1525, 1510, 1455, 1430, 1300, 1245, 1180, 1150, 1030,
965, 825, 780, 755, 740, 700 cm"<1>*
<EMI ID=17.1>
namide.
Rendement : 76 %.
<EMI ID=18.1>
Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60F 25.4 avec du chloroforme/acétate d'éthyle 94/6 comme éluant :
Rf = 0,29.
IR (KBr) : 3285, 3060, 3025, 2930, 1665, 1595,
1580, 1530,1510, 1435, 1295, 1220, 1160, 965, 825, 775,
<EMI ID=19.1>
furane sec en refroidissant dans un bain de glace. Dès que l'opération est terminée, on chauffe le mélange à l'ébullition et on le fait refluer pendant 4 heures. On sépare <EMI ID=20.1>
on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu avec NaOH aqueux à 10 % et on l'extrait par du chloroforme. Lors-
<EMI ID=21.1>
sidu dans du chlorure de méthylène-éther éthylique et l'on
<EMI ID=22.1>
rendement de 77 %.
Pf = 97 - 99[deg.]C.
<EMI ID=23.1>
avec du chloroforme/méthanol comme système éluant :
Rf = 0,25.
<EMI ID=24.1>
4,75 (m élargi, 1H, NH); 4,07 (t,j = 8 Hz, 1H) ; 3,22 (m, 2H); 2,33d (m, 2H).
En faisant barboter du HCl gazeux sec dans une
<EMI ID=25.1>
chlorure de méthylène et en versant le mélange réactionnel dans de l'éther éthylique, on obtient le chlorhydrate cor-
<EMI ID=26.1>
Les composés suivants se préparent conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 5 :
<EMI ID=27.1>
Rendement : 60 %
Pf = 83 - 85[deg.]C.'
<EMI ID=28.1>
IR (KBr) : 3220, 3020, 1582, 1525, 1490, 1475,
1450, 1420, 1315, 1290, 1250, 1240, 793, 773, 752, 747,
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
pylamine.
Rendement : 75 %.
Pf : produit amorphe.
<EMI ID=32.1>
du chloroforme/méthanol 95/5 comme éluant ; Rf'= 0,18.
IR (KBr) : 3250, 3020, 2930, 1600, 1570, 1510,
<EMI ID=33.1>
phénylpropylamine,.
Rendement : 70 %.
Point de fusion : produit amorphe.
Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60 F254 avec du chloroforme/acétate d'éthyle 90/10 comme système éluant : Rf = 0,26.
IR (KBr) : 3250, 3080, 3020, 2940, 2915, 1600,
1570, 1525, 1505, 1450, 1440, 1330, 1225, 1155, 765, 735,
<EMI ID=34.1>
On traite une solution de 5 g de N-(2'-pyridyl)
-3,3-diphénylpropylamine dans 50 ml de toluène par un excès d'iodure de méthyle et on la chauffe à l'ébullition.
Au bout de 3 heures d'ébullition sous reflux,
on refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans de l'éther méthylique et on le filtre, ce qui donne l'iodure <EMI ID=35.1>
Les composés suivants se. préparent par. le. procédédécrit à l'exemple 9 :
<EMI ID=36.1>
éthylpyridinium.
Rendement :90 %.
IR (KBr) : 3240, 3030, 2935, 1644, 1588, 1535, 1495, 1178,
<EMI ID=37.1>
2,55 (m, 2H) ; 1,45 (t,j = 7 Hz, 3H).
Exemple 11 : bromure de 2-(3 ' , 3 ' -diphénylpropyl-1 ' -amino) -1benzylpyridinium.
Rendement : 97 %.
IR (KBr) : 3180, 3020, 1643, 1580, 1535, 1490, 1450, 1160,
<EMI ID=38.1>
aromatique) ; 6,1 (d,J = 1 Hz, 2H) ; 3,8 (t,j = 8 Hz, 1H) ; 3,35 (m, 2H) ; 2,456(m, 2H).
<EMI ID=39.1>
méthylpyridinium.
Rendement : 80 %.
IR (KBr) : 3230, 3140, 3105, 3065, 1625, 1600, 1545, 1510,
1495, 1470, 1175, 1028, 818, 797, 779, 767, 752, 730, 710,
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
éthylpyridinium.
Rendement : 85 %.
<EMI ID=42.1>
4,4 (m, 3H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,5 (m, 2H) ; 1,076 (t,j 7 Hz, 3H) .
<EMI ID=43.1>
Rendement : 91 %
IR (KBr) : 3235, 3135, 3055, 1652, 1580, 1560, 837, 817,
<EMI ID=44.1>
1-éthyl-pyridinium.
Rendement : 87 %
IR (KBr) : 3250, 3220, 3135, 3030, 1650, 1580, 1555,1190,
<EMI ID=45.1>
RMP (CDC13) . 8,6 (m, 1H, (NH)) ; 8,2 7 (m, 14H aromatique) ; 4,22 (m, 3H) ; 3,21 (m, 2H) ; 2,51 (m, 2H) ; 1,416 (t,j = 7 Hz, 3H) .
Certains des composés préparés par synthèse ont été soumis â un test pharmacologique conformément aux modes opératoires décrits ci-après, et les résultats sont donnés dans les tableaux discutés ci-après. Les exemples suivants sont évidemment donnés eux-aussi à titre explicatif et
non limitatif.
Les composés examinés, sous forme de chlorhydrates,
<EMI ID=46.1>
tique et myorësolutive, tant in vitro qu'in vivo, en se référant en particulier à la papavérine, et les effets correspondants ont été signalés, tant sur la base de la motilité spontanée que sur celle de l'excitation induite sur des viscères isolés au moyen de certains agents spasmogènes (BaCl2, acétylcholine), en utilisant pour <EMI ID=47.1>
les doses auxquelles certains des composés examines sont peu solubles, on a utilisé corme solvant du sulfoxyde de
<EMI ID=48.1>
tives sur les préparations considérées.
Enfin, pour déterminer la dose nécessaire pour obtenir une réduction de 50 % de l'amplitude des contrac-
<EMI ID=49.1>
Les segments d'iléon ont été prélevés sur des lapins mâles New Zealand d'un poids de 2,5 kg, suspendus dans des bains pour organes isolés contenant une solution saline tampon communément désignée sous le nom de Tyrode,
<EMI ID=50.1>
a été plongée au préalable dans la solution pendant une heure environ jusqu'à ce que l'équilibre osmotique ait été atteint.
Au bout de ce temps, on a versé les divers composés dans le bain par doses progressives jusqu'à disparition absolument totale de l'activité spontanée dans l'organe. A titre de comparaison, on a effectué des essais en parallèle avec de la papavérine.
<EMI ID=51.1>
l'amplitude de la contraction basale sont données dans le tableau 1.
(Une composition typique de Tyrode est la sui-
<EMI ID=52.1>
TABLEAU
<EMI ID=53.1>
L'examen du tableau 1 montre que tous les composés examinés sont efficaces pour arrêter les mouvements spontanés de l'iléon.de lapin à des concentrations plus faibles que la papavérine.
Exemple 17 : Action in vitro sur l'iléon de lapin stimulé par BaCl2.
On a étudié l'activité antagonisante des mêmes
<EMI ID=54.1>
le bain à la concentration de 50 mcg/ml une minute avant chaque essai. Pour cette préparation aussi, une comparaison a été faite avec la papavérine.
<EMI ID=55.1>
composé dans le tableau 2.
TABLEAU 2
<EMI ID=56.1>
On remarque dans ce tableau que tous les composés inhibent la contraction induite par BaCl à des concentrations plus faibles que ne le fait la papavérine.,
Exemple 18 : Suppression in vitro du spasme induit par
<EMI ID=57.1>
Sur l'iléon du cobaye, qui présente une motilité intrinsèque minimale, mais une sensibilité remarquable aux agents provoquant une contracture ou une relaxation du système musculaire lisse intestinal, il a été possible de procéder à une évaluation supplémentaire de l'activité spasmolytique des substances examinées. Comme agents spasmogènes, on a utilisé l'acétylcholine et BaCl , qui ont été respectivement ajoutés au bain aux concentrations
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
sé, tout en conservant le même intervalle de doses que pour l'iléon de lapin.
<EMI ID=60.1>
500 g ont été sacrifiés par traumatisme cranien, les segments d'iléon ont été prélevés, plongés dans des bains pour organes
<EMI ID=61.1>
dant 30 minutes environ jusqu'à ce qu'elle ait atteint l'équilibre.
Au bout de ce temps, les doses uniques de chaque substance à examiner ont été introduites 3 minutes avant la substance spasmogêne qui a été mise en contact avec la préparation pendant une minute. Avant d'introduire la dose suivante de médicament, on a laissé les organes essayés revenir aux conditions basales et ceci a été établi en utilisant seulement la substance spasmogêne. Le processus a été répété pour toutes les autres concentrations. Ensuite, on a effectué la comparaison avec la substance spasmolytique de référence ayant une activité connue, à savoir la papavérine, tout en travaillant dans les mêmes conditions en suivant le même mode opératoire.
Les valeurs de CI 50 sont données dans les tableaux 3 et 4.
TABLEAU 3
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
TABLEAU 4
<EMI ID=64.1>
Les tableaux ci-dessus montrent que tous les composés examinés font cesser efficacement la contraction induite par BaCl2 et l'acétylcholine.
Activité spasmolytique in vivo
L'étude de l'activité spasmolytique in vivo des composés examinés a été effectuée en déterminant la progression d'un bol de charbon végétal dans l'intestin d'un rat conformément au mode opératoire de Loewe (J.Am. Pharm. Ass.28, 427, 1939).
EXEMPLE 19 : effet sur la progression intestinale.
On a utilisé des rats mâles wistar d'un poids de 150 à 180 g, répartis en groupes de 10 sujets, qui ont été maintenus à jeun pendant 18 heures avant l'essai.
Deux voies d'administration ont été envisagées, la voie orale et la voie intrapéritonéale.
Dans la première série d'essais, on a administré'
<EMI ID=65.1>
maux sous la forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse dans de la gomme arabique (à 10 % dans l'eau) 40 minutes
<EMI ID=66.1>
charbon végétal dans de la gomme arabique (à 20 % dans l'eau).
Les animaux ont été sacrifiés par traumatisme cranien 40 minutes après l'administration orale- du repas, opaque et on a prélevé leur intestin grêle. Au groupe témoin, on a administré un égal volume de sérum physiologique par la même voie d'administration. La seconde série d'essais a été effectuée en administrant les composés
par voie intrapéritonéale 30 minutes avant le repas opaque. Les animaux ont été sacrifiés 40 minutes après avoir avalé le bol alimentaire et on a prélevé leur intestin grêle. Au groupe témoin, on a injecté un volume égal de sérum physiologique, la longueur totale d'intestin grêle et la progression du repas opaque ont été mesurées sur chacun des animaux sacrifiés.
Le tableau 5 montre les valeurs correspondant au pourcentage de progression du bol alimentaire 40 minutes après son ingestion par rapport à la longueur totale de l'intestin grêle, obtenue en faisant la moyenne de 10 mesures, avec les écarts-types correspondants.
TABLEAU 5
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
Il ressort de ce tableau que le chlorhydrate
<EMI ID=69.1>
le plus actif pour réduire la progression d'un repas opaque par les deux voies d'administration considérées. exemple 20 : Effet sur la motilité intestinale stimulée par le carbachol.
On a effectué ensuite une série d'essais pour évaluer la capacité de certains des composés examinés d'inhiber l'action stimulante sur la motilité intestinale d'une dose de carbachol à la concentration de 30 mcg/kg administrée par voie intrapéritonéale. Le carbachol ou chlorure de carbamyl-choline est une substance connue douée d'une action parasympathomiMétique.
On a adopté un mode opératoire conforme aux tests précédents en injectant par voie intrapéritonéale les composés examinés 30 minutes avant le carbachol et
en sacrifiant les animaux (rats) 20 minutes après l'absorption du repas opaque pour être sur que le bol alimentaire n'est pas passé dans le colon. Le groupe témoin
a reçu un égal volume de sérum physiologique.
Le relevé des données du tableau 6 a été effectué comme il a été décrit précédemment en considérant le pourcentage de progression intestinale d'un repas opaque par rapport à la longueur totale de l'intestin grêle.
TABLEAU 6
<EMI ID=70.1>
Le tableau montre que les deux composés examinés ont une activité inhibitrice modérée sur la progression stimulée par le carbachol d'un repas opaque.
ACTIVITE ANTICHOLINERGIQUE CENTRALE ET PERIPHERIQUE
Pour évaluer les effets secondaires systémiques possibles, les essais d'activité anticholinergique centrale et périphérique ont été effectués sur deux espèces animales, la souris et le rat.
Exemple 21
Dans la première série d'essais, on a utilisé
des souris mâles SWISS d'un poids moyen de 25 g qui ont
été réparties en trois groupes de huit animaux. Aux deux premiers groupes, on a administré la substance par voie
<EMI ID=71.1>
morine (butynylêne-dipyrrolidine, à la dose de 25 mg/kg i.p.) aux doses respectives de 50 et 100 ng/kg. Le troisième groupe (témoin) a reçu un égal volume de sérum physiologique.
Dans l'examen des effets résultant du développement de l'action de la Trémorine, outre le temps d'apparition de tremblements comme indice de l'activité centrale, on a envisagé d'autres paramètres, tels que salivation et myosis, comme indices de l'activité périphérique..
TABLEAU 7
<EMI ID=72.1>
+ : présence de l'effet (salivation, myosis, tremblements)
- : absence de l'effet. (salivation, myosis, tremblements).
Ce tableau montre que le chlorhydrate de N-(2'-
<EMI ID=73.1>
s'oppose aux effets de la Trémorine ni au niveau central, ni au niveau périphérique.
Exemple 22
Une autre série d'expériences a été effectuée sur des rats WISTAR mâles d'un poids moyen de 150 g pour mettre en évidence l'activité anticholinergique au niveau glandulaire.
Un premier groupe (témoin) constitué de six
<EMI ID=74.1>
d'acétylcholine. Au bout de 3 minutes, on a introduit dans Le sac conjonctif de chaque animal un petit morceau
<EMI ID=75.1>
sous la forme d'une tache rouge-brun sur le papier.
A un second groupe de rats, les substances à.
<EMI ID=76.1>
jection d'acétylcholine : au bout de 7 minutes, l'effet cholinergique périphérique a été observé comme il a été décrit pour. les. témoins.,
<EMI ID=77.1>
le tableau 8.
TABLEAU 8
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
par l'acétylcholine.
TOXICITE AIGUE (DL5.0)
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
effectuée en utilisant des souris SWISS màles pesant en moyenne 22 g et en considérant deux voies d'administration : la voie orale et la voie intrapêritonéal&.
Exemple 23
On a préparé des groupes de six animaux par dose. Ces animaux ont été gardés en observation pendant sept
<EMI ID=82.1>
l'expérience.
Au cours de la période d'observation, on a contrôlé les modifications d'activité et de comportement
<EMI ID=83.1>
a obtenu un profil de comportement des animaux traités par rapport à d'autres sujets ayant reçu des médicaments de référence.
Le calcul de la toxicité aiguë a été effectué par la procédure de Litchfield et Wilcoxon (J. Phamac.
<EMI ID=84.1>
Les valeurs de toxicité aiguë en mg/kg sont données dans le tableau 9 sous la forme de valeurs moyennes avec les limites de confiance correspondantes par comparaison avec la papavérine.
TABLEAU 9
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Ce tableau montre que les substances examinées ont une faible toxicité orale, et une toxicité intrapëritonéale relativement faible.
Il ressort de ce qui précède que les dériver
<EMI ID=87.1>
En particulier, le chlorhydrate de N-(2'-pyridyl)
-3,3-diph�nylpropylamine, le chlorhydrate de N-(3'-pyridyl) <EMI ID=88.1>
Ils sont en outre actifs par voie orale et intrapéritonéale "in vivo" à des doses qui sont de toutes façons plus faibles que celles de la papavérine pour réduire la progression spontanée ou stimulée par le carbachol du repas opaque.
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
cette caractéristique contribue à leur efficacité thérapeutique.
<EMI ID=91.1>
une faible toxicité aiguë tant par voie orale que par voie intrapéritonéale.
Le composé le moins toxique sur la base des essais effectués s'est révélé être le chlorhydrate de
<EMI ID=92.1>
pas d'effets secondaires anticholinergiques au niveau central, même à des doses élevées.
ACTIVITE D'ANESTHESIQUE LOCAL
Les tests sur l'activité d'anesthésique local ont été effectués sur deux espèces animales : le lapin et la souris.
Dans la première série d'expériences, la réaction au réflexe cornéen chez le lapin après instillation des substances à examiner dans le sac conjonctif a été
<EMI ID=93.1>
lisés à la dose maxima compatible avec la solubilité totale dans le sérum physiologique (0,1 %) et ont été comparés à un anesthésique local commun, la lidocalne
(0, 2 %).
Dans la seconde série d'expériences, la réaction à une pulsion douloureuse a été évaluée en appliquant une pince hémostatique à la base de la queue, 15 minutes après l'injection intradermique des substances
(Brit. J. Pharmacol. 11, 104, 1956).
<EMI ID=94.1>
à une concentration de 1 % et comparés à la lidocalne
(2 %).
Les résultats montrent que les substances examinées présentent aux concentrations utilisées une acti-
<EMI ID=95.1>
l'anesthésie de surface et l'anesthésie d'infiltration.
Bien que la présente invention ait été décrite en se référant particulièrement aux chlorhydrates pour l'utilisation pharmacologique, il est évident que 1=on pourrait utiliser des acides pharmacologiquement acceptables autres que l'acide chlorhydrique pour salifier les bases actives de l'invention.
REVENDICATIONS
1. Dérivés de la pyridine répondant à la formule générale
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
la position 2, 3 ou 4 du cycle de la pyridine ; R peut être l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire
<EMI ID=98.1>
groupe benzyle ; X peut être un halogène choisi parmi Cl, Br et J ; Y est l'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, le brome et le chlore, ou encore un groupe mêthoxyle ; Z est 0 ou H2 ; et n peut être égal à 0 ou
<EMI ID=99.1>
2. Dérivés de la pyridine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Z est un atome d'oxygène et n est égal à zéro.
3. Dérivés de la pyridine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Z est un atome d'hydrogène et n est égal à zéro.
4. Dérivés de la pyridine suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Z désigne deux atomes d'hydrogène et n est égal à 1.
<EMI ID=100.1>
essentiellement constitués de composés répondant à la