MX2007014927A - Derivados de sulfonamida utiles como inhibidores de palmitoil transferasa de carnitina de higado. - Google Patents

Derivados de sulfonamida utiles como inhibidores de palmitoil transferasa de carnitina de higado.

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MX2007014927A
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Patrizio Mattei
Christoph Martin Stahl
Konrad Bleicher
Simona Maria Ceccarelli
Tanja Schulz-Gasch
Odile Chomienne
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Hoffmann La Roche
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Abstract

La presente invencion se relaciona con nuevos derivados de sulfonamida de la Formula (I); en donde R2, R3, R4, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z1 son como se definieron en la descripcion y en las reivindicaciones, asi como las sales y esteres fisiologicamente aceptables de los mismos. Estos compuestos inhiben L-CPT1 y pueden usarse como medicamentos.

Description

DERIVADOS DE SULFONAMIDA ÚTILES COMO INHIBIDORES DE PAL ?TOIL TRANSFERASA DE CARNITINA DE HÍGADO DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con nuevos derivados de sulfonamida de la fórmula (I): en donde : A es -CtOJOR1 o se selecciona del grupo que consiste de tetrazol-5-ilo, 5-tioxo-4 , 5-dihidro- [1, 2, 4] -oxadiazol-3-ilo, 2-oxo-2, 3-dihidro- [ 1, 2, 3, 5] oxatiadiazol-4-ilo y 5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-ilo; X es -N(R5)C(0)- o -C(0)N(R5)-; Y1 es N o C(R6) ; Y2 es N o C(R7) ; YJ es N o C(H) ; Y4 es N o C(R8) ; Z1 es N o C(R9) ; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo REF.: 187745 inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alcoxi inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R4 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior, alquilo inferior-C(0), alquilo inferior-C (0) -NH, alquilo inferior-C (0) -N (alquilo inferior), alquilo inferior-S (0) 2, NH2-S(0)2 N(H, alquilo inferior ) -S (0) 2 o N(alquilo inferior) 2-S (0) 2, NH2-C(0), N(H, alquilo inferior) -C (0) , N(alquilo inferior) -C (0) , alcoxi inferior-C (0) o heteroarilo que se sustituye opcionalmente con alquilo inferior, halógeno, tioalcoxi inferior o fluoroalquilo inferior, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N (alquilo inferior) 2; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R6, R7 y R8 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N (H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior)., y alcoxi inferior; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alcoxi inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos. Además, la invención se relaciona con un proceso para la manufactura de los compuestos anteriores, preparaciones farmacéuticas que contienen tales compuestos, así como con el uso de estos compuestos para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Los altos niveles de ácidos grasos libres (FFA) conducen a un aumento de la oxidación ß mitocondrial del hígado, que es crucial para activar la gluconeogénesis eficiente. La oxidación mitocondrial de FFA de cadena larga requiere la intervención de dos palmitoiltransferasas dependientes de carnitina unidas por membrana (CPTs) . CPT1, la enzima de membrana mitocondrial exterior, cataliza la formación de acilcarnitinas de cadena larga. Las isoformas de CPT1 del hígado (L-CPT1) y músculo ( -CPT1) se codifican por dos genes diferentes y se inhiben por malonil-CoA. El dominio N-ter de L-CPT1 confiere su sensibilidad inferior a malonil CoA. CPT2, la enzima de la membrana mitocondrial interna, reconvierte las acilcarnitinas de cadena larga en esteres de acil CoA de cadena larga. Acil-CoAs de cadena larga después se ß-oxidan a acetil-CoA, lo que activa el piruvato carboxilasa y la gluconeogénesis . De acuerdo con el mecanismo de acción descrito anteriormente, las sustancias farmacéuticamente activas que inhiben L-CPT1 reducen la oxidación ß, en consecuencia inhiben la gluconeogénesis y, por lo tanto, contrarrestan la hiperglucemia . La presente invención se relaciona con nuevos compuestos que inhiben la actividad de palmitoil transferasa 1 de carnitina hepática (L-CPT1). Los compuestos de la presente invención pueden usarse como agentes farmacéuticamente activos los cuales son útiles en la prevención y/o tratamiento de las enfermedades que se modulan por los inhibidores de L-CPT1, en particular las enfermedades que se relacionan con hiperglucemia y/o los trastornos de tolerancia a la glucosa. Estas enfermedades incluyen, por ejemplo, diabetes y las patologías asociadas, diabetes mellitus no insulino dependiente (también llamada como diabetes de tipo II), obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad de hígado adiposo, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal. A menos que se indique lo contrario, las siguientes definiciones se establecen para ilustrar y definir el significado y alcance de los diferentes términos usados para describir la invención en la presente. En esta especificación el término "inferior" se usa para referirse a un grupo que consiste de uno a siete, de preferencia de uno a cuatro átomo (s) de carbono. El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo, siendo los más preferidos flúor, cloro y bromo. El término "alquilo", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical de hidrocarburo alifático saturado monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a veinte átomos de carbono, de preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, más preferentemente de uno a diez átomos de carbono. Los grupos alquilo inferior como se describe a continuación son los grupos alquilo preferidos. Los grupos alquilo pueden sustituirse opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 o alcoxi inferior. A menos que se mencione lo contrario, se prefieren los grupos alquilo insustituidos. El término "alquilo inferior", sólo o en combinación con otros grupos, se refiere a un radical alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada de uno a siete átomos de carbono, de preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ejemplifica adicionalmente por tales radicales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo inferiores pueden sustituirse opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 o alcoxi inferior. A menos que se mencione lo contrario, se prefieren los grupos alquilo inferiores insustituidos. El término "fluoroalquilo inferior" se refiere a los grupos alquilo inferior que son mono o sustituidos de manera múltiple con flúor. Ejemplos de los grupos fluoroalquilo inferior son, por ejemplo, CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH y CF2H-CF2. El término "amino" sólo o en combinación, significa un grupo amino primario, secundario o terciario enlazado por medio de un átomo de nitrógeno, portando el grupo amino secundario un sustituyente alquilo o cicloalquilo y portando el grupo amino terciario dos sustituyentes alquilo o cicloalquilo similares o diferentes o los dos sustituyentes nitrógeno juntos forman un anillo, tal como, por ejemplo, -NH2, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, metil- etilamino, pirrolidin-1-ilo o piperidino, etc. El término "cicloalquilo" se refiere a un radical carbocíclico monovalente de 3 a 10 átomos de carbono, de preferencia de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciciohexilo. El término "alcoxi" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo. El término "alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-O-, en donde R' es un alquilo inferior. El término "tio-alcoxi" se refiere al grupo R'-S-, en donde R' es un alquilo. El término "tio-alcoxi inferior" se refiere al grupo R'-S-, en donde R' es un alquilo inferior. El término "fluoro-alcoxi inferior" se refiere al grupo R"-0-, en donde R" es fluoro-alquilo inferior. Ejemplos de los grupos fluoro-alcoxi inferior son, por ejemplo, CFH2-0, CF2H-0, CF3-0, CF3CH2-0, CF3(CH2)2-0, (CF3)2CH-0 y CF2H-CF2-0. El término "alquileno" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático saturado divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 20 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 16 átomos de carbono, más preferentemente hasta 10 átomos de carbono. Los grupos alquileno inferior como se describe a continuación también son los grupos alquileno preferidos. El término "alquileno inferior" se refiere a un grupo de hidrocarburo alifático saturado divalente de cadena lineal o ramificada de 1 a 7, de preferencia de l a 6 ó 3 a 6 átomos de carbono. Se prefieren los grupos alquileno inferior o alquileno de cadena lineal. El término "arilo", sólo o en combinación, se refiere al grupo fenilo o naftilo, de preferencia el grupo fenilo, que pueden sustituirse opcionalmente por 1 a 5, de preferencia 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoro-alcoxi inferior; alquilo inferior-C (0) , alquilo inferior-C (0) -NH, alquilo inferior-C (0) -N (alquilo inferior), alquilo inferior-S (0) 2, NH2-S(0)2, N(H, alquilo inferior) -S (0) 2 o N(alquilo inferior) 2-S (0)2, NH2-C(0), N(H, alquilo inferior) -C (0) , N (alquilo inferior ) 2-C (0) , alcoxi inferior-C (0) o heteroarilo que se sustituye opcionalmente con alquilo inferior, halógeno, tio-alcoxi inferior o fluoro-alquilo inferior, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N (alquilo inferior) 2. Otros posibles sustituyentes son, por ejemplo, hidroxi, amino, carboxi, N02, dioxo-alquileno inferior (que forma, por ejemplo, un grupo benzodioxilo) , alquilcarboniloxi inferior, cicloalquilo y feniloxi. Los sustituyentes preferidos son halógeno, fluoro-alquilo inferior, alcoxi inferior y fluoroalcoxi inferior. El término "heteroarilo" se refiere a un anillo monociclico de 5 a 6 miembros aromático o un anillo de 9 a 10 miembros bicíclico que puede comprender 1, 2 ó 3 átomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y/o azufre, tales como furilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tienilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxadiazolilo, imidazolilo, pirrolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, 1, 2, 3-tiadiazolilo, benzoimidazolilo, indolilo, indazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo y benzoisoxazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos son tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo y pirazolilo. Un grupo heteroarilo puede tener un patrón se sustitución como se describió anteriormente en conexión con el término "arilo". Un heteroarilo puede sustituirse de preferencia con un heteroarilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior y tio-alquilo inferior. El término "grupo saliente" se refiere a un grupo que puede desplazarse por un nucleófilo (por ejemplo, una amina secundaria) . Tales grupos salientes son conocidos en la técnica y, por ejemplo, pueden ser halógeno, de preferencia Cl. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con las bases. Ejemplos de tales sales son las sales de amonio alcalinas, alcalinotérreas, tales como, por ejemplo, la sal de Na, K, Ca y trimetilamonio. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca derivados de los compuestos de la fórmula (I), en los que un grupo carboxi se ha convertido a un éster. Alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, alcoxi inferior-alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono o di-alquil-amino inferior-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, alquilo inferior-piperazino inferior y los esteres de aralquilo son ejemplos de los esteres apropiados. Los esteres preferidos son los esteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca además los compuestos de la fórmula (I) en la que los grupos hidroxi se han convertido a los esteres correspondientes con los ácidos inorgánicos u orgánicos, tales como, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivientes. En detalle, la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula (I): en donde: A es -CÍOJOR1 o se selecciona del grupo que consiste de tetrazol-5-ilo, 5-tioxo-4, 5-dihidro- [1,2,4] -oxadiazol-3-ilo, 2-oxo-2, 3-dihidro- [1, 2, 3, 5] oxatiadiazol-4-ilo y 5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-ilo; X es -N(R6)C(0)- o -C(0)N(R5)-; Y1 es N o C(R6) ; Y2 es N o C(R7) ; Y3 es N o C(H) ; Y4 es N o C(R8) ; Z1 es N o C(R9) ; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior)2 o alcoxi inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R4 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior, alquilo inferior-C (0) , alquilo inferior-C (0) -NH, alquilo inferior-Cío) -N (alquilo inferior), alquilo inferior-S (0) 2, NH2-S(0)2, N(H, alquilo inferior) -S (0) 2 o N(alquilo inferior) 2-S (0) 2, NH2-C(0), N(H, alquilo inferior) -C (0) , N (alquilo inferior) 2-C(0), alcoxi inferior-C (0) o heteroarilo que se sustituye opcionalmente con alquilo inferior, halógeno, tioalcoxi inferior o fluoroalquilo inferior, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N (alquilo inferior) 2; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R6, R7 y R8 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N (H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 y alcoxi inferior; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alcoxi inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos. Los compuestos de la fórmula (I) se prefieren individualmente y las sales fisiológicamente aceptables de los mismos se prefieren individualmente y los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos se prefieren individualmente, siendo particularmente preferidos los compuestos de la fórmula (I). Los compuestos de la fórmula (I) pueden tener uno o más átomos de C asimétricos y, por lo tanto pueden existir como una mezcla enantiomérica, mezcla de estereoisómeros o como los compuestos ópticamente puros. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde A es CÍOJOR1 y R1 es como se describió anteriormente.
Estos compuestos preferidos pueden caracterizarse por la siguiente fórmula (Ib): en donde: X es -N(R5)C(0)- o -C(0)N(R5)-; Y1 es N o C(R6) ; Y2 es N o C(R7) ; Y3 es N o C(H) ; Y4 es N o C(R8) ; Z1 es N o C(R9) ; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (O) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N(alquilo inferior)2 o alcoxi inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R4 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior, alquilo inferior-C (0) , alquilo inferior-C (0) -NH, alquilo inferior-C (0) -N (alquilo inferior), alquilo inferior-S (0) 2, NH2-S(0)2, N(H, alquilo inferior) -S (0) 2 o N(alquilo inferior) 2-S (0) 2, NH2-C(0), N(H, alquilo inferior) -C (0) , N (alquilo inferior) 2-C(0), alcoxi inferior-C (0) o heteroarilo que se sustituye opcionalmente con alquilo inferior, halógeno, tioalcoxi inferior o fluoroalquilo inferior, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N (alquilo inferior) 2; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R6, R7 y R8 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 y alcoxi inferior; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alcoxi inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos.
Cuando se hace referencia a los compuestos de la fórmula (I) en este texto, esta incluye una referencia a la fórmula (la) y (Ib) . Los compuestos preferidos de la fórmula (I) como se describieron anteriormente son aquellos en donde R1 es hidrógeno. Otros compuestos preferidos son aquello$ en donde R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior, más preferentemente en donde R2 es hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) como se describieron anteriormente son aquellos en donde R3 es hidrógeno. Una modalidad preferida adicional de la presente invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) como se describieron anteriormente, en donde R4 es fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior y fluoroalcoxi inferior, o R4 es tiofenilo que se sustituye con un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de isoxazolilo, pirimidinilo y pirazolilo, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, fluoroalquilo inferior y tioalcoxi inferior o R4 es naftalinilo. Se prefieren más los compuestos como se describieron anteriormente, en donde R4 es fenilo que se sustituye con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno y alcoxi inferior. Aún más preferentemente, R4 es 3-cloro-fenilo, 3, -dicloro-fenilo, 3, 5-dicloro-fenilo ó 5-cloro-2-metoxi-fenilo. Otra modalidad preferida de la presente invención se relaciona con los compuestos de la fórmula (I) como se describió anteriormente, en donde X es -C(0)N(R5)- y R5 es como se definió anteriormente. Estos compuestos se caracterizan por la fórmula (la): En tales compuestos, R5 es de preferencia hidrógeno. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) de la presente invención son aquellos en donde Y1 es C(R6) y R6 es como se definió anteriormente. De preferencia, R6 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior, más preferentemente R6 es hidrógeno, cloro o metoxi. Otros compuestos preferidos de la presente invención son aquellos en donde Y2 es C(R7) y R7 es como se definió anteriormente. De preferencia, R7 es hidrógeno o alcoxi inferior, más preferentemente R7 es hidrógeno o metoxi. Además, se prefieren los compuestos de la fórmula (I) como se describieron anteriormente, en donde Y3 es C(H). Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde Y4 es C(R8) y R8 es como se definió anteriormente, particularmente aquellos en donde R8 es hidrógeno. También se prefieren los compuestos de la fórmula (I) como se describió anteriormente, en donde Z1 es N o C(R9) y R9 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior, especialmente aquellos en donde Z1 es C(R9) y R9 es hidrógeno. En particular, se prefieren los compuestos de la fórmula (I) descritos en los ejemplos como compuestos individuales asi como las sales farmacéuticamente aceptables, así como los esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos preferidos de la fórmula (I) son los que se seleccionan del grupo que consiste de: Ácido 4- (3-bencensulfonilamino-benzoilamino) -benzoico, Ácido 4- [3- (4-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (naftalen-2-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) - benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (2-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-difluorometoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4-{3- [5- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -tiofen-2-sulfonilamino] -benzoilamino} -benzoico, Ácido 4-{ 3- [5- (2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-sulfonilamino] -benzoilamino} -benzoico, Ácido 2-metoxi-4- [3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, Ácido 4- [3- (3, -dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3-trifluorometoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (2, 5-dimetoxi-bencensulfonilamino) - benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- ( 3-cloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3, 4-dimetoxi-5- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (2, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -4,5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-fluoro-benzoico y Ácido 5- [3- ( 3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -piridin-2-carboxílico, y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos particularmente preferidos de la fórmula (I) son los que se seleccionan del grupo que consiste de: Ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] - benzoico, Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfohilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico y Ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos preferidos de la fórmula (I) son los que se seleccionan del grupo que consiste de: 3- (3-Cloro-bencensulfonilamino) - [4- (tetrazol-5-il) -fenil] -benzamida, 3- (5-Cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) - [4- (tetrazol-5-il) -fenil] -benzamida, 3- (5-Cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (5-tioxo-4 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -fenil] -benzamida, 3- (5-Cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (2-tioxo- 2, 3-dihidro- [1,2,3,5] oxatiadiazol-4-il) -fenil] -benzamida, 3- (5-Cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il) -fenil] -benzamida y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se apreciará que los compuestos de la fórmula general (I) en esta invención pueden derivarse en los grupos funcionales para proporcionar los derivados que son capaces de la conversión in vivo nuevamente al compuesto padre. La invención se relaciona además con un proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I) como se definió anteriormente, en donde el proceso comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) : (N) con un compuesto LG-S(0)2-R , en donde R2, R3, R4, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z1 son como se definieron anteriormente y LG es un grupo saliente (tal como, por ejemplo, halógeno, de preferencia Cl), o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III): con un compuesto de la fórmula ( IV) (IV) en donde R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z1 son como se definieron anteriormente, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) : con un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z1 son como se definieron anteriormente. La reacción de un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto LG-S(0)2-R4 puede llevarse a cabo bajo las condiciones bien conocidas por la persona experimentada en la técnica. Estas reacciones de un compuesto de la fórmula (II) pueden llevarse a cabo convenientemente, por ejemplo, mezclando un compuesto de la fórmula (II) con un compuesto LG-S(0)2-R4 en diclorometano a temperatura ambiente en presencia de una base, como por ejemplo piridina. Las reacciones alternativas de un compuesto de la fórmula (II) pueden llevarse a cabo calentando el último con un compuesto LG-S(0)2-R4 en tolueno a la temperatura de reflujo, opcionalmente en presencia de una base, como por ejemplo trietilamina. Un grupo saliente apropiado puede ser por ejemplo cloro. La reacción de un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) puede llevarse a cabo bajo las condiciones bien conocidas por la persona experimentada en la técnica. Estas reacciones de un compuesto de la fórmula (II) pueden llevarse a cabo convenientemente, por ejemplo, mezclando un compuesto de la fórmula (III) con un compuesto de la fórmula (IV) en dimetilformamida en presencia de una base, como por ejemplo diisopropiletilamina, y un agente de condensación. Los agentes de condensación apropiados pueden ser, por ejemplo, 0- (7-benzotriazol-l-il) -N, N,N' , N' - tetrametiluronio-tetrafluoroborato (TBTU), 0-(7- azabenzotriazol-1-il) -N, N, N' , N' -tetrametiluronio- hexafluorofosfato (HATU) u otros bien conocidos por los experimentados en la técnica. La reacción de un compuesto de la fórmula (V) con un • compuesto de la fórmula (VI) puede llevarse a cabo bajo las condiciones bien conocidas por los experimentados en la técnica. Estas reacciones de un compuesto de la fórmula (II) pueden llevarse a cabo convenientemente, por ejemplo, mezclando un compuesto de la fórmula (V) con un compuesto de la fórmula (VI) en dimetilformamida en presencia de una base, como por ejemplo diisopropiletilamina, y un agente de condensación. Los agentes de condensación apropiados pueden ser, por ejemplo, TBTU, HATU u otros bien conocidos por los experimentados en la técnica. La presente invención también se relaciona con los compuestos de la fórmula (I) como se definió anteriormente, cuando se preparan por un proceso como se describió anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I), (II), (III), (IV) y (VI) pueden prepararse por los métodos conocidos en la técnica o como se describen a continuación. A menos que se indique lo contrario, los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, X, m y n son como se describieron anteriormente.
Los siguientes esquemas de reacción 1, 2 y 3 ilustran los métodos de preparación de los compuestos de la presente invención. A menos que se especifique lo contrario, todos los productos iniciadores e intermediarios están comercialmente disponibles o pueden prepararse por los métodos conocidos en la técnica o por los métodos análogos.
ESQUEMA DE REACCIÓN 1: Los compuestos de la fórmula general 6 pueden prepararse por hidrólisis de los esteres 5 correspondientes. Estos pueden prepararse mediante la reacción de un etil éster del ácido 4- (3-amino-benzoilamino) -benzoico 4 con un cloruro de sulfonilo, de acuerdo con los métodos conocidos. Los etil esteres del ácido 4- (3-amino-benzoilamino) -benzoico 4 pueden generarse por la reducción de los compuestos nitro correspondientes 3, que se generan por la reacción de los cloruros de 3-nitro-benzoilo con un etil éster del ácido 4-amino-benzoico 2.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2: De manera alternativa, los esteres de la fórmula general 5 pueden generarse mediante la reacción de los ácidos 3-bencensulfonilamino-benzoico 9 con un etil éster del ácido 4-amino-benzoico 2. Los ácidos 3-bencensulfonilamino-benzoico 9 se preparan por hidrólisis de los esteres 8 correspondientes, producidos por la reacción de los etil esteres del ácido 3-amino-benzoico 7 con un cloruro de sulfonilo en presencia de piridina.
ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Los compuestos de la fórmula general 12, en donde A se selecciona del grupo que consiste de lH-tetrazol-2-ilo, 4H-[1,2,4] oxadiazol-3-i1-5-ona, 4H- [1, 2, 4] oxadiazol-3-i1-5-tiona ó 3H- [1, 2, 3, 5] oxatiadiazol-4-il-2-óxido, pueden prepararse comenzando con los compuestos de la fórmula general 10, que puede prepararse de manera análoga a los esquemas de reacción 1 y 2 anteriores. Los compuestos de la fórmula general 10 pueden hacerse reaccionar con una fuente de azida, como por ejemplo, azida de amonio o azida de estaño, a temperaturas entre 20°C y 200°C para generar los compuestos de la fórmula 12, en donde A es lH-tetrazol-2-ilo. Los compuestos de la fórmula general 10 pueden convertirse por la reacción con hidroxilamina a las hidroxiamidinas correspondientes de la fórmula general 11, que después pueden hacerse reaccionar con los derivados del ácido clorofórmico para generar los compuestos de la fórmula general 12, en donde A es -[1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il-5-ona . La reacción de los compuestos de la fórmula general 11 con 1, 1' -tiocarbonildiimidazol bajo condiciones básicas genera los compuestos de la fórmula general 12, en donde A es 4H- [1, 2, ] oxadiazol-3-il-5-tiona. La reacción alternativa de los compuestos de la fórmula general 11 con cloruro de tionilo genera los compuestos de la fórmula general 12, en donde A es 3H- [1, 2, 3, 5] oxatiadiazol-4-il-2-óxido. Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales con las bases fisiológicamente compatibles. Ejemplos de tales sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y de amonio, tales como, por ejemplo, sal de Na, K, Ca y trimetilamonio. Un método para formar tal sal es, por ejemplo, mediante la adición de 1/n equivalentes de una sal básica, por ejemplo, M(0H)n, en donde M = metal o catión de amonio y n = número de aniones hidróxido, a una solución del compuesto en un solvente apropiado (por ejemplo, etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y remover el solvente por evaporación o liofilización. La conversión de los compuestos de la fórmula (I) en los esteres farmacéuticamente aceptables puede llevarse a cabo, por ejemplo, por tratamiento de un grupo carboxi apropiado presente en la molécula con un alcohol apropiado usando, por ejemplo, un reactivo de condensación, tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP), N,N-diciclohexilcarbodiimida (DCC), clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDCI) u 0-(l,2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -N, N, N, N-tetra-metiluronio-tetrafluoroborato (TPTU) . Los esteres farmacéuticamente aceptables además pueden prepararse por el tratamiento de un grupo hidroxi apropiado presente en la molécula con un ácido apropiado, opcionalmente o si es necesario en presencia de un agente de condensación como se describió anteriormente. En la medida en que su preparación no se describe en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como todos los productos intermediarios pueden prepararse de acuerdo con los métodos análogos o de acuerdo con los métodos establecidos anteriormente. Los materiales iniciadores son comercialmente disponibles, conocidos en la técnica o pueden prepararse por los métodos conocidos en la técnica o en analogía a los mismos . Como se describió anteriormente, los nuevos compuestos de la presente invención se han encontrado que inhiben la actividad de palmitoil transferasa 1 de carnitina del higado (L-CPT1) . Por lo tanto, los compuestos de la presente invención pueden usarse en el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que se modulan por los inhibidores de L-CPTl, en particular las enfermedades que se relacionan con los trastornos de hiperglucemia y/o tolerancia a la glucosa. Estas enfermedades incluyen, por ejemplo, diabetes y las patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad de hígado adiposo, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal. Por lo tanto, la invención también se relaciona con las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto como se definió anteriormente y con un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable. Asimismo, la invención también abarca los compuestos como se describieron anteriormente para el uso como sustancias terapéuticamente activas, especialmente como sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de las enfermedades que se modulan por los inhibidores de L-CPT1, en particular como las sustancias terapéuticamente activas para el tratamiento y/o profilaxis de hiperglucemia, trastornos de tolerancia a la glucosa, diabetes y las patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad de hígado adiposo, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal. En otra modalidad preferida, la invención también se relaciona con un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades que se modulan por los inhibidores de L-CPTl, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de hiperglucémia, trastornos de tolerancia a la glucosa, diabetes y las patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad de hígado adiposo, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal, en donde el método comprende administrar un compuesto como se definió anteriormente a un ser humano o animal. La invención también abarca el uso de los compuestos como se definieron anteriormente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades que se modulan por los inhibidores de L-CPTl, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de hiperglucemia, trastornos de tolerancia a la glucosa, diabetes y las patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad de hígado adiposo, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal . La invención también se relaciona con el uso de los compuestos como se describieron anteriormente para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades que se modulan por los inhibidores de L-CPTl, en particular para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de hiperglucemia, trastornos de tolerancia a la glucosa, diabetes y las patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad de hígado adiposo, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal. Estos medicamentos comprenden un compuesto como se describió anteriormente. La prevención y/o tratamiento de hiperglucemia y diabetes mellitus no insulino dependiente es la indicación apropiada. Las siguientes pruebas se llevaron a cabo para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención. La información antecedente sobre las pruebas realizadas puede encontrarse en: Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489 y Jackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566. ADNcs de CPTl de higado y músculo de humano y ADNc de CPT2 de rata se subclonaron en pGAPZB o pGABZA, respectivamente. Estos plásmidos se usaron para transformar la cepa X-33 de P. pastoris por medio de electroporación después de la preparación de las células electrocompetentes . Se seleccionaron clones con alto número de copias cuando fuera necesario, usando 0.5 ó 1 mg/mL de Zeocina. Los cultivos para las mediciones de la actividad se indujeron durante 16 h en medio YPD (1% de extracto de levadura, 2% de peptona, 2% de glucosa) . Los extractos celulares crudos se prepararon interrumpiendo las células con cuentas de vidrio o French Press, dependiendo de los tamaños del fermentador. Después de la centrifugación, los extractos libres de células se resuspendieron en amortiguador de corte celular (Tris 50 mM, pH 7.4, KCl 100 mM, EDTA 1 mM) en presencia de un cóctel inhibidor de proteasa, antes de tomar la alícuota y congelar a -20°C. La actividad de CPT se midió usando una prueba espectrofotométrica usando 5, 5' -ditio-Jis- (ácido 2-nitrobenzoico) (DTNB) también llamado reactivo de Ellman. El HS-CoA liberado en la formación de acilcarnitina de carnitina (500 µM) y palmitoil-CoA (80 µM) redujo DTNB (300 µM) que forma 5-mercapto- (ácido 2-nitrobenzoico) que se absorbió a 410 nm con un coeficiente de extinción molar de 13600 M"1 -cm"1. El amortiguador de prueba contuvo KCl 120 mM, Tris 25 mM, pH 7.4, EDTA 1 mM. Esta prueba se usó para la identificación de los inhibidores selectivos de la isoforma de CPTl de higado contra las isoformas de CPTl y CPT2. Los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) tienen de preferencia un valor IC50 menor de 10 µM, de preferencia 10 nM a 10 µM, más preferentemente 10 nM a 5 µM. La siguiente tabla muestra los datos para algunos ejemplos.
Ejemplo Inhibición de L-CPTl IC50 [µmol/1 ] 5 0.1922 21 0.1526 32 0.8805 También se proporciona un método para seleccionar un compuesto que modula la actividad de CPTl, que comprende proporcionar extractos libres de células de las células que expresan CPTl, poner en contacto el compuesto con CPTl en el extracto y medir la liberación de HS-CoA por CPTl en presencia de carnitina, palmitoil-CoA y un reactivo que produce una señal detectable en presencia de tioles. Este reactivo puede ser un reactivo que produce fluorescencia en presencia de tioles. Este reactivo puede seleccionarse del grupo que consiste de monobromobimano (mBrB) , 7-fluorobenzo-2-oxa-l , 3-diazol-4-sulfonato de amonio (SBD-F) , 7-fluorobenzo-2-oxa-l, 3-diazol-4-sulfonamida de amonio (ABD-F) , isotiocianato de fluoresceína, bromometilfluoresceína, -aminosulfonil-7-fluoro-2 , 1,3-benzoxadiazol (ABD-F) , fluoresceína-5-maleimida y 6-yodoacetamidofluoresceína . Este reactivo también puede ser un reactivo que produce un cromóforo en presencia de tioles. Este reactivo puede seleccionarse del grupo que consiste de disulfuro de 4 , 4' -dipiridilo (4-PDS) , disulfuro de 2,2'-dipiridilo (2-DPS) , yoduro de 2-cloro-l-metilpiridinio (CMP1) , tetrafluoroborato de 2-cloro-l-metilquinolinio (CQMT) , DTNB, 5- (2-aminoetil ) ditio-2-nitrobenzoato (ADNB) , 2,2' ó 4,4'-ditiodipiridina (DTDP). De preferencia, el reactivo es DTNB que puede cuantificarse midiendo la formación de 5-mercapto- (ácido 2-nitrobenzoico) que se absorbe a 410 nm. De preferencia, la CPTl es del músculo o cerebro de mamífero, más preferentemente rata, oveja o humano, más preferentemente de hígado. En una modalidad preferida, las células que expresan CPTl son células de levadura, más preferentemente células de P. pastoris o S. cerevisiae. De preferencia, la cuantificación de 5-mercapto- (ácido 2-nitrobenzoico) se realiza con un espectrofotómetro. Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden usarse como medicamento, por ejemplo, en la forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, peroral ente, por ejemplo, en la forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura y suave, soluciones, emulsiones o suspensiones, rectamente, por ejemplo, en la forma de supositorios, parenteralmente, por ejemplo en la forma de soluciones o suspensiones en inyección o soluciones en infusión o tópicamente, por ejemplo, en la forma de ungüentos, cremas o aceites. Se prefiere la administración oral. La producción de las preparaciones farmacéuticas puede efectuarse de una manera que será familiar para cualquier persona experimentada en la técnica, llevando los compuestos descritos de la fórmula I y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con los materiales portadores sólidos o líquidos terapéuticamente compatibles, inertes, no tóxicos, apropiados y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales . Los materiales portadores apropiados no son sólo materiales portadores inorgánicos, sino también materiales portadores orgánicos. De esta manera, por ejemplo, la lactosa, el almidón de maíz o los derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales, pueden usarse como materiales portadores para las tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura. Los materiales portadores apropiados para las cápsulas de gelatina son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos y líquidos (dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo, sin embargo, los portadors no pueden requerirse en el caso de las cápsulas de gelatina suave) . Los materiales portadores apropiados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida y similares. Los materiales portadores apropiados para las soluciones de inyección son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Los materiales portadores apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales y endurecidos, ceras, grasas y polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales portadores apropiados para las preparaciones tópicas son los glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteróles, polietilenglicoles y derivados de celulosa. Los estabilizadores, conservadores, agentes humectantes y emulsificantes usuales, los agentes de mejoramiento de la consistencia, los agentes de mejoramiento del sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias amortiguadoras, los solubilizantes, los agentes colorantes y enmascaradores y los antioxidantes entran en consideración como adyuvantes farmacéuticos.
La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites dependiendo de la enfermedad que va a controlarse, la edad y la condición individual del paciente y el modo de administración, y por supuesto, se ajustará a los requerimientos individuales en cada caso particular. Para los pacientes adultos entra en consideración una dosificación diaria de aproximadamente 1 a 2000 mg, especialmente de aproximadamente 1 a 500 mg. Dependiendo de la gravedad de la enfermedad y el perfil farmacocinético preciso, el compuesto puede administrarse con una o varias unidades de dosificación, por ejemplo en 1 a 3 unidades de dosificación. Las preparaciones farmacéuticas contienen convenientemente de aproximadamente 1-500 mg, de preferencia 1-200 mg de un compuesto de la fórmula I. Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención en más detalle. Sin embargo, no se pretende que limiten su alcance de ninguna manera.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Ácido 4- (3-bencensulfonilamino-benzoilamino) -benzoico Se preparó el ácido 4- (3-bencensulfonilamino-benzoilamino) -benzoico como se ilustra en el esquema de reacción 1: Etapa A) Una solución de etil éster del ácido 4-amino benzoico (1.95 g, 11.8 mmol) en diclorometano seco (20.0 mL) se trató con trietilamina (1.31 g, 13.0 mmol) y se enfrió a 0°C. Se adicionó porción por porción cloruro de 3-nitrobenzoilo (2.00 g, 10.8 mmol) durante 5 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 5 minutos, después a temperatura ambiente durante 10 minutos. La reacción se apagó con la adición de 20 mL de NaHC03 saturado. La fase orgánica se separó y se filtró lavando con diclorometano. El secado del sólido al alto vacio proporcionó el etil éster del ácido 4- (3-nitro-benzoilamino) -benzoico como un sólido blanco (2.52 g, 74%), MS (ISP): m/e = 315.1 (M+H+) .
Etapa B) Una solución de etil éster del ácido 4-(3-nitro-benzoilamino) -benzoico (0.50 g, 1.59 mmol) en THF (5.0 mL) se trató con estaño metálico (0.38 g, 3.18 mmol) y HCl 6N (2.15 mL) . La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó y el residuo se trató con NaOH acuoso al 10% (10.0 mL) . La suspensión resultante se filtró, lavando con agua. El sólido se disolvió en THF y se trató con Na2S04. Después de la filtración, el filtrado se evaporó para producir etil éster del ácido 4- (3-amino-benzoilamino) - benzoico (0.36 g, 80%), como un sólido amarillo claro, MS (ISP) : m/e = 285.3 (M+H+) .
Etapa C) Una solución de etil éster del ácido 4-(3-amino-benzoilamino) -benzoico (50.0 mg, 0.18 mmol) en piridina (0.40 mL) se trató con una solución de cloruro de bencensulfonilo (31.0 mg, 0.18 mmol) en piridina (0.10 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se evaporó, produciendo etil éster del ácido 4- (3-bencensulfonilamino-benzoilamino) -benzoico crudo, MS (ISP): m/e = 425.1 (M+H+) , que se usó como tal en la siguiente etapa .
Etapa D) Una solución de etil éster del ácido 4- (3-bencensulfonilamino-benzoilamino) -benzoico crudo (75.0 mg, 0.18 mmol) en metanol (0.30 mL) se trató con una solución 2.55 M de KOH en agua (0.21 mL) . La mezcla se agitó a 55°C durante 40 minutos, después se acidificó con HCl 2N (0.40 mL) a pH ~ 1. La mezcla se diluyó con 1-metil pirrolidinona (2.00 mL) y se purificó por HPLC preparativa (ZORBAX Eclipse XDB-C18, 21.2x50 mm, 5 µm, gradiente de acetonitrilo/agua + ácido fórmico al 0.1%). El compuesto del título (14.4 mg, 21%) se obtuvo como un sólido casi blanco, MS (ISP) : m/e = 394.9 (M-H) .
Ejemplo 2 Etil éster del ácido 4- [3- (4-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico Etil éster del ácido 4- [3- (4-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 425.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 4-metoxi-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (4-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 3 Ácido 4- [3- (3-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (3-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 413.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3-fluoro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (3-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 4 Ácido 4- [3- (naftalen-2-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (naftalen-2-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 445.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de naftalen-2-sulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (naftalen-2-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 5 Ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 462.9 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3, -dicloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 6 Ácido 4- [3- (2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 425.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 2-metoxi-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 7 Ácido 4- [3- (3-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (3-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 425.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3-metoxi-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (3-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 8 Ácido 4- [3- (2-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (2-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 413.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 2-fluoro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (2-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 9 Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 492.2 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3-cloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 10 Ácido 4- [3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 463.3 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3-trifluorometil-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 11 Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [ 3- ( 3 , 5-dicloro-bencensulf onilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP) : m/e = 463.2 (M-H) , se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3, 5-dicloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4 - [ 3- ( 3 , 5-dicloro-bencensulf onilamino ) -benzoilamino] -benzoico, que se hidroli zó en la etapa D .
Ej emplo 12 Ácido 4 - [ 3- ( 5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino ) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP) : m/e = 459.0 (M-H) , se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 5-cloro-2-metoxi-bencensulf onilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulf onilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ej emplo 13 Ácido 4 - [ 3- ( 3-dif luorometoxi-bencensulf onilamino ) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (3-dif luorometoxi-bencensulf onilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP) : m/e = 461. 1 (M-H) , se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 5-cloro-2-metoxi-bencensulf onilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulf onilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ej emplo 14 Ácido 4- [3- ( 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 468.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 15 Ácido 4-{ 3- [S- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -tiofén-2-sulfonilamino] -benzoilamino} -benzoico El ácido 4-{3-[5- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -tiofen-2-sulfonilamino] -benzoilamino } -benzoico, MS (ISP): m/e = 525.2 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 5- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -tiofen-2-sulfonilo y produjo etil éster del ácido 4-{ 3- [5- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -tiofen-2-sulfonilamino] -benzoilamino} -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 16 Ácido 4-{3- [5- (2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-sulfonilamino] -benzoilamino} -benzoico El ácido 4-{ 3- [5- (2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-sulfonilamino] -benzoilamino} -benzoico, MS (ISP): m/e = 549.2 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 5- (2- metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-sulfonilo y produjo etil éster del ácido 4-{ 3- [5- (2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-sulfonilamino] -benzoilamino}-benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 17 Ácido 2-metoxi-4- [3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 2-metoxi-4- [3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 493.3 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa A se realizó usando etil éster del ácido 4-amino-2-metoxi-benzoico y produjo etil éster del ácido 2-metoxi-4- (3-nitro-benzoilamino) -benzoico . Este se redujo a etil éster del ácido 4- ( 3-amino-benzoilamino) -2-metoxi-benzoico en la etapa B. Este se acopló con cloruro de 3-trifluorometil-bencensulfonilo en la etapa C, para producir etil éster del ácido 2-metoxi-4- [3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 18 Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico El ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, MS (ISP): m/e: 493.2 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 17, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3, 5-dicloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 19 Ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico El ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, MS (ISP): m/e: 495.2 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 17, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3, 4-dicloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 20 Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico El ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, MS (ISP): m/e: 459.3 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 17, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3-cloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (3-cloro- bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 21 Ácido 4- [4-cloro-3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [4-cloro-3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e: 463.1 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 4-cloro-3-nitro-benzoilo y produjo etil éster del ácido 4- (4-cloro-3-nitro-benzoilamino) -benzoico. Este se redujo a etil éster del ácido 4- (4-cloro-3-nitro-benzoilamino) -benzoico en la etapa B. Este se acopló con cloruro de 3-cloro-bencensulfonilo en la etapa C, para producir etil éster del ácido 4- [4-cloro-3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 22 Ácido 4- [4-cloro-3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [4-cloro-3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 499.0 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 21, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3, 5-dicloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [4-cloro-3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 23 Ácido 4- [4-cloro-3- ( 3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [4-cloro-3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 497.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 21, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3-trifluorometil-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [4-cloro-3-(3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 24 Ácido 4- [4-cloro-3- ( 3-trifluorometoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [4-cloro-3- (3-trifluorometoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 513.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 21, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3-trifluorometoxi-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [4-cloro-3-(3-trifluorometoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 25 Ácido 4- [4-cloro-3- ( 5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [4-cloro-3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 493.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 21, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [4-cloro-3-(5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 26 Ácido 4 - [ 4 -cloro-3- ( 3 , 4 -dicloro-bencensulf onilamino ) -benzoilamino ] -benzoico El ácido 4- [4-cloro-3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP) : m/e = 499.0 (M-H) , se preparó en analogía al ejemplo 21, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3, 4-dicloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [4-cloro-3- (3, -dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ej emplo 27 Ácido 4- [4-cloro-3- (bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [4-cloro-3- (bencensulfonilamino) - benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 429.2 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 21, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [4-cloro-3- (bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 28 Ácido 4- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 497.0 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 21, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 2, 5-dicloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 29 Ácido 4- [4-cloro-3- (3-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [4-cloro-3- (3-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 447.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 21, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3-fluoro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [4-cloro-3- (3-fluoro- bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 30 Ácido 4- [4-cloro-3- (2, 5-dimetoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [4-cloro-3- (2, 5-dimetoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 489.2 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 21, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 2, 5-dimetoxi-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [4-cloro-3- (2 , 5-dimetoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 31 Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -4 , 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e: 489.2 (M+H+) , se preparó en analogía al ejemplo 1, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3, 4-dimetoxi-5-nitro-benzoilo y produjo etil éster del ácido 4- (3, 4-dimetoxi-5-nitro-benzoilamino) -benzoico. Este se redujo a etil éster del ácido 4- (3, 4-dimetoxi-5-nitro-benzoilamino) -benzoico en la etapa B. Este se acopló con cloruro de 3-cloro-bencensulfonilo en la etapa C, para producir etil éster del ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) - , 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 32 Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -4 , 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 523.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 31, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3, 5-dicloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- ( 3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -4 , 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 33 Ácido 4- [3, 4-dimetoxi-5- ( 3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3, 4-dimetoxi-5- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 523.1 (M-H), se preparó en analogía al ejemplo 31, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3,5-trifluorometil-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3, 4-dimetoxi-5- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ej emplo 34 Ácido 4 - [ 3- ( 5 -cloro-2 -metoxi -bencensulf onilamino ) -4 , 5-dimetoxi-benzoilamino ] -benzoico El ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulf onilamino) -4 , 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, MS (ISP) : m/e = 519.2 (M-H) , se preparó en analogía al ejemplo 31, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 5-cloro-2 -metoxi-bencensulf onilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulf onilamino) -4 , 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejerrplo 35 Ácido 4- [3- (3, -dicloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico El ácido 4-[3-(3,4-dicloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 523.1 (M-H), se preparó en analogía al ejerrplo 31, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 3,4-dicloro-bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 36 Ácido 4- [3- (bencensulfonilamino) -4 , 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, MS (ISP): m/e = 455.2 (M-H), se preparó en analogía al ej emplo 31 , etapas A a D . La etapa C se realizó usando cloruro de bencensulfonilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, que se hidrolizó en la etapa D.
Ejemplo 37 Ácido 4- [3- (2, 5-dicloro-bencensulf onilamino) -4 , 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico El ácido 4- [3- (2, 5-dicloro-bencensulf onilamino) -4 , 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, MS (ISP) : m/e = 523.1 (M-H) , se preparó en analogía al ejerrplo 31, etapas A a D. La etapa C se realizó usando cloruro de 2, 5-dicloro-bencensulf onilo y produjo etil éster del ácido 4- [3- (2, 5-dicloro-bencensulf onilamino) -4 , 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico , que se hidroli zó en la etapa D .
Ej emplo 38 Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-fluoro-benzoico El ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-fluoro-benzoico se preparó como se ilustra en el esquema de reacción 2: Etapa A) Una solución de cloruro de 3-cloro-bencensulfonilo (2.68 g, 13.0 mmol) en tolueno (10.0 mL) se calentó a 100°C y se trató con una solución de etil éster del ácido 3-amino-benzoico (2.00 g, 12.0 mmol) en tolueno (10.0 mL) . La mezcla se agitó a 100°C durante 1 h, después se enfrió a 0°C durante 1 h. El sólido precipitado se filtró, lavando con tolueno. El secado del sólido al alto vacío produjo etil éster del ácido 3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoico (4.03 g, 98%) como un sólido casi blanco, que se usó crudo en la siguiente reacción.
Etapa B) Una solución de etil éster del ácido 3-(3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoico (4.03 g, 12.0 mmol) en etanol (20.0 mL) se trató con KOH 3N (12.0 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla después se acidificó con HCl 3N y la suspensión resultante se enfrió a 0°C. El sólido precipitado se filtró, lavando con etanol y se secó al vacío, para producir el ácido 3-(3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoico (2.61 g, 70%) como un sólido casi blanco, MS (ISP): m/e = 310.0 (M-H).
Etapa C) Una solución del ácido 3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoico (31.1 mg, 0.10 mmol) en DMF (0.5 mL) se adicionó a etil éster del ácido 4-amino-2-fluoro-benzoico (20.1 mg, 0.11 mmol). Se adicionó diisopropil-etil-amina (0.035 mL) , seguido de una solución de HATU (57.0 mg, 0.15 mmol) en DMF (0.5 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se diluyó con acetato de etilo (4.0 mL) y agua (2.0 mL) . La fase orgánica se separó y se evaporó. El residuo se disolvió en etanol (0.60 mL) y se trató con KOH 3N (0.40 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, después se acidificó a pH 2 con HCl 3N. La purificación por HPLC preparativa (ZORBAX Eclipse XDB-C18, 21.2x50 mm, 5 µm, gradiente acetonitrilo/agua + ácido fórmico al 0.1%) produjo el compuesto del título (7.0 mg, 15%) como un sólido blanco, MS (ISP): m/e = 447.0 (M-H). El etil éster del ácido 4-amino-2-fluoro-benzoico se sintetizó como se ilustra en el siguiente esquema de reacción: Etapa A) Una solución de ácido 2-fluoro-4-nitro-benzoico (1.0 g, 5.0 mmol) en etanol (10.0 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (0.30 L) y se agitó a reflujo durante la noche. Una vez que se enfrió a temperatura ambiente y después a 0°C se formó un precipitado cristalino. Éste se filtró lavando con etanol/agua 2:1 y se secó al vacío, para producir etil éster del ácido 2-fluoro-4-nitro-benzoico (0.75 g, 65%), como un sólido cristalino casi blanco.
Etapa B) Una solución de etil éster del ácido 2-fluoro-4-nitro-benzoico (0.72 g, 3.40 mmol) en THF (11.0 mL) se trató con estaño metálico (0.81 g, 6.80 mmol) y HCl 6N (5.43 mL) . La mezcla se calentó a 50°C y se agitó durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó. El residuo se enfrió a 0°C y se trató con NaOH al 10% (20.0 mL) . La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con agua. El sólido después se redisolvió en THF y se filtró a través de una membrana para eliminar las trazas de metal. El filtrado se evaporó y el residuo se trituró en éter diisopropílico para proporcionar después de la filtración etil éster del ácido 4-amino-2-fluoro-benzoico (0.55 g, 89%) como un sólido amarillo claro, MS (ISP): m/e = 184.1 (M+H+) .
Ejemplo 39 Ácido 5- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -piridin-2-carboxílico El ácido 5- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -piridin-2-carboxílico, MS (ISP): m/e: 430.3 (M- H) , se preparó en analogía al ejemplo 38, etapas A a C. La etapa C se realizó usando etil éster del ácido 5-amino- piridin-2-carboxílico . El etil éster del ácido 5-amino-piridin-2-carboxílico se sintetizó como se ilustra en el siguiente esquema de reacción: Etapa A) Una solución del ácido 5-amino-piridin-2-carboxílico (1.0 g, 5.9 mmol) en etanol (15.0 mL) se trató con ácido sulfúrico concentrado (0.30 mL) y se agitó a la temperatura de reflujo. La mezcla se enfrió a 0°C y se trató con Na2C03 ÍM hasta que se alcanzó pH 8 (4.0 mL) . Se formó un precipitado, que se filtró lavando con etanol/agua 2:1 y se secó al vacío, para producir etil éster del ácido 5-amino-piridin-2-carboxílico (1.03 g, 89%) como un sólido blanco, MS (El): m/e = 196.0 (M+) .
Etapa B) Una solución de etil éster del ácido 5-amino-piridin-2-carboxílico (1.0 g, 5.0 mmol) en etanol (150.0 mL) se lavó con argón, después se trató con paladio al 10% sobre carbono (0.13 g) . El matraz se evacuó y se lavó con hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, después se filtró y el filtrado se evaporó. Se obtuvo etil éster del ácido 5-amino-piridin-2-carboxílico (0.76 g, 91%) como un polvo blanco, MS (ISP): m/e = 167.4 (M+H+) .
Ejemplo 40 3- (3-cloro-bencensulfonilamino) - [4- (tetrazol-5-il) -fenil] -benzamida 3- (3-cloro-bencensulfonilamino) - [4- (tetrazol-5-il) -fenil] -benzamida se preparó como se ilustra en el esquema de reacción 3. Se cargó una ampolleta de microondas con una solución de 3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -N- (4-ciano-fenil) -benzamida (0.46 g, 1.12 mmol) en dimetilformamida (20.0 mL) , cloruro de amonio (1.11 g, 21 mmol, 18.5 equivalentes) y azida de sodio (1.31 g, 20 mmol, 18 equivalentes) y se irradió en un horno de microondas a 155°C durante 75 minutos. La mezcla se diluyó con bicarbonato de sodio saturado y las fases se separaron. La fase acuosa se lavó con acetato de etilo y las fases orgánicas se desecharon. La fase acuosa se acidificó con HCl (ÍN) y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y el solvente se removió in vacuo . El compuesto crudo se trituró en diclorometano y el sólido blanco se filtró y se secó al alto vacío. El compuesto del título, MS (ISP): m/e = 453.3 (M-H) se obtuvo como un sólido blanco, 0.40 g (80%). 3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -N- (4-ciano-fenil) -benzamida se obtuvo en analogía al ejemplo 1, usando 4-amino-benzonitrilo en lugar de etil éster del ácido 4-amino benzoico en la etapa 1.
Ejemplo 41 3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) - [4- (tetrazol-5-il) -fenil] -benzamida 3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) - [4- (tetrazol-5-il) -fenil] -benzamida, MS (ISP): m/e = 483.0 (M-H), se obtuvo como se describió en el ejemplo 40, usando 3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- (4-ciano-fenil) -benzamida como un material iniciador. Se obtuvo 3= (5=cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- (4-ciano-fenil) -benzamida en analogía al ejemplo 1, usando 4-amino-benzonitrilo en lugar de etil éster del ácido 4-amino benzoico en la etapa 1.
Ejemplo 42 3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (5-tioxo-4 , 5-dihidro-[l,2,4]oxadiazol-3-il)-fenil] -benzamida 3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (5-tioxo- 4 , 5-dihidro- [ 1, 2, 4 ] oxadiazol-3-il) -fenil] -benzamida se obtuvo como se ilustra en el esquema de reacción 3. Etapa A) Se suspendió clorhidrato de hidroxilamina (0.24 mg, 3 mmol) en sulfóxido de dimetilo bajo una atmósfera de argón. Se adicionó gota a gota trietilamina (0.34 g, 3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, después se filtró, lavando con tetrahidrofurano seco. El filtrado se concentró al vacío. La solución resultante en sulfóxido de dimetilo se trató con 3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- (4-ciano-fenil) -benzamida (0.30 g, 0.68 mmol) y la mezcla se calentó a 75°C y se agitó durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, después se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se extrajo con HCl 0.5 N. La solución acuosa heterogénea se ajustó a pH 9-10 con NaOH 0.5N, después se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron para producir 3- ( 5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] -benzamida como un sólido verde claro, MS (ISP): m/e = 473.2 (M-H), que se usó como tal en la siguiente reacción (0.23 g, 73%).
Etapa B) 3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] -benzamida (110 mg, 0.23 mmol) se diluyó en acetonitrilo (2 mL) bajo argón. Después se adicionó 1, 1' -tiocarbonildiimidazol (TCDI) (68 mg, 0.38 mmol, 1.65 equivalentes), seguido de 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno (DBN) (114 mg, 3.95 equivalentes). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, después los solventes se evaporaron. El residuo se diluyó con agua y el pH se ajustó a 4 con HCl ÍN. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo, y la fase orgánica se evaporó. El residuo se disolvió en NaOH ÍN y se lavó con éter. La solución acuosa se ajustó a pH 4 con HCl ÍN y después se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. La purificación por cromatografía instantánea (diclorometano/metanol) proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro (24 mg, 20%), MS (ISP): m/e = 515.1 (M-H) .
Ejemplo 43 3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (2-oxo-2, 3-dihidro- [1,2,3,5] oxatiadiazol-4-il) -fenil] -benzamida Una solución de 3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] -benzamida (110 mg, 0.23 mmol) en tetrahidrofurano (7.0 mL) bajo argón, se trató con piridina (37 mg, 2 equivalentes) y se enfrió a 0°C. Una solución de cloruro de tionilo (28 mg, 1.01 equivalentes) en diclorometano (1.0 mL) después se adicionó gota a gota en 6 minutos. La mezcla se agitó a 0°C durante 20 minutos y después a temperatura ambiente durante 45 minutos . El solvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua y se extraj o con acetato de etilo . La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó . La purificación por HPLC (Columna: ZORBAX ECLIPSE XDB-C18, 21.2 x 50 mm, 5 um, PN 970050-902, SN USDN001082. Gradiente: 0-1.2 minutos : CH3CN al 10% en (agua + 0.1% de HC02H) , 1.2-4 .7 minutos : aumento de CH3CN de 10% a 95%, 4.7-5.7 minutos : 95% de CH3CN, 5.7-59 minutos : disminución de CH3CN de 95% a 10% . Fin del programa a 6 min. Flujo: 30 mL/min) produjo el compuesto del título como un sólido verde claro (11 mg, 9%) , MS (ISP) : m/e 519.1 (M-H) .
Ejemplo 44 3- (5-cloro-2 -metoxi-bencensulf onilamino) -N- [4- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il ) -fenil ] -benzamida Una solución de 3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulf onilamino) -N- [4- (N-hidroxicarbamimidoil) -fenil] -benzamida (145 mg, 0.30 mmol) en dimetilformamida (2.0 mL) se trató con piridina (26 mg, 1.08 equivalentes) y se enfrió a 0°C. Se adicionó gota a gota 2 -etilhexil éster del ácido clorofórmico (59 mg, 0.30 mmol, 1 equivalente) en DMF (0.1 mL) . La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos , después se diluyó con agua y se extraj o con acetato de etilo . Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio y se evaporaron . El residuo se suspendió en xileno y la mezcla se agitó a 100 ° C durante 1 h y después a 145 ° C durante 1 h . Después de enfriar a temperatura ambiente , el sólido precipitado se filtró, lavando con xileno, y se secó al alto vacío para proporcionar el compuesto del titulo (115 mg, 75%) como un sólido blanco, MS (ISP): m/e = 499.0 (M-H).
Ejemplo A Las tabletas recubiertas de película que contienen los siguientes ingredientes pueden manufacturarse de una manera convencional : Ingredientes Por tableta Centro: Compuesto de la fórmula (I) 10.0 mg 200.0 mg Celulosa microcristalina 23.5 mg 43.5 mg Lactosa hidratada 60.0 mg 70.0 mg Povidona K30 12.5 mg 15.0 mg Glicolato de almidón de sodio 12.5 mg 17.0 mg Estearato de magnesio 1.5 mg 4.5 mg (Peso del centro) 120.0 mg 350.0 mg Recubrimiento de película: Hidroxipropilmetilcelulosa 3.5 mg 7.0 mg Polietilenglicol 6000 0.8 mg 1.6 mg Talco 1.3 mg 2.6 mg Óxido de hierro (amarillo) 0.8 mg 1.6 mg Dióxido de titanio 0.8 mg 1.6 mg El ingrediente activo se tamiza y se mezcla con la celulosa microcristalina y la mezcla se granula con una solución de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con glicolato de almidón de sodio en estearato de magnesio y se comprime para producir centros de 120 ó 350 mg respectivamente. Los centros se lacan con una solución/suspensión acuosa del recubrimiento de película mencionado anteriormente.
Ejemplo B Las cápsulas que contienen los siguientes ingredientes pueden manufacturarse de una manera convencional: Ingredientes Por cápsula Compuesto de la fórmula (I) 25.0 mg Lactosa 150.0 mg Almidón de maíz 20.0 mg Talco 5.0 mg Los componentes se tamizan y se mezclan y rellenan en las cápsulas de tamaño 2.
Ejemplo C Las soluciones de inyección pueden tener la siguiente composición: Compuesto de la fórmula (I) 3.0 mg Polietilenglicol 400 150.0 mg Ácido acético c.s. hasta pH 5.0 Agua para soluciones de inyección hasta 1.0 mL El ingrediente activo se disuelve en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyección (parte) . El pH se ajusta a 5.0 con ácido acético. El volumen se ajusta a 1.0 mL mediante la adición de la cantidad residual de agua. La solución se filtra, se llena en ampolletas usando un excedente apropiado y se esteriliza.
Ejemplo D Las cápsulas de gelatina suave que contienen los siguientes ingredientes pueden manufacturarse de una manera conveniente : Contenidos de la cápsula Compuesto de la fórmula (I) 5.0 mg Cera amarilla 8.0 mg Aceite de soja hidrogenado 8.0 mg Aceites de plantas parcialmente hidrogenados 34.0 mg Aceite de soja 110.0 mg Peso de los contenidos de la cápsula 165.0 mg Cápsula de gelatina Gelatina 75.0 mg Glicerol al 85% 32.0 mg Karion 83 8.0 mg (materia seca) Dióxido de titanio 0.4 mg Óxido de hierro amarillo 1.1 mg El ingrediente activo se disuelve en un fundido caliente de los otros ingredientes y la mezcla se llena en cápsulas de gelatina suave de tamaño apropiado. Las cápsulas de gelatina suave llenadas se tratan de acuerdo con los procedimientos usuales.
Ejemplo E Sacos que contienen los siguientes ingredientes pueden manufacturarse de una manera convencional: Compuesto de la fórmula (I) 50.0 mg Lactosa, polvo fino 1015.0 mg Celulosa microcristalina (AVICEL PH 102) 1400.0 mg Carboximetilcelulosa sódica 14.0 mg Polivinilpirrolidona K 30 10.0 mg Estearato de magnesio 10.0 mg Aditivos saborizantes 1.0 mg El ingrediente activo se mezcla con lactosa, celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. El granulado se mezcla con estearato de magnesio y los aditivos saborizantes y se llena en los sacos. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (32)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Compuestos de la fórmula (I): caracterizados porque: A es -CÍOJOR1 o se selecciona del grupo que consiste de tetrazol-5-ilo, 5-tioxo-4 , 5-dihidro- [1,2, 4] -oxadiazol-3-ilo, 2-oxo-2, 3-dihidro- [ 1, 2 , 3, 5] oxatiadiazol-4-ilo y 5-oxo-4,5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-ilo; X es -N(R5)C(0)- o -C(0)N(R5)-; Y1 es N o C(R6) ; Y2 es N o C(R7) ; Y3 es N o C(H) ; Y4 es N o C(R8) ; Z1 es N o C(R9) ; R1 es hidrógeno o alquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior)2 o alcoxi inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R4 es arilo o heteroarilo, en donde el arilo o heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior, alquilo inferior-C (0) , alquilo inferior-C (0) -NH, alquilo inferiores) -N (alquilo inferior), alquilo inferior-S (0) 2, NH2-S(0)2, N(H, alquilo inferior) -S (0) 2 o N(alquilo inferior) 2-S (0) 2, NH2-C(0), N(H, alquilo inferior) -C (0) , N (alquilo inferior) 2-C (0) , alcoxi inferior-C (0) o heteroarilo que se sustituye opcionalmente con alquilo inferior, halógeno, tioalcoxi inferior o fluoroalquilo inferior, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, NH2, N(H, alquilo inferior) o N (alquilo inferior) 2; R5 es hidrógeno, alquilo inferior o alcoxi inferior-alquilo inferior; R6, R7 y R8 independientemente entre sí se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 y alcoxi inferior; R9 es hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior, fluoroalcoxi inferior; NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alquilo inferior-C (0) -0-, en donde alquilo inferior se sustituye opcionalmente con hidroxi, halógeno, NH2, N(H, alquilo inferior), N (alquilo inferior) 2 o alcoxi inferior; y las sales farmacéuticamente aceptables y esteres de los mismos.
  2. 2. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque A es -C(0)0R1 y R1 es como se define de conformidad con la reivindicación 1.
  3. 3. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1-2, caracterizados porque R1 es hidrógeno.
  4. 4. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizados porque R2 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior.
  5. 5. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizados porque R2 es hidrógeno.
  6. 6. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizados porque R3 es hidrógeno.
  7. 7. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizados porque R4 es fenilo que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno, fluoroalquilo inferior, alcoxi inferior y fluoroalcoxi inferior, o R4 es tiofenilo que se sustituye con un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste de isoxazolilo, pirimidinilo y pirazolilo, en donde el heteroarilo se sustituye opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alquilo inferior, fluoroalquilo inferior y tioalcoxi inferior, o R4 es naftalinilo.
  8. 8. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizados porque R4 es fenilo que se sustituye con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste de halógeno y alcoxi inferior.
  9. 9. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizados porque R4 eá 3-cloro-fenilo, 3, 4-dicloro-fenilo, 3, 5-dicloro-fenilo o 5-cloro-2-metoxi-fenilo .
  10. 10. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizados porque X es -C(0)N(R5)- y R5 es como se define de conformidad con la reivindicación 1.
  11. 11. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 10, caracterizados porque R5 es hidrógeno.
  12. 12. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizados porque Y1 es C(R6) y R6 es como se define de conformidad con la reivindicación 1.
  13. 13. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 12, caracterizados porque R6 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior.
  14. 14. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 13, caracterizados porque R6 es hidrógeno, cloro o metoxi.
  15. 15. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizados porque Y2 es C(R7) y R7 es como se define de conformidad con la reivindicación 1.
  16. 16. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 15, caracterizados porque R7 es hidrógeno o alcoxi inferior.
  17. 17. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 16, caracterizados porque R7 es hidrógeno o metoxi.
  18. 18. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizados porque Y3 es C(H).
  19. 19. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizados porque Y4 es C(R8) y R8 es como se define de conformidad con la reivindicación 1.
  20. 20. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 19, caracterizados porque R es hidrógeno.
  21. 21. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizados porque Z1 es N o C(R9) y R9 es hidrógeno, halógeno o alcoxi inferior.
  22. 22. Los compuestos de conformidad con la reivindicación 21, caracterizados porque Z1 es C(R9) y R9 es hidrógeno.
  23. 23. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: Ácido 4- (3-bencensulfonilamino-benzoilamino) -benzoico, Ácido 4- [3- (4-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- ( 3-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (naftalen-2-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (2-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] - benzoico, Ácido 4- [3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-difluorometoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (5-isoxazol-3-il-tiofen-2-sulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4-{ 3- [5- (2-metilsulfanil-pirimidin-4-il) -tiofen-2-sulfonilamino] -benzoilamino} -benzoico, Ácido 4- { 3- [5- ( 2-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il) -tiofen-2-sulfonilamino] -benzoilamino} -benzoico, Ácido 2-metoxi-4- [3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, Ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-metoxi-benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3-trifluorometoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (2, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3-fluoro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (2, 5-dimetoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -4,5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3, 4-dimetoxi-5- (3-trifluorometil-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -4 , 5- dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, -dicloro-bencensulfonilamino) -4,5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (2, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -4,5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -2-fluoro-benzoico y Ácido 5- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -piridin-2-carboxílico, y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  24. 24. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: Ácido 4- [3- (3, 4-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3-cloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [4-cloro-3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -benzoilamino] -benzoico, Ácido 4- [3- (3, 5-dicloro-bencensulfonilamino) -4, 5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico y Ácido 4- [3- (5-cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -4,5-dimetoxi-benzoilamino] -benzoico, y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  25. 25. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizados porque se seleccionan del grupo que consiste de: 3- (3-Cloro-bencensulfonilamino) - [4- ( tetrazol-5-il) -fenil] -benzamida, 3- (5-Cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) - [4- (tetrazol-5-il) -fenil] -benzamida, 3- (5-Cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (5-tioxo-4, 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol-3-il) -fenil] -benzamida, 3- (5-Cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (2-tioxo-2, 3-dihidro- [1,2,3,5] oxatiadiazol-4-il) -fenil] -benzamida, 3- (5-Cloro-2-metoxi-bencensulfonilamino) -N- [4- (5-oxo-4, 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol-3-il) -fenil] -benzamida y las sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  26. 26. Un proceso para la manufactura de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) (ll) con un compuesto LG-S(0)2_R4, en donde R2, R3, R4, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z1 son como se definieron de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 y LG es un grupo saliente, o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (III): con un compuesto de la fórmula (IV) (IV) en donde R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z1 son como se definieron de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V) : con un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde R2, R3, R4, R5, A, X, Y1, Y2, Y3, Y4 y Z1 son como se definieron de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25.
  27. 27. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizados porque se manufacturan por un proceso de conformidad con la reivindicación 26.
  28. 28. Las composiciones farmacéuticas, caracterizadas porque comprenden un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 y un portador y/o adyuvante farmacéuticamente aceptable.
  29. 29. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizados porque son para el uso como sustancias activas terapéuticas.
  30. 30. Los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizados porque son para el uso como sustancias terapéuticas para el tratamiento y/o profilaxis de enfermedades que se modulan por los inhibidores de L-CPTl .
  31. 31. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de las enfermedades que se modulan por los inhibidores de L-CPTl .
  32. 32. El uso de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25 para la preparación de medicamentos para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de hiperglucemia, trastornos de tolerancia a la glucosa, diabetes y las patologías asociadas, diabetes mellitus no dependiente de insulina, obesidad, hipertensión, síndrome de resistencia a la insulina, síndrome metabólico, hiperlipidemia, hipercolesterolemia, enfermedad de hígado adiposo, aterosclerosis, insuficiencia cardiaca congestiva e insuficiencia renal.
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