JP2009507884A - 肝カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼのインヒビターとして有用な新規ヘテロ二環式誘導体 - Google Patents

肝カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼのインヒビターとして有用な新規ヘテロ二環式誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ＸおよびＹは、本明細書および請求項で定義されたとおりである）で示される新規ヘテロ二環式誘導体、ならびに生理学的に許容されるその塩およびエステルに関する。これらの化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１を阻害し、医薬として使用できる。

Description

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009507884
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ９であり；
Ａは、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２またはＮ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）または低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）（式中、低級アルキルは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で置換されている）であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオン、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシド、ＳＯ３Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−イルまたはＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ（式中、低級アルキルは、場合によりヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で置換されており、そしてフルオロ低級アルキルは、場合によりヒドロキシで置換されている）であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキルまたはシアノである］
で示される新規ヘテロ二環式誘導体ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルに関するものである。
さらに本発明は、上記化合物の製造方法、係る化合物を含有する医薬調合物、ならびに医薬調合物の製造のためのこれらの化合物の使用に関するものである。
高レベルの遊離脂肪酸（ＦＦＡ）は、肝のミトコンドリアβ酸化の増大を招き、これは、有効な糖新生の促進にとって重要である。長鎖ＦＦＡのミトコンドリア酸化は、二つの膜結合カルニチン依存性パルミトイルトランスフェラーゼ（ＣＰＴ）の介入を必要とする。ミトコンドリア外膜酵素であるＣＰＴ１は、長鎖アシルカルニチンの形成を触媒する。肝（Ｌ−ＣＰＴ１）および筋（Ｍ−ＣＰＴ１）ＣＰＴ１イソ型は二つの異なる遺伝子によりコードされており、マロニル−ＣｏＡにより阻害される。Ｌ−ＣＰＴ１のＮ末端ドメインが、マロニルＣｏＡに対する低い感受性を付与する。ミトコンドリア内膜酵素であるＣＰＴ２は、長鎖アシルカルニチンを長鎖アシルＣｏＡエステルへと再変換する。次いで長鎖アシル−ＣｏＡがアセチル−ＣｏＡへとβ酸化され、このアセチル−ＣｏＡがピルビン酸カルボキシラーゼおよび糖新生を活性化する。上記の作用メカニズムによれば、Ｌ−ＣＰＴ１を阻害する薬学的に活性な物質は、肝β酸化を低減し、その結果糖新生を阻害し、故に高血糖を是正する。
本発明は、肝のカルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害する新規化合物に関するものである。本発明化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患、特に高血糖および／または耐糖能異常に関連する疾患の予防および／または治療に有用な薬学的に活性な物質として使用できる。このような疾患は、例えば糖尿病および関連病変、インスリン非依存性真性糖尿病（II型糖尿病とも言う）、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全および腎不全を包含する。
別途記載のない限り、本発明の記述に使用される種々の用語の意義および範囲を説明および定義するために、以下の定義を開示する。
本明細書において「低級」という語は、１〜７、好ましくは１〜４個の炭素原子から成る基を意味するのに使用する。
「ハロゲン」という語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指し、フッ素、塩素および臭素が好ましい。
「アルキル」という語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖一価飽和脂肪族炭化水素基を指す。下記のような低級アルキル基もまた好ましいアルキル基である。アルキル基は場合により、ヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２または低級アルコキシで置換されていてもよい。具体的に述べられていない限り、非置換アルキル基が好ましい。
「低級アルキル」という語は、単独でまたは他の基と組み合わせて、１〜７個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖一価アルキル基を指す。この語はさらに、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなどのような基により例示される。低級アルキル基は場合によりヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で置換されていてもよい。具体的に述べられていない限り、非置換低級アルキル基が好ましい。「ヒドロキシ低級アルキル」という語は、ヒドロキシで置換された低級アルキル基を指す。
「フルオロ低級アルキル」という語は、フッ素で一または多置換された低級アルキル基を指す。フルオロ低級アルキル基の例は、例えばＣＦＨ２、ＣＦ２Ｈ、ＣＦ３、ＣＦ３ＣＨ２、ＣＦ３（ＣＨ２）２、（ＣＦ３）２ＣＨおよびＣＦ２Ｈ−ＣＦ２である。
「アルコキシ」という語は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’はアルキルである］を指す。「低級アルコキシ」という語は、基Ｒ’−Ｏ−［式中、Ｒ’は低級アルキルである］を指す。
「フルオロ低級アルコキシ」という語は、基Ｒ”−Ｏ−［式中、Ｒ”はフルオロ低級アルキルである］を指す。フルオロ低級アルコキシの例は、例えばＣＦＨ２−Ｏ、ＣＦ２Ｈ−Ｏ、ＣＦ３−Ｏ、ＣＦ３ＣＨ２−Ｏ、ＣＦ３（ＣＨ２）２−Ｏ、（ＣＦ３）２ＣＨ−ＯおよびＣＦ２Ｈ−ＣＦ２−Ｏである。
「酸イソステア」という語は、カルボン酸と類似の立体的および電子的特徴を有する基、またはカルボン酸の空間配置および電子的性質に似ていることが当分野で知られている基を指す。酸イソステアの例は、１Ｈ−テトラゾリル、特に１Ｈ−テトラゾール−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオン、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシド、ＳＯ３Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール、３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン、特に３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−５−イル、またはＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＯＨである。
式（Ｉ）の化合物は、塩基によって薬学的に許容される塩を形成できる。このような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類およびアンモニウム塩、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−およびトリメチルアンモニウム塩である。
「薬学的に許容されるエステル」という語は、カルボキシ基がエステルに変換されている式（Ｉ）の化合物の誘導体を包含する。低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、モノまたはジ低級アルキルアミノ低級アルキル、モルホリノ低級アルキル、ピロリジノ低級アルキル、ピペリジノ低級アルキル、ピペラジノ低級アルキル、低級アルキルピペラジノ低級アルキルおよびアラルキルエステルが、好適なエステルの例である。メチル、エチル、プロピル、ブチルおよびベンジルエステルが好ましいエステルである。「薬学的に許容されるエステル」という語はさらに、無機または有機酸、例えば硝酸、硫酸、燐酸、クエン酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などによってヒドロキシ基が対応するエステルに変換されている、生物にとって毒性でない式（Ｉ）の化合物を包含する。
詳細には、本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2009507884
［式中、
Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
Ｙは、ＮまたはＣＲ９であり；
Ａは、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２またはＮ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）または低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）（式中、低級アルキルは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で置換されている）であり；
Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオン、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシド、ＳＯ３Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−イルまたはＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ（式中、低級アルキルは、場合によりヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で置換されており、そしてフルオロ低級アルキルは、場合によりヒドロキシで置換されている）であり；
Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキルまたはシアノである］
で示される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステルに関するものである。
式（Ｉ）の化合物が個別的に好ましく、それらの生理学的に許容される塩が個別的に好ましく、それらの薬学的に許容されるエステルが個別的に好ましく、式（Ｉ）の化合物が特に好ましい。
式（Ｉ）の化合物は１以上の不斉Ｃ原子を持ち得、故にエナンチオマー混合物、立体異性体混合物または光学的に純粋な化合物として存在し得る。
上記の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオン、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシド、ＳＯ３Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール、３−ヒドロキシ−ピラン−４−オンまたはＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ［式中、低級アルキルは、場合によりヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で置換されており、そしてフルオロ低級アルキルは、場合によりヒドロキシで置換されている］である化合物である。
上記の好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシまたはフルオロ低級アルコキシである化合物である。より好ましくは、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキルまたは低級アルコキシである。
好ましい態様では、Ｒ１は、水素または低級アルコキシ、より好ましくは水素またはメトキシである。水素およびメトキシは個別的に別々の好ましい態様を構成する。別の好ましい態様では、Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはフルオロ低級アルキル、より好ましくは水素、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３である。水素、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３は個別的に別々の好ましい態様を構成する。さらなる好ましい態様では、Ｒ３は水素またはハロゲン、より好ましくは水素またはＣｌである。水素およびＣｌは個別的に別々の好ましい態様を構成する。別の好ましい態様では、Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはフルオロ低級アルキル、より好ましくは水素、Ｃｌ、ＣＨ３またはＣＦ３である。水素、Ｃｌ、ＣＨ３およびＣＦ３は個別的に別々の好ましい態様を構成する。さらに別の好ましい態様では、Ｒ５は、水素または低級アルコキシ、好ましくは水素またはメトキシである。水素およびメトキシは個別的に別々の好ましい態様を構成する。
本発明の別の好ましい化合物は、Ｒ６が水素、低級アルキルまたは低級アルコキシ、好ましくはＲ６が水素または低級アルコキシ、より好ましくはＲ６が水素である化合物である。本発明のもう一つの好ましい態様は、Ｒ７が水素、ハロゲンまたはフルオロ低級アルキル、好ましくはＲ７が水素またはハロゲン、より好ましくは水素、ＦまたはＣｌである、上記定義による式（Ｉ）の化合物に関するものである。水素、ＦおよびＣｌは個別的に別々の好ましい態様を構成する。
本発明のもう一つの好ましい態様は、ＸがＣＲ８でありＲ８が上に定義のとおりである、上記定義による式（Ｉ）の化合物に関するものである。好ましくは、Ｒ８は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オンまたはフルオロ低級アルキル［これはヒドロキシで置換されている］である。好ましくは、Ｒ８は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オンまたはフルオロ低級アルキル［これはヒドロキシで置換されている］である。好ましくは、Ｒ８は、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オンまたはフルオロ低級アルキル［これはヒドロキシで置換されている］である。より好ましくは、Ｒ８は、ＣＯＯＨまたは４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オンである。ＣＯＯＨおよび４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オンは、個別的に別々の好ましい態様を構成する。
本発明の別の好ましい化合物は、ＹがＣＲ９であり、Ｒ９が上に定義のとおりである化合物である。好ましくは、Ｒ９は、水素、ハロゲンまたはフルオロ低級アルキルである。より好ましくは、Ｒ９は、水素またはハロゲン、さらに好ましくは水素、ＦまたはＣｌである。水素、ＦおよびＣｌは個別的に別々の好ましい態様を構成する。
上記の好ましい化合物は、Ａが、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が上に定義のとおりである化合物である。好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は互いに独立して水素または低級アルキルである。Ａが、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が上に定義のとおりである、上記定義による式（Ｉ）の化合物が好ましい。好ましくは、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は水素である。−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−および−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−は、個別的に別々の好ましい態様を構成する。
特に、好ましい化合物は、個別的化合物として実施例に記載された式（Ｉ）の化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩および薬学的に許容されるエステルである。
式（Ｉ）の好ましい化合物は、
２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
２−フルオロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸フェニルアミド；
４−［（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−フルオロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
２−フルオロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；及び
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルである。
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
２−フルオロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；及び
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルである。
式（Ｉ）の、別の好ましい化合物は、
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；及び
４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
より成る群から選ばれる化合物ならびにそれらの薬学的に許容される塩およびエステルである。
本発明における一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化されて、インビボで元の親化合物に変換され得る誘導体を提供できるという事が理解できるであろう。
本発明はさらに、上記定義による式（Ｉ）の化合物の製造方法に関するものであり、その方法は、
ａ）式（IV）：
Figure 2009507884
で示される化合物を、式（Ｖ）：
Figure 2009507884
で示される化合物と反応させること、または、
ｂ）式（VI）：
Figure 2009507884
で示される化合物を、式（VII）：
Figure 2009507884
で示される化合物と反応させること［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ＸおよびＹは上に定義のとおこのようなりである］
を含む。
式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物の反応は、当業者に周知の条件下に実施できる。このような式（IV）の化合物の反応は、例えば式（IV）の化合物を、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンおよびそれらの混合物といった無水溶媒中、０℃および１１０℃の間の適当な温度で、場合により塩基、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンの存在下で、式（Ｖ）の化合物と混合することによって簡便に実施できる。
式（VI）の化合物と式（VII）の化合物の反応は、当業者に周知の条件下で実施できる。このような反応は、例えば式（VI）の化合物を、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、０℃および６０℃の間の温度で、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンのような塩基、および縮合剤の存在下または不在下で、そして場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジンのようなアシル化触媒の存在下で、式（VII）の化合物と混合することによって簡便に実施できる。適当な縮合剤は、例えばＯ−（７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−テトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートまたは当業者に周知のその他の物質とすることができる。或いは、このような反応を、最初に式（VI）の化合物のアシルハライド誘導体を形成させ、その後塩基存在下に式（VII）で示されるアミンとのカップリング反応を行う事を含む、二工程で実施することもできる。アシルクロリドの形成に典型的に使用される試薬は、チオニルクロリド、五塩化リン、オキサリルクロリドまたはシアヌルクロリドであり、この反応は一般に、溶媒の不在下で、またはジクロロメタン、トルエンまたはアセトンといった非プロトン性溶媒の存在下で実施する。場合により、塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンを添加できる。得られたアシルクロリドを単離、または適当な式（VII）のアミンと、非プロトン性溶媒、例えばジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはアセトン中、塩基の存在下でそのまま反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはジメチルアミノピリジンまたはそれらの混合物である。
本発明はさらに、上記の方法により製造された上記定義による式（Ｉ）の化合物に関するものである。
式（Ｉ）、（IV）、（Ｖ）、（VI）および（VII）の化合物は、当分野で既知の、または下記の方法、またはそれらに類似した方法で製造できる。別途指摘のない限り、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ＸおよびＹは上に定義のとおりである。
Ａが−ＣＨ２−ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（II）で表すことができる。
Figure 2009507884
式（II）の化合物は、以下の一般反応式（反応式１）に従って製造できる。
Figure 2009507884
工程１では、置換インドール−６−カルボン酸メチルエステル１を、当業者に周知の方法、例えば塩基仲介エステル加水分解を用いて、対応するカルボン酸２に変換する。この反応は典型的には、水、メタノール、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物といった溶媒中、−２０℃および１２０℃の間の温度で実施する。典型的な試薬は、水性または無水水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムである。工程２では、カルボン酸誘導体２を、適当なアミン誘導体により、当業者に周知の方法、例えばカップリング試薬を用いるアミド形成を用いて、対応する式３のアミドに変換する。この反応は典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、０℃および６０℃の間の温度で、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下または不在下で、そして場合により４−（ジメチルアミノ）−ピリジンのようなアシル化触媒の存在下で実施する。典型的に使用されるカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。反応式１の工程３では、得られた式３の化合物を、当業者に周知の方法、例えばインドール還元を用いて、式４で示される対応する２，３−ジヒドロインドールに変換する。この反応は典型的には、酢酸、トリフルオロ酢酸、およびそれらの混合物のようなプロトン性溶媒中、０℃および３０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される還元剤は、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムおよび水素化硼素ナトリウムである。工程４では、一般式４で示される得られた化合物を、当業者に周知の方法、例えばスルホニルクロリドによるアミンのスルホニル化を用いて、一般式５で示される対応するスルホンアミドに変換する。この反応は典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンおよびそれらの混合物といった無水溶媒中、０℃および１１０℃の間の温度で、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で実施する。
スキーム１の変法において、スキーム２に従い、一般式３の中間体を、インドールカルボン酸メチルエステル１のアミノリシスによって入手することもできる：
Figure 2009507884
この反応は典型的には、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジクロロメタンおよびそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、−２０℃および１５０℃の間の温度で、最終的にはマイクロ波照射を用いて実施する。典型的な試薬はトリメチルアルミニウム、トリエチルアルミニウムおよびトリプロピルアルミニウムである。
スキーム１のさらなる変法において、一般式４で示される化合物を、スキーム３で示される経路により入手することもできる。
Figure 2009507884
スキーム３の工程１では、置換インドール−６−カルボン酸メチルエステル１を、当業者に周知の方法、例えばインドール還元を用いて、式５で示される対応する２，３−ジヒドロインドールに変換する。この反応は典型的には、酢酸、トリフルオロ酢酸、およびそれらの混合物といったプロトン性溶媒中、０℃および３０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される還元剤は、水素化シアノ硼素ナトリウム、水素化トリアセトキシ硼素ナトリウムおよび水素化硼素ナトリウムである。スキーム３の工程２では、式５で示される得られた化合物を、当業者に周知の方法、例えば塩基性条件下でのｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護を用いて、式６で示される対応するｔｅｒｔ−ブチルカルバメートに変換する。この反応は典型的には、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジオキサンおよびそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、２０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび炭酸カリウムである。スキーム３の工程３では、式６で示される得られた化合物を、当業者に周知の方法、例えば塩基仲介エステル加水分解を用いて、式７で示される対応するカルボン酸に変換する。この反応は典型的には、水、メタノール、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物といった溶媒中、−２０℃および１２０℃の間の温度で実施する。典型的な試薬は、水性または無水水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムである。スキーム３の工程４は二段階プロセスであり、ここでは、式７で示されるカルボン酸誘導体を、適当なアミン誘導体を用いて対応するアミドに変換し、そして、当業者に周知の方法、例えばカップリング試薬を用いるアミド形成および酸仲介ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート脱保護を用いて、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基を除去して式４で示される化合物を得る。第一段階（アミド形成）は典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、０℃および６０℃の間の温度で、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンといった塩基の存在下または不在下で実施する。典型的に使用されるカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。第二の工程（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート脱保護）は典型的には、ジクロロメタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフラン、ならびにそれらの混合物といった溶媒を使用してまたは使用せずに、０℃および６０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される酸は、塩化水素、濃塩酸およびトリフルオロ酢酸である。式４で示される得られた化合物を、スキーム１の記載に従い、一般式IIの化合物に変換する。
或いは、式（II）の化合物はスキーム４に示されるように入手できる。
Figure 2009507884
スキーム４の工程１では、式５で示される２，３−ジヒドロインドールを、当業者に周知の方法、例えばスルホニルクロリドによるアミンのスルホニル化を用いて、一般式８で示されるそれらの対応するスルホンアミドに変換する。この反応は典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンおよびそれらの混合物といった無水溶媒中、０℃および１１０℃の間の温度で、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で実施する。スキーム４の工程２では、式８で示される得られた化合物を、当業者に周知の方法、例えば塩基仲介エステル加水分解を用いて、式９で示される対応するカルボン酸に変換する。この反応は典型的には、水、メタノール、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物といった溶媒中、−２０℃および１２０℃の間の温度で実施する。典型的な試薬は、水性または無水水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムである。スキーム４の工程３では、式９で示されるカルボン酸誘導体を、適当なアミン誘導体により、当業者に周知の方法、例えばカップリング試薬を用いるアミド形成を用いて、対応するアミドに変換する。これは典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、０℃および６０℃の間の温度で、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンといった塩基の存在下または不在下で、そして場合により４−（ジメチルアミノ）ピリジンのようなアシル化触媒の存在下で実施する。典型的に使用されるカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。或いはこのような反応を、まずアシルハライド誘導体９の形成およびこれに続く塩基存在下での適当なアミンによるカップリング反応を含む二つの工程で実施することもできる。アシルクロリドを形成させるために典型的に使用される試薬は、チオニルクロリド、五塩化リン、オキサリルクロリドまたはシアヌルクロリドであり、反応は一般に溶媒の不在下で、またはジクロロメタン、トルエンもしくはアセトンといった非プロトン性溶媒の存在下に実施する。場合により塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンを添加できる。得られたアシルクロリドは、単離、またはジクロロメタン、テトラヒドロフランもしくはアセトンのような非プロトン性溶媒中で塩基の存在下に適当なアミンとそのまま反応させることができる。典型的な塩基は、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミンもしくはジメチルアミノピリジンまたはそれらの混合物である。
Ａが−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−である式（Ｉ）の化合物は、式（III）で表すことができる：
Figure 2009507884
一般式（III）の化合物は、以下の一般スキーム（スキーム５）に従って入手できる：
Figure 2009507884
式（III）で示される化合物の合成方法は、キノリン−７−カルボン酸メチルエステル１０から出発する。スキーム５の工程１では、式１０で示されるキノリン−７−カルボン酸メチルエステルを、当業者に周知の方法、例えば塩基仲介エステル加水分解を用いて、式１１で示される対応するカルボン酸に変換する。キノリン−７−カルボン酸メチルエステル１０は、Bioorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1403-1408に詳説される文献法を用いて当業者には容易に製造できる。この反応は典型的には、水、メタノール、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物といった溶媒中、−２０℃および１２０℃の間の温度で実施する。典型的な試薬は、水性または無水水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムである。
スキーム５の工程２では、式１１で示されるカルボン酸誘導体を、適当なアミン誘導体により、当業者に周知の方法、例えばカップリング試薬を用いるアミド形成を用いて、対応する式１２のアミドに変換する。この反応は典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、０℃および６０℃の間の温度で、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下または不在下で実施する。典型的に使用されるカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。スキーム５の工程３では、得られた式１２の化合物を、当業者に周知の方法、例えばキノリン還元を用いて、式１３で示される対応する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに変換する。この反応は典型的には、水、イソプロパノール、エチレングリコール、トリフルオロ酢酸、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物といった溶媒中、２０℃および１６０℃の間の温度で、水素またはイソプロパノールのような水素転移試薬を用いて、過塩素酸またはＨＣｌのような鉱酸の存在下または不在下に実施する。典型的に使用される触媒は、ポリマーに被包されたパラジウム、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（III）クロリド二量体、ラネーニッケル、酸化白金およびその他の遷移金属触媒である。スキーム５の工程４では、式１３で示される得られた化合物を、当業者に周知の方法、例えばスルホニルクロリドによるアミンのスルホニル化を用いて、一般式（III）で示されるそれらの対応するスルホンアミドに変換する。この反応は典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリル、トルエンおよびそれらの混合物といった無水溶媒中、０℃および１１０℃の間の温度で、場合によりトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下で実施する。
或いは一般式（III）の化合物は、一般スキーム６に記載のように入手できる：
Figure 2009507884
スキーム６の工程１では、キノリン−７−カルボン酸メチルエステル１０を、当業者に周知の方法、例えばキノリン還元を用いて、式１４で示される対応する１，２，３，４−テトラヒドロキノリンに変換する。この反応は典型的には、水、イソプロパノール、エチレングリコール、トリフルオロ酢酸、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物といった溶媒中、２０℃および１６０℃の間の温度で、水素またはイソプロパノールのような水素転移試薬を用いて、過塩素酸またはＨＣｌのような鉱酸の存在下または不在下に実施する。典型的に使用される触媒は、ポリマーに被包されたパラジウム、ペンタメチルシクロペンタジエニルイリジウム（III）クロリド二量体、ラネーニッケル、酸化白金およびその他の遷移金属触媒である。スキーム６の工程２では、得られた式１４の化合物を、当業者に周知の方法、例えば塩基性条件下でのｔｅｒｔ−ブチルカルバメート保護を用いて、対応する式１５のｔｅｒｔ−ブチルカルバメートに変換する。この反応は典型的には、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、ジオキサンおよびそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、２０℃および１００℃の間の温度で実施する。典型的に使用される塩基は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンおよび炭酸カリウムである。スキーム６の工程３では、得られた式１５の化合物を、当業者に周知の方法、例えば塩基仲介エステル加水分解を用いて、対応する式１６のカルボン酸に変換する。この反応は典型的には、水、メタノール、テトラヒドロフランおよびそれらの混合物といった溶媒中、−２０℃および１２０℃の間の温度で実施する。典型的な試薬は、水性または無水水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムである。スキーム６の工程４は二段階プロセスであり、ここでは、当業者に周知の方法、例えばカップリング試薬を用いるアミド形成および酸仲介ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート脱保護を用いて、式１６で示されるカルボン酸誘導体を、適当なアミン誘導体を用いて対応するアミドに変換し、そして、ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート基を除去し、式１３の化合物を得る。第一段階（アミド形成）は典型的には、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリジノンおよびそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、０℃および６０℃の間の温度で、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンといった塩基の存在下または不在下で実施する。典型的に使用されるカップリング試薬は、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートおよびブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスファートである。第二の工程（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート脱保護）は典型的には、ジクロロメタン、ジオキサンおよびテトラヒドロフランならびにそれらの混合物といった溶媒を使用してまたは使用せずに、０℃および６０℃の間の温度で実施する。典型的に使用される酸は、塩化水素、濃塩酸およびトリフルオロ酢酸である。得られた式１３の化合物を、スキーム５の記載に従い、一般式（II）の化合物に変換する。
ＸがＣＲ８であり、Ｒ８がＣＯＯＨである、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉａ）で表される。
Figure 2009507884
式（Ｉａ）の化合物は、スキーム７で示されるように、エステル１７から出発して合成される。
Figure 2009507884
エステル１７は、アミド形成工程において適当な４−（アルコキシカルボニル）−フェニルアミンを使用することにより、上記スキーム１〜６に記載のようにして取得する。エステル１７を、当業者に周知の方法、例えば酸または塩基仲介エステル加水分解を用いて、式Ｉａで示されるそれらの対応するカルボン酸に変換する。この反応は典型的には、水、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンおよびそれらの混合物といった溶媒中、−２０℃および１２０℃の間の温度で実施する。塩基仲介エステル加水分解のための典型的な試薬は、水性または無水水酸化リチウム、水酸化リチウム一水和物、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウムおよび炭酸カリウムである。酸仲介エステル加水分解のための好ましい試薬は、ギ酸、塩化水素およびトリフルオロ酢酸である。
ＸがＣＲ８であり、Ｒ８が１Ｈ−テトラゾール−５−イルのような酸イソステアである、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｂ）で表される。
Figure 2009507884
一般式（Ｉｂ）の化合物は、スキーム８で示されるように、例えばニトリル１８から出発して合成できる。
Figure 2009507884
ニトリル１８は、アミド形成工程において適当な４−アミノベンゾニトリルを使用することにより、上記反応式１−６に記載のようにして取得する。ニトリル１８を、当業者に周知の方法、例えばアジドによる双極性環状付加を用いて、対応する１Ｈ−テトラゾールに変換する。この反応は典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフランといった非プロトン性溶媒中、２５℃および２００℃の間の温度で、場合によりマイクロ波照射の下に、アジドアンモニウム、アジドナトリウムまたはアジドトリアルキル錫のようなアジド源を用いて実施する。
ＸがＣＲ８であり、Ｒ８が４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オンのような酸イソステアである、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｃ）で表される。
Figure 2009507884
一般式（Ｉｃ）の化合物は、スキーム９で示されるように、例えばニトリル１８から出発して合成できる。
Figure 2009507884
スキーム９の工程１では、一般式１８で示されるベンゾニトリルを、当業者に周知の方法、例えばヒドロキシルアミンによる求核付加を用いて、Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン１９に変換する。この反応は典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、アセトニトリルといった非プロトン性溶媒中、０℃および１５０℃の間の温度で、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンのような塩基の存在下に実施する。得られたＮ−ヒドロキシベンズアミジン１９は、当業者に周知の方法、例えば分子内カルバメート形成を用いて、一般式（Ｉｃ）で示される化合物に変換できる。この反応は典型的には、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、０℃および２００℃の間の温度で、塩基の存在下に実施する。カルバメート形成のための典型的な試薬は、ホスゲン、トリホスゲン、カルボニルジイミダゾール、クロロギ酸アルキルエステルなどである。典型的な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンである。
ＸがＣＲ８であり、Ｒ８が３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシドのような酸イソステアである、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｄ）で表される。
Figure 2009507884
一般式（Ｉｄ）の化合物は、スキーム１０で示されるように、例えばＮ−ヒドロキシベンズアミジン１９から出発して製造できる。
Figure 2009507884
Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン１９は、当業者に周知の方法、例えば分子内スルフィンアミダート形成を用いて、一般式Ｉｄの化合物に変換できる。この反応は典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフランもしくはジクロロメタンまたはそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、塩基の存在下に実施する。典型的に使用される試薬はチオニルクロリドであり、典型的な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンまたはピリジンである。
ＸがＣＲ８であり、Ｒ８が４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオンのような酸イソステアである、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｅ）で表される。
Figure 2009507884
一般式（Ｉｅ）の化合物は、スキーム１１で示されるように、例えばＮ−ヒドロキシベンズアミジン１９から出発して製造できる。
Figure 2009507884
Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン１９は、当業者に周知の方法、例えば分子内チオカルバメート形成を用いて、一般式（Ｉｅ）の化合物に変換できる。この反応は典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフランもしくはジクロロメタンまたはそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、塩基の存在下に実施する。典型的に使用される試薬は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールであり、典型的な塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−セン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エンなどまたはピリジンである。
ＸがＣＲ８であり、Ｒ８が４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル−５−オンのような酸イソステアである、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｆ）で表される。
Figure 2009507884
一般式（Ｉｆ）の化合物は、スキーム１２で示されるように、例えばＮ−ヒドロキシベンズアミジン１９から出発して製造できる。
Figure 2009507884
Ｎ−ヒドロキシベンズアミジン１９は、当業者に周知の方法、例えば分子内チオカルバメート形成を用いて、一般式（Ｉｆ）の化合物に変換できる。この反応は典型的には、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、テトラヒドロフランもしくはジクロロメタンまたはそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、ルイス酸の存在下に実施する。典型的に使用される試薬は１，１’−チオカルボニルジイミダゾールであり、典型的な酸は、三弗化硼素である。
ＸがＣＲ８であり、Ｒ８が１−ヒドロキシ−低級アルキルである、一般式（Ｉ）の化合物は、一般式（Ｉｇ）で表される。
Figure 2009507884
一般式（Ｉｇ）の化合物は、スキーム１３で示されるように、例えば一般式２０で示されるケトンから出発して製造できる。
Figure 2009507884
ケトン２０は、適当な４−アルキルカルボニルフェニルアミンをアミド形成工程に使用することにより、上記スキーム１〜６に記載のようにして取得する。ケトン２０は、当業者に周知の方法、例えばグリニャール付加もしくはその他の有機金属試薬の付加、または当該反応条件下で求核炭素を生成できる試薬を用いて、一般式Ｉｇの化合物に変換できる。この反応は典型的には、テトラヒドロフラン、エーテルもしくはジクロロメタンまたはそれらの混合物といった非プロトン性溶媒中、−８０℃および２５℃の間の温度で、無水条件下に実施する。
Ａが−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−である、一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の方法を用いて市販のα−テトラロンから出発して製造できる。この芳香族ケトンを、当業者に周知の方法、即ち芳香族求電子的臭素化を用いて、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンに臭素化する。この反応は、溶媒、例えばジクロロメタン中、２５℃および１５０℃の間の温度で、臭素源に元素の臭素を用いて、ルイス酸の存在下に実施する。典型的に使用されるルイス酸は、三塩化アルミニウムまたは三臭化アルミニウムである。得られた７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンを、当業者に周知の方法、即ちシュミット転位を用いて、８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンに変換する。この反応は、プロトン性溶媒、例えば酢酸中、窒素源、例えばアジドアンモニウム、および酸、例えば硫酸の存在下で実施する。次に、得られた８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オンを、当業者に周知の方法、即ちアミド還元を用いて、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンに還元する。反応は典型的には、エーテル性溶媒、例えばエーテルまたはテトラヒドロフラン中、還元剤として水素化アルミニウムリチウムまたはジボランを用いて行う。次に、得られた８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンのアミノ基をスルホニルクロリドと反応させ、上記と同様に、対応するスルホンアミドを形成させる。得られた１−アリールスルホニル−８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを、当業者に周知の方法、即ちパラジウムで触媒されるアルコキシカルボニル化を用いて、対応する１−アリールスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸アルキルエステルに変換する。この反応は典型的には、アルコール性溶媒、例えばメタノール中で、または、アルコール性溶媒とトルエンのような非プロトン性溶媒の混合物中で、２５℃および１５０℃の間の温度で、１ａｔｍおよび１００ａｔｍの間の圧力の一酸化炭素雰囲気下に、または当該反応条件下で一酸化炭素を放出できる物質、例えばヘキサカルボニルモリブデンの存在下に実施する。典型的に使用されるパラジウム触媒は、ジクロロパラジウム、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムまたはビス（ジベンジリデンアセトン）ジクロロパラジウムである。得られた１−アリールスルホニル−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸アルキルエステルを、上の記載と同様にして、加水分解およびアミド形成により、式（Ｉ）で示される最終生成物とする。
Ａが−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−である、一般式（Ｉ）の化合物は、同様の方法で１−ベンゾスベロンから出発して製造できる。
Ｘが酸または酸イソステアである式（Ｉ）の化合物は、生理学的に適合し得る塩基によって塩を形成できる。このような塩の例は、アルカリ、アルカリ土類およびアンモニウム塩、例えばＮａ−、Ｋ−、Ｃａ−およびトリメチルアンモニウム塩である。このような塩を形成させる一つの方法は、１／ｎ当量の塩基性塩、例えばＭ（ＯＨ）ｎ［式中、Ｍ＝金属またはアンモニウムカチオンであり、ｎ＝ヒドロキシドアニオンの数である］を、適当な溶媒（例えば、エタノール、エタノール−水混合物、テトラヒドロフラン−水混合物）中の当該化合物の溶液に添加し、溶媒を蒸発または凍結乾燥により除去することによる。
式（Ｉ）の化合物から薬学的に許容されるエステルへの変換は、例えば当該分子中に存在する適当なカルボキシ基を、例えばベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）、Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣＩ）またはＯ−（１，２−ジヒドロ−２−オキソ−１−ピリジル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＰＴＵ）のような縮合試薬を用いて、適当なアルコールで処理することによって実施できる。薬学的に許容されるエステルはさらに、当該分子中に存在する適当なヒドロキシ基を、場合によりまたはもし必要ならば、上記のような縮合試薬の存在下に、適当な酸で処理することによって製造できる。
それらの製造が実施例に記載されていない場合、式（Ｉ）の化合物および全ての中間体生成物は、上に開示した方法に従って、またはそれと類似の方法によって製造できる。出発材料は市販されているか、当分野で公知であるか、または当分野で公知の方法によって、もしくはそれと類似した方法で製造できる。
上記のように、本発明の新規化合物は肝カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ１（Ｌ−ＣＰＴ１）活性を阻害することが判明した。故に本発明化合物は、Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターによって調節される疾患、特に高血糖および／または耐糖能異常に関連する疾患の予防および／または治療に使用できる。このような疾患には例えば、糖尿病および関連する病変、インスリン非依存性真性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全および腎不全がある。
故に本発明はさらに、上の定義による化合物と、薬学的に許容される担体および／または佐剤とを含む医薬組成物に関するものである。
同様に本発明は、治療活性物質として、特にＬ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の予防および／または治療のための治療活性物質として、特に高血糖、耐糖能異常、糖尿病および関連病変、インスリン非依存性真性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全および腎不全の予防および／または治療のための治療活性物質として、使用するための上記化合物を包含する。
別の好ましい態様では、本発明は、Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための、特に高血糖、耐糖能異常、糖尿病および関連病変、インスリン非依存性真性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全および腎不全の治療的および／または予防的処置のための方法であって、上の定義による化合物を人間または動物に投与することを含む方法に関するものである。
本発明はさらに、Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための、特に高血糖、耐糖能異常、糖尿病および関連病変、インスリン非依存性真性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全および腎不全の治療的および／または予防的処置のための、上の定義による化合物の使用を包含する。
本発明はさらに、Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための、特に高血糖、耐糖能異常、糖尿病および関連病変、インスリン非依存性真性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全および腎不全の治療的および／または予防的処置のための医薬を製造するための、上に記載の化合物の使用に関するものである。このような医薬は上に記載の化合物を含む。
高血糖およびインスリン非依存性真性糖尿病の予防および／または治療が好ましい適応である。
本発明化合物の活性を測定するため、以下の試験を実施した。遂行されたアッセイに関する背景情報は、Jackson et al., 1999, Biochem. J. 341, 483-489およびJackson et al., 2000, J. Biol. Chem. 275, 19560-19566に見いだすことができる。
ヒト肝および筋ＣＰＴ１ ｃＤＮＡおよびラットＣＰＴ２ ｃＤＮＡをそれぞれｐＧＡＰＺＢまたはｐＧＡＰＺＡでサブクローニングした。エレクトロコンピテント細胞を調製した後、これらのプラスミドを使用してエレクトロポレーションによりＰ．ｐａｓｔｏｒｉｓ株Ｘ−３３を形質転換した。必要に応じて０．５または１mg/mlのＺｅｏｃｉｎを使用して高コピー数のクローンを選択した。活性測定のための培養を、ＹＰＤ培地（１％酵母抽出物、２％ペプトン、２％グルコース）で１６時間誘導した。発酵槽のサイズに応じてガラスビーズまたはフレンチプレスで細胞を破壊することにより、粗製の細胞抽出物を調製した。遠心分離後、プロテアーゼインヒビターカクテルの存在下で無細胞抽出物を細胞破壊緩衝液（５０mMトリス、ｐＨ７．４、１００mM ＫＣｌ、１mM ＥＤＴＡ）に再懸濁し、その後小分けし、−２０℃で凍結した。
ＣＰＴ活性を、エルマン試薬とも呼ばれる５，５’−ジチオ−ビス−（２−ニトロ安息香酸）（ＤＴＮＢ）を用いる分光光学的アッセイを使用して測定した。カルニチン（５００μM）およびパルミトイル−ＣｏＡ（８０μM）からアシルカルニチンが形成された時に放出されるＨＳ−ＣｏＡがＤＴＮＢ（３００μM）を還元して５−メルカプト−（２−ニトロ安息香酸）を形成し、これは４１０nmでモル吸光係数１３６００M−１cm−１の吸収を持っていた。このアッセイの緩衝液は、１２０mM ＫＣｌ、２５mMトリス、ｐＨ７．４、１mM ＥＤＴＡを含有していた。このアッセイを、筋ＣＰＴ１およびＣＰＴ２イソ型に対して肝ＣＰＴ１イソ型の選択的インヒビターの同定に使用した。
式（Ｉ）の化合物は、好ましくは１０μMより低い、好ましくは１０nM〜１０μM、より好ましくは１０nM〜５μMのＩＣ５０値を有する。以下の表に幾つかの実施例のデータを示す。
実施例 Ｌ−ＣＰＴ１阻害
ＩＣ５０［μmol/l］
１ ０．１６０１
１２ ０．０７２２
３１ ０．０２０６
式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩は、医薬として、例えば経腸、非経口または局所投与のための医薬調合物の形態で使用できる。これらは例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の形態で経口的に、または例えば坐剤の形態で直腸に、または例えば注射溶液もしくは懸濁液または輸液の形態で非経口的に、または例えば軟膏、クリームもしくは油状物の形態で局所に投与できる。経口投与が好ましい。
医薬調合物の製造は、記載された式Ｉの化合物および／またはその薬学的に許容される塩を、場合により他の治療上価値ある物質と組み合わせて、適当な非毒性、不活性且つ治療学的に適合し得る固体または液体担体材料、および所望により通常の薬学的佐剤と共に製剤学的投与形態とすることにより、当業者に周知の方法で行うことができる。
好適な担体材料は、無機担体材料のみならず、有機担体材料でもよい。したがって例えば、乳糖、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩を、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤の担体材料として使用できる。軟ゼラチンカプセル剤に好適な担体材料は、例えば植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体および液体ポリオールである（但し軟ゼラチンカプセル剤の場合、活性成分の性質に応じて、担体を必要としないことがある）。液剤およびシロップ剤の製造に好適な担体材料は、例えば水、ポリオール、蔗糖、転化糖などである。注射溶液に好適な担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に好適な担体材料は、例えば天然または硬化油、ロウ、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に好適な担体材料は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、液体ロウ、液体パラフィン、液体脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールならびにセルロース誘導体である。
通常の安定剤、保存剤、湿潤および乳化剤、稠度改善剤、香気改善剤、浸透圧を変化させるための塩類、緩衝物質、可溶化剤、色素およびマスキング剤および抗酸化剤を、薬学的アジュバントとして考慮に入れる。
式Ｉの化合物の用量は、制御しようとする疾患、患者の年齢および個別状態ならびに投与方法に応じて広範囲に変わり得、無論各々の具体的症例において個別的要件に適合させることになろう。成人患者に対しては、約１〜２０００mg、特に約１〜５００mgの日用量を考慮する。疾患の重篤度および正確な薬物動態学的プロファイルに応じて、その化合物を１または数回の日用量単位、例えば１〜３用量単位で投与できる。
医薬調合物は、約１〜５００mg、好ましくは１〜２００mgの式Ｉの化合物を含有させるのが好都合である。
本発明をより詳細に説明するために以下の実施例を供する。しかしながらこれらは決してその範囲を限定する意図を有するものではない。
実施例
実施例１
２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム１及び７で説明したように調製した。
工程１：
水（１０ml）中の水酸化リチウム（０．７２ｇ、１７．２mmol、３当量）をテトラヒドロフラン（１０ml）中のメチルインドール−６−カルボキシラート（１ｇ、５．７mmol、１当量）に加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮し、次にジクロロメタン（１０ml）で希釈し、有機層を水（３ｘ１０ml）で抽出した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ＜１に酸性化して沈殿物を生成した。沈殿物を濾過し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液（３ｘ１０ml）で洗浄し、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸０．８０７ｇ（収率８８％）を白色固体として得た。
Figure 2009507884
工程２：
ブロモ−トリス−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（８．３ｇ、１７．８mmol、１．１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（４．４ml、３３．９mmol、２．１当量）を、テトラヒドロフラン（３０ml）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（２．６ｇ、１６．２mmol、１当量）に加え、混合物を５分間室温で振とうした。４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（３．３ｇ、１７．９mmol、１．１当量）を加え、得られた混合物を室温で１６時間振とうした。溶媒を真空下で除去し、残留物をジクロロメタン（１０ml）とともに粉砕した。固体を濾過し、２−クロロ−４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル１．４ｇ（収率２６％）を得た。
Figure 2009507884
工程３：
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．６ｇ、４１．６mmol、３当量）を、酢酸（２５ml）中の２−クロロ−４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ、４．２mmol、１当量）の攪拌溶液に室温で５分間かけて加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、濃水酸化アンモニウム（７８ml、ｄ＝０．８８０）に０℃で注いだ。混合物を水（２５ml）及びジクロロメタン（２５ml）で希釈し、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去し、粗２−クロロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル０．７５ｇを得た。この物質を更に精製しないで次の工程に使用した。LC @215nm; Rt 1.04: 71%, m/z (ES+): 331 (M+H+).
工程４：
３−クロロベンゼンスルホニルクロリド（７１mg、０．３mmol、１．１当量）を、ジクロロメタン（２ml）中の粗２−クロロ−４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（１００mg、０．３mmol、１当量）及びピリジン（０．２ml、２．４mmol、８当量）の混合物に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒をＮ２流下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）により精製した。画分を合わせ、粗２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル１０１mgを得た。この物質を更に精製しないで次の工程に使用した。LC @215nm; Rt 2.52: 84%, m/z (ES+): 505 (M+H+).
工程５：
３Ｎ ＫＯＨ水溶液（２ml）を、テトラヒドロフラン（２ml）及びメタノール（１ml）中の粗２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（６７mg、０．１３mmol、１当量）の混合物に加え、混合物を室温で１６時間振とうした。混合物をＮ２流下で濃縮し、溶液を３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ml）でｐＨ７に調整し、沈殿物を生成した。沈殿物を濾過し、２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸６３mgを得た。（収率９０％）。
Figure 2009507884
実施例２
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 521.18 (M+H+)を調製した。工程４を、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例３
２−クロロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 525.23 (M+H+)を調製した。工程４を、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４
２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 525.18 (M+H+)を調製した。工程４を、３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例５
２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 525.21 (M+H+)を調製した。工程４を、３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例６
２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 475.22 (M+H+)を調製した。工程４を、３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例７
２−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 501.26 (M+H+)を調製した。工程４を、２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例８
２−クロロ−４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 523.23 (M+H+)を調製した。工程４を、４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例９
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例１、工程１〜５と同様にして、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 475.18 (M+H+)を調製した。工程２を、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルエステルを用いて実施し、２−フルオロ−４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル得た。これを、工程３において４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルに還元した。工程４を、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルエステルの調製：
４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルエステルを、スキーム１４で説明したように調製した。
Figure 2009507884
スキーム１４
工程１：
エタノール（１０ml）中の２−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸（１．０ｇ、５．４mmol）の溶液を濃硫酸（０．３ml）で処理し、還流させながら一晩撹拌した。室温に冷却すると、結晶性沈殿物が生成しはじめた。沈殿を０℃で完了させ、固体を濾過し、エタノール／水 ２：１で洗浄し、高真空下で乾燥し、２−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸エチルエステル７５０mg（収率６５％）を白色固体として得た。これを以下の反応でそのまま使用した。
工程２：
テトラヒドロフラン（１１ml）中の２−フルオロ−４−ニトロ−安息香酸エチルエステル（７２５mg、３．４mmol）の溶液を、金属錫（８０７mg、６．８mmol、２当量）及び６Ｎ ＨＣｌ（５．４ml）で処理した。混合物を５０℃に温め、３０分間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を蒸発させた。残留物を０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ（２０ml）で処理した。数分間撹拌後、懸濁液を濾過し、水で洗浄した。固体をテトラヒドロフランに溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で処理した。溶媒を濾過及び蒸発させることにより、明黄色固体を得て、それをジイソプロピルエーテル中で粉砕することにより精製した。４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルエステル５５４mg（収率８９％）、MS (ISP): m/e = 184.1 (M+H+)を明黄色固体として得た。
実施例１０
２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例９、工程１〜５と同様にして、２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 509.2 (M+H+)を調製した。工程４を、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例１１
４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例９、工程１〜５と同様にして、４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 509.15 (M+H+)を調製した。工程４を、３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例１２
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例９、工程１〜５と同様にして、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 505.18 (M+H+)を調製した。工程４を、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例１３
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
標記化合物を、スキーム２、１及び８で説明したように調製した。
工程１：
ヘプタン（３０．８mmol、１５．４１ml、３当量）中の２Ｎトリメチルアルミニウム溶液を、乾燥ジオキサン（２０ml）中の４−アミノ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル（３０．８mmol、５．７ｇ、３当量）の溶液に１０分間かけて滴下した。反応混合物を更に３０分間撹拌し、次にジオキサン中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（１０．３mmol、１．８ｇ、１当量）の溶液を５分間かけて少量ずつ加え、反応混合物を１０６℃で１６時間撹拌した。溶液を１Ｍ酒石酸ナトリウム水溶液（１００ml）に注ぎ、ジクロロメタン（５０ml）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。残留物をジクロロメタン（１０ml）に溶解し、５分間超音波処理した。得られた固体を濾過し、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、２．４ｇ（収率７１％）を得た。
Figure 2009507884
工程２：
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（４．６ｇ、７３．８mmol、３当量）を、酢酸（２５ml）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（２．４ｇ、７．３８mmol、１当量）の攪拌溶液に室温で５分間かけて注意深く加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、０℃で濃水酸化アンモニウム（７８ml、ｄ＝０．８８０）にゆっくりと注いだ。混合物を水（２５ml）及びジクロロメタン（２５ml）で希釈し、有機層を分離し、水層をジクロロメタン（２ｘ２５ml）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、粗２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、１．８ｇ（収率７３％）を得た。この物質を更に精製しないで次の工程に使用した。LC @215nm; Rt 1.13: 80%, m/z (ES+): 372 (M+H+MeCN).
工程３：
３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリド（５５mg、０．２６mmol、１．１当量）を、ジクロロメタン（２ml）中の粗２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（７０mg、０．２４mmol、１当量）及びピリジン（０．１５ml、１．９mmol、８当量）の混合物に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒をＮ２流下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）により精製した。画分を合わせて、１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド、８１mg（収率６７％）を得た。
Figure 2009507884
工程４：
ジメチルホルムアミド（０．８ml）中の１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミド（３０mg、０．０６mmol）の溶液を、アジ化ナトリウム（７１mg、１．１mmol、１８当量）及び塩化アンモニウム（５８mg、１．１mmol、１８当量）で処理した。溶液にアルゴンを流し、次に密閉し、１７０℃で１時間、高周波レンジ中で照射した。混合物を濃ＮａＨＣＯ３で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、次に酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド１５mg（収率４６％）を橙色泡状物として得た。
Figure 2009507884
実施例１４
２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム３、１及び７で説明したように調製した。
工程１：
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．６ｇ、５７．８mmol、３当量）を、酢酸（４０ml）中の４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（３．９６ｇ、１９．３mmol、１当量）の攪拌溶液に室温で５分間かけて加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に０℃に冷却し、０℃で濃水酸化アンモニウム（７８ml、ｄ＝０．８８０）にゆっくりと注いだ。混合物を水（２０ml）で希釈し、ジクロロメタン（４ｘ２５ml）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。粗混合物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ジクロロメタン）により精製し、画分を合わせて、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、２．８ｇ（収率７０％）を得た。
Figure 2009507884
工程２：
炭酸ジ−tert−ブチル（２．９ｇ、１３．５mmol、１当量）を、テトラヒドロフラン（３０ml）中の４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（２．８ｇ、１３．５mmol、１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（４．７ml、２７mmol、２当量）の攪拌混合物に加え、混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：８ ＥｔＯＡｃ：ヘプタン）により精製した。画分を合わせ、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル６−メチルエステル、１．９６ｇ（収率４７％）を得た。
Figure 2009507884
工程３：
３Ｎ ＫＯＨ水溶液（６．５ml、１９．５mmol、３当量）を、１：４ ＭｅＯＨ：テトラヒドロフラン溶液（２０ml）中の４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル６−メチルエステル（２ｇ、６．５mmol、１当量）の溶液に加え、混合物を１６時間振とうした。メタノールを真空下で除去し、ｐＨを３Ｎ ＨＣｌ水溶液で３に調整した。得られたスラリーを酢酸エチル（２０ml）で希釈し、有機層を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２ｘ２０ml）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル、１．６８ｇ（収率８８％）を得た。
Figure 2009507884
工程４：
ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（０．８７４ｇ、１．８８mmol、１．１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４６ml、３．５８mmol、２．１当量）を、テトラヒドロフラン（１０ml）中の４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（０．５００ｇ、１．７mmol、１当量）の溶液に加え、混合物を５分間室温で振とうした。４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルエステル（３．４３３ｇ、１．８８mmol、１．１当量）を加え、混合物を室温で１６時間振とうした。溶媒を真空下で除去し、残留物をトリフルオロ酢酸（１０ml）に溶解し、室温で１時間振とうした。溶媒を真空下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：１ Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ〜ＥｔＯＡｃ）により精製した。画分を合わせて、粗２−フルオロ−４−［（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル、０．４７６ｇ（収率２７％）を得て、この物質を更に精製しないで次の工程に使用した。LC @215nm; Rt 1.17: 46%, m/z (ES+): 359 (M+H+).
工程５：
３−トリフルオロメチルベンゼンスルホニルクロリド（４５．１mg、０．１８mmol、１．１当量）を、ジクロロメタン（２ml）中の粗２−フルオロ−４−［（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（６０mg、０．２４mmol、１当量）及びピリジン（０．１１ml、１．３４mmol、８当量）の混合物に加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒をＮ２流下で除去し、残留物を分取ＨＰＬＣで精製して、２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル、１４．４mg（収率３３％）を得た。LC @215nm; Rt 1.73: 100%, m/z (ES+): 567 (M+H+).
工程６：
３Ｎ ＫＯＨ水溶液（２ml）を、２：１ テトラヒドロフラン：メタノール（３ml）中の２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（１４．４mg、０．０３mmol、１当量）の溶液に加え、混合物を１６時間振とうした。混合物をＮ２流下で濃縮し、ｐＨを３Ｎ ＨＣｌ水溶液（２ml）で１に調整した。混合物を１：１ ＣＨＣｌ３：ＩＰＡ（３ｘ１ml）で抽出した。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、１２mg（収率８６％）を得た。
Figure 2009507884
４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルの調製：
ヨウ化メチル（０．７２ml、１１．５mmol、１．１当量）を、アセトン（２０ml）中の４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（２ｇ、１０．５mmol、１当量）及び炭酸カリウム（１．３ｇ、１５．７mmol、１．５当量）の攪拌溶液に室温で１０分間かけて滴下し、混合物を１６時間加熱還流した。溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（２０ml）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（２０ml）及び水（２０ml）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空下で除去して、４−メトキシ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル、１．１ｇ（収率４９％）を得た。
Figure 2009507884
実施例１５
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例１４、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 505.29 (M+H+)を調製した。工程５を、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例１６
４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例１４、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 539.27 (M+H+)を調製した。工程５を、３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例１７
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例１４、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 535.33 (M+H+)を調製した。工程５を、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例１８
４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例１４、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 539.26 (M+H+)を調製した。工程５を、３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例１９
２−フルオロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１４、工程１〜６と同様にして、２−フルオロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 489.08 (M+H+)を調製した。工程５を、３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−フルオロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例２０
２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１４、工程１〜６と同様にして、２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 515.37 (M+H+)を調製した。工程５を、２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例２１
２−クロロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１４、工程１〜６と同様にして、２−クロロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 555.3 (M+H+)を調製した。工程４を、４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステルを用いて実施し、２−クロロ−４−［（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルを得た。これを、工程５において３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、２−クロロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例２２
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例２１、工程１〜６と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 551.28 (M+H+)を調製した。工程５を、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例２３
２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例２１、工程１〜６と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、 m/z (ES+): 555.25 (M+H+)を調製した。工程５を、３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例２４
２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例２１、工程１〜６と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 505.29 (M+H+)を調製した。工程５を、３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例２５
２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例２１、工程１〜６と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 521.1 (M+H+)を調製した。工程５を、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例２６
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１４、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 487.29 (M+H+)を調製した。工程４を、４−アミノ−安息香酸エチルエステルを用いて実施し、４−［（４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステルを得た。これを、工程５で、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例２７
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例２６、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 517.32 (M+H+)を調製した。工程５を、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例２８
４−｛［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例２６、工程１〜６と同様にして、４−｛［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 497.35 (M+H+)を調製した。工程５を、２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例２９
４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例２６、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 471.15 (M+H+)を調製した。工程５を、３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例３０
４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例１４、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、MS (ISP): m/e = 488.9 (M-H)を調製した。工程１を、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルから出発して実施し、それを２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルに還元した（実施例３４参照）。工程２で、これを保護して、２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル６−メチルエステルとし、次に、工程３で、それを２，３−ジヒドロ−インドール−１，６−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステルに加水分解した。工程４を、４−アミノ−安息香酸エチルエステルを用いて実施し、４−［（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステルを得た。これを、工程５で、３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を得て、それを工程６で加水分解した。
実施例３１
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例３０、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、MS (ISP): m/e = 485.2 (M-H)を調製した。工程５を、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例３２
４−｛［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例３０、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、MS (ISP): m/e = 505.1 (M-H)を調製した。工程５を、３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例３３
４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例３０、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、MS (ISP): m/e = 439.3 (M-H)を調製した。工程５を、３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例３４
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
標記化合物をスキーム４で説明したように調製した。
工程１：
酢酸（７．５ml）中のインドール−６−カルボン酸メチルエステル（５３４mg、３．０５mmol）の溶液を０℃に冷却した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５８０mg、９．２mmol、３当量）を加え、混合物を１５℃で４０分間撹拌した。更にシアノ水素化ホウ素ナトリウム（１９３mg、３．０５mmol、１当量）のアリコートを加え、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル４９４mg（７７％）を明黄色固体として得た。これを以下の反応でそのまま使用した。
工程２：
ジクロロメタン（６６ml）及びピリジン（１．６ml）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（１．３４ｇ、７．６mmol）の溶液を、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１．８３ｇ、７．６mmol、１当量）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次にジクロロメタンで希釈し、水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）で精製し、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル２．２ｇ（収率７７％）を得た。
Figure 2009507884
工程３：
メタノール（６ml）及びテトラヒドロフラン（６ml）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（２．２ｇ、５．８mmol）の懸濁液を、３Ｎ ＫＯＨ（６ml、３当量）で処理し、室温で２４時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水性スラリーをｐＨ３となるように３Ｎ ＨＣｌで処理した。白色沈殿物を濾過し、メタノール及び水で洗浄し、高真空下で乾燥して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸１．９ｇ（８８％）をオフホワイトの固体として得た。これを以下の反応でそのまま使用した。
工程４：
アセトン（０．９ml）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（３０mg、０．０８２mmol）の溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（０．０２５ml、２．４当量）及び塩化シアヌル（１８mg、０．０９８mmol、１．２当量）で処理し、室温で２時間撹拌した。次に４−クロロ−フェニル−アミン（１２mg、０．０９８mol、１．２当量）を加え、混合物を１２時間室温で撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール（２．５ml）に溶解し、分取ＨＰＬＣ（ＺＯＲＢＡＸ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８，２１．２ｘ５０ｍｍ、５μｍ、勾配アセトニトリル／水＋０．１％ギ酸）で精製した。１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド１０．６mg（２７％）を白色固体として得た。
Figure 2009507884
実施例３５
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸フェニルアミド
実施例３４、工程１〜４と同様にして、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸フェニルアミド、MS (ISP): m/e = 441.0 (M-H)を調製した。工程４を、アニリンを用いて実施した。
実施例３６
４−［（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸
実施例３４、工程１〜４と同様にして、４−［（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸、MS (ISP), m/e = 421.1 (M-H)を調製した。工程２を、ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを得て、それを工程３で１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸に加水分解した。
工程４を以下のとおり行った。：
１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４０mg、０．１３mmol）を、ジクロロメタン（５ml）及びＤＭＦ（１ml）中の塩化チオニル（６３mg、０．５３mmol、４当量）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に溶媒を除去した。粗塩化アシルをジクロロメタン（５ml）に再溶解し、４−アミノ安息香酸メチルエステル（８０mg、０．５３mmol、４当量）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に溶媒を除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、４−［（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル４２mg（７３％）を白色固体として得た。
Figure 2009507884
次に、実施例１４と同様にして、工程５で、４−［（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステルを、４−［（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸に加水分解した。
実施例３７
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド
実施例１３、工程１〜４と同様にして、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド、MS (ISP), m/e = 509.1 (M-H)を調製した。工程１を、４−アミノ−ベンゾニトリルを用いて実施し、１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを得て、工程２で、それを２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドに還元した。工程３で、これを５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドに結合させ、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミドを得て、工程４で、それをアジ化アンモニウムと反応させることにより、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミドに変換した。
実施例３８
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド
スキーム９で説明したように、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミドを調製した。
工程１：
ジメチルスルホキシド（３ml）中のヒドロキシルアミン塩酸塩（２２３mg、３．２１mmol、５当量）の溶液を、トリエチルアミン（０．４５ml、３．２１mmol、５当量）で処理し、室温で５分間撹拌した。白色沈殿物を濾別し、濾液に、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−シアノ−フェニル）−アミド（実施例３７、工程１〜３で説明したように調製）（３００mg、０．６４mmol、１当量）を加えた。混合物を７５℃で１時間１５分間撹拌した。次に反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機相を０．５Ｎ ＨＣｌで３回抽出した。合わせた水相を１Ｎ ＮａＯＨでｐＨ９〜１０に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−フェニル］−アミド２６１mg（８１％）を白色固体として得て、それを以下の反応にそのまま使用した。
Figure 2009507884
工程２：
ジメチルホルムアミド（３．５ml）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（Ｎ−ヒドロキシカルバミイミドイル）−フェニル］−アミド（２５４mg、０．５１mmol）の溶液を、ピリジン（０．０４ml、１当量）で処理し、混合物を０℃に冷却した。クロロギ酸２−エチルヘキシルエステル（９８mg、０．５１mmol、１当量）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に水でクエンチした。スラリーを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。粗化合物をキシレンに懸濁させ、２時間加熱還流した。室温に冷却後、固体を濾過し、高真空下で乾燥し、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド１１４mg（４３％）を白色固体として得た。
Figure 2009507884
実施例３９
１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド
実施例３４、工程１〜４と同様にして、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド、MS (ISP), m/e = 539.0 (M-H)を調製した。工程４を、１−（４−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを用いて実施した。
１−（４−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノールを、スキーム１５で説明したように調製した。
Figure 2009507884
スキーム１５
工程１：
テトラヒドロフラン（３５ml）中の４−ニトロ−ベンズアルデヒド（２．５ｇ、１７mmol）の溶液を、トリメチル−トリフルオロメチル−シラン（テトラヒドロフラン中２Ｎ、１０ml、２０mmol、１．２当量）で処理し、０℃に冷却した。フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（テトラヒドロフラン中１Ｎ、１．７０ml、２mmol）を加えると、溶液は鮮橙色に、次に黒色になった。混合物を、０℃で１０分間、次に室温で１時間撹拌した。混合物を３Ｎ ＨＣｌ（６ml）でクエンチし、室温で一晩撹拌した。次に反応物を酢酸エチル及びブラインで希釈し、２相を分離した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）で精製し、２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノール２．１ｇ（５７％）を黄色固体として得た。
Figure 2009507884
工程２：
エタノール（１００ml）及びテトラヒドロフラン（３７ml）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−ニトロ−フェニル）−エタノール（２．０ｇ、９mmol）の溶液を、アルゴン下、Ｐｄ／Ｃ（２５０mg）及びヒドラジン水和物（水中８０％、６．１５ml、１２７mmol、１４当量）で処理した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に黒色固体を濾過し、溶媒を蒸発させた。１−（４−アミノ−フェニル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノール１．８ｇ（１００％）を明黄色の潮解性固体として得た。
Figure 2009507884
実施例４０
２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
スキーム５及び７で説明したように、２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を調製した。
工程１：
水（５０ml）中の水酸化リチウム一水和物（５．４２ｇ、１４１mmol、３当量）を、テトラヒドロフラン（２００ml）中のキノリン−７−カルボン酸メチルエステル（８．８ｇ、４７mmol）の溶液に加え、溶液を室温で１６時間撹拌した。テトラヒドロフランを減圧下で蒸発させ、溶液を１Ｎ ＨＣｌ（水溶液）（１４１ml）でｐＨ７に調整し、白色沈殿物を生成した。沈殿物を濾過し、水及びヘプタンで洗浄した。固体を真空オーブン中５０℃で乾燥し、キノリン−７−カルボン酸８．４ｇ（収率１００％）を白色固体として得た。
Figure 2009507884
工程２：
ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（６．０３ｇ、１２．９mmol、１．１当量）及びジイソプロピルエチルアミン（３．１９ｇ、１２．９mmol、１．１当量）を、テトラヒドロフラン（１００ml）中のキノリン−７−カルボン酸（２．０３ｇ、１１．７５mmol）の溶液に加え、得られた混合物を１０分間撹拌した。テトラヒドロフラン（２０ml）中の４−アミノ−２−クロロ安息香酸メチルエステル（２．４０ｇ、１２．９mmol、１．１当量）を加え、混合物を１６時間還流した。追加のブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１．１０ｇ、２．３６mmol、０．２当量）及びジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｇ、４．７mmol、０．４当量）を加え、混合物を更に１６時間還流した。混合物を蒸発させ、次にイソプロパノール（１００ml）に溶解した。水（５ml）及び６０％過塩素酸水溶液（０．５ml）を加え、混合物を２４時間還流した。混合物を熱いうちに濾過し、次に室温に冷却すると、結晶質固体が生成した。固体を濾過し、冷イソプロパノール（２０ml）及びジクロロメタン（２０ml）で洗浄し、２−クロロ−４−［（キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル１．４２ｇ（収率３５％）を黄褐色固体として得た。
Figure 2009507884
工程３：
水（１．５ml）、６０％過塩素酸水溶液（０．０１ml）及びペンタメチルシクロペンタジエニル−イリジウム（III）クロリド二量体）（１１６mg、０．１４５mmol、０．０５当量）を、脱気イソプロパノール（１００ml）中の２−クロロ−４−［（キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（１．４２ｇ、４．１７mmol）に窒素雰囲気下で加え、混合物を４８時間還流した。混合物を蒸発させて黄褐色固体を得た。固体を、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１：９ tert−ブチル−メチルエーテル：ジクロロメタン〜１：１：８ tert−ブチル−メチルエーテル：メタノール：ジクロロメタン）で精製した。画分を合わせて、２−クロロ−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル０．４３４ｇ（収率３０％）を黄褐色固体として得た。
Figure 2009507884
工程４：
３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（０．０２７ｇ、０．１３７mmol、１．０５当量）を、ジクロロメタン（２ml）中の２−クロロ−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−安息香酸メチルエステル（０．０４５ｇ、０．１３０mmol）及びピリジン（０．１ml）の混合物に加え、混合物を１６時間振とうした。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム（２ml）及び１Ｍ ＨＣｌ水溶液（２ml）で洗浄し、次に硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を蒸発させて、粗２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル０．０９７ｇを赤色油状物として得た。この物質を更に精製しないで次の工程に使用した。LC @215nm; Rt 1.64: 100%, m/z (ES+): 502 (M+H).
工程５：
３Ｍ水酸化カリウム溶液（２ml）を、ＭｅＯＨ（２ml）及びテトラヒドロフラン（１ml）中の粗２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステル（０．０９７ｇ、０．１３mmol）の溶液に加え、混合物を１６時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、溶液を３Ｍ ＨＣｌ溶液（３ml）で中和し、白色沈殿物を生成した。沈殿物を濾過し、ヘプタンで洗浄した。次に固体を真空下で乾燥して、２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸０．０３７ｇを赤色固体として得た。
Figure 2009507884
実施例４１
２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４０、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 539.18 (M+H+)を調製した。工程４を、３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４２
２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４０、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 539.17 (M+H+)を調製した。工程４を、３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４３
２−クロロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４０、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 539.24 (M+H+)を調製した。工程４を、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４４
２−クロロ−４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４０、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 537.24 (M+H+)を調製した。工程４を、４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４５
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４０、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 535.25 (M+H+)を調製した。工程４を、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４６
２−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４０、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 515.29 (M+H+)を調製した。工程４を、２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４７２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４０、工程１〜５と同様にして、２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 505.23 (M+H+)を調製した。工程４を、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸メチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４８
２−フルオロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４０、工程１〜５と同様にして、２−フルオロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 473.24 (M+H+)を調製した。工程２を、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルエステルを用いて実施し、２−フルオロ−４−［（キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステルを得て、工程３において、それを２−フルオロ−４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステルに還元した。工程４を、３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−フルオロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例４９
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例４８、工程１〜５と同様にして、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 489.23 (M+H+)を調製した。工程４を、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例５０
２−フルオロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４８、工程１〜５と同様にして、２−フルオロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 499.31 (M+H+)を調製した。工程４を、２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−フルオロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例５１
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例４８、工程１〜５と同様にして、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 519.26 (M+H+)を調製した。工程４を、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例５２
４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例４８、工程１〜５と同様にして、４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 521.17 (M+H+)を調製した。工程４を、４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例５３
４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例４８、工程１〜５と同様にして、４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 523.18 (M+H+)を調製した。工程４を、３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例５４
２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例４８、工程１〜５と同様にして、２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、m/z (ES+): 523.29 (M+H+)を調製した。工程４を、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例５５
４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例４８、工程１〜５と同様にして、４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸、m/z (ES+): 523.22 (M+H+)を調製した。工程４を、３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例５６
１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド
実施例４０、工程１〜４及び実施例１３、工程４と同様にして、１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド、MS (ISP): m/e = 561.1 (M-H) を調製した。
実施例４０と同様にして、工程２で、キノリン−７−カルボン酸を４−アミノ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルと反応させ、工程３で、得られたキノリン−７−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドに還元した。工程４で、これを３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドと結合させ、１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを得た。
次に、実施例１３、工程４と同様にして、１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸（４−シアノ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−アミドを、塩化アンモニウム及びアジ化ナトリウムと反応させて、１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミドに変換した。
実施例５７
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
スキーム６で説明したように、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を調製した。
工程１：
イソプロパノール（９．５ml）及び水（０．５ml）の脱気混合物中のビス（ペンタメチル−シクロペンタジエンイリジウムジクロリド）（３２mg、０．０２当量）の溶液に、キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（３７４mg、２．００mmol）及び過塩素酸（水中７０％、０．０２ml、０．１当量）を加えた。混合物を８５℃で１７時間撹拌し、次に溶媒を蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）で精製し、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル３０５mg（８０％）を白色固体として得た。
Figure 2009507884
工程２：
テトラヒドロフラン（２０ml）中の１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、９．３mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（１．１９ｇ、９．３mmol、１当量）及びジ−tertブチル−ジカルボナート（２．０２ｇ、９．３mmol、１当量）で処理した。混合物を一晩加熱還流し、次に溶媒を除去した。３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル７−メチルエステルを、粗のまま以下の反応で使用した。
工程３：
メタノール（３０ml）中の粗３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル７−メチルエステル（２．７ｇ、９．２mmol）の溶液を、３Ｎ ＮａＯＨ（１０ml、３０mmol、３．３当量）で処理し、室温で５時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、残留スラリーを３Ｎ ＨＣｌ（１０ml）で処理した。白色沈殿物を濾過し、水で洗浄し、高真空下で乾燥し、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル２．５ｇ（９７％）を白色固体として得た。
Figure 2009507884
工程４：
ジメチルホルムアミド（２０ml）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１，７−ジカルボン酸１−tert−ブチルエステル（１．０ｇ、３．６１mmol）の溶液を、ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｇ、３．９７mmol、１．１当量）、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（１．２７ｇ、３．９７mmol、１．１当量）及び４−アミノ−安息香酸エチルエステル（０．６５ｇ、３．９７mmol、１．１当量）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、次に溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）で精製して、７−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル１．１ｇ（７０％）を白色固体として得た。MS (ISP): m/e = 423.1 (M-H).
トリフルオロ酢酸（５ml）中の７−（４−エトキシカルボニル−フェニルカルバモイル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１ｇ、２．５mmol）の溶液を、室温で２時間撹拌した。次に溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン中に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル勾配）で精製して、４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル７９０mg（９７％）を白色固体として得た。
Figure 2009507884
工程５：
ジクロロメタン（５ml）及びピリジン（０．１５ml）中の４−［（１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（１４０mg、０．４３mmol）の溶液を、５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリド（１５９mg、０．６６mmol、１．５当量）で処理し、室温で１７時間撹拌した。次に溶媒を蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／エーテル ９：１）で精製して、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル２２７mg（１００％）を白色泡状物として得た。
Figure 2009507884
工程６：
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを、先に実施例４０、工程５で記載したのと同様に加水分解し、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を得た。MS (ISP): m/e = 499.0 (M-H).
実施例５８
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例５７、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、MS (ISP): m/e = 469.0 (M-H)を調製した。工程５を、３−クロロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例５９
４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例５７、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、MS (ISP): m/e = 503.0 (M-H)を調製した。工程５を、３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例６０
４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例５７、工程１〜６と同様にして、４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸、MS (ISP): m/e = 453.2 (M-H)を調製した。工程５を、３−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例６１
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
スキーム１６で説明したように、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を調製した：
Figure 2009507884
スキーム１６
工程１：
テトラヒドロフラン（２ml）中の４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸エチルエステル（１００mg、０．３２mmol）の溶液を、ＮａＨ（油中５５％分散、７８mg、１当量）で処理し、室温で２５分間撹拌した。次に混合物を５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニルクロリドで処理し、室温で４時間撹拌した。反応を１Ｎ ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル、MS (ISP): m/e = 511.3 (M-H)を、以下の反応でそのまま使用した。
工程２：
テトラヒドロフラン（１．５ml）及びメタノール（０．５ml）中の４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（７０mg、０．１４mmol）の溶液を、１Ｎ ＬｉＯＨ水溶液（０．５ml）で処理した。混合物を室温で４時間撹拌し、次に１Ｎ ＨＣｌ（０．５ml）で酸性化した。メタノール及びテトラヒドロフランを蒸発させ、残留スラリーを酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール勾配）で精製して、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸１７mg（２５％）を明黄色固体として得た。
Figure 2009507884
実施例６２
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム４で説明したように調製した。
工程１：
実施例３４、工程１と同様にして、４−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを、４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルに還元した。黄色固体、 MS (ISP): m/e 192.1 (M+H).
工程２：
実施例３４、工程２と同様にして、４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを得た。ピンク色固体、MS (ISP): m/e 396.1 (M+H).
工程３：
実施例３４、工程３と同様にして、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを加水分解し、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を得た。明黄色固体、MS (ISP) : m/e 382.2 (M+H).
工程４：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．５ml）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１５０mg、０．３９３mmol）、４−アミノ安息香酸エチル（１３０mg、０．７８６mmol）、４−メチルモルホリン（１９９mg、１．９６mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（２２４mg、０．５８９mmol）の溶液を、室温で１５分間撹拌し、次に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４９mg、０．３９mmol）を加え、溶液を６０℃で１８時間撹拌した。冷却後、反応混合物を水、ヘプタン及び酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（１９０mg、９１％）を製造した。白色固体、MS (ISP): m/e 529.2 (M+H).
工程５：
エタノール（２ml）及び３Ｍ水酸化カリウム水溶液（０．３５ml、１．０５mmol）中の４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステル（１８５mg、０．３５０mmol）の懸濁液を、５０℃で１８時間加熱し、次に揮発性物質を蒸留により除去した。残留物を水（２ml）に取り、２Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ１にした。沈殿物を濾過により回収し、乾燥し、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸（１３９mg、７６％）を製造した。オフホワイト固体、MS (ISP): m/e 499.1 (M-H).
４−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルの調製：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２５ml）中の４，５−ジメチル−３−ニトロ安息香酸（Helv. Chim. Acta 1980, 37, 385； ２．５０ｇ、１２．８mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．６６ｇ、３０．７mmol）の溶液を、１４０℃で４時間加熱し、次に揮発性物質を蒸留により除去した。残留物をテトラヒドロフラン（１０ml）及びメタノール（１０ml）に取り、次にラネーニッケル（水性懸濁液、１ml）及びヒドラジン水和物（１．８５ｇ、５７．６mmol）を、３０分間かけて３回に分けて５０℃で加え、反応を５０℃で更に９０分間保持した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾液を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル ２：１）に付して、４−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（１．６８ｇ、６９％）を製造した。白色固体、MS (ISP): m/e 190.3 (M+H).
実施例６３
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例６２、工程１〜５で記載したように、標記化合物、MS (ISP): m/e 517.2 (M-H)を製造した。工程４を、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルを用いて実施し、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例６４
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例６２、工程１〜５で記載したように、標記化合物、MS (ISP): m/e 533.0 (M-H)を製造した。工程４を、４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチルを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例６５
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
工程１：
ボランテトラヒドロフラン錯体（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、２１ml、２１mmol）を、テトラヒドロフラン中の８−ブロモ−１，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−２−オン（J Chem. Soc. (C) 1969, 183に記載された一般手順と同様にして、７−ブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オンから調製；１．００ｇ、４．１７mmol）溶液に加え、溶液を２時間加熱還流した。冷却後、メタノール（２１ml）を加え、揮発性物質を蒸留により除去した。残留物を、５％エタノール性硫酸溶液（１２ml）に取り、２時間加熱還流し、次に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０に塩基性化し、水及び酢酸エチルに分配した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル ２：１）に付して、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（８６５mg、９２％）を得た。白色固体、MS (ISP) m/e 226.1 (M+H).
工程２：
実施例３４、工程２と同様にして、８−ブロモ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、８−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピンを得た。オフホワイトの固体、MS (ISP): m/e 430.2 (M+H).
工程３
トルエン（６ml）及びメタノール（６ml）中の８−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン（１．２０ｇ、２．７８mmol）、トリエチルアミン（７０３mg、６．９６mmol）及びジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィン）フェロセン］パラジウム（II）ジクロロメタン錯体（１２０mg、０．２７８mmol）の溶液を、一酸化炭素雰囲気下（１００bar）、１１０℃で１８時間加熱し、次に反応混合物を濃縮した。残留物をクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル ２：１）に付して、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステル（７０９mg、６２％）を得た。白色固体、MS (ISP): m/e 410.1 (M+H).
工程４：
実施例３４、工程３と同様にして、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸メチルエステルを加水分解し、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸を得た。明黄色固体、MS (ISP) : m/e 394.1 (M-H) .
工程５：
実施例６２、工程４と同様にして、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボン酸を４−アミノ安息香酸エチルと反応させ、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得た。明褐色固体、MS (ISP) 543.2 (M+H).
工程６：
実施例６２、工程５と同様にして、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルの加水分解により、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を製造した。白色固体、MS (ISP): m/e 515.3 (M+H).
実施例６６
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例６５、工程１〜６で記載したように、標記化合物、MS (ISP): m/e 531.1 (M-H)を製造した。工程５を、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルを用いて実施し、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例６７
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例６５、工程１〜６で記載したように、標記化合物、MS (ISP): m/e 547.1 (M-H)を製造した。工程５を、４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチルを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程６で加水分解した。
実施例６８
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
標記化合物をスキーム４で説明したように調製した。
工程１：
実施例３４、工程１と同様にして、３−メチル−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステル（Bioorg. Med. Chem. Lett. 1998, 8, 1867）を、３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルに還元し、それを次の工程で直接使用した。
工程２：
実施例３４、工程２と同様にして、３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを、５−クロロ−２−メトキシベンゼンスルホニルクロリドと反応させ、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを得た。オフホワイトの固体、MS (ISP): m/e 395.9 (M+H).
工程３：
実施例３４、工程３と同様にして、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸メチルエステルを加水分解し、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を得た。明黄色固体、MS (ISP): m/e 379.9 (M-H).
工程４：
実施例６２、工程４と同様にして、１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を、４−アミノ安息香酸エチルと反応させ、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得た。白色泡状物、MS (ISP) 529.1 (M+H).
工程５：
実施例６２、工程５と同様にして、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルの加水分解により、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸を製造した。白色固体、MS (ISP): m/e 499.1 (M-H).
実施例６９
４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸
実施例６８、工程１〜５で記載したように、標記化合物、MS (ISP): m/e 517.2 (M-H)を製造した。工程４を、４−アミノ−２−フルオロ安息香酸エチルを用いて実施し、４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例７０
２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例６８、工程１〜５で記載したように、標記化合物、MS (ISP): m/e 533.0 (M-H)を製造した。工程４を、４−アミノ−２−クロロ安息香酸エチルを用いて実施し、２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得て、それを工程５で加水分解した。
実施例７１
４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
工程１：
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（１．００ｇ、６．２０mmol）、４−アミノ安息香酸tert−ブチル（１．２０ｇ、６．２０mmol）、４−メチルモルホリン（３．１４ｇ，３１．０mmol）及びＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロ−ホスフェート（３．５３ｇ、９．３１mmol）の溶液を、室温で１５分間撹拌し、次に４−（ジメチルアミノ）ピリジン（７５８mg、６．２０mmol）を加え、溶液を６０℃で３日間撹拌した。冷却後、反応混合物を水、ヘプタン及び酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル勾配）に付して、続いてジクロロメタン中で粉砕して、４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸tert−ブチルエステル（６２９mg、３０％）を得た。白色固体、MS (ISP): m/e 337.2 (M+H).
工程２：
４−［（１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸tert−ブチルエステル（２００mg、０．５９５mmol）及びテトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（２０mg、０．０５９mmol）の懸濁液を、５０％水酸化ナトリウム水溶液（０．３０ml、７．４mmol）で処理し、次に５分後、２−メトキシ−５−メチルベンゼンスルホニルクロリド（０．１９７mg、０．８９２mmol）を加え、２相混合物を１時間室温で撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。クロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン−酢酸エチル勾配）により、４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（３０９mg、１００％）を製造した。オフホワイトの固体、MS (ISP): m/e 521.3 (M+H).
工程３：
塩化水素溶液（１，４−ジオキサン中４Ｍ、５ml）中の４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステル（３０５mg、０．５８５mmol）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌し、次に沈殿物を濾過により回収し、酢酸エチルで洗浄して、４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸（２１１mg、７８％）を得た。ピンク色固体、MS (ISP): m/e 463.1 (M-H).
実施例７２
４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例７１、工程１〜３で記載したように、標記化合物、MS (ISP): m/e 453.1 (M-H)を製造した。工程２を、３−クロロベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを得て、それを工程３で加水分解した。
実施例７３
４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸
実施例７１、工程１〜３で記載したように、標記化合物、MS (ISP): m/e 447.1 (M-H)を製造した。工程２を、３，５−ジメチルベンゼンスルホニルクロリドを用いて実施し、４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸tert−ブチルエステルを得て、それを工程３で加水分解した。
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング剤は常法により製造することができる：
成分 １錠当たり
核：
式（Ｉ）の化合物 １０．０mg ２００．０mg
微晶質セルロース ２３．５mg ４３．５mg
含水乳糖 ６０．０mg ７０．０mg
ポビドンＫ３０ １２．５mg １５．０mg
グリコールデンプンナトリウム １２．５mg １７．０mg
ステアリン酸マグネシウム １．５mg ４．５mg
（核重量） １２０．０mg ３５０．０mg
フィルム：
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．５mg ７．０mg
ポリエチレングリコール６０００ ０．８mg １．６mg
タルク １．３mg ２．６mg
酸化鉄（黄色） ０．８mg １．６mg
二酸化チタン ０．８mg １．６mg
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、混合物を水中のポリビニルピロリドンの溶液で造粒する。顆粒をグリコールデンプンナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮してそれぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記フィルムコーティングの水溶液／懸濁液を核に塗布する。
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤を常法により製造できる：
成分 １カプセル当たり
式（Ｉ）の化合物 ２５．０mg
乳糖 １５０．０mg
トウモロコシデンプン ２０．０mg
タルク ５．０mg
成分を篩にかけ、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有することができる：
式（Ｉ）化合物 ３．０mg
ポリエチレングリコール４００ １５０．０mg
酢酸 ｐＨ５．０にするのに十分な量
注射液用水 １．０mlになる量
活性成分をポリエチレングリコール４００及び注射用水（一部）の混合物に溶解する。ｐＨを酢酸で５．０に調整する。水の残量を加えて、容量を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、減菌する。
実施例Ｄ
以下の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤は常法により製造できる：
カプセル内容物
式（Ｉ）の化合物 ５．０mg
黄ろう ８．０mg
硬化大豆油 ８．０mg
部分的硬化植物油 ３４．０mg
大豆油 １１０．０mg
カプセル内容物の重量 １６５．０mg
ゼラチンカプセル
ゼラチン ７５．０mg
グリセロール８５％ ３２．０mg
Karion83 ８．０mg（乾燥重量）
二酸化チタン ０．４mg
酸化鉄黄 １．１mg
活性成分を、温かく溶融している他の成分に溶解し、混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセルを通常の手順により処理する。
実施例Ｅ
以下の成分を含有するサッシェは常法により製造できる：
式（Ｉ）の化合物 ５０．０mg
乳糖、微粉末 １０１５．０mg
微晶質セルロース（AVICEL PH 102） １４００．０mg
カルボキシメチルセルロースナトリウム １４．０mg
ポリビニルピロリドン Ｋ３０ １０．０mg
ステアリン酸マグネシウム １０．０mg
風味添加剤 １．０mg
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水中のポリビニルピロリドンの混合物とともに造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び風味添加剤と混合し、サッシェに充填する。

Claims (38)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009507884
    ［式中、
    Ｘは、ＮまたはＣＲ８であり；
    Ｙは、ＮまたはＣＲ９であり；
    Ａは、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）Ｃ（Ｒ１８Ｒ１９）−または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−であり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、互いに独立して、水素、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２またはＮ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）または低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）（式中、低級アルキルは、場合によりヒドロキシ、低級アルコキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で置換されている）であり；
    Ｒ６は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
    Ｒ７は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
    Ｒ８は、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオン、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシド、ＳＯ３Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾリル、３−ヒドロキシ−ピラン−４−オン−イルまたはＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ（式中、低級アルキルは、場合によりヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で置換されており、そしてフルオロ低級アルキルは、場合によりヒドロキシで置換されている）であり；
    Ｒ９は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシまたはヒドロキシ低級アルキルであり；
    Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８、Ｒ１９は、互いに独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルキル、フルオロ低級アルコキシ、ヒドロキシ低級アルキルまたはシアノである］
    で示される化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステル。
  2. Ｒ８が、水素、ハロゲン、シアノ、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシ、フルオロ低級アルコキシ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）、低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（低級アルキル）２−Ｓ（Ｏ）２、ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）−Ｃ（Ｏ）、Ｎ（低級アルキル）２−Ｃ（Ｏ）、低級アルコキシ−Ｃ（Ｏ）、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾール−２−イル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］チアジアゾール−３−イル−５−オン、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−チオン、３Ｈ−［１，２，３，５］オキサチアジアゾール−４−イル−２−オキシド、ＳＯ３Ｈ、３−ヒドロキシ−イソオキサゾール、３−ヒドロキシ−ピラン−４−オンまたはＰ（Ｏ）（ＯＣＨ２ＣＨ３）ＯＨ［式中、低級アルキルは、場合によりヒドロキシ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ，低級アルキル）またはＮ（低級アルキル）２で置換されており、そしてフルオロ低級アルキルは、場合によりヒドロキシで置換されている］である、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキル、低級アルコキシまたはフルオロ低級アルコキシである、請求項１〜２のいずれかに記載の化合物。
  4. Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が、互いに独立して、水素、ハロゲン、低級アルキル、フルオロ低級アルキルまたは低級アルコキシである、請求項１〜３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｒ１が、水素または低級アルコキシである、請求項１〜４のいずれかに記載の化合物。
  6. Ｒ２が、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはフルオロ低級アルキルである、請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. Ｒ３が、水素またはハロゲンである、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
  8. Ｒ４が、水素、ハロゲン、低級アルキルまたはフルオロ低級アルキルである、請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. Ｒ５が、水素または低級アルコキシである、請求項１〜８のいずれかに記載の化合物。
  10. Ｒ６が、水素、低級アルキルまたは低級アルコキシである、請求項１〜９のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ６が、水素または低級アルコキシである、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物。
  12. Ｒ６が水素である、請求項１〜１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ｒ７が、水素、ハロゲンまたはフルオロ低級アルキルである、請求項１〜１２のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ７が、水素またはハロゲンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の化合物。
  15. ＸがＣＲ８であり、Ｒ８が請求項１に定義のとおりである、請求項１〜１４のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ８が、水素、ハロゲン、ＣＯＯＨ、１Ｈ−テトラゾリル、４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オン、またはヒドロキシで置換されているフルオロ低級アルキルである、請求項１５に記載の化合物。
  17. Ｒ８が、ＣＯＯＨまたは４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル−５−オンである、請求項１６に記載の化合物。
  18. ＹがＣＲ９であり、Ｒ９が請求項１に定義のとおりである、請求項１〜１７のいずれかに記載の化合物。
  19. Ｒ９が、水素、ハロゲンまたはフルオロ低級アルキルである、請求項１８に記載の化合物。
  20. Ｒ９が、水素またはハロゲンである、請求項１９に記載の化合物。
  21. Ａが、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）Ｃ（Ｒ１６Ｒ１７）−または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が請求項１に定義のとおりである、請求項１〜２０のいずれかに記載の化合物。
  22. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７が、互いに独立して水素または低級アルキルである、請求項２１に記載の化合物。
  23. Ａが、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）−、−Ｃ（Ｒ１０Ｒ１１）Ｃ（Ｒ１２Ｒ１３）Ｃ（Ｒ１４Ｒ１５）−または−Ｃ（Ｒ１０）＝Ｃ（Ｒ１１）−であり、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が請求項１に定義のとおりである、請求項１〜２１のいずれかに記載の化合物。
  24. Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５が水素である、請求項２３に記載の化合物。
  25. ２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    １−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
    ２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ２−フルオロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−フルオロ−４−｛［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［４−メトキシ−１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［４−メトキシ−１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸フェニルアミド；
    ４−［（１−ベンゼンスルホニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル）−アミノ］−安息香酸；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−フェニル］−アミド；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（２，２，２−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル］−アミド；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−フルオロ−４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ２−フルオロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ４−｛［１−（４−ジフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    １−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−３−トリフルオロメチル−フェニル］−アミド；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；及び
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    より成る群から選ばれる、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステル。
  26. ２−クロロ−４−｛［１−（３，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−フルオロ−４−｛［１−（３−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    １−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸［４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−フェニル］−アミド；
    ２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ２−フルオロ−４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ４−｛［１−（３，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリン−７−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；及び
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    より成る群から選ばれる、請求項１〜２５のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステル。
  27. ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−４−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｂ］アゼピン−８−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−２−フルオロ−安息香酸；
    ２−クロロ−４−｛［１−（５−クロロ−２−メトキシ−ベンゼンスルホニル）−３−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（２−メトキシ−５−メチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    ４−｛［１−（３−クロロ−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；及び
    ４−｛［１−（３，５−ジメチル−ベンゼンスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−カルボニル］−アミノ｝−安息香酸；
    より成る群から選ばれる、請求項１〜２４のいずれかに記載の化合物ならびに薬学的に許容されるその塩およびエステル。
  28. ａ）式（IV）：
    Figure 2009507884
    で示される化合物を、式（Ｖ）：
    Figure 2009507884
    で示される化合物と反応させること、または、
    ｂ）式（VI）：
    Figure 2009507884
    で示される化合物を、式（VII）：
    Figure 2009507884
    で示される化合物と反応させること［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、ＸおよびＹは、請求項１〜２７のいずれかに定義のとおりである］
    を含む、請求項１〜２７のいずれかに定義した式（Ｉ）の化合物の製造方法。
  29. 請求項２７に記載の方法により製造された、請求項１〜２８のいずれかに記載の化合物。
  30. 請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容される担体および／または佐剤を含む医薬組成物。
  31. 治療活性物質として使用するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
  32. Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の予防および／または治療のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物。
  33. Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置、特に高血糖、耐糖能異常、糖尿病および関連病変、インスリン非依存性真性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全および腎不全の治療的および／または予防的処置のための方法であって、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物を人間または動物に投与することを含む方法。
  34. Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。
  35. 高血糖、耐糖能異常、糖尿病および関連病変、インスリン非依存性真性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全および腎不全の治療的および／または予防的処置のための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。
  36. Ｌ−ＣＰＴ１インヒビターにより調節される疾患の治療的および／または予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。
  37. 高血糖、耐糖能異常、糖尿病および関連病変、インスリン非依存性真性糖尿病、肥満、高血圧、インスリン抵抗性症候群、メタボリックシンドローム、高脂血症、高コレステロール血症、脂肪肝疾患、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全および腎不全の治療的および／または予防的処置のための医薬を製造するための、請求項１〜２７のいずれかに記載の化合物の使用。
  38. 本明細書前記に定義の発明。
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Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115990A1 (ja) * 2004-05-26 2005-12-08 Eisai R & D Management Co., Ltd. シンナミド化合物
US7799933B2 (en) * 2006-12-21 2010-09-21 Hoffman-La Roche Inc. Sulfonamide derivatives
KR100847448B1 (ko) * 2007-03-22 2008-07-21 한국화학연구원 3-아릴-5-알킬-1,2,4-옥사다이아졸 유도체, 그 제조방법 및이를 포함하는 비만 예방 또는 치료용 조성물
KR101140520B1 (ko) * 2007-06-01 2012-04-30 에프. 호프만-라 로슈 아게 피페리딘-아마이드 유도체
WO2009002433A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Dara Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating skin disorders
JP2011525530A (ja) * 2008-06-24 2011-09-22 ダラ・バイオサイエンシズ，インコーポレイテッド 酵素阻害剤およびその使用
WO2010017827A1 (en) * 2008-08-14 2010-02-18 European Molecular Biology Laboratory 6-substituted 1-sulfonyl-2, 3-dihydro-indole derivatives for the treatment of proliferative diseases
US9512111B2 (en) 2010-11-08 2016-12-06 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of RORγ activity and the treatment of disease
BR112014028017A2 (pt) 2012-05-08 2017-06-27 Lycera Corp composto, composição farmacêutica, método para tratar um distúrbio, método para reduzir a quantidade il-17 em um indivíduo e método para inibir a atividade de ror
EP2847198B1 (en) 2012-05-08 2016-12-14 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror-gamma and the treatment of disease
US9663502B2 (en) 2013-12-20 2017-05-30 Lycera Corporation 2-Acylamidomethyl and sulfonylamidomethyl benzoxazine carbamates for inhibition of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
WO2015095792A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Carbamate benzoxaxine propionic acids and acid derivatives for modulation of rorgamma activity and the treatment of disease
WO2015131035A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma & related therapeutic methods
US9896441B2 (en) 2014-05-05 2018-02-20 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORγ and the treatment of disease
JP6523337B2 (ja) 2014-05-05 2019-05-29 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγのアゴニストとしての使用及び疾患治療のためのベンゼンスルホンアミド及び関連化合物
EP3256450B1 (en) 2015-02-11 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof
JP2018515491A (ja) 2015-05-05 2018-06-14 リセラ・コーポレイションＬｙｃｅｒａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＲＯＲγの作動薬及び疾患の療法として使用するジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンスルホンアミド及び関連化合物
MX2017016134A (es) 2015-06-11 2018-08-15 Lycera Corp Aril dihidro-2h-benzo[b][1,4]oxazina sulfonamida y compuestos relacionados para uso como agonistas de rory y el tratamiento de enfermedad.
JP2018531957A (ja) 2015-10-27 2018-11-01 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． ＲＯＲγＴ阻害薬としての置換二環式ピラゾール化合物及びその使用
WO2017075182A1 (en) 2015-10-27 2017-05-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
EP3368535B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
CN106854172B (zh) * 2016-12-11 2019-04-19 山东轩德医药科技有限公司 一种6-氟-1h-吲哚-4-甲酸甲酯的制备方法
JP2020524718A (ja) * 2017-06-22 2020-08-20 キュラデブ・ファーマ・リミテッドＣｕｒａｄｅｖ Ｐｈａｒｍａ Ｌｉｍｉｔｅｄ ヒトｓｔｉｎｇの複素環式小分子調節因子
GB2572526A (en) * 2017-06-22 2019-10-09 Curadev Pharma Ltd Heterocyclic small molecule modulators of human STING
US20230226228A1 (en) * 2020-05-04 2023-07-20 The Research Foundation For The State University Of New York Positron imaging tomography imaging agent composition and method for detection of bacterial infection

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997048697A1 (en) * 1996-06-19 1997-12-24 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicylic compounds and their use as inhibitors of the production of tnf and cyclic amp phosphodiesterase
EP1218336A2 (en) * 1999-09-20 2002-07-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin concentrating hormone antagonist

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