"Nouveaux dérivés de diphényl-propylamino-pyridine à utiliser comme médicaments"
Inventeurs : paolo MASI
Angela MONOPOLI
Adone Carlo SARAVALLE
Cesare 210 La présente invention se rapporte à une série de diphényl-propylamino-pyridine (DPP) nouvelles qui sont des analogues de la phenpyra�ine et qui sont douées d'une activité spasmolytique et myorésolutive affectant le système musculaire lisse, ainsi que d'une activité anesthésique locale.
L'invention concerne plus particulièrement une série de médicaments nouveaux répondant à la formule développée générale :
<EMI ID=1.1>
<EMI ID=2.1>
position 2, 3 ou 4 du cycle de la pyridine : R peut être l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire ou ramifié en Cl à C4 ou un groupe arylalkyle tel que le groupe benzyle ; x peut être un halogène choisi parmi Cl, Br, et I y est l'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, le brome et le chlore, ou encore un groupe nêthoxyle, z et 0 ou H2 ; et n peut être égal à 0 ou 1, sous réserve que Z soit H2 lorsque n = 1.
<EMI ID=3.1>
ci-dessus, celui dans lequel Y = H, Z = H2, n = 0 et dans lequel NH est lié en position 4, communément désigné sous le nom de phenpyramine, est connu par la littérature spécialisée.
Les composés de l'invention peuvent se préparer par le procédé de préparation original de la phenpyramine tel que décrit dans la demande de brevet belge n[deg.] 2/58364 déposés le 24 Janvier 1980 au même nom que la présente demande de brevet et incorporée au présent mémoire à titre de référence.
On sait que les médicaments qui sont doués. d'une
<EMI ID=4.1>
cipalement constitués par les médicaments dits "neurotropes", car leur action se manifeste au niveau synaptique ou ganglionnaire du système nerveux autonome afférent,'de sorte que l'action spasmolytique fait généralement partie d'une série d'actions co latérales affectant divers organes et
<EMI ID=5.1>
niques constituant les agents spasmolytiques d'origine naturelle les mieux connus, ont des effets secondaires à la
<EMI ID=6.1>
des organes ayant une innervation parasympathique (coeur, yeux, glandes exocrines), et sur le système nerveux central avec une action globale qui n'est pas toujours prévisible, et est parfois paradoxale. L'activité indésirable des médicaments atropiniques est considérée comme due à une action antagoniste sélective sur des récepteurs muscariniques, qui est d'autre part nécessaire à l'accomplissement de l'activité spasmolytique.
Il est donc évident que la variété d'effets secondaires indésirables que possèdent ces alcaloïdes est
un inconvénient lorsqu'on doit exploiter thérapeutiquement leur action spasmolytique.
D'autre part, la papavérine, qui est l'élément
de base des médicaments papavériniques, également connus
sous le nom de médicaments spasmolytiques myotropiques
car ils agissent directement sur le système musculaire lisse, contrairement aux médicaments antimu scariniques dont l'action se manifeste par le système cholinergique, quelle que soit son efficacité sur les animaux, a perdu de son importance
en thérapie humaine car les doses thérapeutiques applicables sont souvent dépourvues de marge par rapport aux doses considérées comme toxiques.
En d'autres termes, le médicament spasmolytique idéal doit être doué d'une action sélective sur les organes creux à muscles lisses et ne pas avoir d'effets secondaires s'étendant à d'autres emplacements.
Une activité anesthésique locale de ce médicament améliorerait encore son efficacité thérapeutique.
On a trouvé à présent qu'une classe de composés récemment préparés est douée d'une remarquable action spas� molytique directe associée à une activité anesthésique locale tout en présentant une faible toxicité aiguë et des effets secondaires réduits. Certains représentants typiques de cette classe ne présentent aucun effet secondaire indésirable.
Une série de composés conformes à l'invention qui présentent au plus fort degré les actions pharmacologiques désirées possèdent la formule développée I.
<EMI ID=7.1>
dans laquelle R, X et n ont les significations ci-dessus.
Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention...
Exemple 1 Préparation du N-(2'-pyridyl)-3,3 - diphényl-propionamide.
On met en suspension 120 g (0,53 mole) d'acide 3,3-
<EMI ID=8.1>
de benzène anhydre. On chauffe le mélange jusqu'à son point d'ébullition et on le fait refluer pendant 8 heures, puis on élimine le solvant par distillation et on chasse
le chlorure de thionyle en excès par essorage au moyen d'une trompe à 40 - 50[deg.]C. On dissout alors le chlorure d'acyle ainsi obtenu dans 500 ml de benzène sec, on le traite par une solution de 99,64 g (1,06 mole) de 2-amino-pyridine et on chauffe 8 heures à l'ébullition. On élimine le solvant
<EMI ID=9.1>
15 % et on l'extrait par le chloroforme.
Après évaporation sous vide du solvant, on fait recristalliser le produit dans le chlorure de méthylèneéther éthylique, et l'on obtient 120 g de produit pur (rendement 30%). Pf = 126 - 128[deg.]C.
Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60 F254 avec comme système éluant du chloroforne/acétate d'éthyle
96/4 : Rf =0,35.
Spectre infrarouge (KBr) : 3280, 3060, 3020, 1680, 1658,
<EMI ID=10.1>
(m, 15H, (14H aromatique et NH)/ ; (t,j = 8. Hz, 1 H) ; 3,18 (d, j = 8 Hz, 2 H).
Les composés indiqués dans les exemples suivants ont été préparés par le procédé de l'exemple 1 :
<EMI ID=11.1>
Rendement 74 %
Pf = 236 - 238[deg.]C
Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60F254 avec du chloroforme/méthanol 95/5 comme système éluant :
Rf = 0,41.
IR (KBr) : 3430, 3300, 3240, 3175, 3060, 3045, 1690, 1640,.
1610, 1585, 1550, 1290, 1195, 815, 760, 750, 730, 705,
<EMI ID=12.1>
<EMI ID=13.1>
pionamide.
<EMI ID=14.1>
<EMI ID=15.1>
avec du chloroforme/méthanol 95/5 comme système. éluant:
Rf = 0,29.
<EMI ID=16.1>
1575, 1525, 1510, 1455, 1430, 1300, 1245, 1180, 1150, 1030,
965, 825, 780, 755, 740, 700 cm"<1>*
<EMI ID=17.1>
namide.
Rendement : 76 %.
<EMI ID=18.1>
Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60F 25.4 avec du chloroforme/acétate d'éthyle 94/6 comme éluant :
Rf = 0,29.
IR (KBr) : 3285, 3060, 3025, 2930, 1665, 1595,
1580, 1530,1510, 1435, 1295, 1220, 1160, 965, 825, 775,
<EMI ID=19.1>
furane sec en refroidissant dans un bain de glace. Dès que l'opération est terminée, on chauffe le mélange à l'ébullition et on le fait refluer pendant 4 heures. On sépare <EMI ID=20.1>
on élimine le solvant sous vide. On dissout le résidu avec NaOH aqueux à 10 % et on l'extrait par du chloroforme. Lors-
<EMI ID=21.1>
sidu dans du chlorure de méthylène-éther éthylique et l'on
<EMI ID=22.1>
rendement de 77 %.
Pf = 97 - 99[deg.]C.
<EMI ID=23.1>
avec du chloroforme/méthanol comme système éluant :
Rf = 0,25.
<EMI ID=24.1>
4,75 (m élargi, 1H, NH); 4,07 (t,j = 8 Hz, 1H) ; 3,22 (m, 2H); 2,33d (m, 2H).
En faisant barboter du HCl gazeux sec dans une
<EMI ID=25.1>
chlorure de méthylène et en versant le mélange réactionnel dans de l'éther éthylique, on obtient le chlorhydrate cor-
<EMI ID=26.1>
Les composés suivants se préparent conformément au mode opératoire décrit à l'exemple 5 :
<EMI ID=27.1>
Rendement : 60 %
Pf = 83 - 85[deg.]C.'
<EMI ID=28.1>
IR (KBr) : 3220, 3020, 1582, 1525, 1490, 1475,
1450, 1420, 1315, 1290, 1250, 1240, 793, 773, 752, 747,
<EMI ID=29.1>
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
pylamine.
Rendement : 75 %.
Pf : produit amorphe.
<EMI ID=32.1>
du chloroforme/méthanol 95/5 comme éluant ; Rf'= 0,18.
IR (KBr) : 3250, 3020, 2930, 1600, 1570, 1510,
<EMI ID=33.1>
phénylpropylamine,.
Rendement : 70 %.
Point de fusion : produit amorphe.
Chromatographie sur des plaques de gel de silice 60 F254 avec du chloroforme/acétate d'éthyle 90/10 comme système éluant : Rf = 0,26.
IR (KBr) : 3250, 3080, 3020, 2940, 2915, 1600,
1570, 1525, 1505, 1450, 1440, 1330, 1225, 1155, 765, 735,
<EMI ID=34.1>
On traite une solution de 5 g de N-(2'-pyridyl)
-3,3-diphénylpropylamine dans 50 ml de toluène par un excès d'iodure de méthyle et on la chauffe à l'ébullition.
Au bout de 3 heures d'ébullition sous reflux,
on refroidit le mélange réactionnel, on le verse dans de l'éther méthylique et on le filtre, ce qui donne l'iodure <EMI ID=35.1>
Les composés suivants se. préparent par. le. procédédécrit à l'exemple 9 :
<EMI ID=36.1>
éthylpyridinium.
Rendement :90 %.
IR (KBr) : 3240, 3030, 2935, 1644, 1588, 1535, 1495, 1178,
<EMI ID=37.1>
2,55 (m, 2H) ; 1,45 (t,j = 7 Hz, 3H).
Exemple 11 : bromure de 2-(3 ' , 3 ' -diphénylpropyl-1 ' -amino) -1benzylpyridinium.
Rendement : 97 %.
IR (KBr) : 3180, 3020, 1643, 1580, 1535, 1490, 1450, 1160,
<EMI ID=38.1>
aromatique) ; 6,1 (d,J = 1 Hz, 2H) ; 3,8 (t,j = 8 Hz, 1H) ; 3,35 (m, 2H) ; 2,456(m, 2H).
<EMI ID=39.1>
méthylpyridinium.
Rendement : 80 %.
IR (KBr) : 3230, 3140, 3105, 3065, 1625, 1600, 1545, 1510,
1495, 1470, 1175, 1028, 818, 797, 779, 767, 752, 730, 710,
<EMI ID=40.1>
<EMI ID=41.1>
éthylpyridinium.
Rendement : 85 %.
<EMI ID=42.1>
4,4 (m, 3H) ; 3,15 (m, 2H) ; 2,5 (m, 2H) ; 1,076 (t,j 7 Hz, 3H) .
<EMI ID=43.1>
Rendement : 91 %
IR (KBr) : 3235, 3135, 3055, 1652, 1580, 1560, 837, 817,
<EMI ID=44.1>
1-éthyl-pyridinium.
Rendement : 87 %
IR (KBr) : 3250, 3220, 3135, 3030, 1650, 1580, 1555,1190,
<EMI ID=45.1>
RMP (CDC13) . 8,6 (m, 1H, (NH)) ; 8,2 7 (m, 14H aromatique) ; 4,22 (m, 3H) ; 3,21 (m, 2H) ; 2,51 (m, 2H) ; 1,416 (t,j = 7 Hz, 3H) .
Certains des composés préparés par synthèse ont été soumis â un test pharmacologique conformément aux modes opératoires décrits ci-après, et les résultats sont donnés dans les tableaux discutés ci-après. Les exemples suivants sont évidemment donnés eux-aussi à titre explicatif et
non limitatif.
Les composés examinés, sous forme de chlorhydrates,
<EMI ID=46.1>
tique et myorësolutive, tant in vitro qu'in vivo, en se référant en particulier à la papavérine, et les effets correspondants ont été signalés, tant sur la base de la motilité spontanée que sur celle de l'excitation induite sur des viscères isolés au moyen de certains agents spasmogènes (BaCl2, acétylcholine), en utilisant pour <EMI ID=47.1>
les doses auxquelles certains des composés examines sont peu solubles, on a utilisé corme solvant du sulfoxyde de
<EMI ID=48.1>
tives sur les préparations considérées.
Enfin, pour déterminer la dose nécessaire pour obtenir une réduction de 50 % de l'amplitude des contrac-
<EMI ID=49.1>
Les segments d'iléon ont été prélevés sur des lapins mâles New Zealand d'un poids de 2,5 kg, suspendus dans des bains pour organes isolés contenant une solution saline tampon communément désignée sous le nom de Tyrode,
<EMI ID=50.1>
a été plongée au préalable dans la solution pendant une heure environ jusqu'à ce que l'équilibre osmotique ait été atteint.
Au bout de ce temps, on a versé les divers composés dans le bain par doses progressives jusqu'à disparition absolument totale de l'activité spontanée dans l'organe. A titre de comparaison, on a effectué des essais en parallèle avec de la papavérine.
<EMI ID=51.1>
l'amplitude de la contraction basale sont données dans le tableau 1.
(Une composition typique de Tyrode est la sui-
<EMI ID=52.1>
TABLEAU
<EMI ID=53.1>
L'examen du tableau 1 montre que tous les composés examinés sont efficaces pour arrêter les mouvements spontanés de l'iléon.de lapin à des concentrations plus faibles que la papavérine.
Exemple 17 : Action in vitro sur l'iléon de lapin stimulé par BaCl2.
On a étudié l'activité antagonisante des mêmes
<EMI ID=54.1>
le bain à la concentration de 50 mcg/ml une minute avant chaque essai. Pour cette préparation aussi, une comparaison a été faite avec la papavérine.
<EMI ID=55.1>
composé dans le tableau 2.
TABLEAU 2
<EMI ID=56.1>
On remarque dans ce tableau que tous les composés inhibent la contraction induite par BaCl à des concentrations plus faibles que ne le fait la papavérine.,
Exemple 18 : Suppression in vitro du spasme induit par
<EMI ID=57.1>
Sur l'iléon du cobaye, qui présente une motilité intrinsèque minimale, mais une sensibilité remarquable aux agents provoquant une contracture ou une relaxation du système musculaire lisse intestinal, il a été possible de procéder à une évaluation supplémentaire de l'activité spasmolytique des substances examinées. Comme agents spasmogènes, on a utilisé l'acétylcholine et BaCl , qui ont été respectivement ajoutés au bain aux concentrations
<EMI ID=58.1>
<EMI ID=59.1>
sé, tout en conservant le même intervalle de doses que pour l'iléon de lapin.
<EMI ID=60.1>
500 g ont été sacrifiés par traumatisme cranien, les segments d'iléon ont été prélevés, plongés dans des bains pour organes
<EMI ID=61.1>
dant 30 minutes environ jusqu'à ce qu'elle ait atteint l'équilibre.
Au bout de ce temps, les doses uniques de chaque substance à examiner ont été introduites 3 minutes avant la substance spasmogêne qui a été mise en contact avec la préparation pendant une minute. Avant d'introduire la dose suivante de médicament, on a laissé les organes essayés revenir aux conditions basales et ceci a été établi en utilisant seulement la substance spasmogêne. Le processus a été répété pour toutes les autres concentrations. Ensuite, on a effectué la comparaison avec la substance spasmolytique de référence ayant une activité connue, à savoir la papavérine, tout en travaillant dans les mêmes conditions en suivant le même mode opératoire.
Les valeurs de CI 50 sont données dans les tableaux 3 et 4.
TABLEAU 3
<EMI ID=62.1>
<EMI ID=63.1>
TABLEAU 4
<EMI ID=64.1>
Les tableaux ci-dessus montrent que tous les composés examinés font cesser efficacement la contraction induite par BaCl2 et l'acétylcholine.
Activité spasmolytique in vivo
L'étude de l'activité spasmolytique in vivo des composés examinés a été effectuée en déterminant la progression d'un bol de charbon végétal dans l'intestin d'un rat conformément au mode opératoire de Loewe (J.Am. Pharm. Ass.28, 427, 1939).
EXEMPLE 19 : effet sur la progression intestinale.
On a utilisé des rats mâles wistar d'un poids de 150 à 180 g, répartis en groupes de 10 sujets, qui ont été maintenus à jeun pendant 18 heures avant l'essai.
Deux voies d'administration ont été envisagées, la voie orale et la voie intrapéritonéale.
Dans la première série d'essais, on a administré'
<EMI ID=65.1>
maux sous la forme d'une solution ou d'une suspension aqueuse dans de la gomme arabique (à 10 % dans l'eau) 40 minutes
<EMI ID=66.1>
charbon végétal dans de la gomme arabique (à 20 % dans l'eau).
Les animaux ont été sacrifiés par traumatisme cranien 40 minutes après l'administration orale- du repas, opaque et on a prélevé leur intestin grêle. Au groupe témoin, on a administré un égal volume de sérum physiologique par la même voie d'administration. La seconde série d'essais a été effectuée en administrant les composés
par voie intrapéritonéale 30 minutes avant le repas opaque. Les animaux ont été sacrifiés 40 minutes après avoir avalé le bol alimentaire et on a prélevé leur intestin grêle. Au groupe témoin, on a injecté un volume égal de sérum physiologique, la longueur totale d'intestin grêle et la progression du repas opaque ont été mesurées sur chacun des animaux sacrifiés.
Le tableau 5 montre les valeurs correspondant au pourcentage de progression du bol alimentaire 40 minutes après son ingestion par rapport à la longueur totale de l'intestin grêle, obtenue en faisant la moyenne de 10 mesures, avec les écarts-types correspondants.
TABLEAU 5
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
Il ressort de ce tableau que le chlorhydrate
<EMI ID=69.1>
le plus actif pour réduire la progression d'un repas opaque par les deux voies d'administration considérées. exemple 20 : Effet sur la motilité intestinale stimulée par le carbachol.
On a effectué ensuite une série d'essais pour évaluer la capacité de certains des composés examinés d'inhiber l'action stimulante sur la motilité intestinale d'une dose de carbachol à la concentration de 30 mcg/kg administrée par voie intrapéritonéale. Le carbachol ou chlorure de carbamyl-choline est une substance connue douée d'une action parasympathomiMétique.
On a adopté un mode opératoire conforme aux tests précédents en injectant par voie intrapéritonéale les composés examinés 30 minutes avant le carbachol et
en sacrifiant les animaux (rats) 20 minutes après l'absorption du repas opaque pour être sur que le bol alimentaire n'est pas passé dans le colon. Le groupe témoin
a reçu un égal volume de sérum physiologique.
Le relevé des données du tableau 6 a été effectué comme il a été décrit précédemment en considérant le pourcentage de progression intestinale d'un repas opaque par rapport à la longueur totale de l'intestin grêle.
TABLEAU 6
<EMI ID=70.1>
Le tableau montre que les deux composés examinés ont une activité inhibitrice modérée sur la progression stimulée par le carbachol d'un repas opaque.
ACTIVITE ANTICHOLINERGIQUE CENTRALE ET PERIPHERIQUE
Pour évaluer les effets secondaires systémiques possibles, les essais d'activité anticholinergique centrale et périphérique ont été effectués sur deux espèces animales, la souris et le rat.
Exemple 21
Dans la première série d'essais, on a utilisé
des souris mâles SWISS d'un poids moyen de 25 g qui ont
été réparties en trois groupes de huit animaux. Aux deux premiers groupes, on a administré la substance par voie
<EMI ID=71.1>
morine (butynylêne-dipyrrolidine, à la dose de 25 mg/kg i.p.) aux doses respectives de 50 et 100 ng/kg. Le troisième groupe (témoin) a reçu un égal volume de sérum physiologique.
Dans l'examen des effets résultant du développement de l'action de la Trémorine, outre le temps d'apparition de tremblements comme indice de l'activité centrale, on a envisagé d'autres paramètres, tels que salivation et myosis, comme indices de l'activité périphérique..
TABLEAU 7
<EMI ID=72.1>
+ : présence de l'effet (salivation, myosis, tremblements)
- : absence de l'effet. (salivation, myosis, tremblements).
Ce tableau montre que le chlorhydrate de N-(2'-
<EMI ID=73.1>
s'oppose aux effets de la Trémorine ni au niveau central, ni au niveau périphérique.
Exemple 22
Une autre série d'expériences a été effectuée sur des rats WISTAR mâles d'un poids moyen de 150 g pour mettre en évidence l'activité anticholinergique au niveau glandulaire.
Un premier groupe (témoin) constitué de six
<EMI ID=74.1>
d'acétylcholine. Au bout de 3 minutes, on a introduit dans Le sac conjonctif de chaque animal un petit morceau
<EMI ID=75.1>
sous la forme d'une tache rouge-brun sur le papier.
A un second groupe de rats, les substances à.
<EMI ID=76.1>
jection d'acétylcholine : au bout de 7 minutes, l'effet cholinergique périphérique a été observé comme il a été décrit pour. les. témoins.,
<EMI ID=77.1>
le tableau 8.
TABLEAU 8
<EMI ID=78.1>
<EMI ID=79.1>
par l'acétylcholine.
TOXICITE AIGUE (DL5.0)
<EMI ID=80.1>
<EMI ID=81.1>
effectuée en utilisant des souris SWISS màles pesant en moyenne 22 g et en considérant deux voies d'administration : la voie orale et la voie intrapêritonéal&.
Exemple 23
On a préparé des groupes de six animaux par dose. Ces animaux ont été gardés en observation pendant sept
<EMI ID=82.1>
l'expérience.
Au cours de la période d'observation, on a contrôlé les modifications d'activité et de comportement
<EMI ID=83.1>
a obtenu un profil de comportement des animaux traités par rapport à d'autres sujets ayant reçu des médicaments de référence.
Le calcul de la toxicité aiguë a été effectué par la procédure de Litchfield et Wilcoxon (J. Phamac.
<EMI ID=84.1>
Les valeurs de toxicité aiguë en mg/kg sont données dans le tableau 9 sous la forme de valeurs moyennes avec les limites de confiance correspondantes par comparaison avec la papavérine.
TABLEAU 9
<EMI ID=85.1>
<EMI ID=86.1>
Ce tableau montre que les substances examinées ont une faible toxicité orale, et une toxicité intrapëritonéale relativement faible.
Il ressort de ce qui précède que les dériver
<EMI ID=87.1>
En particulier, le chlorhydrate de N-(2'-pyridyl)
-3,3-diph�nylpropylamine, le chlorhydrate de N-(3'-pyridyl) <EMI ID=88.1>
Ils sont en outre actifs par voie orale et intrapéritonéale "in vivo" à des doses qui sont de toutes façons plus faibles que celles de la papavérine pour réduire la progression spontanée ou stimulée par le carbachol du repas opaque.
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
cette caractéristique contribue à leur efficacité thérapeutique.
<EMI ID=91.1>
une faible toxicité aiguë tant par voie orale que par voie intrapéritonéale.
Le composé le moins toxique sur la base des essais effectués s'est révélé être le chlorhydrate de
<EMI ID=92.1>
pas d'effets secondaires anticholinergiques au niveau central, même à des doses élevées.
ACTIVITE D'ANESTHESIQUE LOCAL
Les tests sur l'activité d'anesthésique local ont été effectués sur deux espèces animales : le lapin et la souris.
Dans la première série d'expériences, la réaction au réflexe cornéen chez le lapin après instillation des substances à examiner dans le sac conjonctif a été
<EMI ID=93.1>
lisés à la dose maxima compatible avec la solubilité totale dans le sérum physiologique (0,1 %) et ont été comparés à un anesthésique local commun, la lidocalne
(0, 2 %).
Dans la seconde série d'expériences, la réaction à une pulsion douloureuse a été évaluée en appliquant une pince hémostatique à la base de la queue, 15 minutes après l'injection intradermique des substances
(Brit. J. Pharmacol. 11, 104, 1956).
<EMI ID=94.1>
à une concentration de 1 % et comparés à la lidocalne
(2 %).
Les résultats montrent que les substances examinées présentent aux concentrations utilisées une acti-
<EMI ID=95.1>
l'anesthésie de surface et l'anesthésie d'infiltration.
Bien que la présente invention ait été décrite en se référant particulièrement aux chlorhydrates pour l'utilisation pharmacologique, il est évident que 1=on pourrait utiliser des acides pharmacologiquement acceptables autres que l'acide chlorhydrique pour salifier les bases actives de l'invention.
REVENDICATIONS
1. Dérivés de la pyridine répondant à la formule générale
<EMI ID=96.1>
<EMI ID=97.1>
la position 2, 3 ou 4 du cycle de la pyridine ; R peut être l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur linéaire
<EMI ID=98.1>
groupe benzyle ; X peut être un halogène choisi parmi Cl, Br et J ; Y est l'hydrogène ou un halogène tel que le fluor, le brome et le chlore, ou encore un groupe mêthoxyle ; Z est 0 ou H2 ; et n peut être égal à 0 ou
<EMI ID=99.1>
2. Dérivés de la pyridine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Z est un atome d'oxygène et n est égal à zéro.
3. Dérivés de la pyridine suivant la revendication 1, caractérisés en ce que Z est un atome d'hydrogène et n est égal à zéro.
4. Dérivés de la pyridine suivant la revendication 1, caractérisé en ce que Z désigne deux atomes d'hydrogène et n est égal à 1.
<EMI ID=100.1>
essentiellement constitués de composés répondant à la
"New diphenyl-propylamino-pyridine derivatives to be used as drugs"
Inventors: paolo MASI
Angela MONOPOLI
Adone Carlo SARAVALLE
Cesare 210 The present invention relates to a series of new diphenylpropylamino-pyridine (DPP) which are analogues of phenpyra � ine and which are endowed with spasmolytic and myoresolutive activity affecting the smooth muscular system, as well as local anesthetic activity.
The invention relates more particularly to a series of new drugs corresponding to the general developed formula:
<EMI ID = 1.1>
<EMI ID = 2.1>
position 2, 3 or 4 of the pyridine ring: R may be hydrogen or a linear or branched C1 to C4 lower alkyl group or an arylalkyl group such as the benzyl group; x can be a halogen chosen from Cl, Br, and I y is hydrogen or a halogen such as fluorine, bromine and chlorine, or alternatively a nethoxyl group, z and 0 or H2; and n can be equal to 0 or 1, provided that Z is H2 when n = 1.
<EMI ID = 3.1>
above, that in which Y = H, Z = H2, n = 0 and in which NH is linked in position 4, commonly known as phenpyramine, is known from the specialist literature.
The compounds of the invention can be prepared by the original process for the preparation of phenpyramine as described in Belgian patent application n [deg.] 2/58364 filed on January 24, 1980 under the same name as the present patent application and incorporated herein for reference.
We know that drugs that are gifted. of a
<EMI ID = 4.1>
mainly constituted by so-called "neurotropic" drugs, because their action manifests itself at the synaptic or ganglionic level of the afferent autonomic nervous system, 'so that the spasmolytic action is generally part of a series of co lateral actions affecting various organs and
<EMI ID = 5.1>
The best known natural spasmolytic agents, have side effects to the
<EMI ID = 6.1>
organs with parasympathetic innervation (heart, eyes, exocrine glands), and on the central nervous system with a global action which is not always predictable, and is sometimes paradoxical. The undesirable activity of atropine drugs is considered to be due to a selective antagonistic action on muscarinic receptors, which is on the other hand necessary for the achievement of spasmolytic activity.
So it's obvious that the variety of unwanted side effects these alkaloids have is
a disadvantage when it is necessary to exploit therapeutically their spasmolytic action.
On the other hand, papaverine, which is the element
basic papaverine drugs, also known
under the name of myotropic spasmolytic drugs
because they act directly on the smooth muscular system, unlike scarinic antimu drugs whose action is manifested by the cholinergic system, whatever its effectiveness on animals, has lost its importance
in human therapy because the applicable therapeutic doses are often devoid of margin compared to the doses considered to be toxic.
In other words, the ideal spasmolytic drug should have a selective action on hollow organs with smooth muscles and not have side effects extending to other locations.
Local anesthetic activity of this drug would further improve its therapeutic efficacy.
It has now been found that a class of recently prepared compounds is endowed with remarkable spas action. direct molytic associated with local anesthetic activity while exhibiting low acute toxicity and reduced side effects. Some typical representatives of this class have no unwanted side effects.
A series of compounds in accordance with the invention which exhibit the desired pharmacological actions to the greatest degree have the structural formula I.
<EMI ID = 7.1>
in which R, X and n have the above meanings.
The following nonlimiting examples are given by way of illustration of the invention ...
Example 1 Preparation of N- (2'-pyridyl) -3,3 - diphenyl-propionamide.
120 g (0.53 mole) of 3.3- acid are suspended
<EMI ID = 8.1>
anhydrous benzene. The mixture is heated to its boiling point and refluxed for 8 hours, then the solvent is distilled off and removed
thionyl chloride in excess by wringing using a 40-50 [deg.] proboscis C. The acyl chloride thus obtained is then dissolved in 500 ml of dry benzene, treated with a solution of 99.64 g (1.06 mol) of 2-amino-pyridine and the mixture is heated for 8 hours at the boil. The solvent is removed
<EMI ID = 9.1>
15% and it is extracted with chloroform.
After evaporation of the solvent under vacuum, the product is recrystallized from ethylene methylene ether chloride, and 120 g of pure product are obtained (yield 30%). Pf = 126 - 128 [deg.] C.
Chromatography on silica gel plates 60 F254 with chloroforne / ethyl acetate as the eluting system
96/4: Rf = 0.35.
Infrared spectrum (KBr): 3280, 3060, 3020, 1680, 1658,
<EMI ID = 10.1>
(m, 15H, (aromatic 14H and NH) /; (t, j = 8. Hz, 1 H); 3.18 (d, j = 8 Hz, 2 H).
The compounds indicated in the following examples were prepared by the method of Example 1:
<EMI ID = 11.1>
Yield 74%
Pf = 236 - 238 [deg.] C
Chromatography on plates of silica gel 60F254 with chloroform / methanol 95/5 as eluent system:
Rf = 0.41.
IR (KBr): 3430, 3300, 3240, 3175, 3060, 3045, 1690, 1640 ,.
1610, 1585, 1550, 1290, 1195, 815, 760, 750, 730, 705,
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
pionamide.
<EMI ID = 14.1>
<EMI ID = 15.1>
with chloroform / methanol 95/5 as a system. eluting:
Rf = 0.29.
<EMI ID = 16.1>
1575, 1525, 1510, 1455, 1430, 1300, 1245, 1180, 1150, 1030,
965, 825, 780, 755, 740, 700 cm "<1> *
<EMI ID = 17.1>
namide.
Yield: 76%.
<EMI ID = 18.1>
Chromatography on 60F 25.4 silica gel plates with chloroform / ethyl acetate 94/6 as eluent:
Rf = 0.29.
IR (KBr): 3285, 3060, 3025, 2930, 1665, 1595,
1580, 1530,1510, 1435, 1295, 1220, 1160, 965, 825, 775,
<EMI ID = 19.1>
dry furan while cooling in an ice bath. As soon as the operation is complete, the mixture is heated to the boil and refluxed for 4 hours. We separate <EMI ID = 20.1>
the solvent is removed in vacuo. The residue is dissolved with 10% aqueous NaOH and extracted with chloroform. When-
<EMI ID = 21.1>
sidu in methylene chloride-ethyl ether and one
<EMI ID = 22.1>
77% yield.
Pf = 97 - 99 [deg.] C.
<EMI ID = 23.1>
with chloroform / methanol as eluent system:
Rf = 0.25.
<EMI ID = 24.1>
4.75 (widened m, 1H, NH); 4.07 (t, j = 8 Hz, 1H); 3.22 (m, 2H); 2.33d (m, 2H).
By bubbling dry HCl gas into a
<EMI ID = 25.1>
methylene chloride and by pouring the reaction mixture into ethyl ether, the hydrochloride is obtained
<EMI ID = 26.1>
The following compounds are prepared in accordance with the procedure described in Example 5:
<EMI ID = 27.1>
Yield: 60%
Pf = 83 - 85 [deg.] C. '
<EMI ID = 28.1>
IR (KBr): 3220, 3020, 1582, 1525, 1490, 1475,
1450, 1420, 1315, 1290, 1250, 1240, 793, 773, 752, 747,
<EMI ID = 29.1>
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
pylamine.
Yield: 75%.
Pf: amorphous product.
<EMI ID = 32.1>
95/5 chloroform / methanol as eluent; Rf '= 0.18.
IR (KBr): 3250, 3020, 2930, 1600, 1570, 1510,
<EMI ID = 33.1>
phenylpropylamine ,.
Yield: 70%.
Melting point: amorphous product.
Chromatography on silica gel plates 60 F254 with chloroform / ethyl acetate 90/10 as eluent system: Rf = 0.26.
IR (KBr): 3250, 3080, 3020, 2940, 2915, 1600,
1570, 1525, 1505, 1450, 1440, 1330, 1225, 1155, 765, 735,
<EMI ID = 34.1>
A solution of 5 g of N- (2'-pyridyl) is treated
-3,3-diphenylpropylamine in 50 ml of toluene with an excess of methyl iodide and it is heated to the boil.
After 3 hours of boiling under reflux,
the reaction mixture is cooled, poured into methyl ether and filtered, which gives the iodide <EMI ID = 35.1>
The following compounds occur. prepare by. the. procedure described in Example 9:
<EMI ID = 36.1>
ethylpyridinium.
Yield: 90%.
IR (KBr): 3240, 3030, 2935, 1644, 1588, 1535, 1495, 1178,
<EMI ID = 37.1>
2.55 (m, 2H); 1.45 (t, j = 7 Hz, 3H).
Example 11: 2- (3 ', 3' -diphenylpropyl-1 '-amino) -1benzylpyridinium bromide.
Yield: 97%.
IR (KBr): 3180, 3020, 1643, 1580, 1535, 1490, 1450, 1160,
<EMI ID = 38.1>
aromatic); 6.1 (d, J = 1 Hz, 2H); 3.8 (t, j = 8 Hz, 1H); 3.35 (m, 2H); 2.456 (m, 2H).
<EMI ID = 39.1>
methylpyridinium.
Yield: 80%.
IR (KBr): 3230, 3140, 3105, 3065, 1625, 1600, 1545, 1510,
1495, 1470, 1175, 1028, 818, 797, 779, 767, 752, 730, 710,
<EMI ID = 40.1>
<EMI ID = 41.1>
ethylpyridinium.
Yield: 85%.
<EMI ID = 42.1>
4.4 (m, 3H); 3.15 (m, 2H); 2.5 (m, 2H); 1.076 (t, d 7 Hz, 3H).
<EMI ID = 43.1>
Yield: 91%
IR (KBr): 3235, 3135, 3055, 1652, 1580, 1560, 837, 817,
<EMI ID = 44.1>
1-ethyl-pyridinium.
Yield: 87%
IR (KBr): 3250, 3220, 3135, 3030, 1650, 1580, 1555,1190,
<EMI ID = 45.1>
RMP (CDC13). 8.6 (m, 1H, (NH)); 8.2 7 (m, 14H aromatic); 4.22 (m, 3H); 3.21 (m, 2H); 2.51 (m, 2H); 1.416 (t, j = 7 Hz, 3H).
Some of the compounds prepared by synthesis have been subjected to a pharmacological test in accordance with the procedures described below, and the results are given in the tables discussed below. The following examples are obviously also given for explanatory purposes and
not limiting.
The compounds examined, in the form of hydrochlorides,
<EMI ID = 46.1>
tick and myoresolving, both in vitro and in vivo, with particular reference to papaverine, and the corresponding effects have been reported, both on the basis of spontaneous motility and on that of the excitation induced on viscera isolated at using certain spasmogenic agents (BaCl2, acetylcholine), using for <EMI ID = 47.1>
the doses at which some of the compounds examined are not very soluble, the solvent sulfoxide was used
<EMI ID = 48.1>
tives on the preparations considered.
Finally, to determine the dose necessary to obtain a 50% reduction in the amplitude of the contrac-
<EMI ID = 49.1>
The ileum segments were taken from 2.5 kg New Zealand male rabbits, suspended in isolated organ baths containing a saline buffer solution commonly known as Tyrode,
<EMI ID = 50.1>
was previously immersed in the solution for about an hour until the osmotic equilibrium was reached.
At the end of this time, the various compounds were poured into the bath in progressive doses until absolutely complete disappearance of the spontaneous activity in the organ. For comparison, tests were carried out in parallel with papaverine.
<EMI ID = 51.1>
the amplitude of the basal contraction are given in table 1.
(A typical composition of Tyrode is the following
<EMI ID = 52.1>
BOARD
<EMI ID = 53.1>
Examination of Table 1 shows that all of the compounds examined are effective in arresting spontaneous movements of the rabbit ileum at lower concentrations than papaverine.
Example 17: In vitro action on the rabbit ileum stimulated by BaCl2.
We studied the antagonizing activity of the same
<EMI ID = 54.1>
bath at a concentration of 50 mcg / ml one minute before each test. For this preparation too, a comparison was made with papaverine.
<EMI ID = 55.1>
compound in Table 2.
TABLE 2
<EMI ID = 56.1>
It is noted in this table that all of the compounds inhibit the contraction induced by BaCl at lower concentrations than does papaverine.,
EXAMPLE 18 In Vitro Suppression of Spasm Induced by
<EMI ID = 57.1>
On the guinea pig ileum, which has minimal intrinsic motility, but remarkable sensitivity to agents causing contracture or relaxation of the intestinal smooth muscle system, it was possible to carry out an additional assessment of the spasmolytic activity of the substances examined. . As spasmogens, acetylcholine and BaCl were used, which were respectively added to the bath at concentrations
<EMI ID = 58.1>
<EMI ID = 59.1>
dried, while maintaining the same dose range as for the rabbit ileum.
<EMI ID = 60.1>
500 g were sacrificed by head trauma, the ileum segments were removed, immersed in organ baths
<EMI ID = 61.1>
for about 30 minutes until it has reached equilibrium.
At the end of this time, the single doses of each substance to be examined were introduced 3 minutes before the spasmogenic substance which was brought into contact with the preparation for one minute. Before introducing the next dose of drug, the test organs were allowed to return to basal conditions and this was established using only the spasmogenic substance. The process was repeated for all other concentrations. Then, the comparison was made with the reference spasmolytic substance having a known activity, namely papaverine, while working under the same conditions by following the same procedure.
The IC 50 values are given in Tables 3 and 4.
TABLE 3
<EMI ID = 62.1>
<EMI ID = 63.1>
TABLE 4
<EMI ID = 64.1>
The tables above show that all of the compounds examined effectively stop the contraction induced by BaCl2 and acetylcholine.
In vivo spasmolytic activity
The study of the spasmolytic activity in vivo of the compounds examined was carried out by determining the progression of a bowl of vegetable charcoal in the intestine of a rat in accordance with the Loewe procedure (J. Am. Pharm. Ass. 28, 427, 1939).
EXAMPLE 19: effect on intestinal progression.
Male wistar rats weighing 150 to 180 g were used, divided into groups of 10 subjects, which were kept fasting for 18 hours before the test.
Two routes of administration have been considered, the oral route and the intraperitoneal route.
In the first series of tests, we administered '
<EMI ID = 65.1>
ailments in the form of an aqueous solution or suspension in gum arabic (10% in water) 40 minutes
<EMI ID = 66.1>
vegetable charcoal in gum arabic (20% in water).
The animals were sacrificed by head trauma 40 minutes after oral administration of the meal, opaque and their small intestine was removed. In the control group, an equal volume of saline was administered by the same route of administration. The second series of tests was carried out by administering the compounds
intraperitoneally 30 minutes before the opaque meal. The animals were sacrificed 40 minutes after swallowing the food bolus and their small intestine was removed. In the control group, an equal volume of physiological saline was injected, the total length of the small intestine and the progress of the opaque meal were measured on each of the animals sacrificed.
Table 5 shows the values corresponding to the percentage of progression of the food bolus 40 minutes after its ingestion compared to the total length of the small intestine, obtained by taking the average of 10 measurements, with the corresponding standard deviations.
TABLE 5
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
From this table it appears that the hydrochloride
<EMI ID = 69.1>
the most active to reduce the progression of an opaque meal by the two routes of administration considered. Example 20: Effect on intestinal motility stimulated by carbachol.
A series of tests was then carried out to evaluate the capacity of some of the compounds examined to inhibit the stimulating action on the intestinal motility of a dose of carbachol at the concentration of 30 mcg / kg administered intraperitoneally. Carbachol or carbamylcholine chloride is a known substance with parasympathetic action.
A procedure in accordance with the previous tests was adopted by injecting the compounds examined 30 minutes before carbachol and intraperitoneally.
by sacrificing the animals (rats) 20 minutes after the absorption of the opaque meal to be sure that the food bowl has not passed through the colon. The control group
received an equal volume of physiological saline.
The data in Table 6 were taken as described above, considering the percentage of intestinal progression of an opaque meal relative to the total length of the small intestine.
TABLE 6
<EMI ID = 70.1>
The table shows that the two compounds examined have a moderate inhibitory activity on the carbachol-stimulated progression of an opaque meal.
CENTRAL AND PERIPHERAL ANTICHOLINERGIC ACTIVITY
To assess possible systemic side effects, tests of central and peripheral anticholinergic activity were carried out on two animal species, the mouse and the rat.
Example 21
In the first series of tests, we used
SWISS male mice weighing 25 g on average
were divided into three groups of eight animals. To the first two groups, the substance was administered
<EMI ID = 71.1>
morine (butynylene-dipyrrolidine, at a dose of 25 mg / kg i.p.) at the respective doses of 50 and 100 ng / kg. The third group (control) received an equal volume of physiological saline.
In examining the effects resulting from the development of the action of Tremorine, in addition to the time of onset of tremors as an index of central activity, other parameters were considered, such as salivation and miosis, as indices of peripheral activity ..
TABLE 7
<EMI ID = 72.1>
+: presence of the effect (salivation, miosis, tremors)
-: absence of the effect. (salivation, miosis, tremors).
This table shows that the hydrochloride of N- (2'-
<EMI ID = 73.1>
opposes the effects of Tremorine neither centrally nor peripherally.
Example 22
Another series of experiments was carried out on male WISTAR rats with an average weight of 150 g to demonstrate the anticholinergic activity at the glandular level.
A first group (control) made up of six
<EMI ID = 74.1>
acetylcholine. After 3 minutes, a small piece was introduced into the connective sac of each animal.
<EMI ID = 75.1>
in the form of a red-brown spot on the paper.
To a second group of rats, the substances to.
<EMI ID = 76.1>
Acetylcholine jection: after 7 minutes, the peripheral cholinergic effect was observed as described for. the. witnesses.,
<EMI ID = 77.1>
table 8.
TABLE 8
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
with acetylcholine.
ACUTE TOXICITY (DL5.0)
<EMI ID = 80.1>
<EMI ID = 81.1>
carried out using male SWISS mice weighing on average 22 g and considering two routes of administration: the oral route and the intraperitoneal route.
Example 23
Groups of six animals were prepared per dose. These animals were kept under observation for seven
<EMI ID = 82.1>
experience.
During the observation period, changes in activity and behavior were monitored
<EMI ID = 83.1>
obtained a behavioral profile of the treated animals compared to other subjects who received reference drugs.
The calculation of acute toxicity was carried out by the procedure of Litchfield and Wilcoxon (J. Phamac.
<EMI ID = 84.1>
The acute toxicity values in mg / kg are given in table 9 in the form of average values with the corresponding confidence limits by comparison with papaverine.
TABLE 9
<EMI ID = 85.1>
<EMI ID = 86.1>
This table shows that the substances examined have a low oral toxicity, and a relatively low intraperitoneal toxicity.
It follows from the above that deriving them
<EMI ID = 87.1>
In particular, N- (2'-pyridyl) hydrochloride
-3,3-diph � nylpropylamine, N- (3'-pyridyl) hydrochloride <EMI ID = 88.1>
They are also active orally and intraperitoneally "in vivo" at doses which are in any case lower than those of papaverine to reduce spontaneous or carbachol-stimulated progression of the opaque meal.
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
this characteristic contributes to their therapeutic efficacy.
<EMI ID = 91.1>
low acute toxicity both orally and intraperitoneally.
The least toxic compound based on the tests performed was found to be hydrochloride
<EMI ID = 92.1>
no central anticholinergic side effects, even at high doses.
LOCAL ANESTHETIC ACTIVITY
The tests on the local anesthetic activity were carried out on two animal species: the rabbit and the mouse.
In the first series of experiments, the reaction to the corneal reflex in the rabbit after instillation of the substances to be examined into the connective sac was
<EMI ID = 93.1>
taken at the maximum dose compatible with total solubility in physiological saline (0.1%) and were compared with a common local anesthetic, lidocalne
(0.2%).
In the second series of experiments, the reaction to a painful urge was evaluated by applying hemostatic forceps to the base of the tail, 15 minutes after the intradermal injection of the substances.
(Brit. J. Pharmacol. 11, 104, 1956).
<EMI ID = 94.1>
at a concentration of 1% and compared to lidocalne
(2%).
The results show that the substances examined exhibit an activity at the concentrations used.
<EMI ID = 95.1>
surface anesthesia and infiltration anesthesia.
Although the present invention has been described with particular reference to hydrochlorides for pharmacological use, it is obvious that 1 = pharmacologically acceptable acids other than hydrochloric acid could be used to salify the active bases of the invention.
CLAIMS
1. Pyridine derivatives corresponding to the general formula
<EMI ID = 96.1>
<EMI ID = 97.1>
position 2, 3 or 4 of the pyridine cycle; R can be hydrogen or a linear lower alkyl group
<EMI ID = 98.1>
benzyl group; X can be a halogen chosen from Cl, Br and J; Y is hydrogen or halogen such as fluorine, bromine and chlorine, or also a methoxyl group; Z is 0 or H2; and n can be 0 or
<EMI ID = 99.1>
2. Pyridine derivatives according to claim 1, characterized in that Z is an oxygen atom and n is zero.
3. Pyridine derivatives according to claim 1, characterized in that Z is a hydrogen atom and n is zero.
4. Pyridine derivatives according to claim 1, characterized in that Z denotes two hydrogen atoms and n is equal to 1.
<EMI ID = 100.1>
essentially consisting of compounds meeting the