KR20160133529A - 펙사라민 유도체 및 이의 제조와 사용 방법 - Google Patents

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로날드 엠. 에반스
마이클 다운스
아네트 앗킨스
성순 팡
재 명 서
토마스 제이. 바이가
루스 티. 위
존 에프.더블유. 키나
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더 솔크 인스티튜트 포 바이올로지칼 스터디즈
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Abstract

본 명세서에는 하기 구조식을 가지는 신규한 화합물
Figure pct00339
, 이의 제조 방법의 실시예, 및 이를 포함하는 조성물이 개시되어 있다. 또한, 하기를 포함하는 대상(subject)에 대사 장애의 예방 또는 치료 방법이 개시되어 있고, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 개시된 화합물을 치료학적 유효량으로 대상에 투여하는 단계(예, 위장관을 통해), 이로부터 장내의 FXR 수용체를 활성화 시키는 단계, 및 상기 대상의 대사 장애를 예방 또는 치료하는 단계를 포함한다. 나아가, 하기를 포함하는 대상의 장내 부위의 염증의 예방 또는 치료 방법이 개시되어 있고, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 개시된 화합물을 치료학적 유효량으로 대상에 투여하는 단계(예, 위장관을 통해), 이로부터 장내의 FXR 수용체를 활성화 시키는 단계, 및 상기 대상의 장내 부위의 염증을 예방 또는 치료하는 단계를 포함한다.

Description

펙사라민 유도체 및 이의 제조와 사용 방법{ANALOGS OF FEXARAMINE AND METHODS OF MAKING AND USING}
본 발명은 신규한 펙사라민 유도체 및 이의 비만 및 당뇨병을 포함하는, 대사성 질환 및 위장(gastrointestinal) 염증성 질환의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 방법에 관한 것이다.
서양 식단으로부터 유발되며, 미국인의 25%까지 영향을 끼치는 전 염증성 질환인, 대사 증후군은 복부 비만, 내당능 장애, 이상 지질 혈증, 인슐린 내성, 및 타입 II 당뇨병을 특징으로 한다. 대사 증후군과 관련된 이차 합병증은 죽상 동맥 경화증, 뇌졸증, 지방간 질환, 실명, 담낭 질환, 암, 다낭성 난소 질환 등을 포함한다. 이에, 식품 섭취를 줄이는 체중 감량 및 상승된 혈당 감소가 지향된다. 또한, 급격한 생활 양식 및 식단 변화를 요구하지 않는 방법을 사용하여 비만 및 관련 질환의 퇴치가 지향된다. 나아가, 여러 유형의 병리현상으로부터 야기되는 염증성 위장 질환은 수백만의 사람에 영향을 미친다. 따라서, 다양한 염증성 위장(GI) 질환에 대한 효과적이고 목표 지향적인 치료가 요구된다.
FXR(Farnesoid X receptor)은 부신, 신장, 위, 십이지장, 공장, 회장, 대장, 담낭, 간, 대식세포, 흰색 및 갈색 지방 조직을 포함하는 다양한 조직에서 발현되는 리간드-활성 전사 수용체이다(Forman et al., Cell 81:687-693 (1995)). FXR은 담즙산/콜레스테롤, 글루코즈 및 지질 대사를 포함하는 전신 대사 조절에 기여하는 것으로 보고되어 있다. FXR에 대한 합성 리간드가 동정되고 대사질환의 동물 모델에 적용되고 있으나, 상기와 같이 알려진 합성 리간드는 제한적인 효과를 보이고, 어떤 경우에는, 형질형을 악화하였다.
담즙산(BaS)은 FXR에 대한 내인성 리간드로 작용하여, 담즙산(BaS)의 장과 계 방출이 유전자 발현 네트워크에서 FXR-지향적 변화를 유도하도록 한다(Lee et al., Trends biochem Sci 31:572-580, 2006; Repa et al., Science 289:1524-1529, 2000; Zollner et al., J Hepatol 39:480-488, 2003; Fang et al.,. J biol Chem 283:35086-35095, 2008; Kemper et al., Cell Metab 10:392-404, 2009; Makishima et al., Science 284:1362-1365, 1999; Stedman et al., Proc Natl acad Sci U S a 103:11323-11328, 2006). 대사 항상성에 FXR의 복합적 역할은 몸 전체의 FXR 녹아웃(FXR KO) 마우스 연구에서 분명하게 나타났다. 보통 식사 식단에서, FXR KO 마우스는 고혈당 및 고 콜레스테롤 혈증을 포함하는 대사 결함이 발생되었으나 반면, 고지방 식단 적용의 경우, 대조군 마우스에 비해 향상된 글루코즈 항상성을 나타냈다(Sinal et al., Cell 102:731-744, 2000; Prawitt et al., diabetes 60:1861-1871, 2011). 전신적 작용제(agonist)로 비슷한 반대 효과가 관찰되었는데, 일반 식단의 마우스에 투여된 경우, 유익한 효과가 관찰되었고, 식이 유도 비만(디O) 마우스에 투여된 경우, 체중 감소 및 글루코즈 불내성을 심화시켰다(Zhang et al., Proc Natl acad Sci U S a 103:1006-1011, 2006; WATanabe et al., J biol Chem 286:26913-26920, 2011). 간에서, FXR 활성화는 간장의 Ba 합성을 억제하고, Ba 조성을 변경하며, Ba 풀 크기(pool size)를 줄이고(Wang et al., Dev Cell 2:721-731, 2002; Fang et al., Mol Cell biol 27:1407-1424, 2007; Lu et al., Mol Cell 6:507-515, 2000), 간 재생에 기여하고(Huang et al., Science 312:233-236, 2006) 뿐만 아니라, 지질 및 콜레스테롤 항상성에 기여한다(Zhang et al., Genes Dev 18:157-169, 2004; Ma et al., J Clin Invest 116:1102-1109, 2006). 이와 일관되게, 합성 담즙산 6α-에틸 체노디옥시콜린산(6-eCDCa)에 의한 간장 FXR의 활성화는 당뇨병, 비-알코올성 지방간 질환(NaFLD) 및 원발 쓸개관 간경화(PBC)의 치료에 유익하다(Stanimirov et al., acta Gastroenterol Belg 75:389-398, 2012; Mudaliar et al., Gastroenterology 145:574-582 e571, 2013).
또한, FXR은 장에 넓게 발현되고, 여기서 상기 FXR은 내분비 호르몬 FGF15(사람에게서는 FGF19)의 생산을 조절하고, 상기 FGF15는, 간장의 FXR과 결합에서, Ba 합성, 수송 및 대사를 조절하는 것으로 여겨진다(Kim et al., J Lipid Res 48:2664-2672, 2007; Song et al.,Hepatology 49,:97-305, 2009; Inagak et al., Cell Metab 2:217-225, 2005). 또한, 장의 FXR 활성화는 섭식 중 마이크로바이옴(Micro바이ome)의 과증식 감소에 관여하는 것으로 알려져 있다(Li et al., Nat Commun 4:2384, 2013; Inagaki et al., Proc Natl acad Sci U S a 103:3920-3925, 2006).
상기의 관점에서, 비만 및 대사 증후군을 포함하는 대사 장애의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물에 대한 지속적인 요구가 있다. 또한, 유익한 치료 효과를 나타내며, 동시에 특정 치료법(전신 FXR-지향 치료법과 같은)의 전신 투여로부터 야기되는 것과 같은 부작용을 줄이는, 조성물 및 방법에 대한 요구가 있다. 나아가, 장내 FXR만을 표적한 조성물에 대한 요구가 있고, 이는 장내의 유익한 항염증 효과를 야기한다. 본 발명에서 개시된 실시예들은 상기 요구들을 충족시키고, 장내 FXR을 표적하는 신규 화합물 및 조성물을 제공한다.
특정 개시 화합물은 하기 구조식을 갖는다
Figure pct00001
.
상기 구조식에서,
R은
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
, 또는
Figure pct00008
로부터 선택되고;
Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 하이드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
La 및 Lb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고;
Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
W는 O 또는 -(C(Lc)(Ld))s-이고;
s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 0 또는 1이고;
X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이다.
또한, 상기 구조식에서, 다음과 같은 규정이 적용됩니다:
W가 CH2이고, Lc 및 Ld 둘 모두 수소(H)인 경우, X는 벤조피란이 아니고;
R이
Figure pct00009
이고, Lc 및 Ld 둘 모두 수소(H)이고, La는 및 Lb 둘 모두 수소(H) 또는 함께 파이-결합을 형성하는 경우, X는 벤조피란이 아니고;
X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고, 여기서,
Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3은 수소, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알사이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체(바이oisostere)로부터 선택되고;
Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2; 및
각각의 R9는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고; 및
R이
Figure pct00010
이고, Y는 CH, Rc, Rd, Re 및 Rfa는 모두 수소이고, La 및 Lb는 둘 모두 H이거나 또는 함께 파이-결합을 형성하는 경우,
Ra는 사이클로헥실이고, Rb는 메틸이고, Rfb는 H인 경우, X는 페닐, 4-바이페닐, 4-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2-브로모페닐, 4-tert-부틸페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(3,4-디플루오로페닐)페닐, 4-(3-아세틸페닐)페닐, 4-(4-메틸싸이오페닐)페닐, 4-(4-메톡시페닐)페닐, 4-(3-메톡시페닐)페닐, 4-(2-메톡시페닐)페닐, 4-(3,5-디클로로페닐)페닐, 4-(4-tert-부틸페닐)페닐, 4-(3-에톡시페닐)페닐, 4-(3-클로로페닐)페닐, 4-(3-메틸페닐)페닐, 4-(4-메틸페닐)페닐, 4-(2-메톡시-5-클로로페닐), 4-(3-메틸페닐)페닐, 4-(4-메틸페닐)페닐, 4-(2-메톡시-5-클로로페닐)페닐, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)페닐, 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)페닐, 4-(3-트리플루오로메톡시페닐)페닐, 4-(2,6-디메톡시페닐)페닐, 4-(4-디메틸아미노페닐)페닐,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
,
Figure pct00015
,
Figure pct00016
,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
,
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
, 또는
Figure pct00032
이 아니고;
Ra가 사이클로헥실이고, Rfb가 H이고 X가
Figure pct00033
인 경우, Rb는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이 아니고;
Rb가 메틸, Rfb가 H이고 X가
Figure pct00034
인 경우, Ra는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이 아니고;
Ra가 사이클로헥실, Rfb가 H이고, X가
Figure pct00035
인 경우, Rb는 메틸 또는 tert-부틸이 아니고;
Ra가 사이클로헥실, Rb가 메틸, Rfb가 H이고, X가
Figure pct00036
인 경우, Rh는 하이드록실, (트리케틸실일)에톡시메틸-O, 메톡시, O-벤질, OCH2CO2Et, OC(O)CH3, OC(O)Ph 또는 OSO2CH3; 및
Ra가 사이클로헥실, Rb가 메틸, Rfb가 H이고, X가
Figure pct00037
인 경우, Rh는 -CH=(CHC(O)OMe, -CH=CHC(O)OEt, -CH=CHC(O)NMe2, CH=CHC(O)NHtBu, -CH=CHC(O)OtBu, -CH=CHC(O)OiPr, -CH=CHC(O)OCH2Ph, -CH=CHC(O)OH, -CH=CHCH2OMe, -CH=CHCH2OEt 또는 -CH=CHCH2OPh이 아니다.
몇몇 실시예로, 상기 화합물 Lc 및 Ld 둘 모두는 H이고, Lc 및 Ld는 함께 파이-결합을 형성할 수 있다.
여타 특정 개시 화합물은 하기 구조식을 가지는 화합물이다
Figure pct00038
.
상기 구조식에서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, 알킬, 알케닐, 사아클로알킬, 사이클로알케닐 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
R2는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
Y는 N, N-O 또는 C-R3d로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c, 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 또는 알킬로부터 선택되고;
L1 및 L2는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고; 및
R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일(heterocycl일), 또는 니트로로부터 선택되고; 또는
선택된 임의의 두개의 인접한 작용기는 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 및
여기서,
R5a, R5b, R5c, R5d, 또는 R5e 중 어느 하나도 -Rx-Lx-Rx2가 아니고,
이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체(바이oisostere)로부터 선택되고;
Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고; 및
L1 및 L2 둘 모두가 수소이거나 또는 함께 파이-결합을 형성하는 경우,
Y는 N 또는 C-할로젠이고; 또는
R1은 다중고리(polycyclic)이고; 또는
R4a는 D이고; 또는
R5a는 F, Cl 또는 I이고; 또는
R5d 및 R5e는 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 또는
R5b 및 R5c는 함께 아릴, 사이클로알킬, 질소-포함 헤테로고리 또는 질소-포함 헤테로아릴 고리이고; 또는
이의 임의의 조합이다.
몇몇 실시예로, Y는 C-R3d이고, R3d 또는 R5a 또는 둘 모두는 할로젠이고, 및 특정 예로 상기 할로젠은 불소이다. 여타 실시예로, Y는 N이다.
특정 실시예로, R1은 다중고리(polycyclic)이다. 예시 R1의 다중고리(polycyclic)는
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
,
Figure pct00044
,
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
또는 아다만틀리(adamantly)로부터 선택된다. 여타 예시로, 상기 다중고리는 [2.1.1], [2.2.1], [3.3.3], [4.3.1], [2.2.2], [4.2.2], [4.2.1], [4.3.2], [3.1.1], [3.2.1], [4.3.3], [3.3.2], [3.2.2], [3.3.1], [4.1.1], 또는 아다만틀리(adamantly)로부터 선택된다. 특정 작업 실시예로, 상기 다중고리는
Figure pct00054
이다.
몇몇 실시예로, R5c는 질소-포함 헤테로아릴 고리이고, 상기 화합물은 하기 구조식을 갖는다
Figure pct00055
.
여기서, Z는 N, CH, EH는 C-알킬로부터 선택되고;
R6a, R6c, R6d 및 R6g는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠 또는 알킬로부터 선택되고; 및
R6h는 H, D, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택된다.
몇몇 예시로, Z는 N이고, 및/또는 R6a, R6c, R6d 및 R6g는 모두 H이다. 특정 실시예로, R6h는 메틸이다.
여타 실시예로, R5c는 페닐을 포함하고, 하기 구조식을 가지는 화합물을 야기한다
Figure pct00056
여기서 R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠 또는 알킬로부터 선택되고;
G는 비공유 전자쌍, 또는 산소이고;
R6e 및 R6f는 각각 독립적으로 알킬, H 또는 사이클로알킬이고; 및
여기서 R3d 또는 R5a 또는 둘 모두는 할로젠이고; 또는
R4는 D이고; 또는
R1은 다중고리(polycyclic)이고; 또는
이의 임의의 조합이다.
몇몇 예시로, R6e 및 R6f는 둘 모두 메틸이다.
임의의 상기 실시예는, R4가 중수소일 수 있고, 및/또는 R2가 메틸일 수 있다. 특정 실시예에서는, R1은 사이콜로헥실이다.
특정 실시예에서, 상기 화합물은,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
, 또는
Figure pct00061
로부터 선택된다.
또한, 본 발명에서는 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물이 개시된다. 몇몇 실시예로, 상기 조성물은 제1 개시 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 부형제, 추가 치료 화합물, 또는 이의 조합과 같은 추가 구성요소를 포함한다. 특정 예로, 상기 추가 치료 화합물은 제2 개시 화합물이다. 몇몇 실시예로, 상기 조성물은 장용피(enteric coating)를 포함할 수 있다.
또한, 하기를 포함하는 대상(subject)의 대사 장애의 예방 또는 치료 방법의 실시예가 본 명세서에 개시된다. 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 개시 화합물, 또는, 하나 또는 그 이상의 개시 조성물(1, 2, 3, 4, 또는 5의 상기 화합물 및/또는 조성물) 치료적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
상기 화합물은 실질적으로 위장관에 흡수되고, 이로부터 장내 FXR 수용체를 활성화 하여, 상기 대상의 대사 장애를 예방 또는 치료한다. 여타 실시예로, 상기 방법은 추가적으로 상기 대상(subject)에 스타틴, 인슐린 감작(sensitizing) 약물(시타글립틴, 빌다클립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 텐리글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴, 또는 듀토글립틴과 같은), 메글리티니드, 설포닐우레아, 퍼옥시좀 증식자-활성 수용체(알파-글루코시다제억제제, 아밀린 작용제, 디펩티딜-펩티다제4(DPP-4) 억제제PPaR)-감마 작용제(예, 싸이아졸리딘디온(TZD)[피오글리타존(ioglitazone), 로시글리타존, 리보뉴클리오사이드글리타존 또는 트로글리타존과 같은], 알레글리타잘(aleglitazar), 파글리타잘(farglitazar), 뮤라글리타잘(muraglitazar), 또는 테사글리타잘(tesaglitazar), 글루카곤-유사 펩티드(GLP) 작용제, 항염증제(예, 경구 코르티코스테로이드), 니코틴아미드 니보뉴클리오사이드 및 이의 유도체, EH는 이의 조합을 투여하는 단계를 더 포함한다.
몇몇 예시에서, 상기 화합물의 흡수는 실질적으로 장으로 제한된다.
여타 예시에서, 상기 화합물은 장내에서 실질적으로 FXR 표적 유전자 발현을 강화시키면서, 간 또는 신장 내에서 실질적으로 FXR 표적 유전자 발현을 강화시키지 않는다.
몇몇 실시예에서, 상기 화합물의 투여시키는 단계는 식이-유도 체중 증가(diet-induced weigh gain)를 예방하거나 또는 감소시키고, 및/또는 상기 대상(subject)의 대사 속도를 증가시킨다. 상기 대사 속도의 증가는 상기 대상(subject)의 산화성 인산화반응(oxidative phosphorylation)을 강화시키는 단계를 포함할 수 있다.
몇몇 실시예에서, 상기 화합물의 투여 단계는 상기 대상(subject)의 지방(fat) 소모 및/또는 음식 섭취에 실질적인 변화를 야기하지 않고, 및/또는 상기 대상에서 식욕(appetite)에 실질적 변화를 야기하지 않는다. 상기 화합물의 투여 단계는 식이-유도 체중 증가(diet-induced weigh gain)를 방지하고, 염증을 줄이고, 열발생(thermogenesis)을 향상시키고, 간의 인슐린 민감성을 향상시키고, 간장의 지방증을 감소시키고, 흰색 지방 조직(WAT)의 갈변을 촉진시키고, BAT의 활성화를 촉진시키고, 혈당을 저하시키고, 체중 감소를 증가시키고, 또는 이의 임의의 조합일 수 있다.
특정 실시예에서, 상기 화합물의 투여 단계는 간에서 인슐린 민감성을 향상시키고, BAT 활성화를 촉진한다.
예시적인 대사 장애는 하기를 포함하지만 이에 제한되지 않는다: 비만(25 내지 30, 35 내지 40, 또는 40 초과와 같은, 25 초과, 적어도 30 초과, 적어도 35 초과, 적어도 40 초과의 BMI와 같은), 당뇨병, 인슐린 내성, 이상 지질 혈증(상승된 혈청 지질 및/또는 트리글리세라이드와 같은, 100 내지 129 mg/dL, 130 내지 159 mg/dL, 160 내지 199 mg/dL 또는 200 mg/dL 초과와 같은, 적어도 100 mg/dL, 적어도 130 mg/dL, 적어도 160 mg/dL 또는 적어도 200 mg/dL의 혈청 LDL, 151 내지 199 mg/dL, 200 내지 499 mg/dL 또는 499 mg/dL 초과와 같은 적어도 151 mg/dL, 적어도 200 mg/dL, 또는 적어도 500 mg/dL의 혈청 트리글리세라이드 와 같은) 또는 이의 임의의 조합. 특정 예시에서, 상기 대사 장애는 비-인슐린 의전성 진성 당뇨병이다.
또한, 본 발명은 대상(subject)의 장내 부위에서의 염증을 예방 또는 치료의 방법의 실시예를 개시한다. 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 개시 화합물, 또는, 하나 또는 그 이상의 개시 조성물(1, 2, 3, 4, 또는 5의 상기 화합물 및/또는 조성물) 치료적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 장내 FXR(farnesoid X receptors)을 활성화시키고, 이로부터 실질적으로 상기 대상의 장내 부위에서 염증을 예방 또는 치료한다.
몇몇 실시예로, 상기 방법은 상기 대상에 치료학적으로 유효랑인 항생제(메트론디아졸, 반코마이신, 및/또는 피닥소마이신과 같은)를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있고, 상기 대상에 위막성 대장염과 연관된 염증을 실질적으로 예방 또는 치료한다. 여타 실시예로, 상기 방법은 상기 대상에 치료학적 유효량의 경구 코르티코스테로이드 및/또는 여타 항염증 또는 면역조절 요법과 상기 화합물 및/또는 항생제를 조합하여 투여하는 단계를 포함한다.
염증은 괴사성 장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 위장염, 방사선 유도 장염, 위막성 대장염, 화학요법 유도 장염, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 비-궤양성 소화불량(NUD), 복강 질환, 장내 복강 질환, 수술 후 염증, 위암 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 임상 상태와 관련된 것일 수 있다. 특정 예시로, 하나 또는 그 이상의 FXR 표적 유전자는 IBaBP, OSTα, Per1, FGF15, FGF19, 또는 이의 조합을 포함한다.
나아가, 본 발명은 예를 들어, 대상(subject)의 장내 부위에서, 세포 증식 질환(예, 대장, 공장, 및/또는 회장의 암과 같은, 선암과 같은 암)의 예방 또는 치료 방법의 실시예를 개시한다. 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 개시 화합물, 또는, 하나 또는 그 이상의 개시 조성물(1, 2, 3, 4, 또는 5의 상기 화합물 및/또는 조성물) 치료적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 장내 FXR(farnesoid X receptors)을 활성화시키고, 이로부터 실질적으로, 예를 들어, 상기 대상의 장내 부위에서 세포 증식 질환을 예방 또는 치료한다. 몇몇 실시예로, 상기 방법은 상기 대상에 치료학적 유효량의 (화학 요법적, 생물학적, 방사선 치료적, 또는 이의 조합과 같은)추가 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하고, 실질적으로 상기 대상에 세포 증식 질환을 예방 또는 치료할 수 있다.
또한, 본 발명은 대상에 알코올성 간 질환(예, 지방간(지방증), 간경변, 알코올성 간염), 비알코올성 지방간염(NaSH), 또는 비알코올성 지방 간 질환(NaFLD)을 예방 또는 치료 방법의 실시예를 개시한다. 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 개시 화합물, 또는, 하나 또는 그 이상의 개시 조성물(1, 2, 3, 4, 또는 5의 상기 화합물 및/또는 조성물) 치료적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 포함할 수 있고, 장내 FXR(farnesoid X receptors)을 활성화시키고, 이로부터 실질적으로, 예를 들어, 상기 대상의 장내 부위에서 세포 증식 질환을 예방 또는 치료한다. 몇몇 실시예로, 상기 방법은 상기 대상에 치료학적 유효량의 (화학 요법적, 생물학적, 방사선 치료적, 또는 이의 조합과 같은)추가 치료제를 투여는 실질적으로 알코올성 간 질환, NaSH, 또는 NaFLD를 예방 또는 치료할 수 있다. 몇몇 실시예에서, 상기 방법은 상기 대상에 (코르티코스테로이드, 항종양 괴사 인자(TNF) 또는 이의 조합과 같은), 치료학적으로 유효량의 또 다른 치료제를 투여하는 단계를 더 포함하고, 상기 대상에 알코올성 간 질환, NaSH, 또는 NaFLD를 실질적으로 예방 또는 치료한다.
상술된 실시예 중 임의의 하나에서, 상기 방법은 HSL 인산화 및 β3-아드레날린 수용체 발현을 증가시킨다(적어도 20%, 적어도 25%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 75%, 또는 적어도 100%의 증가와 같은). 추가적으로, 상기 대상에서 상기 화합물의 혈청 농도는 상기 화합물의 투여 후, 이의 EC50 미만으로 남아있다.
또한, 본 발명은 상기 개시 화합물의 제조 방법의 실시예를 개시한다. 몇몇 실시예에서, 상기 방법은 알데히드를 제1 아민과 반응시켜 이민을 형성하는 단계, 상기 이민을 환원제와 반응시켜 제2 아민을 형성하는 단계, 및 상기 제2 아민을 활성화된 카르복시산 유도체 또는 카르복시산과 반응시켜 아미드를 형성하는 단계를 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 방법은 상기 알데히드를 보론 산과 접촉시키는 단계, 및/또는 상기 아미드를 비닐 에스테르와 반응시키는 단계를 더 포함한다. 여타 실시예에서, 상기 방법은 상기 제1 아민을 비닐 에스테르와 반응시키는 단계, 및/또는 상기 아미드를 보론 산과 반응시키는 단계를 더 포함한다. 상기 환원제는 중수소화 환원제일 수 있고, 중수소를 포함하는 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 전술한 및 여타 목적 및 특징은 첨부된 도면을 참조하여 다음의 상세한 설명으로부터 더욱 명백해질 것이다.
비만 및 대사 증후군을 포함하는 대사 장애의 예방 및 치료를 위한 방법 및 조성물에 대한 지속적인 요구가 있다. 또한, 유익한 치료 효과를 나타내며, 동시에 특정 치료법(전신 FXR-지향 치료법과 같은)의 전신 투여로부터 야기되는 것과 같은 부작용을 줄이는, 조성물 및 방법에 대한 요구가 있다. 나아가, 장내 FXR만을 표적한 조성물에 대한 요구가 있고, 이는 장내의 유익한 항염증 효과를 야기한다. 본 발명에서 개시된 실시예들은 상기 요구들을 충족시키고, 장내 FXR을 표적하는 신규 화합물 및 조성물을 제공한다.
도 1a-1C는 간과 신장에서의 발현 부위에 상대적으로 FXR 표적 유전자의 발현 수치 증가를 나타내는 각각 비교 표현 차트와 두 막대그래프이다. 8주생 C57BL/6J 마우스는 삼일(도. 1a-1B) 또는 5일(도. 1C) 동안 경구(PO) 또는 복강 내(IP) 주입을 통해 비히클 또는 펙사라민(100 ㎎/㎏)으로 처리하였다.
도 1a는 3일 동안 경구 (PO) 또는 복강 내 (IP) 주입을 통해 비히클 또는 펙사라민(100 ㎎/㎏)으로 처리된 8주생 마우스에서 간, 신장 및 장을 포함하는 FXR 풍부 조직에서 FXR 표적 SHP 유전자 발현을 보여준다. FXR 표적 유전자의 발현은 qPCR에 의해 분석하였다. 유전자 발현은 비히클-처리 군에 대해 규격화하였다.
도 1b는 펙사라민(고체 막대)의 PO 투여를 보여주나, 비히클(개방 막대)을 보여주지 않고, 실질적으로 간 또는 신장이 아닌, 장내 FXR 표적 유전자 발현을 강화시킨다.
도 1c는 펙사라민의 IP 주입이 장내 이외에, 간 및 신장에 FXR 표적 유전자의 발현을 증가 시킨다는 것을 보여준다. 데이터는 SD ± 평균을 나타낸다. 통계 분석은 학생의 t 시험으로 수행하였다. * p <0.05, ** p <0.01
도 1d는 PO 또는 IP 주입을 통해 비히클 또는 펙사라민(100 mg/kg)으로 처리된 마우스에서, 펙사라민을 평가하기 위해 사용된 실험 절차를 도시하는 개략도이고, 혈청 펙사라민의 LC/MS 정량은 5일 후에 수행하였다.
도 1e는 도 1D에 기재된 바와 같이 투여 후 혈청 펙사라민 농도를 도시한 바차트이다. 데이터는 STD ± 평균값을 나타낸다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행되었다(* p <0.05, ** p <0.01).
도 1f는 경구로 전달된 펙사라민이 장에 있어서 제한됨을 도시하는 막대그래프를 나타낸 것입니다. 마우스는 5일간 PO(per os) 또는 복강 내 (IP) 주입을 통해 비히클 또는 펙사라민(100 ㎎/kg)을 투여받았다. 선택된 조직에서 PO 또는 IP 주입 후, FXR 표적 유전자 SHP의 발현을 나타냈다.
도. 2a-2g는 펙사라민으로 대사 항상성 향상 및 식이-유도 비만의 감소를 나타낸 그래프이다. 마우스는 14주 동안 높은 지방 식단(HFD)을 공급받았고, 이후 날마다 HFD로 5주 동안 비히클(오픈 박스) 또는 펙사라민(100 ㎎/㎏)(실선 박스) 경구 주사를 투여하였다. 데이터는 STD ± 평균을 나타낸다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다 (* p <0.05, ** p <0.01).
도 2a는 마우스의 체중의 변화를 도시하는 라인 차트로서, 상기 마우스는 14주 동안 고지방식이(HFD)를 공급하고, 이후 HDF로 5주 동안 비히클(오픈 박스) 또는 펙사라민(100 ㎎/㎏)(실선 박스)의 경구 주사 투여를 날마다 수행하였다. 그룹 당 n = 8.
도 2b는 본 연구의 완료시에 MRI에 의한 마우스 체중 조성을 나타낸다.
도 2c는 본 연구의 완료시 사타구니 지방(iWAT), 성선 지방(gWAT), 장간막 지방(mWAT), 간, 신장, 심장 및 비장의 습 중량을 보여줍니다.
도 2d는 인슐린, 콜레스테롤, 렙틴, 레시틴 및 트리글리세리드의 혈청 수치(샘플은 파라미터 분석을 위하여 8 시간-절식 후 수집)를 나타낸다.
도 2e는 본 연구의 완료시 사이토카인의 혈청 수치를 나타낸다.
도 2f는 펙사라민 처리가 글루코즈 간극을 개선시킨다는 것을 밝히는, 내당능 시험(GTT)을 나타내는 선 그래프이다.
도 2g는 펙사라민 처리가 인슐린 민감성을 개선 것을 보이는, 인슐린 내성 테스트(ITT)를 나타내는 선 그래프이다.
도 3a-3d는 정상 식이-공급 마우스에서 펙사라민 투여의 효과를 나타내는 선 그래프 및 막대그래프입니다. 상기 마우스는 5주 동안 PO를 통해 비히클 또는 펙사라민(100 ㎎/㎏)으로 처리하였다. 데이터는 STD ± 평균을 나타낸다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트 수행으로하였다(* P <0.05, ** p <0.01).
도 3a는 시간별 이산화탄소 생성 조성을 나타내는 선 그래프이다.
도 3b는 시간별 산소 소비 조성을 나타내는 선 그래프이다.
도 3c는 글루코스 내성 시험이다.
도 3d는 코어 체온을 나타내는 막대그래프이다.
도 4a는 마우스의 체중에 대한 다양한 투여량 수치에서 펙사라민의 효과를 나타내는 선 그래프로서, 상기 마우스는 14주 동안 HFD를 공급받고, 이어, 5주 동안 비히클 또는 펙사라민(10, 50 또는 100 ㎎/㎏)을 경구 주사 투여받았다. 데이터는 STD ± 평균을 나타낸다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다(* p <0.05, ** p <0.01).
도 4b는 펙사라민 또는 비히클과 함께 회장과 콜론 다음 치료의 조직학적 분석을 보여주는 디지털 이미지의 집합입니다. 마우스 14주 동안 HFD에 공급하고 HFD 5주 동안 비히클이나 펙사라민 (100 ㎎/㎏)의 매일 경구 주사를 투여하였다.
도 4c는 마우스에서 글루코스 내성 테스트의 선 그래프를 나타내고, 상기 마우스는 14주 동안 HFD를 공급하고 5주 동안 비히클 또는 펙사라민(10, 50 또는 100 ㎎/㎏)을 경구 주사를 투여한다. 데이터는 STD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다 (* p <0.05, ** p <0.01).
도 4d는 비히클이나 펙사라민(100 ㎎/㎏/5주 동안 하루 기준 OS)로 처리하고, 14주 HFD를 먹인 마우스에서 혈당 수치 선 그래프이다. 데이터는 STD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다(* p <0.05, ** p <0.01).
도 5a-5i는 5주 HFD 및 비히클 또는 펙사라민(100 ㎎/kg)으로 처리 14주생 HFD 공급 FXR-null 마우스의 회장에서 FXR이 펙사라민의 효과 (a) 체중 (B) 내당능 시험 (C), 인슐린 내성 시험 (D), 산소 소비(E) 이산화탄소 생산 (F) 코어 체온 (G) 갈색 지방 세포 유전자 발현, (H) 간 유전자 발현 및 (I) FXR 표적 유전자 발현에 요구됨을 보여준다. 데이터는 SD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 학생의 t 시험을 수행하였다. * P <0.05, ** p <0.01.
도 6a-6j는 펙사라민이 갈색 지방 조직의 신진 대사 속도를 향상시키는 OXPHOS을 증가시킨다는 것을 보여줍니다. 마우스는 14주 동안 HFD을 공급하고 HFD와 5주 동안 경구 투여에 의해 매일 비히클 또는 펙사라민(100 ㎎/㎏)을 투여하였다. 데이터는 STD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다 (* p <0.05, ** p <0.01).
도 6a는 제1주차 치료 기간동안 매일 음식물 섭취를 나타낸 바 차트이다.
도 6b는 이산화탄소 생성을 도시하는 선 차트이다.
도 6c는 산소 소비를 도시하는 선 차트이다.
도 6d는 주간 및 야간 누적 보행 수를 나타내는 막대차트입니다.
도 6e는 코어 체온을 나타내는 막대그래프이다.
도 6f는 조직학적 분석을 위한 갈색 지방 조직 (BAT)의 헤마톡신(hematoxyin) 및 에오신 염색을 보여줍니다.
도 6g는 BAT에서 핵 수용체의 상대적인 유전자 발현 및 여타 단백질 인코딩 유전자 즉, 미토콘드리아 생분해, 글루코즈 수송 및 Fa 산화를 도시한 바 차트이다.
도 6h는 BAT에서 전체 및 인산화 P38 단백질 발현 수치를 나타내는 겔 전기염동의 디지털 이미지의 집합이다. RaLa 수치은 로딩 제어로 표시됩니다.
도 6i는 비히클(오픈 바) 또는 펙사라민 투여(솔리드 바) 후, BAT에서 인산화된 p38의 상대적인 수치를 나타낸 바 차트이다.
도 6j는 비히클 또는 펙사라민 처리 후, 서혜부 지방 (iWAT), 성선 지방(gWAT)과 갈색 지방(BAT)에서 RNa 서열 전사 분석을 기반으로 OXPHOS 유전자의 상대적 발현의 변화를 나타낸 차트이다.
도 6k는 비히클 또는 펙사라민 치료 후 BAT에서 케모카인과 사이토카인 신호 전달에 관여하는 유전자의 변화의 히트 맵 도면이다.
도 6l은 BAT에 PKa 활성을 나타내는 막대그래프이다. 데이터는 SD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 학생의 t 시험을 수행하였다. * P <0.05, ** p <0.01.
도 6m은 호흡 교환 비율(RER)에 펙사라민의 효과를 나타내는 막대그래프이다. 마우스 14주 동안 HFD를 공급하고, HFD와 5주 동안 비히클이나 펙사라민(100 ㎎/㎏)의 매일 경구 주사를 투여하였다. 펙사라민 처리에 의한 호흡 교환 비율의 변화는 관찰되지 않았다.
도 6n은 혈청 젖산 농도에 펙사라민 투여의 효과를 나타내는 막대그래프이다. 마우스는 14주 동안 HFD 공급하고, HFD와 5주 동안 비히클이나 펙사라민(100 ㎎/㎏)의 매일 경구 주사를 투여하였다. 펙사라민 처치로 혈청 젖산 수치이 현저하게 감소하는 것으로 밝혀졌다. 데이터는 STD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다 (* p <0.05, ** p <0.01).
도 7a-7h는 비교하는 발현 차트 및 바 차트를 나타내고 있고, 이는 펙사라민이 내생 FGF15 신호와 Ba 조성물의 변화를 증가시킴을 설명한다. 마우스는 14주 동안 HFD을 공급하고 HFD와 5주 동안 비히클이나 펙사라민(100 ㎎/㎏)의 매일 경구 주사를 투여하였다. 막대그래프에서 오픈 바는 비히클 치료를 나타내고 솔리드 바는 펙사라민 치료를 나타내고, 데이터 STD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다(* p <0.05, ** p <0.01).
도 7a는 PO 펙사라민 투여에 따른 회장 FXR 표적 유전자의 발현의 변화를 도시한 히트 맵(열지도)이다.
도 7b는 회장 추출물로부터 FGF15 단백질 수치를 나타내는 막대그래프이다.
도 7c는 혈청에서 FGF15 단백질 수치를 나타내는 막대그래프이다.
도 7d는 담즙산 대사에 관여하는 간장의 유전자의 발현 변화를 나타내는 막대그래프이다.
도 7e는 총 혈청 담즙산(Ba) 수치를 도시하는 막대그래프이다.
도 7f는 담즙산의 조성 비율을 나타내는 막대그래프이다. 펙사라민에 의해 비접합 대 접합 콜린산의 비율이 상당하게 증가되었다.
도 7g는 장 투과성에서 변화를 나타내는 막대그래프이다.
도 7h는 점막 방어에 관련된 장내 유전자의 발현의 변화를 나타내는 막대그래프이다.
도 8은 ELISa에 의해 결정된 간장 Cyp7a1 수치를 나타내는 막대그래프이다. 데이터는 SD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 학생의 t 시험을 수행하였다. * P <0.05, ** p <0.01.
도 9는 펙사라민이 TGR5를 활성화하지 못하는 것을 나타내는 막대그래프이다. HEK293 세포는 caMP-반응 인자 루시페라제, β-갈락토시다제및 인간 TGR5에 대한 발현 벡터로 형질전환되었다. 24시간 형질 전환한 후, 세포는 펙사라민 또는 INT-777(TGR5 작용제)로 처리되었다.
Figure pct00062

도 10a-10f는 전신 TGR5의 활성화가 글루코즈 항상성에 영향을주는데 필요가 있음을 보여준다. HFD-공급 마우스는 14일 동안 os 당 비히클 처리하였고, 장에 제한된 TGR5 리간드 L755-0379(a, L755, 100 ㎎/kg, EC50 300 ㎚) 또는 전신 리간드 RO5527239(B, RO, 100 ㎎/kg. EC50 70 nM)로 처리되었다. C. PO 투여 후, 포털 및 꼬리 정맥에 Plasma L755 농도, D, 체중 곡선. E, 포도당 내성 검사. F, 글루코스 챌린지 후의 혈청 인슐린 수치. 데이터는 SD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 학생의 t 시험을 수행하였다. * P <0.05, ** p <0.01.
도. 11a-11n은 TGR5가 펙사라민의 효과의 서브셋 필요하다는 것을 보여준다. HFD-공급 TGR5 널 마우스 (N = 10, HFD로 오주 매일 100 ㎎/kg OS) 비히클 또는 펙사라민 처리하였다. (A) 회장 FXR 대상 유전자 발현 (B) 혈청 Ba 농도 (C) 공복 혈당 수치 (D) 내당능 시험 (E) 심체 온도 (F)의 산소 소모 속도 (G) 이산화탄소 생산 (H) 유전자 발현 BAT (I) 체중 곡선 (J)와 펙사라민 처리없이 TGR5 녹아웃 마우스의 가자미근에서 MRI (K) 인슐린 내성 검사 (L) 간 유전자 발현 (M) 간 TG 수치 (N) 및 유전자 발현 바디 조성입니다. 데이터는 SD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 학생의 t 시험을 수행하였다. * P <0.05, ** p <0.01.
도. 12a-12h는 펙사라민 염증을 감소시키고 지방 조직에서 지방 분해를 증가 시킨다는 것을 보여준다. 마우스를 14주 동안 HFD에 공급되고,이어서 HFD 5주 동안 비히클 또는 펙사라민 (100 밀리그램/kg)을 매일 PO 주입을 실시한다. 막대그래프에서 열린 바 비히클, 펙사라민의 고체 바 있으며, 데이터는 STD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다 (* p <0.05, ** p <0.01).
도 12a는 비히클과 펙사라민 처리된 마우스에서 장간막 흰색 지방 조직의 조직학적 섹션을 보여줍니다.
도 12b는 비히클이나 펙사라민 처리된 마우스의 생식선 지방 조직 (gWAT)에 TBK1, 총 인산화 IKK- 및 S6K의 단백질 발현 수치를 나타내는 젤의 사진 electrophoreses의 집합이다.
도 12c는 β-3 아드레날린 수용체 및 생식선 지방 조직의 다양한 사이토 카인의 상대 유전자 발현 수치를 나타내는 막대그래프이다.
도 12d는 총과 인산화 HSL (P-HSL)와 P65 성선과 사타구니 지방 조직의 단백질 발현 수치를 보여주는 겔 electrophoreses의 사진의 집합입니다.
도 12e는 비히클이나 펙사라민 처리된 마우스에서 카테콜아민의 혈청 수치를 나타내는 막대그래프이다.
도 12f는 비히클 또는 펙사라민 처리된 마우스에서 혈청 글리세롤 수치를 나타내는 막대그래프이다. 이소은 (1μg/kg) 0분 주입하고 프리 글리세롤 레벨은 지정된 시점에서 측정했다.
도 12g는 비히클 또는 펙사라민 처리된 마우스의 유리 지방산의 혈중 농도를 나타내는 바 차트이다. 데이터는 STD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다 (* p <0.05, ** p <0.01).
도 12h는 비히클 또는 펙사라민 처리된 마우스 (: 100X 배율)에서 서혜부 지방 조직 (iWAT) 갈색 지방과 같은 세포의 UCP1 염색을 보여줍니다.
도 12i 및 12j는 펙사라민이 iWAT에 OXPHOS을 향상시킴을 보여준다. 14주는 HFD에 유지 비히클 또는 펙사라민(5주 100 ㎎/kg/일 os)로 처리된 마우스는 HFD을 공급. (I) 지방 조직과 사타구니 지방 (iWAT)의 기질 혈관 분획 (SVF)의 (J) 산소 소비 속도의 갈변과 관련된 유전자의 변화. 데이터는 SD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 학생의 t 시험을 수행하였다. * P <0.05, ** p <0.01.
도 13은 생식선 백색 지방 조직 (gWAT)에서 다양한 단백질의 발현 수치를 나타내는 겔 electrophoreses (웨스턴 블랏)의 디지털 이미지의 집합이다. 14주는 HFD에 유지 비히클 또는 펙사라민 (50 ㎎ 또는 100 ㎎/㎏/5주 동안 하루 OS)로 처리하였다 위해 마우스는 HFD을 공급.
도 14는 펙사라민를 나타내는 막대그래프가 갈색 지방 조직 (BAT) 염증을 줄일 수 있다. 14주는 HFD에 유지 비히클 또는 펙사라민 (5 주에 100 ㎎/kg/일의 os)로 처리된 마우스는 HFD을 공급. BAT에서 염증성 사이토 카인의 발현. 데이터는 SD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 학생의 t 시험을 수행하였다. * P <0.05, ** p <0.01.
도 15a-15h는 펙사라민를받지 않은 마우스에 적은 체중 증가와 개선된 포도당 항상성 상대를 유도 펙사라민 조직학 얼룩 및 막대차트 시연의 집합입니다. 마우스 14주 동안 HFD을 공급하고 HFD 5주 동안 비히클이나 펙사라민 (100 ㎎/㎏) 매일 PO 주입을 실시하였다.
도 15a는 기저 간 포도당 생산 (HGP)를 나타내는 막대차트입니다.
도 15b는 포도당 처리 속도 (GDR)를 나타내는 막대차트입니다.
도 15c는 인슐린에 의해 막대차트를 보여주는 비율을 유리 지방산 (FFa) 억제한다.
도 15d는 혈증 - 정상 혈당 클램프에 의해 측정 인슐린에 의해 HGP 억제를 나타내는 막대그래프이다.
도 15e는 간 조직학에 대한 헤 마톡 실린 및 에오신 염색을 보여줍니다.
도 15f는 간에서 트리글리 세라이드 수치를 도시 한 바 차트이다.
도 15g는 글루코스 신 합성 및 지방 생성에 관여하는 유전자 간 유전자 발현 수치를 나타내는 막대그래프이다.
도 15h는 ALT의 혈중 농도를 나타내는 바 차트이다.
도. 15i-15k는 선 그래프 체중 인슐린 자극 GDR, 공복 인슐린 수치에 펙사라민 치료의 효과를 보여주는 두 막대그래프이다. 마우스 14주 동안 HFD을 공급하고 HFD 3주 동안 비히클이나 펙사라민 (100 ㎎/㎏)의 매일 경구 주사를 투여하였다. 펙사라민로 처리된 마우스 (2-3 그램) 초기 무거웠다. 3주 처리 후, 클램프 연구는 마우스에 대해 수행하였다. 데이터는 STD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다 (* p <0.05, ** p <0.01).
도 15i는 마우스의 두 그룹의 체중의 변화를 나타내는 선 그래프이다.
도 15j 인슐린 자극 GDR (IS-GDR)를 나타내는 바 차트이다.
도 15k는 공복 인슐린 수치를 도시 한 바 차트이다.
도 16a, 16b 및 16c는 NSSK00024, 펙사라민 및 DMSO의 중복 실행을위한 농도의 로그 값 대 FXR의 비율 활성화의 그래프이다.
도. 17a, 17b 및 17c는 NSSK00027, 펙사라민 및 DMSO의 중복 실행을위한 농도의 로그 값 대 FXR의 비율 활성화의 그래프이다.
도 18a, 18b 및 18c는 NSSK00089, 펙사라민 및 DMSO의 중복 실행을위한 농도의 로그 값 대 FXR의 비율 활성화의 그래프이다.
도. 19a, 19b 및 19c는 NSSK00096, 펙사라민 및 DMSO의 중복 실행을위한 농도의 로그 값 대 FXR의 비율 활성화의 그래프이다.
도. 20a, 20b 및 20c는 NSSK00110, 펙사라민 및 DMSO의 중복 실행을위한 농도의 로그 값 대 FXR의 비율 활성화의 그래프이다.
도 21은 NSSK00001, 펙사라민 및 DMSO에 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 22는 NSSK00006, 펙사라민 및 DMSO에 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 23은 NSSK00026, 펙사라민 및 DMSO에 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 24는 NSSK00039, 펙사라민 및 DMSO에 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 25는 NSSK00048, 펙사라민 및 DMSO에 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 26은 NSSK00057, 펙사라민 및 DMSO에 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 27은 NSSK00086, 펙사라민 및 DMSO에 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도. 28a와 28b는 중수 소화 펙사라민, 펙사라민 및 DMSO의 중복 실행의 몰 농도의 로그 값 대 비율 활동의 그래프이다.
도 29a-h는 생체 펙사라민 선택적 펙사라민 - 중수 소화된 유사체의 효과를 나타낸다. 펙사라민 및 아날로그 SaLK24 (NSSK00024) 및 SaLK110 (NSSK00110) 선택적 중수 소화의 표시 위치 (a) 구조. 약물 치료의 과정 동안 마우스의 (B) 몸 무게. 표시된 FXR 유사체와 (C) 전에 마우스의 코어 체온 (0 일)과 후 (14 일) 치료. 도 1 및 2주 표시된 Fex 유사체로 처리 후 OB/OB 마우스의 공복시 혈당치의 (D)의 변화. (E) 포도당 내성 검사 (GTT)가 표시된 아날로그와 2주 치료 후 산부인과/산부인과 마우스에서 수행. 표시된 유사체 2주 처리 후 OB/OB 마우스에서의 인슐린 수치를 공복 (F). GTT 분석 동안 측정 (G) 인슐린 분비, 표시된 아날로그와 2주 치료 후 산부인과/산부인과 마우스입니다. GTT 분석으로 측정시 (H) 글루카곤 유사 펩티드 -1 (GLP-1) 분비, 표시된 유사체 2주 처리 후 OB/OB 마우스이다.
도 30은 QPCR에 의해 측정한 Fex-D 또는 Salk110 치료 후 간에서 여러 가지 유전자의 발현을 나타낸 막대그래프이다. 데이터는 STD ± 평균을 나타냅니다. 통계 분석은 스튜던트 t 테스트로 수행하였다 (* p <0.05, ** p <0.01).
도 31은 펙사라민 유사체에 의한 선택 유전자 발현 변화를 비교하는 히트 맵입니다.
도 32는 Caco2 세포의 펙사라민의 상대 전송 속도와 펙사라민 유사체 여기에 제공된 (NSSK00024, NSSK00027, NSSK00089, NSSK00096 및 NSSK00110)뿐만 아니라 컨트롤을 나타내는 표입니다.
도 33a-33c는 쇼 펙사라민 처리 aPCmin 마우스는 악액질에 저항. 비히클 또는 Fex 처리 aPCmin 마우스의 (a)의 체중 측정. 비히클 또는 Fex의 (B) 표준화 체중 변화는 aPCmin 마우스를 처리하였다. 비히클과 Fex 처리 aPCmin 마우스의 (C) 생존 곡선.
도 34a-34d는 쇼 펙사라민 처리된 마우스 aPCmin 종양 부담을 감소시켰다. (a) 비히클 또는 Fex 총 종양 부담 23주 후에 aPCmin 마우스를 처리하였다. (B)의 비히클 또는 Fex 십이지장 종양 부담 23주 후에 aPCmin 마우스를 처리하였다. 비히클 또는 Fex의 (C) Jejunal 종양 부담 23주 후에 aPCmin 마우스를 처리하였다. (D) 비히클 또는 Fex의 회장 종양 부담 23주 후에 aPCmin 마우스를 처리하였다.
도 35a-35d는 APCmin 마우스의 펙사라민 치료는 종양의 크기와 분포를 줄일 수 있습니다. 비히클 Fex에서 십이지장 (a) 종양 크기 분포 23주 후에 aPCmin 마우스를 처리하였다. 비히클 Fex의 소장에서 (B) 종양 크기 분포 23주 후에 aPCmin 마우스를 처리하였다. 비히클 Fex lieum에서의 (C) 종양 크기 분포 23주 후에 aPCmin 마우스를 처리하였다. 비히클 Fex에 걸쳐 부위 (D) 종양 크기 분포 23주 후에 aPCmin 마우스를 처리하였다.
도 36은 펙사라민 처리가 순환 중성 지방을 감소 시킨다는 것을 보여 aPCmin 마우스에서 혈청의 디지털 이미지입니다.
도 37은 감소된 종양 크기 aPCmin 마우스의 십이지장 파라 포름 알데히드 고정된 장 부분을 나타내는 디지털 이미지이다. 비히클 또는 Fex의 고정 십이지장 조직의 대표 이미지를 23주 치료 후 aPCmin 마우스를 처리하였다. 흰색 삼각형 식별 종양 가리 비히클 처리된 마우스에 비해 Fex 종양 크기와 개수의 감소를 보였다.
도 38은 APCmin 마우스의 고정 장 섹션에서는 종양의 크기 감소 보였다 디지털 이미지 보여주는 공장 파라 포름 알데히드이다. 비히클 또는 Fex 고정 소장 조직의 대표적인 이미지를 23주 동안 투여 후 aPCmin 마우스를 처리하였다. 흰색 삼각형은 확인된 종양을 가리키고 비히클 처리된 마우스에 비해 Fex에서 종양의 크기와 수의 감소를 보였다.
도 39는 APCmin 마우스의 고정 장 섹션에서는 종양의 크기 감소 보였다 디지털 이미지 표시 회장 파라 포름 알데히드이다. 비히클 또는 Fex에서 고정 회장 조직의 대표적인 이미지를 23주 동안 투여 후 aPCmin 마우스를 처리하였다. 흰색 삼각형은 확인된 종양을 가리키고 비히클 처리된 마우스에 비해 Fex에서 종양의 크기와 수의 감소를 보였다.
도 40은 APCmin 마우스의 고정 장 섹션에서는 종양의 크기 감소 보였다 디지털 이미지 보여주는 대장 파라 포름 알데히드이다. 비히클 또는 Fex 고정 결장 조직의 대표 화상 23주 치료 후 aPCmin 마우스를 처리하였다. 흰색 삼각형은 확인된 종양을 가리 킵니다. 어떤 종양은 종양을 치료하는 비히클과 비교 Fex 처리된 마우스에서 관찰되지 않았다.
도 41은 장 L 세포의 산화 적 대사 FXR 활성을 조절의 효과를 나타내는 그래프이다. L 세포는 해마 분석기에서 FXR 작용제펙사라민 상기 FXR Guggulsterone 길항제, 또는 이들의 조합, 이들 종래의 산소 소모 속도 (OCR)의 측정을 시행하였다.
도. 42a-42c는 알코올성 간 질환의 메타 지노믹스 및 대사 체학을 보여줍니다. (a) 담즙산의 탈접합를 담당하는 효소 choloylglycine 가수 분해 효소의 활성은 알코올 간 질병 (aLD)이 증가되는 것을 나타내는 개략도. (B) 위장 3주위한 등열량 다이어트 또는 에탄올의 공급 및 (C) 후에 C57BL/6J 마우스의 혈장에서 접합 및 접합 담즙산의 수치를 나타내는 막대그래프 접합 및 접합 담즙의 수치를 나타내는 막대그래프 삼주에 대한 등열량 다이어트 또는 에탄올의 위장 공급 후 마우스의 간에서 산.
도. 43a와 43b는 (B 등열량 다이어트 (제어) 또는 에탄올 (튜 불린이 단백질 로딩 컨트롤로 제공된다)과의 삼주 위장 공급 다음 마우스의 간에서 Cyp7a1 단백질 수치의 웨스턴 블롯의 (a) 디지털 이미지입니다 ) 웨스턴 블롯에 의해 측정 Cyp7a1 단백질 수치를 정량화하는 막대그래프.
도. 44a-44c는 간 (B) 및 (C) 막대그래프 펙사라민의 투여는 간에서의 지방을 감소시켜, 예를 들면 알코올성 간 질환에서 간을 보호할 수 보여주는 간의 조직학 이미지 (a) 디지털 이미지이다 효소 aLT 및 중성 지방 (TG). C57BL/6J 마우스는 3주 연속 위장 공급을 통해 등열량 다이어트 또는 에탄올을 공급 병용 투여 펙사라민 (100 ㎎/㎏ /일 구강 투여) 또는 비히클이었다. (a) 비히클 또는 펙사라민 처리 후 에탄올 공급 마우스의 간 조직학적 단면. 비히클 (B) 혈청 알라닌 아미노 전이 효소 (aLT) 에탄올 다이어트 3주 후에 비히클 레벨 펙사라민 처리된 마우스의 막대그래프 (C) 간 트라이 글리세 라이드 수치 및 펙사라민 처리된 마우스 에탄올 또는 등열량 (대조군)식이 3 주후 .
도 45는 NSSK00024, 펙사라민 및 DMSO의 재시험 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 46은 NSSK00027, 펙사라민 및 DMSO의 재시험 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 47은 NSSK00089, 펙사라민 및 DMSO의 재시험 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 48은 NSSK00096, 펙사라민 및 DMSO의 재시험 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 49는 NSSK00110, 펙사라민 및 DMSO의 재시험 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
도 50은 중수 소화 feraramine, 펙사라민 및 DMSO의 재시험 대한 농도의 로그 값 대 FXR 비율 활성의 그래프이다.
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 US 가출원 번호. 61/952,763(2014.03.13) 및 62/061,607(2014.10.08)에 우선권 주장 출원이며, 상기 두 가출원은 본 명세서에 참조로 포함된다.
정부 지원 감사의 글
본 발명은 국립 보건 연구소(NIH)의해 수여 부여된 번호 R24-DK090962 하에 정부 지원으로 이루어졌다. 상기 정부는 본 발명에 있어서 일정한 권리를 갖는다.
I. 용어
다음의 용어와 방법의 설명은 본 발명을 더 상세히 설명하기 위해 본 발명의 실시에있어서 당업자를 안내하기 위해 제공된다. 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 단수 형태 "a(하나)", "an(하나)"및 "the(상기)", 하나 또는 그 이상의 1보다 큰 것을 말한다. 예를 들어, "FXR 작용제를 포함하는"이라는 용어는 단일 또는 복수의 FXR 작용제를 포함하고, "적어도 하나의 FXR 작용제를 포함하는: 구문과 상등한 것으로 고려될 수 있다. 용어 "or(또는)"은 명백히 다르게 제시하지 않는 한, 명시된 선택적 요소들 중 단일 요소 또는 둘 또는 그 이상의 요소들의 조합을 말한다. 본원에서 사용된, "comprise(포함한다)"는 "include(포함한다)"를 뜻한다. 이에, "a 또는 B를 포함한다"는 추가적인 요소의 배제없이, "a, B, 또는 a 및 B를 포함한다"를 뜻한다. 본 명세서에 언급된 GenBank® 기탁 번호의 날짜는 적어도 2014. 03. 13일에 이용 가능한 서열이다. 본 명세서에 인용된 모든 참조, 특허 및 특허 출원, 및 GenBank® 기탁 번호는 참조로 포함된다.
달리 설명하지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 일반적으로 본 발명이 속하는 분야의 당업자에게 이해되는 동일한 의미를 갖는다. 방법 및 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 물질을 실시하거나 본 발명의 시험에 사용할 수 있지만 적당한 방법과 재료를 설명한다. 재료, 방법 및 예는 단지 예시이며 제한되지 않도록 의도된다.
구체적으로 달리 언급하거나 문맥상 달리 표시되지 않는 한, 모든 기(group)는 본원에서 치환기를 포함하는 것으로 이해된다. 치환 그룹은 특정 기 또는 라디칼의 하나 이상의 수소가 각각, 또 다른 하나에 독립적으로, 동일하거나 다른 비-수소 치환체로 치환됨을 의미한다. 예시적인 치환기를 하기에 나타내었다.
특정 그룹(기, gruop) 또는 라디칼에서 포화 탄소 원자에 하나 또는 그 이상의 수소(단일 탄소에서 임의의 두개의 수소는 =O, =NR70, =N-OR70, =N2 또는 =S로 치환될 수 있다)에 대한 치환을 위한 치환기는, 특별히 제한되지 않는 한, -R60, 할로, 중수소, =O, -OR70, -SR70, -NR80R80, 트리할로메틸, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -SO2R70, -SO2O-M+, -SO2OR70, -OSO2R70, -OSO2OM+, -OSO2OR70, -P(O)(O)2(M+)2, -P(O)(OR70)OM+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 -M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 또는 -NR70C(NR70)NR80R80이고, 여기서 R60은 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬로부터 선택되고, 각각은 선택적으로 더 치환될 수 있고; 각각의 R70은 독립적으로 수소 또는 R60이고; 각각의 R80은 독립적으로 R70 또는 대안적으로, 두개의 R80은, 함께 질소 원자로 상호를 연결하고, 5-, 6- 또는 7-원자 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이는 선택적으로 1 내지 4의 동일하거나 또는 다른 O, N 또는 S로부터 선택되는 헤테로원자를 포함할 수 있고, 상기 N은 -H 또는 C1-C3 알킬 치환체를 가질 수 있고; 및 각각의 M+는 총 단일 양성자 전하의 반대 이온이다. 각각의 M+는 독립적으로, 예를 들어, 알칼리 이온, 예를 들어, K+, Na+, Li+; 암모늄이온, 예를 들어 +N(R60)4; 또는 알칼리 토금속 이온, 예를 들어, [Ca2 +]0.5, [Mg2 +]0.5, 또는 [Ba2 +]0.5일 수 있다("아래첨자 0.5"는 예를 들어 이가 알칼리 토금속 이온에 대한 반대이온 중 하나가 본 발명의 화합물 및 여타 일반적인 반대이온, 예를 들어 클로라이드의 이온화된 형태일 수 있고, 또는 본 발명의 두개의 이온화된 화합물은 이가 알칼리 토금속에 대한 반대이온의 역할을할 수 있고, 또는 본 발명의 두번 이온화된 화합물은 알칼리 토금속 이온에 대한 반대이온으로 역할을할 수 있다). 특정 예시로, -NR80R80은 -NH2, -NH-알킬, N-피롤리디닐, N-피페라지닐, 4N-메틸-피페라진-1-일, N-몰폴리닐 및 -N(알킬)2, 예를 들어, -N(메틸)2 또는 -N(메틸)(에틸)을 포함하는 것을 뜻한다.
"치환된" 알켄, 사이클로알켄, 알카인, 아릴 및 헤테로아릴기에서 불포화 탄소 원자에 수소에 대한 치환기는, 특별히 제한되지 않는 한, -R60, 할로, 중수소, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80 +, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -SO2R70, -SO3 -M+, -SO3R70, -OSO2R70, -OSO3 -M+, -OSO3R70, -PO3-2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO2 -M+, -CO2R70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2 -M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2 -M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 또는 -NR70C(NR70)NR80R80이고, 여기서 R60, R70, R80 및 M+는 상기에서 정의한 바와 같고, 알켄 또는 알카인 치환의 경우, 상기 치환체는 -O-M+, -OR70, -SR70, 또는 -S-M+이 아니다.
"치환된" 헤테로고리 작용기에서 질소 원자의 수소를 대체하기 위한 치환기는, 특별히 제한되지 않는 한, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, 트리할로메틸, -CF3, -CN, -NO, -NO2, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -S(O)2R70, -S(O)2O-M+, -S(O)2OR70, -OS(O)2R70, -OS(O)2O-M+, -OS(O)2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 또는 -NR70C(NR70)NR80R80이고, 여기서 R60, R70, R80 및 M+는 상기에서 정의한 바와 같다.
바람직한 실시예에서, 치환되는 작용기는 1개의 치환체, 1 또는 2개의 치환체, 1, 2, 또는 3개의 치환체 또는 1, 2, 3, 또는 4개의 치환체를 갖는다.
또한, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴을 포함하는 것으로 의도되지 않는 것으로 이해된다. 상기 허용할 수 없는 치환 패턴은 당해 분야에서 통상의 지식을 가진 사람에 의해 이해된다.
나아가, 해당 분야의 통상의 기술자라면, 만일 한 원자가 최외각 전자가 요건을 만족시키기 위한 충분한 특정 결합을 가지지 않는 것으로 나타날 경우, 예를 들어, 명백한 3가 탄소, 상기 원자가 요건을 충족시키기 위한 충분한 함축적인 수소가 존재하는 것으로 이해할 수 있다.
본 명세서에서 사용된, 물결선 "
Figure pct00063
"은 작용기 또는 라디칼에 대한 부착점을 나타낸다.
"알킬"은 탄화수소기이되, 포화된 탄소쇄를 가지고, 이는, 특별히 제한하지 않는 한, 선택적으로 치환될 수 있고, 특히 상기 "치환된"의 정의에 개시된 바와 같은 치환체로 치환될 수 있다. 상기 쇄는 고리, 분지쇄 또는 직쇄일 수 있다. 용어 "저가 알킬"은 탄소 수 1-10을 포함하는 알킬쇄를 말하고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, 3-펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐 또는 데실이 있다. 또한, 예의 형태로, 메틸기, 에틸기, n-프로필 및 이소프로필기는 모두 용어 C1-3 알킬로 표시될 수 있다. 이처럼 더 큰 수의 범위 탄소수를 가리키는 용어는 상기 수치 번위 내에 속하는 임의의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기(hydrocarbyl)를 나타낸다. 이러한 포괄성은 상기와 같은 수치 범위를 포함하는 탄화수소기 용어에 적용된다. 용어 알케닐 및 알카이닐은 각각 하나 또는 그 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 함유하는 탄소쇄를 가지는 탄화수호 작용기를 말한다.
"알킬렌"은 특별히 제한하지 않는 한, 이가 포화 지방족 탄화수소기이되, 바람직하게 1 내지 10 탄소 원자를 가지며, 보다 바람직하게 1 내지 4 탄소 원자를 가지고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 선택적으로 치환될 수 있고, 특히 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다. 상기 용어의 예시로는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), n-프로필렌(-CH2CH2CH2-), 이소-프로필렌(-CH2CH(CH3)-) 또는 (-CH(CH3)CH2-), 등의 작용기가 있다.
"알케닐렌"은 이가 불포화 지방족 탄화수소기이되, 바람직하게 2 내지 10 탄소 원자, 보다 바람직하게 2 내지 4 탄소 원자를 가지고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 적어도 하나의 이중 결합을 포함한다. 특별히 제한하지 않는 한, 상기 작용기는 선택적으로 치환될 수 있고, 특히 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다. 상기 용어의 예시로는 에테닐렌(-CH=CH-) 및 프로페닐렌(-CH=CHCH2-) 등의 작용기가 있다.
"알카이닐렌"은 이가 불포화 지방족 탄화수소기이되, 바람직하게 2 내지 10 탄소 원자, 보다 바람직하게 2 내지 4 탄소 원자를 가지고, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 적어도 하나의 삼중 결합을 포함한다. 특별히 제한하지 않는 한, 상기 작용기는 선택적으로 치환될 수 있고, 특히 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다. 상기 용어의 예시로는 에티닐렌(-C≡C-) 및 n-프로피닐렌(-C≡CCH2-) 등의 작용기가 있다.
"알킬싸이오"는 -S-알킬 작용기를 말한다.
"알콕시"는 -O-알킬 작용기를 말한다. 예시의 형태로, 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, t-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, 등을 포함한다.
"아실"은 H-C(O)-, 알킬-C(O)-, 알케닐-C(O)-, 알카이닐-C(O)-, 사이클로알킬-C(O)-, 사이클로알케닐-C(O)-, 아릴-C(O)-, 헤테로아릴-C(O)-, 또는 헤테로고리-C(O)- 작용기를 말한다. 예시의 형태로, "아실"은 "아세틸" CH3C(O)- 작용기를 포함한다.
"아미노"는 -NR21R22 작용기를 말하고, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리로부터 선택되고, 또는 여기서 R21 및 R22는 선택적으로 함께 이에 결합된 질소로 연결되어 헤테로고리 작용기를 형성한다.
"아미노설포닐"은 -SO2NR21R22 작용기를 말하고, 여기서 R21 및 R22는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로아릴, 또는 헤테로고리로부터 선택되고, 또는 여기서 R21 및 R22는 선택적으로 함께 이에 결합된 질소로 연결되어 헤테로고리 작용기를 형성한다.
"아릴" 또는 "ar"은 방향족 모이어티를 말하고, 예를 들어 탄소고리 작용기이되, 6 내지 15 탄소 원자로 단일 고리를 가지고(예, 페닐) 또는 다중 융합 고리(예, 나프틸 또는 안트릴), 여기서 상기 융합 고리 중 적어도 하나는 방향족이고(예, 2-벤즈옥사졸리논, 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-온-7-일, 9,10-디하이드로페난트렌, 등), 부착점은 상기 방향족 아릴 작용기의 원자를 통한다. 특별히 제한하지 않는 한, 상기 아릴기는 선택적으로 치환될 수 있고, 특히 본 명세서에 개시된 치환체로 치환될 수 있다.
바람직하게 아릴 작용기는 페닐 및 나프틸을 포함한다.
"알케닐"은 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소기 작용기를 말하되, 2 내지 6 탄소 원자를 가지고, 바람직하게 2 내지 4 탄소 원자를 가지고, 적어도 1개의 이중 결합을 가진다. 특별히 제한하지 않는 한, 상기 알케닐 작용기는 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 작용기는 예로서, 바이-비닐, 알릴, 및 부-3-텐-1-일이 있다. 특별히 제한하지 않는 한, cis 및 trans 이성질체 또는 상기 이성질체의 혼합물은 상기 용어에 포함된다.
"알키닐"은 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기 작용기를 말하되, 2 내지 6 탄소 원자를 가지고, 바람직하게 2 내지 4 탄소 원자를 가지고, 삼중 결합 불포화 자리를 적어도 1개 가진다. 특별히 제한하지 않는 한, 상기 알키닐 작용기는 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 작용기의 예시로, 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐이 있다.
"보론 산"은 -B(OR)2 작용기를 말하되, 각각의 R은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, 아릴로부터 선택되거나, 또는 상기 R 치환기들은 고리를 형성하되, 상기 고리의 예로는 피콜리네이트 에스테르
Figure pct00064
또는 카테콜 에스테르
Figure pct00065
가 있다.
"사이클로알킬"은 고리 알킬 작용기를 말하되, 3 내지 10 탄소 원자로 단일 고리를 가지며 형성되고, 이는 특별히 제한하지 않는 한, 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 사이클로알킬 작용기의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 등을 포함한다.
"사이클로알케닐"은 고리 알케닐 작용기를 말하되, 3 내지 10 탄소 원자로 단일 고리를 가지며 형성되고, 이는 특별히 제한하지 않는 한, 선택적으로 치환될 수 있다. 적합한 사이클로알케닐 작용기의 예로는 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 및 사이클로부테닐을 포함한다.
"할로", "할라이드" 또는 "할로젠"은 불소, 염소, 브로모, 및 아이오도(요오도)를 말하고, 바람직하게 불소 또는 염소이다.
"히드록시" 또는 "히드록실"은 -OH 작용기를 말한다.
"헤테로아릴"은 방향족 작용기를 말하되, 고리 내에, 1 내지 10 탄소 원자 및 적어도 하나, 및 그 아상의 일반적으로 1 내지 4, 헤테로원자를 가지고, 상기 헤테로원자는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된다. 특별히 제한하지 않는 한, 상기 헤테로아릴 작용기는 선택적으로 치환될 수 있다. 상기 헤테로아릴 작용기는 단일 고리를 가질 수 있고(예, 피리디닐, 이미다졸일 또는 퓨릴) 또는 다중 융합 고리(예, 인돌리지닐, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸일, 벤조피라졸일 또는 벤조싸이에닐)을 가질 수 있고, 여기서 상기 융합 고리 중 적어도 하나는 방향족이고 헤테로원자를 포함하거나 포함하지 않을 수 있고, 부착점은 방향족 고리의 원자를 통한다. 한 실시예로, 질소 및/또는 황 고리 원자의 헤테로아릴 작용기는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드(N→O), 설피닐, 또는 설포닐 모이어티를 제공한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리디닐, 피롤일, 인돌일, 싸이오페닐, 벤조피라졸일, 및 퓨라닐을 포함한다.
"헤테로고리", "헤테로사이클", "헤테로사이클로알킬" 및 "헤테로사이클일"은 포화 또는 불포화 작용기를 말하되, 단일 고리 또는 다중 융합 고리를 가지고, 상기 융합 고리는 융합되거나, 가교되거나 및 스파이로 고리 계를 포함하고, 3 내지 15 고리 원자를 가지고, 적어도 하나, 및 그 이상 일반적으로 1 내지 4 헤테로원자를 포함한다. 상기 헤테로원자는 질소, 황, 또는 산소로부터 선택된다. 특별히 제한하지 않는 한, 상기 작용기는 선택적으로 치환될 수 잇다. 융합 고리 계에서, 하나 또는 그 이상의 고리는 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있고, 부착점은 비-아로마틱 고리를 통한다. 한 실시예로, 상기 헤테로고리 작용기의 질소 및/또는 황 원자는 선택적으로 산화되어 N-옥사이드, -S(O)-, 또는 -SO2- 모이어티를 제공한다.
헤테로사이클 및 헤테로아릴의 예로는, 이에 제한되지 않으나, 아케티딘, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌리진, 이소인돌, 인돌, 디하이드로인돌, 인다졸, 퓨린, 퀴놀리진, 이소퀴놀린, 퀴놀린, 프탈라진, 나프틸피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 시놀린, 프테리딘, 카바졸, 카보린, 페나트리딘, 아크리딘, 페나트롤린, 이소싸이아졸, 페나진, 이속사졸, 페녹사진, 페노싸이아진, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌린, 프탈이미드, 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린, 4,5,6,7-테트로하이드로벤조[b]싸이오펜, 싸이아졸, 싸이아졸리딘, 싸이오펜, 벤조[b]싸이오펜, 모폴리닐, 싸이오모폴리닐(또한, 싸이아모폴리닐로 표현됨), 1,1-디옥소싸이오모폴리닐, 피페리딘일, 피롤리딘, 테트라히드로퓨라닐, 등을 포함한다.
"니트로"는 -NO2 작용기를 말한다.
"다중고리(polycyclic)"는 포화 또는 불포화 다중 고리 계를 말하되, 약 5 내지 약 25 탄소 원자를 가지고 둘 또는 그 이상의 고리(예, 2, 3, 4, 또는 5 고리)를 가진다. 상기 고리는 융합되어 및/또는 가교되어 다중 고리 계를 형성하고, 특별히 제한하지 않는 한, 선택적으로 치환될 수 있다. 예를 들어, 상기 용어는 바이사이클로 [4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 고리 계를 포함하고, 하기 가교 고리 계를 포함한다:
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
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Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
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Figure pct00076
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Figure pct00077
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Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
(즉, [2.1.1], [2.2.1], [3.3.3], [4.3.1], [2.2.2], [4.2.2], [4.2.1], [4.3.2], [3.1.1], [3.2.1], [4.3.3], [3.3.2], [3.2.2], [3.3.1] 및 [4.1.1] 다중 고리, 각각), 및 아다만틸(adamantyl). 다중고리 작용기는 임의의 합성 가능한 위치를 통해 상기 화합물의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 만약 입체 중심(stereocenter)이 생기면 모든 가능한 입체중심이 고려된다. 여타 다중탄소고리와 같이, 이러한 대표적인 바이사이클로 및 융합 고리 계는 선택적으로 상기 고리 계 내에 하나 또는 그 이상의 이중 결합을 포함할 수 있다.
"설포닐"은 -SO2- 작용기를 말하고, -SO2-알킬, -SO2-알케닐, -SO2-사이클로알킬, -SO2-사이클로알케닐, -SO2-아릴, -SO2-헤테로아릴, 또는 -SO2-헤테로고리, 여기서 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로고리는 본 명세서에 정의된 바와 같다. 설포닐은 메틸-SO2-, 페닐-SO2-, 및 4-메틸페닐-SO2-를 포함한다.
용어 "카복실 생체등배전자의" 또는 "카복실 생체등배전자체(bioisostere)"는 카복실 작용기에 비슷한 물리적 또는 화학적 성질을 가지는 작용기를 말하되, 넓게 유사한 생물학적 특성을 나타내면서, 이는 독성을 줄일 수 있고 또는 화합물의 활성을 수정할 수 있고, 상기 화합물의 대사를 변경할 수 있다. 예시적인, 카복실 생체등배전자체는, 이에 제한되지 않으나,
Figure pct00081
를 포함하고, 여기서, X7, Y7, 및 Z7은 각각 독립적으로 N, CH2 또는 CO로부터 선택되고;
Figure pct00082
여기서, X8은 O, S 또는 NMe로부터 선택되고;
Figure pct00083
여기서, X9는 O, N, S, CH 또는 CH2로부터 선택되고;
Figure pct00084
또는
Figure pct00085
을 포함한다.
본 발명에서 고려되는 추가 카복실 생체등배전자체 작용기는
Figure pct00086
를 포함한다.
본 발명에 개시된 화합물의 특정 예는 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함하고; 이에, 상기 화합물은 다른 입체이성질 형태로 존재할 수 있다.
따라서, 화합물 및 조성물은 개별적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 입체이성질 혼합물로서 제공될 수 있고, 예를 들어, 라세믹 혼합물을 포함한다. 특정 실시예에서 본 명세서에 개시된 화합물은 실질적인 순수 단일 거울상 형태로 합성되거나 또는 정제될 수 있고, 예를 들어 90%의 거울상체 과잉률로, 95%의 거울상체 과잉률로, 97%의 거울상체 과잉률로 또는 심지어 99%의 거울상체 과잉률로보다 크게, 예를 들어 순수 거울상체 형태일 수 있다.
또한, 개시된 화합물의 전구 약물도 본원에서 고려된다. 전구 약물은 생체 내에서 생리학적 작용을 통해 화학적으로 변형되는 활성 또는 비활성 화합물이되, 상기 생리학적 작용의 예로는 가수분해, 대사 등이 있고, 상기 전구 화합물을 대상에 투여함에 따라 활성 화합물로 변형된다. 본 명세서에 사용된 용어 "전구 약물"은 약학적으로 허용 가능한 유도체를 뜻하고, 예를 들어 에스테르, 아미드 및 포스페이트가 있고, 생체 내에서 상기 유도체의 생체변형으로부터 야기된 생성물은 본 명세서에 개시된 화합물로 정의되는 활성 약물이다. 전구 약물은 바람직하게 우수한 수용성을 가지고, 향상된 생체 이용률을 가지며, 생체 내에서 활성 억제제로 대사된다. 본 명세서에 개시된 화합물의 전구 약물은 상기 화합물에 존재하는 작용기를 변경함으로써 제조될 수 있고, 예를 들어 상기 변경은 모 화합물로 일상적인 조작 또는 생체 내에서 분해되는 방식이다. 전구 약물의 제조 및 사용에 관련된 적합성 및 기술은 해당 분야의 통상의 기술자에게 잘 알려져있다. 에스테르를 포함하는 전구 약물에 대한 일반적 논의로 Svensson and Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988) and Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985)을 참조할 수 있다.
또한, 용어 "전구 약물"은 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도되고, 상기 담체는 상기 전구 약물이 대상에 투여되었을 때, 생체 내에서 본 발명의 활성 모 약물을 방출한다. 전구 약물은 상기 약학적 활성제와 비교하여 증가된 특성을 가지기 때문에, 예를 들어, 용해도 및 생체 이용률, 본 명세서에 개시된 상기 화합물은 전구 약물의 형태로 전달된다. 이에, 본 발명에 개시된 화합물의 전구 약물도 고려되고, 전구 약물 전달 방법 및 상기 전구 약물을 함유하는 조성물도 고려된다. 상기 개시된 화합물의 전구 약물은 일반적으로 상기 화합물에 존재하는 하나 또는 그 이상의 작용기를 변경함으로써 제조되고, 상기 변경은 예를 들어, 일반적인 조작 또는 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 수득하는 방법일 수 있다. 전구 약물은 포스포네이트 및/또는 아미노기를 가지는 화합물을 포함하되, 이는 생체 내에서 분해되는 임의의 작용기로 작용기화된 것으로 각각 상기 상응하는 아미노 및/또는 포스포네이트 작용기로 수득된다. 전구 약물의 예로는, 제한없이, 아실화된 아미노기, 아스코르베이트 모이어티, 오쏘 에스테르, 이미데이트 작용기 및/또는 포스포네이트 에스테르 또는 포스포네이트 아미드 작용기를 가지는 화합물을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염을 말하되, 여기서 염은 해당 분야에 잘 알려진 다양한 유기 및 무기 반대 이온으로부터 유도된 것이고, 단지 예로서, 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테타라알킬암모늄, 등을 포함한다. 만일 상기 분자가 염기성 작용기를 포함하면, 약학적으로 허용 가능한 염은 유기 또는 무기 산의 염을 포함하고, 예를 들어 염산염, 브롬산염, 주석산염, 메실레이트, 아세테이트, 말레이트, 옥살레이트, 등을 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 실질적으로 생리학적으로 불활성인 물질을 의미하되, 약학적 조성물에 첨가제로서 사용된다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 부형제는 약학적 조성물의 입자 내에 통합될 수 있고, 또는 약학적 조성물의 입자와 물리적으로 혼합될 수 있다. 예를 들어, 부형제는 담체, 향료, 증점제, 희석제, 완충액, 방부제, 또는 계면 활성제로 사용될 수 있고, 및/또는 약학 조성물의 특성을 변경하기 위해 사용될 수 있다. 부형제의 예로는, 이에 제한되지 않으나, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 1000 수시네이트(바이타민 E TPGS, 또는 TPGS), 디팔미토일 포스파티딜 콜린(DPPC), 트레할로즈, 소듐 바이카보네이트, 글리신, 시트르산 나트륨, 및 락토즈를 포함한다.
"장용피(장용 코팅)"는 개시 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물을 도포하는 것과 같은 코팅을 말하되, 이로부터 붕해, 소화 등 예를 들어 위내에서, 위의 pH EH는 효소에 의한 것으로부터 약물을 보호하는 것을 돕는다. 일반적으로, 상기 코팅은 상기 약물이 위에서 소화되는 것을 방지하고, 약물이 장으로 운반될 수 있도록 한다.
본 명세서에서 사용된, 용어 "투여", "투여하는 단계", "투여(administer)" 등은 목적하는 생물학적 작용의 부위에 조성물 또는 제제의 운반을 가능하게 하는데 사용될 수 있는 방법을 말한다. 상기 방법은, 이에 제한되지 않으나, 경구 경로, 십이지장내 경로 및 직장 투여를 포함한다. 본 명세서에 개시된 선택적으로 사용되는 제제및 방법인 투여 기술은 예를 들어, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington's, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa.에서 찾아볼 수 있다. 특정 실시예로, 본 명세서에 개시된 제제및 조성물은 경구로 투여된다.
용어 "칼로리"는 에너지의 양을 말하되, 예를 들어, 1℃만큼 1g의 물의 온도를 올리기 위해 요구되는 열이다. 의약, 영양학, 및 운동 과학과 같은 다양한 분야에서, 상기 용어 "칼로리"는 흔히 킬로칼로리를 설명하는데 사용된다. 킬로칼로리는 1℃만큼 1kg의 물의 온도를 올리기 위해 요구되는 에너지의 양이다. 1 킬로칼로리는 1000칼로리와 같다. 상기 킬로칼로리는 kc, kcal 또는 Cal로 축약되고, 반면 상기 칼로리 또는 그램 칼로리는 cal로 축약된다. 몇몇 실시예로, 상기 대상의 음식 섭취는 전체 칼로리 소모량의 관점에서 측정된다. 이와 같이, 몇몇 실시예로, 지방 섭취는 지방으로부터 칼로리 관점에서 측정될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "공동-투여" "조합으로 투여" 및 문법적 등가표현은, 한명의 환자에게 선택된 치료제의 투여를 포함하는 것을 의미하고, 치료 요법을 포함하는 것으로 의도되며, 여기서 상기 제제는 같거나 또는 다른 시간에 또는 투여의 같거나 다른 경로를 통해 투여된다. 몇몇 실시예로, 상기 본 명세서에 개시된 제제는 여타 제제와 공동-투여된다.
상기 용어는 둘 또는 그 이상의 제제를 상기 대상에 투여하는 것을 포함하고, 제제및/또는 대사체 둘 모두 동일한 시간에 상기 대상에 존재한다. 이들은 분리된 조성물로 동시 투여, 분리된 조성물로 다른 시간 투여, 및/또는 두 제제가 존재하는 한 조성물로투여를 포함한다. 이에, 몇몇 실시예로, 본 명세서에 개시된 상기 제제및 여타 제제는 단일 조성물로 투여된다. 몇몇 실시예로, 본 명세서에 개시된 제제및 여타 제제는 상기 조성물에 혼합되어 있다.
본 명세서에 개시된 용어 "유효량" "약학적으로 유효량" 또는 "치료학적 유효량"은 목적하는 결과를 달성할 수 있을 정도의 적어도 하나의 투여되는 제제의 충분한 양을 말하고, 상기 목적하는 결과는 예를 들어, 처치되는 질환 또는 상태의 하나 또는 그 이상의 증상이 어느 정도 완화되는 것을 말한다. 특정 예로, 상기 결과는 질환의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감이고, 또는 생물학적 계의 임의의 여타 목적하는 변화이다. 특정 예로, 치료 용도에 대한 "유효량"은 질환에서 임상학적으로 중요한 감소를 제공하기 위해 요구되는 본원에 설정된 제제를 포함하는 조성물의 양이다. 임의의 개별적인 경우에 적절한 "유효" 량은 임의의 적합한 기술을 사용하여 결정될 수 있고, 상기 기술의 예로는 복용량 단계적 확대 연구가 있다.
"장 내분비선 펩티드 분비를 강화(Enhancing enteroendocrine peptide secretion)"는 장 내분비선 펩티드제의 수치에서 충분한 증가를 말하되, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 임의의 질환 또는 장애를 치료 및/또는 개체의 또는 대상의 음식 섭취를 감소 및/또는 대상에 식욕을 억제하기 위해, 대상에 배고픔을 감소시키기 위한 것이다.
"FXR": farnesoid X 수용체(또한, 핵 수용체 하위군 1, 그룹 H, 멤버 4(NR1H4))(OMIM:603826): 이 단백질은 담즙산에 대한 수용체로서 기능하고, 담즙산이 결합될 때, 담즙산 합성 및 수송과 연관된 유전자의 발현을 조절한다. FXR은 간 및 장에서 높은 수치로 발현된다. 체노디옥시콜린산 및 여타 담즙산은 FXR의 천연 리간드이다. 여타 핵 수용체와 유사하게, 활성화될 시, FXR은 세포 핵에 전위되고, 다이머를 형성하며(이 경우, RXR과 헤테로다이머), 및 DNa에 호르몬 반응 요소와 결합하고, 이는 특정 유전자의 발현을 상승- 또는 하강-조절한다.FXR활성화의 일차적 기능 중 하나는 콜레스테롤 7 알파-히드록시라제(CYP7a1)의 억제이고, 이 효소는 콜레스테롤로부터 담즙산 합성에 속도-결정 효소이다. FXR은 직접적으로 상기 CYP7a1 촉진제와 결합하지 않는다.이보다는, FXR은 SHP(small heterodimer partner)의 발현을 유도하고, 이어서, 이는 상기 CYP7a1 유전자의 전사를 억제하는 기능을 한다. 상기와 같은 방법에서, 음성 피드백 경로는 세포 수치가 이미 높은 경우, 담즙산의 합성이 억제된다. FXR 서열은 공개적으로 사용가능하고, 예를 들어 GenBank® 서열 데이터베이스(예, 가입 번호 NP_001193906 (인간 단백질) 및 NP_001156976 (마우스, 단백질) 및 NM_001206977 (인간, 핵산) 및 NM_001163504 (마우스, 핵산))로부터 이용할 수 있다.
용어 "대사 장애"는 탄수화물, 지방, 단백질, 핵산 또는 이의 조합의 정상적인 대사에 변화를 포함하는 임의의 장애를 말한다. 대사 장애는 대사 경료에서 결핍 또는 과도와 관련되고, 핵산, 단백질, 지방, 및/또는 탄수화물의 대사에 불균형을 초래한다. 대사에 영향을 주는 인자로는, 이에 제한되지 않으나, 분비(호르몬) 조절 시스템(예, GLP-1, GLP-2, 옥신토모둘린(oxyntomodulin), PYY 또는 이와 같은 것을 포함하는 내분비선 호르몬, 인슐린 경로), 신경 조절계(예, 뇌의 GLP-1) 또는 이와 같은 것을 포함한다.
용어 "신진 대사 속도"는 상기 대상(subject)의 에너지를 소모할 경우의 속도를 말한다. 또한, 이는 대사 속도, 에너지 소모 속도로 알려져 있고, 개체의 대사의 전체적인 활성을 반영한다. 용어 기초 대사는 완전한 휴식에서 개체의 생체 기능을 유지하기 위해 요구되는 에너지의 최소량을 말하고, 편하고 온화한 환경에서 쉬면서 깨어있는 공복의 개체에서 기초 대사 속도로 측정된다. 용어 "기초 대사 속도"는 휴식 상태에서 개체에 의해 사용되는 에너지의 속도를 말한다. 기초 대사 속도는 단위 시간당 소모되는 열에 의해 사람에게서 측정되고, 체중의 킬로그램 당 칼로리 또는 시간당 체 면적의 단위 면적당 칼로리로 표현된다. 심장 박동, 호흡, 체온 유지, 및 여타 기초 체기능은 모두 기초 대사 속도에 기여된다. 기초 대사 속도는 최소 환경 및 정신적 스트레스의 조건하에, 또는 필수적으로 온도 변화없이 휴식상태에서 개체에서 측정되는 에너지 대사의 안정한 속도로 결정될 수 있다. 개체에서 상기 기초 대사 속도는 다양할 수 있다. 기초 대사 속도에 대한 평균값의 하나의 예로는 체중의 1kg 당 1시간에 약 1칼로리이다.
본 명세서에서 사용된 용어 "비-전신적" 또는 "최소 흡수"는 투여된 화합물의 낮은 전신 생체이용률 및/또는 흡수를 말한다. 몇몇 예로, 비-전신적 화합물은실질적으로 전신적으로 흡수되지 않는 화합물이다. 몇몇 실시예로, 본 명세서에 개시된 FXR 작용제조성물은 FXR 작용제를 전신적으로가 아닌, 말단 회장, 대장, 및/또는 직장으로 운반한다(예, 투여된 FXR 작용제의 주요 부분은 전신으로 흡수되지 않는다). 몇몇 실시예로, 비-전신적 화합물의 전신적 흡수는 투요된 복용량의 <0.1%, <0.3%, <0.5%, <0.6%, <0.7%, <0.8%, <0.9%, <1%, <1.5%, <2%, <3%, 또는 <5%이다(wt.% or mol%). 몇몇 실시예로, 상기 비-전신적 화합물의 전신적 흡수는 투요된 복용량의 <25%이다. 대안적인 접근으로, 비-전신적 FXR 작용제는 전신적 FXR 작용제의 전신적 생체이용률에 상대적으로 낮은 전신적 생체이용률을 가지는 화합물이다. 몇몇 실시예로, 본 명세서에 개시된 상기 비-전신적 FXR 작용제의 생체이용률은 전신적 FXR 작용제의 생체 이용률의 <30%, <40%, <50%, <60%, 또는 <70%이다. 몇몇 실시예로, 상기 대상에서 FXR 작용제의 혈청 농도는 투여에 따른 상기 화합물의 EC50 미만으로 유지된다.
본 명세서에 개시된 용어 "예방" "예방하는" 또는 "방지" 및 여타 이와 상등한 문법적 표현은, 추가의 증상을 예방하고, 증상의 근본적인 대사 원인을 예방하고, 질환 또는 증상(상태)를 억제하는 것으로, 예를 들어, 질환 또는 증상의 발생을 정지시키는 것을 포함하고, 예방책(prophylaxis)을 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 예방적 이점을 달성하는 것을 더 포함한다. 예방적 이점에 있어서, 상기 조성물은 선택적으로 특정 질환의 진행의 위험의 환자에게 투여되고, 질환의 하나 또는 그 이상의 생리학적 증상이 보고된 환자에게 투여되고, 또는 상기 질환의 재발 위험이 있는 환자에게 투여된다.
용어 "대상", "환자" 또는 "개체(개별)"은 본원에서 상호 교환적으로 사용될 수 있고, 예를 들어, 본원에 개시된 장애로부터 고통받는, 포유류 및 비-포유류를 말한다. 포유류의 예로는, 이에 제한되지 않으나, 임의의 포유류 종의 하나를 포함한다: 사람(인간), 비-인간 영장류 예, 침팬치 및 여타 유인원 및 원숭이 종; 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 농장 동물; 토끼, 개 및 고양이와 같은 가축; 래트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함한 실험실 동물 등. 비-포유류의 예로는, 이에 제한되지 않으나, 조류, 어류, 양서류, 등을 포함한다. 본 명세서에 제공되는 조성물 및 방법의일 실시예로, 상기 포유류는 사람이다.
본원에서 사용된 용어 "치료", "처치" 또는 "치료행위" 등의 문법적 상등 표현은, 증상을 완화, 억제또는 감소, 중증도를 억제또는 감소, 발병률을 감소, 예방적 치료, 재발 억제또는 감소, 예방, 발병 지연, 재발 지연, 질환 또는 상태 증상을 경감 또는 개선, 증상의 근본적 대사 원인을 개선, 질환 또는 상태를 억제, 예를 들어, 질환 또는 상태의 진행을 정지, 질환 또는 상태의 완화, 질환 또는 상태의 퇴행 야기, 질환 또는 증상으로 인한 상태 완화, 또는 상기 질환 또는 상태의 증상을 정지시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 치료적 이점을 달성하는 것을 더 포함한다. 상기 치료적 이점은 치료되는 근본적 장애의 경감 또는 근절, 및/또는 상기 근본적 장애와 관계된 하나 또는 그 이상의 생리학적 증상의 경감 또는 근절을 뜻하고, 이로부터 환자에게서 개선이 관찰된다.
II. 개요
본원에는 FXR 작용제활성을 갖는 화합물을 개시하였고, 이는 구조적으로 담즙산, 여타 합성 FXR 리간드 및 여타 천연 리간드 FXR과 구별된다. 또한, 본원에는 본 명세서에 개시된 신규 FXR 작용제중 하나와 같은 FXR 작용제를 대상의 GI관에 치료적 유효량을 투여함으로써, 당뇨병 또는 비만과 같은 장내의 염증 및/또는 대사 장애의 예방 또는 치료 방법의 실시예를 개시한다. 나아가, 본원에는 본 명세서에 개시된 신규 FXR 작용제중 하나와 같은, FXR 작용제를 상기 대상에(예, GI 관에) 치료적 유효량을 투여함으로써, 예를 들어 장내, 암과 같은, 세포 증식 장애의 예방 또는 치료 방법을 개시한다. 또한, 본원에는 본 명세서에 개시된 신규 FXR 작용제중 하나와 같은 FXR 작용제를 상기 대상에(예, GI 관에) 치료학적 유효량을 투여함으로써, 알코올성 대상과 같은, 알코올성 간 질환(예, 지방증, 간경변, 알코올성 감염, 상승된 간 효소)의 예방 또는 치료 방법을 개시한다.
상기 FXR 작용제의 흡수는 경구로 운반되었을 때, 실질적으로 장 내강(lumen)에 제한된다. 다양한 실시예로, 하나 또는 그 이상의 상기 개시된 FER 작용제의 투여는 장내 FXR 전사 활성의 활성화를 야기하되, 실질적으로 간 또는 신장과 같은 여타 표적 조직에 영향을 주지 않는다. 놀랍게도, 이러한 제한적인 활성에도, 상기 작용제의 만성적 투여는 비만 대상에 유익한 신체 전반적 효과를 야기한다. 상기 개시된 FXR 작용제는 생체 내에서 글루코즈 감소 효과 및 잠재적인 항-비만 효과를 가진다. 이러한 효과는 전신-작용 FXR 리간드에서는 관찰되지 않았고, 체중 증가, 고혈당증 및 인슐린 내성의 감소를 포함한다. 또한, 상기 FXR 작용제의 투여는 장내 이로운 항염증 효과를 생성했다.
III. 화합물
FXR 작용제로서 활성을 가지는 화합물의 실시예를 본 명세서에 개시하였다.
특정 개시 실시예는 하기 구조식 1을 갖거나, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
[구조식 1]
Figure pct00087
상기 구조식에서,
R은
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
, 또는
Figure pct00094
로부터 선택되고;
Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 하이드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
La 및 Lb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고;
Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
W는 O 또는 -(C(Lc)(Ld))s-이고;
s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 0 또는 1이고;
X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이다.
몇몇 실시예로 Rb가 수소일 경우, 상기 화합물은 FXR 작용제로서 활성을 가진다. 다른 실시예로 Rb가 수소일 경우,상기 화합물은 FXR 작용제로서 활성이 감소되거나 또는 실질적으로 활성이 없다.
또한, 구조식 1에 있어서, 다음의 규정이 적용된다:
W가 CH2이고, Lc 및 Ld 둘 모두 수소(H)인 경우, X는 벤조피란이 아니고;
R이
Figure pct00095
이고, Lc 및 Ld 둘 모두 수소(H)이고, La는 및 Lb 둘 모두 수소(H) 또는 함께 파이-결합을 형성하는 경우, X는 벤조피란이 아니고;
X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고, 여기서,
Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3은 수소, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알사이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체(바이oisostere)로부터 선택되고;
Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2; 및
각각의 R9는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고; 및
R이
Figure pct00096
이고, Y는 CH, Rc, Rd, Re 및 Rfa는 모두 수소이고, La 및 Lb는 둘 모두 H이거나 또는 함께 파이-결합을 형성하는 경우,
Ra는 사이클로헥실이고, Rb는 메틸이고, Rfb는 H인 경우, X는 페닐, 4-바이페닐, 4-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2-브로모페닐, 4-tert-부틸페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(3,4-디플루오로페닐)페닐, 4-(3-아세틸페닐)페닐, 4-(4-메틸싸이오페닐)페닐, 4-(4-메톡시페닐)페닐, 4-(3-메톡시페닐)페닐, 4-(2-메톡시페닐)페닐, 4-(3,5-디클로로페닐)페닐, 4-(4-tert-부틸페닐)페닐, 4-(3-에톡시페닐)페닐, 4-(3-클로로페닐)페닐, 4-(3-메틸페닐)페닐, 4-(4-메틸페닐)페닐, 4-(2-메톡시-5-클로로페닐), 4-(3-메틸페닐)페닐, 4-(4-메틸페닐)페닐, 4-(2-메톡시-5-클로로페닐)페닐, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)페닐, 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)페닐, 4-(3-트리플루오로메톡시페닐)페닐, 4-(2,6-디메톡시페닐)페닐, 4-(4-디메틸아미노페닐)페닐,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,
Figure pct00111
,
Figure pct00112
,
Figure pct00113
,
Figure pct00114
,
Figure pct00115
,
Figure pct00116
,
Figure pct00117
, 또는
Figure pct00118
이 아니고;
Ra가 사이클로헥실이고, Rfb가 H이고 X가
Figure pct00119
인 경우, Rb는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이 아니고;
Rb가 메틸, Rfb가 H이고 X가
Figure pct00120
인 경우, Ra는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이 아니고;
Ra가 사이클로헥실, Rfb가 H이고, X가
Figure pct00121
인 경우, Rb는 메틸 또는 tert-부틸이 아니고;
Ra가 사이클로헥실, Rb가 메틸, Rfb가 H이고, X가
Figure pct00122
인 경우, Rh는 하이드록실, (트리케틸실일)에톡시메틸-O, 메톡시, O-벤질, OCH2CO2Et, OC(O)CH3, OC(O)Ph 또는 OSO2CH3; 및
Ra가 사이클로헥실, Rb가 메틸, Rfb가 H이고, X가
Figure pct00123
인 경우, Rh는 -CH=(CHC(O)OMe, -CH=CHC(O)OEt, -CH=CHC(O)NMe2, CH=CHC(O)NHtBu, -CH=CHC(O)OtBu, -CH=CHC(O)OiPr, -CH=CHC(O)OCH2Ph, -CH=CHC(O)OH, -CH=CHCH2OMe, -CH=CHCH2OEt 또는 -CH=CHCH2OPh이 아니다.
구조식 1의 몇몇 실시예로, Rb는 상기 화합물의 수 용해성을 향상시키는 치환체로 치환된다. 특정 실시예로, Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고, 각각 하나 또는 그 이상의 히드록시기로 치환된다.
몇몇 실시예로, Ra는 하나 또는 그 이상의 히드록시기로 치환되거나, 또는 저가 PEG 작용기, 예를 들어 PEG 2, PEG 3, PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 8, PEG 10으로 치환된다.
몇몇 실시예로, X는 벤조피란이 아니다.
특정 실시예로, R은
Figure pct00124
이고, 하기 구조식 2를 가지는 화합물을 야기한다
[구조식 2]
Figure pct00125
.
몇몇 개시된 실시예로, FXR 작용제로서 활성을 가지는 상기 화합물은 하기 구조식 3을 가진거나
[구조식 3]
Figure pct00126
,
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 구조식 3에 있어서,
R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, 알킬, 알케닐, 사아클로알킬, 사이클로알케닐 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
R2는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
Y는 N, N-O 또는 C-R3d로부터 선택되고;
R3a, R3b, R3c, 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 또는 알킬로부터 선택되고;
L1 및 L2는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고; 및
R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일(heterocycl일), 히드록시 또는 니트로로부터 선택되고; 또는
선택된 임의의 두개의 인접한 작용기는 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성한다. 몇몇 실시예로 R2가 수소일 경우, 상기 화합물을 FXR 작용제로서 활성을 가진다. 여타 실시예로 R2가 수소일 경우, 상기 화합물을 FXR 작용제로서 간소된 활성을 가지거나 또는 실질적으로 활성이 없을 수 있다.
상기 구조식에서,
R5a, R5b, R5c, R5d, 또는 R5e 중 어느 하나도 -Rx-Lx-Rx2가 아니고,
Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되는 경우;
Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체(바이oisostere)로부터 선택되고;
Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고; 및
L1 및 L2 둘 모두가 수소이거나 또는 함께 파이-결합을 형성하는 경우,
Y는 N 또는 C-할로젠이고; 또는
R1은 다중고리(polycyclic)이고; 또는
R4a는 D이고; 또는
R5a는 F, Cl 또는 I이고; 또는
R5d 및 R5e는 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 또는
R5b 및 R5c는 함께 아릴, 사이클로알킬, 질소-포함 헤테로고리 또는 질소-포함 헤테로아릴 고리이고; 또는
이의 임의의 조합이다.
몇몇 실시예로, R2는 상기 화합물의 수 용해성을 향상시키는 하나 또는 그 이상의 작용기로 치환된다. 특정 실시예로, R2는 하나 또는 그이상의 히드록시 작용기로 치환된다.
몇몇 실시예로, R5a, R5b, R5c, R5d, 또는 R5e 중 하나 또는 그 이상은,
Figure pct00127
로부터 선택되고,
여기서 R5h는 알킬, 알케닐, 수소, 사이클로알킬, 또는 헤테로고리이다.
특정 실시예로, L1 및 L2는 함께 파이-결합을 형성하고, 하기 구조식 4를 가지는 화합물을 야기한다
[구조식 4]
Figure pct00128
.
상기 구조식 4의 몇몇 실시예로, Y는 CR3d이고, 하기 구조식 5를 가지는 화합물을 야기한다
[구조식 5]
Figure pct00129
상기 구조식 5에 있어서, R3d 또는 R5a 또는 둘 모두는 할로젠이고, 예를 들어 F, Cl, Br 또는 I이고, 및 R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4a, R4b, R5b, R5c, R5d 및 R5e는 상기 구조식 3에서 정의한 바와 같다. 몇몇 작업 실시예로, R3d 또는 R5a 또는 둘 모두는 F이다.
상기 구조식 4의 여타 실시예로, Y는 N이고, 하기 구조식 6을 가지는 화합물을 야기한다
[구조식 6]
Figure pct00130
.
상기 구조식 6에 있어서, R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4a, R4b, R5b, R5c, R5d 및 R5e는 상기 구조식 3에서 정의한 바와 같다.
몇몇 상기 구조식 4의 실시예로, R1은 다중고리이다. 이는 하기 구조식 7을 가지는 화합물을 야기한다
[구조식 7]
Figure pct00131
.
상기 구조식 7에 있어서,
R2, R3a, R3b, R3c, R4a, R4b, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e 및 Y는 상기 구조식 3에서 정의한 바와 같다. 몇몇 실시예로, 상기 다중고리는
Figure pct00132
,
Figure pct00133
,
Figure pct00134
,
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
또는 아다만틸(adamantyl)로부터 선택된다.
몇몇 다른 예로, 상기 다중고리는 [2.1.1], [2.2.1], [3.3.3], [4.3.1], [2.2.2], [4.2.2], [4.2.1], [4.3.2], [3.1.1], [3.2.1], [4.3.3], [3.3.2], [3.2.2], [3.3.1], [4.1.1] 또는 아다만틸(adamantyl)로부터 선택된다.
특정 작업 실시예로, 상기 다중고리는
Figure pct00147
이다.
상기 구조식 3의 특정 실시예로, R5c는 질소-포함 헤테로아릴 고리이다. 예시적인 질소-포함 헤테로아릴 고리는, 이에 제한되지 않으나, 피리딘, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 싸이아졸, 이소싸이아졸, 트리아졸, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조피라졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 퀴놀린, 인다졸, 퓨린, 퀴녹살린, 및 아크리딘을 포함한다. 특정 실시예로, 상기 화합물은 하기 구조식 8을 가진다
[구조식 8]
Figure pct00148
.
상기 구조식 8에 있어서,
R1, R2, R3a, R3b, R3c, R4a, R4b, R5a, R5b, R5c, R5d, R5e 및 Y는 상기 구조식 3에서 정의한 바와 같고, R6a, R6c, R6d 및 R6g는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠 또는 알킬로부터 선택되고, R6h는 H, D, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고, 및 Z는 N, CH, EH는 C-알킬로부터 선택된다. 특정 작업 실시예로, Z는 N이고 및/또는 R6h는 메틸이다. 몇몇 예로 R6a, R6c, R6d 및 R6g는 모두 수소이다. 특정 예로, Y는 C-R3d이고 R3d 및 R5a 중 적어도 하나는 F이다.
상기 구조식 5의 특정 실시예로, R5c는 4-아미노페닐이고, 하기 구조식 9를 가지는 화합물을 야기한다
[구조식 9]
Figure pct00149
상기 구조식 9에 있어서,
R1, R2, R3a, R3b, R3c, R3d, R4, R5a, R5b 및 R5e는 상기 구조식 5에서 정의한 바와 같고, R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠 또는 알킬로부터 선택되고, G는 비공유 전자쌍, 또는 산소이고;
R6e 및 R6f는 각각 독립적으로 알킬, H 또는 사이클로알킬이고; 및
여기서 R3d 또는 R5a 또는 둘 모두는 할로젠이고; 또는
R4는 D이고; 또는
R1은 다중고리(polycyclic)이고; 또는
이의 임의의 조합이다.
작업 실시예로, R6e 및 R6f는 둘 모두 메틸이다.
특정 실시예로, 상기 구조식 9를 가지는 화합물은 N-옥사이드이고, 하기 구조식 10을 가지는 화합물을 야기한다
[구조식 10]
Figure pct00150
.
상술된 실시예 중 임의의 특정 실시예로 R4a는 D이고, R4b는 H, 및/또는 R2는 메틸이다. 여타 예시로, R4a 및 R4b는 둘 모두 D이다.
구조식 3, 4, 5, 6, 7, 9 또는 10의 특정 실시예로, R1은 사이클로헥실이다.
몇몇 개시된 실시예로, FXR 작용제로서 활성을 가지는 화합물은 하기 구조식 11을 가지거나
[구조식 11]
Figure pct00151
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서,
Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬이고;
Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고;
R은
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
또는
Figure pct00158
로부터 선택되고;
La 및 Lb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고;
Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
W는 O 또는 -(C(Lc)(Ld))s-로부터 선택되고;
s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 0 또는 1이고; 및
여기서 X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고,
이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
몇몇 개시된 실시예로, 상기 FXR 작용제로서 활성을 가지는 화합물은 하기 구조식 12를 가지거나
[구조식 12]
Figure pct00159
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
상기 구조식 12에 있어서,
R은
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
,
Figure pct00165
또는
Figure pct00166
로부터 선택되고;
La 및 Lb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고;
Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
W는 O 또는 -(C(Lc)(Ld))s-로부터 선택되고;
s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 0 또는 1이고;
R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
R2는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
Y는 N, N-O(N-옥사이드) 또는 C-R3d이고;
R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
R5a, R5b, R5c, R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되거나, 또는 선택된 두개의 인접한 작용기는 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 및
여기서 R5a, R5b, R5c, R5d 및 R5e 중 어느 하나도 -Rx-Lx-Rx2가 아니고,
이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
몇몇 여타 실시예로, 상기 FXR 작용제로서 활성을 가지는 화합물은 하기 구조식 13을 가지거나
[구조식 13]
Figure pct00167
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서,
Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬이고;
Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고;
Ry 및 Rz는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, Ry 및 Rz는 함께 사이클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고;
La 및 Lb는 독립적으로 H, D 또는 알킬이거나, 또는 함께 π-결합, 사이클로프로필 또는 에폭사이드 고리를 형성할 수 있고;
Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 H, D 또는 알킬이고; 및
여기서 X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고,
이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
몇몇 실시예로, FXR 작용제로서 활성을 가지는 화합물의 전구 약물은 하기 화학식 14를 가지거나
[구조식 14]
Figure pct00168
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서
Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고;
Ry 및 Rz는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, Ry 및 Rz는 함께 사이클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고;
La 및 Lb는 독립적으로 H, D 또는 알킬이거나, 또는 함께 π-결합, 사이클로프로필 또는 에폭사이드 고리를 형성할 수 있고;
Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 H, D 또는 알킬이고; 및
여기서 X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고,
이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
상기 구조식 14의 특정 실시예로, Ry 및 Rz는 함께 5-원자 헤테로알킬 고리를 형성하되, 아스코르베이트 모이어티로 치환되고, 하기 구조식 15를 가지는 화합물을 야기한다
[구조식 15]
Figure pct00169
.
여타 실시예로, FXR 작용제로서 활성을 가지는 화합물의 전구 약물은 하기 구조식 16을 가지거나
[구조식 16]
Figure pct00170
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
여기서,
Rim은 -OCH2CO2Na 또는
Figure pct00171
로부터 선택되고;
Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고;
La 및 Lb는 독립적으로 H, D 또는 알킬이거나, 또는 함께 π-결합, 사이클로프로필 또는 에폭사이드 고리를 형성할 수 있고;
Lc 및 Ld는 독립적으로 H, D 또는 알킬이고; 및
여기서 X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고,
이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
추가적인 실시예로, FXR 작용제로서 활성을 가지는 화합물의 전구 약물은 하기 구조식 17을 가지거나
[구조식 17]
Figure pct00172
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이고,
여기서,
R은
Figure pct00173
,
Figure pct00174
,
Figure pct00175
,
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
또는
Figure pct00179
로부터 선택되고;
La 및 Lb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고;
Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
W는 O 또는 -(C(Lc)(Ld))s-로부터 선택되고;
s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
n은 0 또는 1이고;
Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
Rk 및 Rm는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 Rk 및 Rm는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 및
X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고; 및
여기서 X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고,
이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
상기 구조식 17의 몇몇 실시예로, Rk 및 Rm은 함께 5-원자 고리를 형성하고, 하기 구조식 18을 가지는 화합물을 야기하거나
[구조식 18]
Figure pct00180
여기서 각각의 Rn은 독립적으로 H, 알킬, 또는 Na,K, 또는 Li와 같은 금속 염이다.
구조식 1, 9 또는 13-18 중 임의의 상술한 실시예에서, X는 헤테로아릴 또는 헤테로고리이고, 특정 실시예에서, X는 피리딘 또는 피페리딘이다.
구조식 1, 10, 11, 또는 13-18의 여타 실시예에서, X는 아릴 또는 헤테로아릴 치환기로 치환된 페닐이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 벤족사진, 디하이드로벤족사진, 퀴녹살린, 테트라하이드로퀴녹살린, 벤조디옥산, 벤조싸이아진, 디하이드로벤조싸이아진, 디하이드로벤조싸이아진-1,1-디옥사이드, 벤조디싸이인, 벤조디싸이인-1,1,4,4-테트라옥사이드, 벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 인돌, 벤즈이속사졸, 인다졸, 벤조트리아졸, 벤즈이미다졸, 벤족사졸, 벤즈싸이아졸 또는 벤즈이소싸이아졸로부터 선택된다. 특정 실시예로, X는
Figure pct00181
로부터 선택된다.
당업자는 상술 한 실시 예 중 어느 하나의 화합물은 하나 이상의 입체 중심을 가질 수 있다는 것을 이해할 것이며, 각각의 입체 중심은 독립적으로 R 또는 S 배열을 가질 수 있다.
당업자는 구조식 14-18 중 하나를 만족하는 전구 약물 화합물은 FXR 작용제로서 고유 활성을 가질 뿐만 아니라, FXR 활성을 가지는 화합물에 대한 전구 약물로서 작용할 수 있음을 이해할 것이다.
FXR 작용제활성을 가지며, 상기 구조식 1-18 중 하나 이상을 만족하는 화합물의 예시적인 작업 실시예를 하기에 제공한다:
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
.
여타 예시적인 작업 실시예는 하기 군을 포함한다:
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(1-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1S,2R,4R)-N-((1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,4S)-N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1R,4S)-N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1R,4S)-N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((7-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((7-(디메틸아미노)-8-플루오로나프탈렌-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트,
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트,;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
tert-부틸 (E)-2-(4-((N-(3-(3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸)페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
사이클로부틸 (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((5-(4-(디메틸아미노)페닐)피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(4-(디메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(퀴녹살린-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,1-디옥시도-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,1,4,4-테트라옥시도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디싸이인-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로부탄-1-카복실레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]옥사졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]싸이아졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]이속사졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]이소싸이아졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)프로파노에이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트;
3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)벤질 아세테이트;
N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
tert-부틸 (E)-2-(4-((N-(3-(3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸-d)페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
사이클로부틸 (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸-d)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((5-(4-(디메틸아미노)페닐)피리딘-2-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(4-(디메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(퀴녹살린-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,1-디옥시도-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,1,4,4-테트라옥시도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디싸이인-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로부탄-1-카복실레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]옥사졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]싸이아졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]이속사졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]이소싸이아졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)프로파노에이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트;
3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)벤질 아세테이트;
N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트,
메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (R,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (S,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (R,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트,
메틸 (S,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (R,E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (S,E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (R,E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트; 또는
메틸 (S,E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트.
특정 작업 실시예로, 상기 화합물은 하기로부터 선택된다:
Figure pct00191
여타 특정 실시예로, 상기 화합물은 하기 군으로부터 선택된다:
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(1-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1S,2R,4R)-N-((1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,4S)-N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1R,4S)-N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1R,4S)-N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((7-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((7-(디메틸아미노)-8-플루오로나프탈렌-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트,
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트,;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
tert-부틸 (E)-2-(4-((N-(3-(3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸)페닐)사이클로프로판-1-카복시레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
사이클로부틸 (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((5-(4-(디메틸아미노)페닐)피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(4-(디메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(퀴녹살린-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,1-디옥시도-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,1,4,4-테트라옥시도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디싸이인-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로프로판-1-카복시레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로부탄-1-카복시레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로펜탄-1-카복시레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로헥산-1-카복시레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]옥사졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]싸이아졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]이속사졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]이소싸이아졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)프로파노에이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트;
3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)벤질 아세테이트;
N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
tert-부틸 (E)-2-(4-((N-(3-(3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸-d)페닐)사이클로프로판-1-카복시레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
사이클로부틸 (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸-d)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((5-(4-(디메틸아미노)페닐)피리딘-2-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(4-(디메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(퀴녹살린-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,1-디옥시도-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,1,4,4-테트라옥시도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디싸이인-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로프로판-1-카복시레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로부탄-1-카복시레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로펜탄-1-카복시레이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로헥산-1-카복시레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]옥사졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]싸이아졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]이속사졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]이소싸이아졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)프로파노에이트;
메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트;
3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)벤질 아세테이트;
N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트,
메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
메틸 (R,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (S,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (R,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트,
메틸 (S,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (R,E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (S,E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
메틸 (R,E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트; 또는
메틸 (S,E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트.
또한, 본원은 본 명세서에 개시된 임의의 FXR 작용제(또는 상기 작용제를 포함하는 조성물)를 포함하는 키트를 제공하고 및 장의 부위로 국소된 전달을 위한 장치를 제공한다. 특정 구현 예에서, 상기 장치는 주사기, 소포, 또는 가압 용기이다.
IV. 조성물
또한, 본원은 상기 구조식 1-18을 가지는 화합물을 적어도 하나 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. Remington's Pharmaceutical Sciences, by E. W. Martin, Mack Publishing Co., Easton, Pa., 15th Edition, 1975이 본 명세서에 참조로 포함되고, 이는 상기 개시된 화합물의 약학적 전달에 적합한 예시적인 제형(및 이의 구성)을 설명한다. 상기 개시 화합물 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물은 인간 또는 수의학 의약에 사용하기 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 개시된 약학적 조성물의 약학적 제형은 투여 모드(예, 경구)에 따라 다르다. 몇몇 실시예로, 개시된 약학적 조성물은 적어도 하나 또는 그 이상의 활성 성분, 예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물에 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 여타 실시예로, 예를 들어, 처리되는 질환(예, 비만, 이상 지질 혈증 또는 당뇨병)상 비슷하거나, 관련되거나 또는 상보적인 효과의 다른 의약 또는 약학적 제제가 약학적 조성물의 활성 성분으로서 포함될 수 있다. 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 개시 화합물은 하나 또는 그 이상의(예, 1, 2, 3, 4, 또는 5의) 항생제(예, 메트로니다졸, 반코마이신, 및/또는 피닥소미신), 스타틴, 알파-글루코시다제억제제, 아밀린 작용제, 디펩티딜-펩티다제4(DPP-4) 억제제(예, 시타그립틴, 빌다글립틴, 삭사글립팀, 리나글립틴, 아나글립틴, 텐리글립틴, 알로글립틴, 제미글립틴, 또는 듀토글립틴), 메그리티니드, 설포닐우레아, 퍼옥시좀 증식자-활성 수용체(PPaR)-감마 작용제(예, 싸이졸리딘디온(TZD)[예를 들어, 이오글립타존, 로시글립타존, 리보뉴클리오사이드글립타존, 또는 트로글립타존], 알글리타잘, 파글리타잘, 뮤라글리타잘, 또는 테사글리타잘), 항염증제(예, 경구 코르티코스테로이드), 화학 요법적, 생물학적, 방사선치료학적, 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드, 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드 등의 유도체와 제형화 될수 있되, NaD+생성을 촉진시키고, 예를 들어 FXR의 표적인 p450과 같은 많은 효소 반응에 대한 기질이다(e.g., see Yang et al., J. Med. Chem. 50:6458-61, 2007).
개시된 방법 및 조성물에 유용한 약학적으로 허용 가능한 담체는 사용되는 투여의 특정 모드에 따라 다르다. 예를 들어, 고체 조성물의 경우(예, 파우더, 필, 정제, 또는 캡슐 형태), 통상적인 비-독성 고체 담체는, 제한 없이, 약학적 수치의 당, 예를 들어 만니톨 또는 락토즈, 폴리사카라이드, 녹말과 같은 것, 또는 유기산의 염, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 생물학적으로 중성 담체에 더불어, 약학적 조성물은 선택적으로 일정량의 보조 물질(예, 부형제), 예를 들어 습윤제또는 유화제, 보존제, 및 pH 완충제등을 함유할 수 있고; 예를 들어, 소듐 아세테이트 또는 소르비탄 모노라우레이트를 함유할 수 있다. 여타 비-제한적인 부형제는 비이온성 가용화제, 예를 들어, 크레모포, 또는 단백질, 예를 들어 사람 혈청 알부민 또는 혈장 제제를 포함한다. 몇몇 실시에로, 상기 약학적 조성물은 충분한 양의 개시 화합물을 포함하여 목적하는 치료 효과를 나타낸다. 일반적으로, 상기 개시 화합물은 상기 약학적 조성물의 0% 초과 100% 미만을 구성하고, 예를 들어 상기 약학적 조성물의 10% 이하, 20% 이하, 30% 이하, 40% 이하, 50% 이하, 60% 이하, 70% 이하, 80% 이하, 90% 이하 또는 90%에서 100% 미만을 구성한다.
상기 개시된 약학적 조성물은 상기 개시 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 솔베이트, 수화물, N-옥사이드 또는 이의 조합으로 제형화될 수 있다. 또한, 상기 약학적 조성물은 상기 개시 화합물의 하나 또는 그 이상의 다형체(polymorph)를 포함할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 유리 염기의 목적하는 약학적 활성을 가지는 화합물의 유리 염기염이다. 상기 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유래될 수 있다. 무기산에 적합한 비-제한적인 예로는 염산, 질산, 브롬산, 황산, 요오드산, 및 인산을 포함한다. 유기산에 적합한 비-제한적인 예로는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 메틸설폰산 살리실산, 포름산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 아스파라긴산, 아스파르트산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 포함한다. 여타 적합한 약학적으로 허용 가능한 염의 예로는 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985을 참조할 수 있다.
몇몇 실시예로는, 본 명세서에 상기 개시 화합물은 적합한 입자 크기를 가지도록 제형화될 수 있다. 적합한 입자 크기는 상기 조성물의 구성의 분리를 실질적으로 배제시키거나 또는 감소시키는 크기일 수 있고, 예를 들어, 약물과 상기 조성물의 여타 임의의 구성, 예를 들어 제2 약물, 약학적으로 허용 가능한 부형제, 코르티코스테로이드, 항생제또는 이의 임의의 조합 사이의 분리를 실질적으로 배제시키거나 또는 감소시키는 크기일 수 있다. 나아가, 상기 입자 크기는 상기 조성물이 전달, 예를 들어 경구 전달에 적합함을 보장할 수 있는 것으로부터 선택될 수 있다.
특정 실시예로, 상기 조성물은 장용피를 더 포함한다. 일반적으로, 장용피는 경구 약물에 도포되는 고분자 방벽으로, 상기 약물을 산 및/또는 위, 식도 및/또는 입의 효소로부터 보호한다. 몇몇 실시예로, 상기 코팅(장용피)은 상기 개시 화합물의 전신적 전달을 실질적으로 예방하거나 또는 줄일 수 있고, 이로부터 장에 선택적인 전달을 실질적으로 가능하게 한다. 몇몇 실시예로, 상기 장용피는 산을 가지는, 약 pH 3의 위의 산 환경에서 녹지 않으나, 예를 들어, 약 pH 7 내지 9의 작은 창자의 알칼리 환경에서 녹을 것이다. 장용피로 사용되는 물질로는, 이에 제한되지 않으나, 지방산, 왁스, 쉘락, 플라스틱 및 식물 섬유를 포함한다. 몇몇 실시예로, 상기 코팅은 메틸 아크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 프탈레이트, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈 아세테이트 숙시네이트(파이프로멜로즈 아세테이트 숙시네이트), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트(PVaP), 메틸 메타크릴레이트-메타크릴산 공중합체, 쉘락, 셀룰로오즈 아세테이트 트리멜리테이트, 소듐 알지네이트, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다.
V. 상기 화합물의 제조 방법
본원은 또한, 본 명세서에 구조식 1-18의 화합물 제조 방법의 실시예를 개시하였다. 상기 화합물의 일반적인 제조 방법은 알데히드를 제1 아민과 반응시켜 이민을 형성하는 단계, 상기 이민을 환원제와 반응시켜 제2 아민을 형성하는 단계, 및 상기 제2 아민과 활성화된 카복실산 유도체 또는 카복실산을 반응시켜 아미드를 형성하는 단계를 포함한다.
여타 실시예는 상기 알데히드를 보론 산과 접촉시키는 단계, 상기 아미드를 비닐 에스테르와 반응시키는 단계, 상기 제1 아민을 비닐 에스테르와 반응시키는 단계, 상기 아미드를 보론 산과 반응시키는 단계, 또는 이의 임의의 조합을 더 포함한다. 특정 실시예로 상기 황원제는 중수소 환원제이고, 상기 화합물은 중수소를 포함한다.
일반적 방법의일 예시적인 실시예는 하기 반응식 1로 나타낸다.
[반응식 1]
Figure pct00192
A. 비닐기 커플링반응(Vinyl group coupling)
상기 반응식 1에서, 보호된 방향족 아민 2는 적합한 커플링 기술에 의해 비닐 에스테르 4과 커플링반응하여 화합물 6을 형성한다. 상기 방향족 아민 2의 아민은 적합한 보호기로 보호되고, 이는 해당 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있다. 보호기와 연관된 추가적인 정보는 Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis; 3rd Ed.; John Wiley & Sons, New York, 1999에 의해 제공되고, 이는 본원에 참조로 통합된다. 예시적인 아민 보호기는, 이에 제한되지 않으나, tert-부틸옥시카보닐(Boc), 벤질, 벤조일, 또는 벤조일옥시카보닐(Cbz)을 포함한다. 몇몇 실시예로, 상기 기술은 Stille 커플링 반응이다. 특정 작업 실시예로, 적합한 촉매의 존재하에 비닐기와 상기 보호된 방향족 아민을 처리하는 단계를 포함하는 커플링 반응이되, 상기 적합한 촉매의 예로는 팔라듐 촉매, 및 선택적으로, 적합한 포스핀 화합물을 포함한다. 적합한 팔라듐 촉매로는, 이에 제한되지 않으나, 비스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(Pd2(dba)3) 또는 팔라듐 아세테이트(Pd(Oac)3)를 포함한다. 특정 작업 예로는 Pd2(dba)3가 촉매로서, 트리(o-톨일)포스핀(P(o-tol)3)이 상기 포스핀으로서 함께 사용되었다. 상기 커플링 반응은 반응을 수행하기에 효과적인 온도에서 임의의 적합한 용매에서 수행되고, 예로는 디메틸포름아미드를 포함한다. 상기 효과적인 온도의 몇몇 실시예로는 0℃ 내지 적어도 130℃, 예를 들어 약 20℃ 내지 110℃, 약 80℃ 내지 100℃이다. 특정 작업 실시예에서 상기 온도는 약 95℃이었다.
B. 환원성 아민화 반응
상기 화합물 6의 아민 보호기는 적합한 시약의 처리로 제거된다. 특정 보호기에 대한 적합한 탈보호 시약 및 조건은 해당 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 선택될 수 있고, 나아가, Greene and Wuts를 참조하여 설명된다. 특정 작업 실시예로, 트리플루오로아세트산(TFa)이 Boc 보호기를 제거하는데 사용되었다. 특정 개시 실시예에서, 상기 탈보호된 아민(보이지 않음)은 환원제존재하에 알데히드로 처리되고, 예를 들어 알데히드 8로 처리된다. 여타 실시예로는, 상기 아민은 알데히드로 처리되고, 이 후, 환원제로 처리된다. 상기 환원제는 상기 분자에 목적하는 R4 작용기를 위치시킬 수 있도록 선택된다. 몇몇 실시예로 R4는 수소이고; 여타 실시예로 R4는 중수소이다. 적합한 환원제는, 이에 제한되지 않으나, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드, 소듐 트리아세톡시보로듀트라이드, 소듐 사이아노보로하이드라이드, 소듐 사이아노보로듀트라이드, 소듐 보로하이드라이드, 리튬 보로하이드라이드, 소듐 보로듀트라이드 또는 리튬 보로듀트라이드를 포함한다. 상기 환원반응에 적합한 용매는, 이에 제한되지 않으나, 톨루엔, 할로젠화 용매, THF, 헥산, 사이클로헥산, 아세트산, 중수소화 아세트산, 알코올 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 또는 중수소화 알코올 예를 들어, 메탄올-d4를 포함한다. 일반적으로, 상기 환원제는 NaBH(Oac)3, NaBD(Oac)3, NaBD3CN, NaBH4 또는 NaBD4이고, 상기 용매는 THF, CD3OD, 아세트산 또는 중수소화 아세트산이었다.
C. 아실화 반응
상기 환원성 아민화 반응에 이어서, 화합물 10은 아실화제12로 적합한 조건하에 아실화되었고, 예를 들어 카복실산 또는 활성화된 카복실산 유도체로 처리함으로써, 아실화된다. 해당 분야의 통상의 기술자라면 활성화된 카복실산 유도체는 특정 카콕실산에 적합함을 알 수 있다. 대안적으로, 카복실산은 해당 분야의 통상의 기술자에게 알려진 적합한 커블링 시약을 사용하여 상기 아민과 커플링화될 수 있다. 예시적인 커플링 시약은, 이에 제한되지 않으나, HaTU, 디사이클로헥실카보디이미드(DCCI, DCC) 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드(EDC, EDCI, EDaC)를 포함한다. 작업 실시예로는 상기 카복실산은 산 염화물을 형성함으로써 활성화될 수 있다. 상기 아실화 반응은 적합한 용매에서 수행되고, 일반적으로 적합한 용매는, 예를 들어 피리딘, 디클로로메탄, 클로로포름, 디옥산, 톨루엔, DMF, THF 또는 아세토나이트릴을 포함한다. 선택적으로, 카복실산 또는 카복실산 유도체로 상기 반응은 하나 또는 그 이상의 추가 화합물, 예를 들어 포타슘 카보네이트, 트리에틸라민, 디이소프로필에틸라민, 소듐 카보네이트, 4-(디메틸아미노)피리딘(DMaP) 또는 피리딘의 존재하에 진행된다. 상기 반응은 상기 반응을 수행하기 효과적인 온도에서 수행되고, 예를 들어 -10℃ 내지 120℃ 초과까지, 일반적으로 약 5℃ 내지 약 90℃, 보다 일반적으로 약 25℃ 내지 약 65℃에서 수행된다.
D. 보론 산 커플링 반응
상기 아실화 반응 후, 화합물 14는 스즈키-타입 커플링 반응으로 보론 산 16이 처리되었다. 몇몇 실시예로, 상기 커플링 반응은 상기 반응을 수행하기 효과적인 촉매하에 수행되었고, 선택적으로 하나 또는 그 이상의 화합물의 존재하에 수행되었다. 스즈키 커플링 반응에 대한 전형적인 촉매로는 팔라듐 또는 니켈 촉매가 있되, 이는 이에 제한되지 않으나, NiCl2(dppf), NiCl2(dppp), Pd(PPh3)4, Pd(OaC)2 또는 PdCl2(PPh3)4를 포함한다. 작업 실시예로 상기 촉매는 Pd(PPh3)4이었다. 일반적인 추가 화합물은, 이에 제한되지 않으나, 트리페닐포스핀(PPh3), 및또는 염기 예를 들어 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 세슘 카보네이트, 소듐 히드록사이드, 포타슘 히드록사이드, 트리에틸아민, 소듐 에톡사이드, 소듐 메톡사이드, 트리포타슘 포스페이트 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 특정 작업 실시예로, 상기 추가 호합물은 소듐 카보네이트였다. 상기 커플링 반응은 임의의 적합한 용매하에 수행되고, 예를 들어 DMF, 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 프로판올, 벤젠, 톨루엔, THF, 디옥산, 물 또는 이의 임의의 조합하에 수행된다. 특정 작업 실시예로, DMF-에탄올-물이 상기 용매로 사용되었다.
당업자는 상기 반응식 1에 설명된 다양한 단계들이 불필요하게 지시된 특정 순서로 수행되지 않아도 됨을 이해할 수 있다. 상기 반응은 목적하는 화합물 18을 제조하는 결과를 야기할 수 있는 적합한 임의의 순서로 수행될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 반응들의 순서는 하기 반응식 2에 개시된 순서에 따를 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00193
상기 반응식 2에서, 보론산 16은 첫번Wofh 알데히드 8과 커플링 반응하였다. 이의 결과 생성물 20은 이어서, 환원성 아민화 단계에서 아민 화합물 22로 처리되어 화합물 24를 형성하였다. 화합물 24는 이 후, 아실화제12를 사용하여 아실화 반응시켜 화합물 26을 형성하고, 이는 이어서, 비닐 에스테르 4와 커플링 반응하여 화합물 18을 형성하였다.
상기 반응식 1의 또 다른 변형을 하기 반응식 3에 보여진다. 반응식 3에서, 상기 화합물은 고체-상 합성 방법을 사용하여 제조되고, 이는 미국 특허 7,647,217에서 펙사라민의 합성법으로 사용되었고, 이는 참조로 본원에 통합된다. 따라서, 보호된 아민 6은, 여기서 R은 수소, 고체 지지체 34에 고정되고, 상기 고체 지지체는 예를 들어 비드 또는 레진, 일반적으로 메리필드 레진이고, 적합한 염기의 작용을 통해, 예를 들어, 세슘 카보네이트, 소듐 카보네이트 또는 포타슘 카보네이트를 통해 접합체 36으로 제조된다. 상기 환원성 아민화 반응, 아실화 반응 및 보론 산 커플링 반응 단계들은 이어서 상기 반응식 1에 설명된 바와 같이, 상기 고정된 화합물에 수행되고, 각각 접합체 38, 40 및 42를 제조한다. 접합체 42는 이어 알콕사이드 염, 예를 들어 소듐 메톡사이드로 처리되어, 상기 고체 지지체로부터 목적하는 화합물 18을 방출한다.
[반응식 3]
Figure pct00194
특정 실시예에서, 대안적인 반응 경로는 다음과 같다. 반응식 4는 예시적인 대체 경로를 설명한다. 먼저, 할로젠화 니트로벤젠 28은 적합한 촉매 및 추가 화합물(보이지 않은)의 존재하에 비닐 에스테르 4에 커플링화 반응되어 화합물 30을 형성한다. 작업 실시예로 상기 촉매는 Pd(Oac)2, 및 상기 추가 화합물은 소듐 아세테이트였다. 상기 화합물 30의 니트로 작용기는 이어서 적합한 시약에 의해 아민으로 환원되어 아민 32를 형성한다. 적합한 시약은, 이에 제한되지 않으나, 주석 염화물, 삼 매질에서 철 분말, 아연 분말 또는 전이금속 촉매를 사용한 촉매 수소화를 포함하되, 상기 전이금속 촉매는 팔라듐, 플래티늄, 니켈, 로듐 또는 루테늄을 포함한다. 작업 실시예에서는 주석 염화물(SnCl2)이 환원제로 사용되었다.
[반응식 4]
Figure pct00195
아민 32는 이어서 탈 수소화 반응에서 알데히드 8로 처리되었다. 적합한 탈수소화제는, 이에 제한되지 않으나, 산 촉매 예를 들어 para-톨루엔 설폰산, 염기 예를 들어 트리에틸라민, 말로노니트릴, 분자 시브, 마그네슘 설페이트, 소듐 설페이트, 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 상기 탈수소화 반응에 대한 적합한 용매는 톨루엔, 자일렌, DMSO, DMF, THF, 알코올 예를 들어 메탄올 또는 이의 임의의 조합을 포함한다. 생성된 이민 화합물 34는 이어서 적합한 환원제로 처리되어 아민 10을 형성한다. 작업 실시예에서, 중수소화 환원제가 사용되었다. 몇몇 실시예에서 소듐 사이아노듀트로보로하이드라이드(cyanodeuteroborohydride)가 사용되었고, 및 여타 실시예에서는 소듐 듀트로보로하이드라이드가 사용되었다. 임의의 적합한, 비-양성자성 용매가 사용될 수 있고, 및 몇몇 작업 실시예에서는 상기 용매는 메탄올-d4이고 및 여타 실시예에서는 THF이었다.
아민 10은 이어서 아실화제12로 처리되어, 상기 반응식 1에 설명된 바와 같이, 화합물 14를 형성하였다. 작업 실시예에서 상기 아민은 DMF에 HaTU 및 디이소프로필에틸라민 존재하에 카복실산으로 처리되었다. 여타 작업 실시예에서는 상기 아민은 트리에틸아민의 존재하에 디클로로메탄에 카복실산 염화물과 처리시켰다.
화합물 14는 이어서, 상기 반응식 1에 설명된 바와 같이, 보론 산 16으로 처리하였다. 특정 작업 실시예에서는, 화합물 14는 Pd(PPh3)4 및 소듐 카보네이트 존재하에 DME-에탄올-물 용매 시스템에서 보론산 16으로 처리시켰다. 여타 작업 실시예에서는 디옥산-물을 용매로 사용하고, Pd(dppf)Cl2를 상기 촉매로 사용하고 및 포타슘 카보네이트를 염기로 사용하였다.
구조식 14를 가지는 화합물 제조방법일 예는 하기 반응식 5에 보여진다. 이 방법은 Lee and Hartwig, J. Org. Chem. 2001, 66, 3402-3415의 방법의 변형이다.
Figure pct00196
반응식 5에 있어서, 화합물 20은 적합한 용매에서 촉매 22 및 염기 24와 반응되어 화합물 26을 형성한다. 화합물20의 이탈기 LG는 임의의 적합한 이탈기이고, 예를 들어 할라이드, 메실레이트, 토실레이트 또는 트리플루오로메틸설포네이트이다. 촉매 22는 화합물 26의 형성을 수행하는 임의의 촉매이다. 적합한 촉매로는, 이에 제한되지 않으나, 팔라듐 촉매 예를 들어 Pd(Oac)2를 포함하고, 하나 또는 그 이상의 리간드를 포함할 수도 있고, 예를 들어 PCy3, 또는 입체적으로 가려진 N-헤테로고리 카빈 리간드를 포함할 수 있다. 사용되는 상기 촉매의 양은 상기 반응을 촉진시킬 수 있는 적합한 비율, 예를 들어 약 1 몰% 내지 20 몰% 초과, 바람직하게 약 5 몰% 내지 약 10몰%의 임의의 적합한 양이다. 염기 24는 상기 반응을 수행하는 임의의 적합한 염기이다. 몇몇 실시예로 과량의 염기가 사용되었고, 예를 들어 1 당량 초과부터 5 당량 초과까지, 바람직하게 약 1.1 당량 내지 약 2 당량이 사용되었다. 적합한 염기는, 이에 제한되지 않으나, tert-부톡사이드 염, 예로 소듐, 리튬 또는 포타슘 tert-부톡사이드를 포함한다. 상기 용매는 상기 반응을 수행할 수 있는 임의의 적합한 용매이다. 몇몇 실시예로 상기 용매는 1,4-디옥산이다.
또한, 본원은 본 명세서에 구조식 1-13을 가지는 화합물의 전구 약물 제조 방법의 실시예가 개시된다. 전구 약물 제조 방법의 한 일반적 방법이 Poon, et al.Bioorg. med. Chem. Lett. 2005, 15: 2259-2263에 의해 개시되어 있고, 하기 반응식 6에 보여진다. 간략하게, 상기 방법은 상기 화합물의 싸이오에스테르를 제조하는 단계, 및 오쏘 에스테로 또는 이미데이트를 형성하는 단계를 포함한다.
[반응식 6]
Figure pct00197
상기 반응식 6에 있어서, 에스테르 화합물 30은 싸이오에스테로 화합물 32를 형성하는데 적합한 시약으로 반응시킨다. 적합한 시약은, 이에 제한되지 않으나, 로손 시약 또는 P2S5를 포함한다. 상기 반응은 적합한 용매에서 수행되고, 대게 비양성자성 용매 예를 들어 톨루엔, 아세토나이트릴, 사이클로헥산, 디클로로메탄, 또는 클로로폼에서 수행된다. 상기 반응은 또한, 가열될 수 있고, 예로 환류될 수 있다.
상기 싸이오에스테르 화합물 32는 이어서 금속염 및 염기의 존재하에 목적하는 전구 약물을 형성하는데 적합한 시약으로 반응시킨다. 상기 금속염은 상기 싸이오에스테로 화합물 32 및 알코올 또는 아민 사이에 탈황축합반응을 매개하기에 적합한 임의의 금속염이다. 적합한 금속염은, 이에 제한되지 않으나, 은염을 포함하고, 예로 agoTf를 포함한다. 적합한 염기는, 이에 제한되지 않으나, 유기산을 포함하고, 예로 트리에틸라민 또는 디이소프로필에틸라민을 포함한다. 적합한 용매는, 이에 제한되지 않으나, 아세토나이트릴, DMF, 디메틸아세틸, N-메틸-2피롤리돈을 포함한다.
화합물 34를 형성하기 위해, 싸이오에스테르 32는 아세토나이트릴에서 디벤질아스코르베이트, agOTf 및 트리에틸라민과 반응한다. 중간체 화합물은 일시적으로(보이지 않음) 형성되고, 이는 이어서 알코올에 팔라듐 촉매의 존재하에 수소와 반응하여 화합물 34를 형성한다. 화합물 36은 화합물 32를 아세토나이트릴에 agOTf 및 트리에틸라민의 존재하에, 히드록시라민과 반응시켜 제조된다. 중간체 화합물(보이지 않음)은 이어서 2-브로모아세트산 및 소듐 히드록사이드와 반응시켜, 화합물 36을 형성한다. 화합물 38은 화합물 32를 아세토나이트릴에 agOTf 및 트리에틸라민의 존재하에 세린-OMe와 반응시켜 제조된다. 중간체 화합물(보이지 않음)은 이어서 THF에서 소듐 트리메틸실라놀레이트(NaOTMS)와 반응시켜 화합물 38을 형성한다.
구조식 17 및 18을 가지는 화합물 제조 방법은 하기 반응식 7에 보여지고, 이는 ates and Curran, J. am. Chem. Soc. 2001, 123: 5130-5131에 의해 개시된 방법의 변형이다.
[반응식 7]
Figure pct00198
상기 반응식 7에서, 화합물 40은 적합한 용매에서 메틸화제와 반응하고, 예를 들어 메틸 트리플루오로메탄설포네이트와 반응하여 화합물 42를 제조한다. 적합한 용매는, 이에 제한되지 않으나, 할로젠화 용매 예로, 디클로로메탄 및 클로로폼을 포함한다.
화합물 42는 메탈 알콕사이드 용액과 반응하고, 예로 메탄올에서 소듐 메톡사이드와 반응하여 화합물 44를 형성하고, 예시적으로 구조식 17을 만족하는 화합물을 형성한다. 화합물 44는 추가적으로 진공에서 디메틸 타트레이트와 반응하여 화합물 46을 형성하고, 예시적으로 구조식 18을 만족하는 화합물을 형성한다.
VI. 상기 화합물/조성물을 사용한 방법
경구로 전달되는 펙사라민(Fex)(Downes et al., Mol Cell 11:1079-1092, 2003)은 흡수가 저조하고, 장에서-제한된 FXR 활성을 야기한다. 본 명세서에서는 상기의 제한된 활성에도 불구하고, 식이-유도 비만(DIO) 마우스의 Fex 처리가 체중 증가의 감소, 감소된 염증, 흰 지방 조직의 갈변 및 증가된 인슐린 민감성을 포함하는 신규한 대사 프로필을 생성함을 보인다. Fex로 달성된 이로운 전신적 효율은 인슐린 내성 및 대사 증후군의 치료에서 장내 FXR 치료가 잠재적으로 안전한 접근임을 지지한다.
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본 명세서에는 장내 편향된 FXR 작용제펙사라민이 비만의 마우스 모델에서 심도있는 대사 장점을 가지고 있음을 보이고 있다. Fex는 열 발생 미토콘드리아 생합성 및 지방산 산화에 관련된 유전자의 발현을 촉진함으로써 식이 유도 체중 증가에 대해 보호한다. β 아드레날린 신호를 상향 조정하면서 흰색 지방의 예기치않은 갈변과 연관된, Fex는 염증성 사이토카인 수치를 낮춥니다. 이러한 변화는 담즙산 농도 및 조성의 변화에 의해 부분적으로 매개되는 것으로 보인다. 또한, 장 고유 FXR 활성화는 다수의 비만 관련 결함, 향상된 글루코오스 내성을 개선하고, 간 글루코스 생산을 저하한다. 특히, 이러한 생리적 변화는 FXR 발현에 의존적이고 간장 인슐린 민감성 및 BAT 활성을 야기하고, 전에 이러한 등급의 약물과 관련 없는 특성을 야기한다.
전신 대사 활성화를 시작 이벤트는 FGF15 의해 조정되고, 이는 음식 섭취의 상당한 변화없이 대사율 증가, 및 글루코스와 지질 항상성을 개선하는 것으로 보고된 에너지 소비의 핵심 조절자이다(Fu et al., Endocrinology 145:2594-2603, 2004; Bhatnagar et al., J Biol Chem 284:10023-10033, 2009).
식욕 조절 실패는 체중 증가의 주요 원인인 점으로 미루어보아, 식품 섭취량의 변화가 없다는 것은 중요하다(Foster-Schubert & Cummings, Endocr Rev 27:779-793, 2006). 따라서, Fex-처치 마우스에서 볼 수 있듯이 에너지 소비의 전신 증가, 비만 치료에 대한 대안을 제공할 수 있습니다. 그러나 이 설명 만으로 전신적 FXR 작용제가, FGF15을 유도하면서, 장 편중 FXR 활성화의 많은 이점이 표시되지 않습니다, 즉, 전신 FXR 효능만으로는 충분하지 않습니다.
장 편중 및 전신 FXR 활성화 사이에 하나의 큰 차이는 Fex에 대한 BAs 순환의 상대적 조성의 현저한 변화를 포함하는 혈청 담즙산에 미치는 영향이다. CYP7B1 발현의 증가를 수반한 간 CYP7a1의 감소는 콜산에서 체노콜린산 유도체, 특히 리토콜산으로 Ba 합성을 이동한다. 리토콜산의 절대량은 Fex 다음 변경되지 않았지만 상대적 양이 크게 증가하였다. 리토콜산은 소수성 이차 담즙산과 G 단백질 결합 담즙산 수용체 TGR5에 대한 가장 유력한 내인성 리간드이다(Ullmer et al., Br. J. Pharmacol.169:671-684, 2013).
흥미롭게도, Fex 치료 합성 TGR5 작용제의 전신 투여에 의해 관찰된 것과 유사한 대사 변화를 유도한다(Ullmer et al., Br. J. Pharmacol. 169:671-684, 2013).
또한, 구강 Fex와 BAT의 DIO2, TGR5의 다운 스트림 대상의 유도는 관찰 증가 에너지 소비에서(WATanabe et al., Nature 439:484-489, 2006)이 경로를 연루한다. 사실, Fex 처리에 기인한 대사 개선은 TGR5-/-마우스에서 강화되고, 이는 TGR5 활성화이 Fex의 작용의 일부를 매게하는데 중요하다는 것을 나타낸다. 또한, WAT 저장소의 좌표 "갈변"은 증가 열 발생 용량에 독립적이나 상보적인 기여를 제공합니다.
이러한 결과는 치료의 새로운 길을 열어 FXR 핵 수용체의 장 편중 활성을 통해 식욕 변화 없이 에너지 소모를 조작할 수 있다. 반대로의 지시가 최근에 보고되었지만, 장내 항상성에서 FXR의 필수적인 역할은 이들 연구를 뒤엎는다(Kim et al., J Lipid Res 48:2664-2672, 2007; Li, et al., Nat Commun 4:2384, 2013). 이러한 Fex와 같은 장 제한 약물은 본질적으로 전신 독성을 피하면서 전신 효과를 달성, 개선된 안전성 프로파일을 제공합니다. 경구 Fex 처치를 통해 달성되는 상당한 대사 개선을 지지하는, 장내 FXR이 수직 슬리브 절제술의 표적 분자로서 규명되었고(Ryan et al., Nature 509:183-188, 2014), 이는 Fex가 대사 장애 조절을 위한 비-외과적 대안으로 제공됨을 확인한다.
A. 치료 또는 대사 질환의 예방
식이 유도 비만을 포함한 환자의 치료와 같은 둘 이상의 세 이상, 네 개 이상 또는 5와 같은, 개시된 FXR 작용제등의 개시된 FXR 작용제(하나 또는 그 이상의 (DIO) 과목 2, 3, 4, 또는 개시 FXR 작용제의 5와 같은 감소된 체중 유익한 몸 전체 대사 효과를 만들어 그 염증, 백색 지방 조직 (BAT)의 활성화 갈변 개선, 인슐린 민감성, 또는 이들의 조합을 감소시켰다. 따라서, 장내 제한 FXR 정부는 비만 및 대사 증후군을 포함한 몸 전체의 신진 대사 질환에 대한 전신 FXR 치료에 우수하다. 본 명세서에 개시된 FXR 효능 제중 하나 이상이 장내 FXR 수용체를 활성화시켜 치료하거나 대상에서 대사 장애를 방지하기 위해 생체의 위장관 (GI) 관에 투여될 수 있다. 따라서, FXR 작용제(들)을 제한없이 투여될 수 있다 (예로서 주사 또는 대상에 의해 섭취함으로써) 구강, 식도, 위 또는 창자 자체.
경구 효능이 일부 실시 예에서 비효율적 장내 제한 FXR 활성화의 결과로 흡수될 수 있고, 전달. 일부 실시 예에서, FXR 활성화 완전히 부위에 한정된다. 일부 실시 예에서, 개시된 작용제중 하나 이상의 투여는 간 또는 신장의 상당한 활성화를 유발하지 않는다. 다른 실시 예에서, 측정 가능한 여분 장내 FXR 활성화가 발생하지만 FXR 활성은 간 또는 신장 등의 신체의 다른 위치에서보다 장내 상당히 크다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제는 최소한으로 흡수된다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제직접이를 필요로 개인의 (예 원위 회장까지)를 장내에 투여된다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제직접 결장 또는이를 필요로 개인의 직장으로 투여된다. 일부 실시 예에서, FXR 효능 제는 경구 투여되고, 50% 미만, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만,보다 9% 미만, 8% 미만, 7%, 6% 미만, 5% 이하, 4% 미만, 3% 이하, 2% 이하, 또는 FXR 작용제의 1% 미만이 전신적으로 흡수된다.
몇몇 예에서, 처리될 대상 (예 : 타입 II 당뇨병을 갖는 경우), 고혈당, 그리고/또는 인슐린 내성 당뇨병되는 것이다. 일부 예에서는, 피사체가 예를 들면 29 25 ~ BMI 30 내지 34, 또는 25의 체질량 지수 (BMI) (30), 더 이상, 35 이상, 40 이상을 가지고, 비만 40-35.
일부 예에서, 상기 개시된 방법은식이 유도 체중 증가와 같은 (예, 인간 등) 대상체에서 체중 증가를 감소시킨다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 50 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 50% 이상 (예를 들면 5%만큼 피사체의 체중 증가를 감소%, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체에 대하여 예를 들어 25%, 5%, 20%, 30% 또는 10%) 10%. 마찬가지로, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 환자의 BMI를 감소시킨다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 30% 이상 (예를 들면 5 내지 30%, 5%에서 환자의 BMI를 줄일 25%, 20% 또는 10% 내지 30% 내지 10%), 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인.
일부 실시 예에서, 상기 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 백색 지방 조직의 갈변을 증가시킨다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 50%만큼 피사체 흰색 지방 조직의 갈변을 증가 (예를 들면 5 환자에게 예에 대하여, 50%, 25%, 5%, 10%, 20% 또는 10% 내지 30%), 중량%가 아닌 개시 요법으로 처리하였다.
일부 실시 예에서, 상기 방법은 감소 또는 인간과 같은 포유류, 예를 들어,식이 유도 체중 증가를 방지한다. 일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제그 다이어트 비만 관련 (즉,식이 유도 비만)은 비만 환자에게 투여된다. 다른 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제그 비만하지 다이어트 관련 (예 : 약물 사용으로 인한 유전/가족력, 비만 또는 비만 개인으로) 인 비만 환자에게 투여될 수 있다. 다른 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제는 체중 (하지만 비만 생략) 피사체 과체중 또는 비만하지도 않고 환자에게 투여할 수 있다. 따라서, 일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제는 현상에서 비만을 예방하는데 사용될 수 있다. 일부 실시 예에서, 장내의 치료의 표적 따라서 치료의 안전성을 향상 전신 작용 발생할 수 부작용의 가능성을 감소시킨다.
일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제비만 체중 이외의 대사성 질환 또는 증상에 대한 비만 또는 비만이 아닌 대상에게 투여된다. 특정 실시 태양에서, 대사 장애는 인슐린 비 의존성 당뇨병 (NIDDM) (즉, 유형 II 당뇨병), 인슐린 저항성을 포함한다. 하나 이상의 FXR 작용제의 투여는 간 세포에 포도당의 섭취 증가로 이어지는, 간에서 인슐린 증가 인슐린 감수성이 발생할 수 있습니다. 특정 실시 태양에서, 대사 장애는 혈증 (상승된 LDL, VLDL 또는 트리글리세리드) 또는 낮은 HDL 수치를 포함 μμ지혈증이다. 따라서, 특정 실시 양태에서, 하나 이상의 FXR 작용제의 투여 대상에 개선된 글루코오스 및/또는 지질 항상성을 초래할 수 있다. 일부 실시 예에서, 제목에 간 트리글리세리드, 혈청 지질 및/또는 중성 지방의 양의 감소를 하나 이상의 FXR 효능 결과 투여. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 혈청 지질 및/또는 중성 지방의 양을 감소시킨다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 적어도 5%, 심지어, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50%로 대상체에서 혈청 지질 및/또는 중성 지방을 감소 75% (예 : 5%%, 5% ~ 10%, 20%, 10% 내지 70%, 또는 10 내지 30% 내지 25% 내지 50)을, 예를 들어 상대적인 대상체에서 관찰되는 수치으로 처리되지 공개 치료법. 어떤 실시 예에서, 그러한 방법 (예, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50% 또는 75% 이상으로 대상체에서 간 트리글리세리드 저하 예 상대적인 개시된 치료법으로 치료하지 대상체에서 관찰되는 수치으로 50%, 5%, 25%, 5%, 20%, 10%, 10% 내지 70% 또는 10% 내지 30%), 등. 일부 실시 예에서, 상기 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 환자의 간에서의 인슐린, 인슐린 감수성을 증가시킨다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 (적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 적어도 50%의 환자의 간에서 인슐린 등이 인슐린 감수성을 증가 50%, 5%, 25%, 5%, 10% 내지 20% 또는 10% 내지 30%)와 같은, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인.
일부 실시 예에서, 대상에서 음식물 섭취 및/또는 지방 소비 실질적인 변화의 하나 이상의 FXR 효능 결과 투여. 다른 실시 예에서, 음식물 섭취 및/또는 지방 소비 예컨대 15% 미만, 10% 미만, 또는 5% 미만으로, 최소로 감소된다. 일부 실시 예에서, 본 결과 식욕 실질적인 변화. 피사체에 의해보고된 바와 같이 다른 실시 예에서, 식욕의 감소가 최소화된다.
일부 실시 예에서, 대상에서 대사율의 증가, 하나 이상의 FXR 효능 결과 투여. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 대사율을 증가시킨다. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 (적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%만큼 피사체 적어도 50% 또는 심지어 적어도 75% 대사율 증가 예컨대 50% 내지 5%, 25%, 5%, 20%, 10%, 10%, 70% 또는 10% 내지 30%)와 같은, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인.
일부 실시 예에서, 다시 (예 : BAT 등) 조직에서 증가된 에너지 소비로 이어질 수 있는 주제, 향상된 산화 적인산화에서 신진 대사 결과의 증가. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 BAT 활성을 증가시킨다. 어떤 실시 예에서, 그러한 방법 (예, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50% 또는 적어도 75%가 대상체에서 BAT의 활성을 증가 50% 5% 25% 5% 20% 10%, 10%, 70% 또는 10% 내지 30%)와 같은, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인.
일부 실시 예에서, 본 혈청 인슐린의 양이 감소 하나 이상의 FXR 효능 결과 투여. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 혈중 인슐린의 양을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 그러한 방법 (예, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50% 또는 75% 이상으로 피사체 혈청 인슐린 저하 예 상대적인 개시된 치료법으로 치료하지 대상체에서 관찰되는 수치으로 50%, 5%, 25%, 5%, 20%, 10%, 10% 내지 70% 또는 10% 내지 30%), 등.
일부 실시 예에서, 제목에 혈중 포도당 양의 μμ감소에 하나 이상의 FXR 효능 결과 투여. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 (예를 들어 인간)를 대상으로 혈중 포도당의 양을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 그러한 방법 (예, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50% 또는 75% 이상으로될 혈청 글루코스를 감소 예 상대적인 개시된 치료법.Embodiments 처리하지 않은 대상체에서 관찰되는 수치의 50% 내지 5%, 5%, 25%, 10%, 20%, 10% 내지 70%, 또는 10% 내지 30%)로서 방법의 대상에서 음식물 섭취에 기인 혈당 높이를 낮추는 제공된다. 따라서, 일부 실시 예에서, 이러한 방법은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50% 또는 적어도 75%가 대상체에서 혈당 저하 (예를 들면 50% 내지 5%, 25%, 5%, 20%, 10%, 10%, 70%, 10% 또는 30% 등)에 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인. 이러한 방법은 피사체의 개시 최소 흡수 FXR 작용제중 하나의 치료 학적 유효량을 투여 경구 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 대상체에서 상승된 체중을 저하시키는 방법에있어서, 경구 투여하는 것을 포함하는 대상 개시된 최소 흡수 FXR 작용제중 하나의 치료 학적 유효량의 상기 제공된다. 따라서, 일부 실시 예에서, 이러한 방법은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 적어도 50%의 환자의 체중 감소 (예를 들면 5 50%, 25%, 5%, 20%, 5%, 20%, 10%, 70% 또는 10% 내지 30% 내지 10%)로 전환%, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인. 일부 실시 예에서, 상승된 체중 및/또는 상승된 혈당은 고지방식이 요법 및/또는 고 칼로리식이로 음식 섭취, 특정 패턴의 결과.
일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제공동 투여 대사 장애의 치료 또는 예방을위한 하나 이상의 추가 화합물 또는 요법과 함께이다. 예를 들어, 하나 이상의 FXR 작용제는 인슐린 감작 약물, 인슐린 분비 촉진제, 알파 - 글루코시다 제억제제, GLP 효능 제와 함께 투여될 수 있는 DPP-4 억제제(예 : 시타글립틴, 빌다글립틴, 삭사글립틴, 리나글립틴, 아나글립틴, 텐리글립틴, 알로글립틴, 제제미글립틴, 또는 듀토글립틴), 카테콜아민 (에피네프린, 노르 에피네프린이나 도파민 등), 퍼 옥시 좀 증식 자 활성화 수용체 (PPaR) - 감마 작용제(예를 들어, 티아졸리딘디온(TZD) 등 이오글리타존 같이, 로시글리타존, 리보뉴클리오사이드글리타존 또는 트로글리타존, 알글리타잘, 파글리타잘, 뮤라글리타잘 또는 테사글리타잘), 또는 이들의 조합을 포함한다. 마찬가지로, 하나 이상의 FXR 작용제는 이상 지질 혈증을위한 스타틴, HMG-Coa 환원 효소 억제제, 생선 기름, 피 브레이트, 니아신 또는 다른 치료와 함께 투여할 수 있다. 본원에 제공된 몇몇 실시 예에서, 이러한 상승된 체중을 낮추고 및/또는 식품 섭취의 혈중 포도당을 낮추는 공동 투여 경구 포함하는 것으로, 대상체에서 대사 장애를 치료하는 방법을 조건으로하는 치료 유효량은 개시된 상기 것이다 최소 FXR 효능과 레티노 산을 흡수. 9 시스 - 레티노 산은 레티노 산 수용체 (RXR)에 대한 리간드, FXR의 이종 파트너입니다.일 예에서, NaD + 생산을 촉진 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드뉴 및/또는 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드의 유사체가있는 등 FXR의 대상인 p450s 많은 효소 반응을 위한 기질이고(예를 들면, 양 등., J. 메드. 화학 참조. 50 : 6458-61, 2007), 또한, 투여됩니다.
글루카곤 유사 펩티드 -1 (GLP-1)은 프로글루카곤 유전자의 전사 생성물로부터 유도된 인크레틴이다. GLP-1 본체에서의 주요 소스는 장 호르몬으로 GLP-1 분비 장 L 세포이다. GLP-1의 생물학적 활성 형태는 GLP-1- (7-37) 그리고 GLP-1 (7-36) NH2 포함 (HaEGTFTSDVSSYLEGQaaKEFIaWLVKGR; SEQ ID NO : 1) 상기 프로글루카곤 분자의 선택적 분열에 기인한다. 인간 : (2 SEQ ID NO HaDGSFSDEMNTILDNLaaRDFINWLIQTKITD) GLP-2는 33 아미노산 펩타이드이다. GLP-2는 GLP-1 해방 과정에서 프로글루카곤의 특정 번역 후 단백질 분해 절단에 의해 생성된다. GLP 작용제는 2 형 당뇨병 치료에 사용될 수 있는 약물 ( "인크 레틴 모방 체")의 한 부류이다. 예로는, 제한되는 것은 아니지만 : 엑 세네 티드 (바이에 타/바이두 레온) 리라 글루 티드 (빅토) 리시세나티드(lixisenatide (Lyxumia)) 및 알비글루티드(albiglutide (Tanzeum)). 특정 실시 양태에서, FXR 작용제글루카곤 유사 펩티드 -1 (GLP-1) 및/또는 글루카곤 유사 펩티드 -2 (GLP-2)의 분비를 향상시킨다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제는 펩타이드 YY (PYY)로 췌장 폴리펩티드 배의 분비를 향상시킨다. 특정 실시 양태에서, FXR 작용제또는 FGF15 FGF19의 활성을 향상시킨다. 특정 실시 양태에서, FXR 작용제는 장 내분비 펩티드의 분비를 향상 및/또는 장 내분비 펩티드의 분비 나 활성을 향상시키는 제와 함께 투여된다. 따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 하나의 분비를 증가 시키거나 (예, 인간 등) 대상체에서 GLP-1, GLP-2, PYY 더. 적어도, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%에 의해 피사체의 일부 실시 예에서, 이러한 방법은 하나의 분비를 증가 또는 GLP-1, GLP-2 이상, PYY 30%, 적어도 50% 또는 심지어 75% 이상 (예 : 5%%, 5%, 25%, 10%%, 10%, 70%, 또는 10 내지 30% 내지 20% 내지 50)을, 예를 들면 피사체에 대하여가 아니라 개시된 치료법으로 처리하였다. 또한, 일부 실시 예에서, 개시된 방법은 하나의 분비를 증가 시키거나 (예, 인간 등) 대상체에서 GLP-1, GLP-2, PYY 더. 몇몇 예에서, 이러한 방법은 하나의 활성을 증가 시키거나, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50% 과목 FGF15 및 FGF19보다 또는 적어도 75%를 처리하지 않은 환자에게 예 상대적인 (예 : 5%%, 5% ~ 10% ~ 10% 내지 70%, 또는 10 내지 30% 내지 20% 25-50 행)을 개시된 치료.
본원에 개시된 창자 편중 FXR 작용제비만에 대한 상당한 대사 이점을 가질 수 있다. 장내 편중 FXR 작용제열 생성 미토콘드리아 생합성에 관여하는 유전자의 발현을 촉진하는 예에 의한식이 - 유도 체중 증가, 예방 및/또는 지방산 산화할 수 있다. β 아드레날린 신호를 조절하는 동안 백색 지방의 예기치 갈변 연결된 일부 실시 예에서, 개시 창자 편중 FXR 작용제는 염증성 사이토 카인의 수치를 낮출 수 있다. 이러한 변화는 담즙산 농도 및 조성의 변화에 μμ의해 적어도 부분적으로 매개될 수 있다. 다양한 실시 예에서, 장 FXR 식후의 활성화는 피사체 같은 합성 FXR 작용제펙사라민 (Fex) 본원에 개시된 FXR 작용제, 투여 중 하나에 의해 유발된다. 본원에 개시된 특정 장내 FXR 활성화 글루코스 내성 및 하부 간 포도당 생산을 강화하는데 이용될 수 있다. 따라서, 일부 실시 예에서, 이러한 방법은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 50% 또는 심지어 적어도 75 대상에서 간 포도당 생산을 감소% (예 : 50%, 5%, 25%, 5%, 20%, 10%, 10% 내지 70% 또는 10% 내지 30% 정도), 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인. 이러한 생리적 변화는 간 인슐린 감작 및/또는 BAT 활성화될 수 있습니다 - 이전에 FXR 효능과 관련이없는 속성을.
(전신 FXR 작용제포함) 시스템 전체의 약품 공급에 연결된 제한 담즙산 응답을 모방할 수 본원에 개시된 바와 같이 장내 FXR의 선택적 활성화의 효과와 대조적이다. 본원 견고 간 FXR 표적 유전자를 활성화하지 않고 담즙산 조성의 변화로 이어지는, 경장 FGF15 유도 개시 장내 특정 FXR 작용제. 전신 약물과는 달리,이 FXR 작용제, 백색 지방 조직의 갈변을 촉진 열 생성을 향상 신체 전반 염증을 감소 BAT의 활성화를 촉진하고, 간에서의 포도당 생산 억제, 다이어트 인한 중량 증가를 방지할 수 있다.
일부 구체 예에서, 전신 대사 활성화를 트리거링 이벤트는 초기 FGF15 (인간 FGF19의 마우스 상당) 또는 FGF19에 의해 조정된다.일 실시 예에서, 예컨대 적어도 FGF15 또는 적어도 25%의 FGF19 활성의 증가는 적어도 50%, 적어도 75%, 적어도 90% 또는 FGF15 또는 FGF19 (활성화에 FXR 작용제결과 투여 차례로 예) 인슐린 감도를 개선하는 등의 포도당 항상성 (개선 대사율의 증가 등에 의해, 에너지 소비를 조절 본원에 개시된 FXR 작용제), 아니 처리에 대해, 및/또는 필요로하지 않고, 지질 대사 이상을 개선하는 95%, 음식 섭취에 큰 변화. 음식 섭취의 요청 또는 결과 변화의 유무는 식욕 조절 장애 체중 증가 및 체중 감량 어려움의 주요 원인이기 때문에, 효과가 증가할 것으로 예상될 수 있다. Fex - 처리된 마우스에서 본 때문에, 에너지 소비의 증가 전신성는 비만 치료를위한 기초를 형성할 수 있다.
일부 실시 예에서, 개시된 FXR 효능 제중 하나 또는 그 이상의 처리는 예컨대 적어도 25%의 증가 등의 데 옥시 콜산의 수치의 급격한 증가 (적어도 50%의 담즙산 풀의 변화를 생성할 수 있다 적어도 75%, 적어도 90%, 또는 본원에 개시된 FXR 작용제)는 G 단백질 결합된 담즙산 수용체 TGR5 대한 강력한 리간드없이 처리에 대하여 100% 이상. Fex 처리하여 에너지 소비에서 관찰된 증가이 추가 경로를 연루, 갈색 지방 조직 (BAT)에 DIO2, TGR5의 다운 스트림 대상을 유도하기 위해 관찰되었다. 또한, 백색 지방 조직의 좌표 "갈색은"증가 열 발생 용량에 독립적인 아직 보완적인 기여를 제공합니다.
따라서, 새로운 치료 길 식욕이 핵 수용체 FXR의를 통해 장내 편중 활성화를 변경하지 않고 에너지 소비를 조작하기 위해 존재합니다. 또한, 이러한 Fex 창자 제한 FXR 작용제따라서 오프 - 타겟 효과 및 독성의 위험을 감소 혈청 제한된 순환 개선된 안전성 프로파일을 제공할 수 있다. Fex 처리로 달성 놀라운 신진 대사 개선 신진 대사 질환의 제어 타겟팅 장에 대한 새로운 역할을 제공합니다.
B. 치료 또는 염증의 예방
또한, 본원에서 치료 또는 염증성 장 상태를 방지하기 위한 방법의 실시 예가 개시된다. 일부 개시된 실시 예가 필요한 개인에게 하나 이상의 FXR 작용제의 치료 학적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있는 그러한 하나 이상의 본원에 개시된 신규 FXR 작용제등의 (1, 2, 3, 4, 또는 5와 같은 작용제) .
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 장내 염증 (예, 인간 등) 대상체에서의 염증을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예 (예, 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 적어도 50%의 제목에 (예를 들면 장 염증 등) 염증을 감소 개시 50%, 5%, 25%, 5%, 10% 내지 20% 또는 10% 내지 30%)와 같은, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인.
다양한 실시 예에서, 염증성 상태는 괴사성 장염 (NEC), 위염, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 막성 대장염, 위장염, 방사선 유도된 장염, 화학 요법 유도성 장염, 위식도 역류 질환 (GERD)일 수 소화성 궤양, 비 궤양 소화 불량 (NUD), 체강 질병, 장 체강 질병, 비만 수술 후 위장관 합병증, 위암, 또는 위 또는 대장 절제술 다음 위암. 일부 실시 예에서, 염증성 상태는 NEC이며 피사체 신생아 또는 조산 유아이다. 일부 구현 양태에서, 피험자는 비경 급지 유아 또는 분유 유아이다.
일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 작용제공동 투여 염증성 장 조건의 치료 또는 예방을위한 하나 이상의 추가 화합물 또는 요법과 함께이다. 일부 실시 예에서, 하나 이상의 FXR 효능 제는 경구 코르티코 스테로이드 및/또는 다른 항 - 염증성 및 면역 조절성 치료와 공동 투여된다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제는 하나 이상의 항생 물질 (예를 들어, 메트로니다졸, 반코마이신 및/또는 fidaxomicin)을 치료하거나 염증 상황을 방지하기 위해와 함께 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제와 함께 치료하거나 또는 제목에 (예를 C. dificile 자라 등) 세균 과증식과 연관된 막성 대장염을 예방하는 항생제다음에 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제는 메트로니다졸 또는 장내 세균 과증식 영역과 관련된 염증을 치료하기 위해 다른 요법 지시와 함께 환자에게 투여될 수 있다. 일부 실시 예에서, FXR 작용제(예컨대 복강 질환 주제에서와 같이) 환자의 위장 시스템에서 염증을 유도할 것으로 예상 식품 또는 다른 물질의 섭취와 함께 환자에게 투여될 수 있다.일 예에서, NaD + 생산을 촉진 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드 및/또는 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드의 유사체가있는 등 FXR의 대상인 p450s 많은 효소 반응을위한 기질이다 (예를 들면, 양 등., J. 메드. 화학 참조. 50 : 6458-61, 2007), 또한, 투여됩니다.
C. 세포 증식 질환의 예방 및/또는 치료
예방 및/또는 암과 같은 특정 유형의 세포 증식 질환을 치료하기 위한 방법의 실시 예들이 본원에 개시된다. 일부 개시된 실시 예가 필요한 개인에게 하나 이상의 FXR 작용제의 치료 학적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있는 그러한 하나 이상의 본원에 개시된 신규 FXR 작용제등의 (1, 2, 3, 4, 또는 5와 같은 작용제) .
일부 구체 예에서, 본원에 개시된 화합물은 예방 또는 선암의 치료, 종양 세포를 인식 선의 구조를 형성하거나 유선 조직으로부터 유도된 암종 즉 사용될 수 있다. 선암종 등 유두, 폐포와 같은 휴대 장치의 주된 패턴에 따라 분류되거나 점액성 선암종과 같은 셀 특정 제품에 따라될 수 있다. 선암은 대장, 신장, 유방, 자궁 경부, 식도, 위, 췌장, 전립선 및 폐 등 여러 조직에서 발생한다.
특정 실시 양태에서, 본원에 개시된 화합물은 결장암, 결장 (대장의 가장 긴 부분)의 조직에서 형성 즉, 암과 같은 대장의 암의 예방 또는 치료에 이용하거나할 수도 예컨대 소장 및/또는 회장 같은 부위의 다른 부위의 암. 대장암은 "직장암" 으로 표시될 수 있다. 대부분의 대장암은 선암 (내장 라인과 글 랜드와 같은 특성을 가질 수 세포에서 시작 암)입니다. 암 진행 단계가 특징이나 인체 암의 범위에있다. 준비는 일반적 림프절 암을 포함하고 있는지 여부를 암이 신체의 다른 부분에 원래 위치에서 확산 여부, 종양의 크기에 기초한다. 대장암의 단계는 단계 I, 단계 II, 단계 III와 단계 IV를 포함한다. 본 발명의 일부 실시 예에서, 대장 선암 모든 단계에서이다. 다른 실시 예에서, 대장 선암은 단계 I 암, 단계 II 암 또는 단계 III 암이다.
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 (예를 들어 인간)를 대상으로 종양 부담을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 적어도 50%의 제목에 (예컨대 결장 종양 부담 등) 종양 부담을 경감 개시 (예를 들면 50% 내지 5%, 25%, 5%, 10%, 20%, 10% 또는 30% 등)에 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인.
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 (예를 들어 인간)를 대상의 종양의 크기 및/또는 부피를 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5% 대상체에서 종양 크기 및/또는 (예를 들면, 대장암 등) 부피를 감소 개시 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 적어도 50% (예 : 50%, 5%, 25%, 5%, 10% 내지 20% 또는 10% 내지 30% 정도), 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인.
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예에 의한 (예 : 인간)를 대상으로 종양 악액질의 영향을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어하여 대상체에서 (예 인한 결장 종양 등) 악액질의 영향을 감소 개시 50% 이상 (예 : 5%%, 5%, 25%, 10% 내지 20%, 또는 10 내지 30% 내지 50%와 같은) 일부 실시 예에서, 개시된 치료법. 이에, 처리하지 않은 환자에게 예 상대적인 상기 개시된 실시 예는 종양 (예, 인간 등) 환자의 생존율을 증가시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는, 적어도 5%의 제목에 (예를 들면, 대장암) 종양과 적어도 15%, 적어도 10% (예, 인간 등) 환자의 생존율 증가에 개시된 적어도 20%, 환자에게 예에 대하여 적어도 30% 또는 심지어 적어도 50% (예를 들면 5 내지 50%, 5%, 25%, 10% 내지 20%, 또는 10% 내지 30%)은, 처리되지 개시된 치료.
일부 구체 예에서, 본원에 개시된 화합물은 생물학적 같은 하나 이상의 추가의 항암 요법과 함께 투여될 수 있다[예를 들면, 항체, 예컨대 베바 시주, 세툭 또는 판니튜뮤맵(panitumumab) 대한 예 FOLFOX를 들어, 화학 요법 또는 방사선, FOLFIRI , CapeOX, 5-FU, 류코 보린, 레고라페닙(regorafenib), 이리노테칸 및 옥살리플라틴) 예방 또는 세포 증식 질병을 치료.일 예에서, NaD + 생산을 촉진 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드 및/또는 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드의 유사체가있는 등 FXR의 대상인 p450s 많은 효소 반응을위한 기질이고(예를 들면, 양 등., J. 메드. 화학 참조. 50 : 6458-61, 2007), 또한, 투여됩니다.
D. 알코올 성 및 비 알코올성 간 질환 예방 및/또는 치료
지방간, 간경변, 알코올성 간염, NaSH NaFLD과 같은 알코올 또는 비 알코올성 간 질환을 예방 및/또는 치료하기 위한 방법의 실시 예들이 본원에 개시된다. 일부 구체 예에서, 본원에 개시된 화합물이 알코올성 간 질환의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다. 일부 개시된 실시 예가 필요한 개인에게 하나 이상의 FXR 작용제의 치료 학적 유효량을 투여하는 것을 포함할 수 있는 그러한 하나 이상의 본원에 개시된 신규 FXR 작용제등의 (1, 2, 3, 4, 또는 5와 같은 작용제) .
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 (예를 들어 인간)를 대상에서 지방간 (지방증)을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 50% 이상 (기준 (예컨대 알코올과 같이) 제목에 지방증을 감소 개시 예컨대 50%, 5%, 25%, 5%, 10% 내지 20% 또는 10% 내지 30%)와 같은, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인.
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 (예를 들어 인간)를 대상으로 경화증을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 50% 이상 (기준 (예컨대 알코올과 같이) 제목에 간경변을 감소 개시 예컨대 50%, 5%, 25%, 5%, 10% 내지 20% 또는 10% 내지 30%)와 같은, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인. 그러므로 개시된 실시 예들은 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 적어도 50%, 예를 들면, 간 염증 및/또는 섬유증을 감소시킬 수 있다 (예를 들면 5 환자에게 예에 대하여, 50%, 25%, 5%, 10%, 20% 또는 10% 내지 30%), 중량%가 아닌 개시 요법으로 처리하였다.
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 (예를 들어 인간)를 대상으로 알코올성 간염을 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 50% 이상 (예 : 알코올)에서와 대상체에서 알코올성 간염을 감소 개시 (예를 들면 50% 내지 5%, 25%, 5%, 10%, 20%, 10% 또는 30% 등)에 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인. 그러므로 개시된 실시 예 (50)에 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 50% 이상 (예 : 5%, 예를 들어 간세포의 염증을 감소시킬 수 있다%, 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체에 대하여 예를 들어 25%, 5%, 20%, 30% 또는 10%) 10%.
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 (예를 들어 인간)를 대상으로 간 효소를 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5% (예컨대 알코올과 같이) 대상의 간 효소 (예, 혈청 aLT 및/또는 aST 레벨)를 감소 개시는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 적어도 30% 또는 심지어 적어도 50% (예 : 5%%, 5%, 25%, 10% 내지 20%, 또는 10 내지 30% 내지 50%로), 환자에게 예를 상대에 대한 처리하지 공개 치료법.
따라서, 일부 실시 예에서, 개시된 실시 예들은 (예를 들어 인간)를 대상으로 간암 트리글리 세라이드를 감소시킨다. 어떤 실시 예에서, 실시 예는 적어도 5%, 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20%, 적어도 30% 또는 심지어 50% 이상 (예를 들면 알코올과) 제목에 간 트리글리세리드를 감소 개시 (예를 들면 50% 내지 5%, 25%, 5%, 10%, 20%, 10% 또는 30% 등)에 개시된 치료법으로 치료하지 않는 피사체 예 상대적인.
일부 구체 예에서, 본원에 개시된 화합물 방지하거나 알코올 또는 비 치료 (예 : 항산화 제, 스테로이드 및/또는 항 TNF 등) 알코올 또는 비 알코올성 간 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 부가적인 치료제와 함께 투여될 수 있다 - 알코올 간 질환.일 예에서, NaD + 생산을 촉진 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드 및/또는 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드의 유사체가 있는 등 FXR의 대상인 p450s 많은 효소 반응을위한 기질이다 (예를 들면, 양 등., J. 메드. 화학 참조. 50 : 6458-61, 2007), 또한, 투여됩니다.
E. 투여
투여 및 투여 계획의 특정 모드를 고려하는 경우의 상세를 고려 담당 임상의에 의해 선택될 것이다 (예를 들어, 제목, 질환, 관련된 질환 상태의 특정 처리, 처리는 예방인지). 치료는 매일 또는 하루 이상 (예 : 매주 또는 매월 등) 멀티 일상 이하 포함 개월 또는 몇 년에 몇 일에 걸쳐 도스 수 있습니다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물의 치료 유효량은 회, 매주 또는 여러 용량으로 매일, 예를 들면, 또는 치료 과정 중에 단일 용량으로 투여될 수 있다. 특정 비 제한적 실시 예에서, 치료는 하루 한번 투여 또는 회 투여 량을 포함한다.
일부 실시 예에서, FXR 작용제(들)을 경구 투여한다. 일부 실시 예에서, FXR 아고 니스트는 개인의 회장에 같은 장내에 FXR 작용제를 전달하는 회장 pH가 민감한 방출 제형으로 투여된다. 일부 실시 예에서, FXR 효능은 장용 피복 제제로 투여된다. 잘 공지된 바와 같이 일부 실시 예에서, 본원에 제공된 FXR 작용제의 경구 전달은 임의의 수의기구에 의해 위장관으로 약물의 장기간 지속 또는 전달을 제공하기 위해, 제형을 포함할 수 있다. 이들은 다음을 포함하지만, 소장의 변화의 pH에 μμ기초하여 상기 투여 형태에서의 pH 민감성 방출에 한정되지 않으며, 제제의 물성에 근거하여 위에서 정제또는 캡슐 제, 보존 서서히 침식의 생체 접착 장내 또는 투여 형태의 활성 약물의 방출 효소의 점막 라이닝 제형. 의도 한 효과는 활성 약물 분자는 투여 형태의 조작에 의해 행동의 사이트 (예컨대, 장)로 전달되는 기간을 연장하기 위한 것이다. 따라서, 장용성 - 코팅된 장용 코팅된 제어된 방출 제형은 본 발명의 범위 내에있다. 적합한 장용 코팅은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 폴리 비닐 아세테이트 프탈레이트, 히드 록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트 및 메타 크릴 산 및 메타 크릴 산 메틸 에스터의 음이온성 중합체를 포함한다.
일부 실시 예에서, FXR 작용제는 10 분 이상, 15 분 이상, 20 분 이상, 또는 음식 섭취 전 (예 10~60분 또는 30 분 이상으로, 음식을 섭취하기 전에 투여 10- 음식을 섭취하기 전에 30 분). 본원에 기재된 방법의 일부 구체 예에서, FXR 작용제는 식품 섭취하기 전에 약 60 분 미만이 투여된다. 상술 한 방법의 일부 구체 예에서, FXR 작용제는 식품 섭취하기 전에 약 30 분 미만이 투여된다. 본원에 기재된 방법의 일부 구체 예에서, FXR 작용제는 식품 섭취 후에 투여된다. 일부 실시 예에서, 상기 방법에있어서, DPP-IV 억제제, TGR5 작용제, 비구 아니 드, 인크 레틴 모방 또는 GLP-1 또는 그의 아날로그의 투여를 포함한다. 일부 실시 예에서, 상기 방법은 상기 장내 효과를 가질 수 있는 스테로이드 또는 다른 항 - 염증성 화합물의 투여를 포함한다. 일부 실시 예에서, 방법은 또한, 항생제치료의 병용 투여와 같은 항생제유발성 대장염과 연관된 염증으로서 FXR 작용제치료 또는 염증을 방지를 포함한다.
투여 조성물은 적어도 하나의 확산 제의 하나 또는 습윤제를 포함할 수 있다. 일부 실시 예에서, 흡수 억제제는 점막 부착 제(예를 들어, 점막 중합체)이다. 일부 실시 예에서, 점막 부착 제는 메틸 셀룰로오스, 폴리 카보 필, 폴리 비닐 피 롤리 돈, 나트륨 카르복시 메틸 셀룰로오스, 및 이들의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시 예에서, 상기 투여하는 약제학적 조성물은 장 내분비 펩티드 및/또는 장 내분비 펩티드의 분비 나 활성을 강화하는 에이전트를 포함한다.
본 명세서에 기재된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 정확한 투여 량의 개별 투여에 적합한 단위 투여 형태로 제형 화될 수 있다. 하나의 비 제한적인 예에서, 단위 투여 량은 약 1 mg 내지 약 10g 내지 약 10g, 약 100 mg 내지 약 10 mg의로 본원 이러한 개시된 하나 이상의 화합물 약 50g, 약 100 mg 내지 약 포함 1g 약 5g, 또는 약 1g 내지 약 500 밀리그램 내지 약 500 밀리그램. 다른 예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 치료 유효량은 약 0.01 mg 내지 인/예컨대 약 0.5 밀리그램/약 500 밀리그램/kg, 약 5 mg의 ㎏, 500 ㎎/㎏ kg 내지/kg 내지 약 250 밀리그램/kg, 또는 약 50 mg의/약 100 mg/kg로 kg이다. 다른 예에서, 본원에 개시된 하나 이상의 화합물의 치료 유효량은 약 250 ㎎/㎏ 내지 약 50 ㎎/㎏의 예는 약 100 mg/kg이다.
VII. 작업 실시예
실시예 1
경구 투여 펙사라민의 활동 장으로 제한됩니다
펙사라민의 생체 내 효과의 탐사시 (Fex) 투여, 그것으로 인해 비효율적 흡수, 경구 (PO) 및 복강 내 (IP) 약물 전달은 매우 다른 효과 (도. 1D와 1E)을 생산한다는 것을 발견했다. FXR 대상 유전자 SHP의 강력한 유도 급성 PO 및 IP Fex 처리 (5일 동안 100 ㎎/㎏) 모두 소장 걸쳐 보이는 동안, SHP 유도는 IP 처리 (도. 1a) 후에 간 및 신장에서 나타났다. 이러한 개념에 부합하지만 IBaBP, OSTμ 및 FGF15 포함한 장내 PO Fex 처리 유도된 여러 FXR 표적 유전자, 간 또는 신장 (.도 1B, 1C 및 1F)에서는 이들 유전자들의 발현에 영향을 미치지 않았다. 혈청 Fex 수치의 정량화는 IP 처리 (IP 레벨의 -10%) (도. 1D와 1E)에 비해 급성 PO- 후 크기 낮은 약물 수치의 순서를 한 것으로 밝혀졌습니다. 특히, PO 투여 후 Fex의 혈중 농도는 신장 및 간에서의 표적 유전자 활성의 결여와 일치하는, Fex의 EC50의 25nm 이하였다.
실시예 2
펙사라민 다이어트 유발된 비만 체중 증가를 방지
펙사라민하여 장내 FXR 활성화의 생리 학적 영향을 조사하기 위해, 마우스를 5주 동안 만성 펙사라민 (100 ㎎/㎏ Fex) PO 처리를 실시하였다. 만성 치료 차우 먹인 마우스는 체중 증가, 기초 대사 활동 포도당 내성의 관점에서, 비히클 처리된 마우스로부터 구별하였다 (도. 3a-3D).
설립 비만 펙사라민의 생리 학적 효과 (다이어트 유발된 비만, DIO) 모델을 평가하였다. C57BL/6J 마우스 14주 동안 60% 지방의 음식을 먹이고을 5주 동안 비히클이나 펙사라민 (100 ㎎/㎏)와 PO를 처리하였다. 놀랍게도, 만성 펙사라민 경구 투여 DIO 마우스 (.도 2a)에 체중을 막았다. 펙사라민 의해 체중 증가 예방 장 독성 (도. 4B)의 표시없이 투여 량에 의존적으로 (도. 4a)를 발생하였다. 높은 선량의 체중 증가에 거의 폐지되었다. Fex 처리된 마우스의 체중 증가의 감소는 주로 피하 (사타구니)와 내장 (성선 및 장간막) 지방 저장소 (도 모두의 젖은 무게에 상당한 감소와 함께, (MRI로 분석으로) 감소 전체 지방 질량에 기인하였다. (b) 및 2C). 감소 비만과 일치, Fex 처리된 마우스는 감소 포도당, 인슐린, 렙틴, 콜레스테롤, resistin의 수치 (도. 2D 및 4D) 포함한 내분비 크게 향상 및 신진 대사 프로파일을 보였다.
비만과 대사 합병증 염증성 사이토 카인의 혈청 수치에 의해 반사, 만성 낮은 수치의 염증과 연관되어 있습니다. 염증성 사이토킨 TNFμ, IL-1μ, IL-1μ, IL-17, MCP-1의 혈중 농도는 크게, 예컨대 50% 이상의 감소로서 펙사라민 (도. 2E) (적어도 75% 감소하였다 그 펙사라민 유도 체중 저항을 나타내는 적어도 80% 또는 심지어 적어도 90%), 전신성 염증을 감소시켰다.
공복 인슐린 수치의 감소는 또한, 펙사라민 처리 DIO 마우스에서 개선된 글루코스 내성 및 인슐린 감수성을 제시하였다. 따라서, 내당능 시험 (GTTs) 및 인슐린 내성 시험 (ITTs)는 포도당 항상성 펙사라민 처리 DIO 마우스 향상되었는지 결정하기 위해 수행되었다. Fex 치료는 포도당 내성과 인슐린 감수성 DIO 마우스에서 (포도당과 인슐린 내성 테스트로 측정) (도. 2F 및 2G 및 4C)에서 용량 의존적 개선을 유도. 또한, DIO 마우스에서 투여 량 의존적으로 펙사라민 개선된 글루코스 항상성 동안 투여 량 범위에 걸쳐 정상 우 먹인 마우스에서 관찰 아무 효과가 없었다. 특히, 대사 항상성이 Fex 유도 유전자 발현의 변화와 개선이 관찰된 효과 (.도 5a 내지도 5i)의 FXR 의존성을 확립 Fex 처리 FXR 널 마우스에서 폐지하였다.
실시예 3
펙사라민 갈색 지방 조직의 에너지 소비 향상
차동 중량 효과 비히클 - 처리된 대조군 마우스와 Fex 처리된 마우스 (도. 6a) 사이의 음식물 섭취의 차이에 기인하지되면서 중량 유사한 마우스의 대사 속도가 비교되었다. Fex 처리 DIO 마우스 설탕과 지방 모두 향상된 대사 제안 일관 높은 산소 소모량 (VO2)을 가지고 비히클 처리 대조군보다 더 이산화탄소 (VCO2) 호기 (도. 6B-6C)이지만 유사한 호흡 교환 비율을 표시 ( 도. 6M). 외래 카운트에 기초하여, Fex 처리된 마우스는 처리된 마우스 (도. 6D)에서 증가된 에너지 소비를지지 낮은 체중의 결과일 수 있다 대조군 마우스보다 더 활성이었다.
증가된 에너지 소모와 일관되게, Fex 처리 심체 온도 약 150 ℃ (도. 6E)를 증가. 또한, 비히클 처리 DIO 마우스 갈색 지방 조직 (BAT)의 지질 소포의 현저한 축적이 현저히 Fex 처리된 마우스 (도. 6F)가 감소하였다. 유전자 발현 분석 ERRγ, PGC-1α 및 PGC-1β의 유도뿐만 아니라, BAT (도. 6G)에 열 생성 미토콘드리아 생합성 및 지방산 산화에 관련된 타겟 유전자의 수를 확인하였다. 또한, Fex 처리 이전 PGC-1α, BAT의 열 발생 전사 프로그램 키 보조 활성화 안정 도시 P38의 인산화 수치 (도. 6H 및 6I)을 증가. 사타구니, 성선과 갈색 지방 창고에 Fex에 의해 유도되는 전사 변화의 비교는 BAT가 증가된 에너지 소비와 열 발생 (도. 6J)에 중요한 기여가 있음을 나타냅니다만을 선택적으로 BAT에 OXPHOS 활동을 강화 조정 변경 한 것으로 밝혀졌습니다. 이 결론과 일치, BAT의 RNa 시퀀스 분석 Fex-유도 전사 변화의 KEGG 경로 분석(표 1)으로 크게 변화 산화 적인산화를 식별 및 PKa 활동이 Fex 처리된 마우스 (도. 6L)에 보였다 증가했다.
KEGG 경로 조건 p-값
산화성 인산화 반응 8.12E-07
케모킨 신호 경로 2.21E-03
시토킨-시토킨 수용체 상호작용 4.40E-03
불포화 지반산의 생합성 7.04E-03
PPaR 신호 경로 7.53E-03
또한, 혈중 젖산 농도가 유의하게 그 몸 전체의 에너지 대사가 더 산화 상태 (도가. 6N)을 향해 이동 시사 Fex 처리 DIO 마우스에서 감소되었다. 따라서, 지질의 현저한 감소, PKa 활동 및 P38의 인산화 증가의 핵심 체온이 Fex 처리 DIO 마우스에서 BAT의 열 발생의 조정 활성화를 나타냅니다 증가했다.
실시예 4
펙사라민은 FGF15 유도 및 담즙산 조성을 변경
장 조직의 RNa-서열은 Fex 에너지 비용 및 신진 대사 속도의 전신적 변화에 기여할 수되는 메커니즘을 탐구하는 데 사용되었다. 마우스를 14주 동안 HFD에 공급하고 HFD 5주 동안 비히클 또는 펙사라민 (100 밀리그램/kg)의 경구 주입하였다. KEGG 경로 분석은 PPaR 모두 회장과 결장에서 아 디포 사이토 카인 신호를 포함한 여러 세포 대사 경로의 유도 공개 (표 2, 3).
KEGG 경로 조건 p-값
PPaR 신호 경로 1.86E-05
아디포시토킨 신호 경로 2.91E-03
레티놀 대사 3.03E-03
약물 대사 4.01E-03
아라키돈산 대사 5.33E-03
KEGG 경로 조건 p-값
PPaR 신호 경로 3.52E-11
아디포시토킨 신호 경로 8.90E-03
레티놀 대사 7.06E-02
Fex 유도 발현 오버랩 이전 식별 장내 FXR 결합 부위 전위 직접 FXR 대상 유전자 (도. 7a)와 같은 유전자의 부분 집합을 식별 변한다. 이 부분 집합 내에서 FGF15은 (인간 FGF19에 해당) Fex에 의해 규제업 극적이었다. 이러한 LPL로서 확립 FXR 표적 유전자 이외에, FXR 의해 규제를 나타내는 다른 유전자 Per1 (도.도 7a)을 포함하여 확인하였다.
그것은 BAT의 열 발생 프로그램을 활성화 년부터 장 내분비 호르몬으로, FGF15 유도뿐만 아니라 부정적인 간 CYP7a1의 억제를 통해 Ba 합성을 조절, 관심의, Ba 합성의 속도 제한 효소. FGF15 순환의 증가는 회장에서의 mRNa 발현의 증가 (도. 7B 및 7C) (예를 들면, 적어도 100%의 증가와 같은, 적어도 125% 또는 적어도 150%)를 수반. CYP8B1 및 CYP27a1 (FGF15에 의해 규제되지 효소)의 발현 (도. 7D와도 영향을받지 동안 혈청 FGF15의 증가와 일치, 간 CYP7a1 발현이 크게, mRNa의 만성 Fex 처리 후 단백질 수치에서 억제되었다. 8). 또한, 설립 간 FXR 대상 유전자 SHP와 BSEP의 발현은 또한, 만성 Fex 처리 (도. 7D) 후 간 FXR 활성화의 부재를 입증 및 FGF15 다른 경로는, 간 유전자 발현의 변화를 매개하는 것을 나타내는 변경되지 않은 .
장내 FXR 유전 활성화는 이전 담즙산 조성을 변경하는 것으로 나타났다. 이는 타우린 공역 체노 콜린 산 (T-CDCa) 타우린 공역 콜산 (T-Ca)와 같은 독성 담즙 바스 생산 풀을 변경하고 향상시킬 수 있는식이 미생물 또는 간 응력으로서 적합하다. 간 FXR 활성화의 명백한 부재에도 불구하고, Fex 처리는 Ba 풀의 조성물에 띄는 변화를 일으켰다. 담즙산 풀 크기를 줄일뿐만 아니라, Fex 치료 특히 타우로 콜린 산의 비율을 감소시키고 이차 담즙산의 분율을 증가 담즙산 순환의 상대적인 비율을 변경, 리 토콜 산 (.도 7E 및 7F 표 4 ). 이러한 변화는 간에서 담즙산 합성에 증가 순환 FGF15의 효과를 포함, 증가된 장 FXR의 활성화와 유지에 있습니다. 사실, 혈청 타우로 콜린 산가 이전에 구조적으로 활성화 FXR의 소장에서 형질 전환 유전자뿐만 아니라 후 FGF19의 주입, FGF15의 인간의 아날로그 (우 외. PLoS의 하나 6, e17868 2011)를 발현하는 마우스에서보고되었다 감소했다. 또, 거리에 토콜 산, 간 CYP7a1의 감소 및 CYP7B1 발현의 증가와 일치, FGF19 처리시 관찰 포함 체노 콜린 산 및 그의 유도체를 향해 콜산에서 담즙산 합성의 변화.
표4: 펙사라민의 혈청 담즙산 조성 변경
담즙산 조성(%)
비히클 펙사라민
Ca 4.08 7.51
TCa 34.96 12.23
CDCa 1.86 2.51
TCDCa 3.52 1.13
LCa 7.67 28.13
GLCa N.D. 0.51
DCa 6.03 7.67
TDCa 1.42 1.02
HDCa 1.20 0.36
T-HDCa 0.99 N.D.
UDCa 0.01 0.05
T-UDCa 2.85 3.07
alpha MCa 0.33 N.D.
beta MCa 0.55 N.D.
T-beta MCa 31.78 29.16
omega MCa 2.74 6.65
14주는 HFD에 유지 비히클 또는 펙사라민 (100 ㎎/㎏/5주 동안 os에 따라 일)로 처리하였다 위해 마우스는 HFD을 공급. 혈중 담즙산 조성은 질량 분광법으로 측정하였다. N.D 결정되지.
FXR 활성화 점막 방어 유전자 발현 및 장내 배리어 기능을 개선하는 것으로보고되어있다 (이나가키 등, Proc Natl acad Sci U S a는 103 :... 3920-3925, 2006; Gadaleta 외 60 거트 : 463-472, 2011). 이 보고서와 일치는 혈청에 FITC-덱스 트란 누설에 의해 측정, 마우스, 장 투과성을 감소 보였다, 만성 Fex 처리 (도. 7G 및 7H) 후, 점막 방어 유전자 occludin은과 MUC2의 발현을 증가했다.
Fex는 G 단백질 결합된 담즙산 수용체를 활성화하지 않지만 TGR5 (도입니다. 9), BaS에서 현저한 변화는이 경로가 관찰 생리적 효과에 기여할 수 있음을 나타냈다. 특히, 장내 제한 TGR5 작용제L7550379과 HFD 먹인 마우스의 처리는 GTT 및 인슐린 분비 (도에 의해 측정되는 전신 TGR5 작용제치료가 RO5527239는 포도당 항상성을 개선하면서, 대사 변화를 유도하지 못했다. 10a-10F ). 이러한 결과는 장의 외부 TGR5 활성화가 Fex 처리 (도. 10B, 10D, 10E 및 10F)의 유익한 효과에 기여할 수 있음을 나타냈다.
이 가능성을 해결하기 위해, HFD-공급 TGR5 널 (null) 마우스는 만성 Fex (5주 100 ㎎/㎏ /일 PO)로 처리하였다. 야생형 마우스에서 알 수 있는 바와 같이, FGF15 포함 TGR5 널 마우스의 회장에 Fex 처리 유도된 여러 FXR 대상 유전자 저하 혈청 Ba 레벨 (도. 11a, 11B)의 결과. 이 TGR5 널 배경, Fex 처리는 공복시 혈당치 및 글루코즈 내성 (도. 11C, 11D)의 중간 개선 유도. 또한, 다소 관찰, BAT에서의 열 발생 유전자의 유도와 상관 코어 체온 대사율 증가를 평활화 (도. 11E-11H),이 효과 TGR5 활성화를 필요로하지 않는다는 것을 나타낸다. 야생형 마우스와 대조적으로, 체중 증가 또는 인슐린 감수성에 유의 한 변화가 TGR5 경로의 관련을 나타내는 TGR5에게 널 마우스를 처리 Fex 관찰되지 및 유전자 발현 패턴은 간과 근육 보였다 변경하였다 (도.도 11i-11N ). 특히, Fex 간에서의 지방을 생성 방지 효과 키 간 지방을 생성하는 유전자 및 간 트라이 글리세 라이드 함량이 Fex 처리 (도. 11L, 11M)에 의해 영향을받지 않았다 같이 TGR5 활성화가 필요할 것으로 보인다.
실시예 5
펙사라민 흰색 지방 조직의 갈변을 유도
비만 동안에, 지방 조직은 만성적 염증, 궁극적으로 조직의 대사 조절 장애에 기여 염증성 사이토 카인을 생산 과형성 및/또는 비대 성장에 의해 확장된다. 만성 Fex 처리 후, 생식기 및 장간막 포함 저장소 내장 지방 세포에서의 단면적이 크게 (.도 12a) 감소하였다. 다이어트에 의한 염증에 관여 신호 전달 경로의 조사는 Fex 처리 DIO 마우스 (도. 12B, 13)에 IKK-μ 및 TaNK 결합 키나제1 (TBK1)의 수치를 감소 확인했다. 이 비정규 IκB 키나제는 최근 다이어트 유발된 비만에 따라 지방 조직의 염증의 결과 (. : 313-321, 2013 라일리 등, 냇 메드 19)로 에너지 소비에서 중요한 역할을하는 것으로 나타났다. 감소 S6K 인산화 (.도 12B)에 의해 입증되는 바와 같이 또한, 라파 마이신 complex1 (mTORC1) 통로 고지방식이 (HFD)에 의해 활성화 키 지방을 생성 경로의 포유류 대상의 활성화는, Fex 처리 생식선 WAT 감소하였다. 감소 비만, 염증성 사이토 카인 TNFμ, MCP-1, IL-1μ의 발현뿐만 아니라, 대 식세포 마커 F4/80과 일관성이 Fex 처리된 마우스 (도의 내장 및 갈색 지방 저장소 감소하였다. 12C 및 (14)).
갈색 지방 중심의 적응 열 발생은 호르몬에 민감한 리파아제(HSL)의 작용에 의해 주로 순환에 중성 지방의 상점에서 출시된 유리 지방산 (유리 지방산)의 미토콘드리아 산화에 의해 연료입니다. 송 등, 401-408, 2006 : 예상대로 HSL 인산화의 낮은 수치으로 인해 비만 동안 WAT의 β 아드레날린 경로의 탈감작 (카르멘 & 빅터, 세포 신호 (18), 제어 마우스의 내장과 피하 지방 저장소에 볼 수 있었다. 등 자연 468 : 933-9, 2010). 반대로, 유리 지방산 HSL 인산화 혈청 수치의 현저한 증가는 (.도 12D 및 12G), 만성 후에 관찰되었으며, 증가된 혈청 카테콜라민 수치 및 β3 아드레날린 수용체 발현 (도. 12C, 12E 및 12F)를 수반 Fex 처리. β 아드레날린 수용체 활성화는 서혜부의 지방 조직 "갈색 지방 같은"세포를 유도하는 것으로 알려져 있으며, 이러한 세포는식이 유도 비만에 대한 저항성과 연관되어 향상된 글루코오스 대사 (석가산-하는 Kohara 외. 냇 메드 바와 7 : 1,128에서 1,132 사이, 2001; 피셔 등, 유전자 데브 26 : 271-281, 2012; 한센 등, Proc Natl acad Sci USa 101 :... 4112-4117, 2004; 왕 등, 몰 셀 BIOL (28) : 2187-2200, 2008), UCP-1 발현은 사타구니 지방 조직에서 관찰되었다. 면역은 Fex-처리된 동물 (도. 12H) 멀티 locular, UCP1 발현 지방 세포의 풍부에 상당한 증가를 한 것으로 밝혀졌습니다. 또한, Fex-치료는 서혜부 지방 조직 (도. 12I 및 12J)에서 기질 혈관 분획에서 "갈색 지방 같은"서명 유전자의 발현뿐만 아니라 증가 호흡 용량을 증가했다. 이러한 결과는 BAT의 산화와 흰색 지방 조직에서 세포의 "갈색"에 대한 지방산을 동원, 지방 분해를 촉진하는 β 아드레날린 신호를 향상 펙사라민는, 전신 FXR 리간드는 달리, 별개의 조정 신진 대사 반응을 유도을 나타냅니다.
실시예 6
펙사라민 인슐린 감수성 및 글루코스 내성을 향상
만성 Fex 처리 향상 글루코스 항상성은 혈증 - 정상 혈당 클램프 연구가 수행된 메커니즘을 통해 프로브. 기저 간 글루코스 생산의 차이 (HGP), 글루코스 처리 속도 (GDR)이 인슐린 자극 GDR (IS-GDR), 유리 지방산 (FFa)을 억제하고, 공복 인슐린 수치에 의해 생성 (중량 유사한 집단간에 관찰되지 않았다 Fex와 처음 무거운 마우스 (2-3 그램) 처리 (도. 15a-15C,도. 15I와 15K는)). 그러나 Fex 처리된 마우스는 HGP의 인슐린 매개 억제의 현저한 증가를 표시하면 (도. 15D)를 DIO 마우스를 제어하는 μμ비교했다. 감쇠된 중량 이득 Fex 처리된 마우스에서 혈당 개선 간극에 기여할 수 있는 동안 따라서, 간 글루코스 진압이 개선 Fex 처리 후의 간 인슐린 감수성을 개선 나타낸다.
간 인슐린 저항성 비만 - 유도 간 지방증에 연결되어있다 (. 코헨 등, 사이언스 332 : 1519년에서 1523년까지, 2011). Fex 처리 DIO 마우스에서 간 조직의 조직학적 검사는 간 지방증 (도. 15E)의 경감을 나타내는 컨트롤에 비해 지질 방울의 감소를 한 것으로 밝혀졌습니다. 이 조직학, 및 적어도 20%의 감소 또는 같은 글루코즈 신 합성 및 지방을 생성 유전자 (감소된 간 발현 (예, 적어도 10% 감소 또는 20% 등) 간 트리글리세리드의 현저한 감소와 일치 ) 30% 이상, 또는 50% 이상은 만성 Fex 처리 (도. 15F 및 15G) 후에 관찰되었다. 또한, 혈청와 aLT 수치이 감소 HFD - 유도 간 손상을 나타내는 Fex 처리 한 마우스에서 측정된 감소 (도. 5H). 따라서, DIO 마우스에 Fex는 간 인슐린 민감성 감소 지방증, 개선 신진 대사 마커를 촉진, aLT 및 향상된 BAT 활동을 감소했다.
μ
실시예 7
EC50 결정을 결정 FXR 활성 스크린
세포 배양 및 형질 : CV-1 세포를 FCS 제거 DMEM + 10% 숯으로 성장시켰다. 세포에 형질 감염 50~80%의 생장을 수득 형질 전날에 384 웰 플레이트에 시딩하였다. 0.32 마이크로 그램 PCMX-hFXRfl, 0.32 마이크로 그램 PCMX-hRXRfl, 0.1 마이크로 그램 pCMX.beta.Gal, 0.08 마이크로 그램 pGLFXRE 기자와 0.02 마이크로 그램을 포함 0.8 그램의 총 DNa는 빈 벡터는 제조업체의 지침에 따라 잘 트랜 스펙 션을 위하여 Fugene 형질 전환 시약을 사용하여 당 형질 전환된 PCMX (로슈). 세포를 화합물을 첨가하여 48 시간 동안 단백질을 발현시켰다.
플라스미드 : 인간 FXR 전체 길이 및 RXR 전체 길이는 로널드 에반스 '실험실과 hFXR의 cDNa와 hRXR의 cDNa의 PCR 증폭로부터 얻은 실시하였다. 증폭된 cDNa 플라스미드 PCMX-hFXRfl 및 PCMX-hRXRfl 발생 PCMX 벡터에 클로닝하였다. 다음의 융합은 시퀀싱에 의해 확인되었다. pCMXMH2004 루시 페라 제기자는 최소한의 진핵 프로모터 (Hollenberg와 에반스, 1988)에서 GaL4의 DNa 응답 요소의 사본을 여러 개 포함되어 있습니다. pCMX.beta.Gal는 에반스 연구소, 솔크 연구소에서 발생했다.
화합물 : 모든 화합물은 DMSO에 용해시키고, 희석 한 다음 세포에 첨가시 1000. 화합물은 0.001 내지 100 범위 μM 배 농도에서 시험하였다. 세포 루시 페라 제분석 한 다음 24 시간 동안 화합물로 처리하였다. 각 화합물은 적어도 두 개의 분리된 실험에서 시험하였다.
루시퍼 라제시험 : 시험 화합물을 포함한 중간 흡인 PBS로 세척하였다. 1 ㎜는 Mg2 +를 포함 50μL PBS와의 Ca2 +는 각 웰에 첨가하였다. 루시퍼 라제분석을 제조자의 지시 (패커드 인스트루먼트)에 따른 LucLite 키트를 사용하여 수행하였다. 발광은 퍼킨 엘머 구상 리더에 계산에 의해 정량하였다. 각 형질 파쇄물 -3- 갈 락토시다 제활성을 25 μL 상등액을 측정하는 새로운 384 마이크로 플레이트로 옮겼다. 베타 - 갈 락토시다 아제분석은 Promega 사에서 키트를 사용하여 마이크로 웰 플레이트에서 수행하고 퍼킨 엘머 구상 판독기에서 판독하였다. 베타 - 갈 락토시다 데이터를 정규화하기 위해 사용되었다 (형질 감염 효율, 세포 성장 등) 루시퍼 데이터.
통계 방법 : 화합물의 활성은 미처리 샘플과 비교하여 배의 유도로 계산된다. 각 화합물의 효능 (최대 활성) 펙사라민하는 FXR 작용제에 비해 상대 활성으로 주어진다. EC50은 최대 관찰된 활성의 50%를주는 농도이다. EC50 값은 그래프 패드 프리즘 사용하여 비 선형 회귀로 계산되었다 (그래프 패드 소프트웨어, 캘리포니아주 샌디에고한다.). 대표적인 화합물에 대한 EC50 값은 표 5에 나타내었다.
표 5: 예시 펙사라민 유도체의 순도, 수율 및 활성 데이터
코드 넘버 순도 ELSD/UV 수율(mg) 제1 RND EC 50 제2 RND EC 50 Fex EC 50
NSSK00004 99.9 10.8 237nM 266.2nM 31.9/36nM
NSSK00017 96.2 5.8 756nM 500nM 31.9/36nM
NSSK00035 96.2 8.6 3.3μM 4.49μM 31.9/36nM
NSSK00005 98.7 9 1.82μM 2.1μM 31.9/36nM
NSSK00018 98.6 6.8 380.5nM 415.2nM 31.9/36nM
NSSK00006 100.0 17 273.1nM 242.8nM 31.9/36nM
NSSK00019 100.0 7.7 923nM 554nM 53.7/39nM
NSSK00036 99.7 4.3 18.6uM 4.9uM 53.7/39nM
NSSK00008 99.1 10.9 2.0uM 1.4uM 53.7/39nM
NSSK00007 99.9 13.9 473nM 169.4nM 53.7/39nM
NSSK00020 98.3 6.1 743nM 463.7nM 53.7/39nM
NSSK00009 97.2 4.7 3.3uM 4.9uM 53.7/39nM
NSSK00022 97.8 3 3.2uM 2.7uM 56/52.5nM
NSSK00037 98.2 2.8 1.9mM 4.8mM 56/52.5nM
NSSK00001 95.2 11.5 68.6nM 55.8nM 56/52.5nM
NSSK00002 97.4 8.3 96.8nM 65.9nM 56/52.5nM
NSSK00033 100.0 10 169.5nM 254.4nM 56/52.5nM
NSSK00034 100.0 6.1 2.2uM 2.68uM 56/52.5nM
NSSK00012 99.7 7.7 1.2uM 1.2uM 39.9/34nM
NSSK00011 100.0 18.5 288.7nM 379nM 39.9/34nM
NSSK00014 95.8 12.2 345.6nM 475.1nM 39.9/34nM
NSSK00013 99.9 9.6 390.3nM 429.8nM 39.9/34nM
NSSK00016 99.9 15.5 284.9nM 377.4nM 39.9/34nM
NSSK00026 98.1 12.3 587.2nM 910.5nM 39.9/34nM
NSSK00025 94.4 3.1 150.4nM 167.7nM 36.4/33nM
NSSK00024
(Salk 00024)		 99.5 15.8 66.8nM 58.5nM 36.4/33nM
NSSK00024
(retested)		 83 nM 63 nM
NSSK00027
(Salk 00027)		 96.8 19.4 48.9nM 46.6nM 36.4/33nM
NSSK00027
(retested)		 118 nM 63 NM
NSSK00030 95.8 9.2 655.5nM 375nM 36.4/33nM
NSSK00029 99.6 17.9 605nM 510nM 36.4/33nM
NSSK00031 96.5 18.6 366nM 249nM 36.4/33nM
NSSK00032 94.6 5.4 2.6uM 2.9uM 30/36.5nM
NSSK00038 98.4 16.1 1.37uM 1.9uM 30/36.5nM
NSSK00039 99.5 14.8 1.55uM 870nM 30/36.5nM
NSSK00041 99.3 13.3 1.1uM 1.2uM 30/36.5nM
NSSK00066 97.8 7.3 5.4uM 8.5uM 30/36.5nM
NSSK00075 97.8 6.4 155uM 653uM 30/36.5nM
NSSK00046 99.2 14.3 639nM 518.9nM 25.9/39.3nM
NSSK00047 99.8 4.5 355nM 403.1nM 25.9/39.3nM
NSSK00073 98.5 3.6 119M 145.9M 25.9/39.3nM
NSSK00056 99.4 15.7 752nM 720nM 25.9/39.3nM
NSSK00058 99.5 8.1 1.2uM 1.5uM 25.9/39.3nM
NSSK00057 100.0 16.6 606nM 795nM 25.9/39.3nM
NSSK00061 96.8 18 9.6uM 10.2uM 34/29.1nM
NSSK00049 97.7 14.5 2.8uM 3.5uM 34/29.1nM
NSSK00051 99.5 10.1 1.1uM 5.0uM 34/29.1nM
NSSK00067 99.3 16.3 0.4M 0.2M 34/29.1nM
NSSK00042 98.6 4.3 134.7nM 620.3nM 34/29.1nM
NSSK00059 95.3 5.8 1.57uM 1.3uM 34/29.1nM
NSSK00062 93.7 13 925.7nM 925.7nM 43/43nM
NSSK00043 95.8 5.1 80.9nM 80.7nM 43/43nM
NSSK00044 96.3 13.8 149nM 144.5nM 43/43nM
NSSK00074 95.1 5.8 4.3mM 4.3mM 43/43nM
NSSK00052 98.7 15.6 696.6nM 696.6nM 43/43nM
NSSK00045 98.3 14.7 334nM 334nM 43/43nM
NSSK00064 94.4 6 4.6uM 3.3uM 117/120nM
NSSK00072 96.1 12.7 1.1uM 2.2uM 117/120nM
NSSK00053 98.8 18.6 529.4nM 539nM 117/120nM
NSSK00068 94.2 2.3 5.7uM 7.4uM 117/120nM
NSSK00060 98.4 4.2 8.5uM 11.2uM 117/120nM
NSSK00054 98.5 22.6 508.5nM 457nM 117/120nM
NSSK00055 99.1 16.4 931nM 1.4uM 32/35nM
NSSK00048 98.4 14.2 382nM 357nM 32/35nM
NSSK00063 96.4 4.5 3uM 1.9uM 32/35nM
NSSK00050 96.3 17.6 1.7uM 2.1uM 32/35nM
NSSK00065 94.2 10 3.3uM 6.0uM 32/35nM
NSSK00084 100.0 3 3.6uM 4.7uM 32/35nM
NSSK00087 94.3 2.2 1.2mM 4.1mM 292/287nM
NSSK00096
(Salk 00096)		 99.6 16.1 340nM 375nM 292/287nM
NSSK00096
(retested)		 220 nM 63 nM
NSSK00088 97.8 6.7 64mM 34mM 292/287nM
NSSK00089
(Salk 00089)		 100.0 16 383nM 406nM 292/287nM
NSSK00089
(retested)		 366 nM 63 nM
NSSK00091 95.2 9.5 801nM 628nM 292/287nM
NSSK00097 99.7 3 866nM 726nM 292/287nM
NSSK00095 97.6 4 1.4uM 1.5uM 51/56nM
NSSK00094 100.0 3.6 786nM 865nM 51/56nM
NSSK00099 100.0 7.2 2.1uM 2.1uM 51/56nM
NSSK00098 100.0 9.9 655nM 670nM 51/56nM
NSSK00100 100.0 10.1 1.4uM 1.8uM 51/56nM
NSSK00092 95.7 5.7 3.4uM 5.5uM 51/56nM
NSSK00093 99.8 10.4 459nM 511nM 81/88nM
NSSK00101 99.9 11.7 5.9uM 15.1uM 81/88nM
NSSK00077
(Deuterated 펙사라민)		 96.5 12.5 177nM 150nM 81/88nM
Deuterated 펙사라민 (retested) 98 nM 63 nM
NSSK00078 96.2 4.7 698.2nM 673nM 81/88nM
NSSK00080 99.6 21.4 623nM 610nM 81/88nM
NSSK00082 99.6 3.8 5.1uM 6.1uM 81/88nM
NSSK00081 98.3 6.1 22.8uM 71uM 77/100nM
NSSK00079 97.3 19.6 513nM 605nM 77/100nM
NSSK00086 99.8 17.6 371nM 1.6uM 97/320nM
NSSK00113 99.3 6.1 652nM 2.7uM 97/320nM
NSSK00070 98.9 3.7 1.7uM 1.7uM 77/100nM
NSSK00102 98.8 2.2 252nM 328nM 77/100nM
NSSK00107 97.5 11.6 450nM 861nM 77/100nM
NSSK00109 92.9 10.5 190nM 316nM 77/100nM
NSSK00110
(Salk 00110)		 96.9 4 60.1nM 174nM 97/320nM
NSSK00110
(retested)		 46 nM 63 nM
NSSK00104 95.5 7.3 227nM 547nM 97/320nM
NSSK00103 97.7 5.9 308nM 1.0uM 97/320nM
NSSK00114 92.7 12.2 264nM 614nM 97/320nM
NSSK00108 93.7 19.5 not converged 497nM 1/39nM
NSSK00118 97.2 1.4 7uM 55uM 1/39nM
NSSK00119 98.3 1.9 798nM 65uM 1/39nM
NSSK00115 98.4 5.4 1.4mM 2.0uM 1/39nM
NSSK00117 94.2 3.1 983nM 1.3uM 1/39nM
NSSK00116 98.9 16.2 not converged 8.6uM 1/39nM
도. 16-28는 예시 상대 활성을 나타내는 화합물 또는 화합물의 EC50 값에 대한 용량 - 반응 곡선을 제공한다.
실시예 8
NSSK 00110의 합성
Figure pct00200
8.1 화합물 102의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00201
화합물 101 트리 에틸 아민 (TEa)에 (13g, 59.1 밀리몰) (100 ㎖)의 용액에 메틸 아크릴 레이트 (54 ㎖, 591 밀리몰)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5 분 동안 N2로 탈기, 및 Pd (Oac) (2.6 g, 11.8 mmol) 및 트리 (o- 톨릴) 포스 핀 (3.55 g, 11.8 mmol)를 첨가하고, 탈기 다른 5 분 동안 계속하였다. 생성된 용액을 밤새 N2 하에서 약 90 내지 100 ℃에서 교반하였다. 상기 용액을 EtOac (3 × 200 ㎖)하고, 합한 유기 추출물을 추출하였다 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 염수 (200 mL)로 세척하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 백색 고체 (48%을 6.3 g) 화합물 (102)을 제공합니다 : 조 물질 (1 석유 에테르 /을 EtOac = 50) 플래시 크로마토 그래피로 정제하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (s, 1H), 7.94 (dt, J = 5.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 16 Hz, 2H), 7.54 (dd, J = 8.8 Hz, 2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 16 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H).
8.2 화합물 103의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00202
무수의 EtOH (150 mL) 중의 화합물 102 (9.8 g, 43.56 mmol) 및 SnCl2.2H2O (34g, 148.09 밀리몰)의 혼합물을 preparatioa 일반 절차 2.5 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 이어서, 용매의 절반을 감압하에 제거하였다. 상기 용액을 빙수에 부어 중화시키고, 포화 Na2CO3를 용액 (pH가 7), 여과하고, 여액을 에틸 아세테이트 (3 × 200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 황색 고체로서 화합물 103 (7g, 82%)을 진공에서 농축시키고, 염수 (200 mL)로 세척하였다. 생성물을 화합물 (103)의 상기 purification.n없이 다음 단계에서 직접 사용하였다
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.62-6.50 (m, 2H), 6.40-6.33 (m, 2H), 3.86 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H).
8.3 화합물 105의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00203
딘 스타크 트랩 및 환류 응축기가 구비된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 화합물 103 (2.5 g, 13 mmol)의 화합물 104 (2.6 g, 13 mmol) 및 Tos 여기서-OH로 충전하였다 (300 ㎎, 1.7 mmol)의 톨루엔 (150 mL)을 첨가하였다. 더 H2O는 Dean-Stark 트랩에 포집되지 않을 때까지 용액을 48 시간 동안 130 ℃에서 환류시켰다. 휘발 적색 고체로서 화합물 (105) (5g, 100%)을 수득 감압하에 제거하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
TLC: Rf=0.5 (hexane/EtOac:5/1)
8.4 화합물 106의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00204
THF 중의 화합물 105 (5 g, 13 mmol)의 용액 (200 ㎖) (1.1 g, 26 밀리몰) NaBD4를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고, 상기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트 (3 × 100 ㎖)으로 추출하고 합한 유기층. 물질을 황색 고체로서 화합물 106 (2.9 g, 59%)을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피 (석유 에테르/EtOac로 = 3/1)로 정제하였다.
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.54 (dd, J = 9.6, 2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.42-7.37 (m, 1 H), 7.36-7.30 (m, 1 H), 6.77 (d, J=9.79 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=1.51 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=5.77 Hz, 1 H), 6.58-6.51 (m, 1 H), 6.42 (dt, J=11.67, 2.07 Hz, 1 H), 4.35-4.28 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H).
8.5 화합물 108의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00205
에 SOCl2 중 화합물 107 (2.5 g, 14 mmol)의 용액 (60 mL)을 질소 분위기하에 3 시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 황색 오일로서 산 염화물을 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2 중의 화합물 106 (2.7 g, 7 mmol)의 용액 (60 ㎖)에 갓 만든 산염화물 및 DMaP (100 ㎎, 0.8 mmol)을 첨가 한 후, TEa (2.3 g, 21 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (50 mL)로 세정하고, 수층을 CH2Cl2 (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 염수 (50 mL)로 세척하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 물질을 황색 고체로서 화합물 108 (3.5 g, 97%)을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피 (석유 에테르/EtOac로 = 30/1)로 정제하였다.
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.68-7.52 (m, 3 H), 7.44 (d, J=9.79 Hz, 1 H), 7.37-7.22 (m, 3 H), 6.76 (dd, J=16.19, 1.88 Hz, 1 H), 5.04-4.70 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.78 (brs., 0.5 H), 2.34 (brs., 0.5 H), 2.25-2.05 (m, 1 H), 1.89 (brs., 0.5 H), 1.81-1.62 (m, 1 H), 1.54 (brs., 0.5 H), 1.48-1.15 (m, 5 H), 1.15-1.01 (m, 2 H), 0.98-0.62 (m, 1 H).
8.6 NSSK 00110의 준비를위한 일반적 방법
Figure pct00206
K2CO3 (2.8 g, 17.3 밀리몰) 및 Pd (DPPF) Cl2를 (500 ㎎, 0.7 밀리몰)을 첨가하고, 디 옥산/H2O 중의 화합물 108 (3.5 g, 6.9 mmol)의 용액 (100 ㎖) 중 화합물 109 (뒤에 1.5 g, 9 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에서 4 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 물질을 황색 고체로서 수득하였다 (1.9 g, 51%)의 화합물을 수득 NSSK00110 -HPLC에 의해 정제하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 546 [M+H]+ (Purity: 100%)
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.68-7.57 (m, 2 H), 7.56-7.48 (m, 3 H), 7.34-7.28 (m, 2 H), 7.25 (d, J=9.13 Hz, 1 H), 6.78-6.70 (m, 3 H), 5.00-4.84 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.92 (s, 6 H), 2.80 (brs, 0.5 H), 2.40 (brs, 0.5 H), 2.27-2.09 (m, 2 H), 1.91 (brs, 0.5 H), 1.83-1.65 (m, 1 H), 1.58 (brs, 0.5 H), 1.49-1.19 (m, 3 H), 1.07 (d, J=9.03 Hz, 2 H), 0.94 (brs, 0.5 H), 0.71 (brs, 0.5 H).
실시예 9
NSSK 00024의 합성
Figure pct00207
9.1 화합물 111의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00208
딘 스타크 트랩 및 환류 응축기가 구비된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 화합물 103 (5 g, 25 mmol)의 화합물 110 (4.7 g, 25 mmol) 및 Tos 여기서-OH로 충전하였다 (600 ㎎, 3.4 mmol)의 톨루엔 (200 ㎖). 더 H2O는 Dean-Stark 트랩에 포집되지 않을 때까지 용액을 48 시간 동안 130 ℃에서 환류시켰다. 휘발 적색 오일로서 화합물 111 (9.7 g, 100%)을 수득 감압하에 제거하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
TLC: Rf=0.5 (hexane/EtOac:5/1)
9.2 화합물 112의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00209
THF 중의 화합물 111 (9.7 g, 25 mmol)의 용액 (200 ㎖) (2.2 g, 50 밀리몰)에 NaBD4을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고, 상기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트 (3 × 100 ㎖)으로 추출하고 합한 유기층. 물질을 황색 고체로서 화합물 112 (5.6 g, 61%)을 실리카겔 (석유 /을 EtOac = 3/1)상의 컬럼 크로마토 그래피로 정제하였다.
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.52 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 16 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.74-6.72 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 12 Hz, 1H), 4.28-4.26 (m, 1H), 3.70 (s, 3 H).
9.3 화합물 113의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00210
에 SOCl2 중 화합물 107 (3.2 g, 20 mmol)의 용액 (60 mL)을 질소 분위기하에 3 시간 동안 환류 교반하였다. 혼합물을 황색 오일로서 산 염화물을 진공에서 농축시켰다. CH2Cl2 중의 화합물 112 (3 g, 8 mmol)의 용액 (60 ㎖)에 육체 산염화물 및 DMaP (100 ㎎, 0.8 mmol)을 첨가 한 후, TEa (2.5 g, 24 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (50 mL)로 세정하고, 수층을 CH2Cl2 (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 염수 (50 mL)로 세척하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 물질을 황색 고체로서 화합물 113 (3.5 g, 97%)을 실리카겔 (석유 /을 EtOac = 30/1)상의 컬럼 크로마토 그래피로 정제하였다.
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.61-7.57 (m, 2 H), 7.50-7.40 (m, 3 H), 7.20-7.13 (m, 3 H), 6.73 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 4.84-4.75 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.78 (brs, 0.5 H), 2.34 (brs, 0.5 H), 2.25-2.12 (m, 2 H), 2.0-1.2 (m, 5 H), 1.15-1.01 (m, 2 H), 0.98-0.60 (m, 1 H).
9.4 NSSK 00024의 준비를위한 일반적 방법
Figure pct00211
K2CO3 (3.4 g, 20.5 밀리몰) 및 Pd (DPPF) Cl2를 (600 ㎎, 0.8 밀리몰)을 첨가하고, 디 옥산/H2O 중의 화합물 113 (3.5 g, 8.2 mmol)의 용액 (100 ㎖) 중 화합물 109 (뒤에 1.7 g, 10.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에서 4 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 물질을 황색 고체로서 수득하였다 (2.3 g, 53%)의 화합물을 수득 NSSK00024 -HPLC에 의해 정제하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z 528 [M+H]+ (Purity: 99%)
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.61 (d, J=16.06 Hz, 2 H), 7.48 (t, J=8.28 Hz, 5 H), 7.19 (dd, J=8.78, 2.51 Hz, 3 H), 6.79-6.69 (m, 3 H), 5.00-4.77 (m, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.91 (s, 6 H), 2.86 (brs, 0.5 H), 2.37 (brs., 0.5 H), 2.30-2.09 (m, 2 H), 1.92 (brs, 0.5 H), 1.67-1.84 (m, 1 H), 1.60 (brs, 0.5 H), 1.52-1.19 (m, 3 H), 1.08 (d, J=9.29 Hz, 2 H), 0.95 (brs, 0.5 H), 0.72 (brs, 0.5 H).
실시예 10
NSSK 000,027의 합성
Figure pct00212
10.1 화합물 116의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00213
H2O 중의 화합물 115 (82.4 g, 452 mmol) 및 K2CO3 (96g, 696 밀리몰) (160 ㎖)의 혼합물에 화합물 114 (52.4 g, 348 밀리몰)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용액을 여과하고, 필터 케이크를 1 N 염산 및 물로 세척하고, 고체를 백색 고체로서 화합물 116 (85g, 조)을 수득하였다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR: H20619-001-1Q1 (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.56 (s, 1 H), 8.25-8.19 (m, 2 H), 7.80 (d, J=16 Hz, 1 H), 7.71 (t, J=8 Hz, 1 H), 6.86 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.75 (s, 3 H).
10.2 화합물 117의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00214
무수 EtOH 중 화합물 116 (50g, 241.5 밀리몰) 및 SnCl2.2H2O (186.3 g, 820.7 mmol)의 혼합물 (600 mL)를 2.5 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 이어서, 용매의 절반을 감압하에 제거하였다. 그 다음 용액을 빙수에 부어 중화시키고, 포화 Na2CO3를 용액 및 용액 (pH가 7)를 에틸 아세테이트 (3 × 500 mL)로 추출하고, 합쳐진 유기층을 염수 (500 mL)로 세척하고, 건조 무수 Na2SO4로 여과하고, 황색 고체로서 화합물 117 (32.3 g, 75.7%)을 진공에서 농축시켰다. 생성물을 추가 정제없이 다음 단계에서 직접 사용하였다.
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ7.60 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 7.17 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.93 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.71 (dd, J=8 Hz, 1.5 Hz, 1 H), 6.38 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 3.80 (s, 3H), 3.76 (brs, 2H).
10.3 화합물 118의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00215
딘 스타크 트랩 및 환류 응축기가 구비된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 화합물 (117) (5 g, 28.25 mmol)의 화합물 104 (5.75 g, 28.25 mmol) 및 Tos 여기서-OH 충전하였다 (600 mg의 0.58 mmol)을 톨루엔 (100 ㎖). 더 H2O는 Dean-Stark 트랩에 포집되지 않을 때까지 용액을 24 시간 동안 110 ℃에서 환류시켰다. 휘발 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 전송된 적색 오일로서 화합물 118 (10.2 g, 100%)을 수득 감압하에 제거하였다.
TLC: Rf=0.8 (Petroleum ether/EtOac=3/1)
10.4 화합물 (119)의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00216
THF 중의 화합물 118 (10.2 g, 28.25 mmol)의 용액 (135 mL) 중 (2.37 g, 56.5 밀리몰)에 NaBD4을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고, 상기 용액을 염수 (120 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트 (3 × 120 ㎖)으로 추출하고 합한 유기층. 황색 고체로서 화합물 119 (4.6 g, 45.1%)을 수득할 수 있는 물질은 플래시 크로마토 그래피 (1 : 30을 EtOac = 석유 에테르)로 정제하였다.
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.54-7.48(m, 2 H), 7.37-7.33 (m, 2 H), 7.11 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.89-6.86 (m, 2 H), 6.65 (dd, J=8 Hz, 1.6 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=16 Hz, 1 H), 6.35 (d, J=6.4 Hz, 1H).
10.5 화합물 121의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00217
CH2Cl2 중의 화합물 119 (5.6 g, 15.33 mmol)의 용액 (130 ㎖)에 화합물 120 (4.5 g, 30.67 밀리몰), TEa (4.65 g, 45.99 mmol) 및 DMaP (280 ㎎, 2.30 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (3 × 100 mL)로 세척하고, 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다 후, 화합물 121 (주고 예비 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 5.7 g, 70%).
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.71-7.61(m, 3 H), 7.44-7.40 (m, 2 H), 7.35 (dd, J=8 Hz, 2 Hz, 1 H), 7.26 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.19 (d, J=8 Hz, 1 H), 4.84 (br. s., 1 H) 3.72 (s, 3 H), 2.20-2.08 (br. s., 1 H), 1.69-1.55 (m, 4 H), 1.50-1.47 (m, 1 H) 1.42-1.30 (m, 2 H), 1.15-1.03 (m, 1 H), 0.94-0.80 (m, 2 H).
10.6 NSSK 00027의 준비를위한 일반적 방법
Figure pct00218
K2CO3 (2 g, 14.52 밀리몰) 및 Pd (DPPF) Cl2를 (357 ㎎, 0.48 밀리몰)을 첨가하고, 디 옥산/H2O 중의 화합물 121 (2.3 g, 4.84 mmol)의 용액 (70 ㎖)에 화합물 109 (뒤에 1.04 g, 6.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에서 4 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 염수 (70 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트 (3 × 70 ㎖), 합쳐진 유기 층을 추출하였다. 조 질의 생성물을 수득하는 물질을 플래쉬 크로마토 그래피 (: 1의 EtOac = 8 석유 에테르)로 정제하였다. 조 물질을 녹색 고체로서 NSSK00027 (1.8 g, 72%)을 수득 -HPLC에 의해 정제하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z =516 [M+H]+ (Purity: 100%)
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.72-7.61 (m, 3 H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.45-7.36 (m, 2 H), 7.33-7.26 (m, 2 H), 7.20 (d, J=7.9 Hz, 1 H) 6.76 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.67 (d, J=16 Hz, 1 H), 4.88 (brs, 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.93 (s, 6 H), 2.22-2.10 (m, 1 H) 1.71-1.57 (m, 4 H), 1.54-1.46 (m, 1 H) 1.45 - 1.33 (m, 2 H), 1.16-1.06 (m, 1 H), 0.96-0.80 (m, 2 H).
실시예 11
NSSK 00089의 합성
Figure pct00219
K2CO3 (2 g, 14.52 밀리몰) 및 Pd (DPPF) Cl2를 (357 ㎎, 0.48 밀리몰)을 첨가하고, 디 옥산/H2O 중의 화합물 121 (2.3 g, 4.84 mmol)의 용액 (70 ㎖)에 화합물 122 (뒤에 1.1 g, 6.29 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에서 4 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 염수 (70 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트 (3 × 70 ㎖), 합쳐진 유기 층을 추출하였다. 조 질의 생성물을 수득하는 물질을 플래쉬 크로마토 그래피 (: 1의 EtOac = 8 석유 에테르)로 정제하였다. 조 물질을 백색 고체로서 NSSK00089 (1.9 g, 74%)을 수득 -HPLC에 의해 정제하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z =527 [M+H]+ (Purity: 99%)
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.06 (d, J=17.2 Hz, 2 H), 7.76-7.59 (m, 5 H), 7.53-7.35 (m, 4 H), 7.24 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=16 Hz, 1 H), 4.93 (br. s., 1 H) 4.06 (s, 3 H), 3.70 (s, 3 H), 2.23-2.12 (m, 1 H), 1.74-1.56 (m, 4 H), 1.54-1.34 (m, 3 H), 1.18-1.03 (m, 1 H), 0.98-0.79 (m, 2 H).
실시예 12
NSSK 00096의 합성
Figure pct00220
12.1 화합물 123의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00221
을 CH2Cl2 (60 mL) 중 화합물 112 (2.5 g, 6.8 mmol)의 용액에 TEa (2 g, 20.4 밀리몰)을 첨가하고 화합물 (120) (2 g, 13.7 mmol) 및 DMaP (248 ㎎, 2 밀리몰 이어 ). 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (50 mL)로 세정하고, 수층을 CH2Cl2 (3 × 40 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4로 건조하고, 염수 (50 mL)로 세척하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 물질을 황색 고체로서 화합물 123 (2.4 g, 75%)을 실리카겔 (석유 /을 EtOac = 30/1)상의 컬럼 크로마토 그래피로 정제하였다.
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.66-7.58(m, 2 H), 7.47-7.45 (m, 3 H), 7.18-7.12 (m, 3 H), 6.74 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.81 (s., 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.20 (brs, 1 H), 1.71-1.59 (m, 4 H), 1.52-1.49 (m, 1 H), 1.42-1.15 (m, 2 H), 1.12-1.09 (m, 1 H), 0.94-0.91 (m, 2 H).
12.2 NSSK 00096의 준비를위한 일반적 방법
Figure pct00222
디 옥산/H2O 중의 화합물 123 (2.4 g, 5 mmol)의 용액 (50 mL) 중 K2CO3 (2 g, 12.5 밀리몰) 및 Pd (DPPF) Cl2를 (366 ㎎, 0.5 밀리몰)을 첨가하고, 화합물 122 (1.4 이어 g, 6.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에서 4 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 물 (50 mL)로 세척하고, 합한 유기 층을 염수 (10 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 물질을 황색 고체로서 수득하였다 (1.1 g, 42%)의 화합물을 수득 NSSK00096 -HPLC에 의해 정제하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z =527 [M+H]+ (Purity: 100%)
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1 H), 7.97 (d, J=0.98 Hz, 1 H), 7.72-7.58 (m, 6 H), 7.50 (s, 1 H), 7.26 (d, J=8.07 Hz, 2 H), 7.20 (dd, J=9.41, 1.83 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=15.90 Hz, 1 H), 4.90 (s., 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 2.24 (brs, 1 H), 1.73 (d, J=11.74 Hz, 2 H), 1.63 (d, J=12.72 Hz, 2 H), 1.52 (d, J=11.74 Hz, 1 H), 1.48-1.33 (m, 2 H), 1.12 (q, J=12.72 Hz, 1 H), 0.96 (brs, 2 H).
실시예 13
NSSK 00077의 합성
Figure pct00223
13.1 화합물 124의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00224
딘 스타크 트랩 및 환류 응축기가 구비된 250 ㎖ 둥근 바닥 플라스크에 화합물 (117) (3 g, 16.9 mmol)을 화합물 110 (3.09 g, 16.9 mmol) 및 Tos 여기서-OH 충전하였다 (348 mg의 2.02 mmol)을 톨루엔 (100 ㎖). 더 H2O는 Dean-Stark 트랩에 포집되지 않을 때까지 용액을 24 시간 동안 110 ℃에서 환류시켰다. 휘발 물질을 추가의 정제없이 다음 단계에 직접 전송된 적색 오일로서 화합물 124 (5.8 g, 100%)을 수득 감압하에 제거하였다.
TLC: Rf=0.8 (Petroleum ether/EtOac=3/1)
13.2 화합물 125의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00225
THF 중의 화합물 124 (5.8 g, 16.9 mmol)의 용액 (100 ㎖) (1.42 g, 33.8 밀리몰) NaBD4를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 NH4Cl 포화 용액으로 켄칭시키고, 상기 용액을 염수 (100 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트 (3 × 100 ㎖)으로 추출하고 합한 유기층. 황색 고체로서 화합물 125 (3.6 g, 62.1%)을 수득할 수 있는 물질은 플래시 크로마토 그래피 (1 : 30을 EtOac = 석유 에테르)로 정제하였다.
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.55-7.45 (m, 3 H), 7.32 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.88-6.82 (m, 2 H), 6.63 (d, J=8 Hz, 1 H), 6.47-6.40 (m, 2 H), 4.26 (d, J=6.36 Hz, 1 H), 3.70 (s, 3 H).
13.3 화합물 126의 제조를위한 일반적 방법
Figure pct00226
CH2Cl2 중의 화합물 125 (3.6 g, 10.4 mmol)의 용액 (100 ㎖) 중 화합물 120 (3.16 g, 21.49 밀리몰), TEa (3.27 g, 32.34 mmol) 및 DMaP (197 ㎎, 1.62 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 물 (3 × 100 mL)로 세척하고, 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다 후, 화합물 126 (주고 예비 HPLC에 의해 정제하여 백색 고체로서 4.3 g, 90%).
1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.73-7.60 (m, 3 H), 7.50-7.38 (m, 3 H), 7.17-7.08 (m, 3 H), 6.68 (d, J=16.4 Hz, 1 H), 4.80 (br. s., 1 H), 3.72 (s, 3 H), 2.20-2.08 (m, 1 H), 1.72-1.56 (m, 4 H), 1.54-1.46 (m, 1 H), 1.45-1.31 (m, 2 H), 1.17-1.04 (m, 1 H) 0.95-0.82 (m, 2 H).
13.4 NSSK 00077의 준비를위한 일반적 방법
Figure pct00227
K2CO3 (2.27 g, 16.41 밀리몰) 및 Pd (DPPF) Cl2를 (412 ㎎, 0.55 밀리몰)을 첨가하고, 디 옥산/H2O 중의 화합물 126 (2.5 g, 5.47 mmol)의 용액 (70 ㎖)에 화합물 109 (뒤에 1.18 g, 7.12 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 대기 하에서 4 시간 동안 80 ℃에서 교반하였다. 이어서, 혼합물을 여과하고 여액을 염수 (70 mL)로 세척하고 무수 Na2SO4상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켜 에틸 아세테이트 (3 × 70 ㎖), 합쳐진 유기 층을 추출하였다. 조 질의 생성물을 수득하는 물질을 플래쉬 크로마토 그래피 (: 1의 EtOac = 8 석유 에테르)로 정제하였다. 조 물질을 황색 고체로서 NSSK00077 (1.9 g, 71%)을 수득 -HPLC에 의해 정제하였다.
LCMS: MS (ESI) m/z =498 [M+H]+ (Purity: 99%)
1H NMR: H20619-033-1H5 (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.72-7.59 (m, 3 H), 7.53-7.44 (m, 4 H), 7.41 (t, J=8 Hz, 1 H), 7.16 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.66 (d, J=15.6 Hz, 1 H), 4.84 (br. s., 1 H), 3.71 (s, 3 H), 2.91 (s, 6 H), 2.24-2.12 (m., 1 H), 1.73-1.57 (m, 4 H), 1.55-1.34 (m, 3 H), 1.17-1.04 (m, 1 H), 0.97-0.79 (m, 2 H).
실시예 14
생체 내에서 펙사라민 선택적으로-중수 소화 펙사라민 유사체의 효과
펙사라민 선택적 펙사라민 - 중수 소화된 화합물 (도. 29a)의 생체 내 연구를 수행하였다. 간단히, OB/OB 마우스는 2 주간 경구 (PO) 위관 영양법으로 비히클, Fex 또는 중수 소화된 유사체 (50 mg의 kg-1)으로 매일 처리하였다. 이어서, 체중, 체온, 공복 혈당 및 인슐린 수치, 인슐린 분비 한 GLP-1 부분을 측정하여, 내당능 시험 (GTTs)을 수행하였다.
도에 도시된 바와 같이. 도 29b-29C, 펙사라민 또는 펙사라민 아날로그 처리 (50 ㎎/㎏에서 2 개월) 치료 OB/OB 마우스 체중 영향을 미치지 만하지 않았다 증가 코어 체온. 처리 Fex-D는 Fex보다 심체 온도 증가에 더 효과적이었다. 중수 소화 SaLK110 (NSSK00110)는 펙사라민에 비해 우수한 활성을 보여 주었다.
도있다. 펙사라민 두주 처리 크게 공복 혈당에는 영향을주지 않지만 29D는 Fex-D 및 SaLK110 (NSSK00110) 처리를 크게 공복 혈당 수치를 감소시켰다.
도있다. 29E, 표시된 유사체 치료 2주 후 수행 GTTs는 중수 소화된 유사체와 우수한 활동을 보여, 중수 소화 유사체와 개선된 포도당 내성을 보여,하지만 펙사라민와.
도있다. 29F는 중수 소화 펙사라민 유사체는 공복 인슐린 수치를 낮추는 펙사라민보다 더 활성이었다.
도있다. GTT 동안 측정 29G, 중수 소화 펙사라민 유사체 치료는 글루코스 챌린지에 응답 OB/OB 마우스에서 인슐린 분비를 증가.
도있다. 29H는 GLP1secretion는 GTT 동안 측정, 중수 소화 펙사라민 유사체로 치료 마우스의 혈당 도전에 응답 산부인과/산부인과 마우스에서 증가 인슐린 분비로 연결 GLP-분비를 증가했다.
실시예 15
경구 전달 펙사라민 유사체 장내 특정 FXR 작용제이다
마우스를 비히클로 매일 처리하였다, Fex-D 또는 SaLK110 (NSSK00110, kg-1 50 mg)의 조직은 최종 처리 후 1 시간 동안 수집하여, 14 일간 경구 (PO) 위관 (.도 29a 참조). 간에서의 유전자 발현 변화는 QPCR 측정하였다.
도있다. 30 Fex-D 및 SaLK110 (NSSK00110)는 모두 유사체 장 별이 (구두로 전달할 때의 순환을 입력하지 않음) 것을 나타내는, 간에서 정식 FXR 대상 유전자 SHP와 BSEP의 발현을 변경하지 못한다. 그러나, 장내 FXR의 활성화를 유도 분비 인자 Fgf15 간에서 Fgf15 표적 유전자의 감소된 수치에 의해 입증된 바와 같이.
실시예 16
펙사라민 유사체의 만성 치료에 의해 섬에서 공동 상향 조절 유전자
췌장 섬은 매일 펙사라민와 구강 투여에 의해 치료 (5 주에 대한 100 ㎎/kg), Fex-D (2주 동안 50mg을/kg) 또는 SaLK110 (2주 NSSK00110, 50 ㎎/kg) 후 산부인과/산부인과 마우스에서 분리하였다. 유전자 발현의 변화는 RNa-서열에 의해 결정되었다.
도있다. 31 표 6 펙사라민 및 중수 소화된 유사체는 세포 내 신호, 인슐린 분비 및 세포 외 유출의 조절에 관여하는 유전자 아일렛의 공통 집합을 유도한다. 이 유전자 변화도 볼 증가 인슐린 분비와 일치한다. 29G.
표 6 : 유전자 온톨로지 의해 결정 펙사라민 유사체에 의한 공통의 유전자 발현 변화의 기능적 주석.
유전자 기능 p 값
세포내 신호 케스케이드 3.2E-02
인슐린 분비 5.2E-02
엑소시토시스의 조절 6.2E-02
펩티드 호르몬 분비 6.5E-02
실시예 17
펙사라민 유사체의 장 투과성 분석
표준 카코 -2 세포 투과 분석법은 장내 투과성 시험 관내 평가로서 펙사라민 유사체 수행하였다. 다음과 같이 분석을 수행하였다. 간단히, 표준 카코 (2) 문화 미디어 DMEM FCS 10% L - 글루타민 1% PenStrep이 (멸균 여과)가 CacoReady (24)에 1% 넣고 잘 aDMEcell (알라 메다, Ca)에서 얻은 트랜스 웰 플레이트. 플레이트를 4 시간 동안 37 ° C, 5% CO2 배양기에서 배양하였다. 전송 버퍼에 1000 배 희석된 화합물 용액 5 ㎖를 제조하였다. 기초 분석 플레이트는 a-B 웰 전송 버퍼 750 μL를 첨가하여 제조 한 B-a 웰에 희석된 화합물 용액 780 μL하였다. 기초 분석 플레이트를 인큐베이터에 넣었다. CacoReady 판은 후드에 넣고, 판의 꼭대기 부분은 밖으로 들어 올려 빈 기초 판에 하향 조정했다. 카코이 미디어의 200 μL은 혀끝의 우물에서 제거하고 신선한 전송 매체의 200 μL로 대체되었다. 이것은 3 회 세척 총 두 번 반복하였다. 미디어의 200 μL가 혀끝의 우물에서 제거하고 희석된 화합물의 200 μL로 대체 또는 (B-a 우물에 대한) 신선한 전송 버퍼 200 μL (a-B 우물). 기초 판은 인큐베이터에서 제거하고 판의 꼭대기 부분은 기초 판에 전달. 세 개의 복제는 10 μL 샘플 T0위한 꼭대기 및 기저 구획에서 수거하였다. 분석 플레이트를 포함하고 인큐베이터에 반환되었습니다. T2hrs에서 3 복제에 10 ㎕의 샘플을 모든 정점 구획과 B-a 기저 구획으로부터 회수하고; 복제는 3, 50 ㎕의 샘플은 a-B 기저 구획에서 수거하였다. 모든 T0 및 T2hrs 시료 50 μL를 혼합하고 bioanalysis 위해 옮겼다.
계산 : 분석 물 레벨 (피크 면적비)이 T0과 T2hrs의 정점 (a) 및 기저 (B) 측에 측정된다. a-에-B와 B-a-에 플럭스가 계산된다 (N = 3 측정의 평균). (PaPP, cm/초) 겉보기 투과도는 dQ를 (플럭스)/(DT X 영역 NOx 농도)로 계산됩니다. 유출 비율 (B - 투 - a)/(a 대 B) 비율 [즉 PaPP (B-a)/PaPP (B-a)]. 비율> (2)는 유출의 증거이다. PGP는 유출 (25 μM 최종 분석 농도와 베라파밀없이 제조된 용액 투여) +/- PGP 억제제를 시험함으로써 확인할 수 있다.
도있다. (32) 모든 아날로그는 가난이 분자가 장내 제한되고 일관성, 수송된다.
실시예 18
펙사라민를 통해 핵 수용체 FXR의 장 활성화는 aPCmin 대장암 마우스 모델에서 종양 부담을 향상
배경
포유 동물의 창자의 안감은 지속적인 갱신을 거쳐 빠르게 확산 상피 단일 층으로 구성되어 있습니다. 영양분과 물을 흡수하고, 내강 박테리아 항원 및 독소의 면역 전신를 분리하는 물리적 장벽으로서 : 두 개의 중요한 기능을 제공한다. 성인 장내 상피 조직 항상성 자기 갱신, 증식 및 세포 사멸을 활성화, 악성 파생물을 촉진하지 않고 효과적인 상처 치유를 위해 세포 가소성에 따라 달라집니다. 이 프로세스는 장 지하실의 바닥에있는 상피 줄기 세포 구획의 증식을 촉진하고 장내 재생에 필요한의 Wnt-β 카테닌 신호를 통해 부분적으로 조절된다. 이 Wnt 리간드는 G 단백질 (이종삼 구아닌 염기 결합 단백질) -coupled 수용체와 공동 수용체 LRP5 및 Lrp6의 Frizzled 가족을 활성화 당 단백질을 분비한다. 이 Wnt 수용체 복합체의 활성화는 전사 보조 활성화 인자 β 카테닌의 유비퀴틴 - 매개 분해를 촉진 종양 억제단백질 aPC (선종성 용종증 콜라이)를 포함하는 단백질 복합체의 저해에 이르게. 산발적 가족성 대장암 (CRC들)의 80% 이상에서, aPC에서 조기 정지 코돈을 일으키는 돌연변이 핵에 항시 축적 β 카테닌의 활성을 유도 및 종양 형성을 유도. 따라서, CRC에서의 Wnt-β-catenin의 경로를 방해하기 위한 치료는 임상 사용의이다.
행동 양식
farnesoid의 X 수용체 (FXR)는 널리 본체 통해 표현 담즙산 활성화된 핵 수용체이다. (잭슨 연구소로부터 얻어지는 C57B6 배경 apcMin/+ 마우스)는 aPC 유전자에 대한 이형 변이 마우스에서 대장암의 진행을 억제하는 장내 특정 FXR 리간드 펙사라민의 능력을 결정하였다. 마우스는 온도, 공기와 빛 조절된 조건하에 유지시키고 물과 먹이를 자유롭게을 받았다; 그들은 어떤 수술이나 호르몬 조작을받지 못했습니다.
(표준 다이어트, 대장과 소장 암에 대한 모델을받은 13 ~ 15 남성 그룹 당) 오주 오래 apcMin/+ 마우스 비히클 (옥수수 기름) 또는 펙사라민 (Fex, 옥수수 기름에서 100 ㎎/kg) 구강 투여에 의해 처리하였다 23주 동안 일주일에 세 번. 마우스의 체중 및 음식물 섭취량을 매일 측정하였다. 치료 요법의 끝에서 살아남은 동물들은 경부 탈구에 의해 희생시키고 전체 소화관을 즉시 제거하고 차가운 인산 완충 식염수로 세척하였다.
종양 분석 학적 점수 및 처리의 완료시 대장의 길이는 콜론 밤새 4?C에서 4% 파라 포름 알데히드에서 '스위스 롤 "로 고정된 PBS와 플러싱 제거하고, 파라핀 포매하였다. 섹션 (5 μm의)는 전체 블록을 통해 단계적으로 (200 μm의) 절단 및 H & E 염색하였다. 종양의 개수는 숙련된 병리학 자에 의해 눈을 멀게하였다. 증식 속도를 확인하기 위해, 마우스를 복강 내 주사하였다 BrdU의 2.5 시간의 100 ㎎/kg으로 희생 이전에 파라핀 섹션에서는 현장 BrdU의-에서 검출 키트를 사용하여 염색. 세포 사멸의 정도는 apoalert DNa 단편 분석 키트를 사용하는 TUNEL 분석으로 측정하였다. BrdU- 및 TUNEL 양성 세포는 유전자형에 눈이 멀어 조사관에 의해 계산하였다. 면역 조직 화학 염색의 경우, 항원 검색은 (벡터 연구소 H3300)을 수행 한 후, RTU Vectastain 유니버설 엘리트 aBC 키트 및 NovaRED 또는 (모든 벡터 연구소에서) VIP 기판 제조업체의 지침에 따라 사용하였다.
통계 분석 통계 분석은 샌디에고 암 센터의 캘리포니아 대학의 암 예방 - 생물 통계학 부서와 공동으로 수행하였다. 이것은 지속적인 공동의 일부로서 이전에 대장암 aPCMin 모델뿐만 아니라, 전립선 및 유방암을 비롯한 여러 다른 암 모델에 적용되고있다. 용종의 부피는 반구 (1/2 X 3/4 π의 R3) 등을 고려하여 계산하였다. apcMin/+ 마우스 소장 종양의 대부분을 개발할 수 있기 때문에 다른 모든 평가는 소장 말단 기관에서 수행하였다.
결과
도 33a에서 보이는 바와 같이, 펙사라민-처리된 마우스는 결장암 유도 악액질 (체중 감소)에 대해 내성이 있다. 도 33b에 보여지는 바와 같이, 비히클 처리된 마우스는 ~ 10%의 체중을 잃는 반면, Fex-처리 마우스는 체중을 유지한다. 도 33c에 보여지는 바와 같이, 비히클-처리 마우스에 비하여(Fex 처리된 마우스의 경우 80%에 대한 비히클 20% 25주 생존율)에 비해 Fex 처리 한 마우스의 생존율은 극적으로 개선되었음이 관찰되었다.
도 34a에서는, 비히클 - 처리된 마우스에 대한 Fex-처리의 종양 부하의 급격한 감소가 23주 후 관찰되었다(20% 감소, P 0.04). 도 34b는, 23주 (P 0.73) 후에 십이지장에서 Fex 처리된 마우스 대 비히클의 종양 부담에는 변화가 관찰되지 않았다. 도 34C는, 비히클 - 처리된 마우스 대비 Fex 처리 마우스에서 종양 부하의 급격한 감소가 치료 23주 (11.75% 감소, P 0.08) 후 소장에서 관찰되었다. 도 34D에서는, 비히클 - 처리 대 Fex 처리 마우스에서 종양 부하의 급격한 감소가 23 주 후 회장에서 관찰되었다(25% 감소, P 0.08).
도 35a-35d에 도시된 바와 같이, 비히클 - 처리 대 Fex 처리된 마우스는 종양 크기의 급격한 감소가 23주 후 십이지장(도 35a), 소장(도 35B)에서, 회장(도 35C), 전역 소장(도 35D)에서 관찰되었다.
도 36에서는, 23주 후 APCmin 마우스에서 혈청 총 콜레스테롤 및 트리글리 세라이드 수치는 펙사라민-처리에서 감소되나, 비히클 처리 마우스에서는 감소되지 않았다. 매우 높은 중성 지방은 위험하다. 500 mg/dL 상회 수치는 간 및 췌장을 손상시킬 수 있고, 피부와 내부 장기에 지방 침착의 원인이 될 수 있다.
도에 37-40에 도시된 바와 같이, 각각, 듀오데늄, 제주늄, 일레늄 및 비히클 - 처리된 마우스에 비해 각각 펙사라민 처리 APCmin 마우스의 십이지장, 공장, 회장 및 결장의 장내 고정 분비 파라포름알데히드는 종양 크기를 감소시킨다.
요약해서, 펙사라민 처리 APCmin 마우스는 악액질에 저항을 가지고, 향상된 생종률을 가지고, 종양 진행을 지연시키고, 종양발생을 감소시켰다(예, 회장에서 더 적은 종양 수). 또한, 비히클 군에서 혈청 탁도와 진전적으로 심한 종양 부하가 상관된다. 따라서 펙사라민 또는 본 명세서에 제공된 펙사라민 유도체 중 어느 하나를 사용하여, 하나 또는 그 이상의 악액질 이상, 종양, 전이 수, 종양의 크기를 감소시킴으로써, 예를 들어 대장암과 같은 암을 치료하는데 사용될 수 있고, 예컨대 적어도 5%의 증가와 같은 적어도 5% 감소는 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 50% 이상, 및/또는 증가 생존율에서뿐만 적어도 10%, 적어도 15%, 적어도 20% 또는 50% 이상의 감소시킴으로써, 암을 치료할 수 있다.
실시예 19
펙사라민 및 guggulsterone의 투여
글루카곤 유사 펩티드 1(GLP-1)은 식사 후, 장내 L 세포에의해 분비되는 장-제한 펩티드이고, 여기서 이는 글루코즈-자극 인슐린 분비를 강화시키는 기능을 하고, 베타-세포 성장 및 생존을 향상시키고, 위 배출 및 음식 섭취를 억제하는 기능을 한다. GLP-1의 글루코스 저하 효과는 제2 형 당뇨병을 치료하기 위한 GLP-1 수용체 작용제의 승인을 이끌었다. 그러나 GLP-1 분비는 제2 형 당뇨병 환자에서 감소되고, 대체 요법과 같은 GLP-1 분비에 대한 관심으로 이어진다.
GLP-1의 분비에서 FXR의 효과를 조사하기 위해서, 인간 L 세포에 유도된 대사의 변화는 FXR 작용제 펙사라민 및 FXR 길항제 거걸스테론(guggulsterone)을 처리함으로써 측정하였다. 따라서 펙사라민(24 시간 동안 1 μM) 리드 L 세포의 치료는 증가된 미토콘드리아 활성 및 증가된 에너지 상태(도 41) 및 부합하는 산소 소모율(OCR)의 증가를 야기한다. FXR 작용제, 거걸스테론 및 약물 처치 후 낮아진 OCR과 처치 후 역효과가 관찰되었다. L 세포의 에너지 상태를 증가시키는 펙사라민의 능력은 GLP-1 분비 촉진제로서 기능할 수 있음을 나타낸다.
실시예 20
펙사라민의 투여는 알코올성 간 질환을 방지한다
알코올성 간염 환자는 사망률이 높다. 또한, 알코올성 간 질환 환자는 장내 세균 과증식을 나타낸다.
3주간 에탄올 또는 등열량 다이어트의 위장 연속 공급을 포함하는, 츠카모토-프렌취 마우스 모델을 사용하였다. C57BL/6J 마우스는 구강 투여로 비히클이나 펙사라민(100 ㎎/㎏/일)을 병용투여하였다. 마우스를 치료 후 희생시키고, 및 액체 크로마토 그래피/질량 분석법에 의해 혈청 및 간에서 접합 및 비접합 담즙산 농도를 측정하였다.
도 42a-42c에서 확인되는 바와 같이, 향상된 콜로일글리신 하이드롤라제활성이 알코올성 환저의 간에서 관찰된다. 콜로일글리신 하이드롤라제는 담즙산의 탈접합에 관계된다. 인간 환자에서와 같이 마우스의 에탄올 치료는 혈청 탈접합 담즙산의 수치가 증가하고, 간에서의 접합 담즙산의 수치의 증가를 이끈다. 또한, 총 담즙산 농도의 현저한 증가를 나타낸다. 총 담즙산 농도의 증가와 일치하여, 에탄올 치료는 간에서 콜레스테롤로부터 담즙산으로의 전환에 속도 제한 단계를 촉매하는 효소인, Cyp7a1의 발현을 증가시킨다(도 43a 및 43b).
도. 44a에 나타난 바와 같이, 에탄올의 투여 중, 마우스에 펙사라민의 공동 투여(병용 투여)는 간장 지방증을 감소시킴으로써 알코올성 간 질환을 예방하고, 조직학적으로(도 44a) 보이는 바와 같이 및 도 44c에서 정량된 바와 같이 나타난다. 향상된 간 기능이 또한, 알라닌 아미노트랜스퍼라제(ALT, 도 44b)의 혈청 수치가 감소함으로써 나타난다.
본 개시의 원리가 적용될 수 있는 많은 가능한 실시 예들의 관점에서, 도시된 실시 예는 발명의 단지 예시이며 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 이보다는, 본 발명의 범위는 다음의 청구 범위에 의해 정의된다. 따라서 다음 청구 범위의 범위 및 사상 내에 오는 모든 것을 본 발명으로 주장한다.
<110> Salk Institute for Biological Studies <120> ANALOGS OF FEXARAMINE AND METHODS OF MAKING AND USING <130> 7158-91996-06 <150> US 61/952,763 <151> 2014-03-13 <150> US 62/061,607 <151> 2014-10-08 <160> 2 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 30 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 His Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly 1 5 10 15 Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg 20 25 30 <210> 2 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 His Ala Asp Gly Ser Phe Ser Asp Glu Met Asn Thr Ile Leu Asp Asn 1 5 10 15 Leu Ala Ala Arg Asp Phe Ile Asn Trp Leu Ile Gln Thr Lys Ile Thr 20 25 30 Asp

Claims (80)


  1. 하기 구조식 1을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 1]
    Figure pct00228

    (상기 구조식에서,
    R은
    Figure pct00229
    ,
    Figure pct00230
    ,
    Figure pct00231
    ,
    Figure pct00232
    ,
    Figure pct00233
    ,
    Figure pct00234
    , 또는
    Figure pct00235
    로부터 선택되고;
    Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
    Rb는 수소, 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
    Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 하이드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
    Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
    La 및 Lb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고;
    Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;
    W는 O 또는 -(C(Lc)(Ld))s-이고;
    s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 0 또는 1이고;
    X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고; 및
    여기서,
    W가 CH2이고, Lc 및 Ld 둘 모두 수소(H)인 경우, X는 벤조피란이 아니고;
    R이
    Figure pct00236
    이고, Lc 및 Ld 둘 모두 수소(H)이고, La는 및 Lb 둘 모두 수소(H) 또는 함께 파이-결합을 형성하는 경우, X는 벤조피란이 아니고;
    X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고, 여기서,
    Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3은 수소, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
    Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알사이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체(바이oisostere)로부터 선택되고;
    Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
    Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2; 및
    각각의 R9는 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고; 및
    R이
    Figure pct00237
    이고, Y는 CH, Rc, Rd, Re 및 Rfa는 모두 수소이고, La 및 Lb는 둘 모두 H이거나 또는 함께 파이-결합을 형성하는 경우,
    Ra는 사이클로헥실이고, Rb는 메틸이고, Rfb는 H인 경우, X는 페닐, 4-바이페닐, 4-브로모페닐, 3-브로모페닐, 2-브로모페닐, 4-tert-부틸페닐, 3-메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 4-(3,4-디플루오로페닐)페닐, 4-(3-아세틸페닐)페닐, 4-(4-메틸싸이오페닐)페닐, 4-(4-메톡시페닐)페닐, 4-(3-메톡시페닐)페닐, 4-(2-메톡시페닐)페닐, 4-(3,5-디클로로페닐)페닐, 4-(4-tert-부틸페닐)페닐, 4-(3-에톡시페닐)페닐, 4-(3-클로로페닐)페닐, 4-(3-메틸페닐)페닐, 4-(4-메틸페닐)페닐, 4-(2-메톡시-5-클로로페닐), 4-(3-메틸페닐)페닐, 4-(4-메틸페닐)페닐, 4-(2-메톡시-5-클로로페닐)페닐, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐)페닐, 4-(4-트리플루오로메톡시페닐)페닐, 4-(3-트리플루오로메톡시페닐)페닐, 4-(2,6-디메톡시페닐)페닐, 4-(4-디메틸아미노페닐)페닐,
    Figure pct00238
    ,
    Figure pct00239
    ,
    Figure pct00240
    ,
    Figure pct00241
    ,
    Figure pct00242
    ,
    Figure pct00243
    ,
    Figure pct00244
    ,
    Figure pct00245
    ,
    Figure pct00246
    ,
    Figure pct00247
    ,
    Figure pct00248
    ,
    Figure pct00249
    ,
    Figure pct00250
    ,
    Figure pct00251
    ,
    Figure pct00252
    ,
    Figure pct00253
    ,
    Figure pct00254
    ,
    Figure pct00255
    ,
    Figure pct00256
    ,
    Figure pct00257
    ,
    Figure pct00258
    , 또는
    Figure pct00259
    이 아니고;
    Ra가 사이클로헥실이고, Rfb가 H이고 X가
    Figure pct00260
    인 경우, Rb는 메틸, 에틸 또는 tert-부틸이 아니고;
    Rb가 메틸, Rfb가 H이고 X가
    Figure pct00261
    인 경우, Ra는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 또는 사이클로헥실이 아니고;
    Ra가 사이클로헥실, Rfb가 H이고, X가
    Figure pct00262
    인 경우, Rb는 메틸 또는 tert-부틸이 아니고;
    Ra가 사이클로헥실, Rb가 메틸, Rfb가 H이고, X가
    Figure pct00263
    인 경우, Rh는 하이드록실, (트리케틸실일)에톡시메틸-O, 메톡시, O-벤질, OCH2CO2Et, OC(O)CH3, OC(O)Ph 또는 OSO2CH3; 및
    Ra가 사이클로헥실, Rb가 메틸, Rfb가 H이고, X가
    Figure pct00264
    인 경우, Rh는 -CH=(CHC(O)OMe, -CH=CHC(O)OEt, -CH=CHC(O)NMe2, CH=CHC(O)NHtBu, -CH=CHC(O)OtBu, -CH=CHC(O)OiPr, -CH=CHC(O)OCH2Ph, -CH=CHC(O)OH, -CH=CHCH2OMe, -CH=CHCH2OEt 또는 -CH=CHCH2OPh이 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 2를 가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 2]
    Figure pct00265
    .
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 3을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 3]
    Figure pct00266

    여기서,
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, 알킬, 알케닐, 사아클로알킬, 사이클로알케닐 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
    R2는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Y는 N, N-O 또는 C-R3d로부터 선택되고;
    R3a, R3b, R3c, 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 또는 알킬로부터 선택되고;
    L1 및 L2는 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 사이클로알킬로부터 선택되거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고; 및
    R5a, R5b, R5c, R5d, 및 R5e는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일(heterocycl일), 히드록시 또는 니트로로부터 선택되고; 또는
    선택된 임의의 두개의 인접한 작용기는 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 및
    여기서,
    R5a, R5b, R5c, R5d, 또는 R5e 중 어느 하나도 -Rx-Lx-Rx2가 아니고,
    이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
    Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체(바이oisostere)로부터 선택되고;
    Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
    Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
    각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고; 및
    L1 및 L2 둘 모두가 수소이거나 또는 함께 파이-결합을 형성하는 경우,
    Y는 N 또는 C-할로젠이고; 또는
    R1은 다중고리(polycyclic)이고; 또는
    R4a는 D이고; 또는
    R5a는 F, Cl 또는 I이고; 또는
    R5d 및 R5e는 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 또는
    R5b 및 R5c는 함께 아릴, 사이클로알킬, 질소-포함 헤테로고리 또는 질소-포함 헤테로아릴 고리이고; 또는
    이의 임의의 조합이다.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 4를 가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 4]
    Figure pct00267
    .
  5. 제3항에 있어서,
    R4a는 중수소인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 5를 가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 5]
    Figure pct00268

    여기서, R3d 또는 R5a 또는 둘 모두는 할로젠이다.
  7. 제6항에 있어서,
    상기 R3d 또는 R5a 또는 둘 모두는 F인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 6을 가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 6]
    Figure pct00269
    .
  9. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 7을 가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 7]
    Figure pct00270
    .
  10. 제9항에 있어서,
    상기 다중고리(polycyclic)는
    Figure pct00271
    ,
    Figure pct00272
    ,
    Figure pct00273
    ,
    Figure pct00274
    ,
    Figure pct00275
    ,
    Figure pct00276
    ,
    Figure pct00277
    ,
    Figure pct00278
    ,
    Figure pct00279
    ,
    Figure pct00280
    ,
    Figure pct00281
    ,
    Figure pct00282
    ,
    Figure pct00283
    ,
    Figure pct00284
    ,
    Figure pct00285
    또는 아다만틀리(adamantly)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 다중고리(polycyclic)는 [2.1.1], [2.2.1], [3.3.3], [4.3.1], [2.2.2], [4.2.2], [4.2.1], [4.3.2], [3.1.1], [3.2.1], [4.3.3], [3.3.2], [3.2.2], [3.3.1], [4.1.1], 또는 아다만틀리(adamantly)로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 다중고리(polycyclic)는
    Figure pct00286
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5c는 질소-포함 헤테로아릴 고리인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 제13항에 있어서,
    R5c는 피리딘, 피라졸, 피롤, 이미다졸, 옥사졸, 이속사졸, 싸이아졸, 이소싸이아졸, 트리아졸, 피리미딘, 피라진, 트리아진, 벤조피라졸, 벤즈이미다졸, 인돌, 퀴놀린, 인다졸, 퓨린, 퀴녹살린, 또는 아크리딘인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  15. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 8을 가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 8]
    Figure pct00287

    여기서, Z는 N, CH, EH는 C-알킬로부터 선택되고;
    R6a, R6c, R6d 및 R6g는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠 또는 알킬로부터 선택되고; 및
    R6h는 H, D, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제15항에 있어서,
    Z는 N인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제15항에 있어서,
    R6a, R6c, R6d 및 R6g는 모두 H인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제15항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    R6h는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 9를 가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 9]
    Figure pct00288

    여기서 R6a, R6b, R6c 및 R6d는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠 또는 알킬로부터 선택되고;
    G는 비공유 전자쌍, 또는 산소이고;
    R6e 및 R6f는 각각 독립적으로 알킬, H 또는 사이클로알킬이고; 및
    여기서 R3d 또는 R5a 또는 둘 모두는 할로젠이고; 또는
    R4a는 D이고; 또는
    R1은 다중고리(polycyclic)이고; 또는
    이의 임의의 조합이다.
  20. 제19항에 있어서,
    R6e 및 R6f 둘 모두는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2는 메틸인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  22. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 사이클로헥실인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 10을 가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 10]
    Figure pct00289
    .
  24. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00290
    ,
    Figure pct00291
    ,
    Figure pct00292
    ,
    Figure pct00293
    , 또는
    Figure pct00294
    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제3항에 있어서,
    상기 화합물은
    Figure pct00295


    인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 하기 구조식 11을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 11]
    Figure pct00296

    여기서,
    Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
    Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬이고;
    Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
    Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
    Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
    X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고;
    R은
    Figure pct00297
    ,
    Figure pct00298
    ,
    Figure pct00299
    ,
    Figure pct00300
    ,
    Figure pct00301
    ,
    Figure pct00302
    또는
    Figure pct00303
    로부터 선택되고;
    La 및 Lb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고;
    Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
    W는 O 또는 -(C(Lc)(Ld))s-로부터 선택되고;
    s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 0 또는 1이고; 및
    여기서 X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고,
    이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
    Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
    Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
    Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
    각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
  27. 하기 구조식 12를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 12]
    Figure pct00304

    여기서,
    R은
    Figure pct00305
    ,
    Figure pct00306
    ,
    Figure pct00307
    ,
    Figure pct00308
    ,
    Figure pct00309
    ,
    Figure pct00310
    또는
    Figure pct00311
    로부터 선택되고;
    La 및 Lb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고;
    Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
    W는 O 또는 -(C(Lc)(Ld))s-로부터 선택되고;
    s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 0 또는 1이고;
    R1은 아릴, 헤테로아릴, 헤테로고리, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
    R2는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Y는 N, N-O(N-옥사이드) 또는 C-R3d이고;
    R3a, R3b, R3c 및 R3d는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
    R4a 및 R4b는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
    R5a, R5b, R5c, R5d 및 R5e는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클일, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되거나, 또는 선택된 두개의 인접한 작용기는 함께 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; 및
    여기서 R5a, R5b, R5c, R5d 및 R5e 중 어느 하나도 -Rx-Lx-Rx2가 아니고,
    이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
    Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
    Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
    Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
    각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
  28. 하기 구조식 13을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 13]
    Figure pct00312

    여기서,
    R은
    Figure pct00313
    ,
    Figure pct00314
    ,
    Figure pct00315
    ,
    Figure pct00316
    ,
    Figure pct00317
    ,
    Figure pct00318
    또는
    Figure pct00319
    로부터 선택되고;
    La 및 Lb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고;
    Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
    W는 O 또는 -(C(Lc)(Ld))s-로부터 선택되고;
    s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
    Rc, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
    Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
    Rh 및 Rj는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 아릴 또는 헤테로아릴로부터 선택되고;
    X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고; 및
    여기서 X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고,
    이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
    Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
    Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
    Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
    각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
  29. 하기 구조식 14를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 14]
    Figure pct00320

    여기서,
    Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
    Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬이고;
    Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
    Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
    Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
    X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고;
    Ry 및 Rz는 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴이거나, Ry 및 Rz는 함께 사이클로헤테로알킬 고리를 형성할 수 있고;
    La 및 Lb는 독립적으로 H, D 또는 알킬이거나, 또는 함께 π-결합, 사이클로프로필 또는 에폭사이드 고리를 형성할 수 있고;
    Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 H, D 또는 알킬이고; 및
    여기서 X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고,
    이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
    Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
    Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
    Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
    각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 15를 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 15]
    Figure pct00321
    .
  31. 하기 구조식 16을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 16]
    Figure pct00322

    여기서,
    Rim은 -OCH2CO2Na 또는
    Figure pct00323
    로부터 선택되고;
    Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
    Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
    Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
    Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
    X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고;
    La 및 Lb는 독립적으로 H, D 또는 알킬이거나, 또는 함께 π-결합, 사이클로프로필 또는 에폭사이드 고리를 형성할 수 있고;
    Lc 및 Ld는 독립적으로 H, D 또는 알킬이고; 및
    여기서 X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고,
    이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
    Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, D, 할로젠, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
    Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
    Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
    각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
  32. 하기 구조식 17을 가지는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 17]
    Figure pct00324

    여기서,
    R은
    Figure pct00325
    ,
    Figure pct00326
    ,
    Figure pct00327
    ,
    Figure pct00328
    ,
    Figure pct00329
    ,
    Figure pct00330
    또는
    Figure pct00331
    로부터 선택되고;
    La 및 Lb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬, 또는 사이클로알킬이거나, 또는 함께 파이-결합을 형성하고;
    Lc 및 Ld는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 알킬 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
    W는 O 또는 -(C(Lc)(Ld))s-로부터 선택되고;
    s는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    n은 0 또는 1이고;
    Ra는 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 또는 다중고리(polycyclic)로부터 선택되고;
    Rb는 알킬, 알케닐, 또는 사이클로알킬로부터 선택되고;
    Y는 CRg, N 또는 N-O(N-옥사이드)이고;
    Rc, Rd, Re 및 Rg는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드, 알킬, 알케닐, 알콕시, 알킬싸이오, 아미노, 설포닐, 아미노설포닐, 아미노카보닐, 사이클로알킬, 헤테로고리, 아실, 히드록실 또는 니트로로부터 선택되고;
    Rfa 및 Rfb는 각각 독립적으로 수소, 중수소, 할라이드 또는 알킬로부터 선택되고;
    Rk 및 Rm는 각각 독립적으로 H, 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로아릴로부터 선택되거나, 또는 함께 Rk 및 Rm는 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하고; 및
    X는 아릴, 헤테로고리 또는 헤테로아릴이고; 및
    여기서 X는 -Rx-Lx-Rx2로 치환되지 않고,
    이때, Rx는 O, NRx3, 설포닐 또는 S로부터 선택되고;
    Rx3는 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 또는 아릴로부터 선택되고;
    Lx는 단일결합, 알킬렌, 알케닐렌, 알카이닐렌, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로고리, 아릴, 헤테로아릴 또는 CRx4Rx5로부터 선택되고;
    Rx4 및 Rx5는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -C(O)ORx6, 또는 -C(O)NRx6Rx7로부터 선택되고;
    Rx6 및 Rx7는 각각 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택되고;
    Rx2는 -C(O)Lx2Rx8 또는 카복실 생체등배전자체체(바이oisostere)로부터 선택되고;
    Lx2는 단일결합 또는 NRx3이고;
    Rx8은 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, -ORx9, N(Rx9)2, -C(O)Rx9, -S(O)2Rx9, -C(O)ORx9, -S(O)2N(Rx9)2 또는 -C(O)N(Rx9)2이고; 및
    각각의 Rx9은 독립적으로 H, 알킬, 알케닐, 알카이닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐로부터 선택된다.
  33. 제32항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 구조식 18을 가지는 화합물인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [구조식 18]
    Figure pct00332

    여기서 각각의 Rn은 독립적으로 H, 알킬, 또는 Na,K, 또는 Li와 같은 금속 염이다.
  34. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(1-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1S,2R,4R)-N-((1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,4S)-N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1R,4S)-N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1R,4S)-N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((7-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((7-(디메틸아미노)-8-플루오로나프탈렌-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트,
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트,;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    tert-부틸 (E)-2-(4-((N-(3-(3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸)페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    사이클로부틸 (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((5-(4-(디메틸아미노)페닐)피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(4-(디메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(퀴녹살린-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,1-디옥시도-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,1,4,4-테트라옥시도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디싸이인-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로부탄-1-카복실레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]옥사졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]싸이아졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]이속사졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]이소싸이아졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)프로파노에이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트;
    3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)벤질 아세테이트;
    N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
    N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    tert-부틸 (E)-2-(4-((N-(3-(3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸-d)페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    사이클로부틸 (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸-d)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((5-(4-(디메틸아미노)페닐)피리딘-2-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(4-(디메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(퀴녹살린-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,1-디옥시도-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,1,4,4-테트라옥시도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디싸이인-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로부탄-1-카복실레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로펜탄-1-카복실레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로헥산-1-카복실레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]옥사졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]싸이아졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]이속사졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]이소싸이아졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)프로파노에이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트;
    3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)벤질 아세테이트;
    N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
    N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트,
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (R,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (S,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (R,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트,
    메틸 (S,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (R,E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (S,E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (R,E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트; 또는
    메틸 (S,E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트.
  35. 하기를 포함하는 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물의 제조 방법:
    알데히드를 제1 아민과 반응시켜 이민을 형성하는 단계;
    상기 이민을 환원제와 반응시켜 제2 아민을 형성하는 단계; 및
    상기 제2 아민을 활성화된 카르복시산 유도체 또는 카르복시산과 반응시켜 아미드를 형성하는 단계.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 알데히드를 보론 산과 접촉시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  37. 제35항 또는 제36항에 있어서,
    상기 아미드를 비닐 에스테르와 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  38. 제35항에 있어서,
    상기 제1 아민을 비닐 에스테르와 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  39. 제35항 또는 제38항에 있어서,
    상기 아미드를 보론 산과 반응시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  40. 제35 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 환원제는 중수소화 환원제인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  41. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 화합물은 중수소를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
  42. 하기를 포함하는 조성물:
    제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물(제1 화합물); 및
    추가 구성요소.
  43. 제42항에 있어서,
    상기 추가 구성요소는 약학적으로 허용 가능한 부형제인 것을 특징으로 하는 조성물.
  44. 제42항 또는 제43항에 있어서,
    장용피(enteric coating)를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  45. 제42항에 있어서,
    상기 추가 구성요소는 추가 치료 화합물인 것을 특징으로 하는 조성물.
  46. 제45항에 있어서,
    상기 추가 치료 화합물은 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물(제2 화합물)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 화합물은
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(1-메틸-N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1S,2R,4R)-N-((1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,4S)-N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1R,4S)-N-((9-플루오로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1R,4S)-N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((9-클로로-1-메틸-1H-벤조[f]인다졸-8-일)메틸)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((7-(디메틸아미노)나프탈렌-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((7-(디메틸아미노)-8-플루오로나프탈렌-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)-1-메틸피페리딘-4-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트,
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트,;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-(N-(2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((2-클로로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-플루오로-5-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-(4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)벤질)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((3-클로로-4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)벤즈아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(5-((1S,2R,4R)-N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)피리딘-3-일)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    tert-부틸 (E)-2-(4-((N-(3-(3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸)페닐)사이클로프로판-1-카복시레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    사이클로부틸 (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(6-메톡시피리딘-3-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((5-(4-(디메틸아미노)페닐)피리딘-2-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(4-(디메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(퀴녹살린-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,1-디옥시도-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,1,4,4-테트라옥시도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디싸이인-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로프로판-1-카복시레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로부탄-1-카복시레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로펜탄-1-카복시레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로헥산-1-카복시레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]옥사졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]싸이아졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]이속사졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-(4-(벤조[d]이소싸이아졸-5-일)벤질)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)프로파노에이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트;
    3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)벤질 아세테이트;
    N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
    N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-(tert-부톡시)-2-옥소에톡시)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    tert-부틸 (E)-2-(4-((N-(3-(3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸-d)페닐)사이클로프로판-1-카복시레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    사이클로부틸 (E)-3-(4-((N-(3-((E)-3-메톡시-3-옥소프로-1-펜-1-일)페닐)사이클로헥산카복스아미도)메틸-d)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(6-메톡시피리딘-3-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((5-(4-(디메틸아미노)페닐)피리딘-2-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(4-(디메틸아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(퀴녹살린-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,1-디옥시도-3,4-디하이드로-2H-벤조[b][1,4]싸이아진-7-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,1,4,4-테트라옥시도-2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디싸이인-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로프로판-1-카복시레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로부탄-1-카복시레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로펜탄-1-카복시레이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)사이클로헥산-1-카복시레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]옥사졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]싸이아졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸벤조[d]싸이아졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸벤조[d]옥사졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(2-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1,2-디메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-6-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]이속사졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-(N-((4-(벤조[d]이소싸이아졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페닐)프로파노에이트;
    메틸 2-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)페녹시)아세테이트;
    3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)벤질 아세테이트;
    N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-3-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
    N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)-N-(3-((2-옥소테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)페닐)사이클로헥산카복스아미드;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2R,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1S,2S,4R)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트,
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2S,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((S)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (E)-3-(3-((1R,2R,4S)-N-((R)-(4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)바이사이클로[2.2.1]헵탄-2-카복스아미도)-5-플루오로페닐)아크릴레이트;
    메틸 (R,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (S,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-3-플루오로-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (R,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트,
    메틸 (S,E)-3-(3-(N-((4'-(디메틸아미노)-[1,1'-바이페닐]-4-일)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (R,E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (S,E)-3-(3-플루오로-5-(N-((4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트;
    메틸 (R,E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트; 또는
    메틸 (S,E)-3-(3-(N-((2-플루오로-4-(1-메틸-1H-인다졸-5-일)페닐)메틸-d)사이클로헥산카복스아미도)페닐)아크릴레이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  48. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 화합물은
    Figure pct00333
    ,
    Figure pct00334
    ,
    Figure pct00335
    ,
    Figure pct00336
    , 또는
    Figure pct00337
    인 것을 특징으로 하는 조성물.
  49. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제1 화합물은
    Figure pct00338

    인 것을 특징으로 하는 조성물.
  50. 하기를 포함하는 대상(subject)의 대사 장애의 예방 또는 치료 방법:
    하나 또는 그 이상의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물 치료적 유효량을 상기 대상의 위장관(gastrointestinal tract)에 투여하는 단계,
    이로부터 장내 FXR(farnesoid X receptors)을 활성화시키는 단계, 및
    상기 대상의 대사 장애를 예방 또는 치료하는 단계.
  51. 제50항에 있어서,
    상기 화합물의 흡수는 상기 장내에 제한되는 것을 특징으로 하는 방법.
  52. 제50항 또는 제51항에 있어서,
    상기 방법은 장내에서 실질적으로 FXR 표적 유전자 발현을 강화시키면서, 간 또는 신장 내에서 실질적으로 FXR 표적 유전자 발현을 강화시키지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  53. 제50항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 식이-유도 체중 증가(diet-induced weigh gain)를 예방하거나 또는 감소시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  54. 제50항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 대상(subject)의 대사 속도를 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  55. 제54항에 있어서,
    상기 대사 속도의 증가는 상기 대상(subject)의 산화성 인산화반응(oxidative phosphorylation)을 강화시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  56. 제50항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상(subject)의 글루코즈 및/또는 지질 항상성을 향상시키는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제50항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 대상(subject)의 지방(fat) 소모 및/또는 음식 섭취에 실질적인 변화를 야기하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제50항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 대상(subject)의 식욕(appetite)에 실질적 변화를 야기하지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제50항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대사 장애는 비만, 당뇨병, 인슐린 내성, 이상 지질 혈증 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제50항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대사 장애는 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병인 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제50항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 식이-유도 체중 증가(diet-induced weigh gain)를 방지하고, 염증을 줄이고, 열발생(thermogenesis)을 향상시키고, 간의 인슐린 민감성을 향상시키고, 간장의 지방증을 감소시키고, BAT의 활성화를 촉진시키고, 혈당을 저하시키고, 체중 감소를 증가시키고, 또는 이의 임의의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  62. 제61항에 있어서,
    상기 방법은 간에서 인슐린 민감성을 향상시키고 및 갈색 지방 조직(brown adipose tissue) 활성화를 촉진시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  63. 제50항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상(subject)에 인슐린 감작(sensitizing) 약물, 인슐린 분비 촉진제, 알파-글루코시다제억제제, 글루카곤-유사 펩티드(GLP) 작용제, 디펩티딜 펩티다아제-4(DPP-4) 억제제, 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드, 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드의 유도체, 또는 이의조합을 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  64. 하기를 포함하는 대상(subject)의 장내 부위에서의 염증을 예방 또는 치료의 방법:
    하나 또는 그 이상의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물 치료적 유효량을 상기 대상의 위장관(gastrointestinal tract)에 투여하는 단계,
    이로부터 장내 FXR(farnesoid X receptors)을 활성화시키는 단계, 및
    상기 대상의 장내 부위에서 염증을 예방 또는 치료하는 단계.
  65. 제64항에 있어서,
    상기 화합물의 흡수는 상기 장내에 제한되는 것을 특징으로 하는 방법.
  66. 제64항 또는 제65항에 있어서,
    상기 방법은 장내에서 실질적으로 FXR 표적 유전자 발현을 강화시키면서, 간 또는 신장 내에서 실질적으로 FXR 표적 유전자 발현을 강화시키지 않는 것을 특징으로 하는 방법.
  67. 제64항 내지 제66항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 염증은 괴사성 장염, 위염, 궤양성 대장염, 크론병, 염증성 장 질환, 과민성 대장 증후군, 위장염, 방사선 유도 장염, 위막성 대장염, 화학요법 유도 장염, 위식도 역류 질환(GERD), 소화성 궤양, 비-궤양성 소화불량(NUD), 복강 질환, 장내 복강 질환, 수술 후 염증, 위암 또는 이의 임의의 조합으로부터 선택되는 임상 상태와 관련된 것을 특징으로 하는 방법.
  68. 제66항 또는 제67항에 있어서,
    하나 또는 그 이상의 FXR 표적 유전자는 IBABP, OSTα, Per1, FGF15, FGF19, 또는 이의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  69. 제67항 또는 제68항에 있어서,
    상기 대상에 항생제치료의 치료학적 유효량을 투여하는 단계를 더 포함하고, 여기서, 상기 방법은 상기 대상의 위막성 대장염(pseudomembranous colitis)과 연관된 염증을 예방 또는 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
  70. 제64항 내지 제69항 중 어느 한 항에 있어서,
    경구용 코르티코스테로이드, 여타 항염증 또는 면역조절 요법, 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드, 니코틴아미드 리보뉴클리오사이드의 유도체, 또는 이의 조합의 치료학적 유효량을 상기 대상에 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  71. 제50항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 HSL 인산화 및 β3-아드레날린 수용체 발현을 증가시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  72. 제50항 내지 제71항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 대상에 상기 화합물의 혈장 농도는 상기 화합물의 투여 후, 이의 EC50 미만으로 남아있는 것을 특징으로 하는 방법.
  73. 하기를 포함하는 대상(subject)에 세포 증식 질환의 예방 또는 치료 방법:
    하나 또는 그 이상의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물 치료적 유효량을 상기 대상의 위장관(gastrointestinal tract)에 투여하는 단계.
  74. 제73항에 있어서,
    상기 세포 증식 질환은 선암(adenocarcinoma)인 것을 특징으로 하는 방법.
  75. 제74항에 있어서,
    상기 선암은 대장암(colon cancer)인 것을 특징으로 하는 방법.
  76. 제74항에 있어서,
    상기 선암의 치료는 상기 선암의 크기, 상기 선암의 부피, 선암종의 개수, 상기 선암으로 인한 악액질을 줄이고, 상기 선암의 진행을 지연시키고, 상기 대상의 생존을 증가시키고, 또는 이의 조합인 것을 특징으로 하는 방법.
  77. 제73항 내지 제76항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 방법은 상기 대상에 화학 요법적, 생물학적, 방사선 치료적, 또는 이의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가 치료 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  78. 하기를 포함하는 대상(subject)에 알코올성 또는 비-알코올성 간 질환의 예방 또는 치료 방법:
    하나 또는 그 이상의 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제42항 내지 제49항 중 어느 한 항의 조성물 치료적 유효량을 상기 대상의 위장관(gastrointestinal tract)에 투여하는 단계.
  79. 제78항에 있어서,
    상기 알코올성 간 질환은 지방간(지방증), 간경변, 또는 알코올성 간염인 것을 특징으로 하는 방법.
  80. 제78항에 있어서,
    상기 비-알코올성 간 질환은 비 알코올성 지방간염(NASH), 또는 비 알코올성 지방 간 질환(NAFLD)인 것을 특징으로 하는 방법.
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