KR101089878B1 - 간 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제로서 유용한신규 헤테로바이사이클릭 유도체 - Google Patents

간 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제로서 유용한신규 헤테로바이사이클릭 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로바이사이클릭 유도체 및 이의 생리학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008025877034-pct00043
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X 및 Y는 명세서 및 청구의 범위에 정의된 바와 같다.
상기 화합물은 L-CPT1을 억제하며, 약제로서 사용될 수 있다.

Description

간 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제의 억제제로서 유용한 신규 헤테로바이사이클릭 유도체{NOVEL HETEROBICYCLIC DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF LIVER CARNITINE PALMITOYL TRANSFERASE}
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 헤테로바이사이클릭 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112008025877034-pct00001
상기 식에서,
X는 N 또는 CR8이고;
Y는 N 또는 CR9이고;
A는 -C(R10R11)C(R12R13)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)C(R18R19)- 또는 -C(R10)=C(R11)-이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2 또는 N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O) 또는 저급-알콕시-C(O)이고, 상기 저급-알킬은 하이드록시, 저급 알콕시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급-알킬이며;
R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
R8은 수소, 할로겐, 사이아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O), COOH, 1H-테트 라졸일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]싸이아다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-싸이온, 3H-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일-2-옥사이드, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸일, 3-하이드록시-피란-4-온-일 또는 P(O)(OCH2CH3)OH이고, 상기 저급-알킬은 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 플루오로-저급-알킬은 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않고;
R9는 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬 또는 사이아노이다.
또한, 본 발명은 상기 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 함유하는 약제, 및 약제의 제조를 위한 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.
유리 지방산(FFA)의 높은 수준은 유효한 글루코즈신합성을 유도하는데 중요한 간 미토콘드리아의 β-산화 증가를 유도한다. 장쇄 FFA의 미토콘드리아 산화는 2개의 막-결합된 카르니틴-의존성 팔미토일 트랜스퍼라제(CPT)의 개입을 필요로 한 다. CPT1(외부 미토콘드리아 막 효소)은 장쇄 아실카르니틴의 형성을 촉매한다. 간 CPT1(L-CPT1)과 근육 CPT1(M-CPT1) 아이소형(isoform)은 2개의 상이한 유전자에 의해 암호화되며 말론일-CoA에 의해 억제된다. L-CPT1의 N-말단 도메인은 말론일 CoA에 대해 보다 낮은 민감성을 부여한다. CPT2(내부 미토콘드리아 막 효소)는 장쇄 아실카르니틴을 장쇄 아실 CoA 에스터로 재전환시킨다. 그 다음, 장쇄 아실-CoA는 β-산화되어 아실-CoA가 되고, 아실 CoA는 피루베이트 카복실라제 및 글루코즈신합성을 활성화한다. 전술된 작용 메커니즘에 따라, L-CPT1을 억제하는 약학적 활성 물질은 간 β-산화를 감소시키고, 결과적으로 글루코즈신합성을 억제함으로써 고혈당증을 방지한다.
본 발명은 간 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1(L-CPT1) 활성을 억제하는 신규 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 고혈당증 및/또는 글루코즈 내성(glucose tolerance) 장애와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용한 약학적으로 활성인 제제로서 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 당뇨병 및 관련 병리학적 상태, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병(또한, II형 당뇨병으로서도 지칭됨), 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장부전 및 신부전이 포함된다.
달리 명시하지 않은 한, 하기 정의들은 본 발명을 설명하기 위해 사용되는 다양한 용어의 의미와 범위를 예시하고 정의하기 위한 것이다.
본원에서, "저급"이란 용어는 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4로 이루어진 기를 의미하는데 사용된다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타내고, 바람직한 것은 불소, 염소 및 브롬이다.
"알킬"이란 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 탄소수 1 내지 20, 바람직하게는 탄소수 1 내지 16, 더욱 바람직하게는 탄소수 1 내지 10의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 이하 기재되는 저급-알킬 기 또한 바람직한 알킬 기이다. 알킬 기는 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬), N(저급-알킬)2 또는 저급-알콕시로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 달리 명시하지 않은 한, 치환되지 않은 알킬 기가 바람직하다.
"저급-알킬"이란 용어는, 단독 또는 다른 기와 조합으로, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 분지쇄 또는 직쇄 1가 알킬 라디칼을 지칭한다. 이 용어는 또한 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 등과 같은 라디칼에 의해 예시된다. 저급-알킬 기는 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 달리 명시하지 않은 한, 치환되지 않은 저급-알킬 기가 바람직하다. "하이드록시-저급-알킬"이라는 용어는 하이드록시로 치환된 저급-알킬 기를 지칭한다.
"플루오로-저급-알킬"이라는 용어는 불소로 일치환 또는 다치환된 저급-알킬 기를 지칭한다. 플루오로-저급-알킬 기의 예로는 CFH2, CF2H, CF3, CF3CH2, CF3(CH2)2, (CF3)2CH 및 CF2H-CF2가 있다.
"알콕시"라는 용어는 R'-O-(이때, R'는 알킬임) 기를 지칭한다. "저급-알콕시"라는 용어는 R'-O-(이때, R'은 저급-알킬임) 기를 지칭한다.
"플루오로-저급-알콕시"라는 용어는 R"-O-(이때, R"은 플루오로-저급-알킬임) 기를 의미한다. 플루오로-저급-알콕시 기의 예로는 CFH2-O, CF2H-O, CF3-O, CF3CH2-O, CF3(CH2)2-O, (CF3)2CH-O 및 CF2H-CF2-O가 있다.
"산 등배전자체(acid isostere)"라는 용어는 카복실산의 유사한 입체적 및 전자적 특징을 갖는 기, 또는 카복실산의 공간적 배열 및 전자적 성질을 모방한다고 당해 분야에 공지되어 있는 것을 지칭한다. 산 등배전자체의 예로는 1H-테트라졸일, 특히 1H-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]싸이아다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-싸이온, 3H-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일-2-옥사이드, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸, 3-하이드록시-피란-4-온, 특히 3-하이드록시-피란-4-온-5-일, 또는 P(O)(OCH2CH3)OH가 있다.
화학식 I의 화합물은 염기와 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이 있다.
"약학적으로 허용가능한 에스터"라는 용어는 카복시 기가 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물의 유도체를 포함한다. 적합한 에스터의 예로는 저급-알킬, 하이드록시-저급-알킬, 저급-알콕시-저급-알킬, 아미노-저급-알킬, 모노- 또는 다이-저급-알킬-아미노-저급-알킬, 모폴리노-저급-알킬, 피롤리디노-저급-알킬, 피페리디노-저급-알킬, 피페라지노-저급-알킬, 저급-알킬-피페라지노-저급-알킬 및 아르알킬 에스터가 있다. 메틸, 에틸, 프로필, 뷰틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 또한 "약학적으로 허용가능한 에스터"라는 용어는, 하이드록시 기가 살아있는 유기체에 독성을 나타내지 않는 무기 산 또는 유기 산, 예컨대 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메테인설폰산, p-톨루엔설폰산 등과의 상응하는 에스터로 전환된 화학식 I의 화합물을 포함한다.
상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008025877034-pct00002
상기 식에서,
X는 N 또는 CR8이고;
Y는 N 또는 CR9이고;
A는 -C(R10R11)C(R12R13)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)C(R18R19)- 또는 -C(R10)=C(R11)-이고;
R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2 또는 N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O) 또는 저급-알콕시-C(O)이고, 상기 저급-알킬은 하이드록시, 저급 알콕시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 수소, 할로겐, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-저급-알킬이며;
R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
R8은 수소, 할로겐, 사이아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O), COOH, 1H-테트라졸일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]싸이아다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-싸이온, 3H-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일-2-옥사이드, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸일, 3-하이드록시-피란-4-온-일 또는 P(O)(OCH2CH3)OH이고, 상기 저급-알킬은 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 플루오로-저급-알킬은 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않고;
R9는 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시 또는 하이드록시-저급-알킬이고;
R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, 저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알킬, 플루오로-저급-알콕시, 하이드록시-저급-알킬 또는 사이아노이다.
화학식 I의 화합물은 개별적으로 바람직하고, 이의 생리학적으로 허용가능한 염도 개별적으로 바람직하고, 이의 약학적으로 허용가능한 에스터도 개별적으로 바람직하며, 특히 바람직한 것은 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있으므로, 거울상이성질체 혼합물, 입체이성질체 혼합물 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다.
앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 바람직한 화합물은, R8이 수소, 할로겐, 사이아노, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시, 플루오로-저급-알콕시, 저급-알킬-C(O), 저급-알킬-C(O)-NH, 저급-알킬-C(O)-N(저급-알킬), 저급-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,저급-알킬)-S(O)2, N(저급-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,저급-알킬)-C(O), N(저급-알킬)2-C(O), 저급-알콕시-C(O), COOH, 1H-테트라졸-2-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]싸이아다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-싸이온, 3H-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일-2-옥사이드, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸, 3-하이드록시-피란-4-온 또는 P(O)(OCH2CH3)OH이고, 상기 저급-알킬은 하이드록시, NH2, N(H,저급-알킬) 또는 N(저급-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 플루오로-저급-알킬은 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않는다.
앞서 기재된 바와 같은 화학식 I의 바람직한 화합물은, R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬, 저급-알콕시 또는 플루오로-저급-알콕시인 것이다. 더욱 바람직하게는, R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 저급-알킬, 플루오로-저급-알킬 또는 저급-알콕시이다.
바람직한 실시양태에서, R1은 수소 또는 저급-알콕시, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다. 수소 또는 메톡시는 별도의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다. 다른 바람직한 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬, 더욱 바람직하게는 수소, Cl, CH3 또는 CF3이다. 수소, Cl, CH3 및 CF3는 별도의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, R3은 수소 또는 할로겐, 더욱 바람직하게는 수소 또는 Cl이다. 수소 및 Cl은 별도의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다. 다른 바람직한 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐, 저급-알킬 또는 플루오로-저급-알킬, 더욱 바람직하게는 수소, Cl, CH3 또는 CF3이다. 수소, Cl, CH3 및 CF3는 별도의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, R5는 수소 또는 저급-알콕시, 더욱 바람직하게는 수소 또는 메톡시이다. 수소 및 메톡시는 별도의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은, R6이 수소, 저급-알킬 또는 저급-알콕시인 것, 바람직하게는 R6이 수소 또는 저급-알콕시인 것, 더욱 바람직하게는 R6이 수소인 것이다. 본 발명의 다른 바람직한 실시양태는, R7이 수소, 할로겐 또는 플루오로-저급-알킬, 바람직하게는 수소 또는 할로겐, 더욱 바람직하게는 수소, F 또는 Cl인, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 수소, F 및 Cl은 별도의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다.
본 발명의 다른 바람직한 실시양태는, X가 CR8이고 R8이 앞서 정의된 바와 같은, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다. 바람직하게는, R8은 수소, 할로겐, COOH, 1H-테트라졸일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 또는 하이드록시로 치환된 플루오로-저급-알킬이다. 바람직하게는, R8은 수소, 할로겐, COOH, 1H-테트라졸-5-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 또는 하이드록시로 치환된 플루오로-저급-알킬이다. 바람직하게는, R8은 수소, 할로겐, COOH, 1H-테트라졸-2-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 또는 하이드록시로 치환된 플루오로-저급-알킬이다. 더욱 바람직하게는, R8은 COOH 또는 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온이다. COOH 및 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온은 별도의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다.
본 발명의 다른 바람직한 화합물은 Y가 CR9이고 R9가 앞서 정의된 바와 같은 화합물이다. 바람직하게는, R9는 수소, 할로겐 또는 플루오로-저급-알킬이다. 더욱 바람직하게는, R9는 수소 또는 할로겐, 더욱더 바람직하게는 수소, F 또는 Cl이다. 수소, F 및 Cl은 별도의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다.
앞서 기재된 바와 같은 바람직한 화합물은, A가 -C(R10R11)C(R12R13)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)- 또는 -C(R10)=C(R11)-이고, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17이 앞서 정의된 바와 같은 화합물이다. 바람직하게는, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 서로 독립적으로 수소 또는 저급-알킬이다. A가 -C(R10R11)C(R12R13)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)- 또는 -C(R10)=C(R11)-이며, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15가 앞서 정의된 바와 같은, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 바람직하게는, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15는 수소이다. -C(R10R11)C(R12R13)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)- 및 -C(R10)=C(R11)-은 별도의 바람직한 실시양태를 개별적으로 구성한다.
특히, 바람직한 화합물은 개별적인 화합물로서 실시예에서 기재된 화학식 I의 화합물뿐만 아니라 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 약학적으로 허용가능한 에스터이다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드;
2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
2-플루오로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[4-메톡시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드;
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 페닐아마이드;
4-[(1-벤젠설폰일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산;
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드;
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4] 옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드;
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-아마이드;
2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
2-플루오로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드;
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
다른 바람직한 화학식 I의 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물이다:
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산; 및
이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터.
본 발명에서 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체 내 모 화합물로 되돌아 갈 수 있는 유도체를 제공할 수 있다.
또한 본 발명은, a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는 b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
Figure 112008025877034-pct00003
Figure 112008025877034-pct00004
Figure 112008025877034-pct00005
Figure 112008025877034-pct00006
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X 및 Y는 앞서 정의된 바와 같다.
화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 반응시키는 것은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 조건 하에 실시될 수 있다. 화학식 IV의 화합물의 이러한 반응들은 예컨대 화학식 IV의 화합물을 화학식 V의 화합물과 0 내지 110℃의 적절한 온도에서 무수 용매(예: 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물) 중에서 경우에 따라 염기(예: 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘)의 존재 하에 혼합함으로써 편리하게 실시될 수 있다.
화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 것은 당해 분야의 숙련자에게 잘 공지된 조건들 하에 실시될 수 있다. 이러한 반응들은 예컨대 화학식 VI의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 염기(예: 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민) 및 축합제의 존재 또는 부재 하에 경우에 따라 아실화 촉매(예: 4-(다이메틸아미노)피리딘)의 존재 하에 0 내지 60℃의 온도에서 비양성자성 용매(예: 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물) 중에서 혼합함으로써 편리하게 실시될 수 있다. 적절한 축합제는 예컨대 O-(7-벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄-테트라플루오로보레이트(TBTU), O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄-헥사플루오로포페이트(HATU), N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트, 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트, 또는 당업자에게 잘 공지된 다른 것일 수 있다. 다르게는, 이러한 반응은 먼저 화학식 VI의 화합물의 아실 할라이드 유도체를 형성한 후 염기의 존재 하에 화학식 VII의 아민과 커플링 반응시킴을 포함하는 2개 단계로 실시될 수 있다. 아실 클로라이드의 형성에 전형적으로 사용되는 시약은 싸이온일 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 옥살일 클로라이드 또는 사이아누릭 클로라이드이며, 상기 반응은 일반적으로 용매의 부재 하에, 또는 비양성자성 용매(예: 다이클로로메테인, 톨루엔 또는 아세톤)의 존재 하에 실시된다. 경우에 따라 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필 에틸 아민 또는 N-메틸 모폴린과 같은 염기가 첨가될 수 있다. 수득된 아실 클로라이드는 단리될 수 있으며, 또는 예컨대 염기의 존재 하에 비양성자성 용매(예: 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란 또는 아세톤) 중에서 화학식 VII의 적절한 아민과 반응될 수 있다. 전형적인 염기로는 트라이에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 다이아이소프로필 에틸 아민 또는 다이메틸아미노피리딘, 또는 이들의 혼합물이 있다.
본 발명은 또한 전술된 바와 같은 제조 방법에 의해 제조되는 앞서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I, IV, V, VI 및 VII의 화합물은 당해 분야에 공지된 방법에 의해 제조되거나, 또는 이하 기재되는 바와 같이 또는 이와 유사하게 제조될 수 있다. 달리 명시하지 않은 한, 치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X 및 Y는 앞서 기재된 바와 같다.
A가 -CH2-CH2-인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II로 표시될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00007
.
화학식 II의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00008
.
단계 1에서, 치환된 인돌-6-카복실산 메틸 에스터 1은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 염기-매개된 에스터 가수분해를 사용하여 상응하는 카복실산 2로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 -20 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 물, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적인 시약은 수성 또는 무수 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이다. 단계 2에서, 카복실산 유도체 2는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 커플링제를 사용하는 아마이드 형성을 이용하여 적절한 아민 유도체에 의해 상응하는 화학식 3의 아마이드로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재 하에 경우에 따라 아실화 촉매, 예컨대 4-(다이메틸아미노)-피리딘의 존재 하에 0 내지 60℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 반응식 1의 단계 3에서, 수득된 화학식 3의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 인돌 환원을 사용하여 상응하는 화학식 4의 2,3-다이하이드로인돌로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 0 내지 30℃의 온도에서 양성자성 용매, 예컨대 아세트산, 트라이플루오로아세트산 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 환원제는 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 보로하이드라이드이다. 단계 4에서, 수득된 화학식 4의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 설폰일 클로라이드를 사용하는 아민의 설폰일화를 이용하여 이들의 상응하는 화학식 5의 설폰아마이드로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 0 내지 110℃의 온도에서 무수 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물 중에서 경우에 따라 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실시된다.
반응식 1의 변형된 형태에서, 화학식 3의 중간체는 또한 하기 반응식 2에 따른 인돌 카복실산 메틸 에스터 1의 아미노분해에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00009
.
상기 반응은 전형적으로 -20 내지 150℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인, 다이클로로메테인 및 이들의 혼합물 중에서 최종적으로는 마이크로파 조사를 사용하여 실시된다. 전형적인 시약은 트라이메틸알루미늄, 트라이에틸알루미늄 및 트라이프로필알루미늄이다.
반응식 1의 다른 변형된 형태에서, 화학식 4의 화합물은 또한 하기 반응식 3에 예시된 경로에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00010
.
반응식 3의 단계 1에서, 치환된 인돌-6-카복실산 메틸 에스터 1은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 인돌 환원을 사용하여 상응하는 화학식 5의 2,3-다이하이드로인돌로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 0 내지 30℃의 온도에서 양성자성 용매, 예컨대 아세트산, 트라이플루오로아세트산 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 환원 시약은 나트륨 사이아노보로하이드라이드, 나트륨 트라이아세톡시보로하이드라이드 및 나트륨 보로하이드라이드이다. 반응식 3의 단계 2에서, 수득된 화학식 5의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 염기성 조건 하에 t-뷰틸카밤에이트를 보호하여 상응하는 화학식 6의 t-뷰틸카밤에이트로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 20 내지 100℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리딘온, 다이옥세인 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 t-뷰톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 및 탄산칼륨이다. 반응식 3의 단계 3에서, 수득된 화학식 6의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 염기-매개된 에스터 가수분해를 사용하여 상응하는 화학식 7의 카복실산으로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 -20 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 물, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적인 시약은 수성 또는 무수 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이다. 반응식 3의 단계 4는, 화학식 7의 카복실산 유도체가 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 커플링 시약을 사용하는 아마이드 형성, 및 산-매개된 t-뷰틸카밤에이트 탈보호를 이용하여, 적절한 아민 유도체에 의해 상응하는 아마이드로 전환되고, t-뷰틸카밤에이트 기가 제거되어 화학식 4의 화합물을 수득하는 2-단계 공정이다. 상기 제 1 단계(아마이드 형성)는 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재 하에 0 내지 60℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 제 2 단계(t-뷰틸카밤에이트 탈보호)는 전형적으로 0 내지 60℃의 온도에서 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 다이옥세인 및 테트라하이드로퓨란, 및 이들의 혼합물의 존재 또는 부재 하에 실시된다. 전형적으로 사용되는 산은 염화수소, 진한 염산 및 트라이플루오로아세트산이다. 수득된 화학식 4의 화합물은 반응식 1에 예시된 바에 따라 화학식 II의 화합물로 전환된다.
다르게는, 화학식 II의 화합물은 하기 반응식 4에 예시된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00011
.
반응식 4의 단계 1에서, 화학식 5의 2,3-다이하이드로인돌은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 설폰일 클로라이드를 사용하는 아민의 설폰일화를 이용하여 이들의 상응하는 화학식 8의 설폰아마이드로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 0 내지 110℃의 온도에서 무수 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물 중에서 경우에 따라 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실시된다. 반응식 4의 단계 2에서, 수득된 화학식 8의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 염기-매개된 에스터 가수분해를 사용하여 상응하는 화학식 9의 카복실산으로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 -20 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 물, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적인 시약은 수성 또는 무수 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이다. 반응식 4의 단계 3에서, 화학식 9의 카복실산 유도체는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 커플링 시약을 사용하는 아마이드 형성을 이용하여 적절한 아민 유도체에 의해 상응하는 아마이드로 전환된다. 이는 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재 하에 0 내지 60℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물 중에서 경우에 따라 아실화 촉매, 예컨대 4-(다이메틸아미노)-피리딘의 존재 하에 실시된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 다르게는, 이러한 반응은 먼저 화학식 9의 아실 할라이드 유도체를 형성한 후 염기의 존재 하에 적절한 아민과 커플링 반응시킴을 포함하는 2개 단계로 실시될 수 있다. 아실 클로라이드의 형성에 전형적으로 사용되는 시약은 싸이온일 클로라이드, 포스포러스 펜타클로라이드, 옥살일 클로라이드 또는 사이아누릭 클로라이드이며, 상기 반응은 일반적으로 용매의 부재 하에, 또는 비양성자성 용매(예: 다이클로로메테인, 톨루엔 또는 아세톤)의 존재 하에 실시된다. 경우에 따라 피리딘, 트라이에틸아민, 다이아이소프로필 에틸 아민 또는 N-메틸 모폴린과 같은 염기가 첨가될 수 있다. 수득된 아실 클로라이드는 단리될 수 있으며, 또는 예컨대 염기의 존재 하에 비양성자성 용매(예: 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란 또는 아세톤) 중에서 적절한 아민과 반응될 수 있다. 전형적인 염기로는 트라이에틸아민, N-메틸모폴린, 피리딘, 다이아이소프로필 에틸 아민 또는 다이메틸아미노피리딘, 또는 이들의 혼합물이 있다.
A가 -CH2CH2CH2-인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 III로 표시될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00012
.
화학식 III의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00013
.
화학식 III의 화합물을 합성하는 방법은 퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터(10)로부터 출발한다. 반응식 5의 단계 1에서, 화학식 10의 퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 염기-매개된 에스터 가수분해를 사용하여 상응하는 화학식 11의 카복실산으로 전환된다. 퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터(10)는 당해 분야의 숙련자가 문헌 "Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1403-1408"에 상세하게 기재된 절차를 사용하여 용이하게 제조할 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 -20 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 물, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적인 시약은 수성 또는 무수 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이다.
반응식 5의 단계 2에서, 화학식 11의 카복실산 유도체는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 커플링 시약을 사용하는 아마이드 형성을 이용하여 적절한 아민 유도체에 의해 상응하는 화학식 12의 아마이드로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 다이아이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재 하에 0 내지 60℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 반응식 5의 단계 3에서, 수득된 화학식 12의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 퀴놀린 환원을 사용하여 상응하는 화학식 13의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 20 내지 160℃의 온도에서 수소 또는 수소 전달 시약(예: 아이소프로판올)과 함께 광산(mineral acid)(예: 과염소산 또는 HCl)의 존재 또는 부재 하에 용매, 예컨대 물, 아이소프로판올, 에틸렌 글라이콜, 트라이플루오로아세트산, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 촉매는 중합체-캡슐화된 팔라듐, 펜타메틸사이클로펜타다이엔일이리듐(III) 클로라이드 이량체, 라니(Raney) 니켈, 산화백금 및 다른 전이금속 촉매이다. 반응식 5의 단계 4에서, 수득된 화학식 13의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 설폰일 클로라이드를 사용하는 아민의 설폰일화를 이용하여 이들의 상응하는 화학식 III의 설폰아마이드로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 0 내지 110℃의 온도에서 무수 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴, 톨루엔 및 이들의 혼합물 중에서 경우에 따라 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 실시된다.
다르게는, 화학식 III의 화합물은 하기 반응식 6에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00014
.
반응식 6의 단계 1에서, 퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터(10)는 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 퀴놀린 환원을 사용하여 이들의 상응하는 화학식 14의 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린으로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 20 내지 160℃의 온도에서 수소 또는 수소 전달 시약(예: 아이소프로판올)과 함께 광산(예: 과염소산 또는 HCl)의 존재 또는 부재 하에 용매, 예컨대 물, 아이소프로판올, 에틸렌 글라이콜, 트라이플루오로아세트산, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 촉매는 중합체-캡슐화된 팔라듐, 펜타메틸사이클로펜타다이엔일이리듐(III) 클로라이드 이량체, 라니 니켈, 산화백금 및 다른 전이금속 촉매이다. 반응식 6의 단계 2에서, 수득된 화학식 14의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 염기성 조건 하에 t-뷰틸카밤에이트를 보호하여 상응하는 화학식 15의 t-뷰틸카밤에이트로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 20 내지 100℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 아세톤, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리딘온, 다이옥세인 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 염기는 수소화나트륨, 수소화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 t-뷰톡사이드, 트라이에틸아민, N,N-다이아이소프로필에틸아민, 피리딘 및 탄산칼륨이다. 반응식 6의 단계 3에서, 수득된 화학식 15의 화합물은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 염기-매개된 에스터 가수분해를 사용하여 상응하는 화학식 16의 카복실산으로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 -20 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 물, 메탄올, 테트라하이드로퓨란 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적인 시약은 수성 또는 무수 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이다. 반응식 6의 단계 4는, 화학식 16의 카복실산 유도체가 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 커플링제를 사용하는 아마이드 형성, 및 산-매개된 t-뷰틸카밤에이트 탈보호를 이용하여, 적절한 아민 유도체와 함께 상응하는 아마이드로 전환되고, t-뷰틸카밤에이트 기가 제거되어 화학식 13의 화합물을 수득하는 2-단계 공정이다. 상기 제 1 단계(아마이드 형성)는 전형적으로 염기, 예컨대 트라이에틸아민 또는 N,N-다이아이소프로필에틸아민의 존재 또는 부재 하에 0 내지 60℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 테트라하이드로퓨란, N,N-다이메틸폼아마이드, N-메틸피롤리딘온 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 커플링제는 N,N'-다이사이클로헥실카보다이이미드, 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸-카보다이이미드 하이드로클로라이드, O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트, O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트 및 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트이다. 제 2 단계(t-뷰틸카밤에이트 탈보호)는 전형적으로 0 내지 60℃의 온도에서 용매, 예컨대 다이클로로메테인, 다이옥세인 및 테트라하이드로퓨란, 및 이들의 혼합물의 존재 또는 부재 하에 실시된다. 전형적으로 사용되는 산은 염화수소, 진한 염산 및 트라이플루오로아세트산이다. 수득된 화학식 13의 화합물은 반응식 5에 예시된 바에 따라 화학식 II의 화합물로 전환된다.
X가 CR8이며 R8이 COOH인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ia로 표시된다:
Figure 112008025877034-pct00015
.
화학식 Ia의 화합물은 하기 반응식 7에 예시된 바와 같이 에스터(17)로부터 출발하여 합성된다:
Figure 112008025877034-pct00016
.
에스터(17)는 아마이드 형성 단계에서 적절한 4-(알콕시카본일)-페닐아민을 사용하여 상기 반응식 1 내지 6에 기재된 바와 같이 수득된다. 에스터 17은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 산- 또는 염기-매개된 에스터 가수분해를 사용하여 이들의 상응하는 화학식 Ia의 카복실산으로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 -20 내지 120℃의 온도에서 용매, 예컨대 물, 메탄올, 테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥세인 및 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 염기-매개된 에스터 가수분해를 위한 전형적인 시약은 수성 또는 무수 리튬 하이드록사이드, 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨 및 탄산칼륨이다. 산-매개된 에스터 가수분해에 바람직한 시약은 폼산, 염화수소 및 트라이플루오로아세트산이다.
X가 CR8이며 R8이 산 등배전자체, 예컨대, 1H-테트라졸-5-일인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ib로 표시될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00017
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화학식 Ib의 화합물은 하기 반응식 8에 예시된 바와 같이 나이트릴(18)로부터 출발하여 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00018
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나이트릴(18)은 아마이드 형성 단계에서 적절한 4-아미노벤조나이트릴을 사용하여 상기 반응식 1 내지 6에 기재된 바와 같이 수득된다. 나이트릴(18)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 아자이드를 사용하는 이극성 고리첨가를 이용하여 상응하는 1H-테트라졸로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 25 내지 200℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란 중에서 경우에 따라 아자이드 공급원, 예컨대 암모늄 아자이드, 나트륨 아자이드 또는 트라이알킬틴 아자이드를 사용하는 마이크로파 조사 하에 실시된다.
X가 CR8이며 R8이 산 등배전자체, 예컨대, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5- 온인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ic로 표시될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00019
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화학식 Ic의 화합물은 하기 반응식 9에 예시된 바와 같이 나이트릴(18)로부터 출발하여 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00020
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반응식 9의 단계 1에서, 화학식 18의 벤조나이트릴은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 하이드록실아민을 사용하는 친핵 부가를 사용하여 N-하이드록시-벤즈아미딘(19)으로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 0 내지 150℃의 온도에서 염기, 예컨대 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 또는 피리딘의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 테트라하이드로퓨란, 아세토나이트릴 중에서 실시된다. 수득된 N-하이드록시벤즈아미딘(19)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 분자내 카밤에이트 형성을 사용하여 화학식 Ic의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 0 내지 200℃의 온도에서 염기의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드 또는 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 상기 카밤에이트의 형성을 위해 전형적인 시약은 포스젠, 트라이포스젠, 카본일다이이미다졸, 클로로폼산 알킬 에스터 등이다. 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 또는 피리딘이다.
X가 CR8이며 R8이 산 등배전자체, 예컨대, 3H-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일-2-옥사이드인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Id로 표시될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00021
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화학식 Id의 화합물은 예컨대 하기 반응식 10에 예시된 바와 같이 N-하이드록시-벤즈아미딘(19)으로부터 출발하여 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00022
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N-하이드록시-벤즈아미딘(19)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 분자내 설핀아미데이트 형성을 사용하여 화학식 Id의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 염기의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메테인, 또는 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 시약은 싸이온일 클로라이드이며, 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린 또는 피리딘이다.
X가 CR8이며 R8이 산 등배전자체, 예컨대, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-싸이온인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ie로 표시될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00023
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화학식 Ie의 화합물은 예컨대 하기 반응식 11에 예시된 바와 같이 N-하이드록시-벤즈아미딘(19)으로부터 출발하여 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00024
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N-하이드록시-벤즈아미딘(19)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 분자내 싸이오카밤에이트 형성을 사용하여 화학식 Ie의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 염기의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메테인, 또는 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 시약은 1,1'-싸이오카본일다이이미다졸이며, 전형적인 염기는 트라이에틸아민, 다이아이소프로필에틸아민, N-메틸모폴린, 1,8-다이아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-센(DBU), 1,5-다이아자바이사이클로[4.3.0]논-5-엔 등, 또는 피리딘이다.
X가 CR8이며 R8이 산 등배전자체, 예컨대, 4H-[1,2,4]싸이아다이아졸-3-일-5-온인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 If로 표시될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00025
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화학식 If의 화합물은 예컨대 하기 반응식 12에 예시된 바와 같이 N-하이드록시-벤즈아미딘(19)으로부터 출발하여 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00026
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N-하이드록시-벤즈아미딘(19)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 분자내 싸이오카밤에이트 형성을 사용하여 화학식 If의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 루이스 산의 존재 하에 비양성자성 용매, 예컨대 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란 또는 다이클로로메테인, 또는 이들의 혼합물 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 시약은 1,1'-싸이오카본일다이이미다졸이며, 전형적인 산은 보론 트라이플루오라이드이다.
X가 CR8이며 R8이 1-하이드록시-저급-알킬인 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 Ig로 표시된다:
Figure 112008025877034-pct00027
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화학식 Ig의 화합물은 예컨대 하기 반응식 13에 예시된 바와 같이 화학식 20의 케톤으로부터 출발하여 제조될 수 있다:
Figure 112008025877034-pct00028
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케톤(20)은 아마이드 형성 단계에서 적절한 4-알킬카본일 페닐 아민을 사용하여 상기 반응식 1 내지 6에 기재된 바와 같이 수득된다. 케톤(20)은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 그리나드 첨가, 다른 유기금속 시약의 첨가, 또는 반응 조건들 하에 친핵성 탄소를 생성시킬 수 있는 시약의 첨가를 사용하여 화학식 Ig의 화합물로 전환될 수 있다. 상기 반응은 전형적으로 무수 조건 하에 -80 내지 25℃의 온도에서 비양성자성 용매, 예컨대 테트라하이드로퓨란, 에터 또는 다이클로로메테인, 또는 이들의 혼합물 중에서 실시된다.
A가 -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)-인 화학식 I의 화합물은, 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 시판 중인 α-테트랄론으로부터 출발하여 제조 될 수 있다. 방향족 케톤은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 방향족 친핵성 브롬화를 사용하여 7-브로모-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온으로 브롬화된다. 상기 반응은 루이스 산의 존재 하에 브롬 원소를 브롬 공급원으로서 사용하여 25 내지 150℃의 온도에서 용매(예: 다이클로로메테인) 중에서 실시된다. 전형적으로 사용되는 루이스 산은 알루미늄 트라이클로라이드 또는 알루미늄 트라이브로마이드이다. 수득된 7-브로모-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 예컨대 슈미츠 재배열(Schmidt rearrangement)을 사용하여 8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온으로 전환된다. 상기 반응은 질소 공급원(예: 암모늄 아자이드) 및 산(예: 황산)의 존재 하에 양성자성 용매(예: 아세트산) 중에서 실시된다. 수득된 8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 즉 아마이드 환원을 사용하여 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인으로 환원된다. 상기 반응은 전형적으로 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 다이보레인을 환원제로서 사용하여 에테르성 용매(예: 에터 또는 테트라하이드로퓨란) 중에서 실시된다. 그 다음, 수득된 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인의 아미노 기는 앞서 기재된 바와 유사하게 설폰일 클로라이드와 반응되어 상응하는 설폰아마이드를 형성한다. 수득된 1-아릴설폰일-8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인은 당해 분야의 숙련자에게 공지된 방법, 즉 팔라듐 촉매화 알콕시카본일화를 사용하여 상응하는 1-아릴설폰일-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카복실산 알킬 에스터로 전환된다. 상기 반응은 전형적으로 1 내지 100 atm의 압력에서 일산화탄소의 분위기 하에 25 내지 150℃의 온도에서 알코올성 용매(예: 메탄올) 또는 알코올성 용매와 비양성자성 용매(예: 톨루엔)의 혼합물 중에서, 또는 반응 조건들 하에 일산화탄소를 유리시킬 수 있는 제제, 예컨대 몰리브데늄 헥사카본일의 존재 하에 실시된다. 전형적으로 사용되는 팔라듐 촉매는 팔라듐 다이클로라이드, 팔라듐 아세테이트, 팔라듐 테트라키스(트라이페닐포스파인) 또는 팔라듐 비스(다이벤질리덴아세톤)다이클로라이드이다. 수득된 1-아릴설폰일-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카복실산 알킬 에스터는 앞서 기재된 바와 유사하게 가수분해 및 아마이드 형성을 통해 화학식 I의 최종 생성물이 된다.
A가 -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)C(R18R19)-인 화학식 I의 화합물은 유사한 방식으로 1-벤조수베론으로부터 출발하여 제조될 수 있다.
X가 산 또는 산 등배전자체인 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 상용가능한 염기와 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리, 알칼리토 및 암모늄 염, 예컨대 Na-, K-, Ca- 및 트라이메틸암모늄 염이 있다. 이러한 염을 형성하는 하나의 방법은 예를 들어, 염기성 염(예: M(OH)n, 여기서 M은 금속 또는 암모늄 양이온이고, n은 하이드록사이드 음이온의 수이다)의 1/n 당량을 적합한 용매(예: 에탄올, 에탄올-물 혼합물, 테트라하이드로퓨란-물 혼합물) 중에서 상기 화합물의 용액에 첨가하여 증발 또는 동결건조에 의해 용매를 제거하는 것이다.
화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 에스터로 전환하는 것은, 예컨 대 분자 중에 존재하는 적합한 카복시 기를, 축합제(예: 벤조트라이아졸-1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP), N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카보다이이미드 하이드로클로라이드(EDCI) 또는 O-(1,2-다이하이드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N,N-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트(TPTU))를 사용하여 적합한 알코올로 처리하는 것에 의해 수행될 수 있다. 더욱이, 약학적으로 허용가능한 에스터는 분자 중에 존재하는 적합한 하이드록시 기를 경우에 따라 또는 필요에 따라 전술된 바와 같은 축합제의 존재 하에 적합한 산으로 처리함으로써 추가로 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 중간체 생성물의 제조 방법이 하기 실시예에서 기재되지 않는 한, 화학식 I의 화합물 및 중간체 생성물은 상기 방법에 따라 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조될 수 있다. 출발 물질은 시판되며, 당해 분야에 공지된 것이거나 당해 분야에 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
전술된 바와 같이, 본 발명의 신규 화합물은 간 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1(L-CPT1) 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환, 특히 고혈당증 및/또는 글루코즈 내성 장애와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 질환의 예로는 당뇨병 및 관련 병리학적 상태, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장부전 및 신부전이 포함된다.
그러므로, 본 발명은 또한 앞서 정의된 바와 같은 화합물 및 약학적으로 허 용가능한 담체 및/또는 보조제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
유사하게, 본 발명은 치료 활성 물질, 특히 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리학적 상태, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방을 위한 치료 활성 물질로서 사용되는 화합물을 포함한다.
다른 바람직한 실시양태에서, 본 발명은, 앞서 정의된 바와 같은 화합물을 인간 또는 동물에게 투여함을 포함하는, L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방 방법, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리학적 상태, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리학적 상태, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방을 위한 앞서 정의된 바와 같은 화합물의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 L-CPT1 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 및/또는 예방, 특히 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리학적 상태, 비-인슐린 의 존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장부전 및 신부전의 치료 및/또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 전술된 바와 같은 화합물의 용도에 관한 것이다. 이러한 약제는 앞서 정의된 바와 같은 화합물을 포함한다.
고혈당증 및 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병의 예방 및/또는 치료가 바람직한 처치이다.
하기 시험은 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 수행되었다. 수행된 분석법의 배경기술 정보는 잭슨(Jackson) 등의 문헌[1999, Biochem. J. 341, 483-489] 및 잭슨 등의 문헌[2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566]을 참조한다.
인간 간 및 근육 CPT1 cDNA 및 래트 CPT2 cDNA는 각각 pGAPZB 또는 pGAPZA에서 서브클로닝되었다. 이들 플라스미드는 일렉트로컴피턴트 세포(Electrocompetent cell)의 제조 후 전기 천공법을 통해 파스토리스(P. pastoris) 균주 X-33을 형질전환시키는데 사용되었다. 필요한 경우 0.5 또는 1 mg/ml 제오신(Zeocin)을 사용하여 많은 복제 수의 클론이 선택되었다. 활성 측정을 위한 배양을 YPD 배지(1% 효모 추출물, 2% 펩톤, 2% 글루코즈)에서 16시간 동안 유도하였다. 조질의 세포 추출물은 발효기 크기에 따라 유리 비드 또는 프렌치 프레스(French Press)로 상기 세포를 분쇄함으로써 제조되었다. 원심분리 후, 세포-유리 추출물은 세포 파괴 완충제(50 mM Tris, pH 7.4, 100 mM KCl, 1 mM EDTA) 중에서 프로테아제 억제제 칵테일의 존재 하에 재현탁된 후, 부분표본화되고(aliquote), -20℃에서 동결되었다.
엘만스(Ellman's) 시약으로도 불리는 5,5'-다이싸이오-비스-(2-나이트로벤조산)(DTNB)를 사용하는 분광광도계 분석법을 이용하여 CPT 활성이 측정되었다. 카르니틴(500 μM) 및 팔미토일-CoA(80 μM)로부터 아실카르니틴의 형성시 방출된 HS-CoA는, 410 nm에서 흡수하고 13600 M-1cm-1의 몰 계수 정지값(molar coefficient extinction)을 갖는 5-머캅토-(2-나이트로벤조산)을 형성하는 DTNB(300 μM)를 감소시켰다. 분석 완충제는 120 mM KCl, 25 mM Tris, pH 7.4, 1 mM EDTA를 함유하였다. 이 분석법은 근육 CPT1 및 CPT2 아이소형에 대한 간 CPT1 아이소형의 선택적 억제제의 동정에 사용되었다.
화학식 I의 화합물은 바람직하게는 10 μM 미만, 더욱 바람직하게는 10 nM 내지 10 μM, 더욱 바람직하게는 10 nM 내지 5 μM의 IC50 값을 갖는다. 하기 표는 몇몇 실시예에 대한 데이터를 나타낸다.
Figure 112008025877034-pct00029
화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 예를 들어 약학 제제의 형태로 약제로서 장내, 비경구 또는 국소 투여로 사용할 수 있다. 이들은 경구로, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용 액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있고, 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로 투여될 수 있고, 비 경구적으로, 예를 들어 주사액, 현탁액 또는 주입 용액의 형태로 투여될 수 있고, 국부적으로 예를 들어 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다. 경구 투여가 바람직하다.
경우에 따라 다른 치료적으로 유용한 물질과 조합되는 화학식 I의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 치료적으로 상용가능한 적절한 무독성 불활성 고체 또는 액체 담체 물질 및 필요에 따라 약학 보조제와 함께 생약 투여 형태로 제제화됨으로써 당업자에게 친숙한 방법에 의해 약학 제제로 제조될 수 있다.
적합한 담체 물질로는 무기 담체 물질뿐만 아니라 유기 담체 물질이 있다. 그러므로, 예를 들어, 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 담체 물질로서 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반 고체 및 액체 폴리올 등이다. (그러나, 활성 성분의 속성에 따라, 대개는 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않다). 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당 등이다. 주사용액에 적합한 담체 물질은 예를 들어 물, 알코올, 폴리올, 글라이세롤 및 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다. 국부 제제에 적합한 담체 물질은 글라이세라이드, 반-합성 및 합성 글라이세라이드, 수소화 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글라이콜 및 셀룰로즈 유도체이다.
유용한 안정화제, 보존제, 습윤제, 유화제, 점조성 개선제, 향 개선제, 삼투압 변화용 염, 완충제 물질, 가용화제, 착색제, 마스킹제 또는 산화방지제가 약학 보조제로서 고려된다.
화학식 I의 화합물의 투여량은 치료될 질환, 환자의 나이 및 개별 상태 및 투여 방식에 따라 그 용량을 광범위한 한계 내에서 변화시킬 수 있으며, 물론 각각의 특정한 경우에는 개별적인 요건에 따라 조절해야 할 것이다. 성인 환자에 대한 1일 투여량은 약 1 내지 2000 mg, 특히 약 1 내지 500 mg으로 고려된다. 질환의 심각성 및 정확한 약물동력학 수준에 따라, 상기 화합물은 1회 또는 수회의 1일 투여량 단위, 예를 들어 1 내지 3회의 투여량 단위로 투여될 수 있다.
약학 제제는 화학식 I의 화합물을 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 1 내지 200 mg 함유하는 것이 편리하다.
하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 함이며, 본 발명의 범위를 어떤 식으로도 제한하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1
2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 반응식 1 및 7에서 예시한 바와 같이 제조하였다.
단계 1:
물(10 ㎖) 중의 리튬 하이드록사이드(0.72 g, 17.2 밀리몰, 3 당량)를 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 메틸 인돌-6-카복실레이트(1 g, 5.7 밀리몰, 1 당량)에 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에 농축시킨 후, 다이클로로메테인(10 ㎖)으로 희석시키고, 유기 층을 물로 추출하였다(3 x 10 ㎖). 수성 층을 진한 HCl로 pH <1까지 산성화시켜 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과시키고, 1 M 수성 HCl(3 x 10 ㎖)로 세척하여 1H-인돌-6-카복실산 0.807 g(88% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.02: 100%, m/z(ES+): 162(M+H+); δH (400 MHz; MeOD) 8.15(1H, d), 7.72(1H, m), 7.67(1H, m), 7.45(1H, m), 6.53(1H, m).
단계 2:
브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(8.3 g, 17.8 밀리몰, 1.1 당량) 및 다이아이소프로필 에틸 아민(4.4 ㎖, 33.9 밀리몰, 2.1 당량)을 테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 1H-인돌-6-카복실산(2.6 g, 16.2 밀리몰, 1 당량)에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 진탕시켰다. 4-아미노-2-클로로벤조산 메틸 에스터(3.3 g, 17.9 밀리몰, 1.1 당량)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 다이클로로메테인(10 ㎖)으로 분쇄시켰다. 고체를 여과시켜 2-클로로-4-[(1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터 1.4 g(26% 수율)을 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.36: 90%, m/z(ES+): 329(M+H+); δH (400 MHz; d6-DMSO) 11.65(1H, s), 10.59(1H, s), 8.16(1H, s), 8.10(1H, s), 7.93(2H, m), 7.65(2H, s), 7.59(1H, m), 6.62(1H, s), 3.85(3H, s).
단계 3:
나트륨 사이아노보로하이드라이드(2.6 g, 41.6 밀리몰, 3 당량)를 5분에 걸쳐 실온에서 아세트산(25 ㎖) 중의 2-클로로-4-[(1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터(1.4 g, 4.2 밀리몰, 1 당량)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 진한 암모늄 하이드록사이드(78 ㎖, d=0.880) 상에 부었다. 혼합물을 물(25 ㎖) 및 다이클로로메테인(25 ㎖)으로 희석시키고, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메테인(2 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 2-클로로-4-[(2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터 0.75 g을 수득하였으며, 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.04: 71%, m/z(ES+): 331(M+H+).
단계 4:
3-클로로벤젠설폰일 클로라이드(71 mg, 0.3 밀리몰, 1.1 당량)를 다이클로로메테인(2 ㎖) 중의 조질의 2-클로로-4-[(2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터(100 mg, 0.3 밀리몰, 1 당량)와 피리딘(0.2 ㎖, 2.4 밀리몰, 8 당량)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 N2의 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인)에 의해 정제시켰다. 분획물을 합쳐서 조질의 2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터 101 mg을 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 넘겼다. 215nm에서 LC; Rt 2.52: 84%, m/z(ES+): 505(M+H+).
단계 5:
3 N 수성 KOH 용액(2 ㎖)을 테트라하이드로퓨란(2 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖) 중의 조질의 2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터(67 mg, 0.13 밀리몰, 1 당량)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 N2의 스트림 하에 농축시키고, 용액을 3 N 수성 HCl 용액(2 ㎖)으로 pH 7까지 조정하여 침전물을 형성시켰다. 침전물을 여과시켜 2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 63 mg(90% 수율)을 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.53: 96%, m/z(ES+): 491.19(M+H+); δH (400 MHz; d6-DMSO) 10.67(1H, br.s), 8.11(1H, s), 8.03(1H, s), 7.80-7.94(5H, m), 7.71(1H, d), 7.66(1H, t), 7.39(1H, d), 4.07(2H, t), 3.04(2H, t).
실시예 2
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 521.18(M+H+))을 실시예 1의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 3
2-클로로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 525.23(M+H+))을 실시예 1의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 4
2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6- 카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 525.18(M+H+))을 실시예 1의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 5
2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 525.21(M+H+))을 실시예 1의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3,5-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 6
2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 475.22(M+H+))을 실시예 1의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 7
2-클로로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 501.26(M+H+))을 실시예 1의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 8
2-클로로-4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 523.23(M+H+))을 실시예 1의 단계 1 내지 5 와 유사하게 제조하였다. 4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 9
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 475.18(M+H+))을 실시예 1의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 4-아미노-2-플루오로벤조산 에틸 에스터를 사용하여 단계 2를 실시하여 2-플루오로-4-[(1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 이를 단계 3에서 4-[(2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터로 환원시켰다. 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
4-아미노-2-플루오로벤조산 에틸 에스터의 제조:
4-아미노-2-플루오로벤조산 에틸 에스터를 반응식 14에서 예시한 바와 같이 제조하였다:
Figure 112008025877034-pct00030
.
단계 1:
에탄올(10 ㎖) 중의 2-플루오로-4-나이트로-벤조산(1.0 g, 5.4 밀리몰)의 용액을 진한 황산(0.3 ㎖)으로 처리하고, 환류 하에 밤새도록 교반하였다. 실온까지 냉각시킴에 따라, 결정 침전물이 형성되기 시작하였다. 침전은 0 ℃에서 완료되었고, 고체를 여과시키고, 에탄올/물 2:1로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 2-플루오로-4-나이트로-벤조산 에틸 에스터 750 mg(65% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 이를 그 자체로 다음 반응에 사용하였다.
단계 2:
테트라하이드로퓨란(11 ㎖) 중의 2-플루오로-4-나이트로-벤조산 에틸 에스터(725 mg, 3.4 밀리몰)의 용액을 주석 금속(807 mg, 6.8 밀리몰, 2 당량) 및 6N HCl(5.4 ㎖)로 처리하였다. 혼합물을 50℃까지 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 0℃까지 냉각시키고, 10% NaOH(20 ㎖)로 처리하였다. 수분 동안 교반한 후, 현탁액을 여과시키고, 물로 세척하였다. 고체를 테트라하이드로퓨란 중에 용해시키고, Na2SO4로 처리하였다. 여과시키고, 용매를 증발시켜 밝은 황색 고체를 수득하였으며, 이를 다이아이소프로필에터 중에서의 분쇄에 의해 정제시켰다. 4-아미노-2-플루오로벤조산 에틸 에 스터를 밝은 황색 고체로서 554 mg(89% 수율)(MS(ISP): m/e = 184.1(M+H+)) 수득하였다.
실시예 10
2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 509.2(M+H+))을 실시예 9의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 11
4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 509.15(M+H+))을 실시예 9의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가 수분해시켰다.
실시예 12
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 505.18(M+H+))을 실시예 9의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 13
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드
표제 화합물을 반응식 2, 1 및 8에서 예시한 바와 같이 제조하였다.
단계 1:
헵테인(30.8 밀리몰, 15.41 ㎖, 3 당량) 중의 2 N 트라이메틸알루미늄 용액을 10분에 걸쳐 무수 다이옥세인(20 ㎖) 중의 4-아미노-2-트라이플루오로메틸벤조나이트릴(30.8 밀리몰, 5.7 g, 3 당량)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 더 교반한 후, 다이옥세인 중의 1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(10.3 밀리몰, 1.8 g, 1 당량)의 용액을 5분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 106℃에서 16시간 동안 교반하였다. 용액을 1M 수성 나트륨 타르트레이트 용액(100 ㎖) 상에 붓고, 다이클로로메테인(50 ㎖)으로 희석시켰다. 유기 층을 분리시키고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인(10 ㎖) 중에 용해시키고, 5분 동안 초음파 처리하였다. 생성된 고체를 여과시켜 1H-인돌-6-카복실산 (4-사이아노-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드 2.4 g(71% 수율)을 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.50: 97%, m/z(ES+): 330(M+H+); δH (250 MHz; d6-DMSO) 10.89(1H, s), 8.54(1H, s), 8.32(2H, m), 8.17(1H, s), 8.13(1H, s), 7.70(2H, m), 7.62(1H, t), 6.57(1H, s).
단계 2:
나트륨 사이아노보로하이드라이드(4.6 g, 73.8 밀리몰, 3 당량)를 조심스럽게 아세트산(25mL) 중의 1H-인돌-6-카복실산 (4-사이아노-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드(2.4 g, 7.38 밀리몰, 1 당량)의 교반된 용액에 5분에 걸쳐 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 진한 암모늄 하이드록사이드(78 ㎖, d=0.880) 상에 서서히 부었다. 혼합물을 물(25 ㎖) 및 다이클로로메테인(25 ㎖)으로 희석시키고, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 다이클로로메테인(2 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 조질의 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-사이아노-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드 1.8 g(73% 수율)을 수득하였으며, 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 넘겼다. 215nm에서 LC; Rt 1.13: 80%, m/z(ES+): 372(M+H+MeCN).
단계 3:
3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드(55 mg, 0.26 밀리몰, 1.1 당량)를 다이클로로메테인(2 ㎖) 중의 조질의 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-사이아노-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드(70 mg, 0.24 밀리몰, 1 당량)와 피리딘(0.15 ㎖, 1.9 밀리몰, 8 당량)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 N2의 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인)에 의해 정제시켰다. 분획물을 합쳐서 1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-사이아노-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드 81 mg(67% 수율)을 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.74: 94%, m/z(ES+): 547(M+H+), δH (400 MHz; d6-DMSO) 11.04(1H, s), 8.55(1H, s), 8.36(1H, d), 8.12-8.26(5H, m), 7.92(1H, t), 7.79(1H, d), 7.45(1H, d), 4.15(2H, t), 3.07(2H, t).
단계 4:
다이메틸폼아마이드(0.8 ㎖) 중의 1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-사이아노-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드(30 mg, 0.06 밀리몰)의 용액을 나트륨 아자이드(71 mg, 1.1 밀리몰, 18 당량) 및 암모늄 클로라이드(58 mg, 1.1 밀리몰, 18 당량)로 처리하였다. 용액을 아르곤으로 플러싱(flush)시킨 후, 밀봉하고, 마이크로파 오븐 내에서 17O℃에서 1시간 동안 마이크로파를 조사하였다. 혼합물을 진한 NaHCO3로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 HCl 1N으로 pH 1까지 산성화시킨 후, 에틸 아세테이트로 2회 추출시켰다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켜 1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드 15 mg(46% 수율)을 오렌지색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 547.2(M-H), δH(300 MHz; d6-DMSO) 10.75(1H, s), 8.41(1H, s), 8.21(1H, d), 7.97(1H, s), 7.61-7.84(5H, m), 7.56(1H, t), 7.32(1H, d), 3.98(2H, t), 2.95(2H, t).
실시예 14
2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 반응식 3, 1 및 7에서 예시한 바와 같이 제조하였다.
단계 1:
나트륨 사이아노보로하이드라이드(3.6 g, 57.8 밀리몰, 3 당량)를 아세트산(40 ㎖) 중의 4-메톡시-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(3.96 g, 19.3 밀리몰, 1 당량)의 교반된 용액에 실온에서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 0℃까지 냉각시키고, 0℃에서 진한 암모늄 하이드록사이드(78 ㎖, d=0.880) 상에 서서히 부었다. 혼합물을 물로 희석시키고(20 ㎖), 다이클로로메테인(4 x 25 ㎖)으로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조질의 혼합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 다이클로로메테인)에 의해 정제시키고, 분획물을 합쳐서 4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터 2.8 g(70% 수율)을 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 0.85: 97%, m/z(ES+): 208(M+H+); δH (400 MHz; d6-DMSO) 6.90(1H, s), 6.86(1H, s), 3.80(3H, s), 3.79(3H, s), 3.49(2H, t), 2.89(2H, t).
단계 2:
다이-t-뷰틸 카본에이트(2.9 g, 13.5 밀리몰, 1 당량)를 테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(2.8 g 13.5 밀리몰, 1 당량)와 다이아이소프로필 에틸 아민(4.7 ㎖, 27 밀리몰, 2 당량)의 교반된 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1:8 EtOAc:헵테인)에 의해 정제시켰다. 분획물을 합쳐서 4-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1,6-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 6-메틸 에스터 1.96 g(47% 수율)을 수득하였다. δH (250 MHz; d6-DMSO) 7.80(1H, s), 7.10(1H, s), 3.96(2H, t), 3.78(6H, s), 3.03(2H, t), 1.45(9H, m).
단계 3:
3 N 수성 KOH 용액(6.5 ㎖, 19.5 밀리몰, 3 당량)을 1:4 MeOH:테트라하이드로퓨란 용액(20 ㎖) 중의 4-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1,6-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 6-메틸 에스터(2 g, 6.5 밀리몰, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 진탕시켰다. 메탄올을 진공 하에 제거하고, 3 N 수성 HCl 용액으로 pH를 3까지 조정하였다. 생성된 슬러리를 에틸 아세테이트(20 ㎖)로 희석시키고, 유기 층을 분리시키고, 수성 층을 EtOAc(2 x 20 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 4-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1,6-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 1.68 g(88% 수율)을 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.44: 83%, m/z(ES+): 238(M-Boc+MeCN+H+); δH (400 MHz; d6-DMSO) 12.58(1H, br.s) 7.97(1H, br.s), 6.94(1H, d), 3.70(2H, t), 3.61(3H, s), 2.75(2H, t), 1.28(9H, s).
단계 4:
브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(0.874 g, 1.88 밀리몰, 1.1 당량) 및 다이아이소프로필 에틸 아민(0.46 ㎖, 3.58 밀리몰, 2.1 당량)을 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 중의 4-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1,6-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터(0.500 g, 1.7 밀리몰, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 실온에서 진탕시켰다. 4-아미노-2-플루오로벤조산 에틸 에스터(3.433 g 1.88 밀리몰, 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 트라이플루오로 아세트산(10 ㎖) 중에 용해시키고, 1시간 동안 실온에서 진탕시켰다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(SiO2, 1:1 Hept/EtOAc로부터 EtOAc)에 의해 정제시켰다. 분획물을 합쳐서 조질의 2-플루오로-4-[(4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 에틸 에스터 0.476 g(27% 수율)을 수득하였으며, 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 넘겼다. 215nm에서 LC; Rt 1.17: 46%, m/z(ES+): 359(M+H+).
단계 5:
3-트라이플루오로메틸벤젠설폰일 클로라이드(45.1 mg, 0.18 밀리몰, 1.1 당량)를 다이클로로메테인(2 ㎖) 중의 조질의 2-플루오로-4-[(4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 에틸 에스터(60 mg, 0.24밀리몰, 1 당량)와 피리딘(0.11 ㎖, 1.34 밀리몰, 8 당량)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 N2의 스트림 하에 제거하고, 잔류물을 분취형 HPLC에 의해 정제시켜 2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터 14.4 mg(33% 수율)을 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.73: 100%, m/z(ES+): 567(M+H+).
단계 6:
3 N 수성 KOH 용액(2 ㎖)을 2:1 테트라하이드로퓨란:메탄올(3 ㎖) 중의 2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터(14.4 mg, 0.03 밀리몰, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 진탕시켰다. 혼합물을 N2의 스트림 하에 농축시키고, 3 N 수성 HCl 용액(2 ㎖)으로 pH를 1까지 조정하였다. 혼합물을 1:1 CHCl3:IPA(3 x 1 ㎖)로 추출하였다. 유기 층을 합치고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 제거하여 2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 12 mg(86% 수율)을 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 2.27: 98%, m/z(ES+): 539(M+H+); δH (400 MHz; d6-아세톤) 10.69(1H, br. s), 8.03(2H, m), 7.90(1H, d), 7.86-7.81(3H, m), 7.82-7.72(2H, m), 7.50(1H, d), 7.21(1H, s), 3.98(2H, t), 3.74(3H, s), 2.82(2H, t).
4-메톡시-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터의 제조:
메틸 요오다이드(0.72 ㎖, 11.5 밀리몰, 1.1 당량)를 10분에 걸쳐 아세톤(20 ㎖) 중의 4-하이드록시-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(2 g, 10.5 밀리몰, 1 당량)와 탄산칼륨(1.3 g, 15.7 밀리몰, 1.5 당량)의 교반된 용액에 실온에서 적가하고, 혼합물을 환류 하에 16시간 동안 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(20 ㎖) 중에 용해시키고, NaHCO3(20 ㎖)과 물(20 ㎖)의 포화 수성 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공 하에 제거하여 4-메톡시-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터 1.1 g(49% 수율)을 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.23: 91%, m/z(ES+): 206(M+H+); δH (400 MHz; MeOD) 7.74(1H, s), 7.15(1H, m), 7.03(1H, d), 6.46(1H, m), 3.86(3H, s), 3.80(3H, s).
실시예 15
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 505.29(M+H+))을 실시예 14의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 16
4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 539.27(M+H+))을 실시예 14의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이 드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 17
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 535.33(M+H+))을 실시예 14의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 18
4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 539.26(M+H+))을 실시예 14의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3,5-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 19
2-플루오로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-플루오로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 489.08(M+H+))을 실시예 14의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 2-플루오로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 20
2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 515.37(M+H+))을 실시예 14의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 21
2-클로로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 555.3(M+H+))을 실시예 14의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-2-클로로벤조산 메틸 에스터를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-[(4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터를 수득하였다. 이를 단계 5에서 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜 2-클로로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 22
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 551.28(M+H+))을 실시예 21의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으 며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 23
2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 555.25(M+H+))을 실시예 21의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3,5-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 24
2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 505.29(M+H+))을 실시예 21의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 25
2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 521.1(M+H+))을 실시예 21의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 26
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 487.29(M+H+))을 실시예 14의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 4-아미노-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-[(4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 이를 단계 5에서 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜 4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 27
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 517.32(M+H+))을 실시예 26의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 28
4-{[4-메톡시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[4-메톡시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 497.35(M+H+))을 실시예 26의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[4-메톡시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 29
4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 471.15(M+H+))을 실시예 26의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 30
4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산, MS(ISP): m/e = 488.9(M-H)을 실시예 14의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터로부터 출발하여 단계 1을 실시하여 1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(실시예 34 또한 참조)로 환원시켰다. 이를 단계 2에서 보호시켜 2,3-다이하이드로-인돌-1,6-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 6-메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 다시 단계 3에서 2,3-다이하이드로-인돌-1,6-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터로 가수분해시켰다. 4-아미노-벤조산 에틸 에스터를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-[(2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 이를 단계 5에서 3,5-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜 4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산을 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 31
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산, MS(ISP): m/e = 485.2(M-H)을 실시예 30의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 32
4-{[1-(3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산, MS(ISP): m/e = 505.1(M-H)을 실시예 30의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 33
4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산, MS(ISP): m/e = 439.3(M-H)을 실시예 30의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 34
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드
표제 화합물을 반응식 4에서 예시한 바와 같이 제조하였다.
단계 1:
아세트산(7.5 ㎖) 중의 인돌-6-카복실산 메틸 에스터(534 mg, 3.05 밀리몰)의 용액을 O℃까지 냉각시켰다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(580 mg, 9.2 밀리몰, 3 당량)를 첨가하고, 혼합물 15℃에서 40분 동안 교반하였다. 나트륨 사이아노보로하이드라이드(193 mg, 3.05 밀리몰, 1 당량)의 추가 분취물을 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 다이클로로메테인 중에 용해시키고, 1N NaOH로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켜서 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터 494 mg(77%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 이를 그 자체로 다음 반응에 사용하였다.
단계 2:
다이클로로메테인(66 ㎖) 및 피리딘(1.6 ㎖) 중의 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(1.34 g, 7.6 밀리몰)의 용액을 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드(1.83 g, 7.6 밀리몰, 1 당량)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 다이클로로메테인으로 희석시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터 2.2 g(77% 수율)을 수득하였다. MS(ISP): m/e = 382.1(M+H+), δH (300 MHz; CDCl3) 7.99(1H, d), 7.93(1H, s), 7.61(1H, d), 7.37(1H, dd), 7.11(1H, d), 6.77(1H, d), 4.04(2H, t), 3.83(3H, s), 3.56(3H, s), 3.02(2H, t).
단계 3:
메탄올(6 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(6 ㎖) 중의 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(2.2 g, 5.8 밀리몰)의 현탁액을 3N KOH(6 ㎖, 3 당량)로 처리하고, 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 수성 슬러리를 HCl 3N으로 처리하여 pH 3에 도달하였다. 백색 침전물을 여과시키고, 메탄올 및 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 1.9 g(88%)을 회백색 고체로서 수득하였다. 이를 그 자체로 다음 반응에 사용하였다.
단계 4:
아세톤(0.9 ㎖) 중의 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산(30 mg, 0.082 밀리몰)의 용액을 N-메틸모폴린(0.025 ㎖, 2.4 당량) 및 사이아누릭 클로라이드(18 mg, 0.098 밀리몰, 1.2 당량)로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 4-클로로-페닐-아민(12 mg, 0.098 mol, 1.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메탄올(2.5 ㎖) 중에 용해시키고, 분취형 HPLC(ZORBAX 이클립스(Eclipse) XDB-C18, 21.2x50 mm, 5 μm, 구배 아세토나이트릴/물 + 0.1% 폼산)에 의해 정제시켰다. 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드 10.6 mg(27%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 474.9, 477.8(M-H) δH (300 MHz; d6-DMSO) 10.33(1H, s), 7.86(1H, d), 7.79(2H, d), 7.71(1H, s), 7.69(1H, d), 7.60(1H, d), 7.40(2H, d), 7.35(1H, d), 7.21(1H, d), 4.10(2H, t), 3.66(3H, s), 3.12(2H, t).
실시예 35
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 페 닐아마이드
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 페닐아마이드(MS(ISP): m/e = 441.0(M-H))를 실시예 34의 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 아닐린을 사용하여 단계 4를 실시하였다.
실시예 36
4-[(1-벤젠설폰일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산
4-[(1-벤젠설폰일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산, MS(ISP), m/e = 421.1(M-H)을 실시예 34의 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 2를 실시하여 1-벤젠설폰일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 3에서 1-벤젠설폰일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산으로 가수분해시켰다.
단계 4를 다음과 같이 실시하였다.
1-벤젠설폰일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산(40 mg, 0.13 밀리몰)을 다이클로로메테인(5 ㎖) 및 DMF(1 ㎖) 중의 싸이온일 클로라이드(63 mg, 0.53 밀리몰, 4 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하였다. 조질의 아실 클로라이드를 다이클로로메테인(5 ㎖) 중에 재용해시키고, 4-아미노 벤조산 메틸 에스터(80 mg, 0.53 밀리몰, 4 당량)로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제시켜 4-[(1-벤젠설폰일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터 42 mg(73%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 437.3(M+H+), δH (300 MHz; CDCl3) 8.02-8.09(4H, m), 7.82(2H, d), 7.77(2H, d), 7.45-7.61(4H, m), 7.21(2H, d), 3.98(2H, t), 3.92(3H, s), 2.97(2H, t).
그 다음, 실시예 14와 유사하게 단계 5에서 4-[(1-벤젠설폰일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터를 4-[(1-벤젠설폰일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산으로 가수분해시켰다.
실시예 37
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드(MS(ISP), m/e = 509.1(M-H))를 실시예 13의 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 4-아미노-벤조나이트릴을 사용하여 단계 1을 실시하여 1H-인돌-6-카복실산 (4-사이아노-페닐)-아마이드를 수득하였으며, 이를 단계 2에서 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-사이아노-페닐)-아마이드로 환원시켰다. 이를 단계 3에서 5-클로로-2-메톡시 벤젠설폰일 클로라이드와 커플링시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-사이아노-페닐)-아마이드를 수득하였으며, 이를 단계 4에서 암모늄 아자이드와의 반응에 의해 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드로 전환시켰다.
실시예 38
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4] 옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드를 반응식9에서 예시한 바와 같이 제조하였다.
단계 1:
다이메틸 설폭사이드(3 ㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(223 mg, 3.21 밀리몰, 5 당량)의 용액을 트라이에틸아민(0.45 ㎖, 3.21 밀리몰, 5 당량)으로 처리하고, 실온에서 5분 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하여 제거하고, 여액에 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-사이아노-페닐)-아마이드(300 mg, 0.64 밀리몰, 1 당량)(실시예 37의 단계 1 내지 3에 예시된 바와 같이 제조함)를 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 0.5 N HCl로 3회 추출하였다. 합쳐진 수성 층을 NaOH 1N으로 pH 9 내지 10까지 조정하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질의 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-아마이드 261 mg(81%)을 백색 고체로서 수득하였으 며, 이를 그 자체로 다음 반응에서 사용하였다. MS(ISP): m/e = 501.3(M+H+), δH (300 MHz; d6-DMSO) 10.25(1H, s), 9.50(1H, s), 7.80(1H, s), 7.55-7.71(7H, m), 7.28(1H, d), 7.16(1H, d), 5.69(2H, s), 4.04(2H, t), 3.60(3H, s), 3.06(2H, t).
단계 2:
다이메틸폼아마이드(3.5 ㎖) 중의 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(N-하이드록시카밤이미도일)-페닐]-아마이드(254 mg, 0.51 밀리몰)의 용액을 피리딘(0.04 ㎖, 1 당량)으로 처리하고, 혼합물을 O℃까지 냉각시켰다. 클로로폼산 2-에틸헥실 에스터(98 mg, 0.51 밀리몰, 1 당량)를 적가하였다. 반응 혼합물을 O℃에서 30분 동안 교반한 후, 물로 켄칭시켰다. 슬러리를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 조질의 화합물을 자일렌 중에 현탁시키고, 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 고체를 여과시키고, 고진공 하에 건조시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4] 옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드 114 mg(43%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 525.2(M-H), δH (300 MHz; d6-DMSO) 10.31(1H, s), 7.55-7.80(8H, m), 7.28(1H, d), 7.16(1H, d), 4.04(2H, t), 3.60(3H, s), 3.06(2H, t).
실시예 39
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-아마이드
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-아마이드(MS(ISP), m/e = 539.0(M-H))를 실시예 34의 단계 1 내지 4와 유사하게 제조하였다. 1-(4-아미노-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올을 사용하여 단계 4를 실시하였다.
1-(4-아미노-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올을 반응식 15에서 예시한 바와 같이 제조하였다:
Figure 112008025877034-pct00031
.
단계 1:
테트라하이드로퓨란(35 ㎖) 중의 4-나이트로-벤즈알데하이드(2.5 g, 17 밀리몰)의 용액을 트라이메틸-트라이플루오로메틸-실레인(테트라하이드로퓨란 중 2N, 10 ㎖, 20 밀리몰, 1.2 당량)으로 처리하고, O℃까지 냉각시켰다. 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드(테트라하이드로퓨란 중 1N, 1.70 ㎖, 2 밀리몰)의 용액을 첨가하자 용액이 밝은 주황색으로 변한 후, 다시 흑색으로 변하였다. 혼합물을 O℃에서 10분 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 HCl 3N(6 ㎖)으로 켄칭시키고, 실온에서 밤새도록 교반하였다. 그 다음, 반응물을 에틸 아세테이 트 및 염수로 희석시키고, 2개의 층을 분리시켰다. 유기 층을 물로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제시켜 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-나이트로-페닐)-에탄올 2.1 g(57%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 220.1(M-H), δH (300 MHz; CDCl3) 8.28(2H, d), 7.70(2H, d), 5.19(1H, m), 2.84(1H, d).
단계 2:
에탄올(100 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(37 ㎖) 중의 2,2,2-트라이플루오로-1-(4-나이트로-페닐)-에탄올(2.0 g, 9 밀리몰)의 용액을 아르곤 하에 Pd/C(250 mg) 및 하이드라자인 하이드레이트(물 중 80%, 6.15 ㎖, 127 밀리몰, 14 당량)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 후, 흑색 고체를 여과시키고, 용매를 증발시켰다. 1-(4-아미노-페닐)-2,2,2-트라이플루오로-에탄올 1.8 g(100%)이 밝은 황색 용해성(deliquescent) 고체로서 수득되었다. δH (300 MHz; CDCl3) 7.24(2H, d), 6.67(2H, d), 4.87(1H, m), 3.72(2H, bs), 3.32(1H, bs).
실시예 40
2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산을 반응식 5 및 7에서 예시한 바와 같이 제조하였다.
단계 1:
물(50 ㎖) 중의 리튬 하이드록사이드 모노하이드레이트(5.42 g, 141 밀리몰, 3 당량)를 테트라하이드로퓨란(200 ㎖) 중의 퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터(8.8 g, 47 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란을 감압 하에 증발시키고, 1N HCl(aq)(141 ㎖)으로 용액을 pH 7까지 조정하였으며, 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과시키고, 물 및 헵테인으로 세척하였다. 고체를 진공 오븐 내에서 50℃에서 건조시켜 퀴놀린-7-카복실산 8.4 g(100% 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 0.66: 100%, m/z(ES+): 174(M+H+); δH (400 MHz; d6-DMSO) 9.02(1H, dd), 8.58(1H, s), 8.48(1H, d), 8.09(2H, m), 7.66(1H, dd).
단계 2:
브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(6.03 g, 12.9 밀리몰, 1.1 당량) 및 다이아이소프로필 에틸 아민(3.19 g, 12.9 밀리몰, 1.1 당량)을 테트라하이드로퓨란(100 ㎖) 중의 퀴놀린-7-카복실산(2.03 g, 11.75 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중의 4-아미노-2-클로로벤조산 메틸 에스터(2.40 g, 12.9 밀리몰, 1.1 당량)를 첨가하고, 혼합물 16시간 동안 환류시켰다. 추가의 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(1.10 g, 2.36 밀리몰, 0.2 당량) 및 다이아이소프로필 에틸 아민(0.61 g, 4.7 밀리몰, 0.4 당량)을 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 더 환류시켰다. 그 다음, 혼합물을 증발시키고, 아이소프로판올(100 ㎖) 중에 용해시켰다. 물(5 ㎖) 및 60% 수성 과염소산(0.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 고온에서 여과시킨 후, 실온으로 냉각됨에 따라 결정 고체가 형성되었다. 고체를 여과시키고, 차가운 아이소프로판올(20 ㎖) 및 다이클로로메테인(20 ㎖)으로 세척하여 2-클로로-4-[(퀴놀린-7-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터 1.42 g(35% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.11: 100%, m/z(ES+): 341(M+H+); δH (400 MHz; d6-DMSO) 10.96(1H, br.s), 9.05(1H, m), 8.73(1H, s), 8.49(1H, d), 8.18-8.10(3H, m), 7.94(2H, s), 7.68(1H, dd), 3.86(3H, s).
단계 3:
물(1.5 ㎖), 60% 수성 과염소산(0.01 ㎖) 및 펜타메틸사이클로펜타다이엔일-이리듐(III) 클로라이드 이량체)(116 mg, 0.145 밀리몰, 0.05 당량)를 탈기된 아이소프로판올(100 ㎖) 중의 2-클로로-4-[(퀴놀린-7-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터(1.42 g, 4.17 밀리몰)에 질소 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 48시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 증발시켜 황갈색 고체를 수득하였다. 고체를 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 1:9 t-뷰틸-메틸 에터:다이클로로메테인으로부터 1:1:8 t-뷰틸-메틸 에터:메탄올:다이클로로메테인)에 의해 정제시켰다. 분획물을 합쳐서 2-클로로-4-[(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터 0.434 g(30% 수율)을 황갈색 고체로서 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 1.15: 98%, m/z(ES+): 345(M+H+); δH (250 MHz; d6-DMSO) 10.39(1H, br.s), 8.07(1H, m), 7.91-7.80(2H, m), 7.05-6.90(3H, m), 5.95(1H, br.s), 3.82(3H, s), 3.19(2H, m), 2.70(2H, m), 1.79(2H, m).
단계 4:
3-플루오로벤젠설폰일 클로라이드(0.027 g, 0.137 밀리몰, 1.05 당량)를 다이클로로메테인(2 ㎖) 중의 2-클로로-4-[(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일)-아미노]-벤조산 메틸 에스터(0.045 g, 0.130 밀리몰)와 피리딘(0.1 ㎖)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 진탕시켰다. 용액을 포화 탄산수소나트륨(2 ㎖) 및 1M 수성 HCl(2 ㎖)로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 용액을 증발시켜 조질의 2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터 0.097 g을 적색 오일로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 다음 단계에 넘겼다. 215nm에서 LC; Rt 1.64: 100%, m/z(ES+): 502(M+H).
단계 5:
3 M 수산화칼륨 용액(2 ㎖)을 MeOH(2 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(1 ㎖) 중의 조질의 2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터(0.097 g, 0.13 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 용액을 3 M HCl 용액(3 ㎖)으로 중화시키자 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과시키고, 헵테인으로 세척하였다. 그 다음, 고체를 진공 하에 건조시켜 2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 0.037 g을 적색 고체로서 수득하였다. 215nm에서 LC; Rt 2.06: 98%, m/z(ES+): 489.23(M+H+); δH (400 MHz; d6-DMSO) 13.18(1H, br.s), 10.63(1H, s), 8.22(1H, d), 8.08(1H, d), 7.83-7.91(2H, m), 7.76(1H, dd), 7.55-7.67(2H, m), 7.43-7.48(2H, m), 7.30(1H, d), 3.84(2H, m), 2.52(2H, m), 1.62(2H, m).
실시예 41
2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 539.18(M+H+))을 실시예 40의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 42
2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 539.17(M+H+))을 실시예 40의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3,5-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 43
2-클로로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 539.24(M+H+))을 실시예 40의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 44
2-클로로-4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로 -퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 537.24(M+H+))을 실시예 40의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 45
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 535.25(M+H+))을 실시예 40의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 46
2-클로로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 515.29(M+H+))을 실시예 40의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 47
2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 505.23(M+H+))을 실시예 40의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 48
2-플루오로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-플루오로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 473.24(M+H+))을 실시예 40의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 4-아미노-2-플루오로벤조산 에틸 에스터를 사용하여 단계 2 를 실시하였고, 2-플루오로-4-[(퀴놀린-7-카본일)-아미노]-벤조산 에틸 에스터를 수득하였고, 이를 단계 3에서 2-플루오로-4-[(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일)-아미노]-벤조산 에틸 에스터로 환원시켰다. 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-플루오로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 49
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 489.23(M+H+))을 실시예 48의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 50
2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴 놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 499.31(M+H+))을 실시예 48의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 51
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 519.26(M+H+))을 실시예 48의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 52
4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 521.17(M+H+))을 실시예 48의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 53
4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 523.18(M+H+))을 실시예 48의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3,5-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 54
2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산(m/z(ES+): 523.29(M+H+))을 실시예 48의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 55
4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산(m/z(ES+): 523.22(M+H+))을 실시예 48의 단계 1 내지 5와 유사하게 제조하였다. 3,4-다이클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 56
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드
1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드(MS(ISP): m/e = 561.1(M-H))를 실시예 40의 단계 1 내지 4, 및 실시예 13의 단계 4와 유사하게 제조하였다.
실시예 40과 유사하게, 퀴놀린-7-카복실산을 단계 2에서 4-아미노-2-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴과 반응시키고, 생성된 퀴놀린-7-카복실산 (4-사이아노-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드를 단계 3에서 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 (4-사이아노-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드로 환원시켰다. 이를 단계 4에서 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드와 커플링시켜 1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 (4-사이아노-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드를 수득하였다.
그 다음, 실시예 13의 단계 4와 유사하게, 1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 (4-사이아노-3-트라이플루오로메틸-페닐)-아마이드를 암모늄 클로라이드 및 나트륨 아자이드와의 반응에 의해 1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드로 전환시켰다.
실시예 57
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산을 반응식 6에서 예시한 바와 같이 제조하였다.
단계 1:
아이소프로판올(9.5 ㎖)과 물(0.5 ㎖)의 탈기된 혼합물 중의 비스(펜타메틸-사이클로펜타다이엔 이리듐 다이클로라이드)(32 mg, 0.02 당량)의 용액에 퀴놀린- 7-카복실산 메틸 에스터(374 mg, 2.00 밀리몰) 및 과염소산(물 중 70%, 0.02 ㎖, 0.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 17시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제시켜 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터 305 mg(80%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 192.4(M+H+); δH (300 MHz; CDCl3) 7.23(1H, d), 7.13(1H, s), 6.98(1H, d), 3.86(3H, s), 2.52(2H, m), 3.32(2H, t), 2.79(2H, t), 1.94(2H, m).
단계 2:
테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 메틸 에스터(1.7 g, 9.3 밀리몰)의 용액을 다이아이소프로필에틸 아민(1.19 g, 9.3 밀리몰, 1 당량) 및 다이-t-뷰틸-다이카본에이트(2.02 g, 9.3 밀리몰, 1 당량)로 처리하였다. 혼합물을 환류 하에 밤새도록 가열한 후, 용매를 제거하였다. 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1,7-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 7-메틸 에스터를 다음 반응에서 조질 상태로 사용하였다.
단계 3:
메탄올(30 ㎖) 중의 조질의 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1,7-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 7-메틸 에스터(2.7 g, 9.2 밀리몰)의 용액을 3N NaOH(10 ㎖, 30 밀리몰, 3.3 당량)로 처리하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 메탄올을 증발시키고, 잔여 슬러리를 3N HCl(10 ㎖)로 처리하였다. 백색 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1,7-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터 2.5 g(97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 276.1(M-H); δH (300 MHz; CDCl3) 8.40(0.25H, s), 8.33(0.75H, s), 7.70(0.25H, d), 7.64(0.75H, d), 7.14(1H, m), 3.75(2H, m), 2.82(2H, m), 1.94(2H, m), 1.54(9H, s).
단계 4:
다이메틸폼아마이드(20 ㎖) 중의 3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1,7-다이카복실산 1-t-뷰틸 에스터(1.0 g, 3.61 밀리몰)의 용액을 다이아이소프로필 에틸 아민(0.51 g, 3.97 밀리몰, 1.1 당량), O-(벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트(1.27 g, 3.97 밀리몰, 1.1 당량) 및 4-아미노-벤조산 에틸 에스터(0.65 g, 3.97 밀리몰, 1.1 당량)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제시켜 7-(4-에톡시카본일-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-뷰틸 에스터 1.1 g(70%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 423.1(M-H).
트라이플루오로 아세트산(5 ㎖) 중의 7-(4-에톡시카본일-페닐카밤오일)-3,4-다이하이드로-2H-퀴놀린-1-카복실산 t-뷰틸 에스터(1.1 g, 2.5 밀리몰)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 다이클로로메테인 중에 재용해시키고, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(헵테인/에틸 아세테이트 구배)에 의해 정제시켜 4-[(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일)-아미노]-벤조산 에틸 에스터 790 mg(97%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS(ISP) : m/e = 325.4(M+H+); δH (300 MHz; CDCl3) 8.59(1H, s), 7.98(2H, d), 7.77(1H, s), 7.69(2H, d), 7.48(1H, d), 7.09(1H, d), 4.37(2H, q), 3.44(2H, m), 2.79(2H, t), 2.08(2H, m), 1.40(3H, t).
단계 5:
다이클로로메테인(5 ㎖) 및 피리딘(0.15 ㎖) 중의 4-[(1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일)-아미노]-벤조산 에틸 에스터(140 mg, 0.43 밀리몰)의 용액을 5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일 클로라이드(159 mg, 0.66 밀리몰, 1.5 당량)로 처리하고, 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 그 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메테인/에터 9:1)에 의해 정제시켜 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터 227 mg(100%)을 백색 포말로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 527.2(M-H); δH (300 MHz; d6-DMSO) 10.5(1H, s), 8.02(1H, d), 7.96(2H, d), 7.93(2H, d), 7.85(1H, d), 7.72(1H, dd), 7.67(1H, dd), 7.30(1H, d), 7.23(1H, d), 4.30(2H, q), 3.78(2H, m), 2.75(2H, t), 1.74(2H, m), 1.32(3H, t).
단계 6:
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카 본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 앞서 실시예 40의 단계 5에 기재된 바와 유사하게 가수분해시켜 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산, MS(ISP): m/e = 499.0(M-H)을 수득하였다.
실시예 58
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산, MS(ISP): m/e = 469.0(M-H)을 실시예 57의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3-클로로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 59
4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
4 4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산, MS(ISP): m/e = 503.0(M-H)을 실시예 57의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 60
4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산, MS(ISP): m/e = 453.2(M-H)을 실시예 57의 단계 1 내지 6과 유사하게 제조하였다. 3-플루오로-벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 5를 실시하여 4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 61
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산을 반응식 16에서 예시한 바와 같이 제조하였다:
Figure 112008025877034-pct00032
.
단계 1:
테트라하이드로퓨란(2 ㎖) 중의 4-[(1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 에틸 에스터(100 mg, 0.32 밀리몰)의 용액을 NaH(오일 중 55% 분산액, 78 mg, 1 당량)로 처리하고, 실온에서 25' 동안 교반하였다. 그 다음, 혼합물을 5-클로로-2-메톡시- 벤젠설폰일 클로라이드로 처리하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 1N NH4Cl을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고 증발시켰다. 조질의 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터, MS(ISP): m/e = 511.3(M-H)를 그 자체로 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2:
테트라하이드로퓨란(1.5 ㎖) 및 메탄올(0.5 ㎖) 중의 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터(70 mg, 0.14 밀리몰)의 용액을 물(0.5 ㎖) 중의 LiOH의 1N 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 1N HCl(0.5 ㎖)로 산성화시켰다. 메탄올 및 테트라하이드로퓨란을 증발시키고, 잔여 슬러리를 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 증발시키고, 잔류물 플래쉬 크로마토그래피(다이클로로메테인/메탄올 구배)에 의해 정제시켜 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 17 mg(25%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISP): m/e = 483.0(M-H); δH (300 MHz; d6-DMSO) 12.77(1H, bs), 10.60(1H, s), 8.34(1H, s), 8.08(1H, d), 7.91-7.97(6H, m), 7.75-7.80(2H, m), 7.23(1H, d), 6.91(1H, d), 3.70(3H, s).
실시예 62
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6- 카본일]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 반응식 4에서 예시한 바와 같이 제조하였다.
단계 1:
4-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 실시예 34의 단계 1과 유사하게 4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터로 환원시켰다. 황색 고체, MS(ISP): m/e 192.1(M+H).
단계 2:
4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 실시예 34의 단계 2와 유사하게 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 분홍색 고체, MS(ISP) : m/e 396.1(M+H).
단계 3:
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 실시예 34의 단계 3과 유사하게 가수분해시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산을 수득하였다. 밝은 황색 고체, MS(ISP) : m/e 382.2(M+H).
단계 4:
N,N-다이메틸폼아마이드(1.5 ㎖) 중의 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산(150 mg, 0.393 밀리몰), 에틸 4-아미노벤조에이트(130 mg, 0.786 밀리몰), 4-메틸모폴린(199 mg, 1.96 밀리몰), 및 O-(7- 아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트(224 mg, 0.589 밀리몰)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 4-(다이메틸아미노)피리딘(49 mg, 0.39 밀리몰)을 첨가하고, 용액을 6O℃에서 18시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 헵테인, 및 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)에 의해 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터(190 mg, 91%)를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP): m/e 529.2(M+H).
단계 5:
에탄올(2 ㎖) 중의 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터(185 mg, 0.350 밀리몰)와 3 M 수산화칼륨 수용액(0.35 ㎖, 1.05 밀리몰)의 현탁액을 5O℃에서 18시간 동안 가열한 후, 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 물(2 ㎖) 중에 용해시키고, 2 M 염산 수용액을 첨가하여 pH 1까지 조정하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고, 건조시켜 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(139 mg, 76%)을 제조하였다. 회백색 고체, MS(ISP): m/e 499.1(M-H).
4-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터의 제조:
N,N-다이메틸폼아마이드(25 ㎖) 중의 4,5-다이메틸-3-나이트로벤조산(문헌[Helv. CUm. Ada 1980, 37, 385]; 2.50 g, 12.8 밀리몰)과 N,N-다이메틸폼아마이드 다이메틸 아세탈(3.66 g, 30.7 밀리몰)의 용액을 14O℃에서 4시간 동안 가열한 후, 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 테트라하이드로퓨란(10 ㎖) 및 메탄올(10 ㎖) 중에 용해시킨 후, 라니 니켈(수성 현탁액, 1 ㎖) 및 하이드라자인 하이드레이트(1.85 g, 57.6 밀리몰)를 5O℃에서 3개 부분으로 30분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 5O℃에서 90분 더 유지시켰다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 여액을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 2:1)에 의해 4-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(1.68 g, 69%)를 제조하였다. 백색 고체, MS(ISP) : m/e 190.3(M+H).
실시예 63
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
표제 화합물, MS(ISP): m/e 517.2(M-H)을 실시예 62의 단계 1 내지 5에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 에틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 64
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로- 1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
표제 화합물, MS(ISP): m/e 533.0(M-H)을 실시예 62의 단계 1 내지 5에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 65
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-벤조산
단계 1:
보레인 테트라하이드로퓨란 착체(테트라하이드로퓨란 중 1 M 용액, 21 ㎖, 21 밀리몰)를 테트라하이드로퓨란 중의 8-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로-벤조[b]아제핀-2-온(문헌[J Chem. Soc.(C) 1969, 183]에 기재된 일반 절차와 유사하게 7-브로모-3,4-다이하이드로-2H-나프탈렌-1-온으로부터 제조됨; 1.00 g, 4.17 밀리몰)의 용액에 첨가하고, 용액을 환류 하에 2시간 동안 가열하였다. 냉각 후, 메탄올(21 ㎖)을 첨가하고, 휘발성 물질을 증류에 의해 제거하였다. 잔류물을 5% 에탄올성 황산 용액(12 ㎖) 중에 용해시키고, 환류 하에 2시간 동안 가열한 후, 2 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 pH 10까지 염기성화시키고, 물과 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 2:1)에 의해 8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인(865 mg, 92%)을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) m/e 226.1(M+H).
단계 2:
8-브로모-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인을 실시예 34의 단계 2와 유사하게 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜 8-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인을 수득하였다. 회백색 고체, MS(ISP): m/e 430.2(M+H).
단계 3:
톨루엔(6 ㎖) 및 메탄올(6 ㎖) 중의 8-브로모-1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인(1.20 g, 2.78 밀리몰), 트라이에틸아민(703 mg, 6.96 밀리몰) 및 다이클로로[1,1'-비스(다이페닐포스파인)페로센]팔라듐(II) 다이클로로메테인 착체(120 mg, 0.278 밀리몰)의 용액을 11O℃에서 일산화탄소 분위기(100바아) 하에 18시간 동안 가열한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물의 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 2:1)에 의해 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카복실산 메틸 에스터(709 mg, 62%)를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP): m/e 410.1(M+H).
단계 4:
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제 파인-8-카복실산 메틸 에스터를 실시예 34의 단계 3과 유사하게 가수분해시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카복실산을 수득하였다. 밝은 황색 고체, MS(ISP) : m/e 394.1(M-H).
단계 5:
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카복실산을 실시예 62의 단계 4와 유사하게 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 밝은 갈색 고체, MS(ISP) 543.2(M+H).
단계 6:
실시예 62의 단계 5와 유사하게, 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터의 가수분해에 의해 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-벤조산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP): m/e 515.3(M+H).
실시예 66
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
표제 화합물, MS(ISP): m/e 531.1(M-H)을 실시예 65의 단계 1 내지 6에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 에틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 단 계 5를 실시하여 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 67
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-벤조산
표제 화합물, MS(ISP): m/e 547.1(M-H)을 실시예 65의 단계 1 내지 6에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 단계 5를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 6에서 가수분해시켰다.
실시예 68
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
표제 화합물을 반응식 4에서 예시한 바와 같이 제조하였다.
단계 1:
3-메틸-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터(문헌[Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1867])를 실시예 34의 단계 1과 유사하게 3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터로 환원시켰으며, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2:
3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 실시예 34의 단계 2와 유사하게 5-클로로-2-메톡시벤젠설폰일 클로라이드와 반응시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 수득하였다. 회백색 고체, MS(ISP): m/e 395.9(M+H).
단계 3:
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 메틸 에스터를 실시예 34의 단계 3과 유사하게 가수분해시켜 1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산을 수득하였다. 밝은 황색 고체, MS(ISP): m/e 379.9(M-H).
단계 4:
1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산을 실시예 62의 단계 4와 유사하게 에틸 4-아미노벤조에이트와 반응시켜 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였다. 백색 포말, MS(ISP) 529.1(M+H).
단계 5:
실시예 62의 단계 5와 유사하게, 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터의 가수분해에 의해 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산을 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) : m/e 499.1(M-H).
실시예 69
4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산
표제 화합물, MS(ISP): m/e 517.2(M-H)을 실시예 68의 단계 1 내지 5에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 에틸 4-아미노-2-플루오로벤조에이트를 사용하여 단계 4를 실시하여 4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 70
2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
표제 화합물, MS(ISP): m/e 533.0(M-H)을 실시예 68의 단계 1 내지 5에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 에틸 4-아미노-2-클로로벤조에이트를 사용하여 단계 4를 실시하여 2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 에틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 5에서 가수분해시켰다.
실시예 71
4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
단계 1:
N,N-다이메틸폼아마이드(10 ㎖) 중의 1H-인돌-6-카복실산(1.00 g, 6.20 밀리몰), t-뷰틸 4-아미노벤조에이트(1.20 g, 6.20 밀리몰), 4-메틸모폴린(3.14 g, 31.0 밀리몰) 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸유로늄 헥사플루오로-포스페이트(3.53 g, 9.31 밀리몰)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 4-(다이메틸아미노)피리딘(758 mg, 6.20 밀리몰)을 첨가하고, 용액을 6O℃에서 3일 동안 교반하였다. 냉각 후, 반응 혼합물을 물, 헵테인 및 에틸 아세테이트로 분할시켰다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배) 후, 다이클로로메테인 중에서 분쇄시켜 4-[(1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 t-뷰틸 에스터(629 mg, 30%)를 수득하였다. 백색 고체, MS(ISP) : m/e 337.2(M+H).
단계 2:
4-[(1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산 t-뷰틸 에스터(200 mg, 0.595 밀리몰)와 테트라뷰틸암모늄 황화수소(20 mg, 0.059 밀리몰)의 현탁액을 50% 수산화나트륨 수용액(0.30 ㎖, 7.4 밀리몰)으로 처리한 후, 5분 후에 2-메톡시-5-메틸벤젠설폰일 클로라이드(0.197 mg, 0.892 밀리몰)를 첨가하고, 2상 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 분할시키고, 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인-에틸 아세테이트 구배)에 의해 4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 t-뷰틸 에스터(309 mg, 100%)를 수득하였다. 회백색 고체, MS(ISP): m/e 521.3(M+H).
단계 3:
염화수소 용액(1,4-다이옥세인 중 4 M, 5 ㎖) 중의 4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 t-뷰틸 에스터(305 mg, 0.585 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 침전물을 여과에 의해 수거하고, 에틸 아세테이트로 세척하여 4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산(211 mg, 78%)을 수득하였다. 분홍색 고체, MS(ISP): m/e 463.1(M-H).
실시예 72
4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
표제 화합물, MS(ISP): m/e 453.1(M-H)을 실시예 71의 단계 1 내지 3에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 3-클로로벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 2를 실시하여 4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 t-뷰틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 3에서 가수분해시켰다.
실시예 73
4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
표제 화합물, MS(ISP): m/e 447.1(M-H)을 실시예 71의 단계 1 내지 3에서 기재된 바와 같이 제조하였다. 3,5-다이메틸벤젠설폰일 클로라이드를 사용하여 단계 2를 실시하여 4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산 t-뷰틸 에스터를 수득하였으며, 이를 단계 3에서 가수분해시켰다.
실시예 A
하기 성분들을 함유한 필름 코팅된 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있 다.
Figure 112010052749956-pct00044
상기 활성 성분을 체질하여 미세결정 셀룰로즈와 혼합하고, 혼합물을 폴리바이닐피롤리돈 수용액으로 과립화시킨다. 과립을 나트륨 전분 글라이콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압축시켜 각각 120 mg 또는 350 mg의 커넬을 수득한다. 커넬을 상기 필름 코팅의 수용액/현탁액으로 칠한다.
실시예 B
하기 성분들을 함유하는 캡슐을 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112008025877034-pct00034
상기 성분들을 체질하고 혼합하여 사이즈 2의 캡슐로 충전시킨다.
실시예 C
주사액은 하기 조성을 가질 수 있다.
Figure 112008025877034-pct00035
활성 성분을 폴리에틸렌 글라이콜 400 및 주사액용 물(일부)의 혼합물 중에 용해시킨다. 아세트산을 이용하여 pH를 5.0으로 조정한다. 물의 잔류량을 첨가함으로써 부피를 1.0 ㎖로 조정한다. 용액을 여과하고, 적절한 오버에이지(overage)를 사용하여 바이알을 채우고 살균한다.
실시예 D
하기 성분들을 함유한 연질 젤라틴 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112008025877034-pct00036
활성 성분을 다른 성분들의 따뜻한 용융물 중에 용해시키고, 혼합물을 적절한 크기의 연질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다. 충전된 연질 젤라틴 캡슐을 통상의 절차에 따라 처리한다.
실시예 E
하기 성분들을 함유하는 사셋을 통상의 방식으로 제조할 수 있다.
Figure 112010052749956-pct00045
활성 성분을 락토즈, 미세결정 셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈와 혼합하고, 물에서 폴리바이닐피롤리돈의 혼합물로 과립화시킨다. 과립을 마그네슘 스테아레이트 및 향 첨가제와 혼합하고 사셋에 충전시킨다.

Claims (38)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터:
    화학식 I
    Figure 112010052749956-pct00038
    상기 식에서,
    X는 N 또는 CR8이고;
    Y는 N 또는 CR9이고;
    A는 -C(R10R11)C(R12R13)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)C(R18R19)- 또는 -C(R10)=C(R11)-이고;
    R1, R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 사이아노, 하이드록시, C1-C7-알킬, 플루오로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 플루오로-C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬-C(O), C1-C7-알킬-C(O)-NH, C1-C7-알킬-C(O)-N(C1-C7-알킬), C1-C7-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,C1-C7-알킬)-S(O)2 또는 N(C1-C7-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,C1-C7-알킬)-C(O), N(C1-C7-알킬)2-C(O) 또는 C1-C7-알콕시-C(O)이고, 상기 C1-C7-알킬은 하이드록시, C1-C7-알콕시, NH2, N(H,C1-C7-알킬) 또는 N(C1-C7-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고;
    R6은 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 플루오로-C1-C7-알킬, 플루오로-C1-C7-알콕시, 하이드록시 또는 하이드록시-C1-C7-알킬이며;
    R7은 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 플루오로-C1-C7-알킬, 플루오로-C1-C7-알콕시 또는 하이드록시-C1-C7-알킬이고;
    R8은 수소, 할로겐, 사이아노, C1-C7-알킬, 플루오로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 플루오로-C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬-C(O), C1-C7-알킬-C(O)-NH, C1-C7-알킬-C(O)-N(C1-C7-알킬), C1-C7-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,C1-C7-알킬)-S(O)2, N(C1-C7-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,C1-C7-알킬)-C(O), N(C1-C7-알킬)2-C(O), C1-C7-알콕시-C(O), COOH, 1H-테트라졸일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]싸이아다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-싸이온, 3H-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일-2-옥사이드, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸일, 3-하이드록시-피란-4-온-일 또는 P(O)(OCH2CH3)OH이고, 상기 C1-C7-알킬은 하이드록시, NH2, N(H,C1-C7-알킬) 또는 N(C1-C7-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 플루오로-C1-C7-알킬은 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않고;
    R9는 수소, 할로겐, 하이드록시, 사이아노, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 플루오로-C1-C7-알킬, 플루오로-C1-C7-알콕시 또는 하이드록시-C1-C7-알킬이고;
    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18 및 R19는 서로 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록시, C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 플루오로-C1-C7-알킬, 플루오로-C1-C7-알콕시, 하이드록시-C1-C7-알킬 또는 사이아노이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R8이 수소, 할로겐, 사이아노, C1-C7-알킬, 플루오로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시, 플루오로-C1-C7-알콕시, C1-C7-알킬-C(O), C1-C7-알킬-C(O)-NH, C1-C7-알킬-C(O)-N(C1-C7-알킬), C1-C7-알킬-S(O)2, NH2-S(O)2, N(H,C1-C7-알킬)-S(O)2, N(C1-C7-알킬)2-S(O)2, NH2-C(O), N(H,C1-C7-알킬)-C(O), N(C1-C7-알킬)2-C(O), C1-C7-알콕시-C(O), COOH, 1H-테트라졸-2-일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]싸이아다이아졸-3-일-5-온, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-싸이온, 3H-[1,2,3,5]옥사싸이아다이아졸-4-일-2-옥사이드, SO3H, 3-하이드록시-아이소옥사졸, 3-하이드록시-피란-4-온 또는 P(O)(OCH2CH3)OH이고, 상기 C1-C7-알킬이 하이드록시, NH2, N(H,C1-C7-알킬) 또는 N(C1-C7-알킬)2로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 플루오로-C1-C7-알킬은 하이드록시로 치환되거나 치환되지 않는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, 플루오로-C1-C7-알킬, C1-C7-알콕시 또는 플루오로-C1-C7-알콕시인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C7-알킬, 플루오로-C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소 또는 C1-C7-알콕시인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    R2가 수소, 할로겐, C1-C7-알킬 또는 플루오로-C1-C7-알킬인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소, 할로겐, C1-C7-알킬 또는 플루오로-C1-C7-알킬인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소 또는 C1-C7-알콕시인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소, C1-C7-알킬 또는 C1-C7-알콕시인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소 또는 C1-C7-알콕시인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소, 할로겐 또는 플루오로-C1-C7-알킬인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소 또는 할로겐인 화합물.
  15. 제 1 항에 있어서,
    X가 CR8이고, R8이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  16. 제 15 항에 있어서,
    R8이 수소, 할로겐, COOH, 1H-테트라졸일, 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온, 또는 하이드록시로 치환된 플루오로-C1-C7-알킬인 화합물.
  17. 제 16 항에 있어서,
    R8이 COOH 또는 4H-[1,2,4]옥사다이아졸-3-일-5-온인 화합물.
  18. 제 1 항에 있어서,
    Y가 CR9이고, R9가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  19. 제 18 항에 있어서,
    R9가 수소, 할로겐 또는 플루오로-C1-C7-알킬인 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서,
    R9가 수소 또는 할로겐인 화합물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    A가 -C(R10R11)C(R12R13)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)C(R16R17)- 또는 -C(R10)=C(R11)-이고, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17이 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  22. 제 21 항에 있어서,
    R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17이 서로 독립적으로 수소 또는 C1-C7-알킬인 화합물.
  23. 제 1 항에 있어서,
    A가 -C(R10R11)C(R12R13)-, -C(R10R11)C(R12R13)C(R14R15)- 또는 -C(R10)=C(R11)-이고, R10, R11, R12, R13, R14 및 R15가 제 1 항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  24. 제 23 항에 있어서,
    R10, R11, R12, R13, R14 및 R15가 수소인 화합물.
  25. 제 1 항에 있어서,
    2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    1-(3-클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드;
    2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    2-플루오로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-플루오로-4-{[4-메톡시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[4-메톡시-1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[4-메톡시-1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-트라이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 (4-클로로-페닐)-아마이드;
    1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 페닐아마이드;
    4-[(1-벤젠설폰일-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일)-아미노]-벤조산;
    1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드;
    1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(5-옥소-4,5-다이하이드로-[1,2,4] 옥사다이아졸-3-일)-페닐]-아마이드;
    1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(2,2,2-트라이플루오로-1-하이드록시-에틸)-페닐]-아마이드;
    2-클로로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-플루오로-4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    4-{[1-(4-다이플루오로메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-3-트라이플루오로메틸-페닐]-아마이드;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-플루오로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산; 및
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  26. 제 1 항에 있어서,
    2-클로로-4-{[1-(3,4-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-플루오로-4-{[1-(3-트라이플루오로메틸-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 [4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐]-아마이드;
    2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    2-플루오로-4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    4-{[1-(3,5-다이클로로-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1,2,3,4-테트라하이드로-퀴놀린-7-카본일]-아미노}-벤조산; 및
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  27. 제 1 항에 있어서,
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-벤조[b]아제파인-8-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-2-플루오로-벤조산;
    2-클로로-4-{[1-(5-클로로-2-메톡시-벤젠설폰일)-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(2-메톡시-5-메틸-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산;
    4-{[1-(3-클로로-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산; 및
    4-{[1-(3,5-다이메틸-벤젠설폰일)-1H-인돌-6-카본일]-아미노}-벤조산
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스터.
  28. a) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키는 단계; 또는 b) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는, 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 IV
    Figure 112008025877034-pct00039
    화학식 V
    Figure 112008025877034-pct00040
    화학식 VI
    Figure 112008025877034-pct00041
    화학식 VII
    Figure 112008025877034-pct00042
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, A, X 및 Y는 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같다.
  29. 삭제
  30. 유효 성분으로서 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 보조제와 함께 포함하는, 고혈당증, 글루코즈 내성(glucose tolerance) 장애, 당뇨병 및 관련 병리학적 상태, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장부전 및 신부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방용 약학 조성물.
  31. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  32. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 있어서,
    L-CPT1(liver carnitine palmitoyl transferase 1; 간 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1) 억제제에 의해 조절되는 질환의 치료 또는 예방용 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물.
  33. 제 1 항 내지 제 27 항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 인간을 제외한 동물에게 투여함을 포함하는, 고혈당증, 글루코즈 내성 장애, 당뇨병 및 관련 병리학적 상태, 비-인슐린 의존성 진성 당뇨병, 비만, 고혈압, 인슐린 내성 증후군, 대사 증후군, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 지방간 질환, 죽상동맥경화증, 울혈성 심장부전 및 신부전으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 또는 예방 방법.
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101128065B1 (ko) * 2004-05-26 2012-04-12 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 신나미드 화합물
US7799933B2 (en) * 2006-12-21 2010-09-21 Hoffman-La Roche Inc. Sulfonamide derivatives
KR100847448B1 (ko) * 2007-03-22 2008-07-21 한국화학연구원 3-아릴-5-알킬-1,2,4-옥사다이아졸 유도체, 그 제조방법 및이를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물
AU2008257693B2 (en) * 2007-06-01 2011-01-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine-amide derivatives
WO2009002433A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Dara Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating skin disorders
JP2011525530A (ja) * 2008-06-24 2011-09-22 ダラ・バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 酵素阻害剤およびその使用
WO2010017827A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 European Molecular Biology Laboratory 6-substituted 1-sulfonyl-2, 3-dihydro-indole derivatives for the treatment of proliferative diseases
WO2012064744A2 (en) * 2010-11-08 2012-05-18 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline and related bicyclic compounds for inhibition of rorϒ activity and the treatment of disease
US9657033B2 (en) 2012-05-08 2017-05-23 Lycera Corporation Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
US9394315B2 (en) 2012-05-08 2016-07-19 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9809561B2 (en) 2013-12-20 2017-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine, benzoxazine, aza-benzoxazine and related bicyclic compounds for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
US9783511B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Lycera Corporation Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
CN106132422A (zh) 2014-02-27 2016-11-16 莱斯拉公司 使用视黄酸受体相关孤儿受体γ的激动剂的过继细胞疗法＆相关治疗方法
EP3209641A4 (en) 2014-05-05 2018-06-06 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease
AU2015256190B2 (en) 2014-05-05 2019-08-15 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
JP2018510135A (ja) 2015-02-11 2018-04-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害剤としての置換ピラゾール化合物及びその使用
CA2982847A1 (en) 2015-05-05 2016-11-10 Lycera Corporation Dihydro-2h-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror.gamma. and the treatment of disease
KR20180025894A (ko) 2015-06-11 2018-03-09 라이세라 코퍼레이션 Rory의 작용제로서 사용하기 위한 아릴 디히드로-2h-벤조[b][1,4]옥사진 술폰아미드 및 관련 화합물 및 질환의 치료
WO2017075178A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED BICYCLIC PYRAZOLE COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3368539B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as ror gamma t inhibitors and uses thereof
EP3368535B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
CN106854172B (zh) * 2016-12-11 2019-04-19 山东轩德医药科技有限公司 一种6-氟-1h-吲哚-4-甲酸甲酯的制备方法
JP2020524718A (ja) * 2017-06-22 2020-08-20 キュラデブ・ファーマ・リミテッドＣｕｒａｄｅｖ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｓｔｉｎｇの複素環式小分子調節因子
GB2572526A (en) * 2017-06-22 2019-10-09 Curadev Pharma Ltd Heterocyclic small molecule modulators of human STING
US20230226228A1 (en) * 2020-05-04 2023-07-20 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for detection of bacterial infection

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2258728C (en) * 1996-06-19 2011-09-27 Rhone Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
AU7315700A (en) * 1999-09-20 2001-04-24 Takeda Chemical Industries Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
European Journal of Medicinal Chemistry, Editions Scientifique Elsevier, Paris, FR, Vol. 38, No. 11-12, 2003.11 pp. 975-982
Febs Letters, Elsevier, Amsterdam, NL, Vol. 371, 1995, pp. 137-139

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