CN109776511A - 一种n-取代咪唑甲酸酯类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，该化合物是一种结构新颖的N‑取代咪唑甲酸酯类衍生物，属于药物化学领域。本发明还公开了该N‑取代咪唑甲酸酯类衍生物在制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用的药物中的应用，以及在制备能够控制癫痫持续状态的药物中的应用，该化合物对中枢神经系统具有较好的抑制作用，为临床上筛选和/或制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用及控制癫痫持续状态的药物提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种结构新颖的N-取代咪唑甲酸酯类衍生物，以及该化合物在制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用的药物和制备能够控制癫痫持续状态的药物中的应用。
背景技术
一种咪唑类衍生物依托咪酯，化学名称为R-(+)-1-(1-苯乙基)-1-氢-咪唑-5-甲酸乙酯，是一种催眠性静脉全身麻醉药，安全性范围大，曾是麻醉诱导常用的药物之一。该咪唑类衍生物临床应用已有30年的历史(Br J Anaesth.1976；48(3):213-6.PubMed:1259887；Arch Int Pharmacodyn Ther.1975；214(1):92-132.PubMed:1156027；AcadEmerg Med.2006；13(4):378-83.PubMed:16531603)。依托咪酯为非巴比妥类静脉镇静药，其作用强度分别为巴比妥钠的4倍和硫喷妥钠的12倍，且全麻诱导快，给药后的苏醒、恢复也快，病人苏醒后不再出现嗜睡、眩晕及其他不良反应，并有一定的抗呕吐的作用，因此得到了广泛的应用。其结构式如下图所示，分子式C14H16N2O2，分子量244.29。该咪唑类衍生物不溶于水，中性溶液中不稳定。
杨森制药最早于上世纪70年代开始将依托咪酯推入临床。作为最主要研发人员，Janssen PA等在1965年发表的一篇研究报道中记录了合成依托咪酯的主要过程，且描述了如何将依托咪酯从42个类似化合物中筛选而出的经过。在明确有麻醉作用的11种化合物之中，依托咪酯在大鼠体内表现出了最好的安全性(即最高的治疗指数TI)。此外，科研人员还发现了依托咪酯的镇静催眠作用是具有立体选择性的，R构型药物的药效比S构型药物的药效高十倍(J Med Chem.1965；8:220-3.PubMed:14332665；Anesthesiology.1998；88(3):708-17.PubMed:9523815)。该咪唑类衍生物的优点十分突出，比如在现有全身麻醉药中治疗窗比较大、对循环系统的抑制比较小，这种特点尤其适用于老年人、冠心病和高血压病人、危重病人。曾经是麻醉诱导的标准药物、也被用于作为全凭静脉麻醉的药物。
但是，自上世纪八十年代以来，随着临床上的长期使用，依托咪酯的一些缺点(如苏醒质量比另一种全身麻醉药物丙泊酚略差)尤其是对肾上腺皮质功能产生抑制这一不良反应逐渐被人们所发现。有文献报道由于依托咪酯具有抑制肾上腺皮质激素的合成，从而降低危重症病人的存活率(Lancet.1983；1(8339):1434.PubMed:6134189；CritCare.2007；11(3):145.PubMed:17610749；Anesthesiology.2011；114(3):695-707.PubMed:21263301)。甚至一些研究表明单次快速顺序诱导中使用依托咪酯会增加住院病人的死亡率(Crit Care Med.2012；40(11):2945-53.PubMed:22971586；AnesthAnalg.2013；117(6):1329-37.PubMed:24257383)；许多研究者推测这种高死亡率的发生和依托咪酯抑制肾上腺皮质激素合成有关(Cochrane Database Syst Rev.2015；1:CD010225.PubMed:25568981)。同时，另一种目前临床上常用的静脉全身麻醉药丙泊酚，除了治疗窗比较小之外，麻醉诱导过程中有明显降低血压的不良反应(Crit Care.2015；19:45.PubMed:25887642)，常常会增加心血管不良事件的发生。因此，设计一种新的化合物，使其既可以保留依托咪酯循环稳定性的优良特点，又可以不抑制肾上腺皮质激素的合成则具有非常重要的临床意义和广阔的应用前景。
文献提示，依托咪酯抑制肾上腺皮质激素的合成位点主要有11-β羟化酶和胆固醇侧链裂解酶，这些酶是肾上腺皮质合成皮质酮、皮质醇等途径中的关键酶。(N Engl JMed.1984；310(22):1415-21.PubMed:6325910)。Atucha等(Bioorg Med Chem Lett.2009；19(15):4284-7.PubMed:19497738)发现依托咪酯的酯质侧链不仅可以影响GABA受体(依托咪酯起麻醉效应的主要位点)还可以影响肾上腺皮质激素的合成。此外，依托咪酯代谢主要产物依托咪酯酸相较于依托咪酯几乎没有发现其有抑制11-β羟化酶的效应(Anesthesiology.2016；125(5):943-951.PubMed:27541316)。如果通过对依托咪酯的结构进行修饰减少或消除化合物本身对肾上腺皮质功能的抑制并且使化合物的代谢产物也没有对肾上腺皮质功能的影响，那么就可以减少或消除药物对肾上腺皮质功能的抑制作用。后续基于依托咪酯结构的研究，则主要集中在保留依托咪酯临床应用上的优点之外，如何降低或没有对肾上腺皮质功能的抑制上。
WO 2009/146024A1公开了一种具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物及其作为麻醉剂的用途，并公开了该化合物可以为MOC-(R)-依托咪酯。
WO 2011/005969A2公开了一种具有提高的药物动力学性能和药效学性能的依托咪酯类似物及其作为麻醉剂的用途，并公开了该化合物可以为MOC-碳依托咪酯。
CN201380014062公开了一种能提高的药代动力学和药效学性质的美托咪酯和依托咪酯的类似物，并公开了该化合物可以为环丙基MOC-美托咪酯。
虽然科学家们后续基于依托咪酯结构的研究，主要集中在保留依托咪酯临床应用上的优点之外，如何降低或没有对肾上腺皮质功能的抑制上。且陆续发现了诸如dimethylmethoxycarbonyl metomidate(DMMM)和cyclopropyl methoxycarbonylmetomidate(CPMM)等的依托咪酯类似物，但仍然还没有寻找到既保留了依托咪酯独特优点(如高效，安全)，又消除了其对肾上腺皮质功能的抑制效应的化合物。
因此，设计一种新的化合物，使其既可以保留依托咪酯循环稳定性的优良特点，又可以不抑制肾上腺皮质激素的合成则具有非常重要的临床意义和广阔的应用前景。
同时，临床上也亟需更安全的咪唑类衍生物用于制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用的药物以及控制癫痫持续状态的药物。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种结构新颖的N-取代咪唑甲酸酯类衍生物。
本发明还提供了该N-取代咪唑甲酸酯类衍生物具有中枢神经系统抑制作用，并提供了该N-取代咪唑甲酸酯类衍生物在制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用的药物中的应用，以及在制备能够控制癫痫持续状态的药物中的应用。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物：
X选自O、S或NR30，其中，R30选自氢、氘或C1-8烷基；
Y选自N；
R1各自独立地选自氘、卤素、-CN、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC(O)R32、-SO2R32、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基；
其中，R32各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C3-8环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
n为0～5的整数；
R2选自氢、氘、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物；
R3和R4各自独立地选自氢或氘；
L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-8亚烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
R5选自H、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-CON(R33)2、-SO2R33、-SR33；
其中，R33各自独立地选自氢、氘、甲基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-L31-COO-L32、取代或未取代的C3-8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-S-C1-8烷基；L31选自取代或未取代的C1-8亚烷基；L32选自取代或未取代的C1-8烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物、-S-C1-4烷基；
A环为无，或者，A环选自被0～4个R34取代的3～6元饱和碳环、3～6元不饱和碳环、3～6元饱和杂环或3～6元不饱和杂环；
其中，R34各自独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36或＝R37；
L33选自C1-4亚烷基；
R36选自氰基、硝基、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2；
R35各自独立地选自C1-4烷基或其卤代或氘代物；
R37选自O、S、N(R38)、C(R38)2；R38选自H或C1-4烷基；
当Y为N、R5为H、L2为无时，A环不为3～6元饱和杂环；
当Y为N、A环为无时，L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-8亚烷基，所述取代基为C1-8烷基或卤素；R5为C(O)R或S(O)R；R为C1-3烷基或其卤代或氘代物；
当Y为N、A环为被0个R34取代的3元饱和碳环时，若L1和L2为无，则R5不为氢；
当Y为N、A环为被0个R34取代的4～6元饱和杂环时，若L2为无，则R5不为H；若R5为H，则L2不为无。
进一步地，
R5选自H、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-CON(R33)2、-SO2R33、-SR33；其中，R33各自独立地选自氢、氘、甲基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-L31-COO-L32、取代或未取代的C3-8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-S-C1-8烷基；L31选自取代或未取代的C1-8亚烷基；L32选自取代或未取代的C1-8烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物、-S-C1-4烷基；
或，X选自O或S；
或，R1各自独立地选自氘、卤素、-CN、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC(O)R32、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基；
其中，R32各自独立地选自氢、氘、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基；
或，n为0～2的整数；
或，R2选自氢、氘、卤素、C1-3烷基或其卤代或氘代物。
进一步地，
所述化合物如式Ⅱ所示：
X选自O、S或NR30，其中，R30选自氢、氘或C1-8烷基；
Y选自N；
R5选自H、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-CON(R33)2、-SO2R33、-SR33；
其中，R33各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的C3-8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
A环为无，或者，A环选自被0～4个R34取代的3～6元饱和碳环、3～6元不饱和碳环、3～6元饱和杂环或3～6元不饱和杂环；
其中，R34各自独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36或＝R37；
L33选自C1-4亚烷基；
R36选自氰基、硝基、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2；
R35各自独立地选自C1-4烷基或其卤代或氘代物；
R37选自O、S、N(R38)；R38选自H或C1-4烷基。
进一步地，
Y选自N；
X选自O或S；
或，R3和R4各自独立地选自氢或氘；
或，L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-4亚烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-5环烷基或其卤代或氘代物、3～5元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
或，R5选自H、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-SR33；
其中，R33各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基；
所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
或，A环为无，或者，A环选自被0～4个R34取代的3～6元饱和碳环、3～6元不饱和碳环、3～6元饱和杂环或3～6元不饱和杂环；
其中，R34各自独立地选自氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物。
进一步地，
Y选自N；
X选自O或S；
或，R3和R4各自独立地选自氢或氘；
或，L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-3亚烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-3烷基或其卤代或氘代物、C1-3烷氧基或其卤代或氘代物；
或，R5选自H、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-SR33；
其中，R33各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C2-3烯基、取代或未取代的C2-3炔基；
所述取代基为氘、卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基；
或，A环为无，或者，A环选自被0～2个R34取代的3～6元饱和碳环或3～6元饱和杂环；
其中，R34各自独立地选自氘、卤素、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基。
进一步地，
Y选自N；
X选自O或S；
或，R3和R4各自独立地选自氢或氘；
或，L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-2亚烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-2烷基；
或，R5选自H、-C(O)R33、-S(O)R33、-SR33；
其中，R33各自独立地选自氢、氘、C1-2烷基；
或，A环为无，或者，A环选自被0～2个R34取代的3～6元饱和碳环或3～5元饱和杂环；
其中，R34各自独立地选自氘、C1-2烷基。
进一步地，
所述化合物如式ⅡCA所示：
式中，
X选自O或S；
Y为N；
R3和R4各自独立地选自氢、氘；
L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-2亚烷基；所述取代的取代基为氘、甲基；
R33各自独立地选自氢、氘、C1-2烷基；
A环为无，或者，A环选自3～6元饱和碳环或4元饱和杂环；
或，
所述化合物如式ⅡCB所示：
式中，
L1和L2各自独立地选自无、C1-2亚烷基；
R33各自独立地选自甲基；
A环为无；
或，
所述化合物如式ⅡCC所示：
式中，
X选自O或S；
Y为N；
L1和L2各自独立地选自无、C1-2亚烷基；
R33各自独立地选自甲基；
A环为无；
或，
所述化合物如式ⅡCD所示：
式中，
X为O或S；
L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-4亚烷基；所述取代基为C1-4烷基或C1-4烷氧基；
A环为无；
R5为H。
进一步地，
所述化合物为：
本发明还提供了一种药物，它是以上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物、或其组合物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了上述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物、或其组合物，在制备具有镇静、催眠、和/或麻醉作用、和/或可用于控制癫痫持续状态的药物中的用途。
前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用的药物中的用途。
本发明所述“具有镇静的药物”是指一种有效帮助睡眠和有效改善睡眠的药物。即能避免失眠对人体的严重危害，治疗失眠病，提高睡眠质量。
本发明所述“具有催眠的药物”是指一种能诱导睡意、促使睡眠的药物。即对中枢神经系统有抑制作用，小剂量引起镇静，过量导致全身麻醉。
本发明所述“具有麻醉的药物”是指由药物产生的一种中枢神经和(或)周围神经系统的可逆性功能抑制，这种抑制的特点主要是感觉特别是痛觉的丧失。
优选地，所述麻醉为全身麻醉。
本发明所述“全身麻醉”简称全麻，是指麻醉药进入体内后对中枢神经系统产生的暂时抑制，临床表现为神志消失、全身痛觉消失、遗忘、反射抑制和骨骼肌松弛。
前述化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物在制备能够控制癫痫持续状态的药物中的应用。
本发明所述的“癫痫持续状态”是指癫痫连续发作之间意识未完全恢复又频繁再发，或发作持续30分钟以上不自行停止。长时间癫痫发作，若不及时治疗，可因高热、循环衰竭或神经元兴奋毒性损伤导致不可逆的脑损伤，致残率和病死率很高，因而癫痫状态是内科常见的急症。
本发明提供了一种药物，它是以前述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中提供的化合物和衍生物可以根据IUPAC(国际纯粹与应用化学联合会)或CAS(化学文摘服务社，Columbus，OH)命名系统命名。
关于本发明的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。
“取代”是指分子中的氢原子被其它不同的原子或分子所替换。
本发明中所述化合物的结构均是指能够稳定存在的结构。
“氘”是指氢(H)的同位素，也被称为重氢，元素符号一般为D或2H。
本发明中取代基“-C(O)R32”的结构式为：
本发明中取代基“-CO2R32”的结构式为:
本发明中取代基“-CON(R32)2”的结构式为:
本发明中取代基“-N(R32)2”的结构式为:
本发明中取代基“-OC(O)R32”的结构式为:
本发明中取代基“-SO2R32”的结构式为:
本发明中取代基“-C(S)R33”的结构式为:
本发明中取代基“-S(O)R33”的结构式为:
碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀(Ca～Cb)烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基。因此，例如，C1～C8烷基是指包含1～8个碳原子的烷基。C1～C8烷基是指含有一个至八个碳原子的直链或支链的烃链。
“烷基”是烷烃分子中少掉一个氢原子而成的烃基，例如甲基-CH3，乙基-CH3CH2等。
“亚烷基”是指烷烃分子中少掉两个氢原子而成的烃基，例如亚甲基-CH2-，亚乙基-CH2CH2-等。“C1-8亚烷基”是指含有一个至八个碳原子的直链或支链的烃链。
“取代或未取代的C1-8烷基”是指C1-8烷基可以是被取代的，也可以没有取代基的。
本发明所述“A环为3～6元饱和碳环”中的“3～6元饱和碳环”是指由3～6个碳原子组成的碳环，其中该碳环中无双键。例如：
本发明所述“A环为3～6元不饱和碳环”中的“3～6元不饱和碳环”是指由3～6个碳原子组成的碳环，其中该碳环中含有双键。例如：
本发明所述“A环为3～6元饱和杂环”中的“3～6元饱和杂环”是指没有双键的饱和的杂环，其中该杂环中携带至少一个选自O、S或取代的氮原子，其余环原子为碳。例如：
等。
本发明所述“A环为3～6元不饱和杂环”中的“3～6元不饱和碳环”是指含有双键的饱和的杂环，其中该杂环中携带至少一个选自O、S或取代的氮原子，其余环原子为碳。例如：
等。
“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的脂肪族碳氢基团。所述的炔基可以是直链或支链的。当炔基前具有碳原子数限定(如C2-8炔基)时，例如，术语“C2-8炔基”指具有2-8个碳原子的直链或支链炔基。
“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的脂肪族碳氢基团。所述的烯基可以是直链或支链的。当烯基前具有碳原子数限定(如C2-8烯基)时，例如，术语“C2-8烯基”指具有2-8个碳原子的直链或支链烯基。
卤素为氟、氯、溴或碘。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和和不饱和环)，但不能含有杂原子如氮，氧，或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。芳基可以是取代的或未取代的。
“杂芳基”指包含一个到多个杂原子的杂芳族基团。这里所指的杂原子包括氧、硫和氮。例如呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环。杂芳基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环。例如，“C3-8环烷基”指碳原子数为3～8的环烷基。
“杂环基”指饱和或不饱和的环状烃取代基；环状烃可以是单环也可以是多环，且携带至少一个选自O、S或取代的氮原子的环烷基，其余环原子为碳，例如，“C3-8杂环基”指碳原子数和杂原子数共为3～8的杂环基。
本发明化合物中的“A环”上的一个碳原子是与L1和L2直接相连的。例如：
等。
A环为无或被“0～4个R34取代”的3～6元饱和碳环、3～6元不饱和碳环、3～6元饱和杂环或3～6元不饱和杂环；此处，与“取代基R34”相连的碳原子不是与L1或L2直接相连的碳原子。例如：
等。
“C1-4烷基或其卤代或氘代物”是指C1-4烷基、被卤素或氘取代的C1-4烷基。其它关于“或其卤代或氘代物”具有类似的定义。
本发明的所有化合物之中，各手性碳原子(手性中心)可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与药学上可接受的无机酸和有机酸所形成的盐，适合与对象(例如，人)的组织接触，而不会产生不适度的副作用的盐。其中，优选的无机酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；优选的有机酸包括(但并不限于)：甲酸、乙酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸(1,5)、亚细亚酸、草酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、庚二酸、己二酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸，以及氨基酸。
术语“药学上可接受的溶剂合物”指本发明化合物与药学上可接受的溶剂形成溶剂合物，其中，所述药学上可接受的溶剂包括(但并不限于)：水、乙醇、甲醇、异丙醇、丙二醇、四氢呋喃、二氯甲烷。
如本文所用，术语“药学上可接受的立体异构体”指本发明化合物所涉及手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型，或其组合。
本发明化合物或其组合物及使用方法：
本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于实施镇静、催眠和/或全身麻醉。本发明化合物也可用于控制癫痫持续状态等。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。
本发明化合物或药物组合物的使用方式包括(但并不限于)：胃内、肠内、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、口服和各种局部给药。
用于肠胃外(静脉内、肌肉内、皮下)注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的安全和有效给药剂量。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60公斤体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000毫克，优选5～500毫克。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明所述“室温”为25±5℃。
本发明所述“过夜”为12±1小时。
本发明所述“1N的HCl”为1mol/L的HCl。
本发明提供了式Ⅰ所示的化合物，该化合物是一种结构新颖的N-取代咪唑甲酸酯类衍生物，该化合物对中枢神经系统具有较好的抑制作用，可用于制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用的药物，以及用于制备能够控制癫痫持续状态的药物，为临床上筛选和/或制备具有镇静、催眠和/或麻醉作用及控制癫痫持续状态等的药物提供了一种新的选择。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1.本发明化合物对平均动脉压(MAP)的影响(实测值)
备注：1，所有试验动物均在给药结束后1min内翻正反射消失。
2，图中横坐标的0min代表给药结束。
3，各化合物或药物翻正反射恢复的时间分别是PRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物1：130s(2.17min)；化合物2：182s(3.03min)；化合物3：75s(1.25min)；化合物6：120s(2.0min)；化合物7：112s(1.87min)；化合物8：170s(2.83min)；化合物18：115s(1.92min)；化合物20：243s(4.05min)；化合物22：93s(1.55min)；化合物23：206s(3.43min)；化合物24：135s(2.25min)；化合物25：125s(2.08min)；化合物23：137s(2.28min)；化合物27：186s(3.1min)。
图2.本发明化合物对平均动脉压(MAP)的影响(变化率)
备注：1，所有试验动物均在给药结束后1min内翻正反射消失。
2，图中横坐标的0min代表给药结束。
3，各化合物或药物翻正反射恢复的时间分别是PRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物1：130s(2.17min)；化合物2：182s(3.03min)；化合物3：75s(1.25min)；化合物6：120s(2.0min)；化合物7：112s(1.87min)；化合物8：170s(2.83min)；化合物18：115s(1.92min)；化合物20：243s(4.05min)；化合物22：93s(1.55min)；化合物23：206s(3.43min)；化合物24：135s(2.25min)；化合物25：125s(2.08min)；化合物23：137s(2.28min)；化合物27：186s(3.1min)。
图3.本发明化合物对心率(HR)的影响(实测值)
备注：1，所有试验动物均在给药结束后1min内翻正反射消失。
2，图中横坐标的0min代表给药结束。
3，各化合物或药物翻正反射恢复的时间分别是PRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物1：130s(2.17min)；化合物2：182s(3.03min)；化合物3：75s(1.25min)；化合物6：120s(2.0min)；化合物7：112s(1.87min)；化合物8：170s(2.83min)；化合物18：115s(1.92min)；化合物20：243s(4.05min)；化合物22：93s(1.55min)；化合物23：206s(3.43min)；化合物24：135s(2.25min)；化合物25：125s(2.08min)；化合物23：137s(2.28min)；化合物27：186s(3.1min)。
图4.本发明化合物对心率(HR)的影响(变化率)
备注：1，所有试验动物均在给药结束后1min内翻正反射消失。
2，图中横坐标的0min代表给药结束。
3，各化合物或药物翻正反射恢复的时间分别是PRO：645s(10.75min)；ETO：440s(7.33min)；化合物1：130s(2.17min)；化合物2：182s(3.03min)；化合物3：75s(1.25min)；化合物6：120s(2.0min)；化合物7：112s(1.87min)；化合物8：170s(2.83min)；化合物18：115s(1.92min)；化合物20：243s(4.05min)；化合物22：93s(1.55min)；化合物23：206s(3.43min)；化合物24：135s(2.25min)；化合物25：125s(2.08min)；化合物23：137s(2.28min)；化合物27：186s(3.1min)。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(d6-DMSO)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
LCMS的测定用(Agilent LCMS 1260-6110)(ESI)，柱子:Waters X-Bridge C18(50mm x 4.6mm x 3.5μm)。柱温:40℃；流速:2.0mL/min；流动相:在3分钟时间内从95％[water+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]梯度到0％[water+0.05％TFA]和100％[CH3CN+0.05％TFA],在此条件下保持1分钟，再在0.05分钟内梯度到95％[water+0.05％TFA]和5％[CH3CN+0.05％TFA]，再保持此条件0.7分钟。
1)药材与试剂
薄层层析硅胶板使用烟台新诺化工有限公司HSGF254硅胶板，厚度为1mm。
薄层色谱法(TLC)使用烟台江友硅胶开发有限公司的产品，其规格为0.2±0.03mm。
柱层层析一般采用乳山市太阳干燥剂有限公司(山东威海)100～200目或者200～300目硅胶为载体。
2)主要仪器
JA2003N电子天平(上海佑科仪器仪表有限公司)；
98-2磁力搅拌器(上海司乐仪器有限公司)；
接触式调压器(浙江天正电器股份有限公司)；
温控仪(上海禄霖电器有限公司)；
ZF-2三用紫外仪(上海安亭电子仪器厂)；
R-201旋转蒸发器(上海市申顺生物科技有限公司)；
W201D恒温水浴锅(上海市申顺生物科技有限公司)；
SHB-III循环水式真空泵(郑州汇成科工贸有限公司)；
SHB-B95移动水泵(郑州汇成科工贸有限公司)；
低温冷却循环泵(巩义市予华仪器有限公司)；
旋片式真空泵(临海市永昊真空设备有限公司)；
紫外线高压汞灯(北京天脉恒辉光源电器有限公司)。
通用操作A：
在室温下，将R-1-(1-苯乙基)-1H-4-氟-咪唑-5羧酸或者相关衍生物羧酸(1eq)，DCC(1.5eq)和DMAP(1.5eq)溶解在二氯甲烷中，室温搅拌5分钟，再用注射器将醇或硫醇(1eq)缓慢加至反应体系，室温搅拌过夜。经TLC监测体系反应完全，经过减压浓缩将溶剂移除，加入甲基叔丁基醚搅拌，抽滤，滤饼用甲基叔丁基醚洗涤，将滤液减压浓缩得到粗产品，用制备TLC或者硅胶柱层析纯化得到纯的产品。
通用操作B：
在冰水浴下，将醇(1eq)，三乙胺(1.5eq)溶解在二氯甲烷中，再用注射器将甲烷磺酰氯(1.5eq)以0.5mmol/min的速度滴加至体系，并控制温度在0℃以下，在此温度继续搅拌1小时。经TLC监测体系反应完全，用1NHCl终止反应并将PH调至5～6，分离有机相，依次用饱和NaHCO3和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到粗品甲烷磺酸酯，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
在冰水浴下，将甲烷磺酸酯(1eq)溶解在干燥DMF中，再将NaHS(1.5eq)以0.5mmol/min的速度分批加至体系，并控制反应温度在0℃以下，在此温度继续搅拌1小时。经TLC监测体系反应完全，将饱和食盐水加至反应体系，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到粗品硫醇，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
实施例1本发明化合物1的制备
在室温下，将盐酸二氧六环溶液(4M，0.15mL)以1ml/min的速度滴加到1-1(150mg，0.81mmol)的二氯甲烷(10mL)中，常温下反应5分钟后，加入1b(190mg,0.81mmol)，继续在室温反应2小时。将反应体系减压浓缩，经制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/10)并收集Rf＝0.4～0.6的部分得到无色油状化合物1(15mg，收率6％)。ESI[M+H]+＝299.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.38(s,1H),7.77(s,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.28-7.26(m,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,2H),6.15(q,J＝7.2Hz,1H),1.89(s,3H),1.85(d,J＝7.2Hz,3H),1.59–1.44(m,2H),1.35–1.10(m,2H).
实施例2本发明化合物2的制备
1、1-(1-Ethoxyvinyl)cyclobutan-1-ol(2-2)的制备
将乙烯基乙醚(2-1)(3.60g,50.0mmol)溶于无水THF(20mL)，反应体系用氮气置换，并在氮气保护下用干冰丙酮降温至-78℃，用注射器将叔丁基锂(20mL,1.0mol/L inpentane,20mmol)以1mL/min的速度缓慢加至体系，在加料过程中维持温度在-70℃以下。加完叔丁基锂后继续维持在-78℃反应15分钟，然后用冰水浴替换干冰丙酮浴，继续反应15分钟，再用干冰丙酮浴将温度降至-78℃，将环丁酮(700.9mg,10.0mmol)的无水THF(20mL)溶液以1mL/min的速度缓慢加至反应体系。反应体系自然升温至室温，继续反应两小时。经TLC监测反应完全，将反应体系用饱和氯化铵溶液(30mL)终止，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到粗品。粗品经硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/100)，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)检测，收集Rf＝0.6～0.7部分，得到无色油状混合物2-2(1.98g，含有很多二氯甲烷，由于产品容易被减压蒸馏掉，所以产品没有旋干)。
2、1-(1-Hydroxycyclobutyl)ethan-1-one(2-3)的制备
在室温下，将HCl(0.1mol/L)(45mL)一次性加至2-2(288mg,2mmol)的THF/H2O(45mL,4/1)溶液。将反应体系室温搅拌15分钟。经TLC监测反应完全，反应体系用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状混合物2-3，产品没有进一步纯化直接用于下一步反应。
3、目标化合物2的制备
化合物2的制备是用化合物1b-2(324mg,1.50mmol)和2-3为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分得到无色油状化合物2(115mg，收率25％)。ESI[M+H]+＝313.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.85(s,1H),7.36–7.27(m,3H),7.15–7.08(m,2H),6.25(q,J＝7.1Hz,1H),2.74–2.64(m,1H),2.58–2.49(m,1H),2.35–2.20(m,2H),2.00–1.90(m,1H),1.88(s,3H),1.86(d,J＝7.2Hz,3H),1.90–1.83(m,1H).
实施例3本发明化合物3的制备
1、1-(3-Hydroxyoxetan-3-yl)ethan-1-one(3-2)的制备
在室温下，将HCl(0.1mol/L)(45mL)一次性加至3-1(288mg,2mmol)的THF/H2O(45mL,4/1)溶液。反应体系在室温搅拌15分钟，经TLC监测反应完全，用二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状混合物3-2，产品没有进一步纯化直接用于下一步反应
2、目标化合物3的制备
化合物3的制备是用化合物1b-2(324mg,1.50mmol)和3-2为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.4～0.5的部分得到白色固体状化合物3(26mg，收率5.5％)。ESI[M+H]+＝315.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.91(s,1H),7.39–7.27(m,3H),7.16–7.07(m,2H),6.19(q,J＝7.0Hz,1H),4.98(d,J＝7.6Hz,1H),4.91(d,J＝7.7Hz,1H),4.79(d,J＝7.6Hz,1H),4.74(d,J＝7.6Hz,1H),2.17(s,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例4本发明化合物4的制备
化合物4的制备使用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和1-(1-(羟基甲基)环丙基)乙酮(114mg,1.0mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，收集Rf＝0.4～0.5部分得到无色油状化合物4(98mg，收率31％)。ESI[M+H]+＝313.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.35(s,1H),7.74(s,1H),7.32(t,J＝7.3Hz,2H),7.27-7.25(m,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,2H),6.11(q,J＝7.2Hz,1H),4.31–4.21(m,2H),1.88(s,3H),1.82(d,J＝7.2Hz,3H),1.50–1.40(m,2H),1.30–1.11(m,2H).
实施例5本发明化合物5的制备
1、1-(3-(((Tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)oxetan-3-yl)ethan-1-ol(5-2)的制备
在室温下，将5-1(500mg,1.41mmol)溶于无水THF(20mL)中，将反应体系用氮气置换，并在氮气保护下用干冰丙酮浴降温至-78℃，用注射器将甲基溴化镁(1M的THF溶液，6.54mL，6.54mmol)以1mL/min的速度缓慢加至体系，在此温度下反应30分钟。经TLC监测反应完全后，用饱和氯化铵溶液(10mL)终止反应。反应体系用乙酸乙酯萃取(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液经减压浓缩得到粗品，经制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)，收集Rf＝0.5～0.6的部分得到无色油状化合物5-2(345mg，收率24％)。
2、1-(3-(((Tert-butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)oxetan-3-yl)ethan-1-one(5-3)的制备
在冰水浴0℃下，将Dess-Martin(339mg,0.8mmol)分批加至5-2(145mg,0.4mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，每1min加入0.1mmol，共分8次加完，然后在室温反应2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系抽滤，用二氯甲烷(50mL)洗滤饼，将滤液用饱和碳酸氢钠碱化，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗品5-3(200mg)。
3、1-(3-(Hydroxymethyl)oxetan-3-yl)ethan-1-one(5-4)的制备
在室温下，将TBAF(1.0mL,1mol/L in THF,1.0mmol)一次性加至5-3(200mg,0.54mmol)的THF(10mL)溶液中，反应体系在室温下搅拌20分钟，经TLC监测反应完全后，将反应体系减压浓缩得到粗产品，经过硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/10)为洗脱剂，TLC(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)检测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到无色油状粗品5-4(80mg)。
4、目标化合物5的制备
化合物5的制备是用化合物1b-2(130mg,0.6mmol)和5-4(80mg)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1.5)并收集Rf＝0.3～0.4的部分得到无色油状化合物5(40mg，收率20％)。ESI[M+H]+＝329.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.40–7.29(m,3H),7.17(d,J＝6.9Hz,2H),6.30(d,J＝7.1Hz,1H),4.86(d,J＝6.7Hz,2H),4.69(q,J＝11.5Hz,2H),4.60–4.50(m,2H),2.30(s,4H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例6本发明化合物6的制备
化合物6的制备是用化合物1b-2(230mg,1.06mmol)和1-羟基-2-丙酮(78.8mg,1.06mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.4～0.5的部分得到无色油状化合物6(95mg，收率33％)。ESI[M+H]+＝273.41H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.37(s,1H),7.77(d,J＝0.8Hz,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.29–7.22(m,1H),7.21–7.14(m,2H),6.20(q,J＝7.1Hz,1H),4.94–4.83(m,2H),2.08(s,3H),1.85(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例7本发明化合物7的制备
化合物7的制备是用化合物1b-2(230mg,1.06mmol)和4-羟基-2-丁酮(93.4mg,1.06mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分得到无色油状化合物7(28mg，收率9％)。ESI[M+H]+＝287.41H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.30(s,1H),7.63(s,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.2Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,2H),6.21(q,J＝7.1Hz,1H),4.35–4.27(m,2H),2.82(t,J＝6.2Hz,2H),2.11(s,3H),1.83(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例8本发明化合物8的制备
化合物8的制备是用化合物1b-2(324mg,1.50mmol)和3-羟基-3-甲基-2-丁酮(153mg,1.50mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分得到无色油状化合物8(25mg，收率8％)。ESI[M+H]+＝301.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(s,1H),7.87(s,1H),7.40–7.28(m,3H),7.18–7.12(m,2H),6.29(q,J＝7.0Hz,1H),1.95(s,3H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.54(s,3H),1.49(s,3H).
实施例9本发明化合物9的制备
在室温下，将NaIO4(90mg,0.50mmol)一次加至4-12-8A(90mg,0.33mmol)的MeOH/H2O(20mL,v/v＝1/1)溶液中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到粗品，经过制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)并收集Rf＝0.5～0.6的部分得到白色固体化合物9(83mg，收率86％)。ESI[M+H]+＝293.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝14.1Hz,1H),8.00(d,J＝3.1Hz,1H),7.45–7.31(m,3H),7.21(t,J＝6.3Hz,2H),6.32(q,J＝7.1Hz,1H),5.40–5.17(m,1H),5.07(dd,J＝49.9,10.5Hz,1H),2.62(d,J＝11.8Hz,3H),1.91(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例10本发明化合物10的制备
在室温下，将NaIO4(199mg,0.93mmol)一次加至4-12-9A(180mg,0.62mmol)的MeOH/H2O(20mL，v/v＝1/1)溶液中，室温搅拌过夜。经TLC监测反应完全，反应用饱和氯化铵溶液(20mL)终止，二氯甲烷萃取(3×10mL)，合并有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到粗品，经过制备TLC纯化(甲醇/二氯甲烷(v/v)＝1/20)并收集Rf＝0.5～0.6的部分得到白色固体化合物10(149mg，收率78％)。ESI[M+H]+＝307.31HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.81(s,1H),7.40–7.28(m,3H),7.20–7.16(m,2H),6.32(d,J＝7.1Hz,1H),4.85–4.48(m,2H),3.26–2.84(m,2H),2.64(d,J＝2.5Hz,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例11本发明化合物11的制备
化合物11的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和1-(1-(羟甲基)环丁基)乙酮(128mg,1.0mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.4～0.6的部分得到无色油状化合物11(108mg，收率33％)。ESI[M+H]+＝327.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.73(s,1H),7.40–7.27(m,3H),7.22–7.10(m,2H),6.30(q,J＝7.1Hz,1H),4.50(dd,J＝27.4,11.3Hz,2H),2.46–2.35(m,2H),2.16(s,3H),2.05–1.88(m,4H),1.86(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例12本发明化合物12的制备
在冰水浴0℃下，将Dess-Martin(848mg,2.0mmol)以0.5mmol/min加至12-1(316mg,1.0mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液，四分钟加完，然后室温搅拌2小时。经TLC监测反应完全后，将反应体系抽滤，用二氯甲烷(50mL)洗滤饼，将滤液用饱和NaHCO3碱化，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到粗产品，经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.4～0.5的部分得到无色油状化合物12(75mg，收率24％)。ESI[M+H]+＝315.2
实施例13本发明化合物13的制备
化合物13的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和4-甲基-4-羟基-2-戊酮(116mg,1.0mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.4～0.6的部分得到无色油状化合物13(115mg，收率37％)。ESI[M+H]+＝315.3
实施例14本发明化合物14的制备
化合物14的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和3,3-二甲基-4-羟基-2-丁酮(116mg,1.0mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.4～0.5的部分得到无色油状化合物14(180mg，收率57％)。ESI[M+H]+＝315.3
实施例15本发明化合物15的制备
化合物15的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和2-羟基-2-甲基戊-3-酮(116mg,1.0mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.3～0.4的部分得到无色油状化合物15(110mg，收率35％)。ESI[M+H]+＝315.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.84(s,1H),7.35–7.22(m,3H),7.19–7.10(m,2H),6.11(q,J＝7.0Hz,1H),2.83(q,J＝7.2Hz,2H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.51(s,3H),1.45(s,3H),1.40(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例16本发明化合物16的制备
化合物16的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和1-(1-羟基环丙基)丙-1-酮(114mg,1.0mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.3～0.5的部分得到无色油状化合物16(46mg，收率15％)。ESI[M+H]+＝313.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(s,1H),7.85(s,1H),7.41–7.22(m,3H),7.17–7.10(m,2H),6.11(q,J＝7.0Hz,1H),2.82(q,J＝7.2Hz,2H),1.89(d,J＝7.1Hz,3H),1.51–1.41(m,5H),1.30–1.11(m,2H).
实施例17本发明化合物17的制备
1、1-(Hydroxymethyl)cyclobutane-1-carbaldehyde(17-2)的制备
在室温下，将TBAF(3.0mL,1mol/L in THF,3.0mmol)一次性加至粗品17-1(460mg,1.3mmol)的THF(15mL)溶液中，然后在室温下搅拌2小时，经TLC监测反应完全后，将反应体系减压浓缩得到粗产品，经过硅胶柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/20～1/5)为洗脱剂，TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/10)监测，收集Rf＝0.3～0.4部分，得到无色油状化合物17-2(92mg，收率62％)。
2、目标化合物17的制备
化合物17的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和17-2(92mg，0.81mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1.5)并收集Rf＝0.5～0.6的部分得到白色固体化合物17(97mg，收率31％)。ESI[M+H]+＝313.31HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.71(s,1H),7.84(s,1H),7.75(s,1H),7.40–7.28(m,3H),7.23–7.15(m,2H),6.32(q,J＝7.1Hz,1H),4.52(dd,J＝29.6,11.4Hz,2H),2.43–2.31(m,2H),2.13–2.04(m,1H),2.04–1.93(m,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例18本发明化合物18的制备
化合物18的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和叔丁醇(82mg,1.1mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分，得到无色油状化合物18(220mg，收率81％)。ESI[M+H]+＝273.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.69(s,1H),7.41–7.27(m,3H),7.23–7.14(m,2H),6.37(q,J＝7.1Hz,1H),1.86(d,J＝7.1Hz,3H),1.51(s,9H).
实施例19本发明化合物19的制备
化合物19的制备是用化合物1b-2(100mg,0.46mmol)和2-甲基-2-丁醇(61mg,0.69mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.4～0.6的部分，得到无色油状化合物19(143mg，收率52％)。ESI[M+H]+＝287.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,1H),7.83(s,1H),7.38–7.25(m,3H),7.24–7.08(m,2H),6.38(d,J＝7.1Hz,1H),2.00–1.75(m,5H),1.48(s,3H),1.46(s,3H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H).
实施例20本发明化合物20的制备
化合物20的制备是用化合物1b-2(100mg,0.46mmol)和4-庚醇(64mg,0.55mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分，得到无色油状化合物20(133.1mg，收率92％)。ESI[M+H]+＝315.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(s,1H),7.79(s,1H),7.38–7.28(m,3H),7.22–7.16(m,2H),6.39(q,J＝7.0Hz,1H),5.05–4.91(m,1H),1.88(d,J＝7.1Hz,3H),1.69–1.52(m,4H),1.38–1.17(m,4H),0.94–0.81(m,6H).
实施例21本发明化合物21的制备
1、1,3-二甲氧基-2-丙醇(21-1)的制备
在室温下，将1,3-二氯丙醇(645mg,5.0mmol)和甲醇钠(810mg,15.0mmol)溶解在甲醇(20mL)中，室温下搅拌过夜。经TLC监测体系反应完全，抽滤，母液旋干得到无色油状粗品21-1(200.6mg，粗品未经纯化直接用于下一步反应。ESI[M+H]+＝121.1
2、目标化合物21的制备
化合物21的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和21-1(180mg,1.5mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.4～0.6的部分，得到无色油状化合物21(269mg，收率84％)。ESI[M+H]+＝319.0
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.77(s,1H),7.39–7.28(m,3H),7.24–7.16(m,2H),6.36(q,J＝7.0Hz,1H),5.29(p,J＝5.1Hz,1H),3.63–3.55(m,4H),3.37(s,3H),3.33(s,3H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例22本发明化合物22的制备
化合物22-2的制备是用化合物22-1(306mg,3.0mmol)为初始原料按照通用操作B方法合成，得到无色油状化合物22-2(124mg，两步反应收率35％)。ESI[M+H]+＝119.1
化合物22的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和22-2(124mg,1.0mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分，得到无色油状化合物22(169mg，收率53％)。ESI[M+H]+＝317.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(s,1H),7.80(s,1H),7.37–7.27(m,3H),7.15–7.05(m,2H),6.17(q,J＝7.1Hz,1H),2.12(s,3H),1.82(d,J＝7.1Hz,3H),1.55(s,3H),1.47(s,3H).
实施例23本发明化合物23的制备
23-2的制备是以23-1(264mg,3.0mmol)为初始原料按照通用操作B的方法合成，得到无色油状化合物23-2(165mg，两步反应收率53％)。ESI[M+H]+＝105.1
化合物23的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和23-2(125mg,1.2mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/2)并收集Rf＝0.4～0.5的部分，得到无色油状化合物23(247mg，收率82％)。ESI[M+H]+＝303.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(s,1H),7.78(s,1H),7.41–7.27(m,3H),7.22–7.13(m,2H),6.25(q,J＝7.1Hz,1H),3.20–3.12(m,2H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H),2.15(s,3H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).
实施例24本发明化合物24的制备
化合物24的制备是用化合物1b-2(108mg,0.50mmol)和3-戊醇(53mg,0.60mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分，得到无色油状化合物24(98mg，收率68％)。ESI[M+H]+＝287.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝0.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.38–7.27(m,3H),7.22–7.14(m,2H),6.37(q,J＝7.1Hz,1H),4.93–4.84(m,1H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H),1.70–1.52(m,4H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H),0.84(t,J＝7.5Hz,3H).
实施例25本发明化合物25的制备
化合物25的制备是用化合物1b-2(108mg,0.50mmol)和5-壬醇(87mg,0.60mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分，得到白色粉状化合物25(132mg，收率77％)。ESI[M+H]+＝343.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.77(s,2H),7.38–7.27(m,3H),7.22–7.12(m,2H),6.38(q,J＝7.1Hz,1H),5.07–4.95(m,1H),1.87(d,J＝7.1Hz,3H),1.65–1.49(m,4H),1.38–1.13(m,8H),0.95–0.77(m,6H).
实施例26本发明化合物26的制备
1、(Methylthio)methanol(26-2)的制备
在室温下，将26-1(721mg,6.0mmol)溶解在H2O(10mL)中，加热回流10分钟。经TLC监测体系反应完全，将温度降至室温，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗品26-2(454mg，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
2、目标化合物26的制备
化合物26的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和26-2(78.0mg,1.0mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分，得到无色油状化合物26(152mg，收率55％)。ESI[M+H]+＝277.3
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(s,2H),7.39–7.30(m,3H),7.22–7.20(m,2H),6.37(q,J＝7.2Hz,1H),5.35(d,J＝11.6Hz,1H),5.26(d,J＝11.6Hz,1H),2.25(s,3H),1.89(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例27本发明化合物27的制备
化合物27的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和2-甲硫基乙醇(92.0mg,1.0mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分，得到无色油状化合物27(100mg，收率34％)。ESI[M+H]+＝291.2
1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ8.32(s,1H),7.69(s,1H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.26(t,J＝7.3Hz,1H),7.17(d,J＝7.2Hz,2H),6.24(d,J＝7.2Hz,1H),4.30(qd,J＝11.2,4.6Hz,2H),2.73(t,J＝6.6Hz,2H),2.08(s,3H),1.84(d,J＝7.2Hz,3H).
实施例28本发明化合物28的制备
1、1-(1-Hydroxycyclohexyl)ethan-1-one(28-2)的制备
在室温下，将28-1(300mg,2.42mmol)和硫酸汞/硫酸/硅胶(1g)溶解在二氯甲烷(10mL)中，室温下搅拌过夜。经TLC监测体系反应完全，用饱和碳酸氢钠中和反应体系，用二氯甲烷(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗品28-2(123mg，粗品未经纯化直接用于下一步反应。ESI[M+H]+＝143.1
2、目标化合物28的制备
化合物28的制备是用化合物1b-2(43mg,0.20mmol)和28-2(123mg,1.1mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.4～0.6的部分，得到无色油状化合物28(22mg，收率32％)。ESI[M+H]+＝341.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(s,1H),7.90(s,1H),7.40–7.26(m,3H),7.18–7.07(m,2H),6.28(q,J＝7.1Hz,1H),2.17–1.95(m,2H),1.89(s,3H),1.87(d,J＝7.2Hz,3H),1.80–1.41(m,7H),1.39–1.18(m,1H).
实施例29本发明化合物29的制备
1、(Methylthio)methanol(29-2)的制备
在室温下，将29-1(721mg,6.0mmol)溶解在H2O(10mL)中，加热回流10分钟。经TLC监测体系反应完全，将温度降至室温，用乙酸乙酯(3×10mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到无色油状粗品29-2(454mg，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
2、(Methylthio)methanethiol(29-3)的制备
化合物29-3的合成是用化合物29-2(454mg,5.8mmol)为初始原料按照通用操作B方法合成，得到无色油状粗品29-3(214mg，三步反应收率39％)，粗品未经纯化直接用于下一步反应。
3、目标化合物29的制备
化合物29的合成是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和29-3(79mg,1.2mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分，得到无色油状化合物29(76mg，收率26％)。ESI[M+H]+＝293.2
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(s,2H),7.44–7.32(m,3H),7.33–7.27(m,2H),6.07(q,J＝7.4Hz,1H),4.35–4.16(m,1H),4.06–3.84(m,1H),1.93(d,J＝7.1Hz,6H).
实施例30本发明化合物30的制备
化合物30-2的制备是用化合物30-1(276mg,3.0mmol)为初始原料按照通用操作B方法合成，得到无色油状化合物30-2(123mg，两步反应收率38％)。ESI[M+H]+＝109.1
化合物30的制备是用化合物1b-2(216mg,1.0mmol)和30-2(123mg,1.1mmol)为原料按照通用操作A方法合成，粗产品经过制备TLC纯化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1/1)并收集Rf＝0.5～0.6的部分，得到无色油状化合物30(89mg，收率29％)。ESI[M+H]+＝307.1
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.74(s,1H),7.40–7.26(m,3H),7.21–7.14(m,2H),6.26(q,J＝7.1Hz,1H),3.37–2.95(m,2H),2.76–2.59(m,2H),2.18(s,3H),1.85(d,J＝7.1Hz,3H).
以下用实验例的方式说明本发明的有益效果：
实验例1以大鼠翻正反射消失作为判定指标评价本发明化合物的全身麻醉作用
选择体重范围在250～300克的成年雄性SD大鼠进行试验。将上述实施例中化合物和对照药物依托咪酯、CPMM溶解于二甲基亚砜(DMSO)，空白对照组给予等体积DMSO。采用序贯法(Up-and-down method)测定本发明化合物的以翻正反射消失作为判定指标的全身麻醉作用的ED50。试验时经大鼠尾静脉给药，每只大鼠给药体积为0.6ml、给药速度为0.1ml/秒。以大鼠翻正反射消失(LORR)持续30秒作为产生全身麻醉效应的指标。结果如表1所示。结果显示：本发明化合物和对照依托咪酯、CPMM一样可以产生确切的、一过性的全身麻醉作用。并且本发明化合物表现出与依托咪酯、CPMM一样或更好的效价。
表1本发明化合物以大鼠翻正反射消失作为判定指标的全身麻醉作用的ED50
| 化合物/药物 | ED<sub>50</sub>(mg/kg) | 最小致死量(mg/kg) | 近似治疗指数 |
| 依托咪酯 | 0.75(0.72-0.77)* | 12.75 | 17 |
| CPMM | 0.78(0.74-0.82)* | >7.8 | >10 |
| DMSO | / | / | / |
| 化合物1 | A | >20 | >90 |
| 化合物3 | C | >10 | >14 |
| 化合物7 | B | >4 | >10 |
| 化合物16 | C | >10 | >14 |
| 化合物18 | B | >5 | >14 |
| 化合物19 | B | >5 | >20 |
| 化合物20 | B | >7 | >16 |
| 化合物24 | A | >1 | >11 |
| 化合物25 | B | >4 | >10 |
| 化合物26 | C | >6 | >11 |
| 化合物27 | C | >9 | >11 |
| 化合物30 | C | >11 | >11 |
备注：
*括号内数字表示95％可信限(mg/kg)；
A表示测得的ED50在0.01-0.10mg/kg范围(包括0.01和0.10mg/kg)；
B表示测得的ED50在0.10-0.50mg/kg范围(不包括0.10mg/kg、包括0.50mg/kg)；
C表示测得的ED50在0.50-1.00mg/kg范围(不包括0.50mg/kg、包括1.00mg/kg)。
实验例2以致大鼠翻正反射消失的2ED50剂量比较本发明化合物的药理效应
选择体重范围在250～300克的成年雄性SD大鼠进行试验(n＝8)。将上述实施例中化合物和对照药物依托咪酯、CPMM溶解于二甲基亚砜(DMSO)，空白对照组给予等体积DMSO。采用致大鼠翻正反射消失的2ED50剂量进行试验。试验时经大鼠尾静脉给药，每只大鼠给药体积为0.6ml、给药速度为0.1ml/s。以翻正反射消失(LORR)的时间记作开始产生麻醉效应的时间。结果如表2所示。结果显示：本发明化合物和对照依托咪酯、CPMM一样都表现出起效迅速、并能快速恢复的特点。药理作用的持续时间均能满足全身麻醉快速诱导时的时间需要和诊断性检查、短小创伤性检查或操作的时间需要。实验中，本发明化合物的不良反应的种类及发生率均少于对照依托咪酯和CPMM。
表2以大鼠致翻正反射消失2ED50剂量比较本发明化合物的药理效应
备注：
A表示测得的ED50在0.01-0.10mg/kg范围(包括0.01和0.10mg/kg)；
B表示测得的ED50在0.10-0.50mg/kg范围(不包括0.10mg/kg、包括0.50mg/kg)；
C表示测得的ED50在0.50-1.00mg/kg范围(不包括0.50mg/kg、包括1.00mg/kg)。
实验例3体外细胞试验测定本发明化合物对肾上腺皮质功能的影响
选择H295R细胞株进行细胞培养，对培养的细胞给予溶媒DMSO、依托咪酯、CPMM、依托咪酯的代谢产物依托咪酯酸、及本发明化合物进行孵育，然后在培养细胞的上清液中利用HPLC-MS/MS法测定细胞分泌的皮质醇和皮质酮以判断本发明化合物是否存在对肾上腺皮质功能的抑制。
结果显示：本发明化合物达到了设计要求(见表3)，试验中均没有对肾上腺皮质功能的抑制。
表3细胞试验测试本发明化合物对肾上腺皮质功能的影响
实验例4利用小动物植入式生理信号遥测系统测定本发明化合物对大鼠循环功能的影响
根据序贯法(Up-and-down method)的测定本发明化合物的以大鼠翻正反射消失为麻醉指标的ED50，给予2ED50剂量(n＝6)，利用DSI(Data Science International，Inc.)小动物植入式生理信号遥测系统观察给药过程中和给药后30分钟内大鼠心率、血压的变化，以平均动脉压(MAP)和心率(HR)为代表性指标判断本发明化合物对大鼠循环功能的影响。
主要测试仪器设备如下：
DSI(Data Science International，Inc.)小动物植入式生理信号遥测系统包括植入子(型号HD-S21，DSI公司，美国)、接收板(型号RPC-1，DSI公司，美国)、信号转换器(型号DEM，DSI公司，美国)、灌注胶(型号，DSI公司，美国)、纤维蛋白膜(DSI公司，美国)等。
小动物呼吸机(型号：HX-101E，生产厂家：成都泰盟科技有限责任公司)；电子天平(型号：ME215S，生产厂家：德国Sartorius公司)。
首先进行动物模型的建立，置入左心室导管、腹主动脉导管和进行心电导线的置放。术后至少稳定一周后可采集信号开始试验。
给药过程：将大鼠装入固定器中，露出尾静脉，将20G留置针置入大鼠尾静脉，给0.2mL的肝素，再接上预抽好药物的延长管，粘上胶布以固定延长管于尾静脉上，将大鼠取出固定器放回饲养笼中再一起放在信号接收器上。待数据采集开始，大鼠安静适应30分钟后按计算好的2ED50剂量给药，匀速给药，给完药后观察并记录大鼠的药理效应、不良反应及行为表现等。
数据采集：完成软件设置采集数据的参数后，打开植入子的电源，即可开始采集数据。本实验设定实验数据记录频率为15秒一次。数据采集在大鼠给药前后均持续记录30分钟。数据采集结束，停止试验。
结果显示：本发明化合物和对照依托咪酯、CPMM一样几乎没有对循环功能的抑制效应，而对照丙泊酚则表现出对循环系统功能的明显抑制(见图1、图2、图3、图4)。
实验例5本发明化合物对大鼠持续输注的药理效应
选择体重范围在250～300克的成年雄性SD大鼠进行持续输注试验。将本发明化合物和对照药物依托咪酯、CPMM试验前制备成脂肪乳剂，以2倍MIR(最小输注速度)进行经大鼠尾静脉持续输注，自致其翻正反射消失开始维持翻正反射消失持续1小时，记录停止输注后实验动物的苏醒时间和完全恢复时间。结果见表4。结果显示：本发明化合物2倍MIR条件下持续输注1小时后，其恢复时间与单次静脉注射2ED50剂量后相比，没有明显延长，并在恢复时间上明显短于依托咪酯。其不良反应的种类和发生率也明显优于依托咪酯和CPMM。
表4大鼠持续输注本发明化合物的药理效应
综上，本发明公开了一种结构新颖的依托咪酯衍生物，该依托咪酯衍生物具有较好的中枢神经系统的抑制效应，可以产生镇静、催眠和/或全身麻醉的作用以及控制癫痫持续状态，为临床上筛选和/或制备具有镇静、催眠和/或全身麻醉作用的药物以及控制癫痫持续状态的药物提供了一种新的选择。
Claims (10)
1.式Ⅰ所示的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物：
X选自O、S或NR30，其中，R30选自氢、氘或C1-8烷基；
Y选自N；
R1各自独立地选自氘、卤素、-CN、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC(O)R32、-SO2R32、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基；
其中，R32各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的C3-8环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C3-8环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
n为0～5的整数；
R2选自氢、氘、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物；
R3和R4各自独立地选自氢或氘；
L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-8亚烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C1-8烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
R5选自H、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-CON(R33)2、-SO2R33、-SR33；
其中，R33各自独立地选自氢、氘、甲基磺酰基、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、-L31-COO-L32、取代或未取代的C3-8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、-S-C1-8烷基；L31选自取代或未取代的C1-8亚烷基；L32选自取代或未取代的C1-8烷基；
上述R5、R33中所述的取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物、-S-C1-4烷基；
A环为无，或者，A环选自被0～4个R34取代的3～6元饱和碳环、3～6元不饱和碳环、3～6元饱和杂环或3～6元不饱和杂环；
其中，R34各自独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36或＝R37；
L33选自C1-4亚烷基；
R36选自氰基、硝基、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2；
R35各自独立地选自C1-4烷基或其卤代或氘代物；
R37选自O、S、N(R38)、C(R38)2；R38选自H或C1-4烷基；
当Y为N、R5为H、L2为无时，A环不为3～6元饱和杂环；
当Y为N、A环为无时，L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-8亚烷基，所述取代基为C1-8烷基或卤素；R5为C(O)R或S(O)R；R为C1-3烷基或其卤代或氘代物；
当Y为N、A环为被0个R34取代的3元饱和碳环时，若L1和L2为无，则R5不为氢；
当Y为N、A环为被0个R34取代的4～6元饱和杂环时，若L2为无，则R5不为H；若R5为H，则L2不为无。
2.根据权利要求1所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：
X选自O或S；
或，R1各自独立地选自氘、卤素、-CN、-NO2、-OR32、-C(O)R32、-CO2R32、-CON(R32)2、-N(R32)2、-OC(O)R32、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基；
其中，R32各自独立地选自氢、氘、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基；
或，n为0～2的整数；
或，R2选自氢、氘、卤素、C1-3烷基或其卤代或氘代物。
3.根据权利要求1或2任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：所述化合物如式Ⅱ所示：
X选自O或S；
Y选自N；
R5选自H、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-CON(R33)2、-SO2R33、-SR33；
其中，R33各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-8烷基、取代或未取代的C2-8烯基、取代或未取代的C2-8炔基、取代或未取代的C3-8元环烷基、取代或未取代的3～8元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基；
所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-8元环烷基或其卤代或氘代物、3～8元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
A环为无，或者，A环选自被0～4个R34取代的3～6元饱和碳环、3～6元不饱和碳环、3～6元饱和杂环或3～6元不饱和杂环；
其中，R34各自独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、C1-8烷基或其卤代或氘代物、C2-8烯基或其卤代或氘代物、C2-8炔基或其卤代或氘代物、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2、-L33-R36或＝R37；
L33选自C1-4亚烷基；
R36选自氰基、硝基、-OC(O)R35、-C(O)R35、-S(O)R35、-C(O)N(R35)2；
R35各自独立地选自C1-4烷基或其卤代或氘代物；
R37选自O、S、N(R38)；R38选自H或C1-4烷基。
4.根据权利要求1～3任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：
Y选自N；
X选自O或S；
或，R3和R4各自独立地选自氢或氘；
或，L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-4亚烷基；所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C1-4烷氧基或其卤代或氘代物、C3-5环烷基或其卤代或氘代物、3～5元杂环基或其卤代或氘代物、芳基或其卤代或氘代物、杂芳基或其卤代或氘代物；
或，R5选自H、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-SR33；
其中，R33各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-4烷基、取代或未取代的C2-4烯基、取代或未取代的C2-4炔基；
所述取代基为氘、氰基、羟基、羧基、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基；
或，A环为无，或者，A环选自被0～4个R34取代的3～6元饱和碳环、3～6元不饱和碳环、3～6元饱和杂环或3～6元不饱和杂环；
其中，R34各自独立地选自氘、卤素、C1-4烷基或其卤代或氘代物、C2-4烯基或其卤代或氘代物、C2-4炔基或其卤代或氘代物。
5.根据权利要求4所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：
Y选自N；
X选自O或S；
或，R3和R4各自独立地选自氢或氘；
或，L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-3亚烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-3烷基或其卤代或氘代物、C1-3烷氧基或其卤代或氘代物；
或，R5选自H、-C(O)R33、-C(S)R33、-S(O)R33、-SR33；
其中，R33各自独立地选自氢、氘、取代或未取代的C1-3烷基、取代或未取代的C2-3烯基、取代或未取代的C2-3炔基；
所述取代基为氘、卤素、C1-2烷基、C1-2烷氧基；
或，A环为无，或者，A环选自被0～2个R34取代的3～6元饱和碳环或3～6元饱和杂环；
其中，R34各自独立地选自氘、卤素、C1-3烷基、C2-3烯基、C2-3炔基。
6.根据权利要求5所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：
Y选自N；
X选自O或S；
或，R3和R4各自独立地选自氢或氘；
或，L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-2亚烷基；所述取代基为氘、卤素、C1-2烷基；
或，R5选自H、-C(O)R33、-S(O)R33、-SR33；
其中，R33各自独立地选自氢、氘、C1-2烷基；
或，A环为无，或者，A环选自被0～2个R34取代的3～6元饱和碳环或3～5元饱和杂环；
其中，R34各自独立地选自氘、C1-2烷基。
7.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：所述化合物如式ⅡCA所示：
式中，
X选自O或S；
Y为N；
R3和R4各自独立地选自氢、氘；
L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-2亚烷基；所述取代的取代基为氘、甲基；
R33各自独立地选自氢、氘、C1-2烷基；
A环为无，或者，A环选自3～6元饱和碳环或4元饱和杂环；
或，
所述化合物如式ⅡCB所示：
式中，
L1和L2各自独立地选自无、C1-2亚烷基；
R33各自独立地选自甲基；
A环为无；
或，
所述化合物如式ⅡCC所示：
式中，
X选自O或S；
Y为N；
L1和L2各自独立地选自无、C1-2亚烷基；
R33各自独立地选自甲基；
A环为无；
或，
所述化合物如式ⅡCD所示：
式中，
X为O或S；
L1和L2各自独立地选自无、取代或未取代的C1-4亚烷基；所述取代基为C1-4烷基或C1-4烷氧基；
A环为无；
R5为H。
8.根据权利要求1～7任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物，其特征在于：所述化合物为：
9.一种药物，其特征在于：它是以权利要求1～8任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物、或其组合物，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
10.权利要求1～8任意一项所述的化合物、或其立体异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物、或其前体药物、或其代谢产物、或其氘代衍生物、或其组合物，在制备具有镇静、催眠、和/或麻醉作用、和/或可用于控制癫痫持续状态的药物中的用途。
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