CN104168899A - 麻醉剂化合物及其相关的使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了式(I)化合物：本发明还提供了一种药物组合物，以及通过给予该药物组合物来向受试者提供麻醉的方法，所述组合物包含式(I)化合物以及药学上可接受的载体。

Description

麻醉剂化合物及其相关的使用方法
相关申请
根据35U.S.C.§119(e)，本申请要求2012年1月13日提交的美国临时申请No.61/586,450和2012年4月11日提交的美国临时申请No.61/622,627的优先权，以引用的方式将两者的内容整体并入本文。
政府支持
本发明是在由美国国立卫生研究院授予的基金号R01-GM087316的联邦政府支持下完成的。美国政府对本发明享有一定的权利。
技术领域
本公开文本涉及具有提高的药代动力学和药效学性质的美托咪酯和依托咪酯的类似物，以及它们的用途(例如，作为麻醉剂)。
背景技术
对于用于危重患者、特别是败血症患者的更安全的全身麻醉药具有重大需求。(R)-依托咪酯本具有许多使其成为理想麻醉剂的特性(例如，高麻醉效力、对心血管功能的影响较小、以及比其它药物具有更高的治疗指数)，然而，其还是肾上腺皮质功能的强效抑制剂。
依托咪酯是咪唑类静脉内催眠剂，由于依托咪酯比其它麻醉剂更能保持血流动力学稳定，因此经常在老年患者和危重患者中用于诱导麻醉1-3。可惜的是，依托咪酯还产生肾上腺皮质功能抑制作用，该抑制作用是在依托咪酯给药几天后仍可持续的副作用4-8。这种可能致命的副作用已经使得临床医生放弃使用依托咪酯输注，并且导致对于用于麻醉诱导的、甚至是单次静脉内(IV)推注给药产生担忧9-11。在先前的研究中，发明人开发了甲氧基羰基依托咪酯(MOC-依托咪酯)，作为新一类“依托咪酯酯类”的典型成员，类似于瑞芬太尼(remifentanil)和艾司洛尔(esmolol)，MOC-依托咪酯含有迅速被酯酶水解的代谢不稳定的酯基团(图1)12。发明人指出，MOC-依托咪酯在大鼠血液和人肝脏s9部分(fraction)中迅速水解，并在以IV推注给予大鼠时产生持续时间极短的催眠和肾上腺皮质抑制作用12,13。
软药(soft drugs)的关键特点是，其代谢稳定性和作用持续时间必须落在最佳范围内，以在临床上有效14。代谢过于迅速和短效的药物需要不切实际地大量给予，以维持治疗作用，并且当持续长时间地给予时，可能产生足以引起不期望的副作用的代谢物浓度。反之，代谢过慢和长效的药物将具有无法将其同该药物所源自的、代谢稳定的“硬”药有意义地区分开来的药代动力学特性。
因为酯酶活性在物种之间显著地变化，所以很难由小动物研究来预测当给予人时，任意特定软药的药代动力学特性是否落入最佳范围内15。
发明内容
本文提供式(I)化合物或其盐、溶剂合物或酯：
其中，
R1是L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT；
R2是R1、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10炔基；
每个R3独立地为卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
Z是N或CR6；
R4、R5和R6独立地为氢、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
R7和R8独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基，或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基；
R9和R10独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基、任选取代的C4-C8环基、任选取代的C3-C8杂环基，或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基，或者R7和R9以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1和L2独立地为键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、任选取代的直链或支链C2-C10亚烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10亚炔基；
T为H、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基、任选取代的环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可含有一个或多个杂原子；
n为0-5的整数；以及
p为0或1，条件是R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢。
式(I)化合物是依托咪酯的类似物，所述化合物保留了(R)-依托咪酯有益的麻醉特性，但不会导致临床上肾上腺皮质功能的显著抑制。然而出乎意料的是，与在PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物和衍生物相比，式(I)化合物具有更长的增强作用持续时间。因此，式(I)化合物与(R)-依托咪酯相比，具有提高的药代动力学和药效学特性，使其具有等效或提高的麻醉特性、且不期望的副作用得以降低。
在各种情况下，本文所公开的化合物可具有式(IA)、(IB)或(IC)的结构：
本文还公开了制备具有式(I)的结构的化合物的方法，所述方法包括将式(II)化合物与(a)式(III)的化合物、或(b)式(IV)的化合物进行偶联：
其中，R2、R3、R4、R5、R6和n如式(I)所定义，X是羧酸保护基团；除去X以形成羧酸；将羧酸与具有HOL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT结构的醇进行偶联，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T和P如式(I)所定义。
另一方面，本文提供了一种药物麻醉剂组合物，所述组合物包含有效量的式(I)化合物和药学上可接受的载体。
本文进一步公开了向受试者提供麻醉或镇静作用的方法，所述方法包括对受试者给予有效量的本文所公开的化合物。本文还公开了本文所公开的化合物作为麻醉剂或镇静剂的用途。
在又一方面，本文提供了本文所述的式(I)化合物作为制剂、用于在有需要的受试者中提供麻醉或镇静作用的用途，或者本文所述的式(I)化合物在制备用于在有需要的受试者中提供麻醉或镇静作用的制剂中的用途。
附图说明
图1示出了各种化合物的结构。
图2示出了合成式(I)化合物的一条途径。
图3示出了式(I)化合物的命名系统。
图4示出了麻醉持续时间随依托咪酯类似物给药量的变化情况。
图5示出了在大鼠血液中药物在潜伏后随时间剩余的百分比。
图6示出了在小鼠中，麻醉持续时间随依托咪酯类似物给药量的变化情况。
图7示出了在大鼠中，麻醉持续时间随依托咪酯类似物给药量的变化情况。
具体实施方式
如上面所提及的，由于酯酶活性在物种之间显著地变化，因此很难由小动物研究来预测当给予人时，任意特定软药的药代动力学特性是否落入最佳范围内。早期临床前研究通常使用啮齿类动物，其被认为比人和其它大型动物更迅速地代谢含酯药物16-18。然而，这种一般性并非没有例外，在犬和猴子的初步研究中表明，甲氧基羰基依托咪酯在大型动物中的作用持续时间与在大鼠中类似(1-2min)。这表明，甲氧基羰基依托咪酯对于广泛的临床应用而言可能过于短效。
因此，在本领域中需要开发保留其诸多有益特性(例如，起效迅速、对血压几乎没有影响、高治疗指数)，而不导致肾上腺皮质功能抑制的潜在危险，并具有可接受的作用持续时间的(R)-依托咪酯类似物。这种类似物将允许更安全地向危重患者给予麻醉剂。
本发明涉及更安全的依托咪酯类似物，所述类似物保留其有益特性(例如，强效麻醉、麻醉的快速起效、对血压几乎没有影响)，而对肾上腺皮质类固醇合成的影响显著降低。某些实施方式包括下述依托咪酯类似物，所述依托咪酯类似物迅速代谢、使得在停止麻醉剂给药后很快终止11β-羟化酶的抑制。例如，在停止麻醉剂给药后，能够在约2小时、1.5小时、1小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟内终止11β-羟化酶的抑制。所公开的依托咪酯类似物以较低的亲和力结合至11β-羟化酶。例如，相比于依托咪酯对11β-羟化酶的结合亲和力，所公开的类似物能够以约95％、90％、85％、80％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或更低的亲和力结合至11β-羟化酶。
可以将本文所述的化合物理解为依托咪酯(R-或S-对映异构体)的类似物，所述类似物增加有一个或多个额外的代谢不稳定的酯部分，所述酯部分直接地或通过各种连接基团连接至核心分子的各个位置。在酯基团的末端可以有“尾(tail)”基团(例如，-CH3)。代谢不稳定的酯基团在酯羰基的α碳或β碳上可以包含一个或两个烷基、烯基或炔基取代基。不希望受理论的束缚，认为该取代基的存在降低了酯的水解速率，从而增加了化合物的作用持续时间。还可以将本文所述的化合物理解为将其中咪唑环中的碱性氮置换为CH基团的依托咪酯(R-或S-对映异构体)类似物。不希望受理论的束缚，认为用CH基团置换碱性氮降低了这些化合物对11β-羟化酶的结合力。这些化合物可以进一步增加有一个或多个额外的代谢不稳定的酯部分，所述酯部分直接地或通过各种连接基团连接至核心分子的各个位置。在酯部分的末端可以有“尾”基团(例如，-CH3)。代谢不稳定的酯基团在酯羰基的α碳或β碳上可以包含一个或两个烷基、烯基或炔基取代基。下面将对这些化合物的各种实施方式进行讨论。
在一方面，本发明提供式(I)化合物：
其中，
R1是L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT；
R2是R1、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10炔基；
每个R3独立地为卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
Z是N或CR6；
R4、R5和R6独立地为氢、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
R7和R8独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基，或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基；
R9和R10独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基、任选取代的C4-C8环基、任选取代的C3-C8杂环基，或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基；或
R7和R9以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1和L2独立地为键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、任选取代的直链或支链C2-C10亚烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10亚炔基；
T为H、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基、任选取代的环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可包含一个或多个杂原子；
n为0-5的整数；以及
p为0或1，条件是R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢。
式(I)化合物包括其药学上可接受的盐、溶剂合物、酯、立体异构体混合物以及对映异构体。
此类化合物附加的可选特征如下所述，并且所述特征旨在非限制性地、独立地和/或彼此组合地对式(I)化合物进一步表现其特征。
在一些实施方式中，p为0或1。
在各种实施方式中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可包含一个或多个杂原子，例如O、N或S。
在各种情况下，R2是任选取代的C1-C10烷基。在一些实施方式中，R2选自于由以下基团组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和2,2-二甲基丁基。在一些实施方式中，R2为甲基或乙基。在一些实施方式中，R2可以是酯R1，例如CH2CH2C(O)OCH3。
本领域技术人员认识到与R2取代基相连的碳原子是手性中心。因此，所述化合物可以处于纯对映异构体的形式。在一些实施方式中，与R2取代基相连的碳处于R构型。在其它实施方式中，与R2取代基相连的碳处于S构型。
变量n是0-5的整数。在一些实施方式中，n的范围为0-3。在一些具体的实施方式中，n为0或1。在一些更具体的实施方式中，n为0。因此，当存在时，每个R3独立地为卤素、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2。在一些情况下，取代基R3可以是卤素或吸电子基团。在一些实施方式中，R3是氟或氯。
在一些情况下，R4为氢、卤素、CN或CF3。在一些实施方式中，R4为Br或CN。
在一些实施方式中，R5为氢。
在各种情况下，Z为N。在替代的情况下，Z为CR6。在一些情况下，R6为氢、卤素、CN或CF3。在一些情况下，R6为氢。在一些实施方式中，R6为Br或CN。
在一些情况下，R4和R6中的至少一个为Br或CN。
在各种情况下，R7和R8独立地为氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C4-C6环基、或任选取代的C4-C6杂环基；或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成3元、4元、5元或6元环基。
在各种情况下，R7和R8独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基。
在一些实施方式中，R7、R8、R9和R10中的至少一个是任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10炔基。所述C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可以包含一个或多个杂原子，例如O、N或S。
在一些实施方式中，R7、R8、R9和R10中的至少一个是任选取代的3-8元环基或杂环基。所述3-8元环基或杂环基的某些具体实例包括：苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基和哌啶基。
在各种情况下，R7和R8、R9和R10独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基，条件是R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢，即，R7、R8、R9和R10中的至少一个是任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10炔基。C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可以包含一个或多个杂原子，例如O、N或S。
在一些实施方式中，R7、R8、R9和R10选自于由以下基团组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和2,2-二甲基丁基。
R9和R10可以是不同的、或者可以是彼此相同的。在一些实施方式中，R9和R10中的一个是氢，另一个是任选取代的直链或支链C1-C10烷基。在一些实施方式中，R9和R10中的一个是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方式中，R9和R10均为甲基。在一些实施方式中，R9和R10以及与它们所连接的碳共同形成3元环。
本领域技术人员将认识到，当R9和R10不同的时候，与它们相连接的碳可以处于R或S构型。因此，在一些实施方式中，与R9和R10相连的碳处于R构型。在另一些实施方式中，与R9和R10相连的碳处于S构型。
当存在时，R7和R8可以是不同的、或者可以是相同的。在一些实施方式中，R7和R8中的一个是氢，另一个是任选取代的直链或支链C1-C10烷基。在一些实施方式中，R7和R7中的一个是甲基、乙基、丙基或异丙基。在一些实施方式中，R7和R8均为甲基。在一些实施方式中，R7和R8以及与它们所连接的碳共同形成3元环。
与R9和R10相类似，当R7和R8不同的时候，与它们相连接的碳可以处于R或S构型。因此，在一些实施方式中，与R7和R8相连的碳处于R构型。在另一些实施方式中，与R8和R8相连的碳处于S构型。
在一些情况下，R7和R8独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基。在各种情况下，R7和R9共同形成任选取代的3-8元碳环基、杂环基、芳基或杂芳基。
在各种情况下，L1是键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、或C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。在各种情况下，L2是键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。
优选地，L1和L2各自独立地为键或直链C1-C4亚烷基基团。在一些实施方式中，L1为键或CH2CH2。在一些实施方式中，L2是CH2CH2、CH2(CH2)4CH2或CH2CH2(CH2)3。在一些实施方式中，L2是键。在一些实施方式中，L1和L2均是键。
尾基团T可以是氢、或者任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基、任选取代的环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或PEG。C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基的骨架可包含一个或多个杂原子，例如O、N或S。在一些情况下，T为C1-C4烷基。在一些实施方式中，T为任选取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基或2-羟基丙基。尾基团T也可以是给电子基团。在一些实施方式中，T是氢、甲基、硝基苯酚或2-羟基丙基。
在各种情况下，T是任选取代的C1-C10烷基，并且特别在考虑之列的是，T包括甲基和乙基。在各种情况下，T是任选取代的环基或杂环基，并且特别在考虑之列的是，T包括环丙基、环丁基、氧杂环丁基、吗啉基和噁唑烷基(oxazolindinyl)。
在各种情况下，L1是任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。在各种情况下，L2是任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。
在一些实施方式中，R1为-L2-CH2CH(CH3)-、-L2-CH2C(CH3)2-、-L2-CH2CH(CH(CH3)2)-、-L2-CH(CH3)CH2-、-L2-C(CH3)2CH2-、-L2-CH(CH(CH3)2)CH2-、-L2-CH(CH3)-、-L2-C(CH3)2-、-L2-CH(CH(CH3)2)-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH(CH(CH3)2)-、-CH(CH3)CH2-、-C(CH3)2CH2-、-CH(CH(CH3)2)CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-或-CH(CH(CH3)2)-。
式(I)化合物可以包括其药学上可接受的盐、立体异构体混合物和对映异构体。所述化合物还可以包括式(I)化合物的生理上可接受的盐。优选的生理上可接受的盐是本领域技术人员已知的酸加成盐。常见的生理上可接受的酸加成盐包括但不限于：盐酸盐、草酸盐和酒石酸盐。
在一些实施方式中，R1和R2是键，并且p为0。
在另一些实施方式中，R1和R2是键，并且p为1。
当p为0时，R9和R10均不为氢、或者R9和R10中的一个可以是氢。例如，当p为0时，R9和R10中的一个是氢，并且另一个可以是甲基或异丙基。在另一个实例中，当p为0时，R9和R10均为甲基。在另一个实例中，当p为0时，R9和R10以及与它们相连接的碳共同形成3元环，例如环丙基。
当p为1时，R7、R8、R9和R10中的零个、一个、两个或三个可以是氢。当R7、R8、R9和R10中只有两个为氢时，两个氢可以连接至相同的碳，即，R7和R8为氢、或R9和R10为氢。非限制性地，对于R7、R8、R9和R10，氢位置的所有组合均在本文的考虑之内。例如，R7和R8均为氢，并且R9和R10中的一个不为氢或两个均不为氢；或者R9和R10均为氢，并且R7和R8中的一个不为氢或两个均不为氢。因此，在一些实施方式中，R7、R8、以及R9和R10中的一个均为氢。在其它一些实施方式中，R9、R10、以及R7和R8中的一个均为氢。
在一些实施方式中，当p为1时，R7和R8均为氢，并且R9和R10中的一个为甲基或异丙基，而另一个为氢。在另一些实施方式中，当p为1时，R7和R8均为氢，并且R9和R10是相同的、或与与它们相连接的碳共同形成3元环。例如，R7和R8均为氢，并且R9和R10均为甲基。
在另一些实施方式中，当p为1时，R9和R10均为氢，并且R7和R8中的一个为甲基或异丙基，而另一个为氢。在又一些实施方式中，当p为1时，R9和R10均为氢，并且R7和R8相同、或R7和R8和与其相连接的碳共同形成3元环。例如，R9和R10均为氢，并且R7和R8均为甲基。
当R6存在时，R6可以与R4或R5相同、或不同于R4或R5。例如，R4、R5和R6均可以为氢；R4、R5和R6中只有两个可以为氢；R4、R5和R6中只有一个可以为氢；或者R4、R5和R6可以均不为氢。例如，R4和R6可以同时为氢。在另一个实例中，R4和R6中的一个可以为卤素或CN，而另一个可以为氢。因此，在一些实施方式中，R6为H、并且R4为Br或CN。在另一些实施方式中，R4为H、并且R6为Br或CN。
类似地，当R6不存在(即，Z为N时)，R4和R5可以是相同的或不同的。在一个实施方式中，Z为N，并且R4和R5为氢。
式(I)化合物优选具有与(R)-依托咪酯相同的立体化学。R2、R3、L1、L2和T可以是支链烃链，但达不到产生空间位阻、或者共轭干扰期望活性的程度。
在某些实施方式中，所述化合物包含两个以上的酯基团。可以将合适的含酯基团(例如，连接基团-酯-尾基团或酯-尾基团)添加至桥接的碳上、或者在苯环或核心分子的各种位置上。
在各种情况下，本文所公开的化合物具有式(IA)、(IB)或(IC)的结构：
在一些实施方式中，式(I)化合物选自于由以下化合物组成的组：α-R-甲基-MOC-依托咪酯、α-S-甲基-MOC-依托咪酯、α-二甲基-MOC-依托咪酯、β-R-甲基-MOC-依托咪酯、β-S-甲基-MOC-依托咪酯、β-二甲基-MOC-依托咪酯、R-甲基-MOC-美托咪酯、S-甲基-MOC-美托咪酯、二甲基-MOC-美托咪酯、S-异丙基-MOC-美托咪酯、R-异丙基-MOC-美托咪酯、环丙基-MOC-美托咪酯，以及上述物质的药学上可接受的盐、立体异构体混合物和对映异构体。上述依托咪酯类似物的结构示于下述实施例部分的表1中。
碳依托咪酯(Carboetomidate)是依托咪酯的类似物，其中，在咪唑环中的碱性氮被CH基团取代。类似地，碳美托咪酯是美托咪酯的类似物，其中，在咪唑环中的碱性氮被CH基团取代。因此，在一些实施方式中，式(I)化合物是碳依托咪酯的类似物。
在一些实施方式中，式(I)化合物选自于由以下化合物所组成的组：
以及上述物质的药学上可接受的盐、立体异构体混合物和对映异构体。
式(I)的其它示例性化合物包括：
特别在考虑之列的其它化合物包括：
在考虑之列的其它化合物包括：
还优选在碳依托咪酯(咪唑环上的碱性氮被CR6替换的依托咪酯)上带有酯部分的依托咪酯类似物，所述酯部分无空间位阻、和/或其电子隔离于咪唑和苯环的π电子体系。
式(I)化合物可以是保留了(R)-依托咪酯的有益麻醉特性，但不会引起临床上肾上腺皮质功能显著抑制的依托咪酯类似物。例如，相对于相似量的依托咪酯或PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998所述的依托咪酯类似物或衍生物对肾上腺皮质功能的抑制作用而言，本文所公开的类似物对肾上腺皮质功能的抑制小于上述抑制作用的95％、90％、85％、80％、75％、70％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％。在另一实例中，相对于相似量的依托咪酯或PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998所述的依托咪酯类似物或衍生物对肾上腺皮质功能的抑制作用而言，本文所公开的类似物对肾上腺皮质功能的抑制量为上述抑制作用的10％至90％、15％至85％、20％至80％、25％至75％、30％至70％、35％至65％、40％至60％、45％至55％。
此外，出乎意料的是，相对于PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998所述的依托咪酯类似物和衍生物而言，式(I)化合物可具有提高的增强作用持续时间。例如，本文所公开的类似物以及在PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所示的依托咪酯类似物均具有酯部分，认为所述酯部分非常易于由酯酶进行水解。参见美国专利号3,354,173；美国专利号5,466,700；美国专利号5,019,583和美国专利公开号US 2003/0055023。因此，它们像其它超短效药物(如瑞芬太尼和艾司洛尔)一样起效，并具有很短的作用持续时间。例如，所公开的类似物可具有这样的作用持续时间。
术语“作用持续时间”在本文中指的是在给药后，麻醉剂表现出所期望的药理作用的时间长度。这取决于药物浓度等于或高于最低有效浓度的时间量。药物在体内的持续时间不等于作用的持续时间。如果浓度持续低于最低有效浓度，则药物在体内的持续时间会远远大于作用的持续时间。事实上，一些缓慢吸收的药物即使在体内长时间存在，也可能从不发挥药理作用。当药物缓慢吸收，以至于其从未达到满足或超过最低有效浓度的浓度时，就会发生这种情况。
“提高的作用持续时间”是指相对于对照或参比而言，持续了更长时间的作用持续时间。例如，所公开的类似物的作用持续时间可以比对照或参比长5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时或更长。对照或参比可以是依托咪酯或PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物和衍生物的作用持续时间。在另一实例中，所公开的类似物的作用持续时间可持续10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时或更长。
“短的作用持续时间”是指持续了较短时间的作用持续时间。例如，所公开的类似物的作用持续时间可以是10秒、15秒、20秒、35秒30秒、35秒、40秒、45秒、50秒、55秒、1分钟、2分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、20分钟、35分钟、30分钟、45分钟、40分钟、55分钟、1小时、2小时、4小时、5小时、6小时或更短。
此外，本文所述的化合物的镇静/麻醉作用可迅速消逝(wear off)。涉及镇静/麻醉作用的术语“消逝”是指所给予的化合物不再表现出对受试者的药理作用。例如，在中止麻醉剂给药后，所公开的化合物在30秒、1分钟、2分钟、3分钟、4分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、25分钟、30分钟、35分钟、40分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、12小时或24小时之后几乎不显示药理作用或完全不显示药理作用。
因此，可以持续向受试者输液，以使得受试者在医疗程序(例如手术)过程中保持镇静。然而，一旦停止输液，受试者可以迅速苏醒。例如，在中止麻醉剂给药后，受试者可以在约2小时、1.5小时、1小时、45分钟、30分钟、20分钟、15分钟、10分钟或5分钟之内苏醒。
R2、T、L1和L2取代基可各自独立地被一个或多个给电子基团所取代。在实施方式中，给电子基团可以是烷基或1-烯基。也可使用其它给电子基团，如羟基、氨基、NHC(O)R、OC(O)R以及芳基和杂芳基。给电子基团的存在能够降低酯羰基原子上的部分正电荷，从而降低酯酶亲核进攻的易感性、降低被酯酶水解的速率。发明人已经发现，带有迅速水解的酯的依托咪酯类似物具有短的作用持续时间。然而，通过降低酯水解的速率，可以增加作用持续时间。
本文所述化合物的特征可在于其麻醉活性和提高的GABAA受体活性。GABAA受体是离子型受体和配体门控离子通道。其内源性配体是γ-氨基丁酸(GABA)，中枢神经系统中主要的抑制性神经递质。一旦激活，GABAA受体选择性地使氯离子通过其孔隙，导致神经元产生超极化。这将通过降低成功发生动作电位的机会，从而对神经传导产生抑制作用。在一些实施方式中，相对于依托咪酯或PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998所述的依托咪酯类似物或衍生物，本文所公开的类似物可提高GABAA受体活性至少1.1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、10倍、15倍、20倍或更多。
本文所述的化合物的特征可在于有效的体外和体内麻醉活性和增强的GABAA受体作用。本文所述化合物的特征可在于，其是GABAA受体激动剂。本文所述化合物的特征可在于，其对体外和体内肾上腺皮质类固醇合成具有降低的抑制活性和/或良好的麻醉作用持续时间。此外，与在例如PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的化合物相比，本文所述的化合物可具有更长的麻醉作用持续时间。
术语“麻醉持续时间”或“麻醉作用持续时间”是指所给予的化合物表现出对受试者的药理作用的时间段，或者所给予的化合物可测定地阻碍神经传导的时间段。非限制性地，所公开的类似物的麻醉作用持续时间可以为30分钟、1小时、2小时、4小时、4小时、5小时、6小时、12小时、18小时、24小时或更长。在一些实施方式中，所公开的类似物的麻醉作用持续时间可以是依托咪酯或PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998所述的依托咪酯类似物或衍生物的麻醉作用持续时间的至少1.1倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、10倍、15倍、20倍或更长。
可将本文所描述的新化合物以与另一化合物的混合物的形式单独给药，也可以与可接受的药物载体相结合而给药。因此，包含有效量的至少一种所述化合物的药物组合物也在考虑之列，所述药物组合物可含有或不含有药学上或生理学上可接受的载体。如果适当的话，可将所述化合物以生理上可接受的盐的形式(例如，酸加成盐)给予。
本文还描述了对动物或人进行治疗的方法。所述方法包括：向所述动物或人给予有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物，所述给予可在使用或不使用药学上可接受的载体的情况下进行。依托咪酯的静脉内给药是众所周知的，并且在例如美国专利号4,289,783中进行了描述，以引用的方式将其内容整体并入本文。此类静脉内给药方法适用于本文所述的化合物。
本文公开的是一种不显著抑制肾上腺皮质功能的强效镇静催眠剂，所述镇静催眠剂可用于产生和/或维持麻醉、镇静作用，或以其它方式降低中枢神经系统的兴奋性。与可替代的药剂相比，它可以表现出下述有益特性的一种或多种：更高的效力、更长的治疗作用持续时间、更短的副作用持续时间、降低的肾上腺皮质抑制作用、更高的治疗指数、更低的毒性、降低的心血管抑制作用以及更易滴定至获得期望效果。
在一些实施方式中，与类似量的依托咪酯或在PCT公开号WO2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物或衍生物的效力相比，所公开的类似物的效力为至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、50倍或更高。在一些实施方式中，与类似量的依托咪酯或在PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物或衍生物的治疗作用持续时间相比，所公开的类似物的治疗作用持续时间为至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、50倍或更长。在一些实施方式中，与类似量的依托咪酯或在PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物或衍生物的治疗指数相比，所公开的类似物的治疗指数为至少1.1倍、1.2倍、1.3倍、1.4倍、1.5倍、2倍、2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、50倍或更高。在一些实施方式中，所公开的类似物的副作用持续时间比依托咪酯或在PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物或衍生物更短。例如，所公开的类似物的副作用持续时间比类似量的依托咪酯或在PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物或衍生物短至少1分钟、5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、35分钟、30分钟、35分钟、10分钟、45分钟、50分钟、55分钟、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6个小时、12小时、18小时、24小时。在一些实施方式中，相对于类似量的依托咪酯或在PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物或衍生物对肾上腺皮质功能的抑制作用，所公开的类似物对肾上腺皮质功能的抑制作用小于95％、90％、85％、80％、75％、70％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％。在一些实施方式中，相对于类似量的依托咪酯或在PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物或衍生物的心血管抑制作用，所公开的类似物的心血管抑制作用小于95％、90％、85％、80％、75％、70％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％。在一些实施方式中，相对于类似量的依托咪酯或在PCT公开号WO 2011/005969和美国专利申请公开号2011/0053998中所述的依托咪酯类似物或衍生物的毒性，所公开的类似物的毒性小于95％、90％、85％、80％、75％、70％、75％、70％、65％、60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％或10％。
本文所述的化合物可以以单次IV推注和/或连续IV输液的方式给药。其它递送途径例如可包括口服、直肠、透粘膜、皮下或吸入。
药物组合物
为了向受试者给药，可将本文所述的化合物以药学上可接受的(例如，无菌的)组合物的形式提供。因此，本文所述的另一方面是药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。这些药学上可接受的组合物包含有效量的一种或多种本文所述的化合物，所述化合物与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂共同配制。如下详述，本发明所述的药物组合物可具体配制成固体形式或液体形式用于给药，包括适于下述给药方式的形式：(1)口服给药，例如顿服药(drenches)(水性或非水性的溶液或悬浮液)、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、丸剂、片剂(如口含片剂、舌下片剂和全身吸收的片剂)、推注(boluses)、散剂、颗粒剂、用于舌头的糊剂；(2)胃肠外给药，例如作为无菌的溶液或悬液或是缓释剂，经皮下注射、肌内注射、静脉注射(例如，推注或注输)或硬膜外注射；(3)局部施用，例如作为膏剂(cream)、软膏剂(oitment)或控释贴剂或皮肤用喷雾剂；(4)阴道内或直肠内给药，例如作为阴道栓剂、膏剂或泡沫剂；(5)舌下给药；(6)眼部给药；(7)经皮给药；(8)经粘膜给药；或(9)鼻部给药。此外，可利用药物递送体系将化合物灌输到患者体内或进行注射。例如，参见Urquhart等，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.，24：199-236(1984)；Lewis著，“Controlled Realease of Pesticides and Pharmaceuticals”(Plenum Press，New York，1981)；美国专利号3,773,919和美国专利号353,270,960，将其全部内容通过引用的方式并入本文。
制剂(formulation)还可任选包含一种或多种环糊精。在各种情况下，环糊精为α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和/或δ-环糊精。在一些实施方式中，环糊精为改性的环糊精。具体的改性形式包括但不限于羟烷基醚和磺烷基醚(sulfoalkyl ether)。在一些实施方式中，改性的环糊精为磺丁基醚-1-β-环糊精、磺丁基醚-4-β-环糊精、磺丁基醚-7-β-环糊精和/或羟基丙基醚-β-环糊精。在一个实施方式中，改性的环糊精包括磺丁基醚-7-β-环糊精。
本文使用的术语“药学上可接受的”或“药理学上可接受的”是指下述化合物、材料、组合物和/或剂量(dosage)：在合理的医学判断范围内，适于与人类和动物的组织接触而无过度的毒性、刺激、过敏反应或是其他问题或并发症，与合理的收益/风险比相匹配。此外，对于动物(例如，人)给药，应当理解的是，组合物应满足FDA生物标准办公室所要求的无菌、致热原性、一般安全性和纯度标准。
本文使用的术语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或辅料(vehicle)，例如液体或固体的填料、稀释剂、赋形剂、制造辅料(如润滑剂、滑石镁、钙或锌的硬脂酸盐、或硬脂酸)、或溶剂包封材料，参与将目标化合物从一个器官或生物体的一个部分搬运或转运到另一器官或生物体的另一部分。从与制剂中其他成分相容且对患者无害的意义上来说，每种载体都必须是“可接受的”。可作为药学上可接受载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，如玉米淀粉和土豆淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、乙基纤维素、微晶纤维素和乙酸纤维素酯；(4)粉状西黄蓍胶(powdered tragacanth)；(5)麦芽；(6)明胶；(7)润滑剂，如硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠和滑石；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡(suppository waxes)；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，如丙二醇；(11)多元醇类，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇(PEG)；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水(pyrogen-free water)；(17)等渗盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)pH缓冲溶液；(21)聚酯类、聚碳酸酯类和/或聚酸酐类；(22)填充剂(bulking agent)，如多肽和氨基酸；(23)血清组分，如血清白蛋白、HDL和LDL；(24)C2-C12醇类，如乙醇；和(25)其它用于药物制剂的无毒相容性物质。湿润剂、着色剂、释放剂、涂层剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于制剂中。例如“赋形剂”、“载体”或“药学上可接受的载体”等术语在本文中都可相互替换使用。
对于液体制剂，药学上可接受的载体可以是水性或非水性的溶液剂、混悬剂、乳剂或油。非水性溶剂的实例是丙二醇、聚乙二醇和可注射的有机酯(例如，油酸乙酯)。水性载体包括水、醇/水溶液、乳液或悬浮液(包括盐水和缓冲介质)。油的实例为石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、橄榄油、葵花子油以及鱼肝油。溶液或悬浮液还可以包含下列组分的一种或多种：无菌稀释剂，包括注射用水、生理盐水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇和其它合成溶剂；抗菌剂，包括苯甲醇和对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，包括抗坏血酸或亚硫酸氢钠；螯合剂，包括乙二胺四乙酸(EDTA)；缓冲剂，包括乙酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐；以及用于调节张力(tonicity)的试剂，包括氯化钠和右旋糖。可以用酸或碱(包括盐酸和氢氧化钠)对pH进行调节。
也可使用脂质体和非水性辅料，如固定油。此类介质和试剂用于药学活性物质的用途是本领域所熟知的。除非任意常规介质或试剂与活性化合物不相容，否则均可以考虑将其用于组合物中。也可以将补充的活性化合物掺入至组合物中。
如上所指出的，所述组合物还可以包含粘合剂(例如，阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基钠、交聚维酮、瓜尔胶、羟基乙酸淀粉钠、羟乙酸钠)、不同pH和离子强度的缓冲剂(例如，tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、添加剂(例如白蛋白或明胶，以防止吸附至表面)、去污剂(例如，吐温20、吐温80、普朗尼克F68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠)、渗透增强剂、增溶剂(例如，甘油、聚乙二醇(polyethylene glycerol))、助流剂(例如，胶态二氧化硅)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基化羟基苯甲醚)、稳定剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如，卡波姆(carbomer)、胶态二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔胶)、甜味剂(例如，蔗糖、阿斯巴甜、柠檬酸)、调味剂(例如，薄荷、水杨酸甲酯或橙味剂)、防腐剂(例如，硫柳汞(Thimerosal)、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、流动助剂(例如，胶态二氧化硅)、增塑剂(例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如，卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物涂层(例如，泊洛沙姆或泊洛沙胺)、涂层和膜形成剂(例如，乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。
在一些实施方式中，可将本发明的化合物以药学上可接受的盐的形式使用。本文所使用的术语“药学上可接受的盐”是指本文所述化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如，来自于无毒的有机酸或无机酸。这些盐可以在给药辅料中或剂型制备过程中原位制备，或通过使本文所述的化合物以其游离碱或酸的形式，分别与合适的有机或无机的酸或碱进行反应，并在随后的纯化过程中分离由此形成的盐而制备。常规的无毒盐包括：来自无机酸的盐，所述无机酸例如硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制备的盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、异硫羰酸(isothionic)等。参见，例如，Berge等，“Pharmaceutical Salts”，Pharm.Sci.66:1-19(1977)，以引用的方式将其内容整体并入本文。示例性的盐还包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等。
能够与本文公开的化合物形成盐的合适的酸包括：无机酸，如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸等；以及有机酸，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、萘磺酸、对氨基苯磺酸、三氟乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等。能够与本文公开的化合物形成盐的合适的碱包括：无机碱，如氢氧化钠、氢氧化铵、氢氧化钾等；以及有机碱，如单烷基胺、二烷基胺和三烷基胺和芳基胺(例如，三乙胺、二异丙基胺、甲基胺、二甲基胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、N,N'-二苄基乙二胺等)和任选取代的乙醇-胺(例如，乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺等)。
特别优选的是，为了便于给药和剂量均匀性，以剂量单位形式配制为口服和静脉注射组合物。本文所使用的剂量单位形式是指物理上独立的、适合作为单次剂量用于待治疗受试者的单位；每一单位含有预定量的活性化合物，所述预定量通过计算、与所需的药物载体相结合以产生期望的治疗作用。本说明书所述的剂量单位形式是由活性化合物的独特性质、要达到的特定治疗作用以及组合领域(例如，用于治疗个体的活性化合物)固有的局限性决定的，并且直接取决于上述因素。所述药物组合物连同给药说明书可以包含在容器、包装或分配器(dispenser)中。
本文所述的化合物的有效量通常是指所述化合物能够与载体材料相结合以生产单次剂量形式的量。在每单位重量的总药物组合物中，药物组合物通常含有至少0.01重量％的活性成分(即，本发明的化合物)的量。通常以百分之百计，这一化合物的量约0.01％至99％、优选约5％至约70％、最优选10％至约30％。重量％是活性成分与总组合物的重量比。因此，例如，0.1重量％为每100克总组合物中含0.1克化合物。
含有活性成分的药物组合物的制备是本领域所公知的，例如，通过混合、制粒或压片成型工艺制备。通常将活性治疗成分与药学上可接受的、且与活性成分相容的赋形剂混合。对于口服给药，通常出于该目的将所述活性剂与添加剂(例如辅料、稳定剂或惰性稀释剂)混合，并通过常规方法转换成合适的给药形式，例如如上详述的片剂、包衣片剂、硬或软的明胶胶囊、水溶液、醇溶液或油溶液等。
对于静脉内给药，可以使用葡糖醛酸、L-乳酸、乙酸、柠檬酸或任何在对于静脉给药可接受的pH范围内具有合理缓冲能力的药学上可接受的酸/共轭碱作为缓冲液。也可以采用以酸或碱(例如，盐酸或氢氧化钠)将pH调节至所需范围内的氯化钠溶液。通常，用于静脉内剂型的pH范围可以为约5至约12。
可以根据本领域已知的方法，在约5至约12的pH范围内制备皮下制剂，所述皮下制剂包括合适的缓冲液和等渗剂。可配制所述皮下制剂，以递送在一个或多个每日皮下给药中活性剂的日剂量。本领域普通技术人员容易根据所给予的一种或多种化合物的溶解性对适当的缓冲液和制剂的pH作出选择。在皮下制剂中也可以采用以酸或碱(例如，盐酸或氢氧化钠)将pH调节至所需范围内的氯化钠溶液。通常，用于皮下制剂的pH范围可以为约5至约12。
本文还描述了向受试者提供麻醉的方法，所述方法包括向受试者给予本文所述的式(I)化合物或药物组合物，本文还描述了本文所述的向受试者提供麻醉的式(I)化合物或药物组合物在制备用于向受试者提供麻醉的药物中的用途。还在考虑之列的是，式(I)化合物作为GABAA受体/通道活化增效剂的用途。因此，在某些实施方式中，所述方法包括给予有效剂量的所述化合物。本文所使用的术语“有效剂量”或“有效量”是指在任何医学治疗中可接受的合理利益/风险比情况下，足以引起所期望的药理作用的量。
本文还描述了向受试者提供麻醉的方法，所述方法包括向受试者给予本文所述的式(I)化合物或药物组合物，本文还描述了本文所述式(I)化合物或药物组合物缓解疼痛、或向受试者提供麻醉的用途、或在制备用于缓解疼痛或向受试者提供麻醉的药物中的用途。因此，在某些实施方式中，所述方法包括给予有效剂量的所述化合物。本文所使用的术语“有效剂量”或“有效量”是指在任何医学治疗中可接受的合理利益/风险比情况下，足以引起所期望的药理作用的量。
确定有效量完全在本领域技术人员的能力范围内。通常，实际有效量可随如下情况变化：具体化合物、所使用或应用的技术、所期望的作用、作用和副作用的持续时间、受试者的病史、年龄、病症、性别、以及受试者病情的严重程度和类别、以及其它药学活性剂的给药情况。因此，本文所述的化合物的有效剂量是在受试者中足以诱导和维持全身麻醉或清醒镇静的量。
从细胞培养试验和动物研究中获得的数据可用于配制一系列用于人的剂量。这些化合物的剂量优选在循环浓度(包括ED50)的范围内，且几乎无毒性或完全无毒性。该剂量可以根据所采用的剂型和所利用的使用途径或给药途径而变化。
有效剂量可以由细胞培养试验来进行初步估计。可以在动物模型中配制剂量以达到循环血浆浓度范围，所述范围包括在细胞培养中测定的IC50(即，达到症状的半数最大抑制的治疗浓度)。可以例如通过高效液相色谱，对血浆中的水平进行测定。可以通过适当的生物分析对任意特定剂量的作用进行监测。在受试者(例如大鼠、犬或人)中，使用本文所公开的化合物诱导麻醉的有效血浆浓度可以为约0.01μM至约10μM、约0.2μM至约5μM、或约0.8μM至约3μM。
通常，给予所述组合物，使得本发明的化合物的使用量或给予量为1μg/kg至1000mg/kg、1μg/kg至500mg/kg、1μg/kg至150mg/kg、1μg/kg至100mg/kg、1μg/kg至50mg/kg、1μg/kg至20mg/kg、1μg/kg至10mg/kg、1μg/kg至1mg/kg、100μg/kg至100mg/kg、100μg/kg至50mg/kg、100μg/kg至20mg/kg、100μg/kg至10mg/kg、100μg/kg至1mg/kg、1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至50mg/kg、1mg/kg至20mg/kg、1mg/kg至10mg/kg、10mg/kg至100mg/kg、10mg/kg至50mg/kg或10mg/kg至20mg/kg。应当理解的是，这里给出的范围包括所有中间范围，例如，1mg/kg至10mg/kg的范围包括：1mg/kg至2mg/kg、1mg/kg至3mg/kg,、1mg/kg至4mg/kg、1mg/kg至5mg/kg、1mg/kg至6mg/kg、1mg/kg至7mg/kg、1mg/kg至8mg/kg、1mg/kg至9mg/kg、2mg/kg至10mg/kg、3mg/kg至10mg/kg、4mg/kg至10mg/kg、5mg/kg至10mg/kg、6mg/kg至10mg/kg、7mg/kg至10mg/kg、8mg/kg至10mg/kg、9mg/kg至10mg/kg等。在进一步考虑之列的是约0.1mg/kg至约10mg/kg、约0.3mg/kg至约5mg/kg、或0.5mg/kg至约3mg/kg的剂量(无论是作为推注还是连续输液)。进一步理解的是，上面所给出的范围中间值也包括在本公开的范围内，例如，在1mg/kg至10mg/kg的范围内，例如使用量或剂量范围为例如2mg/kg至8mg/kg、3mg/kg至7mg/kg、4mg/kg至6mg/kg等。
化合物可以以下列形式给药：单次推注或多次推注、连续输液、或以上形式的组合。例如，化合物可以最初以单次推注给药，并在推注后以连续输液给药。输液的速率可以是足以产生麻醉或镇静作用的任何速率。一些在考虑之列的输液速率包括：1μg/kg/min至100mg/kg/min、或1μg/kg/hr至1000mg/kg/hr。输液速率可以包括0.2mg/kg/min至1.5mg/kg/min，或者更具体地为0.25mg/kg/min至1mg/kg/min，或甚至更具体地为0.25mg/kg/min至0.5mg/kg/min。可以理解的是，可根据诱导镇静作用或麻醉所需的剂量、以及化合物的消除速率来确定输液速率，使得以在血液中稳定地保持化合物足以产生麻醉或镇静作用的剂量的速率，通过输液给予化合物。
在一些实施方式中，以一定的剂量使用或给予所述组合物，使得式(I)化合物或其代谢物(例如，其中的酯被水解)被迅速清除，例如，在使用或给药的特定时间点(例如，在组合物使用或给药的15分钟、30分钟、1小时、1.5小时、2小时、2.5小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时或更长的时间)时及其之后，所述化合物或其代谢物在体内的浓度小于500nM、小于400nM、小于300nM、小于250nM、小于200nM、小于150nM、小于100nM、小于50nM、小于25nM、小于20nM、小于10nM、小于5nM、小于1nM、小于0.5nM、小于0.1nM、小于0.05nM、小于0.01nM、小于0.005nM或小于0.001nM。在一些情况下，所述特定时间点为使用或给药后小于15分钟、小于10分钟或在3-10分钟之内。
在一些实施方式中，以一定剂量使用或给予式I的化合物，使得在使用或给药后30分钟时，其在体内的浓度小于500nM。在各种实施方式中，以一定剂量使用或给予式I的化合物，使得在使用或给药后1小时之时，其非活性代谢物在体内的浓度小于500nM。在一些情况下，该浓度小于100nM，并在给药或使用后10分钟或更短的时间内达到该浓度。在一些情况下，在使用或给药后少于2小时之时，例如给药后1-2小时内，本文所公开的化合物在体内的浓度小于10nM。
术语“给予(administration of and/or administering)”化合物应理解为是指向需要诱导麻醉的受试者提供本文所述的化合物或组合物。因此，术语“给予”指的是通过一定的方法或途径将本文所述的化合物或组合物置于受试者体内，使得化合物或组合物至少部分定位(localization)于所期望的位点，从而在受试者中诱导和/或维持全身麻醉或清醒镇静。
本文所述的化合物或组合物可通过本领域已知的任何适当的途径给药，所述途径包括但不限于口服途径或胃肠外途径，包括静脉给药、肌内给药、皮下给药、经皮给药、气道给药(气雾剂)、肺部给药、鼻部给药、直肠给药和局部给药(包括口腔给药和舌下给药)。
除了上述那些途径外，示例性的给药方式包括但不限于：注射、输液、滴注、吸入或摄食。“注射”包括但不限于：静脉注射和输液、肌内注射和输液、动脉注射和输液、鞘内注射和输液、室内注射和输液、囊内注射和输液、眼内注射和输液、心内注射和输液、皮内注射和输液、腹膜内注射和输液、经气管注射和输液、皮下注射和输液、表皮下注射和输液、关节内注射和输液、囊下注射和输液、蛛网膜下注射和输液、脊椎内注射和输液、脑脊髓内注射和输液以及胸骨内注射和输液。在一些实施方式中，所述组合物通过静脉输液或注射进行给药。
在一些实施方式中，所述方法包括使用或给予单次有效剂量化合物的注射，随后可进行或不进行化合物的连续输液。
在一些实施方式中，所述方法包括使用或给予有效剂量的式(I)化合物或包含式(I)化合物的药学组合物的连续输液。
本文所述的化合物可以与其它药学活性剂或用于特定适应症的疗法进行组合，用于或给予受试者。示例性的药学活性化合物包括但不限于见于下述文献中的化合物：Harrison’s Principles of Internal Medicine，第13版，T.R.Harrison等著，McGraw-Hill N.Y.,NY；Physicians’DeskReference，第50版，1997，Oradell New Jersey,Medical Economics Co.；Pharmacological Basis of Therapeutics，第8版，Goodman和Gilman，1990；United States Pharmacopeia,The National Formulary,USP XII NF XVII,1990；Goodman和Oilman的The Pharmacological Basis of Therapeutics现行版；以及The Merck Index现行版，以引用的方式将以上全部文献的完整内容并入本文。
因此，在某些实施方式中，所述方法还包括对受试者使用或给予治疗有效量的治疗剂，所述治疗剂选自于其它镇静催眠剂、镇痛剂和麻痹剂。镇静催眠剂的非限制性实例包括：苯二氮类、巴比妥类、氯胺酮、丙泊酚、异氟醚和地氟醚。镇痛剂的非限制性实例包括：非甾体抗炎药(NSAIDs)、扑热息痛/对乙酰氨基酚、COX-2抑制剂和阿片类药物。麻痹剂的非限制性实例包括：瑞库溴铵、米库氯铵、琥珀酰胆碱、维库溴铵和顺-阿曲库铵。
在一些实施方式中，本文所述的化合物是给予的唯一镇静催眠剂。
本文使用的术语“受试者”表示人或动物。通常所述动物为脊椎动物如灵长类动物、啮齿类动物、家畜或狩猎动物。灵长类动物包括黑猩猩、食蟹猴(cynomologous monkeys)、蜘蛛猴和猕猴(如恒河猴)。啮齿类动物包括小鼠、大鼠、旱獭、雪貂、兔子和仓鼠。家畜和狩猎动物包括牛、马、猪、鹿、野牛、水牛、猫科物种(如家猫)、犬科物种(如狗、狐狸、狼)、鸟类物种(如鸡、鸸鹋、鸵鸟)和鱼类(如鳟鱼、鲶鱼和鲑鱼)。患者或受试者包括前面所述的任何子集，例如上述所有受试者中排除一个或多个组或物种(如人类、灵长类动物或啮齿类动物)。在特定的实施方式中，受试者是哺乳动物，如灵长类动物(如人)。术语“患者”和“受试者”在本文中可相互替换使用。受试者可以是雄性或雌性。
优选受试者为哺乳动物。所述哺乳动物可以是人、非人灵长类动物、小鼠、大鼠、狗、猫、马或牛，但是不限于这些实例。除人以外的哺乳动物可有利地用作代表人类疾病或疾患的动物模型的受试者。此外，本文所述的化合物、组合物和方法可用于治疗家养动物和/或宠物。
可以通过本领域技术人员已知的合成方法来制备本发明的化合物，特别在考虑之列的是现有技术和下面提供的具体的制备实例。也可以通过本领域公知的方法对起始原料进行适当改变。
式(I)化合物的合成
本发明进一步公开了合成式(I)化合物的方法。更具体而言，本文提供了一种方法，所述方法包括将1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯水解，得到1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸；并使该羧酸与具有HOL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT结构的醇进行反应。
本发明提供了合成式(I)化合物的另一方法。所述方法包括将式(II)化合物与(a)式(III)的化合物、或(b)式(IV)的化合物进行偶联：
其中，X为羧酸保护基团；除去X以形成羧酸；将该羧酸与具有HOL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT结构的醇进行偶联，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T和p如式(I)所定义。
保护基团X可以是任何已知的保护基团，包括在Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis中所述的基团。一些具体的实例包括O-烷基和S-烷基。
特别地，当Z为N时，式(I)化合物的合成包括将式(II)的苯基与式(III)的咪唑进行偶联，
其中，R2、R3、R4、R5和n如上述式(I)所定义，X为保护基团；除去羧基上的保护基团；将得到的羧酸与具有HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT结构的醇反应，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T和p如上文式(I)所定义。
当n为0且Z为N时，式(I)化合物的合成包括水解R-或S-依托咪酯的酯乙基基团，然后将得到的羧酸与所需的醇进行反应。
当Z为CR6时，式(I)化合物的合成包括将如上所述的式(II)的苯基与式(IV)的吡咯进行偶联：
其中，R4、R5和R6如上述式(I)所定义，X为羧酸保护基团；除去羧基上的保护基团；将所得羧酸与具有HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT结构的醇进行反应，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T和p如上述式(I)所定义。
式(II)的苯基与式(III)的咪唑或式(IV)的吡咯之间的反应在进行时伴有构型翻转。因此，使用具有适当构型的苯基，可以获得在R2取代基连接的碳上具有正确构型的式(I)化合物。例如，使用S构型的苯基得到具有R构型的式(I)化合物。式(II)的苯基通过还原苯基烷基酮及其衍生物而容易地制备。
一些定义
除非另有说明或由上下文不言自明，下列术语和短语包括下面提供的含义。除非另有明确说明或由上下文明显可见，下面的术语和短语不排除该术语或短语在其所属领域已具有的含义。由于本发明的范围仅受权利要求书的限制，因此提供定义是为了帮助描述特定的实施方式，而并不是为了限制所要求保护的发明。另外，除非上下文另有要求，单数的术语应该包括复数，而复数术语也应该包括单数。
本文使用的术语“包括”或“包含”是指本发明必要的组合物、方法及它们各自的组分，并且仍然开放式地包含必要或不必要的未指定元素。
除非上下文另有明确指示，单数的术语“一(a、an、the)”也包括复数的指示对象。类似地，除非上下文另有明确指示，术语“或”意在包括“和”。
尽管与本文描述的方法和材料相似或相当的方法和材料可用在本公开的实践或试验中，但是合适的方法和材料如下所述。术语“包含/包括(comprises)”是指“含有(includes)”。缩写“e.g.”源自拉丁文的例如(exempli gratia)，并且用在本文表示非限制性的实例。因此，缩写“e.g.”与术语“例如(for example)”同义。
本文使用的术语“降低(decrease)”、“减少(reduced/reduction)”或“抑制(inhibit)”都意味着降低具有统计学意义的量。然而，为避免疑义，“减少”、“降低”或“抑制”表示相对于参比水平降低至少10％，例如降低至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或直至并包括降低100％(如，相对于参比样品而言处于不存在的水平)、或相对于参比水平降低在10％到100％之间的任意值。
本文使用的术语“增加(increased/increase)”或“增强(enhance)”或“活化(activate)”通常都意味着增加具有统计学意义的量；为避免疑义，术语“增加”、“增强”或“活化”表示相对于参比水平增加至少10％，例如增加至少约20％、或至少约30％、或至少约40％、或至少约50％、或至少约60％、或至少约70％、或至少约80％、或至少约90％、或直至并包括增加100％、或相对于参比水平增加在10％到100％之间的任意量；或相对于参比水平至少约2倍、或至少约3倍、或至少约4倍、或至少约5倍、或至少约10倍的增加、或增加在2倍和10倍之间的任意量、或是更大量的增加。
术语“统计学显著(statistically significant)”或“显著地(significantly)”表示统计学显著性，并且通常意味着参比水平以上或以下两个标准差(2SD)。这个术语表示统计证明存在差异。它被定义为当无效假设实际上是真时作出否决该无效假设的决定的可能性。
本文使用的术语“烷基”是指饱和的直链、支链或环状烃基基团。烷基基团的实例包括但不限于：甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、环己基、正辛基、正癸基、正十二烷基和正十六烷基基团。烷基的骨架可以任选插入有一个或多个杂原子，例如N、O或S。术语“亚烷基”是指二价烷基。
本文使用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和直链、支链或环状烃基基团。烯基基团的实例包括但不限于：烯丙基、丁烯基、己烯基和环己烯基基团。烯基的骨架可以任选插入有一个或多个杂原子，例如N、O或S。术语“亚烯基”是指二价烯基。
本文使用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和烃基基团。具有代表性的炔基包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、异戊炔基、1,3-己二炔基、正己炔基、3-戊炔基、1-己烯-3-炔基等。炔基的骨架可以任选插入有一个或多个杂原子，例如N、O或S。术语“亚炔基”是指二价炔基。
本文使用的术语“卤素”是指选自于氟、氯、溴和碘的原子。术语“卤素放射性同位素”是指选自于氟、氯、溴和碘的原子的放射性核素。
术语“芳基”是指单环、双环或三环的芳环体系，其中，每个环中的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。示例性的芳基包括但不限于：苄基、苯基、萘基、蒽基、薁基、芴基、茚满基、茚基、萘基、苯基、四氢萘基等。
术语“环基”或“环烷基”是指具有3至12个碳原子、例如3至8个碳原子、例如3至6个碳原子的、饱和及部分不饱和的环状烃基基团，其中，所述环烷基还可被任选地取代。示例性的环烷基包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基、环辛基等。
术语“杂芳基”是指芳香族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系，所述环系在单环情况下具有1-3个杂原子、在双环情况下具有1-6个杂原子或在三环情况下具有1-9个杂原子，所述杂原子选自于O、N或S(例如，单环、双环或三环情况下分别为碳原子和1-3个、1-6个或1-9个N、O或S杂原子)，其中，每个环中的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。示例性的杂芳基包括但不限于：吡啶基、呋喃基(furyl/furanyl)、咪唑基、苯并咪唑基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、吲哚基、噻唑基和萘啶基等。
术语“杂环基”指非芳香族5-8元单环、8-12元双环或11-14元三环环系，所述环系在单环情况下具有1-3个杂原子、在双环情况下具有1-6个杂原子或在三环情况下具有1-9个杂原子，所述杂原子选自于O、N或S(例如，单环、双环或三环情况下分别为碳原子和1-3个、1-6个或1-9个N、O或S杂原子)，其中，每个环中的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。示例性的杂环基基团包括但不限于：哌嗪基、吡咯烷基、二噁烷基、吗啉基、四氢呋喃基等。
本文使用的术语“取代的”是指被取代部分上的一个或多个(通常为1-4个)氢原子被取代基独立替换，所述取代基独立地选自于下列“取代基”中定义的取代基，或另有规定的取代基。合适的取代基包括但不限于：酰基、酰基氨基、酰氧基、烷基磺酰胺基、烷基磺酰基、烷芳基、烯基、烷氧基、烷氧基羰基、烷基、烷基氨基、芳基羰基、炔基、酰胺基、氨基、氨基烷基、芳烷基、芳烷基磺酰胺基、芳基磺酰胺基、芳基磺酰基、芳基、芳基氨基、芳基羰基、芳氧基、羰基、羧基、氰基、卤代烷基、卤素、杂芳基、杂环烷基、羟基、羟基烷基、巯基、硝基、氧代和脲基。在一些情况下，两个取代基可以同与其连接的碳共同形成环。
本文使用的术语“衍生物”是指在结构上与另一化学物质(即，可称为“母体”化合物的“初始”物质)相关的化学物质。“衍生物”可由在结构上相关的母体化合物经一个或多个步骤制得。在一些实施方式中，衍生物的一般物理和化学性质可类似于母体化合物、或不同于母体化合物。
本文使用的术语“PEG”是指乙二醇聚合物，其含有约20至约2000000个连接的单体，一般为约50-1000个(通常为约100-300个)连接的单体。聚乙二醇包括含有不同数量连接单体的PEG类化合物，例如，PEG20、PEG30、PEG40、PEG60、PEG80、PEG100、PEG115、PEG200、PEG300、PEG400、PEG500、PEG600、PEG1000、PEG1500、PEG2000、PEG3350、PEG4000、PEG4600、PEG5000、PEG6000、PEG8000、PEG11000、PEG12000、PEG2000000以及以上物质的任意混合物。
本文使用的术语“异构体”是指具有相同分子式但结构不同的化合物。仅构型和/或构象不同的异构体称为“立体异构体”。术语“异构体”还用于指对映异构体。
术语“对映异构体”用于描述一对彼此为镜像、并且不能重叠的分子异构体中的一个。用来指明或指代对映异构体的其它术语包括“立体异构体”(这是由于手性中心周围的排列或立体化学不同；尽管所有对映异构体均是立体异构体，但并非所有的立体异构体都是对映异构体)或“光学异构体”(这是由于纯对映异构体具有光学活性，所述光学活性是指不同的纯对映异构体在不同方向上旋转平面偏振光的能力)。对映异构体通常具有相同的物理性质、例如熔点和沸点，并且还具有相同的光谱特性。对映异构体可根据其与平面偏振光的相互作用以及生物活性而彼此区分。
“R”和“S”命名用于表示与其手性中心有关的分子绝对构型。该命名可能会作为前缀或后缀出现；可使用连字符或不使用连字符将其与异构体分开；可使用或不使用连字符连接；并且可使用或不使用括号将其括起。
命名或前缀“(+)”和“(-)”被用于指明平面偏振光被化合物旋转的符号，(-)意味着化合物是左旋的(向左旋转)。带有前缀(+)的化合物是右旋的(向右旋转)。
术语“外消旋混合物”、“外消旋化合物”或“外消旋体”是指一种化合物的两个对映异构体的混合物。理想的外消旋混合物是其中化合物的两个对映异构体为50:50的混合物，从而使得(+)对映异构体的旋光性抵消(-)对映异构体的旋光性。
当用于外消旋混合物时，术语“拆分(resolving/resolution)”是指将外消旋体分离为其2个对映异构体的形式(即，(+)和(-)；或(R)和(S)形式)。该术语还可以指将外消旋体中的一个异构体对映选择性地转化为产物。
术语“对映异构体过量”或“ee”是指其中一种对映异构体的产生超过其它对映异构体的反应产物，被定义为用于(+)-和(-)-对映异构体的混合物，所述混合物具有以摩尔或重量或体积分数F(+)和F(-)表示的给定的组分(其中，F(+)和F(-)的总和＝1)。对映异构体过量被定义为*F(+)-F(-)*，对映异构体过量百分数被定义为100×*F(+)-F(-)*。对映异构体的“纯度”是由其ee值或ee值百分数(％ee值)来描述的。
无论表述为“纯的对映异构体”或“纯对映异构体”或“拆分的对映异构体”或“对映异构体过量的化合物”，这些术语均意在表明一种对映异构体的量超过了其它异构体的量。因此，当涉及对映异构体的制剂时，主要对映异构体的百分比(例如，以摩尔表示、以重量表示或以体积表示)和(或)主要对映异构体的对映异构体过量百分比均(或其一)可以被用来确定所述制剂是否代表纯的对映异构体的制剂。
术语异构体的“对映体纯度(enantiomeric purity/enantiomer purity)”是指纯的对映异构体的定性或定量测定值；通常，该测定基于ee或对映体过量来表示。
术语“基本上纯的对映异构体”、“基本拆分的对映异构体”、“基本纯的对映异构体制剂”意在表明其中一种对映异构体已经相对于其它对映异构体加以富集的制剂(例如，衍生自非光学活性的起始原料、底物或中间体)，更优选其中，其它对映异构体占所述对映异构体或对映异构体制剂的少于20％、更优选少于10％、更优选少于5％、并且还更优选地少于2％。
术语“纯的对映异构体”、“拆分的对映异构体”和“纯的对映异构体制剂”意在表明其中一种对映异构体(例如，R-对映异构体)相对于其它对映异构体加以富集的制剂(例如，衍生自非光学活性的起始原料、底物或中间体)，更优选其中，其它对映异构体(例如，S-对映异构体)占所述制剂的少于30％、优选少于20％、更优选少于10％(例如，在该特定情况下，R-对映异构体基本上不含S-对映异构体)、更优选少于5％、并且还更优选地少于2％。可以通过合成得到基本上不含其它对映异构体的纯的对映异构体；或者可以以立体选择的方法合成，然后经分离步骤得到纯的对映异构体；或者可由外消旋混合物得到纯的对映异构体。
术语“对映选择性”，也被称为用符号“E”表示的对映体比率，是指酶在产物外消旋混合物中，从外消旋体底物中生成一个对映异构体(相对于另一对映异构体而言)的选择能力；换句话说，它是对酶区分对映异构体的能力的量度。非选择性反应的E为1，而通常认为E为20以上的拆分对于合成或拆分是有用的。对映选择性存在于所讨论的对映异构体之间转换率的差中。获得富集一种对映异构体的反应产物；相反，残留的底物富集另一对映异构体。为了实用目的，通常希望所获得的一个对映异构体大大过量。这通过在达到一定的转化程度时终止转化过程而实现。
术语“RT”是指室温，约20℃至25℃。
在用于人体的方法被禁止申请专利的司法管辖区，向人受试者“给予”组合物的含义应被限定为：对于人受试者能够通过任意技术(例如，口服、吸入、局部施用、注射和插入等)进行自我给药的受控物质开具处方。旨在得到与法律或法规所定义的可授权主题相一致的最宽范围的合理诠释。在用于人体的方法不被禁止申请专利的司法管辖区，组合物的“给予”包括用于人体的方法以及上述活动。
以引用的方式将所有专利、出版物和参考文献整体并入本文。如果本发明与所并入的专利、出版物和参考文献之间存在矛盾，应以本公开文本为准。
本文所披露的方面可通过任意下列编号的段落进行阐述：
1.式(I)化合物
或其盐、溶剂合物或酯，
其中，
R1是L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT；
R2是R1、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10炔基，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
每个R3独立地为卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
Z是N或CR6；
R4、R5和R6独立地为氢、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
R7和R8独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基，或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基；
R9和R10独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基、任选取代的C4-C8环基、任选取代的C3-C8杂环基，或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基；或
R7和R9以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1和L2独立地为键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、任选取代的直链或支链C2-C10亚烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
T为H、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10烯基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10炔基、任选取代的环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
n为0-5的整数；以及
p为0或1，条件是R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢。
2.如段落1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)、(IB)或(IC)的结构：
3.如段落1或2所述的化合物，其中，n为0或1。
4.如段落1-3中任一项所述的化合物，其中，p为0或1。
5.如段落1-4中任一项所述的化合物，其中，L1是键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、任选取代的直链或支链C2-C10亚烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。
6.如段落1-5中任一项所述的化合物，其中，L2是键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、任选取代的直链或支链C2-C10亚烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。
7.如段落1-6中任一项所述的化合物，其中，T是氢、任选取代的C1-C10烷基、或者任选取代的环基或杂环基。
8.如段落7所述的化合物，其中，T选自于由以下基团组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-羟基丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基(oxetanyl)、吗啉基和噁唑烷基。
9.如段落1-8中任一项所述的化合物，其中，Z是N。
10.如段落1-8中任一项所述的化合物，其中，Z是CR6。
11.如段落10所述的化合物，其中，R4和R6中的至少一个是Br或CN。
12.如段落10或11所述的化合物，其中，R6是氢。
13.如段落1-12中任一项所述的化合物，其中，R4是氢。
14.如段落1-13中任一项所述的化合物，其中，R5是氢。
15.如段落1-14中任一项所述的化合物，其中，R2是任选取代的C1-C10烷基。
16.如段落15所述的化合物，其中，R2选自于由以下基团组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和2,2-二甲基丁基。
17.如段落1-16中任一项所述的化合物，其中，与R2相连的碳具有R构型。
18.如段落1-17中任一项所述的化合物，其中，R9和R10独立地为氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C4-C6环基、或任选取代的C4-C6杂环基；或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成3元、4元、5元或6元环基。
19.如段落1-18中任一项所述的化合物，其中，R9和R10独立地为任选取代的C1-C10烷基。
20.如段落1-19中任一项所述的化合物，其中，R9和R10是相同的。
21.如段落1-18中任一项所述的化合物，其中，R9和R10中的一个为任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C4-C6环基、或任选取代的C4-C6杂环基，并且另一个是氢。
22.如段落1-21中任一项所述的化合物，其中，R9和R10独立地选自于由以下基团组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基和哌啶基。
23.如段落1-19、21或22中任一项所述的化合物，其中，与R9和R10相连的碳具有R构型。
24.如段落1-19、21或22中任一项所述的化合物，其中，与R9和R10相连的碳具有S构型。
25.如段落1-24中任一项所述的化合物，其中，R7和R8独立地为氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C4-C6环基、或任选取代的C4-C6杂环基；或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成3元、4元、5元或6元环基。
26.如段落1-25中任一项所述的化合物，其中，R7和R8独立地为任选取代的C1-C10烷基。
27.如段落1-26中任一项所述的化合物，其中，R7和R8是相同的。
28.如段落1-25中任一项所述的化合物，其中，R7和R8中的一个是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C4-C6环基、或任选取代的C4-C6杂环基，并且另一个是氢。
29.如段落1-28中任一项所述的化合物，其中，R7和R8独立地选自于由以下基团组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基和哌啶基。
30.如段落1-27、28或29中任一项所述的化合物，其中，与R7和R8相连的碳具有R构型。
31.如段落1-27、28或29中任一项所述的化合物，其中，与R7和R8相连的碳具有S构型。
32.如段落1-31中任一项所述的化合物，其中，R7和R9以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基。
33.式(I)化合物，
其中，
R1是L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT；
R2是R1、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C2-C10炔基，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可含有一个或多个杂原子；
每个R3独立地为卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
Z是N或CR5；
R4、R5和R6独立地为氢、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
R7、R8、R9和R10独立地为氢、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10烯基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10炔基，或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成3-8元环基或杂环基，或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成3-8元环基或杂环基，条件是R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢，并且其中，C1-C20亚烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可含有一个或多个杂原子；
L1和L2独立地为键、取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、或C2-C10亚炔基，其中，亚烷基的骨架可含有一个或多个杂原子；
T为H、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10烯基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10炔基、任选取代的环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可含有一个或多个杂原子；
n为0-5的整数；以及
p为0或1。
34.如段落33所述的化合物，其中，所述化合物以纯对映异构体的形式存在。
35.如段落33-34中任一项所述的化合物，其中，与R2相连的碳具有R构型。
36.如段落33-35中任一项所述的化合物，其中，R2选自于由以下基团组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和2,2-二甲基丁基。
37.如段落33-36中任一项所述的化合物，其中，T选自于由以下基团组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基和2-羟基丙基。
38.如段落33-37中任一项所述的化合物，其中，n为0或1。
39.如段落33-38中任一项所述的化合物，其中，L1是键。
40.如段落33-39中任一项所述的化合物，其中，L2是键。
41.如段落33-40中任一项所述的化合物，其中，R9或R10中的一个是C1-C10烷基，并且另一个是氢。
42.如段落33-40中任一项所述的化合物，其中，R9和R10均独立地为C1-C10烷基。
43.如段落41或42所述的化合物，其中，与R9和R10相连的碳具有R构型。
44.如段落41或42所述的化合物，其中，与R9和R10相连的碳具有S构型。
45.如段落41-44中任一项所述的化合物，其中，R9和R10选自于由以下基团组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基以及上述基团的任意组合。
46.如段落42-45中任一项所述的化合物，其中，R9和R10是相同的，或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成3元环。
47.如段落33-46中任一项所述的化合物，其中，p为0。
48.如段落33-46中任一项所述的化合物，其中，R7和R8中的一个是C1-C10烷基，并且另一个是氢。
49.如段落33-46中任一项所述的化合物，其中，R7和R8均独立地为C1-C10烷基。
50.如段落48或49所述的化合物，其中，与R7和R8相连的碳具有R构型。
51.如段落48或49所述的化合物，其中，与R7和R8相连的碳具有S构型。
52.如段落48-51中任一项所述的化合物，其中，R7和R8选自于由以下基团组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基以及上述基团的任意组合。
53.如段落48-52中任一项所述的化合物，其中，R7和R7是相同的，或者R7和R7以及与它们相连的碳共同形成3元环。
54.如段落33-53中任一项所述的化合物，其中，R5是氢。
55.如段落33-54中任一项所述的化合物，其中，R4和R6中的至少一个是氢。
56.如段落33-55中任一项所述的化合物，其中，R4和R6中的至少一个是Br或CN。
57.如段落56所述的化合物，其中，R4为H，并且R6是Br或CN。
58.如段落56所述的化合物，其中，R4是Br或CN。
59.具有式(I)的结构的化合物
或其盐、溶剂合物或酯，
其中，
R1是L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT；
R2是R1、或直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
每个R3独立地为卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
Z是N或CR6；
R4、R5和R6独立地为氢、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
R7和R8独立地为氢、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或者R7和R8共同形成任选取代的3-8元碳环基或杂环基；
R9和R10独立地为氢、任选取代的C4-C8环基、或任选取代的C3-C8杂环基，条件是R9和R10中的至少一个不为氢；
或者，R7和R9共同形成任选取代的3-8元碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1和L2独立地为键、直链或支链的取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
T为H、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基、任选取代的环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
每个n为0-5的整数；以及
每个p为0或1。
60.如段落59所述的化合物，其中，L1是直链或支链的取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。
61.如段落59或60所述的化合物，其中，L2是直链或支链的取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。
62.如段落59或61所述的化合物，所述化合物具有式(IA)的结构：
63.如段落59所述的化合物，所述化合物具有式(IB)的结构：
64.如段落59所述的化合物，所述化合物具有式(IC)的结构：
65.如段落59-64中任一项所述的化合物，其中，Z是N。
66.如段落59-64中任一项所述的化合物，其中，Z是CR6。
67.如段落66所述的化合物，其中，R6是H。
68.如段落59-67中任一项所述的化合物，其中，R9是任选取代的C4-C6环基，并且R10为氢。
69.如段落59-67中任一项所述的化合物，其中，R9是任选取代的C4-C6杂环基，并且R10为氢。
70.如段落59-69中任一项所述的化合物，其中，R7和R9共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基。
71.如段落59-70中任一项所述的化合物，其中，R4是氢。
72.如段落59-71中任一项所述的化合物，其中，R5是氢。
73.如段落59-72中任一项所述的化合物，其中，n是0。
74.如段落59-72中任一项所述的化合物，其中，n是1。
75.如段落59-74中任一项所述的化合物，其中，R2是任选取代的C1-C10烷基。
76.如段落75所述的化合物，其中，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基或2,2-二甲基丁基。
77.如段落59-76中任一项所述的化合物，其中，与R2相连的碳为R构型。
78.如段落59-77中任一项所述的化合物，其中，T是任选取代的C1-C10烷基。
79.如段落78所述的化合物，其中，T是甲基或乙基。
80.如段落59-77中任一项所述的化合物，其中，T是任选取代的环基或杂环基。
81.如段落80所述的化合物，其中，T是环丙基、环丁基、氧杂环丁基、吗啉基或噁唑烷基。
82.如段落1-32中任一项所述的化合物，其中，所述化合物以单一的非对映异构体的形式存在。
83.如段落1-33中任一项所述的化合物，其中，所述化合物以单一的对映异构体的形式存在。
84.如段落1-34中任一项所述的化合物，其中，所述化合物以盐的形式存在。
85.如段落1-34中任一项所述的化合物，其中，所述化合物以溶剂合物的形式存在。
86.如段落1所述的化合物，其中，所述式(I)化合物选自于由以下化合物所组成的组：
87.如段落1所述的化合物，其中，式(I)化合物选自于由以下化合物所组成的组：
88.一种化合物或其盐、溶剂合物或酯，所述化合物具有选自于由以下结构所组成的组中的结构：
89.一种药物组合物，所述药物组合物包含段落1-88中任一项所述的化合物、以及药学上可接受的载体。
90.一种用于向受试者提供麻醉或镇静作用的方法，所述方法包括对所述受试者给予治疗有效量的段落1-88任一项所述的化合物、或段落89所述的药物组合物。
91.用作麻醉剂或镇静剂的、段落1-88中任一项所述的化合物。
92.段落1-88中任一项所述的化合物在制备用作麻醉剂或镇静剂的药物中的用途。
93.段落1-88中任一项所述的化合物作为麻醉剂或镇静剂的用途。
94.如段落90-93中任一项所述的方法、化合物或用途，其中，所述受试者是哺乳动物。
95.如段落91-93中任一项所述的方法、化合物或用途，其中，所述受试者是人。
96.一种制备段落1、33或59所述的化合物的方法，所述方法包括：
(i)水解1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，得到1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸；以及
(ii)将所述羧酸与具有HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT结构的醇进行反应，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T和p如式(I)所定义。
97.一种制备段落1、33或59所述化合物的方法，所述方法包括：
(i)将式(II)化合物与(a)式(III)的化合物、或(b)式(IV)化合物进行偶联：
其中R2、R3、R4、R5、R6和n如式(I)所定义，X是羧酸保护基团；
(ii)除去保护基团X形成羧酸；以及
(iii)将所述羧酸与具有HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT结构的醇进行偶联，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T和p如式(I)所定义。
尽管优选的实施方式已在本文中进行了详细的说明和描述，对于相关领域的技术人员显而易见的是，在不脱离本发明的精神的情况下可以进行各种修饰、增加、替换等，因此这些修饰、增加、替换等被认为是在所附权利要求书限定的本发明范围内。
本领域技术人员也很容易理解的是，本发明非常适合于实现目标、获得所提及的以及本文所固有的结果和优势。本文所述的分子复合物以及方法、步骤、处理、分子、特定化合物是目前代表性的优选实施方式，是示例性的，并非旨在对本发明的范围进行限制。本领域技术人员在本发明的精神范围内所能想到的变化和其它用途也将定义在权利要求书的范围内。
实施例
本发明通过下列实施例进一步进行阐述，所列实施例不应被解释为限制性的。实施例仅是说明性的，并非旨在以任何方式对本文描述的任何方面进行限制。
实施例1
材料和方法
动物：所有研究均按照在马萨诸塞州总医院(波士顿，马萨诸塞州)的研究动物护理小组委员会(Subcommittee on Research Animal Care atthe Massachusetts General Hospital,Boston,Massachusetts)的规章制度进行。成年雄性Sprague-Dawley大鼠(230-350克)购自于Charles RiverLaboratories(Wilmington，MA)，并饲养于马萨诸塞州总医院比较医学中心动物护理设施(Massachusetts General Hospital Center for ComparativeMedicine animal care facility)。所有药物均通过股静脉导管给药，在动物交付至我们的动物护理设施前，由供应商预先将股静脉导管植入。
催眠药物：依托咪酯购自Bachem(Torrance，CA)。无论是在我们的实验室或Aberjona实验室(Beverly，MA)，均使用先前所述的以下通用方法合成依托咪酯(纯度>99％)12。
步骤1：(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸的合成。将(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯.HCl((R)-依托咪酯.HCl)的甲醇溶液和10％的NaOH水溶液回流30分钟。冷却后，用12M的盐酸中和所述溶液。将混合物通过旋转蒸发仪蒸干，将残余物悬浮于甲醇-二氯甲烷(1:4v/v)中，并通过过滤除去氯化钠。通过色谱获得(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸1，所述色谱在甲醇-二氯甲烷(1:4V/V)平衡的硅胶柱上进行。
步骤2：依托咪酯的合成(图2)。将二环己基碳二亚胺和对二甲基氨基吡啶加入到由(R)-1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸和所需的醇(以等摩尔比)组成的混合物的无水二氯甲烷溶液中(图2)。这些醇是可商购的、或大体上由Bartlett和Rylander所述的方法合成。溶液在室温下搅拌48小时。通过过滤除去沉淀物，并将澄清溶液加载至用二氯甲烷平衡的硅胶柱上。用含10％醚的二氯甲烷洗脱，得到产物，将产物进一步通过预制薄层色谱进行纯化，所述预制薄层色谱用己烷-乙酸乙酯(1:1v/v)在1mm厚的硅胶板上进行。通过核磁共振光谱对产物进行确认。
本发明使用命名系统对这些新化合物进行命名，所述命名系统基于四个标准(图3)。第一，将不稳定的酯连接至依托咪酯骨架上的碳链的长度。依托咪酯类似物在这条链上有两个亚甲基，而美托咪酯类似物只有一个。第二，脂肪族基团(如甲基、二甲基、异丙基或环丙基)的同一性(identity)。第三，脂肪族基团在碳链(对于依托咪酯，是指由两个亚甲基基团组成的碳链)上的具体位置。紧邻代谢不稳定的酯的碳被定义为α碳，而在更远处的碳为β碳。最后，通过新的脂肪族基团的加入得到的新的手性中心的对映异构体构型(R或S)。
体内催眠效力和作用持续时间的测定：使用翻正反射缺失(loss ofrighting reflexes，LORR)试验在大鼠中对依托咪酯、美托咪酯和依托咪酯的酯类化合物的催眠效力进行评价12。简言之，将所需剂量催眠剂在二甲亚砜或盐水辅料中的溶液经股静脉导管迅速注射，随后用1ml的普通生理盐水冲洗。注射后立即将大鼠翻转仰卧。如果大鼠在给药后不能自我翻正(至全部四足着地)，则判定为具有LORR。使用秒表来测定LORR的持续时间，将持续时间定义为自药物注射的时间起，直至动物自发地翻正其本身的时间。对于每一依托咪酯的酯类化合物，通过至少15个剂量的数据集使用Waud法20来确定LORR的ED50值。
催眠剂在大鼠血液中的体外代谢半衰期：在研究日，从3只Sprague-Dawley大鼠的股静脉导管中抽取全血(1-2ml/大鼠)，并立即用肝素(38U)抗凝，汇集并储存在冰上。将1ml等分的血液在37℃下温热5分钟，加入催眠剂(来自于40mM的二甲基亚砜储备溶液)至最终浓度100μM。在达到所需的温育时间后，移出150μl样品，并用150μl的乙腈(Sigma-Aldrich公司，St.Louis，MO)淬灭代谢反应。在加入催眠剂(来自于40mM的二甲基亚砜储备溶液)之前，将150μl乙腈加入血液中，制备零时间点样品。将淬灭的样品离心，分离所得上清液并贮存于-20℃直至进行分析。由高效液相色谱对解冻的样品中的催眠剂浓度进行测定，使用Varian ProStar系统，4.6×250mm的Proto 300C18柱(NestGroup，Southborough，MA)，将UV检测器设定为240nm。以1ml/min的流速，使用加入0.005％三氟乙酸(Thermo Scientific，罗克福德，IL)的20％至45％乙腈水溶液、线性梯度下进行20分钟。该试验的定量下限为3μm，精度和准确度在10μM处<10％。
依托咪酯的辛醇:水分配系数：将1mg各催眠剂加入至10ml用10mMTris缓冲的水(pH7.4)、和0.5ml或1ml辛醇中。将混合物搅拌过夜，然后离心，以更充分地分离出有机相和水相。通过所述用于血液的高效液相色谱对每相中的相对催眠剂浓度(即，分配系数)进行测定。
统计分析：除非另有说明，数据以平均值+/-SD报告。使用Prism v5.0for the Macintosh(GraphPad Software,Inc.，LaJolla，CA)或Igor Pro 6.1(Wavemetrics，Lake Oswego，OR)完成统计分析。
结果与讨论
依托咪酯的酯类化合物的催眠活性：当通过IV推注给予大鼠时，所有依托咪酯的酯类化合物组迅速产生剂量依赖性的LORR，并在研究的最高剂量下，所有大鼠均出现LORR。LORR的ED50介于0.69±0.04mg/kg(环丙基-甲氧基羰基美托咪酯)至9.6±1.9mg/kg(R-甲基-甲氧基羰基美托咪酯)之间(图4和表1)。在研究期间，接受依托咪酯的酯类化合物后两只大鼠死亡。其中一只大鼠接受了20mg/kg剂量的二甲基-甲氧基羰基美托咪酯，随后确定其比LORR的ED50高28倍。另一只大鼠在接受20mg/kg剂量的R-异丙基-甲氧基羰基美托咪酯后死亡。
发明人发现，依托咪酯的酯类化合物产生LORR的效力与其疏水性(通过其辛醇:水分配系数而反映)之间并无相应的关系(表1)。然而，对于作为非对映异构体对出现的四个化合物(α-甲基-甲氧基羰基依托咪酯、β-甲基-甲氧基羰基依托咪酯、甲基-甲氧基羰基美托咪酯和异丙基-甲氧基羰基美托咪酯)，S构型的催眠效力高于(LORR的ED50值低于)R构型。与两个依托咪酯类似物(α-甲基-甲氧基羰基依托咪酯和β-甲基甲氧基羰基依托咪酯R/S的ED50比分别为1.7和1.2)相比，两个美托咪酯类似物(甲基-甲氧基羰基美托咪酯和异丙基-甲氧基羰基美托咪酯R/S的ED50比分别为2.7和3.0)的差异更大。
对于具有代表性的依托咪酯的酯类化合物，图4绘制了LORR持续时间作为依托咪酯的酯类化合物的剂量的函数(半对数标度)。它表明，LORR持续时间的增加与依托咪酯的酯类化合物剂量的对数近似呈线性。这一关系的斜率与大脑的药物清除速率成反比，其取值范围为1.0±0.3(甲氧基羰基依托咪酯)至12.1±1.1(S-异丙基-甲氧基羰基美托咪酯)(表1)21,22。为了比较，该图还示出了依托咪酯和美托咪酯的同样的关系，其中，斜率分别为24±4.7和Y。
依托咪酯的酯类化合物在大鼠血液中代谢半衰期的体外测定。为了评估各依托咪酯的酯类化合物对代谢的易感性，我们将每种化合物加入大鼠血液中，并测得依托咪酯的酯类化合物的浓度呈温育时间依赖性地下降。对于具有代表性的依托咪酯的酯类化合物，图5示出了血液中药物的浓度随温育时间以近似一级反应(first-order)的方式降低。我们可以计算出14个依托咪酯的酯类化合物中的12个化合物的代谢半衰期。它们的半衰期范围为0.14min(95％CI 0.31-0.60min)(甲氧基羰基依托咪酯)至8.7min(95％CI 7.4-10.7min)(二甲基-甲氧基羰基美托咪酯)(表1)。
然而，对于甲氧基羰基美托咪酯和R-甲基-甲氧基羰基美托咪酯的情况，代谢过快，以至于在10秒钟(最短的温育时间)之后，其在血液中的浓度不能使用高效液相色谱技术进行定量。基于定量下限，这表明代谢半衰期小于2秒。为了比较，图5还示出了依托咪酯的代谢数据，其计算得到的代谢半衰期为99分钟(95％CI 81-126分钟)。
如同催眠效力一样，血液中代谢的速率是非对映选择性的(diastereometrially-selective)。例如，S-异丙基-甲氧基羰基美托咪酯的代谢半衰期比其R构型长两个数量级(表1)。类似地，S-甲基-甲氧基羰基美托咪酯和α-S-甲基-甲氧基羰基依托咪酯的代谢半衰期分别比其R构型长至少4倍。只有β-甲基-甲氧基羰基依托咪酯，其R和S构型的代谢半衰期无显著差异。目前的研究表明，在甲氧基羰基依托咪酯的不稳定酯部分附近引入脂肪族基团，改变了药物在大鼠血液中的体外代谢速率、在大鼠中的体内作用持续时间和催眠效力。此外，如果脂肪族基团被置于直接与酯部分的羰基相邻的位置，其对体外代谢和体内效力的影响是非对映选择性的，每种R构型在血液中的代谢比其相应的S构型更快，并且具有更低的催眠效力。
在本研究中所述依托咪酯的结构基于甲氧基羰基依托咪酯，甲氧基羰基依托咪酯为依托咪酯的一种软类似物，其含有代谢不稳定的酯部分，通过简单的二碳间隔段将所述代谢不稳定的酯部分连接至依托咪酯12。我们假设这一间隔段使得酯不稳定，主要是因为它减少了干扰与药物酯酶结合的空间位阻。代谢不稳定的酯与依托咪酯上存在的酯部分(直接连接至刚性的依托咪酯咪唑环上)不同，并且依托咪酯上存在的酯对于酯酶催化的水解反应而言是相对较差的底物，证据为依托咪酯在大鼠血液和人S9肝部分中的体外代谢半衰期很长(>1小时)，在人体中体内最终消除的半衰期为若干小时12,23,24。
表1：依托咪酯、美托咪酯和依托咪酯的酯类化合物的药效学和药代动力学特性。
*来自Pejo等8
在大鼠血液中的体外代谢。发明人选择血液来测定依托咪酯的酯类化合物的代谢稳定性，这是因为大鼠血液中具有相对较高的酯酶活性，并且被认为是依托咪酯和甲氧基羰基依托咪酯重要的(但不是唯一的)代谢位点25,26。为了降低酯的水解速率、延长催眠作用的持续时间，发明人通过在甲氧基羰基依托咪酯的二碳间隔段上加入脂肪族基团，以增加空间位阻。这种策略基于以前的研究，该研究表明代谢不稳定的酯部分附近的大体积化学基团的存在可减缓酯水解的速率15,27-29。在一些情况下，本发明还缩短了间隔段的长度，由两个碳原子变为一个，形成美托咪酯而不是依托咪酯的类似物，并发现这加速了其在大鼠血液中的代谢。例如，甲氧基羰基依托咪酯在大鼠血液中的代谢半衰期为20秒，而甲氧基羰基美托咪酯小于2秒。类似地，α-R-甲基-甲氧基羰基依托咪酯的R和S构型的代谢半衰期分别比R-甲基-甲氧基羰基美托咪酯的R和S构型长至少4倍。这与通常预期更短的间隔段会引入较大的空间位阻相反，因为它引入的不稳定酯更接近刚性咪唑环。然而，较短的间隔段也减少了(减少至单个碳)不稳定酯部分的羰基基团和稳定的酯的氧之间的距离(图1)。这样的接近可允许电负性的氧原子能够更有效地从羰基碳拉取电子密度，从而促进酯酶的亲核进攻。认为该机理解释了为何在类似位置的同为电负性的氯原子使得乙酸酯的水解速率增加了40倍30。
本发明人还发现，对于4个非对映异构体对中的3个，R构型在大鼠血液中的代谢比S构型显著更快。未能显示出高选择性的唯一的非对映异构体对是甲基-甲氧基羰基依托咪酯。这也是脂肪族基团不位于紧邻不稳定酯部分的唯一一对，这表明，当手性中心最接近酯时，依托咪酯的酯类化合物在血液中的代谢是最具立体选择性的。发明人由依托咪酯的酯类化合物中发现的在血液中的立体选择性代谢，令人想起(但大于)之前对艾司洛尔的报道31。在该研究中，来自于不同物种(例如，大鼠和犬)的血液对艾司洛尔的两种对映异构体显示出不同的选择性，人血液完全未显示出选择性。
大鼠中体内催眠效力。在间隔段上加入脂肪族基团增加了依托咪酯的酯类化合物的疏水性，并改变了依托咪酯的酯类化合物的体内催眠效力。然而，与Meyer-Overton规则相违背，增加的疏水性与增加的效力并没有关联，这暗示了依托咪酯的酯类化合物及其相关分子靶标(假定为γ-氨基丁酸受体)之间的相互关系是结构特异性的。先前已对异丙酚类似物作出类似结论32。本文呈递的数据还表明，催眠效力可以是适度地非对映选择性的，因为所有依托咪酯的酯类化合物的R构型比它们相应的S构型具有适度更低的催眠效力。不希望受理论的束缚，这可能是由于其固有效力(即，对γ-氨基丁酸受体的效力)较低或其代谢较快。如果在血液中超快速的代谢使推注注射后到达大脑的药物浓度降低，则后者可能是重要原因。
出乎意料的是，四种化合物(二甲基-甲氧基羰基美托咪酯、环丙基-甲氧基羰基美托咪酯、环丁基-甲氧基羰基美托咪酯和环戊基-甲氧基羰基美托咪酯)的效力几乎高于甲氧基羰基依托咪酯一个数量级，并与依托咪酯的效力类似。还测定这些化合物中的前两个的体外代谢半衰期为介于甲氧基羰基依托咪酯和依托咪酯之间的中间值，并且所有四个化合物表现出的体内作用时间为介于甲氧基羰基依托咪酯和依托咪酯之间的中间值。
甲氧基羰基依托咪酯是典型的快速代谢的依托咪酯类似物；然而，初步的研究表明，它对于一些临床应用可能过于短效。发明人推测，通过将特定的脂肪族基团引入至分子中，空间化地保护其酯部分不受酯酶催化水解，可系统性地降低甲氧基羰基依托咪酯的代谢速率和作用持续时间，并且使其临床效力得到提高。为了验证这个假设，本发明人设计、合成并研究了一系列含不同脂肪族保护基团的甲氧基羰基依托咪酯类似物(依托咪酯的酯类化合物)。
合成了依托咪酯的酯类化合物，并且使用翻正反应缺失试验在大鼠中对其推注给药后的催眠效力和作用持续时间进行了测定。经光谱测定依托咪酯辛醇:水分配系数和在汇集的大鼠血液中的代谢半衰期。
依托咪酯的酯类化合物迅速地并以剂量依赖的方式产生催眠作用。翻正反射缺失的ED50为0.69±0.04mg/kg(环丙基-甲氧基羰基美托咪酯)至9.6±1.9mg/kg(R-甲基-甲氧基羰基美托咪酯)，并且与辛醇:水分配系数不相关。在依托咪酯的酯类化合物中，翻正反射缺失的持续时间相对于依托咪酯的酯类化合物剂量的对数的曲线斜率变化了12倍，暗示了大脑清除率发生巨大变化。依托咪酯的酯类化合物的体外代谢半衰期以超过一个数量级的程度发生变化，并且是非对映选择性的。因此，在依托咪酯的酯类化合物的不稳定酯部分的附近加入脂肪族保护基团，可用于优化其催眠效力、作用持续时间和代谢速率。
因此，这一研究中的数据表明，在依托咪酯的酯类化合物的不稳定酯部分的附近加入脂肪族保护基团，可用于优化其催眠效力、作用持续时间和代谢速率。在依托咪酯的酯类化合物的不稳定酯部分的附近引入脂肪族基团，改变了药物在血液中的代谢速率，在大鼠中的作用持续时间和催眠效力。此外，这些基团的作用是对映选择性的。
实施例2
化合物的合成
化合物8的制备
向1(700mg，10mmol)的THF溶液(50mL)加入Me3SiCN(1.39g，14mmol)和ZnI(90mg，0.28mmol)。在室温下搅拌24小时后，浓缩反应混合物。残余物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物经硅胶柱色谱(10:1至3:1的己烷/EtOAc)纯化，得到2(530mg，55％)。
将2(533mg，5.5mmol)的AcOH溶液(25mL)和浓盐酸(25mL)回流3小时。浓缩反应混合物。残余物经硅胶柱色谱(20:1至5:1的DCM/MeOH)纯化，得到3(510mg，80％)。
将2(500mg，4.3mmol)的MeOH溶液(10mL)和p-TsOH(100mg)回流24小时。浓缩反应混合物。残余物经硅胶柱色谱(3:1的己烷/EtOAc)纯化，得到4(206mg，37％)。
在室温下，将LiOH水溶液(2N，200mL)加入5(12.2g，50mmol)的MeOH/THF(1:1)溶液(150mL)中，混合物搅拌过夜。除去MeOH/THF之后，用乙醚洗涤所得水相，用稀HCl酸化(pH＝4)，并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤合并的有机萃取液，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物固化、过滤，得到相应的酸6(10.8g，81％)。
在0℃下，将(COCl)2(350μL)逐滴加至6(285mg，1.32mmol)的DCM溶液(15mL)中。在室温下搅拌反应混合物，直到经HPLC监测反应完成。然后浓缩反应混合物，经无水甲苯共沸三次。在高真空泵上将粗品7干燥3小时，随后不经储存直接用于下一步。
在0℃下，将4(200mg)的5mL DCM溶液加至从步骤5中得到的7(1.32mmol)的DCM溶液(20mL)中，接着加入Et3N(800μL)。反应混合物在室温下搅拌48小时。用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物经硅胶柱色谱(3:1至1:1的己烷/EtOAc)纯化，得到8(45mg，10.4％)。LCMS ES+[M+1]＝329.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(S,1H),7.95(s,1H),7.35-7.42(m,3H),7.22-7.29(m,2H),6.35(q,J＝7.2Hz,1H),3.72(s,3H),2.75–2.79(m,2H),2.4-2.47(m,2H),2.07-2.11(m,2H),1.92(d,J＝7.2Hz,3H),1.5-1.54(m,2H)。
化合物9的制备
在45min内，将焦亚硫酸钠(4.84g，0.025mol)的蒸馏水溶液(20mL)加入至搅拌的环戊酮1(3.45g，0.041mol)、氰化钾(3.3g，0.051mol)和水(20mL)的混合物中。混合物在25℃下搅拌6小时。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物，并干燥有机层(MgSO4)，浓缩得到3.6g油状物α-羟基环戊烷甲腈。将油状物溶解于乙酸(12.5mL)中，用浓盐酸(37.5mL)稀释溶液。溶液回流3小时，浓缩为在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配的油状残余物。分离有机相，干燥(MgSO4)，并浓缩为油状残余物，使其静置固化，得到4.1g的α-羟基环戊烷羧酸。将该物质溶解于MeOH(50ml)中，用浓硫酸(1滴)处理。溶液回流12小时并浓缩为油状残余物，将所述残余物溶解于EtOAc(50mL)中，并用5％碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)、过滤、浓缩，并在硅胶上层析(80％己烷/20％EtOAc)，得到α-羟基环戊烷羧酸甲酯2(3.66g)，为透明无色油状物。
将2(265mg，1.8mmol)的干燥吡啶溶液(10mL)加热至80℃，使用注射泵在1小时内滴加3(243mg，0.9mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)。将所得到的悬浮液蒸发，并用1N HCl(30mL)和EtOAc(50mL)稀释。干燥有机层(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状残余物，在硅胶上层析(60％己烷/40％EtOAc)，得到油状物9(140mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.71-1.79(4H,m),1.81-1.91(3H,d,J＝3.1Hz),2.01-2.17(2H,m),2.19-2.39(2H,m),3.61(3H,s),6.27(1H,m),7.13-7.19(2H,m),7.22-7.37(3H,m),7.72(1H,s),7.81(1H,s).LCMS(流动相：2％-98％乙腈–水–0.1％甲酸)，纯度>95％,Rt＝2.5min；MS Calcd.:342；MS Found:343(M+1)。
化合物10的制备
在30min内，将焦亚硫酸钠(4.84g，0.025mol)的蒸馏水溶液(20mL)加入至搅拌的环己酮1(4.02g，0.041mol)、氰化钾(3.3g，0.051mol)和水(20mL)的混合物中。混合物在25℃下搅拌8小时。混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，干燥有机层(MgSO4)、浓缩，得到3.8g油状物α-羟基环己烷甲腈。将油状物溶解于乙酸(12.5mL)中，溶液用浓盐酸(37.5mL)稀释。溶液回流6小时，并浓缩为油状残余物，油状残余物在水(50mL)和EtOAc(50mL)之间分配。分离有机相、干燥(MgSO4)并浓缩为固体。将该固体用己烷(25mL)洗涤并过滤，得到2.84g的α-羟基环己烷羧酸。将该物质溶解于MeOH(50ml)中，用浓硫酸(1滴)处理。溶液回流16小时，并浓缩为油状残余物，将油状残余物溶解在EtOAc(50mL)中，并用5％的碳酸氢钠溶液(50mL)洗涤。干燥(MgSO4)有机层、过滤、浓缩，并在硅胶上层析(80％己烷/20％EtOAc)，得到α-羟基环己烷羧酸甲酯2(2.71g)，透明无色油状物。
将2(350mg，2.2mmol)的干燥吡啶溶液(10mL)加热至80℃，在1个小时内，使用注射泵滴加7(300mg，1.1mmol)的无水二氯甲烷溶液(10mL)。将得到的悬浮液蒸发，并用1N HCl(30mL)和EtOAc(50mL)稀释。干燥有机层(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状残余物，在硅胶上层析(60％己烷/40％EtOAc)，得到油状物10(161mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.21-1.38(2H,m),1.79-1.85(1H,m),1.85(3H,d,J＝2.7Hz),3.05-3.28(3H,m),3.58(3H,s),6.25(1H,m),7.13-7.18(2H,m),7.23-7.39(3H,m),7.71(1H,s),7.82(1H,s).LCMS(流动相：2％-98％乙腈-水–0.1％甲酸)：纯度>95％,Rt＝2.1min；MS Calcd.:356；MS Found:357(M+1)。
化合物11的制备
将9(500mg，4.3mmol)的MeOH溶液(10mL)和p-TsOH(100mg)回流24小时。浓缩反应混合物。残余物经硅胶柱色谱(3:1的己烷/EtOAc)纯化，得到10(182mg，33％)。
在0℃下，向6(216mg，1mmol)的DCM溶液(15mL)逐滴加入(COCl)2(150μl)。在室温下搅拌反应混合物，直至经HPLC监测反应完成。然后浓缩反应混合物，并用无水甲苯共沸三次。在高真空泵上将粗品7干燥3小时，随后不经储存直接投入下一步使用。
在0℃下，将10(156mg,1.2eq)的5mL DCM溶液加入至从步骤5中得到的7(1mmol)的DCM溶液(15mL)中，接着加入Et3N(400μL)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用EtOAc稀释，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物经硅胶柱色谱(己烷/EtOAc为3:1至1:1)纯化，得到11(203mg，61％)。LCMS ES+[M+1]＝329。
化合物12的制备
在2小时内，将焦亚硫酸钠(14.5g，0.075mol)的蒸馏水(60mL)溶液加入至搅拌的1(23.2g，123mmol)、氰化钾(9.9g，153mmol)和水(60mL)的混合物中。混合物在25℃下搅拌5小时。用乙酸乙酯(2×100mL)萃取混合物，干燥有机层(MgSO4)并浓缩，得到油状物，将其在室温下静置缓慢固化。用己烷-乙醚(9:1)对蜡状固体进行研磨并过滤，得到14.9g相应的氰醇。将该固体溶解在乙酸(25mL)中，并用浓HCl(75mL)稀释该溶液。溶液回流3小时，浓缩为固体物质。将甲苯(100mL)加入至固体物，将混合物蒸发。重复一次这一过程。然后用MeOH(100mL)稀释所得的固体并用浓硫酸(3.4g)处理。溶液回流12小时，浓缩为油状残留物，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)进行稀释，然后用EtOAc(2×100mL)萃取。干燥有机层(MgSO4)、过滤、浓缩，并在硅胶上层析(60％己烷/40％EtOAc)，得到琥珀色油状物2(11.2g)。
将油状物2(11.2g)溶解在MeOH(40mL)中，用Pd-C(5％，1.5g)、乙酸(2.7g)进行处理，然后在50psi氢气下振摇2小时。悬浮液经硅藻土垫过滤，并浓缩为油状残余物。将油状物溶于EtOAc(50mL)中，用饱和碳酸氢钠(50mL)溶液处理该溶液。剧烈搅拌混合物，并逐滴加入二叔丁基二碳酸酯(19.6g，90mmol)的乙酸乙酯溶液(20mL)。继续搅拌混合物2小时，分离有机相、浓缩，并在硅胶上层析，得到11g油状物3。
将3(1.5g，5.8mmol)的干燥吡啶溶液(25mL)加热至80℃，在2小时内，使用注射泵逐滴加入3(1g，3.6mmol)的无水二氯甲烷溶液(25mL)。将所得到的悬浮液蒸发，并用1N HCl(30mL)和EtOAc(50mL)稀释。干燥有机层(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状残余物，将该油状残余物在硅胶上层析(60％己烷/40％EtOAc)，得到油状物，将其溶解在EtOAc(5mL)中，并将所得溶液加入至剧烈搅拌的HCl二噁烷(4N，3mL)溶液。悬浮液在室温下搅拌1小时，过滤固体，用乙醚洗涤并干燥，得到二盐酸盐12，白色固体(850mg)。1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.85(3H,d,J＝2.9Hz),2.01-2.25(4H,m),2.96-3.27(4H,m),3.47(3H,s),6.21(1H,m),7.18-7.22(2H,m),7.23-7.41(3H,m),8.61(1H,s),9.31(1H,s).LCMS(流动相：2％-98％乙腈-水–0.1％甲酸)：纯度>99％，Rt＝0.66min；MS Calcd.:357；MS Found:358(M+1)。
化合物13的制备
将多聚甲醛(360mg，12mmol)加入至二盐酸盐12(500mg，1.2mmol)的CH3CN溶液(5mL)中，悬浮液搅拌30分钟。然后加入NaCNBH3(189mg，3mmol)，然后将所得到的混合物搅拌2小时。溶液用EtOAc(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠溶液(100mL)洗涤。用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，然后干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并在硅胶上层析(EtOAc)，得到107mg的油状物13。将该物质溶解于EtOAc(2mL)中，并逐滴加入搅拌的HCl二噁烷(4N，1mL)溶液。悬浮液搅拌1小时，过滤固体并干燥，得到98mg二盐酸盐13。1HNMR(400MHz,DMSO):δ1.91(3H,d,J＝1.7Hz),2.19-2.41(4H,m),2.76(3H,d,J＝1.2Hz),3.05-3.26(2H,m),3.28-3.61(2H,m),3.49(3H,s),6.23(1H,m),7.21-7.24(2H,m),7.25-7.39(3H,m),8.49(1H,s),9.31(1H,s).LCMS(流动相：2％-98％乙腈-水–0.1％甲酸)：纯度>98％,MS Calcd.:371；MSFound:372(M+1)。
化合物14的制备
使用注射泵，将1(5g，50mmol)的浓HCl溶液(450g)逐滴加入至氰化钠(25g，500mmol)的水(75mL)冷冻溶液(0℃)中，滴加在2小时的时间段内进行，以将温度保持在0℃。将所得溶液在室温下搅拌16小时，并用浓HCl将pH调节至4。用乙醚(3×100mL)萃取所得悬浮液。合并有机层，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥(MgSO4)、过滤，并浓缩为油状物，将其溶解在乙酸(25mL)中，并用浓HCl(75mL)稀释。将溶液回流6小时，并浓缩为油状残余物，将其在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配。分离有机相，用碳酸氢钠溶液(5％)洗涤，干燥(MgSO4)，并浓缩为油状残余物，将其溶解于MeOH(50mL)中，用浓硫酸(3滴)处理。溶液回流12小时，并浓缩为油状残余物，将其溶解于EtOAc(50mL)中，并用5％的碳酸氢钠(50mL)溶液洗涤。干燥有机层(MgSO4)、过滤、浓缩，并在硅胶上层析(70％己烷/30％EtOAc)，得到2(2.8g)，透明无色油状物。
将2(500mg，3.1mmol)的干燥吡啶溶液(15mL)加热到80℃，在1小时内，使用注射泵将7(423mg，1.6mmol)的无水二氯甲烷溶液(15mL)逐滴加入。将得到的悬浮液蒸发，并用1N HCl(50mL)和EtOAc(80mL)稀释。干燥有机层(MgSO4)、过滤并浓缩，得到油状残余物，在硅胶上层析(60％己烷/40％EtOAc)，得到油状物14(330mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ1.82(3H,d,J＝5.2Hz),2.00-2.27(4H,m),3.58(3H,s),3.61-3.94(4H,m),6.25(1H,m),7.13-7.19(2H,m),7.21-7.39(3H,m),7.78(1H,s),7.82(1H,s).LCMS(流动相：2％-98％乙腈-水–0.1％甲酸)：纯度>95％,Rt＝3.1min；MS Calcd.:358；MS Found:359(M+1)。
化合物16的制备
在0℃下将(COCl)2(400μl)逐滴加入至6(648mg，3mmol)的DCM溶液(50mL)中。在室温下搅拌反应混合物，直至经HPLC监测反应完成。然后浓缩反应混合物，并经无水甲苯共沸三次。在高真空泵上将粗品7干燥3小时，随后不经储存直接用于下一步。
在0℃下，将12(203mg，1eq)加入至从步骤5得到的7(3mmol)的DCM溶液(50mL)中，随后加入Et3N(400μL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物经硅胶柱色谱(己烷/EtOAc为1:1至0:1)纯化，得到13(375mg，42％)。
在0℃下将(COCl)2(100μl)逐滴加入至13(250mg，0.83mmol)的DCM溶液(5mL)中。在室温下搅拌反应混合物，直至经HPLC监测反应完成。然后浓缩反应混合物，并通过无水甲苯共沸三次。在高真空泵上将粗品14干燥3小时，随后不经储存直接用于下一步。
在0℃下，将15(20mg)加入至从步骤3得到的14(0.83mmol)的DCM溶液(10mL)中，随后加入Et3N(100μL)，反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物经硅胶柱色谱(己烷/EtOAc为1:1至0:1)纯化，得到16(65mg，22％)。LCMS ES+[M+1]＝366.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.35-7.41(m,3H),7.20-7.29(m,2H),6.37(q,J＝6.8Hz,1H),5.32–5.46(m,1H),4.81–4.85(m,2H),4.48–4.51(m,2H),1.92(d,J＝6.8Hz,3H),1.6-1.67(m,2H),1.32-1.35(m,2H)。
化合物20的制备
在0℃下将(COCl)2(150μl)逐滴加入至6(216mg，1mmol)的DCM溶液(15mL)中。在室温下搅拌反应混合物，直至经HPLC监测反应完成。然后浓缩反应混合物，并经无水甲苯共沸三次。在高真空泵上将粗品7干燥3小时，随后不经储存直接用于下一步。
在0℃下，将19(117μL)的DCM溶液(5mL)加入至从步骤1得到的7(1mmol)的DCM溶液(15mL)中，随后加入Et3N(420μL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。用EtOAc稀释反应混合物，用水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤并浓缩。残余物经硅胶柱色谱(己烷/EtOAc为3:1至1:1)纯化，得到20(265mg，88％)。LCMS ES+[M+1]＝301.1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.98(s,1H),7.90(s,1H),7.35-7.41(m,3H),7.20-7.29(m,2H),6.37(q,J＝6.8Hz,1H),5.32–5.46(m,1H),4.81–4.85(m,2H),4.48–4.51(m,2H),1.92(d,J＝6.8Hz,3H),1.6-1.67(m,2H),1.32-1.35(m,2H)。
体内测试
动物：动物饲养在位于Redstone Center，55Union Street，Worcester，MA的VivoPath Inc.的动物房的专用房间中。按照USDA动物福利法案(9CFR，第1、2、3部)的规定以及由国家研究委员会编写的实验动物护理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)所述的内容，对动物进行饲养和护理。饲养房间的环境条件设定在以下范围内：温度：70±12°F(22±4℃)，湿度：50±20％，光照周期：12小时光照/12小时黑暗循环——上午7点开灯，下午7点关灯，换气：每小时换100％新鲜空气十次以上。在每个实验日的第一次给药前，对动物的体重进行测定。
小鼠：成年ICR小鼠(20-30g)，购自Harlan(South Easton，MA)。将药物静脉内推注注射至尾静脉。
大鼠：成年雄性SD大鼠(225-300g)，购自Harlan(South Easton，MA)。在动物交付至动物护理中心之前，由供应商将颈静脉导管预先植入，将药物经颈静脉导管推注注射给药。
药物测试：在二甲基亚砜/盐水、或盐水辅料、或羟丙基-β-环糊精(20％的水溶液，pH 7.0)溶液中制备药物，并以静脉推注注射的方式给予所述药物。在实验日，动物接受1-4剂量的药物(剂量递增或药物不同)。剂量给药的时间间隔等于下述时间中的较长者：1小时；或从前次给药起明显的镇静/催眠作用持续时间的10倍。通过对大鼠进行观察，在轻微的激发、由于活动减少而使得轻度镇静显现、以及中度镇静、直至反映为翻正反射缺失(LORR，将后腿置于身体底下的能力，以及伤害反射的弱化/丧失)的催眠作用这些范围内，对药物的镇静/催眠特性进行评估。
结果：具有代表性的新型依托咪酯类似物的体内试验结果示于以下表2中，并在图6和图7中与依托咪酯和其它类似物进行比较。对于具有代表性的依托咪酯的酯类化合物，图6和图7分别绘制了在小鼠和大鼠中，LORR持续时间随依托咪酯的酯类化合物剂量的变化情况(半对数标度)。其表明，LORR持续时间的增加与依托咪酯的酯类化合物剂量的对数近似呈线性关系。在小鼠和大鼠中，对于甲氧基羰基-依托咪酯而言，这种关系的斜率近似为1.0。对于依托咪酯，在小鼠中的斜率近似为10，在大鼠中的斜率近似为24。环丙基-MOC-美托咪酯表现出居中的剂量依赖性，在小鼠中的斜率近似为7，在大鼠中的斜率近似为10。环丁基-MOC-美托咪酯具有相似的剂量依赖性，在小鼠中的斜率近似为7，在大鼠中的斜率近似为5。
表2
环丙基-MOC-美托咪酯——各种体外和体内试验
环丙基MOC-美托咪酯通过作为γ-氨基丁酸(GABA)A型(GABAA)受体的正性变构调节剂而起效，从而诱导麻醉。利用已建立的方法(Ge等，2011)，对环丙基-MOC-美托咪酯及其理论代谢物(CPM-酸)增强Xenopus卵母细胞中GABAA受体电流表达人GABAA受体α1(L264T)、β2和γ2L亚型的强化激活的能力进行评价。采用α3(L264T)β2γ2L突变体，而不采用野生型GABAA受体的原因是，α3(L264T)β2γ2L突变体直接由麻醉剂激活，允许对药物效力进行更简单的评估，而无需同时被GABA激活。该突变GABAA受体的麻醉效力类似于野生型受体。使用常规的2-电极电压钳技术，在-50mV的电位处记录电流。将卵母细胞置于0.04mL的记录槽中，以4-6mL/min的速率连续灌注。将电流对ABP-700或CPM-酸的响应归一化为100μM GABA在相同的卵母细胞中的响应，从3-6个卵母细胞中获取数据，以平均值±SD表示。
环丙基MOC-美托咪酯增强了GABA诱导的电流，在约0.3μM时具有最小限度的作用，并且EC50值为5.8±1.1μM。CPM-酸的效力要低上约1000倍，在约100μM时具有最小限度的作用，并且据推测EC50值接近14mM。与麻醉相关的血浆环丙基-MOC-美托咪酯的浓度范围为约0.2-3μM，与在卵母细胞GABA电流中观察到的EC5-40的约值相一致。
在68种受体、离子通道和转运蛋白试验中，依照其抑制放射性配体结合的能力，筛选出环丙基MOC-美托咪酯(10μM)。观察到环丙基-MOC-美托咪酯无显著作用。对每种放射性配体与其受体的结合的抑制不超过25％。值得注意的是，环丙基-MOC-美托咪酯对[3H]-氟硝西泮(一种苯二氮类)或[3H]-蝇蕈醇(GABAA受体激动剂)与GABAA受体通道的结合并无影响。
将环丙基-MOC-美托咪酯以IV推注的方式给予大鼠，剂量为0.25、0.5、1、2、4、8、16或24mg/kg。通过翻正反射缺失(LORR)以及随后的从LORR恢复的时间进行评估，以此监测大鼠的麻醉状况。大于1.0mg/kg的推注剂量诱导了剂量依赖的麻醉。基于LORR的观察，在大鼠中的最低有效推注麻醉剂量约为1mg/kg。从LORR恢复的时间呈剂量依赖性。4mg/kg的推注剂量诱导了3-8分钟麻醉和LORR，选择该剂量作为连续输液给药之前的有效且方便的诱导剂量。
在这项研究中，通过连续输液而不进行推注诱导给药，对大鼠中环丙基-MOC-美托咪酯麻醉作用进行了检查。通过LORR测定，4mg/kg的输液在约3分钟后诱导了麻醉。无论输液进行了5分钟或120分钟，停止输液后，翻正反射的恢复均需要约4分钟。由于麻醉起效所需时间长，因而对于大多数实验，使用连续输液在大鼠中诱导麻醉被判定为次优(suboptimal)，并且随后的所有研究均用3-4mg/kg的推注诱导剂量进行。
对环丙基-MOC-美托咪酯连续输液进行了研究，以确定诱导麻醉所需的最小有效输液剂量。使用4mg/kg IV推注剂量，随后以1mg/kg/min将环丙基-MOC-美托咪酯连续输液，从而在大鼠中诱导麻醉。当输液后30分钟观察到稳定的麻醉时，以30分钟的时间间隔，将输液速率降低至0.8mg/kg/min、然后降低至0.6mg/kg/min以及0.4mg/kg/min。在所有0.6mg/kg/min的大鼠中，麻醉和LORR得以维持。在0.4mg/kg/min时，所有三只大鼠表现出麻醉减轻的迹象。在一只大鼠中，0.4mg/kg/min的输液在7分钟后由于麻醉剂不足而终止。其它两只大鼠完整的接受了30分钟的4mg/kg/min输液，无进一步的变化。大鼠在停止输液的2-6分钟内从LORR中恢复并重新开始正常的行为。基于这些观察，将维持麻醉所需的最小有效输液剂量速率确定为约0.5mg/kg/min。环丙基-MOC-美托咪酯在大鼠中“最小非活动输液速率”的独立评估值为0.89±0.18mg/kg/min。
为了确定环丙-MOC-美托咪酯在Beagle犬中的麻醉作用，动物接受了0.25、0.5、1、2、4、8或16mg/kg剂量的单次IV推注。当犬失去知觉和肌肉张力、可以被置于横向卧位、并对外界刺激表现出几乎没有或完全没有响应时，视为发生了麻醉诱导。
1.0mg/kg及更高剂量的环丙基-MOC-美托咪酯在犬中产生麻醉，类似于在大鼠中观察到的结果，恢复正常行为的时间呈剂量依赖性。在犬中的最小有效麻醉剂量(MED)近似为1mg/kg。3mg/kg或4mg/kg的推注剂量诱导了3-6分钟的麻醉，并被选择作为在连续输液给药之前有效且方便的诱导剂量。在犬中进行了探索性研究，以评估由环丙基-MOC-美托咪酯连续输液而无推注诱导剂量所诱导的麻醉。两只犬接受1mg/kg/min的环丙基-MOC-美托咪酯IV输液，而先前未接受推注给药。输液开始后2.5-4.0分钟之间观察到出现麻醉作用。由于麻醉起效时间长，对于大多数实验，使用连续输液在犬中诱导麻醉被判定为次优，并且随后的所有研究均用3-4mg/kg的IV推注诱导剂量进行。
在两条犬中进行连续输液研究，首先给予4mg/kg推注诱导剂量，随后以1mg/kg/min将环丙基-MOC-美托咪酯连续输液。使用上述方法对麻醉诱导进行测定。当在输液20-30分钟后观察到稳定的麻醉时，将输液速率以10分钟的时间间隔逐步降低：第1只犬：0.8-0.5-0.4-0.3mg/kg/min；第2只犬：0.7-0.5-0.3mg/kg/min。两条犬在0.5mg/kg/min速率下维持麻醉，但基于自发运动和对刺激的反应，在0.3-0.4mg/kg/min下判定为轻度麻醉。摆脱(emerge form)麻醉、恢复正常行为的时间很快，在0.5-1mg/kg/min的范围内并未随输液的持续时间显著变化。在犬中，估计环丙基-MOC-美托咪酯的最低有效(麻醉)连续输液剂量速率(输液MED)约为0.5mg/kg/min。然后，在4条犬中，首先接收3mg/kgIV推注诱导剂量，随后经0.5mg/kg/min连续输液120分钟，从而证实了犬输液MED。
重要的是，无论是接受了4mg/kg推注剂量，还是4mg/kg推注剂量推注诱导后进行0.5mg/kg/min的连续输液30分钟或120分钟，犬在约5分钟内均摆脱了环丙基-MOC-美托咪酯麻醉，并在10-12分钟之内明显恢复正常行为。
因此，与对其它麻醉剂的响应形成对比，从环丙基-MOC-美托咪酯麻醉中的恢复在有效剂量范围内是“非背景依赖的(context-independent)”。将犬对环丙基-MOC-美托咪酯的镇静/催眠反应、摆脱时间以及恢复时间，与依托咪酯和丙泊酚(两种常用的麻醉剂)进行了比较。
将依托咪酯以0.25mg/kg至2mg/kg的IV推注剂量给予犬。如上所述对犬的麻醉进行测定。推注依托咪酯在0.5-2mg/kg的范围内诱导了麻醉。在随后的连续输液前，采用2mg/kg的推注剂量诱导麻醉。
对于连续输液，发现0.15mg/kg/min的最小初始剂量速率是有效的。然而，在大约30分钟输液之后，由于呼吸速率的降低，有必要将输液速度降低至0.1mg/kg/min。摆脱依托咪酯麻醉以及完全恢复的时间长于环丙基-MOC-美托咪酯，并表现出明显的背景依赖性，使得相对于从推注剂量中恢复而言，从30分钟或120分钟连续输液中恢复的时间大大延长。值得注意的是，犬在从依托咪酯麻醉中恢复的时间里，经历了长时间的不自主运动。
将丙泊酚以5mg/kg的IV推注剂量给予犬，以诱导麻醉，随后以0.4mg/kg/min连续输液。在输液结束后大约15分钟，犬摆脱麻醉，并在输液后30分钟以上恢复正常行为。从120分钟异丙酚输液中恢复的时间，比从相同持续时间环丙基-MOC-美托咪酯输液中恢复的时间长约3倍以上。
利用详细描述的体内模型(Cotton等，2009；Pessina等，2009)，对环丙基-MOC-美托咪酯与辅料、依托咪酯和丙泊酚在肾上腺皮质类固醇对刺激性攻击的响应方面进行了比较。在第一次给予ACTH前两小时，给予地塞米松(0.01mg/kg)，并每两小时重复给予，以保持抑制作用。地塞米松预处理抑制了下丘脑-垂体轴，以防止内源性ACTH释放以及随后的肾上腺皮质类固醇分泌。在地塞米松抑制期间，给予测试物质(环丙基-MOC-美托咪酯、依托咪酯、丙泊酚或辅料)，持续30分钟或120分钟。然后，在给予测试物质后，不定时地给予合成ACTH(Synacthen，250μg)，以评估测试物质对肾上腺皮质类固醇——皮质醇的释放的影响。在测试物质给药后22小时，再次给予地塞米松并给予单次ACTH注射，从而在测试物质给药后24小时后，对肾上腺功能进行测试。
如下所述的一系列研究表明，环丙基-MOC-美托咪酯只在其输液期间以及输液后很短时间内抑制肾上腺皮质醇的产生。在所有接受处理的犬中，在输液停止后1.5-3小时内，恢复正常肾上腺响应，这与在辅料或丙泊酚输液后观察到的现象相当。然而，依托咪酯产生了更深和更持久的肾上腺抑制。第二天，所有处理组对ACTH显示出类似的反应。
表3
对于研究1，目的是在输液120分钟后，对环丙基-MOC-美托咪酯或依托咪酯相对于辅料而言对肾上腺反应的作用进行评价。在随机交叉设计(randomized crossover design)中，将药物或辅料以IV推注给予犬，随后进行120分钟的连续输液。在输液结束、以及在输液后90分钟和180分钟时，给予ACTH，每30-60分钟取血样，以测定血浆皮质醇浓度(通过ELISA)、以及环丙基-MOC-美托咪酯和依托咪酯及其主要代谢产物的浓度。
在给予辅料之后，ACTH引起皮质醇的血浆水平迅速(brisk)增加，在不同犬之间变化相当大。第二和第三次ACTH刺激引起了升高的血浆皮质醇水平进一步增加或维持不变。随着依托咪酯的输液，ACTH-诱导的血浆皮质醇的增加得到显著抑制，并且仅在输液后第三次ACTH刺激180分钟时开始上升，并在300分钟的测试期间从未达到正常值(>辅料中所见响应的60％)。对于环丙基-MOC-美托咪酯而言，皮质醇对第一次ACTH刺激的响应受到抑制，但在输液后的90分钟和180分钟的第二次和第三次ACTH刺激的响应较强，且接近使用辅料后观察到的水平。经输液后24小时，各测试物质组表现出类似的ACTH响应。
在研究2中，在地塞米松抑制后，将环丙基-MOC-美托咪酯或丙泊酚输液120分钟。除了省略在输液结束时的ACTH给药以外，重复实施了研究1中所述的所有研究方法。两个组对输液结束后90分钟和180分钟给予的ACTH刺激以类似的方式作出响应，在测试药物给药终止后120分钟内达到正常皮质醇水平。两个测试组在第二天表现出对ACTH刺激的正常响应。
在大鼠中，IV推注注射以及IV推注后输液60分钟后，对ABP-700及其主要代谢物CPM-酸的药代动力学进行了研究。
将环丙基-MOC-美托咪酯以4、8、12和16mg/kg的IV推注剂量给予大鼠，在30秒至24小时内的多个时间点取血样。使用LC-MS或LC-MS/MS测定环丙基-MOC-美托咪酯和CPM-酸的水平。环丙基-MOC-美托咪酯水平在前5分钟表现出快速的第一阶段(>10倍)的下降。这种下降至少部分是由于快速代谢为CPM-酸，因为在30-秒的样品中，它存在的水平与环丙基-MOC-美托咪酯水平相当，并继续上升，在12分钟的样品中达到峰值。据推测，环丙基-MOC-美托咪酯第一阶段的下降也反映了快速的组织分配，这也由麻醉在IV推注注射后的快速起效所表明。环丙基-MOC-美托咪酯和CPM酸表现出二次终末消除(secondaryterminal elimination)，半衰期分别约为10分钟和20分钟。环丙基-MOC-美托咪酯和CPM酸在24小时的PK样品中，均低于定量水平(分别为0.1ng/mL和5ng/mL)。在雄性和雌性大鼠之间未观察到环丙基-MOC-美托咪酯PK的差别。环丙基-MOC-美托咪酯水平近似与剂量成正比。
还对大鼠中连续IV输液后环丙基-MOC-美托咪酯的PK曲线进行了检查。大鼠首先接受4mg/kg IV推注剂量，随后以2mg/kg/min或4mg/kg/min将环丙基-MOC-美托咪酯连续输液60分钟，从而诱导麻醉。在30秒至24小时范围内的多个时间点取血样。使用LC-MS或LC-MS/MS测定环丙基-MOC-美托咪酯和CPM-酸的水平。在连续输液开始后5分钟、30分钟或60分钟所取得的样品表明，环丙基-MOC-美托咪酯和CPM-酸的水平经输液逐步上升，60分钟出现了接近稳态的水平，并且近似与剂量成比例。在中止输液后的前30分钟，环丙基-MOC-美托咪酯的水平表现出快速的约50倍的下降。随后表现出较慢的第二阶段的下降，半衰期为约20分钟。
在犬中，IV推注注射以及IV推注注射后连续输液60分钟后，对环丙基-MOC-美托咪酯及其主要代谢物CPM-酸的药代动力学进行了研究。
将环丙基-MOC-美托咪酯以0.25、1、2、4和12mg/kg的IV推注剂量给予犬，并在30秒至24小时内的多个时间点取血样。使用LC-MS测定环丙基-MOC-美托咪酯和CPM-酸的水平。环丙基-MOC-美托咪酯水平在开始的5-10分钟，表现出快速的第一阶段(>10倍)的下降。环丙基-MOC-美托咪酯和CPM酸表现出第二终末消除，在犬中的半衰期分别约为5-10分钟和20-30分钟。在24小时的PK样品中，环丙基-MOC-美托咪酯和CPM酸均低于定量水平(分别为0.1ng/mL和5ng/mL)。环丙基-MOC-美托咪酯水平近似与剂量成正比。在雌性和雄性犬之间未观察到环丙基-MOC-美托咪酯PK的差别。
环丙基-MOC-美托咪酯的初始下降，至少部分是由于环丙基-MOC-美托咪酯代谢为CPM-酸，这是由于CPM-酸存在于30秒的样品中，并在前5-10分钟期间继续上升。然而，CPM-酸水平上升起初慢于大鼠中，所以推测环丙基-MOC-美托咪酯下降的第一阶段也反映了快速的组织分配(这也由麻醉在IV推注注射后的快速起效所表明)，并随后在外周隔室内代谢。
还以4mg/kg的IV推注诱导剂量，随后在0.5-4mg/kg/min剂量范围内连续输液30-120分钟，向犬给予环丙基-MOC-美托咪酯。在30秒至24小时范围内的多个时间点取血样。使用LC-MS或LC-MS/MS测定环丙基-MOC-美托咪酯和CPM-酸的水平。在连续输液开始后5、30或60分钟所取的样品表明，环丙基-MOC-美托咪酯的水平在输液过程中基本保持不变，而CPM-酸的水平经输液逐步上升，在60分钟的样品中出现了接近稳态的水平，并近似与剂量成正比。在输液中止后的前10-30分钟期间，环丙基-MOC-美托咪酯水平表现出快速的约50倍的下降。随后为较慢的第二阶段的下降，半衰期为约20分钟。
从环丙基-MOC-美托咪酯到CPM-酸的主要代谢显见于：在输液结束时，CPM-酸浓度比环丙基-MOC-美托咪酯的浓度高出约10倍，然后在输液后，其浓度以类似于环丙基-MOC-美托咪酯二级消除的速率下降。在24小时PK样品中，环丙基-MOC-美托咪酯和CPM-酸的浓度均接近于或低于定量水平。在以0.75mg/kg/min输液120分钟的研究中，观察到了类似的输液后药代动力学。
在大鼠和犬中的药物代谢动力学及毒物代谢动力学研究证实，随着环丙基-MOC-美托咪酯的静脉给药，药物迅速分配以诱导镇静/催眠，并迅速代谢形成CPM-酸。随着推注和连续输液给药，当大鼠和犬被镇静/麻醉时所观察到的静脉血液浓度大于约250ng/mL，或约0.8μM，这与在Xenopus卵母细胞中表达的激活GABA受体/通道的10-20％这一最小浓度一致。在推注或输液中止后，环丙基-MOC-美托咪酯的水平迅速下降，低于该阈值，使得迅速摆脱麻醉和镇静。推注后的第二阶段的消除很快，但在延长的连续输液后，特别是在高剂量下，表现出一定的延时。如表4中所列出的，环丙基-MOC-美托咪酯暴露以近似与剂量成比例的方式增加至最大耐受剂量/浓度。
表4
*通过实际测定标度计算的AUC估计值。
MED-最小有效剂量；MTD-最大耐受剂量；C30sec-推注后30秒的血药浓度；CEOI–输液结束时血药浓度
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Claims (97)

1.式(I)化合物
或其盐、溶剂合物或酯，
其中，
R1是L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT；
R2是R1、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10炔基，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
每个R3独立地为卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
Z是N或CR6；
R4、R5和R6独立地为氢、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
R7和R8独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基，或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基；
R9和R10独立地为氢、任选取代的直链或支链C1-C10烷基、任选取代的直链或支链C2-C10烯基、任选取代的直链或支链C2-C10炔基、任选取代的C4-C8环基、任选取代的C3-C8杂环基，或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基；或
R7和R9以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1和L2独立地为键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、任选取代的直链或支链C2-C10亚烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
T为H、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10烯基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10炔基、任选取代的环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
n为0-5的整数；以及
p为0或1，条件是R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢。
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(IA)、(IB)或(IC)的结构：
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中，n为0或1。
4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中，p为0或1。
5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中，L1是键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、任选取代的直链或支链C2-C10亚烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，L2是键、任选取代的直链或支链C1-C10亚烷基、任选取代的直链或支链C2-C10亚烯基、或者任选取代的直链或支链C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中，T为氢、任选取代的C1-C10烷基、或者任选取代的环基或杂环基。
8.如权利要求7所述的化合物，其中，T选自于由以下基团组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2-羟基丙基、环丙基、环丁基、氧杂环丁基、吗啉基和噁唑烷基。
9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，Z是N。
10.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中，Z是CR6。
11.如权利要求10所述的化合物，其中，R4和R6中的至少一个是Br或CN。
12.如权利要求10或11所述的化合物，其中，R6是氢。
13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中，R4是氢。
14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中，R5是氢。
15.如权利要求1-14中任一项所述的化合物，其中，R2是任选取代的C1-C10烷基。
16.如权利要求15所述的化合物，其中，R2选自于由以下基团组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和2,2-二甲基丁基。
17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中，与R2相连的碳具有R构型。
18.如权利要求1-17中任一项所述的化合物，其中，R9和R10独立地为氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C4-C6环基、或任选取代的C4-C6杂环基；或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成3元、4元、5元或6元环基。
19.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中，R9和R10独立地为任选取代的C1-C10烷基。
20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物，其中，R9和R10是相同的。
21.如权利要求1-18中任一项所述的化合物，其中，R9和R10中的一个为任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C4-C6环基、或任选取代的C4-C6杂环基，并且另一个是氢。
22.如权利要求1-21中任一项所述的化合物，其中，R9和R10独立地选自于由以下基团组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基和哌啶基。
23.如权利要求1-19、21或22中任一项所述的化合物，其中，与R9和R10相连的碳具有R构型。
24.如权利要求1-19、21或22中任一项所述的化合物，其中，与R9和R10相连的碳具有S构型。
25.如权利要求1-24中任一项所述的化合物，其中，R7和R8独立地为氢、任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C4-C6环基、或任选取代的C4-C6杂环基；或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成3元、4元、5元或6元环基。
26.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中，R7和R8独立地为任选取代的C1-C10烷基。
27.如权利要求1-26中任一项所述的化合物，其中，R7和R8是相同的。
28.如权利要求1-25中任一项所述的化合物，其中，R7和R8中的一个是任选取代的C1-C10烷基、任选取代的C4-C6环基、或任选取代的C4-C6杂环基，并且另一个是氢。
29.如权利要求1-28中任一项所述的化合物，其中，R7和R8独立地选自于由以下基团组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、环己基、环己烯基、环戊基、环戊烯基和哌啶基。
30.如权利要求1-27、28或29中任一项所述的化合物，其中，与R7和R8相连的碳具有R构型。
31.如权利要求1-27、28或29中任一项所述的化合物，其中，与R7和R8相连的碳具有S构型。
32.如权利要求1-31中任一项所述的化合物，其中，R7和R9以及与它们相连的碳共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基。
33.式(I)化合物，
其中，
R1是L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT；
R2是R1、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基、或C2-C10炔基，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可含有一个或多个杂原子；
每个R3独立地为卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
Z是N或CR5；
R4、R5和R6独立地为氢、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
R7、R8、R9和R10独立地为氢、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10烯基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10炔基，或者R7和R8以及与它们相连的碳共同形成3-8元环基或杂环基，或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成3-8元环基或杂环基，条件是R7、R8、R9和R10中的至少一个不为氢，并且其中，C1-C20亚烷基、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可含有一个或多个杂原子；
L1和L2独立地为键、取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基、或C2-C10亚炔基，其中，亚烷基的骨架可含有一个或多个杂原子；
T为H、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10烯基、直链或支链的取代或未取代的C2-C10炔基、任选取代的环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架可含有一个或多个杂原子；
n为0-5的整数；以及
p为0或1。
34.如权利要求33所述的化合物，其中，所述化合物以纯对映异构体的形式存在。
35.如权利要求33-34中任一项所述的化合物，其中，与R2相连的碳具有R构型。
36.如权利要求33-35中任一项所述的化合物，其中，R2选自于由以下基团组成的组：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基和2,2-二甲基丁基。
37.如权利要求33-36中任一项所述的化合物，其中，T选自于由以下基团组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基和2-羟基丙基。
38.如权利要求33-37中任一项所述的化合物，其中，n为0或1。
39.如权利要求33-38中任一项所述的化合物，其中，L1是键。
40.如权利要求33-39中任一项所述的化合物，其中，L2是键。
41.如权利要求33-40中任一项所述的化合物，其中，R9或R10中的一个是C1-C10烷基，并且另一个是氢。
42.如权利要求33-40中任一项所述的化合物，其中，R9和R10均独立地为C1-C10烷基。
43.如权利要求41或42所述的化合物，其中，与R9和R10相连的碳具有R构型。
44.如权利要求41或42所述的化合物，其中，与R9和R10相连的碳具有S构型。
45.如权利要求41-44中任一项所述的化合物，其中，R9和R10选自于由以下基团组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基以及上述基团的任意组合。
46.如权利要求42-45中任一项所述的化合物，其中，R9和R10是相同的，或者R9和R10以及与它们相连的碳共同形成3元环。
47.如权利要求33-46中任一项所述的化合物，其中，p为0。
48.如权利要求33-46中任一项所述的化合物，其中，R7和R8中的一个是C1-C10烷基，并且另一个是氢。
49.如权利要求33-46中任一项所述的化合物，其中，R7和R8均独立地为C1-C10烷基。
50.如权利要求48或49所述的化合物，其中，与R7和R8相连的碳具有R构型。
51.如权利要求48或49所述的化合物，其中，与R7和R8相连的碳具有S构型。
52.如权利要求48-51中任一项所述的化合物，其中，R7和R8选自于由以下基团组成的组：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基以及上述基团的任意组合。
53.如权利要求48-52中任一项所述的化合物，其中，R7和R7是相同的，或者R7和R7以及与它们相连的碳共同形成3元环。
54.如权利要求33-53中任一项所述的化合物，其中，R5是氢。
55.如权利要求33-54中任一项所述的化合物，其中，R4和R6中的至少一个是氢。
56.如权利要求33-55中任一项所述的化合物，其中，R4和R6中的至少一个是Br或CN。
57.如权利要求56所述的化合物，其中，R4为H，并且R6是Br或CN。
58.如权利要求56所述的化合物，其中，R4是Br或CN。
59.具有式(I)的结构的化合物
或其盐、溶剂合物或酯，
其中，
R1是L1C(O)OL2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT；
R2是R1、或直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
每个R3独立地为卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
Z是N或CR6；
R4、R5和R6独立地为氢、卤素、CN、CF3、SR2、SOR2、SO2R2、OR2、CO2H、CO2R2、N(R2)2、NHR2、NO2或R2；
R7和R8独立地为氢、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或者R7和R8共同形成任选取代的3-8元碳环基或杂环基；
R9和R10独立地为氢、任选取代的C4-C8环基、或任选取代的C3-C8杂环基，条件是R9和R10中的至少一个不为氢；
或者，R7和R9共同形成任选取代的3-8元碳环基、杂环基、芳基或杂芳基；
L1和L2独立地为键、直链或支链的取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
T为H、直链或支链的取代或未取代的C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基、任选取代的环基、任选取代的杂环基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、或PEG，其中，C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子；
每个n为0-5的整数；以及
每个p为0或1。
60.如权利要求59所述的化合物，其中，L1是直链或支链的取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。
61.如权利要求59或60所述的化合物，其中，L2是直链或支链的取代或未取代的C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基，其中，C1-C10亚烷基、C2-C10亚烯基或C2-C10亚炔基的骨架任选包含一个或多个杂原子。
62.如权利要求59或61所述的化合物，所述化合物具有式(IA)的结构：
63.如权利要求59所述的化合物，所述化合物具有式(IB)的结构：
64.如权利要求59所述的化合物，所述化合物具有式(IC)的结构：
65.如权利要求59-64中任一项所述的化合物，其中，Z是N。
66.如权利要求59-64中任一项所述的化合物，其中，Z是CR6。
67.如权利要求66所述的化合物，其中，R6是H。
68.如权利要求59-67中任一项所述的化合物，其中，R9是任选取代的C4-C6环基，并且R10是氢。
69.如权利要求59-67中任一项所述的化合物，其中，R9是任选取代的C4-C6杂环基，并且R10是氢。
70.如权利要求59-69中任一项所述的化合物，其中，R7和R9共同形成任选取代的3-8元环基或杂环基。
71.如权利要求59-70中任一项所述的化合物，其中，R4是氢。
72.如权利要求59-71中任一项所述的化合物，其中，R5是氢。
73.如权利要求59-72中任一项所述的化合物，其中，n是0。
74.如权利要求59-72中任一项所述的化合物，其中，n是1。
75.如权利要求59-74中任一项所述的化合物，其中，R2是任选取代的C1-C10烷基。
76.如权利要求75所述的化合物，其中，R2是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,3-二甲基丁基或2,2-二甲基丁基。
77.如权利要求59-76中任一项所述的化合物，其中，与R2相连的碳为R构型。
78.如权利要求59-77中任一项所述的化合物，其中，T是任选取代的C1-C10烷基。
79.如权利要求78所述的化合物，其中，T是甲基或乙基。
80.如权利要求59-77中任一项所述的化合物，其中，T是任选取代的环基或杂环基。
81.如权利要求80所述的化合物，其中，T是环丙基、环丁基、氧杂环丁基、吗啉基或噁唑烷基。
82.如权利要求1-32中任一项所述的化合物，其中，所述化合物以单一的非对映异构体的形式存在。
83.如权利要求1-33中任一项所述的化合物，其中，所述化合物以单一的对映异构体的形式存在。
84.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中，所述化合物以盐的形式存在。
85.如权利要求1-34中任一项所述的化合物，其中，所述化合物以溶剂合物的形式存在。
86.如权利要求1所述的化合物，其中，所述式(I)化合物选自于由以下化合物所组成的组：
87.如权利要求1所述的化合物，其中，式(I)化合物选自于由以下化合物所组成的组：
88.一种化合物或其盐、溶剂合物或酯，所述化合物具有选自于由以下结构所组成的组中的结构：
89.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-88中任一项所述的化合物、以及药学上可接受的载体。
90.一种用于向受试者提供麻醉或镇静作用的方法，所述方法包括对所述受试者给予治疗有效量的权利要求1-88任一项所述的化合物、或权利要求89所述的药物组合物。
91.用作麻醉剂或镇静剂的、权利要求1-88中任一项所述的化合物。
92.权利要求1-88中任一项所述的化合物在制备用作麻醉剂或镇静剂的药物中的用途。
93.权利要求1-88中任一项所述的化合物作为麻醉剂或镇静剂的用途。
94.如权利要求90-93中任一项所述的方法、化合物或用途，其中，所述受试者是哺乳动物。
95.如权利要求91-94中任一项所述的方法、化合物或用途，其中，所述受试者是人。
96.一种制备权利要求1、33或59所述的化合物的方法，所述方法包括：
(i)水解1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，得到1-(1-苯基乙基)-1H-咪唑-5-羧酸；以及
(ii)将所述羧酸与具有HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT结构的醇进行反应，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T和p如式(I)所定义。
97.一种制备权利要求1、33或59所述化合物的方法，所述方法包括：
(i)将式(II)化合物与(a)式(III)的化合物、或(b)式(IV)化合物进行偶联：
其中R2、R3、R4、R5、R6和n如式(I)所定义，X是羧酸保护基团；
(ii)除去保护基团X形成羧酸；以及
(iii)将所述羧酸与具有HO-L2-[C(R7R8)]p-C(R9R10)-C(O)OT结构的醇进行偶联，其中，L2、R7、R8、R9、R10、T和p如式(I)所定义。
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