JPS6027671B2 - 薬剤として有用な新規のジフェニルプロピルアミノ−ピリジン化合物 - Google Patents
薬剤として有用な新規のジフェニルプロピルアミノ−ピリジン化合物Info
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- JPS6027671B2 JPS6027671B2 JP55072668A JP7266880A JPS6027671B2 JP S6027671 B2 JPS6027671 B2 JP S6027671B2 JP 55072668 A JP55072668 A JP 55072668A JP 7266880 A JP7266880 A JP 7266880A JP S6027671 B2 JPS6027671 B2 JP S6027671B2
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
本発明は、平滑筋系に作用する鏡壷および筋弛緩（ｍｉ
ｏｒｅｌａｘｉｎｇ）活性を有する、フェンピラミソ（
ｐｈｅｎｐｙｒａｍｉ肥）の同族体である新規のジフェ
ニルプロピルアミノーピリジン化合物系に関する。 特に、本発明は、次の構造一般式 （上記一股中、ジフェニルブロピルアミン基はピリジン
環の２、３または４位に結合しており；Ｒは水素あるい
は１〜４個の炭素原子を有する、低級の、直鏡または分
枝鎖アルキル基あるいはペンジル基であることができ；
Ｘは水素、臭素およびヨウ素からなる群から選ばれるハ
ロゲンであることができ；Ｙは水素、あるし、は弗素、
臭素および塩素からなる群から選ばれるハロゲンである
か、あるいはメトキシ基であり；Ｚは○または４であり
；且つｎは零または１であることができ、但しｎが１で
あるときにはＺが日２であることを条件とする）であら
わされる新規の薬剤系に関する。 上記一般式に含まれる化合物の中で、Ｙ＝日、Ｚ＝日２
、ｎ＝零で且つＮＨが４位に結合しており、現在フェン
ピラミン（ｐｈｅｎｐのａｍｉｎｅ）と呼ばれているも
のは専門的文献から公知である。 本発明の新規化合物は、本出願と同じ出願人名儀で昭和
５９王１月１０日に出願した特豚昭５５−１７３４号に
記載したフェンピラミンの原製造方法によって製造する
ことができる。多かれ少なかれ鍵塵活性を有する薬剤は
、その作用が求心性自律神経系のシナプスまたは神経節
しベルで現われ、従って鍵連作用は一般に種々の身体臓
器および区域に作用する一連の側副作用の一部分である
ので、主としていわゆる向神経性薬剤によって形成され
る。 かくして、例えば自然源の最も良く知られた鍵屋剤を構
成するアトロピン系薬剤は、自律神経系に作用し、それ
によって副交感神経支配を有する臓器（心臓、眼、外分
泌線）に影響を与え且つ必ずしも予測できず且つ時には
柔盾する幅広い作用で中枢神経系に作用する両方の副作
用がある。このアト。ピン系薬剤の望ましくない活性は
ムスカリン受容器への桔抗的選択作用によるものと見撤
されており、この作用は他方において鍵塵活性の達成に
必要である。従って、これらのアルカロイドがもってい
る種々の望ましくない副作用は、その鎮座剤作用を治療
上に役立てようとするときには欠点となる。これに反し
て、パパベリン系薬剤の基本要素であるパパベリン平滑
筋系に直接作用するので向筋性（ｍｉｏｔｒｏｐｉｃ）
鍵連薬剤とも呼ばれるが、それにも拘らず、その動物に
対する有効性は、適切な治療量が有毒と見倣される量に
関して機能的限界がないので、ヒトの治療における重要
性を失ってしまった。言い換えると、理想的な鏡連剤は
中空の平滑筋臓器に選択的に作用し、他の部位へは副作
用を及ぼさないものでなければならない。 これらの薬剤が有する局所麻酔活性はその治療の有効さ
をさらに改善するであろう。今回、本発明者らは、最近
製造した薬剤群が顕著な直接的鍵連作用と共に局所麻酔
性を有し、しかも急性叢性が低く且つ副作用の発現が少
ないことを発見した。 この群の典型的な代表薬剤の中には望ましくない副作用
を全く示さないものもある。大きな程度に所望の薬理作
用を示す、本発明の一連の化合物は構造式１を有する。 上記構造式１中、Ｒ、×、ｎは上記の意味を有する。 以下、本発明を幾つかの実施例に基づいて詳細に説明す
る。 但し、これらの実施例は言うまでもなく本発明を限定す
るためのものではない。実施例 １Ｎ一（２′ーピリジ
ル）一３・３ージフエニルプロピオンアミドの製造１２
０夕（０．５３モル）の３・３−ジフヱニルプロピオン
酸を９００私の無水ベンゼンに懸濁し、無水ベンゼン１
５０の
ｏｒｅｌａｘｉｎｇ）活性を有する、フェンピラミソ（
ｐｈｅｎｐｙｒａｍｉ肥）の同族体である新規のジフェ
ニルプロピルアミノーピリジン化合物系に関する。 特に、本発明は、次の構造一般式 （上記一股中、ジフェニルブロピルアミン基はピリジン
環の２、３または４位に結合しており；Ｒは水素あるい
は１〜４個の炭素原子を有する、低級の、直鏡または分
枝鎖アルキル基あるいはペンジル基であることができ；
Ｘは水素、臭素およびヨウ素からなる群から選ばれるハ
ロゲンであることができ；Ｙは水素、あるし、は弗素、
臭素および塩素からなる群から選ばれるハロゲンである
か、あるいはメトキシ基であり；Ｚは○または４であり
；且つｎは零または１であることができ、但しｎが１で
あるときにはＺが日２であることを条件とする）であら
わされる新規の薬剤系に関する。 上記一般式に含まれる化合物の中で、Ｙ＝日、Ｚ＝日２
、ｎ＝零で且つＮＨが４位に結合しており、現在フェン
ピラミン（ｐｈｅｎｐのａｍｉｎｅ）と呼ばれているも
のは専門的文献から公知である。 本発明の新規化合物は、本出願と同じ出願人名儀で昭和
５９王１月１０日に出願した特豚昭５５−１７３４号に
記載したフェンピラミンの原製造方法によって製造する
ことができる。多かれ少なかれ鍵塵活性を有する薬剤は
、その作用が求心性自律神経系のシナプスまたは神経節
しベルで現われ、従って鍵連作用は一般に種々の身体臓
器および区域に作用する一連の側副作用の一部分である
ので、主としていわゆる向神経性薬剤によって形成され
る。 かくして、例えば自然源の最も良く知られた鍵屋剤を構
成するアトロピン系薬剤は、自律神経系に作用し、それ
によって副交感神経支配を有する臓器（心臓、眼、外分
泌線）に影響を与え且つ必ずしも予測できず且つ時には
柔盾する幅広い作用で中枢神経系に作用する両方の副作
用がある。このアト。ピン系薬剤の望ましくない活性は
ムスカリン受容器への桔抗的選択作用によるものと見撤
されており、この作用は他方において鍵塵活性の達成に
必要である。従って、これらのアルカロイドがもってい
る種々の望ましくない副作用は、その鎮座剤作用を治療
上に役立てようとするときには欠点となる。これに反し
て、パパベリン系薬剤の基本要素であるパパベリン平滑
筋系に直接作用するので向筋性（ｍｉｏｔｒｏｐｉｃ）
鍵連薬剤とも呼ばれるが、それにも拘らず、その動物に
対する有効性は、適切な治療量が有毒と見倣される量に
関して機能的限界がないので、ヒトの治療における重要
性を失ってしまった。言い換えると、理想的な鏡連剤は
中空の平滑筋臓器に選択的に作用し、他の部位へは副作
用を及ぼさないものでなければならない。 これらの薬剤が有する局所麻酔活性はその治療の有効さ
をさらに改善するであろう。今回、本発明者らは、最近
製造した薬剤群が顕著な直接的鍵連作用と共に局所麻酔
性を有し、しかも急性叢性が低く且つ副作用の発現が少
ないことを発見した。 この群の典型的な代表薬剤の中には望ましくない副作用
を全く示さないものもある。大きな程度に所望の薬理作
用を示す、本発明の一連の化合物は構造式１を有する。 上記構造式１中、Ｒ、×、ｎは上記の意味を有する。 以下、本発明を幾つかの実施例に基づいて詳細に説明す
る。 但し、これらの実施例は言うまでもなく本発明を限定す
るためのものではない。実施例 １Ｎ一（２′ーピリジ
ル）一３・３ージフエニルプロピオンアミドの製造１２
０夕（０．５３モル）の３・３−ジフヱニルプロピオン
酸を９００私の無水ベンゼンに懸濁し、無水ベンゼン１
５０の
【中に４４の‘のＳＯＣ１２を含む溶液で処理す
る。 この混合物を沸点まで加熱し、８時間還流した後、溶媒
を蟹去し、温度４０〜５０℃で吸引ポンプで吸引して過
剰塩化チオニルを除去する。かくして得られた塩化アシ
ルを次に５００の‘の乾燥ベンゼンに溶解し、９９．６
４夕（１．０６モル）の２ーアミノピリジンの溶液で処
理し、沸点で８時間加熱する。真空下で溶媒を除去し、
残留物を１５％ＮａＯＨ溶液で処理し、クロロホルムで
抽出する。真空下で溶媒を蒸発したのち、生成物を塩化
メチレンーェチルェーテルから再結晶して１２０夕の純
生成物を得る（収率８０％）。融点：１２６〜１２８午
０ クロロホルム／酢酸エチル９６／４を溶離液として用い
るキーゼルゲル（Ｋｉｓｅｌ鉾１）６岬２弦プレー上で
のクロマトグラフイー：Ｒｆ＝０．３５赤外スペクトル
（ＫＢｒ）：３２８０、３０６０、３０２０、１細り
１６班、１５９〆 １５７＆ １５２５、１４９２、１
３００、１１９入 ９７２、７８２、７６リ７４４ ７
２＆ ７００の‐１。 プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣ１３）：８．９÷６．５／
（ｍ、１弧、（１岬芳香族およびＮＨ））／：４．７４
（ｔ、Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）；３．１６（ｄｌ、Ｊ＝８Ｈ
Ｚ、２Ｈ）。下記の実施例で示す化合物は実施例１の方
法で製造したものである。 実施例 ２ Ｎ一（３′ーピリジル）−３・３−ジフエニルプロピオ
ンアミド。 収率：７４％ 葛＆点：２３６〜２３８℃ クロロホルムノメタノール９５／５を溶滋液として用い
るキーゼルゲル６価２弦プレート上でのクロマトグラフ
イー：Ｒｆ＝０．４１。 ｍ（ＫＢｒ）：３４３０、３３００、３２４０、３１７
５、３０６１、３０４５１６９０、１６４止１６１Ｑ
Ｉ斑５、１５５０、１２９０、１１９ふ ８１ふ ７６
ｕ ７５０、７３０、７０５、６９７仇‐１。 ＰＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）：９．５÷７．２／（ｍ、１
弧（１岬芳香族およびＮＨ）／、４．６２（ｔ、Ｊ＝８
ＨＺ、ＩＨ）；３．４５６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、が）。実
施例 ３Ｎ一（２ーピリジル）一３−フエニル−３−ｐ
ーメトキシフエニルプロピオンアミド収率：８０％ 融点：１０８〜１１ぴ０ クロロホルム／メタノール９５／５を溶雛液として用い
るキーゼルゲル６岬棚上でのクロマトグラフイー：Ｒｆ
＝０．２９ｍ（ＫＢｒ）：３２９０、３０６０、３０２
０、２９５０、２９３０、１６６〇１６１０、１５９５
１５７ふ１５２５、１５１０、１４５５、１４３０、１
３００、１２４５、１１８０、１１５０、１０３０、９
６５、８２５ ７８０ ７５ふ ７４０、７００弧‐１
。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．８５（Ｓ、広くなったＩＨ
、ＮＨ）；８．３０÷６．７０（ｍ、１３日芳香族）：
４．６２（ｔ、Ｊ＝８日２、ＩＨ）；３．７０（Ｓ、が
、ＯＣＨ３）；３・０３６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、が）。実
施例 ４Ｎ−（２−ピリジル）一３ーフエニルー３一ｐ
ーフルオロフニルプロピオンアミド収率：７６％ 融点：１２８〜１３０℃ クロロホルム／酢酸エチル９４／６を溶雛液として用い
るキーゼルゲル６価２封プレート上でのクロマトグラフ
イー：Ｒｒ＝０．２３ｍ（ＫＢｒ）：３２８５、３０６
０、３０２５、２９３０、１６６５、１５９５ １斑０
、１球以 １５１０ １４３５、１２９６、１２２０、
１１６０ ９６５ ８２５ ７７ふ ７４ふ ６９＆沫
‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）二８７（ｍ、ＩＨ、ＮＨ）；８．
４÷６．６（ｍ、１３日、芳香族）；４．７５（ｔ、Ｊ
＝８ＨＺ、ＩＨ）：３．１６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、が）。
実施例 ５Ｎ−（２′ーピリジル）−３・３ージフヱニ
ルプロピルアミンの製造乾燥テトラヒドロフラン１５０
必中にＮ−（２−ピリジル）−３・３ージフエニルプロ
ピオンアミド２０夕を含む溶液を、乾燥テトラヒドロフ
ランｌｏｏの‘に過剰の水素化リチウムーアルミニゥム
（ＬｉＡＩＨ４）を含む懸濁液に、氷浴中で冷却しなが
ら徐々に添加する。 混合が終了したら、混合物を沸点まで加熱し、４時間還
流させる。次にテトラヒドロフラン水溶液で過剰のＬｉ
ＮＨ４を溶解し、溶媒を真空下に除去する。残留物を１
０％ＮａＯＨ水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出する
。溶媒を蒸発させた後、残留物を塩化メチレン・エチル
エーテルから再結晶して純Ｎ−（Ｚ−ピリジル）一３・
３ージフェニルプロピルアミンを７７％の収率で得る。
融点：９７〜９９ｑｏ クロロホルムノメタノール９０／１０を溶雛液として用
いるキーゼルゲル６岬２鼠プレート上でのクロマトグフ
イー：Ｒｆ＝０．２をｍ（ＫＢｒ）：３２４５、３雌０
、３０５０、３０２５、２９４０、２９２０ ２８７５
、１６００１５７ふ１５２５、１４９２、１４８５、１
１６０、１０６２、１０３０、斑３ ７７０、７５０、
７４ｕ ６９８弧一１０ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．３
÷６．１（ｍ、１』日芳香族）：４．７５（ｍ広くなっ
た、ＩＨ、ＮＨ）；４．７０（ｔ、Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）
；３２２（ｍ、２Ｈ）；２．３３６（ｍ、が）。 Ｎ一（２′ーピリジル）−３・３−ジフエニルプロピル
アミンの塩化メチレン溶液中に乾燥ＨＣＩガスをバブリ
ングさせ且つ反応混合物をエチルエーテル中に注入する
ことにより、融点１２３〜１２５℃の対応する塩酸塩を
得る。 実施例５記載の方法で下記の化合物を製造した。 実施例 ６ Ｎ−（３′ーピリジル）−３・３ージフヱニルプロピル
アミン収率：６０％ 融点：８３〜８５℃ クロロホルム／メタノール９５／５を溶雛液として用い
るキーゼルゲル６０Ｆ２熱プレート上でのクロマトグラ
フイ−：Ｒｆ＝０．５０。 ｍ（ＫＢｒ）：３松０、３０２０、１５８２、１５２５
、１４９０、１４７ふ １４５０、１４２０ １３１５
１２９０、１２５０、１２４０、７９３ ７７３ ７
５２・７４７・６８９弧‐１０ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：
８．１÷６．６（ｍ、１４日芳香族）：４．０９（ｔ、
Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）；３．７（ｎｌ極めて広くなった、
ＩＨ、ＮＨ）：３，１７（ｍ、が）、２．３５８（ｍ、
２Ｈ）。 塩酸塩の融点：２０５〜２０７０。 実施例 ７ ７−（２−ピリジル）一３−フエニル−３−ｐ−メトキ
シフエニルプロピルアミン収率：７５％ 融点：無定形生成物 クロロホルム／メタノール９５／５を溶機液として用い
るキーゼルゲル６岬２鼠プレート上でのクロマトグラフ
イー：Ｒｆ＝０．１８瓜（ＫＢｒ）：３２５０、３０２
０、２９３０、１６００、１５７０、１５１０、１４４
０、１３２１ １２４５ １１７５、１１５０、１０３
０、７７０７３を ６９５肌‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．２０÷６．１０（ｍ、１３
日芳香剤）；４．８０（ｍ、ＩＨ、ＮＨ）；４．０１（
ｔ、Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）；３．７２（Ｓ、細、ＯＣＨ３
）；３．２０（ｍ、２Ｈ）：２．３１６（ｍ、２Ｈ）
。 実施例 ８ Ｎ−（２−ビリジル）−３−フエニル−３−ｐ−フルオ
ロフエニルプロピルアミン収率：７０％ 融点：線形生成物 クロロホルム／酢酸エチル９０／１０を溶雛液とするキ
ーゼルゲル６岬２乳プレート上でのクロマトググラフイ
ー：Ｒｆ＝０．２氏瓜（ＫＢｒ）：３２５０、３０８０
、３０２０、２９４０、２９１５、１６０い１５７０、
１５２ふ１５０を １４５０、１４４０、１３３０、１
２２ふ１１５５ ７６５ ７３５ ６９熱ネ‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．４÷６２（ｍ、１班芳香族
）：４．６（ｍ、広くなった、ＩＨ、ＮＨ）；４．０７
（ｔ、Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）；３．２５（ｍ、２Ｈ）；２
．３５８（ｍ、２Ｈ）。実施例 ９ョウ化２−（３′・
３−ジフェニルプロピル−１′−アミノ）−１−メチル
ピリジニウムの製造トルエン５０の【中にＮ−（２′−
ピリジル）一３・３ージフェニルプロピルアミン５夕を
含む溶液を過剰のョウ化メチルで処理し、沸点まで加熱
する。 還流下で３時間沸騰させた後、反応混合物を冷却し、エ
チルエーテル中に注入し、炉過してョウ化２一（３′・
３−ジフェニルプロピルー１′−アミノ）一１−メチル
ピリジニウムを９０％の収率で得る。 爪（ＫＢｒ）：３２２０、３０２５、２９５５、２９３
５、１６４５、１斑＆ ＩＳ紙、１４郷、１３１０、１
１８５、１０６７、７８０、７７０、７５い ７４０、
７０５ ７０Ｑネ‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣＷ：８２÷６．５（ｍ、１岬芳香族）：
４．１（ｓ、細および、カバーされた、ｔ、ＩＨ）：３
．５（ｍ、斑）：２．５６６．（ｍ、が）。実施例９記
載の方法で下記化合物を製造した。実施例 １０ョウ化
２−（３・３′ージフエニルプロピル−１′ーアミノー
１ーヱチルピリジエウム収率：９０％ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４０、３０３０、２９３５、１６
４４、１斑８、１５３ふ １４９５、１１７８、１１５
８、７磯、７５０、７００仇‐ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：
８．４÷６．４（ｍ、１４日芳香族およびＮＨ）：４．
５６（ｑ、Ｊ＝７ＨＺ、２Ｈ）；４．０９（ｔ、Ｊ＝８
ＨＺ、ＩＨ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；２．５５（ｍ、
汎）；１．４５（ｔ、Ｊ＝７ＨＺ、斑）。 実施例 １１臭化２一（３′・３′ージフヱニルプロピ
ル−１′ーアミノ）一１一ベンジルピリジニウム収率：
９７％ ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８０、３０２０、１６４３、１５
８０、１５３５、１４９０、１４５以１１６０、７５０
、７３ふ ７００ ６９５仇‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：９．１（ｍ、ＩＨ、ＮＨ）；８
．２÷６．４（ｍ、１帆、芳香族）：６．１（ｄ、Ｊ＝
ＩＨ２、２Ｈ）；３．８（ｔ、Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）；３
．３５（ｍ、班）；２．４５６（ｍ、班）。実施例 １
２ ョウ化３−（３′・３′ージフェニルブ。 ピルー１′ーアミノ）−１ーメチルピリジニウム収率：
８０％ ｍ（ＫＢｒ）：３２３０、３１４０、３１０５、３０６
５、１６２５、１６０ｕ１５４５、１５１Ｑ１４９５１
４７０、１１７５、１０２８、８１８、７９７、７７９
、７６７、７５２、７３０、７１０、７０３、６６７‐
１。 実施例 １３ ョウ化３一（３′・３′ージフェニルプロピルー１′ー
アミノ）一１−エチルピリジニウム収率：８５％ 爪（ＫＢｒ）：３２泌、３１４０、３０７０、３０２０
、２斑０、２９４０ ２７２０、２８７０１６２５１６
００、１５９０、１５５０、１５１０、１４９５、１１
７０、１１５５、１０２８、８２０、７９５、７８以
７６４ ７３止 ７０ふ ６７５肌‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．７÷７（ｍ、１斑、（１凪
芳香族およびＮＨ））：４．４（ｍ、知日）；３．１５
（ｍ、が）：２．５（ｍ、が）；１．０７６（ｔ、Ｊ：
７ＨＺ、細）。実施例 １４ ョウ化４−（３′・３−ジフェニルプロピル−１′−ア
ミノ）一１−メチルピリジニウム収率：９１％ ｍ（ＫＢて）：３２３５・３１３５・３０５５・１６５
２・１５８０・１５６リ８３７、８１７、７８５ ７５
２、７４７、７１い ６７＆】−１０ＰＭＲ（ＣＤＣ１
３）：８．４６（ｍ、ＩＨ、（ＮＨ）；８．０５÷７（
ｍ、１凪、芳香族）：４．１５（ｔ、Ｊ＝８日２、ＩＨ
）：３．９（ｓ、班）；３．１２（ｍ、２Ｈ）：２．５
６（ｍ、２Ｈ）。 実施例 １５ ョウ化４一（３′・３−ジフェニルプロピルー１′−ア
ミノ）一１ーエチルピリジニウム収率：８７％ ｍ（ＫＢｒ）：３２５０、３２２０、３１３５、３０３
０、１６５０、１斑０、１５５５、１１９０、１０４０
、１０３０、８３０、８１０、７８０ ７５２、７４０
７１Ｑ ６９８肌‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．６（ｍ、ＩＨ、（ＮＨ）；
８．２÷７（ｍ、１岬芳香族）；４．２２（ｍ、紺）；
３．２１（ｍ、が）；２．５１（ｍ、が）；１．４１６
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、９Ｈ）。合成した化合物の幾つかを
下記方法によって薬理学的試験を行い、以下の表中に示
し且つ下で論ずるような結果を得た。下に示す実施例は
、勿論説明のためのものであり、本発明を限定するため
のものではない。試験管内および生体内の両方の鎮座お
よび筋弛緩（ｍｉｏｒｅｌａ幻ｍｇ）活性に関する限り
、塩酸塩の形で、特にパパベリンを参照して被検化物の
試験を行い、各試験に対し最も便利な標本を用いること
により自発的運動性およびある種の蓮鱗原物質（ｓｐａ
ｓｍｏｇｅｎｌｃａｇｅｎｔｓ）（弦ＣＩ２、アセチル
コリン）によって隔離内蔵に惹起される興奮の両方を基
礎にして関連作用を指通した。 被検化合物のあるものがほとんど可溶でない投与量では
、溶媒としてジメチルスルホキシドを考えている標本に
対して不活性である濃度で使用した。最後に、出発時に
対して収縮の大きさの５０％低下を有するのに必要な量
（ＣＩ則）を決定するため、各物質の等モル濃度を用い
た。 試験管内での鎖壷および筋弛緩活性 実施例 １６ 兎の回腸の自発的運動性 被検物質の自発的運動性に対する作用を、マグナス（Ｍ
ａｇｎｕｓ）の方法（〜ｃｈ．Ｇｓ、Ｐｈ＄ｉｏｌｌ０
２、１２３ １９０４）で６個の兎回腸標本について評
価した。 回腸切片は体重２．５ｋ９のニュージーランド産雄兎か
ら取り出し、現在タィロード（Ｔｙｒｏｄｅ）として知
られている緩衝食塩水を含む、隔離臓器用浴中に懸濁し
、３７０に保ち、最後に０２−Ｃ０２（９５％−５％）
混合物で酸素飽和した。 標本の自発的運動性をミクロ力量計に接続した等張トラ
ンスデューサーで測定した。谷藤本は前もって溶液中に
浸透平衡に達するまで約１時間放置しておいた。この時
間後、単一の化合物を臓器の自発的活動の全く完全な消
失を認めるまで徐々に浴に注入した。比較のためパパベ
リンにより平行試験を行なつた。基本的収縮の大きさの
５０％低下を有するための所要濃度を示すＣＩ５。 価を第１表に示す。（タィロードの典型的な組成は下記
の通りである。ＮａＣＩ １３６．９ミリモル／１：Ｋ
Ｃ１２．６８ミリモル／１；ＭｇＣ１２１．０５ミリモ
ル／１；ＣａＣ１２１．８０ミリモル／１；ＮａＨＰ０
４ ０．４２ミリモル／１；ＮａＨＣ０３ １１．９ミ
リモル／１：葡萄糖５．５６ミリモル／１）。第１表 家鬼の回腸の試験管内における自発的運動性第１表から
、すべての被検化合物がパパベリンより低濃度で兎の回
腸の自発的運動を抑制するのに有効であることが認めら
れる。 実施例 １７ 筋ＣＩ２で刺激された兎の回腸に対する試験管内作用各
試験の１分前に５０ムタ／のとの濃度で裕中に導入した
ＢａＣ１２によって誘起された蓮鰹に措抗する同上の化
合物の活性を研究した。 この標本に対しても、最後にパパベリンによる比較を行
った。舷ＣＩ２で誘起された収縮を５０％低下させるた
めの各化合物の所要濃度を示すＣＩ２。値を第２表に示
す。第２表 隔離兎回腸における舷ＣＩ２誘起収縮 第２表から、すべての被検化合物がパパベリンより低濃
度で故ＣＩ２誘起収縮を抑制することが認められる。 実施例 １８ モルモット回腸のＢａＣ１２誘起蓮鰹およびアセチルコ
リン誘起屋蟹の試験管内抑制最少の固有運動性をもつが
腸平滑筋系の収縮または弛緩を誘起する薬剤に対して顕
著な感受性を有するモルモットの回腸について、被検物
質について、被検物質の鍵達活性をさらに評価すること
ができた。 塵肇原物質（ｓｐａｓｍｏ鉾ｎｌｃａ袋ｎｔｓ）として
ァセチルコリンおよ舷ＣＩ２を用い、それぞれ０．１山
夕／の【および５０メタ′私の最終濃度になるように格
に添加した。各化合物に対して１の固のモルモット回腸
標本を作り、しかも兎回腸で用いたのと同じ投与量範囲
に保った。 体重４００−５００夕の白っぽい雄モルモットを頭蓋損
傷によって殺し、回腸切片を取り出し、３７０のタィロ
ード（Ｔｙｒｏｄｅ）溶液を含む隔離臓器用格に浸潰し
、Ｑ−Ｃ０２（９５％−５００）混合物で酸素飽和した
。 ミクロ力量計と接続した等狼トランスデューサーで収縮
を測定した。各標本を平衡に達するまで約３０分間浸潰
させておいた。この時間後、各被検物質の単一量を導入
して３分後に麗筆原物質（ｓｐａｓｍｏ袋ｎｉｃｓ地ｓ
ｔａｍｅ）を導入し、１分間標本と接触させた。 次の量の薬剤を導入する前に、被検臓器の基本的条件を
回復させ、このことを蓮肇原物質（ｓｐａｓｍｏ鉾ｎに
ｓ肋ｓねｎｃｅ）のみを用いて確かめた。後で、既知の
活性を有する標本の鍵盤・性物質すなわちパパベリンに
よる比較を、同一条件および同一方法で行つた。ＣＩ５
。 値を第３表および第４表に示す。第３表 試験管内でのモルモット回陽の母ＣＩ２誘起収縮第４表
試験管内でのモルモット回腸のアセチルコリン誘起収縮
上記第３表および第４表は、すべての被検化合物がＢａ
Ｃ１２誘起収縮およびアセチルコリン誘起収縮の抑制に
有効であることを示している。 生体内における鍵壷剤活性 被検化合物の生体内鍵屋活性についての研究を、ロェウ
ェ（Ｌｏｅｗｅ）の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｆｈａｎｎ．船ｓ
．２＆４２７、１９３７）に従って、ラット腸内におけ
る植物炭塊の進行の測定によって行った。 実施例 １９腸内進行に及ぼす影響体重１５０〜１８０
夕の雌ウイスターラツトを用い、１０匹ずつの群に分け
、１錨時間絶食を保った後、試験を行った。 経口および腹腔内の２つ投与方法が考えられた。 第１組の試験では、各群の動物に、各化合物を水溶液ま
たはアラビアゴム（１０％水溶液）中の懸濁液の形で経
口投与し、４０分後、アラビアゴム（２０％水溶液）中
に５％の植物炭を含む懸濁液からなる不透明食を経口投
与した。 不透明食の経口投与の４０分後に頭蓋損傷によつて動物
を殺し、小腸を取り出した。 対照群には、等容量の食塩水を同一の投与方法で投与し
た。第２組の試験では、化合物を腹腔内投与してから３
０分後に不透明食を投与した。この食餌塊をのみこんで
から４０分後に動物を殺し、小腸を取り出した。対照群
へは等容量の食塩水を注射した。殺した動物のおのおの
につき、小腸の全長と不透明食の進行を測定した。第５
表は１０回の測定の平均値と関連する標準誤差とから得
られた、小腸の全長に対する燕下４０分後の食餌塊の進
行の百分率に対応する値を示す。 ５ ラットＫおける不透明食の腸内進行に及ぼす影響第５表
から、Ｎ−（２′−ピリジル）−３・３ージフェニルプ
ロピルアミン塩酸塩は考えたどちらの投与方法でも不透
明食の進行を減少させるのに最も活性な化合物であるこ
とがわかる。 実施例 ２０ カルバコール刺激運動性に及ぼす影響 次に、腹腔内に投与するとき、３０ムタ′ｋ９の濃度の
カルバコール量の賜の運動性に対する刺激作用の妨害能
力を幾つかの彼検化合物について評価するため、もう１
組の試験を行った。 カルバーコールすなわち塩化カルバミルコリンは副交感
神経刺激作用を有する公知の物質である。前記試験方法
を採用し、カルバコール投与の３０分前に被検化合物を
腹腰内注射し且つ不透明食投与の２０分間後に食餌塊が
結腸中に通過しないことを確かめるために動物（ラット
）を殺した。 対照群には等容量の食塩水を投与した。前述のように、
小腸の全長に対する不透明食の腸内進行百分率を考える
ことにより、第６表中に示したデータの検査を行った。 第６表 ヵ／しバコールＫよる刺激後のラットの腸内進行Ｋ及ぼ
す影響（１０回の測定の平均値と関連する標準誤差）第
６表は、両被検化合物が共にカルバコール刺激後の不透
明食進行に対して適度の抑制活性を有することを示して
いる。 中枢及び末梢コリン作動抑制活性 あり得べき、いやな側副系効果を評価するために、中枢
及び末梢コリン作動抑制活性の試験を２種の動物、すな
わちマウスとラットを使って実施した。 実施例 ２１ 第１シリーズの試験において、平均２５９のスイス雄マ
ウスを用い、８匹ずつの３群に分けた。 最初の２群には、トレモリン（プチニレンージピロジン
、２５の９／ｋ９腹睦内の投与量で）を注射する３０分
前に、被検物質をそれぞれ５０雌／ｋ９および１００の
９／ｋ９の投与量で腹腔内腹腔した。第３群の対照群に
は等容量の食塩水を投与した。トレモリンの作用の発現
中、トレモロンで譲起される作用の観察において、中枢
活性の指数としての振額の出現時間と共に、末梢指数の
指数としてのよだれ症および縞瞳のようなパラメータを
も注意深く観察した。 第７表 トレモリン ‘のマウスＫおける および末梢コリン
作動抑制活性十：作用（振頭、よだれ症、縮瞳）あり一
：作用（振頭、よだれ症、縮瞳）存し 第７表から、使用した量のＮ−（２′ーピリジル）−３
・３ージ‐フエニルプロピルアミン塩酸塩は中枢レベル
でも末梢レベルでもトレモリンの作用に措抗しないこと
が認められる。 実施例 ２２ 腺レベルでのコリン作動抑制活性を示すため、平均１５
０夕の雄ゥィスターラツトについてもう１つのシリーズ
の実験を行った。 ６匹から成る第１群には１６０山夕のアセチルコリンを
皮下注射した。 ３分後、各ラットの結膜姿中に炉紙の少片を導入した。 炉紙上に赤褐色斑点の形でムスカリン作用が現われた。
第２群のラットには、ァセチルコリン注射の３０分前に
被検物質を前に使用した量で腹腔内投与し、３分後、対
照について説明したように末梢コリン作動作用を観察し
た。観察結果は第８表に示す通りである。 第８表 アセチルコリンによる血涙に 対するコリン作動抑制活性 十：作用（血涙）あり ：用 血涙）なし 第８表は投与量５０帆／ｋｇで塩酸塩の形のＮ−（２′
ーピリジル）一３・３ージフエニルプ。 ピルアミンおよびＮ一（３−ピリジル）一３・３ージフ
ェニルプロピルアミンは共にアセチルコリン誘起血涙を
抑制しないことを示している。急性毒性（Ｄ−ｏ） 被検物質での処理された動物の５０％の致死量を平均２
２夕のスイスマウスを用い、経口および腹腔内の両投与
経路を与えて測定した。 実施例 ２３ 各投与量に対して６匹ずつの群を用意し、７日間観察下
に保ち、実験前夜から断食させた。 観察期間中、可能な且つ明らかな活動および挙動変化を
ィルゥィン（ＩＭｉｎ）試験を用いて管理し、被処理動
物の挙動概要を、標準薬剤が授与される他の動物に対し
て得た。急性毒性の計算はリッチフィールドおよびウィ
ルコクソン（ＬｉｔｃｈｆｊｅｌｄａｎｄＷｉｌｃｏｘ
ｏｎ）の方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
．９０ ９９１９４９）を用いて行った。 雌／ｋ９の急性毒性値は、パパベリンと比較して、平均
値の形で、関連する信頼限界と共に第９表に示してある
。第９表 マウスにおける急性毒性 第９表からわかるように、被検物質は経口毒性が低く且
つ腹腔内毒性も比較的低い。 以上のことから、被検譲導体は適度な筋弛緩（ｍｉｏｒ
ｅｌａｘｉｎｇ）活性および鍵崖活性を有し、且つパパ
ベリンに比べて低濃度で、鬼の回腸の自発的運動性およ
び舷ＣＩ２議超収縮を減少させる。 特に、Ｎ一（２−ピリジル）一３・３−ジフェニルプロ
ピルアミン塩酸塩、Ｎ−（３′ーピリジル）−３・３ー
ジフェニルプロピルアミン塩酸塩およびョウ化２−（３
・３′ージフェニルプロピル−１′−アミ／）−１ーメ
チルピリジニウムは鰍ＣＩ２で刺激されたモルモットの
回腸に対してもパパベリンより明らかに活性であり且つ
アセチルコリン誘起収縮に対しても有効である。これら
はまた、不透明食の自発的または、カルバコール刺激進
行の減少においてもパパベリンより幾らか低い投与量で
、生体内で、経口的および腹腔内的に活性である。 さらに、既に述べたように、被検化合物の中には局所麻
酔活性のあるものがあり、かかる特性はその治療の有効
性を助長する。 被検化合物は同時に経口および腹腔内の両方の急性毒性
が低い。 行った試験に基づいて低毒性の化合物はＮ−（Ｚーピリ
ジル）−３・３ージフエニルプロピルアミン塩酸塩であ
ることがわかったが、この化合物は高投与量でも中枢レ
ベルでのコリン作動抑制の副作用を示さない。 局所麻酔活性 鬼およびマウスの２種の動物種を用いて局所麻酔活性の
試験を行った。 第１組の実験では、結膜裏中に被検物質を点眼した後の
兎の角膜反射に対する反応を評価した（Ｊ．Ｂｕｌｌ．
Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０、５８０、１９２３
）。 被検化合物、Ｎ一（２−ピリジル）−３・３ージフェニ
ルプロピルアミン塩酸塩およびＮ−（３′ーピリジル）
一３・３−ジフエニルプロピルァミン塩酸塩は、食塩水
中の全溶解度と一致する最大投与量（０．１％）で使用
し且つ公知の局所麻酔剤リドカィン（０．２％）と比較
した。第２組の実験では、物質を皮内注射してから１５
分後に尾の基部に止血鉛子を適用することによって、マ
ウスの産痛衝動に対する反応を評価した（Ｂｒｉｔ，Ｊ
，Ｐｈａ皿ａＣｏｌ，ＩＩ、ＩＯＬ Ｉ９５６）。 被検化合物、Ｎ−（２ーピリジル）−３・３−ジフェニ
ルブロピルァミン塩酸塩およびＮ−（３′ーピリジル）
一３・３−ジフエニルプロピルアミン塩酸塩は１％の濃
度で使用し、リドカィン（２％）と比較した。結果は、
使用した濃度での被検物質が表面麻酔法および浸潤麻酔
法の両方に関して局所麻酔活性を有することを示した。 以上、本発明を、幾つかの実施例に基づき且つ特に薬学
的使用のための塩酸塩に関して説明したが、本発明の保
護範囲から逸脱することなく変化および（あるいは）変
更を行うことができることは明らかである。
る。 この混合物を沸点まで加熱し、８時間還流した後、溶媒
を蟹去し、温度４０〜５０℃で吸引ポンプで吸引して過
剰塩化チオニルを除去する。かくして得られた塩化アシ
ルを次に５００の‘の乾燥ベンゼンに溶解し、９９．６
４夕（１．０６モル）の２ーアミノピリジンの溶液で処
理し、沸点で８時間加熱する。真空下で溶媒を除去し、
残留物を１５％ＮａＯＨ溶液で処理し、クロロホルムで
抽出する。真空下で溶媒を蒸発したのち、生成物を塩化
メチレンーェチルェーテルから再結晶して１２０夕の純
生成物を得る（収率８０％）。融点：１２６〜１２８午
０ クロロホルム／酢酸エチル９６／４を溶離液として用い
るキーゼルゲル（Ｋｉｓｅｌ鉾１）６岬２弦プレー上で
のクロマトグラフイー：Ｒｆ＝０．３５赤外スペクトル
（ＫＢｒ）：３２８０、３０６０、３０２０、１細り
１６班、１５９〆 １５７＆ １５２５、１４９２、１
３００、１１９入 ９７２、７８２、７６リ７４４ ７
２＆ ７００の‐１。 プロトン核磁気共鳴（ＣＤＣ１３）：８．９÷６．５／
（ｍ、１弧、（１岬芳香族およびＮＨ））／：４．７４
（ｔ、Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）；３．１６（ｄｌ、Ｊ＝８Ｈ
Ｚ、２Ｈ）。下記の実施例で示す化合物は実施例１の方
法で製造したものである。 実施例 ２ Ｎ一（３′ーピリジル）−３・３−ジフエニルプロピオ
ンアミド。 収率：７４％ 葛＆点：２３６〜２３８℃ クロロホルムノメタノール９５／５を溶滋液として用い
るキーゼルゲル６価２弦プレート上でのクロマトグラフ
イー：Ｒｆ＝０．４１。 ｍ（ＫＢｒ）：３４３０、３３００、３２４０、３１７
５、３０６１、３０４５１６９０、１６４止１６１Ｑ
Ｉ斑５、１５５０、１２９０、１１９ふ ８１ふ ７６
ｕ ７５０、７３０、７０５、６９７仇‐１。 ＰＭＲ（ＣＦ３ＣＯＯＨ）：９．５÷７．２／（ｍ、１
弧（１岬芳香族およびＮＨ）／、４．６２（ｔ、Ｊ＝８
ＨＺ、ＩＨ）；３．４５６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、が）。実
施例 ３Ｎ一（２ーピリジル）一３−フエニル−３−ｐ
ーメトキシフエニルプロピオンアミド収率：８０％ 融点：１０８〜１１ぴ０ クロロホルム／メタノール９５／５を溶雛液として用い
るキーゼルゲル６岬棚上でのクロマトグラフイー：Ｒｆ
＝０．２９ｍ（ＫＢｒ）：３２９０、３０６０、３０２
０、２９５０、２９３０、１６６〇１６１０、１５９５
１５７ふ１５２５、１５１０、１４５５、１４３０、１
３００、１２４５、１１８０、１１５０、１０３０、９
６５、８２５ ７８０ ７５ふ ７４０、７００弧‐１
。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．８５（Ｓ、広くなったＩＨ
、ＮＨ）；８．３０÷６．７０（ｍ、１３日芳香族）：
４．６２（ｔ、Ｊ＝８日２、ＩＨ）；３．７０（Ｓ、が
、ＯＣＨ３）；３・０３６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、が）。実
施例 ４Ｎ−（２−ピリジル）一３ーフエニルー３一ｐ
ーフルオロフニルプロピオンアミド収率：７６％ 融点：１２８〜１３０℃ クロロホルム／酢酸エチル９４／６を溶雛液として用い
るキーゼルゲル６価２封プレート上でのクロマトグラフ
イー：Ｒｒ＝０．２３ｍ（ＫＢｒ）：３２８５、３０６
０、３０２５、２９３０、１６６５、１５９５ １斑０
、１球以 １５１０ １４３５、１２９６、１２２０、
１１６０ ９６５ ８２５ ７７ふ ７４ふ ６９＆沫
‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）二８７（ｍ、ＩＨ、ＮＨ）；８．
４÷６．６（ｍ、１３日、芳香族）；４．７５（ｔ、Ｊ
＝８ＨＺ、ＩＨ）：３．１６（ｄ、Ｊ＝８ＨＺ、が）。
実施例 ５Ｎ−（２′ーピリジル）−３・３ージフヱニ
ルプロピルアミンの製造乾燥テトラヒドロフラン１５０
必中にＮ−（２−ピリジル）−３・３ージフエニルプロ
ピオンアミド２０夕を含む溶液を、乾燥テトラヒドロフ
ランｌｏｏの‘に過剰の水素化リチウムーアルミニゥム
（ＬｉＡＩＨ４）を含む懸濁液に、氷浴中で冷却しなが
ら徐々に添加する。 混合が終了したら、混合物を沸点まで加熱し、４時間還
流させる。次にテトラヒドロフラン水溶液で過剰のＬｉ
ＮＨ４を溶解し、溶媒を真空下に除去する。残留物を１
０％ＮａＯＨ水溶液に溶解し、クロロホルムで抽出する
。溶媒を蒸発させた後、残留物を塩化メチレン・エチル
エーテルから再結晶して純Ｎ−（Ｚ−ピリジル）一３・
３ージフェニルプロピルアミンを７７％の収率で得る。
融点：９７〜９９ｑｏ クロロホルムノメタノール９０／１０を溶雛液として用
いるキーゼルゲル６岬２鼠プレート上でのクロマトグフ
イー：Ｒｆ＝０．２をｍ（ＫＢｒ）：３２４５、３雌０
、３０５０、３０２５、２９４０、２９２０ ２８７５
、１６００１５７ふ１５２５、１４９２、１４８５、１
１６０、１０６２、１０３０、斑３ ７７０、７５０、
７４ｕ ６９８弧一１０ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．３
÷６．１（ｍ、１』日芳香族）：４．７５（ｍ広くなっ
た、ＩＨ、ＮＨ）；４．７０（ｔ、Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）
；３２２（ｍ、２Ｈ）；２．３３６（ｍ、が）。 Ｎ一（２′ーピリジル）−３・３−ジフエニルプロピル
アミンの塩化メチレン溶液中に乾燥ＨＣＩガスをバブリ
ングさせ且つ反応混合物をエチルエーテル中に注入する
ことにより、融点１２３〜１２５℃の対応する塩酸塩を
得る。 実施例５記載の方法で下記の化合物を製造した。 実施例 ６ Ｎ−（３′ーピリジル）−３・３ージフヱニルプロピル
アミン収率：６０％ 融点：８３〜８５℃ クロロホルム／メタノール９５／５を溶雛液として用い
るキーゼルゲル６０Ｆ２熱プレート上でのクロマトグラ
フイ−：Ｒｆ＝０．５０。 ｍ（ＫＢｒ）：３松０、３０２０、１５８２、１５２５
、１４９０、１４７ふ １４５０、１４２０ １３１５
１２９０、１２５０、１２４０、７９３ ７７３ ７
５２・７４７・６８９弧‐１０ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：
８．１÷６．６（ｍ、１４日芳香族）：４．０９（ｔ、
Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）；３．７（ｎｌ極めて広くなった、
ＩＨ、ＮＨ）：３，１７（ｍ、が）、２．３５８（ｍ、
２Ｈ）。 塩酸塩の融点：２０５〜２０７０。 実施例 ７ ７−（２−ピリジル）一３−フエニル−３−ｐ−メトキ
シフエニルプロピルアミン収率：７５％ 融点：無定形生成物 クロロホルム／メタノール９５／５を溶機液として用い
るキーゼルゲル６岬２鼠プレート上でのクロマトグラフ
イー：Ｒｆ＝０．１８瓜（ＫＢｒ）：３２５０、３０２
０、２９３０、１６００、１５７０、１５１０、１４４
０、１３２１ １２４５ １１７５、１１５０、１０３
０、７７０７３を ６９５肌‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．２０÷６．１０（ｍ、１３
日芳香剤）；４．８０（ｍ、ＩＨ、ＮＨ）；４．０１（
ｔ、Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）；３．７２（Ｓ、細、ＯＣＨ３
）；３．２０（ｍ、２Ｈ）：２．３１６（ｍ、２Ｈ）
。 実施例 ８ Ｎ−（２−ビリジル）−３−フエニル−３−ｐ−フルオ
ロフエニルプロピルアミン収率：７０％ 融点：線形生成物 クロロホルム／酢酸エチル９０／１０を溶雛液とするキ
ーゼルゲル６岬２乳プレート上でのクロマトググラフイ
ー：Ｒｆ＝０．２氏瓜（ＫＢｒ）：３２５０、３０８０
、３０２０、２９４０、２９１５、１６０い１５７０、
１５２ふ１５０を １４５０、１４４０、１３３０、１
２２ふ１１５５ ７６５ ７３５ ６９熱ネ‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．４÷６２（ｍ、１班芳香族
）：４．６（ｍ、広くなった、ＩＨ、ＮＨ）；４．０７
（ｔ、Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）；３．２５（ｍ、２Ｈ）；２
．３５８（ｍ、２Ｈ）。実施例 ９ョウ化２−（３′・
３−ジフェニルプロピル−１′−アミノ）−１−メチル
ピリジニウムの製造トルエン５０の【中にＮ−（２′−
ピリジル）一３・３ージフェニルプロピルアミン５夕を
含む溶液を過剰のョウ化メチルで処理し、沸点まで加熱
する。 還流下で３時間沸騰させた後、反応混合物を冷却し、エ
チルエーテル中に注入し、炉過してョウ化２一（３′・
３−ジフェニルプロピルー１′−アミノ）一１−メチル
ピリジニウムを９０％の収率で得る。 爪（ＫＢｒ）：３２２０、３０２５、２９５５、２９３
５、１６４５、１斑＆ ＩＳ紙、１４郷、１３１０、１
１８５、１０６７、７８０、７７０、７５い ７４０、
７０５ ７０Ｑネ‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣＷ：８２÷６．５（ｍ、１岬芳香族）：
４．１（ｓ、細および、カバーされた、ｔ、ＩＨ）：３
．５（ｍ、斑）：２．５６６．（ｍ、が）。実施例９記
載の方法で下記化合物を製造した。実施例 １０ョウ化
２−（３・３′ージフエニルプロピル−１′ーアミノー
１ーヱチルピリジエウム収率：９０％ ＩＲ（ＫＢｒ）：３２４０、３０３０、２９３５、１６
４４、１斑８、１５３ふ １４９５、１１７８、１１５
８、７磯、７５０、７００仇‐ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：
８．４÷６．４（ｍ、１４日芳香族およびＮＨ）：４．
５６（ｑ、Ｊ＝７ＨＺ、２Ｈ）；４．０９（ｔ、Ｊ＝８
ＨＺ、ＩＨ）；３．５２（ｍ、２Ｈ）；２．５５（ｍ、
汎）；１．４５（ｔ、Ｊ＝７ＨＺ、斑）。 実施例 １１臭化２一（３′・３′ージフヱニルプロピ
ル−１′ーアミノ）一１一ベンジルピリジニウム収率：
９７％ ＩＲ（ＫＢｒ）：３１８０、３０２０、１６４３、１５
８０、１５３５、１４９０、１４５以１１６０、７５０
、７３ふ ７００ ６９５仇‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：９．１（ｍ、ＩＨ、ＮＨ）；８
．２÷６．４（ｍ、１帆、芳香族）：６．１（ｄ、Ｊ＝
ＩＨ２、２Ｈ）；３．８（ｔ、Ｊ＝８ＨＺ、ＩＨ）；３
．３５（ｍ、班）；２．４５６（ｍ、班）。実施例 １
２ ョウ化３−（３′・３′ージフェニルブ。 ピルー１′ーアミノ）−１ーメチルピリジニウム収率：
８０％ ｍ（ＫＢｒ）：３２３０、３１４０、３１０５、３０６
５、１６２５、１６０ｕ１５４５、１５１Ｑ１４９５１
４７０、１１７５、１０２８、８１８、７９７、７７９
、７６７、７５２、７３０、７１０、７０３、６６７‐
１。 実施例 １３ ョウ化３一（３′・３′ージフェニルプロピルー１′ー
アミノ）一１−エチルピリジニウム収率：８５％ 爪（ＫＢｒ）：３２泌、３１４０、３０７０、３０２０
、２斑０、２９４０ ２７２０、２８７０１６２５１６
００、１５９０、１５５０、１５１０、１４９５、１１
７０、１１５５、１０２８、８２０、７９５、７８以
７６４ ７３止 ７０ふ ６７５肌‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．７÷７（ｍ、１斑、（１凪
芳香族およびＮＨ））：４．４（ｍ、知日）；３．１５
（ｍ、が）：２．５（ｍ、が）；１．０７６（ｔ、Ｊ：
７ＨＺ、細）。実施例 １４ ョウ化４−（３′・３−ジフェニルプロピル−１′−ア
ミノ）一１−メチルピリジニウム収率：９１％ ｍ（ＫＢて）：３２３５・３１３５・３０５５・１６５
２・１５８０・１５６リ８３７、８１７、７８５ ７５
２、７４７、７１い ６７＆】−１０ＰＭＲ（ＣＤＣ１
３）：８．４６（ｍ、ＩＨ、（ＮＨ）；８．０５÷７（
ｍ、１凪、芳香族）：４．１５（ｔ、Ｊ＝８日２、ＩＨ
）：３．９（ｓ、班）；３．１２（ｍ、２Ｈ）：２．５
６（ｍ、２Ｈ）。 実施例 １５ ョウ化４一（３′・３−ジフェニルプロピルー１′−ア
ミノ）一１ーエチルピリジニウム収率：８７％ ｍ（ＫＢｒ）：３２５０、３２２０、３１３５、３０３
０、１６５０、１斑０、１５５５、１１９０、１０４０
、１０３０、８３０、８１０、７８０ ７５２、７４０
７１Ｑ ６９８肌‐１。 ＰＭＲ（ＣＤＣ１３）：８．６（ｍ、ＩＨ、（ＮＨ）；
８．２÷７（ｍ、１岬芳香族）；４．２２（ｍ、紺）；
３．２１（ｍ、が）；２．５１（ｍ、が）；１．４１６
（ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、９Ｈ）。合成した化合物の幾つかを
下記方法によって薬理学的試験を行い、以下の表中に示
し且つ下で論ずるような結果を得た。下に示す実施例は
、勿論説明のためのものであり、本発明を限定するため
のものではない。試験管内および生体内の両方の鎮座お
よび筋弛緩（ｍｉｏｒｅｌａ幻ｍｇ）活性に関する限り
、塩酸塩の形で、特にパパベリンを参照して被検化物の
試験を行い、各試験に対し最も便利な標本を用いること
により自発的運動性およびある種の蓮鱗原物質（ｓｐａ
ｓｍｏｇｅｎｌｃａｇｅｎｔｓ）（弦ＣＩ２、アセチル
コリン）によって隔離内蔵に惹起される興奮の両方を基
礎にして関連作用を指通した。 被検化合物のあるものがほとんど可溶でない投与量では
、溶媒としてジメチルスルホキシドを考えている標本に
対して不活性である濃度で使用した。最後に、出発時に
対して収縮の大きさの５０％低下を有するのに必要な量
（ＣＩ則）を決定するため、各物質の等モル濃度を用い
た。 試験管内での鎖壷および筋弛緩活性 実施例 １６ 兎の回腸の自発的運動性 被検物質の自発的運動性に対する作用を、マグナス（Ｍ
ａｇｎｕｓ）の方法（〜ｃｈ．Ｇｓ、Ｐｈ＄ｉｏｌｌ０
２、１２３ １９０４）で６個の兎回腸標本について評
価した。 回腸切片は体重２．５ｋ９のニュージーランド産雄兎か
ら取り出し、現在タィロード（Ｔｙｒｏｄｅ）として知
られている緩衝食塩水を含む、隔離臓器用浴中に懸濁し
、３７０に保ち、最後に０２−Ｃ０２（９５％−５％）
混合物で酸素飽和した。 標本の自発的運動性をミクロ力量計に接続した等張トラ
ンスデューサーで測定した。谷藤本は前もって溶液中に
浸透平衡に達するまで約１時間放置しておいた。この時
間後、単一の化合物を臓器の自発的活動の全く完全な消
失を認めるまで徐々に浴に注入した。比較のためパパベ
リンにより平行試験を行なつた。基本的収縮の大きさの
５０％低下を有するための所要濃度を示すＣＩ５。 価を第１表に示す。（タィロードの典型的な組成は下記
の通りである。ＮａＣＩ １３６．９ミリモル／１：Ｋ
Ｃ１２．６８ミリモル／１；ＭｇＣ１２１．０５ミリモ
ル／１；ＣａＣ１２１．８０ミリモル／１；ＮａＨＰ０
４ ０．４２ミリモル／１；ＮａＨＣ０３ １１．９ミ
リモル／１：葡萄糖５．５６ミリモル／１）。第１表 家鬼の回腸の試験管内における自発的運動性第１表から
、すべての被検化合物がパパベリンより低濃度で兎の回
腸の自発的運動を抑制するのに有効であることが認めら
れる。 実施例 １７ 筋ＣＩ２で刺激された兎の回腸に対する試験管内作用各
試験の１分前に５０ムタ／のとの濃度で裕中に導入した
ＢａＣ１２によって誘起された蓮鰹に措抗する同上の化
合物の活性を研究した。 この標本に対しても、最後にパパベリンによる比較を行
った。舷ＣＩ２で誘起された収縮を５０％低下させるた
めの各化合物の所要濃度を示すＣＩ２。値を第２表に示
す。第２表 隔離兎回腸における舷ＣＩ２誘起収縮 第２表から、すべての被検化合物がパパベリンより低濃
度で故ＣＩ２誘起収縮を抑制することが認められる。 実施例 １８ モルモット回腸のＢａＣ１２誘起蓮鰹およびアセチルコ
リン誘起屋蟹の試験管内抑制最少の固有運動性をもつが
腸平滑筋系の収縮または弛緩を誘起する薬剤に対して顕
著な感受性を有するモルモットの回腸について、被検物
質について、被検物質の鍵達活性をさらに評価すること
ができた。 塵肇原物質（ｓｐａｓｍｏ鉾ｎｌｃａ袋ｎｔｓ）として
ァセチルコリンおよ舷ＣＩ２を用い、それぞれ０．１山
夕／の【および５０メタ′私の最終濃度になるように格
に添加した。各化合物に対して１の固のモルモット回腸
標本を作り、しかも兎回腸で用いたのと同じ投与量範囲
に保った。 体重４００−５００夕の白っぽい雄モルモットを頭蓋損
傷によって殺し、回腸切片を取り出し、３７０のタィロ
ード（Ｔｙｒｏｄｅ）溶液を含む隔離臓器用格に浸潰し
、Ｑ−Ｃ０２（９５％−５００）混合物で酸素飽和した
。 ミクロ力量計と接続した等狼トランスデューサーで収縮
を測定した。各標本を平衡に達するまで約３０分間浸潰
させておいた。この時間後、各被検物質の単一量を導入
して３分後に麗筆原物質（ｓｐａｓｍｏ袋ｎｉｃｓ地ｓ
ｔａｍｅ）を導入し、１分間標本と接触させた。 次の量の薬剤を導入する前に、被検臓器の基本的条件を
回復させ、このことを蓮肇原物質（ｓｐａｓｍｏ鉾ｎに
ｓ肋ｓねｎｃｅ）のみを用いて確かめた。後で、既知の
活性を有する標本の鍵盤・性物質すなわちパパベリンに
よる比較を、同一条件および同一方法で行つた。ＣＩ５
。 値を第３表および第４表に示す。第３表 試験管内でのモルモット回陽の母ＣＩ２誘起収縮第４表
試験管内でのモルモット回腸のアセチルコリン誘起収縮
上記第３表および第４表は、すべての被検化合物がＢａ
Ｃ１２誘起収縮およびアセチルコリン誘起収縮の抑制に
有効であることを示している。 生体内における鍵壷剤活性 被検化合物の生体内鍵屋活性についての研究を、ロェウ
ェ（Ｌｏｅｗｅ）の方法（Ｊ．Ａｍ．Ｆｈａｎｎ．船ｓ
．２＆４２７、１９３７）に従って、ラット腸内におけ
る植物炭塊の進行の測定によって行った。 実施例 １９腸内進行に及ぼす影響体重１５０〜１８０
夕の雌ウイスターラツトを用い、１０匹ずつの群に分け
、１錨時間絶食を保った後、試験を行った。 経口および腹腔内の２つ投与方法が考えられた。 第１組の試験では、各群の動物に、各化合物を水溶液ま
たはアラビアゴム（１０％水溶液）中の懸濁液の形で経
口投与し、４０分後、アラビアゴム（２０％水溶液）中
に５％の植物炭を含む懸濁液からなる不透明食を経口投
与した。 不透明食の経口投与の４０分後に頭蓋損傷によつて動物
を殺し、小腸を取り出した。 対照群には、等容量の食塩水を同一の投与方法で投与し
た。第２組の試験では、化合物を腹腔内投与してから３
０分後に不透明食を投与した。この食餌塊をのみこんで
から４０分後に動物を殺し、小腸を取り出した。対照群
へは等容量の食塩水を注射した。殺した動物のおのおの
につき、小腸の全長と不透明食の進行を測定した。第５
表は１０回の測定の平均値と関連する標準誤差とから得
られた、小腸の全長に対する燕下４０分後の食餌塊の進
行の百分率に対応する値を示す。 ５ ラットＫおける不透明食の腸内進行に及ぼす影響第５表
から、Ｎ−（２′−ピリジル）−３・３ージフェニルプ
ロピルアミン塩酸塩は考えたどちらの投与方法でも不透
明食の進行を減少させるのに最も活性な化合物であるこ
とがわかる。 実施例 ２０ カルバコール刺激運動性に及ぼす影響 次に、腹腔内に投与するとき、３０ムタ′ｋ９の濃度の
カルバコール量の賜の運動性に対する刺激作用の妨害能
力を幾つかの彼検化合物について評価するため、もう１
組の試験を行った。 カルバーコールすなわち塩化カルバミルコリンは副交感
神経刺激作用を有する公知の物質である。前記試験方法
を採用し、カルバコール投与の３０分前に被検化合物を
腹腰内注射し且つ不透明食投与の２０分間後に食餌塊が
結腸中に通過しないことを確かめるために動物（ラット
）を殺した。 対照群には等容量の食塩水を投与した。前述のように、
小腸の全長に対する不透明食の腸内進行百分率を考える
ことにより、第６表中に示したデータの検査を行った。 第６表 ヵ／しバコールＫよる刺激後のラットの腸内進行Ｋ及ぼ
す影響（１０回の測定の平均値と関連する標準誤差）第
６表は、両被検化合物が共にカルバコール刺激後の不透
明食進行に対して適度の抑制活性を有することを示して
いる。 中枢及び末梢コリン作動抑制活性 あり得べき、いやな側副系効果を評価するために、中枢
及び末梢コリン作動抑制活性の試験を２種の動物、すな
わちマウスとラットを使って実施した。 実施例 ２１ 第１シリーズの試験において、平均２５９のスイス雄マ
ウスを用い、８匹ずつの３群に分けた。 最初の２群には、トレモリン（プチニレンージピロジン
、２５の９／ｋ９腹睦内の投与量で）を注射する３０分
前に、被検物質をそれぞれ５０雌／ｋ９および１００の
９／ｋ９の投与量で腹腔内腹腔した。第３群の対照群に
は等容量の食塩水を投与した。トレモリンの作用の発現
中、トレモロンで譲起される作用の観察において、中枢
活性の指数としての振額の出現時間と共に、末梢指数の
指数としてのよだれ症および縞瞳のようなパラメータを
も注意深く観察した。 第７表 トレモリン ‘のマウスＫおける および末梢コリン
作動抑制活性十：作用（振頭、よだれ症、縮瞳）あり一
：作用（振頭、よだれ症、縮瞳）存し 第７表から、使用した量のＮ−（２′ーピリジル）−３
・３ージ‐フエニルプロピルアミン塩酸塩は中枢レベル
でも末梢レベルでもトレモリンの作用に措抗しないこと
が認められる。 実施例 ２２ 腺レベルでのコリン作動抑制活性を示すため、平均１５
０夕の雄ゥィスターラツトについてもう１つのシリーズ
の実験を行った。 ６匹から成る第１群には１６０山夕のアセチルコリンを
皮下注射した。 ３分後、各ラットの結膜姿中に炉紙の少片を導入した。 炉紙上に赤褐色斑点の形でムスカリン作用が現われた。
第２群のラットには、ァセチルコリン注射の３０分前に
被検物質を前に使用した量で腹腔内投与し、３分後、対
照について説明したように末梢コリン作動作用を観察し
た。観察結果は第８表に示す通りである。 第８表 アセチルコリンによる血涙に 対するコリン作動抑制活性 十：作用（血涙）あり ：用 血涙）なし 第８表は投与量５０帆／ｋｇで塩酸塩の形のＮ−（２′
ーピリジル）一３・３ージフエニルプ。 ピルアミンおよびＮ一（３−ピリジル）一３・３ージフ
ェニルプロピルアミンは共にアセチルコリン誘起血涙を
抑制しないことを示している。急性毒性（Ｄ−ｏ） 被検物質での処理された動物の５０％の致死量を平均２
２夕のスイスマウスを用い、経口および腹腔内の両投与
経路を与えて測定した。 実施例 ２３ 各投与量に対して６匹ずつの群を用意し、７日間観察下
に保ち、実験前夜から断食させた。 観察期間中、可能な且つ明らかな活動および挙動変化を
ィルゥィン（ＩＭｉｎ）試験を用いて管理し、被処理動
物の挙動概要を、標準薬剤が授与される他の動物に対し
て得た。急性毒性の計算はリッチフィールドおよびウィ
ルコクソン（ＬｉｔｃｈｆｊｅｌｄａｎｄＷｉｌｃｏｘ
ｏｎ）の方法（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ
．９０ ９９１９４９）を用いて行った。 雌／ｋ９の急性毒性値は、パパベリンと比較して、平均
値の形で、関連する信頼限界と共に第９表に示してある
。第９表 マウスにおける急性毒性 第９表からわかるように、被検物質は経口毒性が低く且
つ腹腔内毒性も比較的低い。 以上のことから、被検譲導体は適度な筋弛緩（ｍｉｏｒ
ｅｌａｘｉｎｇ）活性および鍵崖活性を有し、且つパパ
ベリンに比べて低濃度で、鬼の回腸の自発的運動性およ
び舷ＣＩ２議超収縮を減少させる。 特に、Ｎ一（２−ピリジル）一３・３−ジフェニルプロ
ピルアミン塩酸塩、Ｎ−（３′ーピリジル）−３・３ー
ジフェニルプロピルアミン塩酸塩およびョウ化２−（３
・３′ージフェニルプロピル−１′−アミ／）−１ーメ
チルピリジニウムは鰍ＣＩ２で刺激されたモルモットの
回腸に対してもパパベリンより明らかに活性であり且つ
アセチルコリン誘起収縮に対しても有効である。これら
はまた、不透明食の自発的または、カルバコール刺激進
行の減少においてもパパベリンより幾らか低い投与量で
、生体内で、経口的および腹腔内的に活性である。 さらに、既に述べたように、被検化合物の中には局所麻
酔活性のあるものがあり、かかる特性はその治療の有効
性を助長する。 被検化合物は同時に経口および腹腔内の両方の急性毒性
が低い。 行った試験に基づいて低毒性の化合物はＮ−（Ｚーピリ
ジル）−３・３ージフエニルプロピルアミン塩酸塩であ
ることがわかったが、この化合物は高投与量でも中枢レ
ベルでのコリン作動抑制の副作用を示さない。 局所麻酔活性 鬼およびマウスの２種の動物種を用いて局所麻酔活性の
試験を行った。 第１組の実験では、結膜裏中に被検物質を点眼した後の
兎の角膜反射に対する反応を評価した（Ｊ．Ｂｕｌｌ．
Ｓｃｉ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３０、５８０、１９２３
）。 被検化合物、Ｎ一（２−ピリジル）−３・３ージフェニ
ルプロピルアミン塩酸塩およびＮ−（３′ーピリジル）
一３・３−ジフエニルプロピルァミン塩酸塩は、食塩水
中の全溶解度と一致する最大投与量（０．１％）で使用
し且つ公知の局所麻酔剤リドカィン（０．２％）と比較
した。第２組の実験では、物質を皮内注射してから１５
分後に尾の基部に止血鉛子を適用することによって、マ
ウスの産痛衝動に対する反応を評価した（Ｂｒｉｔ，Ｊ
，Ｐｈａ皿ａＣｏｌ，ＩＩ、ＩＯＬ Ｉ９５６）。 被検化合物、Ｎ−（２ーピリジル）−３・３−ジフェニ
ルブロピルァミン塩酸塩およびＮ−（３′ーピリジル）
一３・３−ジフエニルプロピルアミン塩酸塩は１％の濃
度で使用し、リドカィン（２％）と比較した。結果は、
使用した濃度での被検物質が表面麻酔法および浸潤麻酔
法の両方に関して局所麻酔活性を有することを示した。 以上、本発明を、幾つかの実施例に基づき且つ特に薬学
的使用のための塩酸塩に関して説明したが、本発明の保
護範囲から逸脱することなく変化および（あるいは）変
更を行うことができることは明らかである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式中、ジフエニルプロピルアミン基はピリジ
ン環の２、３または４位に結合しており；Ｒは水素ある
いは１〜４個の炭素原子を有する。 低級の、直鎖または分枝鎖アルキル基あるいはベンジル
基であることができ；Ｘは塩素、臭素およびヨウ素から
なる群から選ばれるハロゲンであることができ；Ｙは水
素、あるいは弗素、臭素おび塩素からなる群から選ばれ
るハロゲンであるか、あるいはメトキシ基であり；Ｚは
ＯまたはＨ＿２であり；且つｎは零または１であること
ができ、但しｎが１であるときにはＺがＨ＿２であるこ
とを条件とする）であらわされるピリジン誘導体。 ２ Ｚが酸素原子であり且つｎが零である、特許請求の
範囲第１項記載のピリジン誘導体。 ３ Ｚが２個の水素原子を意味し且つｎが零である特許
請求の範囲第１記載のピリジン誘導体。 ４ Ｚが２個の水素原子を意味し且つｎが１である特許
請求の範囲第１項記載のピリジン誘導体。 ５ 実質的に、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （上記一般式中、ジフエニルプロピルアミン基はピリジ
ン環の２、３または４位に結合しており；Ｒは水素ある
いは１〜４個の炭素原子を有する、低級の、直鎖または
分枝鎖アルキル基あるいはベンジル基であることができ
；Ｘは塩素、臭素およびヨウ素からなる群から選ばれる
ハロゲンであることができ；ｎは零または１であること
ができる）であらわされるピリジン誘導体から成る、鎮
痙および筋弛緩剤。 ６ 実質的に、Ｎ−（２′−ピリジル）−３・３−ジフ
エルプロピルアミンから成る、特許請求の範囲第５項項
載の鎮痙および筋弛緩剤。 ７ 実質的に、Ｎ−（３′−ピリジル）−３・３−ジフ
エニルプロピルアミンから成る、特許請求の範囲第５項
記載の鎮痙および筋弛緩剤。 ８ 実質的に、ヨウ化２−（３′・３′−ジフエニルプ
ロピル−１′−アミノ）−１−メチルピリジウムから成
る、特許請求の範囲第５項記載の鎮痙および筋弛緩剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT23122A/79 | 1979-05-30 | ||
| IT23122/79A IT1220937B (it) | 1979-05-30 | 1979-05-30 | Composti spasmolitici analoghi della fenpiramina |
| IT20338A/80 | 1980-03-04 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55160761A JPS55160761A (en) | 1980-12-13 |
| JPS6027671B2 true JPS6027671B2 (ja) | 1985-06-29 |
Family
ID=11204019
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP55072668A Expired JPS6027671B2 (ja) | 1979-05-30 | 1980-05-30 | 薬剤として有用な新規のジフェニルプロピルアミノ−ピリジン化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6027671B2 (ja) |
| BE (1) | BE883523A (ja) |
| IT (1) | IT1220937B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993016048A1 (en) * | 1992-02-05 | 1993-08-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted acetamide compound |
-
1979
- 1979-05-30 IT IT23122/79A patent/IT1220937B/it active
-
1980
- 1980-05-29 BE BE2/58582A patent/BE883523A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-30 JP JP55072668A patent/JPS6027671B2/ja not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1993016048A1 (en) * | 1992-02-05 | 1993-08-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted acetamide compound |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE883523A (fr) | 1980-09-15 |
| IT1220937B (it) | 1990-06-21 |
| IT7923122A0 (it) | 1979-05-30 |
| JPS55160761A (en) | 1980-12-13 |
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