TW201717950A - 用於治療疾病的雜芳基碳化腈 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於具有哌啶碳化腈作為活性成份用於治療各種疾病及病況之醫藥組合物及劑型。較佳化合物為三氟甲基苯基烷氧烷基雜芳基芳基哌啶碳化腈之結晶形式。揭示治療疾病及病況之方法以及製備上述化合物之結晶形式的方法。

Description

用於治療疾病的雜芳基碳化腈
本申請案主張於2015年7月15日申請之美國臨時專利申請案第62/192,772號之優先權，該申請案以其全文引用之方式併入本文中。
皮膚搔癢病或重度瘙癢與包括乾性皮膚、懷孕及皮膚病之多種疾病及病況相關。該病況可與諸如濕疹(皮炎)、牛皮癬、疥瘡、蝨子、水痘及蕁麻疹之皮膚病況相關。此外，肝病、脂瀉病、腎衰竭、缺鐵性貧血及甲狀腺病況以及某些癌症可包括重度瘙癢。重度瘙癢之其他疾病、病況或病因包括神經紊亂、過敏性反應及某些藥物之副作用。據估計所有成年人中高達23%患有或可能患有慢性搔癢病，且此病況給全世界範圍內之患者帶來負擔。Matterne等人，(2011)Prevalence,correlates and characteriatics of chronic pruritus：a population based cross-sectional study，Acta Derm Venereol 91：674-679。用於此病況之典型治療劑包括抗組織胺劑、局部類固醇及抗生素。用於慢性搔癢病之治療劑亦可包括類鴉片拮抗劑及抗抑鬱劑。此等療法中無一者使得症狀完全消退。需要用以治療搔癢病及結節性癢疹之新藥物。雖然科學文獻已提出與NK1、P物質及許多生理及病理生理過程(包括疼痛、嘔吐反射、抑鬱、焦慮、心臟血管緊張、唾液分泌、血管擴張、細胞增生、免疫及發炎性反應)及包括皮膚之各種 器官中之大量其他功能之一些關聯，但急性及慢性瘙癢以及其他疾病(諸如，酒精依賴及抑鬱)之病因及/或治療方式係複雜的。此外，皮膚中之P物質/NKR1之功能或作用跨越或涵蓋一系列細胞及/或結構，包括表皮樹突狀細胞、纖維母細胞、毛囊、角質細胞、肥大細胞及黑素瘤，此等作用包括：產生IFN-γ、IL-1β及IL-8；壓力誘發之毛髮生長；產生NGF、白三烯素B4、IFN-γ、IL-1β及IL-8；釋放組織胺、白三烯素B4、前列腺素D2或腫瘤壞死因子α，增加NK1R之表達及抑制黑素生成。已知SP在誘發神經性炎症之皮膚中起作用。MC脫粒引起組織胺、白三烯素B4等之釋放，且此可造成搔癢病之誘發。Ikoma等人(2006)The Neurobiology of Itch.Nat Rev Neurosci 7：535-547。亦參見，Ständer等人，NK-1 Antagonists and Itch,A Cowan,G.Yosipovich(編)，Pharmacology of Itch,Handbook of Experimental Pharmacology：237-255，Springer Verlag(2015)。
用於治療與使用化學治療藥物相關之嘔吐及噁心的NK-1拮抗劑處於研發中且已上市。此等藥物包括(例如)EMEND®(阿瑞匹坦(aprepitant))及羅拉匹坦(rolapitant)。用於治療(例如)膀胱過動症之其他NK-1拮抗劑已處於研發中。此藥物(塞羅匹坦(serlopitant)，一種先前被稱為MK-0594之NK-1、P物質受體拮抗劑)曾經自用於治療膀胱過動症之研發中除去，且隨後經許可且已進行用於治療搔癢病之臨床試驗。美國專利第8,906,951號揭示將VPD-737(先前MK-0594)用於此治療。揭示此化合物具有46μM之NK-1 Kd，且其在相同受體處用61μM之IC50代替P物質。
在對抗贅生性藥物有瘙癢性藥物反應之患者中研究另一NK-1拮抗劑，阿瑞匹坦。在若干患者中，應用或供應阿瑞匹坦引起瘙癢病在視覺模擬評分法(VAS)上之減少。參見Vincenzi等人(2010a)Aprepitant against pruritus in patient with solid tumours.Support Care Cancer 18： 1229-1230及Vincenzi等人(2010b)Aprepitant for erlotinib-induced pruritus.N Engl J.Med 363：397-398。Mir等人Aprepitant for pruritus：drug-drug interaction matter.Lancet Oncol 13：964-965。Santani等人(2012)Apprepitant for management of sever pruritus related to biological cancer treatment：a pilot study.Lancet Oncel 13：1020-1024。亦在具有長期搔癢病之患者中研究阿瑞匹坦。據報導，對於用阿瑞匹坦治療之最顯著反應率係在具有異位性傾向結節性癢疹(PN)之患者中。參見Stander等人(2012)Medical treatment of pruritus.Expert Opin Emerg Drugs 17：335-345。
如美國專利第7,709,641號及第8,026,341號中所描述及揭示之通常描述為具有式I之化合物為已知的NK-1受體拮抗劑。此等化合物經描述為適用於各種病症，包括嘔吐、抑鬱、焦慮、炎症及咳嗽。本發明係關於此等化合物在搔癢症及結節性癢疹之治療中之用途。特定而言，本發明係關於(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-3-(雜環)-芳基哌啶化合物在搔癢症及結節性癢疹之治療中之用途。本發明亦係關於式I化合物或式II化合物之結晶形態及其在NK-1相關之疾病及病況(包括咳嗽、膀胱過動症、酒精依賴及抑鬱)之治療中之用途。
本發明係關於用於治療搔癢病及結節性癢疹的式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶合物之用途。式I化合物具有下式：
其中： R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、鹵烷基、經一或多個羥基取代之烷基、-CN、炔基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)烷基、-N(R6)-C(O)-N(R9)2、-伸烷基-CN、伸環烷基-CN、-伸烷基-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(=N-OR5)-烷基、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-O-烷基、-伸烷基-C(O)-烷基、-伸烷基-C(O)-O-烷基、-伸烷基-C(O)-N(R9)2，其限制條件為R1及R2中之至少一者為-CN、 W為=C(R8)-或=N-；X為-C(O)-或-S(O2)-；Y係選自由-CH2-、-O-及-N(R6)-C(O)-組成之群，其限制條件為：a)-N(R6)-C(O)-之氮原子鍵結至X，且b)若R1及/或R2為 且Y為-O-，則X不為-S(O2)-；Z為-C(R7)2-、-N(R6)-或-O-；R3係選自由H、-CH2OR5及烷基組成之群； R4係選自由以下組成之群：H、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基、醯基、芳醯基、烷基磺醯基及芳基磺醯基；R5為H或烷基；R6係選自由H、烷基、環烷基及芳基組成之群；每一R7獨立地為H或烷基；或每一R7與其所示連接之環碳一起形成伸環烷基環；R8係選自由以下組成之群：H、烷基、經一或多個羥基取代之烷基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)-烷基、-N(R6)-S(O2)-芳基、-N(R6)-C(O)-烷基、-N(R6)-C(O)-芳基、伸烷基-O-烷基及-CN；R9係選自由H、烷基及芳基組成之群，或每一R9與其所示連接之氮一起形成雜環烷基環；Ar1及Ar2各自獨立地選自由未經取代之芳基及經0至3個取代基取代之芳基組成之群，該0至3個取代基係選自由以下組成之群：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、-CN、-OH及-NO2；n為0、1或2；且m為1、2或3。
本發明包含：一種醫藥組合物，其包含：a)式II化合物
或其醫藥學上可接受之鹽及 b)醫藥學上可接受之媒劑，其係選自由稀釋劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑或潤滑劑組成之群。
本發明亦包含呈口服劑型的根據上述配方之組合物；具有2.5mg至250mg呈游離胺形式之式II化合物的根據上述配方之組合物；呈膠囊、錠劑或懸浮液之形式的根據上述配方之組合物。
本發明包含一種用於治療需要治療之患者的慢性咳嗽之方法，該方法包含向患者投與有效量的本文中所描述之醫藥組合物。
本發明亦包含一種用於治療需要其治療之患者的膀胱過動症(OAB)之方法，該方法包含向患者投與有效量的具有式II化合物之醫藥組合物。
本發明進一步包含：一種用於治療需要其治療之患者的抑鬱症之方法，該方法包含向患者投與有效量的具有式II化合物之醫藥組合物；及一種用於治療需要其治療之患者的酒精依賴之方法，該方法包含向患者投與有效量的包含式II化合物之組合物。
在一較佳實施例中，本發明包含：一種用於治療需要其治療之患者的搔癢病之方法，該方法包含向患者投與有效量的包含式II化合物之醫藥組合物；及一種用於治療需要其治療之患者的結節性癢疹之方法，該方法包含向患者投與有效量的包含式II化合物之醫藥組合物。
本發明進一步包含一種組合，該組合包含醫藥學上有效量之根據技術方案1之調配物及至少一種額外活性藥劑成份，該至少一種活性藥劑成份係選自由抗抑鬱劑、止噁心或止吐藥劑、化學治療劑或消炎劑組成之群。
本發明亦包含一種其中抗抑鬱劑係選自SSRI之組合。
本發明亦包含一種其中止噁心/止吐藥劑係選自5-HT3受體拮抗劑 之組合。
本發明進一步包含具有下式之化合物的結晶形態：
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明包含呈游離胺且為非吸濕性的式II結晶形態。
本發明包含呈粉末形式之式II結晶形態。
本發明包含一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含呈結晶形態之式II化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明包含一種醫藥組合物，其包含式II之結晶化合物及醫藥學上可接受之賦形劑，其中該等賦形劑係選自由稀釋劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑或潤滑劑組成之群。
本發明包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的非晶形式。
本發明包含式II化合物之非晶鹽形式，其中該鹽為鹽酸鹽或甲苯磺酸鹽。
本發明包含一種治療與高度催吐性癌症化學療法之初始及重複療程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐之方法，該方法包含與至少一種額外止吐劑組合地投與式II化合物之靜脈內調配物。
本發明包含一種治療與適度催吐性癌症化學療法之初始及重複療程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐之方法，該方法包含與至少一種額外止吐劑組合地投與式II化合物之靜脈內調配物。
本發明包含一種治療需要其治療之患者的嘔吐之方法，該方法包含投與醫藥學上有效量之式II之結晶化合物。
本發明包含以如本文中所述之醫藥組合物投與單次劑量之式II化合物。
本發明包含式IIa、式IIb及式IIc化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
其中Z及Y獨立地選自由以下組成之群：-PO(OH)O-M+、-PO(O-)22M+、-PO(O-)2D2+、-[C(R1)(R2)]n-PO(OH)O-M+、-[C(R1)(R2)]n-PO(O-)22M+、-[C(R1)(R2)]n-PO(O-)2D2+、-C(O)[C(R1)(R2)]m-OPO(O-)22M+、-C(O)[C(R1)(R2)]oNR1R2、-C(O)[C(R1)(R2)]pCO2-M+、-SO3-M+、-[C(R1)(R2)]qSO3-M+及-[C(R1)(R2)]rOC(O)OR3，其中R3係選自由以下組成之群： ；M+係選自單價陽離子；D+係選自二價陽離子；R1及R2獨立地選自H或C1-6烷基；n為1至4；m、o及p獨立地選自0至4；且R係選自C1-6烷基。
本發明包含式IIa、式IIb或式IIc化合物，其中Z係選自H，且Y係選自上文針對Z及Y展示之基團(除H外)中之任一者。
本發明包含式IIa、式IIb或式IIc化合物，其中M+係選自銨鹽、諸如鈉之鹼金屬鹽、諸如鈣及鎂之鹼土金屬鹽、具有諸如N-甲基-D-葡糖胺或二環己胺之有機鹼的鹽或諸如精胺酸或離胺酸之胺基酸鹽。
本發明亦包含一種治療與高度催吐性癌症化學療法之初始及重複療程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐之方法，該方法包含與至少一種額外止吐劑組合地投與式IIa、式IIb或式IIc化合物之靜脈內調配物。
本發明包含一種治療與適度催吐性癌症化學療法之初始及重複療程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐之方法，該方法包含與至少一種額外止吐劑組合地投與式IIa、式IIb或式IIc化合物之靜脈內調配物。
本發明包含一種靜脈內調配物，其包含式IIa、式IIb或式IIc化合物。
本發明包含一種治療需要其治療之患者的CINV之方法，該方法包含投與具有式II化合物之靜脈內調配物，其中該調配物以每化學療法治療循環一劑量投與。
本發明包含一種藥學靜脈內調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中活性成份之T1/2為約10至13天，且其中在投藥後，針對約50mg至約200mg範圍內之劑量且緊接在投藥後之血液濃度(ng/mL)介於約280ng/mL至約850ng/mL之範圍內。
本發明包含一種適合於靜脈內投藥之膠束調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明包含一種適合於靜脈內投藥之乳液調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明包含一種醫藥組合物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及非離子增溶劑。
本發明包含一種藥學調配物，其包含式II化合物且當在15℃至30℃ 之溫度範圍內儲存時，具有長達十八個月之穩定性。
本發明包含一種水性懸浮液，其包含式II化合物及纖維素聚合物。
本發明包含一種懸浮液，其包含式II化合物及纖維素聚合物，其中該聚合物係選自由羥丙基甲基纖維素組成之群。
本發明係關於式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶合物用於治療瘙癢病之用途。該式I化合物具有下式：
其中：R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、鹵烷基、經一或多個羥基取代之烷基、-CN、炔基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)烷基、-N(R6)-C(O)-N(R9)2、-伸烷基-CN、伸環烷基-CN、-伸烷基-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(=N-OR5)-烷基、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-O-烷基、-伸烷基-C(O)-烷基、-伸烷基-C(O)-O-烷基、-伸烷基-C(O)-N(R9)2，其限制條件為R1及R2中之至少一者為-CN、 W為=C(R8)-或=N-；X為-C(O)-或-S(O2)-；Y係選自由-CH2-、-O-及-N(R6)-C(O)-組成之群，其限制條件為：a)-N(R6)-C(O)-之氮原子鍵結至X，且b)若R1及/或R2為 且Y為-O-，則X不為-S(O2)-；Z為-C(R7)2-、-N(R6)-或-O-；R3係選自由H、-CH2OR5及烷基組成之群；R4係選自由以下組成之群：H、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基、醯基、芳醯基、烷基磺醯基及芳基磺醯基；R5為H或烷基；R6係選自由H、烷基、環烷基及芳基組成之群；每一R7獨立地為H或烷基；或每一R7與其所示連接之環碳一起形成伸環烷基環；R8係選自由以下組成之群：H、烷基、經一或多個羥基取代之烷 基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)-烷基、-N(R6)-S(O2)-芳基、-N(R6)-C(O)-烷基、-N(R6)-C(O)-芳基、伸烷基-O-烷基及-CN；R9係選自由H、烷基及芳基組成之群，或每一R9與其所示連接之氮一起形成雜環烷基環；Ar1及Ar2各自獨立地選自由未經取代之芳基及經0至3個取代基取代之芳基組成之群，該0至3個取代基係選自由以下組成之群：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、-CN、-OH及-NO2；n為0、1或2；且m為1、2或3。
在又一實施例中，式I化合物，其中變數如上文所描述，且R3為C1-6烷基；R4為H；Ar1為苯基；Ar2為經1至3個選自由鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-CN及-NO2組成之群的取代基取代之苯基；且在治療搔癢病之方法中較佳的係n為1。
在用以治療搔癢病之另一實施例中，式I化合物具有以下結構IA：
其中變數如上文所描述，或在一較佳實施例中，R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、鹵烷基、經一或多個羥基取代之烷基、-CN、炔基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)烷基、- N(R6)-C(O)-N(R9)2、-伸烷基-CN、伸環烷基-CN、-伸烷基-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(=N-OR5)-烷基、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-O-烷基、-伸烷基-C(O)-烷基、-伸烷基-C(O)-O-烷基、-伸烷基-C(O)-N(R9)2，其限制條件為R1及R2中之至少一者為-CN、 W為=C(R8)-或=N-；X為-C(O)-或-S(O2)-；Y係選自由-CH2-、-O-及-N(R6)-C(O)-組成之群，其限制條件為：a)-N(R6)-C(O)-之氮原子鍵結至X，且b)若R1及/或R2為 且Y為-O-，則X不為-S(O2)-；Z為-C(R7)2-、-N(R6)-或-O-；R3為C1-6烷基；R4為H；Ar1為苯基；Ar2為經1至3個選自由鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷 基、C1-6鹵烷氧基、-CN及-NO2組成之群的取代基取代之苯基；且n為1及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶合物。
在另一實施例中，式IA化合物用於治療搔癢病，其中R1及R2各自獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2C1、-CH2F、-CHC12、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(OH)(CH3)2、-CN、-CH2CN、-NH2、-NH-S(O2)-CH3、-NH-C(O)-NH2、-CH2OCH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(=N-OH)-CH3、-C(=N-OH)-CH2CH3、-C(=N-OCH3)-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)O-CH3、-CH2-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)-NH(CH2CH3、-CH2C(O)-NH2、 R3為-CH3；R4為H；Ar1為苯基；Ar2為經1至3個選自由鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-CN及-NO2組成之群的取代基取代之苯基；且n為1及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶合物。在一較佳實施例中，Ar2為經1至3個選自CH2F、CHF2或CF3之取代基取代的苯基。美國專利第7,709,641號及8,026,364號以其全文引用之方式併入。術語「烷基」意謂可為直鏈或分支鏈且包含1至12個碳原子(最佳地1至6個碳原子)之脂族烴基。術語「經取代之烷基」意謂該烷基可經一或多個取代基取代。術語「伸烷基」意謂可為直鏈或分支鏈且包含1至12個碳原子(最佳地1至6個碳原子)之二價脂族烴基。此等基團包括例如亞甲基-CH2-、亞乙基-CH2CH2-等。術語「烯基」意謂具有至少一個碳-碳雙鍵且可為直鏈或分支鏈並包含約2至10個碳原子之脂族烴基。烯基可經一或多個取代基取代。術語「炔基」意謂含有一或多個碳-碳參鍵之脂族烴基，且該等基團可為2至10個碳原子，最佳地2至6個碳原子。「芳基」意謂包含約6至14個碳原子(較佳地約6至10個碳原子)之芳族單環或多環系 統。苯基為較佳的芳基。術語「雜芳基」意謂包含約5至14個環原子(較佳地約5至約10個環原子)且其中一或多個環原子為除碳以外之元素(諸如，選自氮、硫或氧之雜原子)的芳族單環或多環系統。芳基或雜芳基可經此等系統之一或多個典型取代基取代。此等取代基可包括(但不限於)鹵素、烷基(經取代或經取代)、胺基、羥基等。雜芳基可選自(例如)吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并氮雜吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基、四唑基及/或二氫及/或側氧基及/或此等化合物之部分飽和形式。術語「芳基烷基」或「烷基芳基」或「雜環烷基」意謂具有各別單獨基團或元素之組合含義的此等基團之組合。術語「環烷基」意謂包含約3至10個碳原子之非芳族單環或多環系統。術語「鹵素」意謂氟、氯、溴或碘。8,026,364中所述之定義在此以引用之方式併入。當本文中展示之結構未指定立體化學時，該或該等結構可包括混合物或個別立體異構體中之任一者。術語「溶合物」意謂化合物與一或多種溶劑分子之物理性締合，該一或多種溶劑分子包括水(水合物)及諸如乙醇之其他溶劑。術語「有效量」意謂在需要其治療之患者中提供治療上有效量之化合物的量。醫藥學上可接受之鹽包括在本發明之範疇內，且此等鹽取決於特定化合物而指代或意謂酸性鹽及/或鹼性鹽。此等鹽可為鹽酸鹽及其類似物。
展示於表I中且具有經展示為(IB)之下式(其中R1及R2中之每一者如表I中所展示)的化合物適用於治療搔癢病及本文中所述之其他疾病。適用於此類治療之較佳化合物包括具有氰基部分作為R1或R2之彼 等化合物。
本發明係針對表I中所展示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於治療選自搔癢病或結節性癢疹之疾病或病況。本發明係針對用於此類治療之此等化合物在製造藥劑中之用途。本文中所展示之式I及化學式的化合物係藉由如美國專利第7,709,641號中所描述 之合成方法製備，該等方法在此以引用之方式併入。如美國專利第7,049,320號中所描述產生關鍵中間物，該申請案在此以引用之方式併入。其中展示，具有式A3(具有如其中所定義之變數)之化合物進行維蒂希反應(Wittig reaction)以形成A57，使A57氫化以形成A58，使A58環化以形成A59，使A59羥基化以形成A50，使A50氧化以形成A61。A61接著進行美國專利第7,709,641號中所闡述之反應以產生其中揭示之化合物，包括(例如)化合物2、9、10、12、14、15、19、20、23、29、30、42及54。本文中描述對此等方法之改良。如本文中所展示之式I化合物及其他化合物的活體外及活體內NK1活性可藉由此項技術中已知之操作步驟來測定。此等數據揭示於7,709,641專利中，該專利在此以引用之方式併入。此數據可與在參加搔癢病及/或結節性癢疹臨床試驗之患者中測試對此類疾病或病況之治療功效時所產生之數據組合使用，以告知醫療從業者。被稱為羅拉匹坦之化合物亦可用來治療搔癢病及/或結節性癢疹。如藉由Ki值(以nM為單位)所量測，本發明之化合物對NK1受體具有很強的親和力。化合物之活性或效能係部分藉由量測其Ki值及部分藉由測試其在充分控制之臨床試驗中的功效來測定。本文中所展示化學式之化合物的NK1平均Ki值在活性中大體上介於約0.01nM至約1000nM之範圍內。以2、9、10、12、14、15、19、20、23、29、30、42及54(參見表I)表示之化合物的Ki值分別為0.12nM、0.18nM、0.1nM、0.05nM、0.1nM、0.13nM、0.1nM、0.11nM、0.12nM、0.11nM、0.54nM、0.28nM及0.12nM。
用於治療搔癢病及/或結節性癢疹之本發明化合物可調配成醫藥組合物，該等醫藥組合物包含本文中所展示之化學式的化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。與惰性賦形劑組合之活性成份的重量百分比取決於特定藥物及劑型或遞送方法。醫藥學上可接受之賦形劑可為固體 或液體。固體形式藥劑可呈粉劑、錠劑、膠囊、顆粒劑、扁囊劑或其他已知形式之形式。因此，本發明包含一種用於治療搔癢病之醫藥組合物，其包含本文中所展示之式I及其他化學式之化合物以及醫藥學上可接受之賦形劑。
單位劑型中之活性化合物的數量可在約0.01mg至約500mg之範圍內變化，其中較佳範圍為0.04mg至約250mg。較佳劑型為每天一劑之口服藥。適用於治療搔癢病及/或結節性癢疹之化合物亦可與用於治療重度瘙癢或涉及其他疾病及病況之瘙癢的其他活性成份組合使用。此等活性成份包括抗組織胺、類固醇、類鴉片及其他第一線療法且在一些情況下包括抗抑鬱劑。該等化合物可用於治療急性及慢性搔癢病，且包括藥物誘發之搔癢病、腫瘤伴生搔癢病、皮膚T細胞淋巴瘤相關之搔癢病、肱橈搔癢病及結節性癢疹。
本發明進一步包含：一種醫藥組合物，其包含：a)式II化合物
或其醫藥學上可接受之立體異構體或鹽及，視情況，b)醫藥學上可接受之媒劑，其係選自由稀釋劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑或潤滑劑組成之群。
本發明亦包含呈口服劑型的根據上述配方之組合物；具有2.5mg至250mg呈游離胺形式之式II化合物的根據上述配方 之組合物；呈膠囊、錠劑或懸浮液之形式的根據上述配方之組合物。
本發明包含一種用於治療需要治療之患者的慢性咳嗽之方法，該方法包含向患者投與有效量的具有實質上純結晶形態之式II化合物的本文中所描述醫藥組合物。
本發明亦包含一種用於治療需要其治療之患者的膀胱過動症(OAB)之方法，該方法包含向患者投與有效量的具有呈實質上純形式或結晶形態之式II化合物的醫藥組合物。
本發明進一步包含：一種用於治療需要其治療之患者的抑鬱症之方法，該方法包含向患者投與有效量的具有式II化合物之醫藥組合物；及一種用於治療需要其治療之患者的酒精依賴之方法，該方法包含向患者投與有效量的包含式II化合物之組合物，此等方法包含使用實質上純形式或結晶形態之式II化合物。
在一較佳實施例中，本發明包含：一種用於治療需要其治療之患者的搔癢病之方法，該方法包含向患者投與有效量的包含式II化合物之醫藥組合物；及一種用於治療需要其治療之患者的結節性癢疹之方法，該方法包含向患者投與有效量的包含式II化合物之醫藥組合物。
本發明進一步包含一種組合，該組合包含醫藥學上有效量之根據技術方案1之調配物及至少一種額外活性藥劑成份，該至少一種活性藥劑成份係選自由抗抑鬱劑、止噁心或止吐藥劑、化學治療劑或消炎劑組成之群。
本發明亦包含一種其中抗抑鬱劑係選自SSRI之組合。
本發明亦包含一種其中止噁心/止吐藥劑係選自5-HT3受體拮抗劑之組合。
本發明進一步包含具有下式之化合物的結晶形態：
或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明包含呈游離胺且為非吸濕性的式II結晶形態。
本發明包含呈粉末形式之式II結晶形態。
本發明包含一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含呈結晶形態之式II化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明包含一種醫藥組合物，其包含式II之結晶化合物及醫藥學上可接受之賦形劑，其中該等賦形劑係選自由稀釋劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑或潤滑劑組成之群。
本發明包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的非晶形式。
本發明包含式II化合物之非晶鹽形式，其中該鹽為鹽酸鹽或甲苯磺酸鹽。
本發明包含一種治療與高度催吐性癌症化學療法之初始及重複療程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐之方法，該方法包含與至少一種額外止吐劑組合地投與式II化合物之靜脈內調配物。
本發明包含一種治療與適度催吐性癌症化學療法之初始及重複療程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐之方法，該方法包含視情況與至少一種額外止吐劑組合地投與式II化合物或其結晶形態之靜脈內調配物。
本發明包含一種治療需要其治療之患者的嘔吐之方法，該方法 包含投與醫藥學上有效量之式II之結晶化合物。
本發明包含以如本文中所述之醫藥組合物投與單次劑量之式II化合物。
本發明包含式IIa、式IIb及式IIc化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
其中Z及Y獨立地選自由以下組成之群：-PO(OH)O-M+、-PO(O-)22M+、-PO(O-)2D2+、-[C(R1)(R2)]n-PO(OH)O-M+、-[C(R1)(R2)]n-PO(O-)22M+、-[C(R1)(R2)]n-PO(O-)2D2+、-C(O)[C(R1)(R2)]m-OPO(O-)22M+、-C(O)[C(R1)(R2)]oNR1R2、-C(O)[C(R1)(R2)]pCO2-M+、-SO3-M+、-[C(R1)(R2)]qSO3-M+及-[C(R1)(R2)]rOC(O)OR3，其中R3係選自由以下組成之群： ；M+係選自單價陽離子；D+係選自二價陽離子；R1及R2獨立地選自H或C1-6烷基；n為1至4；m、o及p獨立地選自0至4；且R係選自C1-6烷基。
本發明包含式IIa、式IIb或式IIc化合物，其中Z係選自H，且Y係選自上文針對Z及Y展示之基團(除H外)中之任一者。
本發明包含式IIa、式IIb或式IIc化合物，其中M+係選自銨鹽、諸 如鈉之鹼金屬鹽、諸如鈣及鎂之鹼土金屬鹽、具有諸如N-甲基-D-葡糖胺或二環己胺之有機鹼的鹽或諸如精胺酸或離胺酸之胺基酸鹽。
本發明亦包含一種治療與高度催吐性癌症化學療法之初始及重複療程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐之方法，該方法包含與至少一種額外止吐劑組合地投與式IIa、式IIb或式IIc化合物之靜脈內調配物。
本發明包含一種治療與適度催吐性癌症化學療法之初始及重複療程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐之方法，該方法包含與至少一種額外止吐劑組合地投與式IIa、式IIb或式IIc化合物之靜脈內調配物。
本發明包含一種靜脈內調配物，其包含式IIa、式IIb或式IIc化合物。
本發明包含一種治療需要其治療之患者的CINV之方法，該方法包含投與具有式II化合物之靜脈內調配物，其中該調配物以每化學療法治療循環一劑量投與。
本發明包含一種藥學調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中活性成份之T1/2為約10至13天，且其中在投藥後，針對約50mg至約200mg範圍內之劑量且緊接在投藥後之血液濃度(ng/mL)介於約280ng/mL至約850ng/mL之範圍內。
本發明包含一種適合於靜脈內投藥之膠束調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明包含一種適合於靜脈內投藥之乳液調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明包含一種醫藥組合物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及非離子增溶劑。
本發明包含一種藥學調配物，其包含式II化合物且當在15℃至30℃之溫度範圍內儲存時，具有長達十八個月之穩定性。
本發明包含一種水性懸浮液，其包含式II化合物及纖維素聚合物。
本發明包含一種懸浮液，其包含式II化合物及纖維素聚合物，其中該聚合物係選自由羥丙基甲基纖維素組成之群。
式I化合物(亦指代SCH 900978)為有效的、選擇性的、競爭性的神經激肽1(NK-1)受體拮抗劑，其作為用於治療咳嗽之口投藥物為有效的且滿足此未滿足之醫療需求。此外，此藥物對於膀胱過動症(OAB)及包括嚴重抑鬱症及酒精依賴之其他所選擇病症之治療有效。此化合物以高親和力結合至人類NK1受體，且包含平衡解離常數[Ki](藉由放射性配體結合測定)等於0.28nM(人類)之化合物。已進一步發現本發明競爭性地拮抗藉由平衡解離常數[Kb](藉由Schild分析法測定)為0.17nM之經培養細胞中之NK1受體的活性介導之功能性效果。本發明包含如在NK1受體活性之活體內藥力學模型(沙鼠足部悸動)中測定之90%抑制[ED90]之有效劑量=0.2mg/kg之式I化合物。本發明人發現式I化合物對於NK1具有選擇性，且對NK2及NK3受體具有低親和力(Ki>1μM)。本發明係關於一種治療需要其治療之患者的慢性搔癢病之方法，該方法包含投與醫藥學上有效量之式II化合物，其Ki等於約0.28nM，Kb為0.17nM，有效劑量[ED90]為0.2mg/kg，且對NK2及NK3受體具有低親和力(Ki>1μM)並對NK1受體具有高親和力。
本發明包含在哺乳動物咳嗽模型中具有活性之化合物且因此在經口投藥之後可用於治療哺乳動物(包括人類)之咳嗽。本發明包含式I化合物及醫藥學上可接受之賦形劑的口服調配物，該等賦形劑係選自由稀釋劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑及潤滑劑組成之群。在一個較佳實施例中，醫藥組合物包含式I(或式IIa至式IIc)或式II化合物及單水合乳糖、微晶纖維素、聚維酮、交聯聚維酮、泊洛沙姆(poloxamer)188及硬脂酸鎂。較佳的口服形式為膠囊。對於人類，膠囊或口服劑 型中活性成份的量每天可在1mg至250mg之範圍內，較佳地在10mg至150mg之範圍內，更佳地在20mg至100mg之範圍內。本發明亦關於半衰期大約10至13天之NK-1拮抗劑(例如式II)。本發明進一步關於一種治療搔癢病之方法，該方法包含向需要治療之患者投與醫藥學上有效量之半衰期10至13天之式II化合物。在一個較佳實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含式I化合物且其中該化合物在投與給需要其治療之患者時具有大約10至13天之半衰期。式I化合物之較佳形式為呈游離胺且呈非吸濕性、結晶游離鹼形式(較佳呈結晶粉末)。SCH900978之計算pKa為1.8、7.0及7.6。此藥物在pH 7之溶解度為1.8ug/mL。在辛醇/水系統中在pH 7.4之logD為4.5。如藉由差示掃描熱量測定法(DSC)所量測之量測起始熔化溫度為168.9。分子量為539.5。
式I或式II化合物之前藥亦可用於適合於口服或非經腸投藥之調配物。式I或式II化合物中任一游離胺(或兩個胺)的哌啶環(及/或其他氮環)上之氫經選自由-Y及/或-Z之基團替代的前藥及其鹽在本文中適用，其中Y及/或Z係選自-P(O)(OH)2、-S(O)n1R1、-C(O)(C1-6烷基)X、-C(O)(C1-6烷基)(芳基)、-C(O)OR4；X係選自-NR2R3、-P(O)(OH)2或-S(O)n1R1；R1為H或C1-6烷基；R2為H或C1-6烷基；R3為H或C1-6烷基；R4為H或C1-6烷基；n1為0至4(式IIa或式IIb或式IIc)。前藥之電離形式的合適陽離子或二價陽離子(di-cations)包括金屬鹽或有機胺陽離子，包括葡甲胺鹽及其類似物(N-甲基D-葡糖胺)。此等前藥可與或不與所述非經腸遞送媒劑於適合液體調配物中使用以治療需要其治療之患者。此等前藥在非經腸投與給患者時轉化為非前藥形式之藥物(或其鹽)。此等前藥可呈非晶形式或呈結晶及/或結晶溶合物/水合物形式。
在(例如)疼痛、炎症、偏頭痛、噁心、嘔吐(乾嘔)及傷害感受(nociception)之治療中，已顯示NK-1受體拮抗劑為有用的治療劑。式I 化合物被認為特別適用於治療咳嗽、膀胱過動症(OAB)及諸如抑鬱症之中樞神經系統失調症及疾病。上文參考且以引用之方式併入本文中之美國專利大體上描述使用其中所揭示之通用及特定化合物之該等NK-1拮抗劑的多個病症。特定而言，此等病症包括咳嗽以及其他失調症，包括諸如抑鬱症之中樞神經系統失調症。先前技術中無式I化合物之調配物的特定引述，亦無其特定形式或鹽形式之特定引述。本發明係關於此NK-1拮抗劑及其前藥之特定調配物，且係關於如本文中所描述之其他實施例，包括式I化合物之特定鹽形式以及結晶及/或非晶形式。
本發明廣泛地關於適合於投與給需要其治療之患者的調配物，其中該等調配物包含式I或式II之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶合物及，(i)在口服調配物中，醫藥學上可接受之賦形劑，包含稀釋劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑及潤滑劑，或(ii)在非經腸調配物中，額外賦形劑，包括選自由水溶性有機溶劑、非離子表面活性劑、水不溶性脂質、有機脂質/半固體及磷脂組成之群的媒劑。水溶性有機溶劑可選自(例如)聚乙二醇300、聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基乙醯胺及二甲亞碸。
非離子表面活性劑可選自Cremophor EL、Cremophor RH 40、Cremophor RH 60、d-α-生育酚聚乙二醇1000丁二酸鹽、聚山梨醇酯80、Solutol HS 15、脫水山梨糖醇單油酸酯、泊洛沙姆407、Labrifil M-1944CS、Labrafil M-2125CS、Labrasol、Gellucire 44/14、Softigen 767以及PEG 300、400或1750之單脂肪酸酯及二脂肪酸酯。水不溶性脂質係選自蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄欖油、花生油、薄荷油、紅花油、芝麻油、大豆油、經氫化之植物油、經氫化之大豆油以及椰子油及棕櫚種子油之中鏈三酸甘油酯。有機液體及半固體可選自蜂蠟、d-α-生育酚、油酸及中鏈單甘油酯及二甘油酯。磷脂係選自卵磷脂、 經氫化之大豆磷脂醯膽鹼、二硬脂醯磷脂醯甘油、L-α-二肉豆蔻磷脂醯膽鹼、L-α-二肉豆蔻磷脂醯甘油及如本文所揭示之其他磷脂。靜脈內調配物製備成提供足夠的溶解度及化學穩定性，該化學穩定性經定義為在特定儲存條件下一年(較佳地兩年)內小於5%至10%降解，該等儲存條件取決於特定調配物、位置等變化。
較佳地，調配物適用作口服調配物。視需要或規定，該等調配物亦可廣泛地用作適合於藉由此項技術中已知之方式遞送的非經腸調配物，該等方式包括靜脈內(IV)、肌肉內(IM)或皮下(SC)投藥。前藥可以口服形式或非經腸調配物使用，該等非經腸調配物包含具有或不具有視情況選用之上文所述遞送媒劑之水溶液/鹽水遞送系統。口服調配物較佳地呈膠囊之形式，且特定言之包括(例如)：作為稀釋劑之單水合乳糖及微晶纖維素；作為黏合劑之聚維酮；作為崩解劑之交聯聚維酮；作為濕潤劑之泊洛沙姆188及作為潤滑劑之硬脂酸鎂。
本發明描述及尤其主張用於治療噁心及/或嘔吐及其他NK-1相關疾病及病況之式I或式II的醫藥組合物及調配物及其醫藥學上可接受之鹽。此等疾病包括慢性咳嗽、抑鬱症、酒精依賴及膀胱過動症(OAB)及受益於NK-1受體之選擇性抑制的大量其他疾病及病況。此外，此等化合物適用於治療搔癢病(慢性及急性)及結節性癢疹。用於調配本文中所述之組合物的式II化合物之較佳形式(包括靜脈內調配物)為呈游離胺結晶形態。亦可製備其醫藥學上可接受之鹽，包括其鹽酸鹽或甲苯磺酸鹽或其他鹽形式(非晶形或結晶)或水合物或溶合物。術語「結晶游離形式」意謂藥物之結晶、游離胺形式或者式I或式II之化合物的結晶、游離胺形式。結晶形態可呈結晶、粉末形式。
本發明係關於調配物，其包含，a)式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
及b)選自包含稀釋劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑及潤滑劑之群的醫藥學上可接受之賦形劑，或(ii)在非經腸的或靜脈內調配物中，額外賦形劑包括醫藥學上可接受之媒劑，該媒劑係選自由以下組成之群：水溶性有機溶劑、非離子表面活性劑、水不溶性脂質、有機脂質/半固體及磷脂。
術語「醫藥學上可接受之媒劑」意謂提高式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽的溶解度以便促進將治療濃度的此類化合物或鹽非經腸遞送至目標NK-1受體部位之任何合適的組分。該等媒劑係選自由以下組成之群：十六醇聚氧乙烯醚、乳液、微乳液、膠束、帶負電膠束、載有油之膠束、脂肪乳(intralipid)、HSA、脂質體以及帶負電及帶正電胺基酸，及如本文中另外描述之其類似物。在脂質體、乳液、膠束及載有油之膠束的情況下，咸信此等媒劑將把藥物固持於親脂性核心內以增加藥物保持力，同時亦將藥物保護在該核心中。基於人類血清白蛋白之調配物與HSA對化合物1(式II)之強力結合有關且其將使游離藥物分配至紅血球中達最小化。此等調配物可與Solutol、Myglyol及維生素E共同調配。帶負電胺基酸將與化合物1(式II)之保 持正電荷的部分複合並中和該部分，且由此防止化合物1分配至紅血球中。帶正電胺基酸將與化合物1之帶負電部分複合並中和該部分，且減少該化合物曝露於紅血球。帶負電膠束將排斥帶負電紅血球且防止化合物1與紅血球接觸。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」意謂本文中特定例示之彼等醫藥賦形劑及與本文中特定使用之賦形劑在同一類別中之彼等賦形劑，且包括此項技術中已知之崩解劑、黏合劑、潤滑劑、濕潤劑及稀釋劑。
術語「膠束調配物」意謂該調配物呈膠束之形式且由在諸如水、鹽水、右旋糖水及其類似物的醫藥學上可接受之遞送系統中形成或可形成膠束之任何組分獲得或由其製成。
術語「乳液調配物」意謂該調配物呈乳液之形式且由當存在於諸如水、鹽水、右旋糖水及其類似物的醫藥學上可接受之遞送系統中及/或與其組合時形成或可形成乳液之任何組分獲得或由其製成。避免在快速或緩慢灌注投藥後之任何溶血作用的較佳乳液調配物具有約10%或小於10%之油含量。藥物濃度可在約1mg/mL至約30mg/mL之間變化，其中較小體積及較高濃度對於靜脈內遞送係較佳的。醫藥組合物可經製備增加或增強NK-1拮抗劑之溶解度且亦可經大量稀釋以避免任何可能的溶血性結果，但一些稀釋體積對於投與給需要其治療之患者可為不實際的。
縮寫、首字母縮寫詞、術語或單位具有下列定義：
ACN 乙腈
AUC 血漿濃度曲線下面積
AUC(0-x hr) 在給藥之後時間零至x小時的血漿濃度-時間曲線之曲線下面積
AUC(1) 時間0至無限時間之血漿濃度-時間曲線下面積
AUC(tf) 時間0至最終可定量樣本之時間的血漿濃度-時間曲線下面積
Cmax 最大所觀測血漿濃度
CNS 中樞神經系統
CP 慢性搔癢病
CV 變化係數
CYP 細胞色素P450
Da 道爾頓(Dalton)
DBP 舒張血壓
DSC 差示掃描熱量測定
ECG 心電圖
ED90 90%抑制之有效劑量
EFD 胚胎胎兒發育
EM 曝露倍數
F 雌性
FEED 可育性及早期胚胎發育
GLP 良好實驗室實踐
HDPE 高密度聚乙烯
hERG 人類乙醚-a-go-go相關基因
HR 心跳速率
IC50 半數最大抑制處之濃度
IP 腹膜內
Kb 藉由Schild分析法測定之平衡解離常數
Ki 藉由放射性配體結合測定之平衡解離常數
LC 液相層析
LC-MS/MS 液相層析串聯質譜
LLOQ 定量之下限
M 雄性
MBP 平均血壓
mpk 毫克/公斤
mRNA 信使核糖核酸
MV 每分鐘體積
n 數量
ND 未測定
NK-1 神經激肽1
NOAEL 未觀測到不利效果位準
NTS 孤立徑
OAB 膀胱過動症
PET 正電子發射斷層攝影法
P-gp P-醣蛋白
PMC 腦橋排尿中樞
PO 口服
PXR 孕烷X受體
RR 呼吸速率
SBP 收縮血壓
T1/2 表觀末端消除相半衰期
tf 最終可定量樣本之時間
Tmax 達到最大觀測血漿濃度之時間
TV 潮氣量
w/v 重量/體積
本發明之口服調配物或乳液調配物或膠束調配物包含選自式I、式II或式IIa或式IIb或式IIc(下方展示為A、B及C)化合物(其中Z及Y如 上文所定義)及/或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、多晶型物或物理形式之活性藥劑成份。
此等負載藥物之乳液或膠束調配物可另外含有促進遞送及/或適用於防止或緩解諸如溶血之因子的賦形劑。此等額外賦形劑可因此包括(例如)增強或進一步增強溶解度同時緩解任何潛在溶血作用之油或其他組分。
可進一步處理此等乳液調配物或膠束調配物以形成更穩定的物理形式或溶液，且可進一步處理其以(例如)提供無菌非經腸溶液。
本發明亦係關於口服調配物或非經腸調配物，其包含呈奈米粒子形式之式I或式II(或式IIa或式IIb或式IIc)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。式I化合物或其鹽之該等奈米粒子接著可併入於溶液中以藉由靜脈內方法遞送此類奈米粒子。式II化合物及其醫藥學上可接受之鹽的該等奈米粒子可進一步包括醫藥學上可接受之媒劑。由於溶解部分中之較少溶解藥物，咸信此等奈米粒子(約200nm)之緩慢溶解將引起較少溶血。
本發明亦係關於一種向患者遞送式I、式II、式IIa、式IIb或式IIc化合物及其醫藥學上可接受之鹽的方法，該方法包含：(a)使式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之媒劑組合以形成靜脈內調配物；(b)將非經腸調配物遞送至需要其治療之患者。在口服調配物的情況下，可製備錠劑或膠囊，其中膠囊係較佳的口服形式。
在一個態樣中，本發明係關於一種適合於非經腸投藥之醫藥組合物，其包含： a)式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽
及b)選自由負載油之膠束或微乳液組成之群的增溶劑。
本發明之另一實施例包含一種藥用靜脈內調配物，其包含：a)式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽
及b)乳化劑。
本發明亦包含一種靜脈內調配物，其包含式II化合物或其醫藥學 上可接受之鹽及人類血清白蛋白(HSA)。
本發明亦包含一種靜脈內調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物或其鹽呈奈米粒子或微米化粒子之形式。
本發明另外包含一種靜脈內調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自Cremophor之遞送媒劑。
本發明進一步包含靜脈內調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自膠束之遞送媒劑。
本發明進一步包含一種靜脈內調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及選自脂質體之遞送媒劑。
本發明較佳地係關於一種靜脈內乳液調配物，其適合於快速及灌注投藥兩者。上文所述遞送媒劑中之每一者亦可用於式IIa至式IIc。
本發明之實施例包含一種靜脈內調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種乳化劑，其中乳液形成且經受微流體化以形成具有小於500nm之中值直徑及/或約600nm或小於600nm之D90的小液滴。
本發明進一步係關於一種靜脈內調配物，其包含式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽及帶負電或帶正電之胺基酸。
本發明進一步包含一種靜脈內調配物，其包含經凍乾之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步包含一種靜脈內調配物，其包含呈粉末形式之式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽。粉末經再造或添加至液體中以形成液態靜脈內調配物，該液態靜脈內調配物包含投與給需要其治療之患者的式II化合物或其鹽。可將諸如聚山梨醇酯80(Tween 80)及其類似物之乳化劑以及諸如pH調節劑、防腐劑(EDTA)等之其他非活性成份 添加至此調配物。
在以上實施例中之每一者中，添加至調配物之式II化合物或其鹽之較佳形式為呈固體結晶游離胺形式。
在以上實施例中之每一者中，式II化合物或其鹽之替代形式係選自式II化合物之前藥。此等前藥可藉由任何遞送方式進行投藥，該等方式包括經由經口途徑或藉由靜脈內投藥。
此等前藥可選自式IIa、式IIb或式IIc化合物及其醫藥學上可接受之鹽：
其中Z及Y獨立地選自由以下組成之群：-PO(OH)O-M+、-PO(O-)22M+、-PO(O-)2D2+、-[C(R1)(R2)]n-PO(OH)O-M+、-[C(R1)(R2)]n-PO(O-)22M+、-[C(R1)(R2)]n-PO(O-)2D2+、-C(O)[C(R1)(R2)]m-OPO(O-)22M+、-C(O)[C(R1)(R2)]oNR1R2、-C(O)[C(R1)(R2)]pCO2-M+、-SO3-M+、-[C(R1)(R2)]qSO3-M+及-[C(R1)(R2)]rOC(O)OR3，其中R3係選自由以下組成之群： M+係選自單價陽離子；D+係選自二價陽離子；R1及R2獨立地選自H或C1-6烷基；n為1至4；m、o及p獨立地選自0至4；且R係選自C1-6 烷基。
在一更佳實施例中，此等前藥係選自：
較佳的M+鹽係選自(例如)：銨鹽；諸如鈉之鹼金屬鹽；諸如鈣及鎂之鹼土金屬鹽；具有諸如N-甲基-D-葡糖胺或二環己胺之有機鹼的鹽；諸如精胺酸、離胺酸之胺基酸鹽；及其類似物。
此等前藥係藉由使胺或合適的受保護胺與經活化基團Z-X或Y-X反應或藉由任何習知方式形成式I或II化合物之前藥變體來製備。
本發明之前藥相對於母體藥物具有增強的溶解度，且因此適用且適合於靜脈內投藥。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含按該總組合物之重量計之約0.50%至約7.5%之量的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯；按該總組合物之重量計之約0.15%至約1.5%之量的中鏈三酸甘油酯；及按該總組合物之重量計之約0.10%至約1.2%之量的長鏈三酸甘油酯。
在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含按該總組合物之重量計之約0.88%至約4.84%之量的聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯；按該總組合物之重量計之約0.20%至約1.20%之量的中鏈三酸甘油酯；及按該總組合物之重量計之約0.10%至約0.75%之量的長鏈三酸甘油酯。
在另一態樣中，本發明提供一種用於製備醫藥組合物之方法， 其包含：a)加熱(i)熔融聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯、(ii)中鏈三酸甘油酯及(iii)長鏈三酸甘油酯以形成組合物；b)將水添加至該組合物以形成微乳液組合物；c)將式II化合物
或其醫藥學上可接受之鹽添加至該微乳液組合物；及d)添加至少一種緩衝劑且將pH自約6.5調節至約8.0以形成醫藥組合物，其中聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯以該總醫藥組合物之重量計之約0.50%至約10.0%的量存在，中鏈三酸甘油酯以該總醫藥組合物之重量計之約0.10%至約2.5%的量存在，且長鏈三酸甘油酯以該總醫藥組合物之重量計之約0.10%至約1.5%的量存在，且其中該醫藥組合物中之聚乙二醇15-羥基硬脂酸酯：中鏈三酸甘油酯：長鏈三酸甘油酯之重量比為約5-100：1-5：1。
在另一態樣中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含：a)式II化合物
或其醫藥學上可接受之鹽；及b)按該總組合物之重量計之約0.88%至約5.0%之量的聚乙二醇化羥基硬脂酸酯，其中該聚乙二醇化羥基硬脂酸酯實質上不含游離的聚乙二醇，且其中該組合物之pH為約6.5至約8。
在另一態樣中，本發明提供一種用於治療需要治療之患者的噁心及/或嘔吐之方法，該方法包含藉由灌注向患者靜脈內投與有效量的本發明之醫藥組合物，其中患者之溶血被最小化。
在另一態樣中，本發明提供一種用於在靜脈內投與式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽後最小化患者之溶血的方法，
該方法包含藉由灌注向患者靜脈內投與有效量的本發明之醫藥組合物。
在另一實施例中，所論述口服及/或靜脈內調配物可在與其他止吐藥劑及止噁心藥劑、消炎藥或類固醇藥(例如，地塞米松(dexamethasone))以及與化學治療劑組合使用。可根據醫師提供之處方及療程給予患者所論述靜脈內調配物。此類其他藥劑包括恩丹西酮 (ondansetron)及其他已知5HT3拮抗劑。因此，用於注射之式II化合物及其鹽可與其他止吐劑一起使用以預防與高度催吐性癌症化學療法(包括(例如)用順鉑(cisplatin)治療)之初始及重複療程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐。用於注射之式II化合物及其鹽亦可與其他止吐劑一起使用以預防與適度催吐性癌症化學療法之初始及重複病程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐。除用順鉑治療之外，在此組合給藥方案中投與之其他抗癌劑包括依託泊苷(etoposide)、氟脲嘧啶、吉西他濱(gemcitabine)、長春瑞濱(vinorelbine)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、環磷醯胺、阿黴素(doxorubicin)、多烯紫杉醇(docetaxel)且亦可包括替莫唑胺(temozolomide)。應在此類治療之第1天在化學療法治療前三十分鐘開始用式II化合物之治療。靜脈內調配物可取決於該調配物藉由在十五分鐘內緩慢灌注或藉由快速注射來進行投藥。
在另一實施例中，式II化合物及其醫藥學上可接受之鹽的靜脈內調配物可單獨投與或與用於治療及/或預防手術後噁心及嘔吐之其他藥劑組合投與。此等組合藥劑包括其他止吐治療劑，諸如恩丹西酮及5HT3拮抗劑。
本發明之醫藥組合物適用於治療咳嗽。因此，在另一態樣中，本發明提供一種用於治療需要治療之患者的咳嗽之方法，該患者例如人類或諸如猴之非人類靈長類或諸如狗或貓之伴侶動物。該方法包含向患者投與有效量的本發明之醫藥組合物。該等醫藥組合物適用於治療慢性咳嗽。該等醫藥組合物亦適用於治療抑鬱症及/或焦慮症。該等醫藥組合物亦可經共同調配以包括至少一種其他抗抑鬱劑，例如舍曲林(sertraline)。本文中之醫藥組合物亦可與醫師規定之此等其他止噁心藥及/或止吐藥及/或化學治療劑組合提供。
若醫藥組合物呈液體形式，則可在投藥之前用合適的水性稀釋劑(諸如生理鹽水、右旋糖、右旋糖經過濾之水及甘露醇)稀釋該等醫 藥組合物以獲得按該總組合物之重量計在約0.88%至約4.4% Solutol® HS15之間的任何中間組合物。
基於各種因素之考量選擇用於本發明之醫藥組合物的給藥方案，該等因素包括需要治療之患者的種屬、年齡、重量、性別及醫學病況，以及患者所經歷之噁心及/或嘔吐的強度。一般熟練之醫師可容易地判定並規定本文中所述之式II化合物或前藥之有效量以預防、改良或減輕本文中所述之搔癢病及/或其他疾病，包括噁心及/或嘔吐或慢性咳嗽或OAB或酒精依賴或抑鬱症。舉例而言，用於成人之式II化合物的每日總劑量為0.1mg/kg患者體重至4mg/kg患者體重或0.1mg/kg患者體重至3mg/kg患者體重(假設對於70kg之患者，劑量範圍為7mg/天至280mg/天)。此等劑量可進一步根據治療之特定疾病及個人患者或患者群而變化。
該醫藥組合物可經口投藥或藉由灌注在15至90分鐘、15至60分鐘或15至30分鐘之時間段內經靜脈內投藥。在一些調配物中，該組合物可藉由快速注射來投藥。
在本發明之另一實施例中，有效量的本文中所述之調配物中的一或多者可與其他活性成份以單獨給藥並在投與額外活性成份之前或之後(或與其同時)組合使用，或以NK-1拮抗劑(式I或式II或式IIa至式IIc)之固定組合給藥與此類其他活性成份組合使用。本發明之調配物可單獨投與或與一或多種選擇性血清素再攝取抑制劑(「SSRI」)組合投與以治療抑鬱症或焦慮症。代表性SSRI包括氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)、舍曲林及其醫藥學上可接受之鹽。
在另一態樣中，本發明係關於一種治療嘔吐或延遲性發作嘔吐(諸如在接受化學療法之後經歷數小時至數天)之方法。本發明之靜脈內調配物與另一止吐劑(諸如，血清素5-HT3受體拮抗劑、皮質類固醇 或經取代之苯甲醯胺)之組合可用於治療其他形式之嘔吐，包括化學療法、放射、運動及/或酒精(乙醇)誘發之急性嘔吐以及手術後噁心及嘔吐。5-HT3拮抗劑之實例包括帕諾司瓊(palosetron)、多拉司瓊(dolasetron)、恩丹西酮及格拉司瓊(granisetron)或其醫藥學上可接受之鹽。合適的皮質類固醇之實例為地塞米松。合適的苯甲醯胺之實例為甲氧氯普胺(metoclopramide)。
對於咳嗽，式I、式II或式IIa至式IIc化合物可與用於咳嗽之其他治療劑組合。此等治療劑包括所規定之止咳藥或非處方藥咳嗽藥劑。較佳的組合包括上述中之任何兩種的組合，或上述中之任一者與NK-1靜脈內調配物或口服膠囊調配物之組合(或在其內)。
本發明亦係關於一種治療與適度催吐性癌症化學療法之初始及重複療程相關的急性及延遲性噁心及嘔吐之方法，該方法包含與至少一種額外止吐劑組合地投與式I、式II、式IIa、式IIb或式IIc化合物之靜脈內調配物。
此外，根據式I、式II、式IIa至式IIc之化合物中之每一者可用於任何NK-1相關之疾病或病症或病況以治療需要其治療之患者。此等疾病及病症包括呼吸疾病、發炎疾病、皮膚病、眼科病、中樞神經系統病況、抑鬱症、焦慮症、恐懼症、躁鬱症、成癮症、酒精依賴、精神作用物質濫用、癲癇症、傷害感受(nociception)、精神病、精神分裂症、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、AIDS相關之癡呆症、湯氏疾病(Towne's disease)、壓力相關之疾病、強迫症、飲食障礙、貪食症、神經性厭食症、暴食症、睡眠障礙、躁症、經前症候群、腸胃疾病、動脈粥樣硬化、纖維化疾病、肥胖症、II型糖尿病、疼痛相關之疾病、頭痛、神經病性疼痛、手術後疼痛、慢性疼痛症候群、膀胱疾病、泌尿生殖疾病、咳嗽、嘔吐及噁心。
本發明亦關於一種選自錠劑、膠囊或任何合適口服形式之口服 調配物。口服形式之較佳病症包括例如咳嗽或OAB(膀胱過動症)或神經疾病或病症(例如抑鬱症)。以下所提供之實例描述關於式I化合物在咳嗽及OAB中之臨床前及臨床資料。
式II化合物為有效的、選擇性的、競爭性的NK1受體拮抗劑([Ki]=0.28nM)且亦競爭性地拮抗培養細胞中NK1受體活化介導之功能效果(藉由Schild分析法測定之平衡常數[Kb]=0.17nM)。此化合物在NK1受體活性之活體內藥力學模型(沙鼠足部悸動)中亦為有效拮抗劑(90%抑制之有效劑量[ED90]=0.2mg/kg)且其對於NK2或NK3受體(Ki>1μM)或對於一系列其他受體、轉運體、酶或離子通道亦不具有顯著親和力。
本發明包含具有呈非吸濕形式之式II化合物的調配物。式II化合物(呈游離鹼形式)較佳地為白色至灰白色粉末且具有在1.8、7.0及7.6之計算pKa。較佳形式為游離胺之結晶形式。式II化合物之溶解度在pH7為1.8μg/mL。式II化合物具有168.9之起始熔化溫度，如藉由差示掃描熱量測定法(DSC)所量測。式II化合物亦經製備為非晶形鹽酸鹽。
較佳的調配物包含式II化合物及視情況選用之賦形劑，該等賦形劑包括稀釋劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑及潤滑劑。較佳的稀釋劑為單水合乳糖及/或微晶纖維素；較佳的黏合劑為聚維酮；較佳的崩解劑為交聯聚維酮；較佳的濕潤劑為泊洛沙姆188且較佳的潤滑劑為硬脂酸鎂。可使用1mg至50mg(較佳強度為2.5mg至50mg)之式I化合物來製備錠劑或膠囊，且該化合物可一日一次或每日多次地投與，其中每日最大劑量為約200mg活性成份。此劑量及治療方案可根據所治療之疾病類型及個別患者而變化。錠劑或膠囊形式中之劑量強度可為10mg、25mg、50mg、100mg或200mg強度。10mg至200mg劑量之AUC血漿血含量在單次劑量後可在約19,000ng-hr/mL至約352,000 ng-hr/mL之範圍內。10mg至200mg劑量範圍之Cmax值(經計算或估計)經測定為103ng/mL至1480ng/mL且係基於自投與10mg、25mg及50mg SCH900978之健康人類志願者獲得之值。可以以下方式計算曝露倍數(EM)以考量在向人類每日7次劑量地投與後所產生之總曝露：
10mg至50mg劑型之EM介於10mg劑型之許多倍至50mg劑型之若干倍之範圍內(EM分別地等於19、5；動物相對於人類Cmax倍數)。
在一較佳實施例中，本發明係針對使用芳基烷氧烷基雜芳基(芳基)哌啶碳化腈治療搔癢病或結節性癢疹，較佳地使用具有式II之化合物：
(3S,6S)-6-({(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-3-(5-側氧基-1,5二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)-6-苯基哌啶-3-甲腈及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶合物。可如在美國專利第7,709,641號中針對化合物42之製備所展示地製備此化合物。此外，可藉由以下方法製備呈結晶形態之此化合物：可根據下方流程1製備呈結晶形態之式II化合物：
中間物A在甲苯中在低於30℃下與不超過1當量之mCPBA反應以形成環氧化物，接著在75℃下用催化量之PTSA處理該環氧化物以得到α-胺基酮B。在完成轉化後，藉由添加水處理該批料，且藉由氫氧化鈉將pH調節至13以移除酸副產物。用鹽水洗滌有機相以達至pH 7至pH 8以便執行後續氫化。使用氫氣/鈀炭與含1.5當量MeSO3H(甲磺酸)之甲苯/異丙醇來氫化中間物B以移除Cbz保護基以形成中間物C。 在1.5Bar氫氣壓力下在20℃至25℃下進行該反應4至5小時。在完成轉化之後，使該批料冷卻至0℃至10℃。藉由過濾移除觸媒且將該濾液直接用於後續反應。接著進行斯瑞克(Strecker)合成以形成關鍵的α胺基腈中間物D。HMDS(六甲基二矽氮烷或[(CH3)3Si]2NH)；Ti(OiPr)4；TMSCN；甲苯/2-PrOH；HCl及NaOH與中間物C一起使用以形成高產率且具有高非對映選擇性之中間物D(未經分離)/F(以3pTsOH*H2O鹽分離)。隨後使用雙親電子試劑M與F反應以形成關鍵的三唑啉酮化合物G，用吡咯啶脫除甲苯磺醯基並用PTSA處理化合物G以形成倒數第二中間物H(式I化合物之甲苯磺酸鹽)，接著用NaHCO3處理中間物H並使其結晶以形成結晶游離胺形式之式II化合物。本發明係關於新穎的鹽形式，其包括呈式I化合物之3pTsOH*H2O水合物形式及pTsOH鹽形式之中間物D。本發明亦係關於一種用於製備式I之結晶化合物的方法，該方法包含用弱鹼(NaHCO3)處理式I之pTsOH鹽。本發明亦係關於一種用於製備式I化合物之方法，該方法包含使用中間物A形成中間物B；使用中間物B形成中間物C；使用中間物C形成中間物D；使用中間物D形成中間物F；使用中間物F形成中間物G；及使用中間物G形成中間物H以及使用中間物H形成式II化合物。可如美國專利第7,049,320號中所描述製備初始化合物A，如其中針對自化合物A58等合成化合物A59所描述。
一般而言，可在搔癢病之動物模型及人類臨床研究兩者中評估本發明化合物之功效。在闡述於美國國家法令中之法律、法則及法規下且在美國食品藥物管理局之監督下進行此等研究。在階段I臨床試驗中測定藥物之一般安全性，而階段II試驗分析安全性及功效。階段III試驗為用於搜集額外功效資訊及關於藥物之安全性之資訊的較大型試驗。患有搔癢病之患者具有其關於「治癒」及病況之治療的自身感受。用於臨床試驗中評估藥物效力的工具及測試包括視覺模擬評分法 (VAS)(參見Phan等人.Acta Derm.Venereal.,2012；92：502-507)。此測試為具有在左側上標記為「無徵狀」且在右側上標記為「可想像的最嚴重徵狀」之100mm水平線的圖形量測。患者被要求在水平線上的一點上繪製垂直線以指示症狀之程度或強度。以毫米為單位量測自左側末端至患者標記之該點的長度。接著使用標準統計方法且根據臨床試驗協定分析結果。用以分析治療搔癢病之藥物之效力的其他公認方法包括皮膚病學生活品質指標(DLQI)。此測試為自進行的調查表研發且在威爾士醫院大學(University of Hospital of Wales)發佈。參見Finlay等人，Clin.Exper.Derm.,1994，19：210-216。亦參見Hohn等人，J.Am.Acad.Dermatol.,2001,45(1)：44-48。
實例 實例1 (3S,6S)-6-({(1R)-1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]乙氧基}甲基)-3-(5-側氧基-1,5二氫-4H-1,2,4-三唑-4-基)-6-苯基哌啶-3-碳化腈之製備
可遵循7,709,641中揭示之用於製備其中化合物42之方法製備式II化合物。在密封試管中在室溫下，將於乙醇(7mL)中之酮中間物(其中之化合物41a)(6.87g，11.86mmol)添加至NaCN(0.767g)、NH4Cl(0.889g)及NH3H2O(3.84mL)於EtOH(7.0mL)及水(7.0mL)中之溶液。接著在60℃下加熱該密封試管12小時，之後使其冷卻至室溫。將反應混合物用EtOAc(200mL)稀釋並用水(50mL)洗滌。用EtOAc(3×30mL)萃取水相。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，且經MgSO4乾燥。在過濾及濃縮之後，使用BIOTAGE層析法(己烷/EtOAc，v/v=7/2至5/2)純化粗產物以得到在7,709,641中經展示為42b及42c之化合物。接著使化合物42b進行步驟B以形成化合物42d。在0℃下將光氣(6.67mL，12.4mmol，20%於甲苯中)逐滴添加至化合物42b(1.5g，2.48mmol)於CH2Cl2(30mL)及飽和NaHCO3溶液(30mL)中之經劇烈攪拌混合物中。將混合物在0℃下攪拌3小時並接著用CH2Cl2(50 mL)稀釋，且水相與有機相分離。用冷的NH4Cl水溶液、鹽水洗滌有機相且經MgSO4乾燥。在室溫下在減壓下將溶劑減少至約5mL之體積以移除多餘光氣。在室溫下，將殘餘物溶解於CH2Cl2(15mL)中且用NH2NHC(O)H(0.446g，7.44mmol)及吡啶(1.2mL，14.88mmol)處理。將所得溶液在室溫下攪拌12小時。接著將反應混合物用EtOAc(200mL)稀釋且用HCl(50mL，0.5N)洗滌。用EtOAc(3×30mL)萃取水相。用鹽水(30mL)洗滌合併之有機層，且經MgSO4乾燥。在過濾及濃縮之後，使用用己烷/EtOAc(v/v=1/2至1/7)溶離之BIOTAGE層析法純化粗產物以得到如7,709,641中所展示之化合物42d。接著將此中間物用於製備'641專利中所展示之化合物42或上文之式II化合物。在室溫下將TMSCl(三甲基氯矽烷)(50uL)添加至化合物42d(15mg，0.022mmol)及LiI(碘化鋰)(2.9mg，0.028mmol)於HDMS(0.5mL)中之攪拌混合物中。將所得反應混合物加熱至約140℃持續30小時，之後使其冷卻至室溫。將反應混合物用EtOAc(25mL)稀釋並用HCl(5mL，1.0N)洗滌。用EtOAc(3×30mL)萃取水相。用鹽水(10mL)洗滌合併之有機萃取物，且經MgSO4乾燥。在過濾及濃縮之後，使用製備性TLC(己烷/EtOAc，v/v 6/4)純化粗產物以得到化合物42(或本文中之式II)。亦可使用替代方法來合成式II化合物，包括7,709,641專利中描述之彼等方法，該等方法使用(例如)其中描述為化合物23g(R2=CH2OH)之中間物，其經氧化以形成化合物42e(R2=-C(O)H)，該化合物42e進一步與羥胺鹽酸鹽反應以形成化合物42g(R2=C=N-OH)，接著用苯中之1,1'草咪唑處理化合物42g以形成化合物42(R2=-CN)。此化合物亦被稱為SCH900978。此外，亦可製備鹽。
實例2
一系列活體外及活體內研究檢測SCH900978對心臟血管、呼吸道及CNS功能之功效。未觀測到不良效應。NOAEL在雄性大鼠中為25 mg/kg，在雌性大鼠中為12.5mg/kg，且在雄性食蟹獼猴中為10mg/kg；每一劑量為測試之最大劑量。SCH900978(式I化合物)產生hERG基因之濃度依賴性抑制，同時經量測IC50為860nM。此等資料表明在預計臨床劑量下將觀測不到心肌複極化之延遲。
實例3
在向大鼠及猴投與單次口服劑量之SCH900978之後，血漿濃度-時間曲線展示對藥物之延長吸收及較長的表觀末端消除相半衰期(t1/2)。在每天一次口服劑量持續一個月之後，大鼠及猴中SCH900978之曝露大體上隨著劑量增加而增加。SCH900978之曝露在雌性大鼠中比在雄性大鼠中高，但在猴中與性別無關。在毒理學/毒理動力學研究中在低劑量下，相較於第一次劑量之投藥後，在第29次劑量之投藥後的24小時時間段內，雌性大鼠(0.5mg/kg至12.5mg/kg)、雄性大鼠(1mg/kg至5mg/kg)及猴(0.5mg/kg至30mg/kg)中之血漿SCH 900978濃度更高。在25mg/kg之劑量下在雌性及雄性大鼠中，在重複投藥後之SCH 900978的全身性曝露減少，最可能由於細胞色素P450(CYP)酶誘導。
實例4
進行蛋白質結合研究且發現式I化合物在所有受測試哺乳動物以及人類血漿中為高度蛋白質結合(99.6%)且易於穿過血腦屏障(大鼠、沙鼠及天竺鼠)。受測試哺乳動物中之主要代謝路徑涉及式II化合物之氧化及葡萄糖醛酸反應。在大鼠及猴中經口投藥之後，主要消除路徑為分泌至糞便中。排尿量亦為大量的(大約20%)。
實例5
在健康人類志願者中進行及完成之隨機的、安慰劑對照的、第三方不知情的(在劑量水準內)、上升的、單次劑量升級的研究以評估安全性、可容忍性及SCH900978之藥代動力學。六個健康志願者之三 個劑量群組各自接受單次劑量10mg、25mg或50mg之SCH900978。六個個體接受安慰劑。該研究發現多達50mg之式II化合物之單次劑量為安全的且具有良好耐受性。藥力學分析顯示SCH900978被快速吸收且緩慢消除。t1/2大約為10至13天。SCH 900978之曝露(由Cmax及AUC表達)係劑量相關的且可變性較低(%變化係數[CV]為8%至32%)。在溶液與膠囊口服調配物之間的SCH900978之生物可用性為類似的。進食對於SCH900978之口服生物可用性沒有影響。在投與單次口服劑量10mg、25mg及50mg之化合物的給藥0至24小時後，SCH900978之平均血漿濃度範圍為在>0-100ng/mL至約400ng/mL之間。Tmax在各自劑量強度下在0至4小時內出現。下表2提供在向健康志願者投與單次口服劑量25mg之SCH900978膠囊或溶液後之平均SCH900978藥力學參數。
Cmax=最大化觀測血漿濃度；Tmax=達至最大化觀測血漿濃度之時間；AUC(tf)=時間0至最終可定量樣品之時間之血漿濃度-時間曲線下面積；AUC(1)=時間0至無窮大時間之血漿濃度-時間曲線下面積；t1/2=表觀末端消除相半衰期；tf=最終定量樣本之時間；CV=變化係數。
a：針對殘留物效果藉由在對應的時間點處自時間段1(膠囊調配物)減去外插血漿SCH900978濃縮物來調整個別血漿濃度。
b：n=5；用於一個受試者之tf為120小時。用於此受試者之AUC(tf)不包括在平均值之計算中。
c：n=4；無法針對兩個受試者測定末端消除相位，因為t1/2>tf。
下列表3提供在禁食及餵食情況下向志願者投與50mgs SCH900978單一口服劑量後之SCH900978參數平均值。
a：針對殘留物效果藉由在對應的時間點處自時間段1(空腹狀態)減去外插血漿sCH900978濃縮物來調節個別血漿濃度。
b：n=4；無法針對兩個個體測定末端消除相，因為t1/2>tf。
實例6
用SCH900978進行放射性配體結合研究且發現其在人類及哺乳動物種類中以高親和力結合至NK1受體，如藉由其在表達人類NK1受體(Kb=0.17nM)之細胞中阻斷NK1受體促效劑(GR-73632)介導之對鈣溢出之刺激的能力表明。人類(Ki=0.28)；沙鼠(0.2)；大鼠(4.62)及小鼠(0.76)。亦針對NK2及NK3受體活性及106種其他受體、轉運體、酶類及離子通道中測試SCH900978且對此等受體之親和力比對NK1受體之親和力低超過1000倍。
實例7
向沙鼠腦室內投與NK1受體促效劑誘發後足部之劇烈悸動。可藉由NK1受體拮抗劑阻斷此反應。當在測試前六小時經口投與時，SCH900978以劑量依賴性方式(ED90=0.2mg/kg)阻斷NK1受體促效劑(GR 73632誘發之足部悸動)。在後續研究中，SCH900978(0.3mg/kg口服劑量)明顯地抑制NK1受體促效劑誘發之足部悸動長達48小時。
實例8
在咳嗽之兩種動物模型中測試SCH900978：在天竺鼠中測試刺激性(辣椒鹼)誘發之咳嗽，及在狗中測試以機械方式誘發之咳嗽。刺激性辣椒鹼之吸入在動物及人類兩者中誘發咳嗽，部分地藉由自肺臟中之無髓感測C纖維剝離P物質。當在吸入氣溶膠化辣椒鹼前六小時經口投藥給有意識的天竺鼠時，SCH900978以劑量依賴性方式減輕辣椒鹼誘發之咳嗽(ED90=0.04mg/kg)。SCH900978產生之對辣椒鹼誘發之咳嗽的最大抑制與標準止咳藥劑可待因(codeine)、右甲嗎喃、氫可酮及氯苯胺丁酸(55%至60%抑制)產生之抑制類似。
亦對照藉由經麻醉狗中之胸內氣管之機械刺激誘發之咳嗽評估SCH 900978之止咳活性。以藉由咳嗽頻率(咳嗽之次數)及咳嗽幅度(在呼氣壓強中增加cm H2O)之各自的刺激試驗來量測咳嗽。SCH900978(0.3mg/kg)之經口投藥明顯地減少咳嗽頻率及幅度兩者長達24小時。0.3mg/kg口服劑量之SCH 900978最大限度地抑制血壓之降低且增加狗中之NK1受體促效劑P物質引發之每分鐘通氣量；因此，此劑量可被視為最大限度地有效劑量。向狗投與0.3mg/kg劑量後之2小時、6小時及25小時處，SCH900978之血漿濃度分別地為201ng/mL、151ng/mL及102ng/mL(373nM、280nM及189nM)。
實例9
在SCH 900978之單次劑量投藥之後，大鼠及猴中之血漿濃度-時間曲線顯示對SCH900978之擴大吸收，t1/2較長。在經口投與0.3mg/kg或1.0mg/kg SCH 900978非晶形鹽酸鹽之後，雄性食蟹獼猴中之t1/2介於16至33小時範圍內。在其中雄性大鼠中之劑量自0.6mg/kg增加至500mg/kg且雌性大鼠中之劑量自0.5mg/kg增加至250mg/kg(但在最大劑量處不進一步增加)之單次劑量後，SCH900978之血漿濃度-時間曲線[AUC]下全身性曝露面積增加。在猴中，SCH900978之全身 性曝露在增加劑量之單次劑量後增加。
實例10
在向雌性沙鼠(0.1mg/kg)、雄性史泊格多利(Sprague Dawley)大鼠(5mg/kg)及雄性天竺鼠(0.3mg/kg)經口投與SCH 900978非晶形鹽酸鹽之後，評估SCH 900978大腦滲透之程度。在全部三種物種大腦中觀測SCH900978；大腦濃度類似於或大於血漿濃度。
實例11-結晶、游離形式之式II化合物之合成
使如流程1中所展示之中間物A在低於30℃下，在甲苯中與不超過1當量之mCPBA反應，以形成環氧化物，接著在75℃下用催化量之PTSA處理該環氧化物，得到α-胺基酮B。在完成轉化後，藉由添加水處理該批料，且藉由氫氧化鈉將pH調節至13以移除酸副產物。用鹽水洗滌有機相以達至pH 7至pH 8，以便執行後續氫化。使用氫氣/鈀炭與含1.5當量MeSO3H(甲磺酸)之甲苯/異丙醇來氫化中間物B以移除Cbz保護基以形成中間物C。在1.5Bar氫氣壓力下在20℃至25℃下進行該反應4至5小時。在完成轉化之後，使該批料冷卻至0℃至10℃。藉由過濾移除觸媒且將該濾液直接用於後續反應。接著進行斯瑞克合成以形成關鍵的α胺基腈中間物D。HMDS(六甲基二矽氮烷或[(CH3)3Si]2NH)；Ti(OiPr)4；TMSCN；甲苯/2-PrOH；HCl及NaOH係與中間物C一起用於形成高產率且具有高非對映選擇性之中間物D(未經分離)/F(呈3pTsOH*H2O鹽分離)。隨後使用雙親電子試劑M，與F反應，形成關鍵的三唑啉酮化合物G，用吡咯啶脫除甲苯磺醯基並用PTSA處理化合物G以形成倒數第二中間物H(式I化合物之甲苯磺酸鹽)，接著用NaHCO3處理中間物H並使其結晶以形成結晶游離胺形式之式II化合物。本發明係關於新穎的鹽形式，其包括呈式II化合物之3pTsOH*H20水合物形式及pTsOH鹽形式之中間物D。本發明亦係關於一種用於製備式II之結晶化合物的方法，該方法包含用弱鹼(NaHCO3) 處理式II之pTsOH鹽。本發明亦係關於一種用於製備式II化合物之方法，該方法包含使用中間物A形成中間物B；使用中間物B形成中間物C；使用中間物C形成中間物D；使用中間物D形成中間物F；使用中間物F形成中間物G；及使用中間物G形成中間物H以及使用中間物H形成式II化合物。
實例12 搔癢病之動物模型
在包括若干小鼠模型之搔癢病的動物模型中，以合適的劑量投與本發明之化合物。將包括(例如)式II化合物之本發明化合物提供給一群小鼠，其中已提供4-乙氧基亞甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮以誘發具有相關瘙癢反應之慢性皮炎。參見J.Pharmacol.Sci.2010,113：255-262。替代地或另外，使用蜘蛛毒液(Costa等人，Vascul.Pharmacol.,2006,45(4)：209-14)或三硝基氯苯(Ohmura等人，Eur.J.Pharmacol.,2004；491：191-194)之其他動物模型用於評估根據本發明之化合物的止癢活性。在每一情況下，在測試個體中誘發瘙癢之後，向個體動物投與測試化合物及安慰劑以使用標準統計方法分析擦傷行為。若對持續瘙癢及/或擦傷起作用，則化合物被視為有效。
實例13 式II化合物及搔癢病之臨床前及臨床研究
可在充分控制之臨床試驗中展示式II化合物及本文中所描述用以治療搔癢病之其他化合物的效力。如上文所述，已用式II化合物(SCH900978)進行多次臨床前及臨床安全性研究。在美國食品藥物管理局的要求下進行測試式II化合物之不同劑量之功效的人類臨床試驗。該研究為階段II研究且為隨機的、雙盲的、安慰劑對照的。患者包括年齡在18與72歲之間的成年男性及女性。患者此前經診斷患有慢性搔癢病且對標準治療無反應。慢性搔癢病大體上經定義為具有六週時間或更長之瘙癢及大於7之VAS評分。患者隨機接受若干劑量中之一者的活性成份(式II化合物或其鹽)或安慰劑。該研究將進行兩週至 八週時間且患者將每天一次接受藥物。可在該研究之第一天給予3倍後續劑量之初始起始劑量。受測試劑量為每天一次10mg、25mg及50mg SCH900978。人類中之臨床研究展示此等劑量為安全的且具有良好耐受性。參加該研究之個體之數量介於80至240之範圍內。藉由在藥物劑量與安慰劑之間的VAS評分之變化來量測該研究之主要端點。使用DLQI指標、損害癒合以及患者及醫師評定來量測次要端點。亦進行安全性評估。
應瞭解，在充分控制之臨床試驗中進行其他研究，包括針對結節性癢疹之彼等研究。

Claims (17)

  1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶合物的用途，其係用於製造用於治療搔癢病或結節性癢疹之藥劑： 其中：R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、鹵烷基、經一或多個羥基取代之烷基、-CN、炔基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)烷基、-N(R6)-C(O)-N(R9)2、-伸烷基-CN、伸環烷基-CN、-伸烷基-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(=N-OR5)-烷基、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-O-烷基、-伸烷基-C(O)-烷基、-伸烷基-C(O)-O-烷基、-伸烷基-C(O)-N(R9)2，限制條件為R1及R2中之至少一者為-CN、 W為=C(R8)-或=N-； X為-C(O)-或-S(O2)-；Y係選自由-CH2-、-O-及-N(R6)-C(O)-組成之群，限制條件為：(a)-N(R6)-C(O)-之氮原子鍵結至X，且(b)若R1及/或R2為 且Y為-O-，則X不為-S(O2)-；Z為-C(R7)2-、-N(R6)-或-O-；R3係選自由H、-CH2OR5及烷基組成之群；R4係選自由以下組成之群：H、烷基、環烷基、雜環烷基、雜芳基、芳基、醯基、芳醯基、烷基磺醯基及芳基磺醯基；R5為H或烷基；R6係選自由H、烷基、環烷基及芳基組成之群；各R7獨立地為H或烷基；或各R7與其所示連接之環碳一起形成伸環烷基環；R8係選自由以下組成之群：H、烷基、經一或多個羥基取代之烷基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)-烷基、-N(R6)-S(O2)-芳基、-N(R6)-C(O)-烷基、-N(R6)-C(O)-芳基、伸烷基-O-烷基及-CN；R9係選自由H、烷基及芳基組成之群，或各R9與其所示連接之氮一起形成雜環烷基環；Ar1及Ar2各自獨立地選自由未經取代之芳基及經0至3個取代基取代之芳基組成之群，該0至3個取代基係選自由以下組成之群：鹵素、烷基、烷氧基、鹵烷基、鹵烷氧基、-CN、-OH及- NO2；n為0、1或2；且m為1、2或3。
  2. 如請求項1之用途，其中在式I化合物中，其中：R3為C1-6烷基；R4為H；Ar1為苯基；Ar2為經1至3個選自由鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-CN及-NO2組成之群的取代基取代之苯基；且n為1。
  3. 一種式IA化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶合物的用途，其係用於製造用於治療搔癢病之藥劑： 其中，R1及R2獨立地選自由以下組成之群：H、烷基、鹵烷基、經一或多個羥基取代之烷基、-CN、炔基、-N(R6)2、-N(R6)-S(O2)烷基、-N(R6)-C(O)-N(R9)2、-伸烷基-CN、伸環烷基-CN、-伸烷基-O-烷基、-C(O)-烷基、-C(=N-OR5)-烷基、-C(O)-N(R9)2、-C(O)-O-烷基、-伸烷基-C(O)-烷基、-伸烷基-C(O)-O-烷基、-伸烷基-C(O)-N(R9)2，限制條件為R1及R2中之至少一者為-CN、 W為=C(R8)-或=N-；X為-C(O)-或-S(O2)-；Y係選自由-CH2-、-O-及-N(R6)-C(O)-組成之群，限制條件為：(a)-N(R6)-C(O)-之氮原子鍵結至X，且(b)若R1及/或R2為 且Y為-O-，則X不為-S(O2)-；Z為-C(R7)2-、-N(R6)-或-O-；R3為C1-6烷基；R4為H；Ar1為苯基；Ar2為經1至3個選自由鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-CN及-NO2組成之群的取代基取代之苯基；且n為1。
  4. 如請求項3之用途，其中：R1及R2各自獨立地選自由以下組成之群：H、-CH3、-CH2-CH2-CH3、-CH2Cl、-CH2F、-CHCl2、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2C(OH)(CH3)2、-CN、-CH2CN、-NH2、-NH-S(O2)-CH3、-NH-C(O)-NH2、-CH2OCH3、-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3、-C(=N-OH)-CH3、-C(=N-OH)-CH2CH3、-C(=N-OCH3)-CH3、-C(O)-NH2、-C(O)NH(CH3)、-C(O)-O-CH3、-CH2-C(O)O-CH3、-CH2-C(O)OCH2CH3、-CH2C(O)-NH(CH2CH3、-CH2C(O)-NH2、 R3為-CH3；R4為H；Ar1為苯基；Ar2為經1至3個選自由鹵素、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6鹵烷氧基、-CN及-NO2組成之群的取代基取代之苯基；且n為1及其醫藥學上可接受之鹽及/或溶合物。
  5. 一種式IB化合物或其醫藥學上可接受之鹽及/或溶合物的用途，其係用於製造用於治療搔癢病之藥劑： 其中各R1及R2係選自
  6. 一種式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其係用於製造用於治療慢性搔癢病之藥劑：
  7. 如請求項6之用途，其中該式II化合物呈結晶游離胺之形式。
  8. 如請求項6之用途，其中該式II化合物為非晶形鹽酸鹽。
  9. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上有效量之結晶形式之式II化合物 或其醫藥學上有效之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑。
  10. 如請求項9之組合物，其呈錠劑或膠囊之形式。
  11. 如請求項10之組合物，其含有0.10mg與100mg之間的式II化合物。
  12. 一種固體劑型，其包含強度(strength)在約10mg至約50mg之間的如請求項9中所定義之式II結晶化合物。
  13. 如請求項12之劑型，其強度為10mg、25mg及50mg。
  14. 一種如請求項12之固體劑型的用途，其係用於製造用於治療患有慢性搔癢病之患者的藥劑，其中該藥劑係以3倍該劑型之起始劑量(loading dose)投與，接著以該劑型之日劑量投與。
  15. 一種如請求項12之固體劑型的用途，其係用於製造用於治療患有慢性搔癢病之患者的藥劑，其中該藥劑係以3倍該劑型之起始劑量投與，接著以該劑型之每週劑量投與。
  16. 一種如請求項12之固體劑型的用途，其係用於製造用於治療患有慢性搔癢病之患者的藥劑，其中該藥劑係以3倍該劑型之起始劑量投與，接著投與包含該劑型之雙週(每月2次)劑量的藥劑。
  17. 一種如請求項12之式II化合物的用途，其係用於製造用於治療患有慢性搔癢病之患者的藥劑，其中VAS評分大於7之病患自VAS評分大於7改進至VAS評分在0至6之間。
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