KR20110044209A - 효소 억제제 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20110044209A
KR20110044209A KR1020117001442A KR20117001442A KR20110044209A KR 20110044209 A KR20110044209 A KR 20110044209A KR 1020117001442 A KR1020117001442 A KR 1020117001442A KR 20117001442 A KR20117001442 A KR 20117001442A KR 20110044209 A KR20110044209 A KR 20110044209A
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ureido
stereoisomer
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KR1020117001442A
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데이비드 미들미스
케네스 제이. 잉골드
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다라 바이오싸이언시즈, 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 심장 기능 상실, 고지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 생식샘자극호르몬 결핍, 당뇨병, 대사 증후군, 고중성지질혈증, 인슐린 내성, 글루코즈 불내성, 비만증, 건선, 아토피 피부병 및 암과 같은 질병 또는 질환의 치료를 위한 화합물 및 방법을 제공한다.

Description

효소 억제제 및 그의 용도{Enzyme inhibitors and the use thereof}
본 발명은 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제를 억제하는 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제와 관련된 질병 또는 질환의 치료서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 (carnitine palmitoyl transferase: CPT)는 여러 개의 기관에서 발견되는 막 결합(membrane bound) 장쇄 아실카르니틴 트랜스퍼라제의 패밀리이고, 미토콘드리아와 같은 세포하 소기관(subcellular organelle) 에 위치한다. CPT1은 외부 미토콘드리아 막에 위치하고 팔미토일 카르니틴과 같은 장쇄 아실카르니틴의 형성에 촉매작용을 한다. CPT1의 세 개의 조직 특이적 이소형(isoform)이 간, 뇌 및 근육에서 확인되었다. 일단 CPT1이 장쇄 아실카르니틴들의 형성에 촉매작용을 하면, 그들은 내부 미토콘드리아 막 단백질 카르니틴-아실카르니틴 트랜스로카제(translocase)에 의해 미토콘드리아 막을 가로질러 운송된다. 내부 미토콘드리아 막에 위치한 CPT2는 장쇄 아실카르니틴의 장쇄 아실-코엔자임 A 에스테르로의 전환을 촉매하고, 이 후 상기 에스테르는 미토콘드리아 기질 내에서 아세틸-코엔자임 A로 산화된다. 아세틸-코엔자임 A는 글루코스신합성 경로(gluconeogenic pathway)에서 주요한 효소인 피루베이트 카르복실라제를 활성화시킨다.
당뇨병 환자들이 지방산의 높은 혈액 수준을 갖는다는 것이 보고되었다. 이러한 지방산은 간에서 산화되어 많은 양의 아세틸-코엔자임 A, ATP, 및 NADH를 생산하고 이는 글루코스신합성 경로의 과다-자극 및 증가된 혈액 내 글루코스 수준을 초래한다. 따라서, CPT1의 억제는 아세틸-코엔자임 A의 양을 감소시킬 것이고, 결과적으로 글루코스신합성 및 혈액 글루코스 수준을 감소시킬 것이다.
미국 특허 제6,444,701호 및 제6,369,073호, 국제 특허공보 WO 2006/092204 및 WO 2008/015081 및 Giannessi 등 (J. Med. Chem. 44:2382 (2001))은 CPT1의 억제제인 다수의 아미노카르니틴 유도체를 개시한다. 그러나, 당 업계에는 더 효과적으로 CPT1을 억제하는 화합물 및 CPT와 관련된 질병을 치료하는 방법에 대한 필요가 아직 남아있다.
발명의 요약
본 발명은 하기 화학식 I의 갖는 CPT1의 억제제인 화합물로서,
RO(CH2)mX (I)
상기 X는
NHCONHCH(CH2CO2)-CH2N(CH3)3 +,
NHCONHCH(CH2CO2H)CH2N(CH3)3 +Y-, 및
NHCONHCH(CH2CO2R1)CH2N(CH3)3 +Y-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 CH3(CH2)n, PhC6H4(CH2)p, 및 Ph(CH2)q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고;
Y-는 음이온이고;
m은 3 내지 14이고;
n은 0 내지 11이고;
p는 0 내지 6이고;
q는 1 내지 9이고;
상기 m ＋ n은 10 내지 14이고;
m ＋ p는 5 내지 9이고; 및
m ＋ q는 8 내지 12;인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물(prodrug), 또는 입체 이성질체에 관한 것이다.
식 I의 상기 화합물의 일 구체예에서, R은 CH3(CH2)n이고, m은 3 내지 14이고, n은 0 내지 11이고, 및 m ＋ n은 10 내지 14이다. 다른 구체예에서, R은 PhC6H4(CH2)P이고, m은 3 내지 9이고, p는 0 내지 6이고, 및 m ＋ p는 5 내지 9이다. 또 다른 구체예에서, R은 Ph(CH2)q이고, m은 3 내지 12이고, q는 1 내지 9이고, 및 m ＋ q는 8 내지 12이다.
또한 본 발명은 하기 식 II를 갖는 CPT1의 억제제인 화합물로서,
R2-비페닐(CH2)vX (II)
상기 X 는
NHCONHCH(CH2CO2)-CH2N(CH3)3 +,
NHCONHCH(CH2CO2H)CH2N(CH3)3 +Y-, 및
NHCONHCH(CH2CO2R1)CH2N(CH3)3 +Y-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고;
Y-는 음이온이고;
R2는 H 및 CH3(CH2)w로 이루어진 군으로부터 선택되고;
v는 2 내지 10이고;
w는 0 내지 7이고; 및
v ＋ w는 5 내지 10인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
일 구체예에서, R2는 H이고 및 v는 6 내지 10이다. 다른 구체예에서, R2는 CH3(CH2)W이고, v는 2 내지 9이고, w는 0 내지 7이고, 및 v ＋ w는 5 내지 9이다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를포함하거나, 이들로 필수적으로 이루어지거나, 또는 이들로 이루어진 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 명세서에서 사용될 때, 용어 "필수적으로 이루어진(consisting essentially of)"
다른 양태로서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 CPT1과 접촉하는 단계를 포함하는, CPT1을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 CPT1은 동물(예, 사람), 분리된 세포 또는 조직, 또는 용액에 위치할 수 있다.
일 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 단계에 의해, 당뇨병, 고혈당증, 암, 또는 건선과 같은 CPT와 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 화합물은 CPT1의 활성, 예를 들면 CPT1의 간 이소형(CPT1L)의 활성을 감소시킨다. 일 구체예에서, 상기 화합물은 국소적으로 투여된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 단계에 의해 질병 또는 질환를 치료하는 방법을 제공한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물 및/또는 본 발명의 약제학적 조성물을 포함하는 키트에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이소부틸카르니틴을 상응하는 이소시아네이트와 반응시켜 아미노카르니틴-유래(derived) 우레아 에스테르를 형성하고, 그 후 아미노카르니틴-유래 우레아 에스테르의 에스테르기를 가수분해시켜 일반식 I 또는 II를 갖는 화합물을 형성시키는 것에 의해 본 발명의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구체예는 CPT1의 억제를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 CPT와 관련된 질병 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 본 발명의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 일 구체예는 CPT1의 억제를 위한 본 발명의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 다른 구체예는 CPT와 관련된 질병 또는 질환의 치료를 위한 본 발명의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 명세서에서 쓰인, "하나의(a)," "하나의(an)," 또는 "상기(the)"는 하나 이상을 의미할 수 있다. 예를 들면, "하나의" 세포는 단일 세포 또는 다수의 세포를 의미할 수 있다.
본 명세서에서 쓰인, "및/또는(and/or)"은 관련된 나열된 항목의 하나 이상의 모든 가능한 조합 및 선택적으로 해석되었을 경우("또는") 조합의 결핍을 지칭하고 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물 또는 성분의 양, 투여량, 시간, 온도 등과 같은 측정가능한 값을 지칭하는 경우 본 명세서에서 쓰인, 용어 "약(about)"은 특정된 양의 ±20%, ±10%, ±5%, ±1%, ±0.5%, 또는 심지어 ±0.1%의 변화를 포함하도록 의도된다.
본 발명의 조성물에 적용된, 용어 "필수적으로 이루어진(consists essentially of)"(및 문법적인 변형어)은 상기 조성물을 실질적으로 변형시키는 추가적인 구성 성분을 포함하지 않는 조성물을 의미한다.
본 발명은 하기 화학식 I을 갖는, CPT1의 억제제인 화합물로서,
RO(CH2)mX (I)
상기 X는
NHCONHCH(CH2CO2)-CH2N(CH3)3 +,
NHCONHCH(CH2CO2H)CH2N(CH3)3 +Y-, 및
NHCONHCH(CH2CO2R1)CH2N(CH3)3 +Y-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R은 CH3(CH2)n, PhC6H4(CH2)p, 및 Ph(CH2)q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고;
Y-는 음이온이고;
m은 3 내지 14이고;
n은 0 내지 11이고;
p는 0 내지 6이고;
q는 1 내지 9이고;
상기 m ＋ n은 10 내지 14이고;
m ＋ p는 5 내지 9이고; 및
m ＋ q는 8 내지 12;인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 입체 이성질체에 관한 것이다.
식 I의 상기 화합물의 일 구체예에서, R은 CH3(CH2)n이고, m은 3 내지 14이고, n은 0 내지 11이고, 및 m ＋ n은 10 내지 14이다. 다른 구체예에서, R은 PhC6H4(CH2)p이고, m은 3 내지 9이고, p는 0 내지 6이고, 및 m ＋ p는 5 내지 9이다. 또 다른 구체예에서, R은 Ph(CH2)q이고, m은 3 내지 12이고, q는 1 내지 9이고, 및 m ＋ q는 8 내지 12이다. 다른 구체예에서, m은 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14, 또는 그 안의 임의의 범위이고, n은 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 또는 11 또는 그 안의 임의의 범위이고, p는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6, 또는 그 안의 임의의 범위이고, 및 q는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 또는 9, 또는 그 안의 임의의 범위이다. 다른 구체예에서, m ＋ n은 10, 11, 12, 13, 또는 14, 또는 그 안의 임의의 범위이고, m ＋ p는 5, 6, 7, 8, 또는 9, 또는 그 안의 임의의 범위이고, 및 m ＋ q는 8, 9, 10, 1 1 ,또는 12, 또는 그 안의 임의의 범위이다.
식 I의 화합물의 예는 표 1에 나타난 바와 같은 이소부틸(R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[6-(4-페닐부톡시)헥스-1-일}우레이도]부티레이트 포르메이트, (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[6-(4-페닐부톡시)헥스-1-일]우레이도]부티레이트, (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[6-(2-페닐에톡시)헥스-1-일]우레이도]부티레이트, 이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(12-메톡시도데크-1-일)우레이도]부티레이트 포르메이트, (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(12-메톡시도데크-1-일)우레이도]부티레이트, 이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(6-헵틸옥시헥스-1-일)우레이도]부티레이트 포르메이트, (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(6-헵틸옥시헥스-1-일)우레이도]부티레이트, 이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[7-(4-비페닐옥시)헵트-1-일]우레이도]부티레이트 포르메이트, 및 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[7-(4-비페닐옥시)헵트-1-일]우레이도]부티레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
식 I의 화합물의 일 구체예에서, p는 1 내지 6이다. 다른 구체예에서, 식 I의 화합물은 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(7-(4-비페닐옥시)헵틸)우레이도]부티레이트를 제외한다.
또한 본 발명은 하기 식 II를 갖는, CPT1의 억제제인 화합물로서,
R2-비페닐(CH2)vX (II)
상기 X 는
NHCONHCH(CH2CO2)-CH2N(CH3)3 +,
NHCONHCH(CH2CO2H)CH2N(CH3)3 +Y-, 및
NHCONHCH(CH2CO2R1)CH2N(CH3)3 +Y-으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R1은 C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고;
Y-는 음이온이고;
R2는 H 및 CH3(CH2)w로 이루러진 군으로부터 선택되고;
v는 2 내지 10이고;
w는 0 내지 7이고; 및
v ＋ w는 5 내지 10인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
일 구체예에서, R2는 H이고 및 v는 6 내지 10이다. 다른 구체예에서, R2는 CH3(CH2)w이고, v는 2 내지 9이고, w는 0 내지 7이고, 및 v ＋ w는 5 내지 9이다. 다른 구체예에서, v는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10, 또는 그 안의 임의의 범위이고, w는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7, 또는 그 안의 임의의 범위이고, 및 v ＋ w는 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 또는 그 안의 임의의 범위이다.
본 발명의 화합물의 일 구체예에서, 상기 R2기는 R2가 부착되지 않은 페닐 고리에 대해 파라 위치에서 비페닐기에 부착된다. 다른 구체예에서, 상기 R2 기는 오르토 또는 메타 위치에서 비페닐기에 부착된다.
식 II의 화합물의 예는 표 1에 나타난 바와 같은 이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[7-(4-비페닐일)헵트-1-일]우레이도]부티레이트 및 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[7-(4-비페닐일)헵트-1-일]우레이도]부티레이트를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
표 1: 식 I 및 II의 화합물의 예
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
적절한 R1 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 또는 세크-부틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
Y1은 하기 기술되는 바와 같이 본 발명의 화합물을 위한 반대 이온을 형성하는 적절한 임의의 음이온이 될 수 있다. 일 구체예에서 Y1은 약제학적으로 허용가능한 음이온이다.
본 발명은 또한 식 I 및 II의 화합물의 토토머, 기하학적 이성질체, 거울상체와 같은 광학적으로 활성인 형태 및 라세미 형태를 포함한다. 식 I 및 II의 화합물은 우레이도(ureido) 기에 부착된 탄소 원자에 입체중심(asymmetry center)을 갖는다. 본 발명의 목적을 위해, 식 I 및 II의 각 화합물은 R, S 라세미 혼합물 및 분리된 R 및 S 이성질체 형태로 모두 존재할 수 있다.
본 발명의 화합물은 인 비보에서 활성 화합물로 전환되는 전구약물일 수 있다. 용어 "전구약물(prodrug)"은 개체에 투여 후 대사적 또는 화학적 과정에 의해 화학적 전환을 거쳐 본 발명의 화합물을 생성하는 화합물을 지칭한다. 상기 "전구약물"은 (i) 그의 부모 약물 화합물(parant drug compound)의 생물학적 활성을 일부, 모두 유지하거나 또는 전혀 유지하지 않고, 및 ii) 개체 안에서 대사되어 상기 부모 약물을 생성하도록 화학적으로 유도체와된 본 발명의 화합물일 수 있다. 예를 들면, 상기 화합물은 선택적으로 수소와 같이, 인 비보에서 다른 치환기로 전환가능한 치환기를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 전구약물은 통상적인 에스테르일 수 있다. 일부 통상적인 에스테르의 예는 작용기가 알킬, 아릴, 아랄킬, 아실옥시알킬, 또는 알콕시카르보닐옥시알킬인 페닐 에스테르, 지방족 에스테르 (C1-C24), 아실옥시메틸 에스테르, 카르바메이트, 아미노산 에스테르, 및 카르복실레이트 에스테르를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 상기 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트-부틸, 또는 세크-부틸과 같은, C1 내지 C4 에스테르이다. 상기 기(group)들은 모든 예를 빠짐없이 설명한 것이 아닌 예시적으로 설명한 것이고 당업자는 전구 약물의 다른 알려진 변형체를 제조할 수 있다. 적절한 전구 약물 유도체의 선택 및 제조를 위한 통상적인 방법이 예를 들면, 본 명세서에 그 전체가 참조로서 통합된 "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술된다.
일 구체예에서, 본 발명의 상기 화합물은 X가 NHCONHCH(CH2CO2)-CH2N(CH3)3 +인 내염으로서 존재할 수 있다. 용어 "내염(inner salt)" 은 음전하 및 양전하 모두를 갖는 화합물을 의미하는 양성이온(zwittetion)으로서 존재하는 화합물을 지칭한다. 다른 구체예에서 본 발명은 내염이 아닌 상기 기술한 화합물의 염, 즉 X가 NHCONHCH(CH2CO2H)CH2N(CH3)3 +Y- 또는 NHCONHCH(CH2CO2R1)CH2N(CH3)3 +Y-인 경우를 포함한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염(pharmaceutically acceptable salts)"은 부모 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 거기에 원하지 않는 독성 효과를 부가시키지 않는 염을 지칭한다.
약제학적으로 허용가능한 염기 첨가 염(base addition salt)은 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 같은 금속 또는 아민에 의해 형성될 수 있다. 양이온으로서 사용되는 금속의 예는 소듐, 포타슘, 마그네슘, 칼슘 등이다. 적절한 아민의 예로 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인(chloroprocaine), 콜린(choline), 디에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민, 및 프로카인 (예를 들면, Berge et al, "Pharmaceutical Salts," J. of Pharm. Sci. 66: 1 (1977) 참조)이 있다. 산성 화합물의 염기 첨가 염은 통상적인 방법에 의해 염을 생산하기 위해 유리 산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시키는 것에 의해 제조된다. 유리 산 형태는 염 형태를 산과 접촉시키고 통상적인 방법으로 유리 산을 분리하는 것에 의해 재생시킬 수 있다. 유리 산 형태는 그의 염 형태와 극성 용매에서의 용해도와 같은 특정 물리적 특성에 있어 다소 상이하나, 그 외에는 염들은 본 발명의 목적을 위한 그의 유리 산과 동등하다. 본 명세서에 쓰인, "약제학적 첨가 염(pharmaceutical addition salt)"은 본 발명의 조성물의 구성 성분 중 하나의 산 형태의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 이는 아민의 유기 또는 무기산 염을 포함한다. 바람직한 염은 히드로클로라이드, 아세테이트, 살리실레이트, 니트레이트 및 포스페이트이다. 다른 적절한 약제학적으로 허용가능한 염은 당업자에게 잘 알려져 있고, 다양한 무기 및 유기산의 기본적인 염을 포함하고, 예를 들어 무기산으로 히드로클로로산, 히드로브롬산, 술푸르산 또는 포스포르산이 있고; 유기산으로 카르복실 산, 술폰 산, 술포 산 또는 포스포 산 또는 N-치환된 술팜 산, 예를 들면 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 숙신산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 푸마르산, 뮤신산(mucic acid), 말산, 타르타르산, 락트산, 옥살산, 글루콘산, 글루카르산, 글루쿠론산, 시트르산, 벤조산, 신남산(cinnamic acid), 만델산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 2-페녹시벤조산, 2-아세톡시벤조산, 엠본산(embonic acid), 니코틴산 또는 이소니코틴산이 있으며; 및 천연 알파-아미노산과 같은 아미노산으로, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 및 또한 페닐아세트산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 4-메틸벤젠술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산, 2- 또는 3-포스포글리세레이트, 글루코즈-6-포스페이트, N-시클로헥실술팜산 (시클라메이트의 형성과 함께), 또는 아스코르브산과 같은 기타 산 유기 화합물이 있다. 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 약제학적으로 허용가능한 양이온에 의해 제조될 수 있다. 적절한 약제학적으로 허용가능한 양이온은 당업자에게 잘 알려져 있고 알칼리, 알칼리토(alkaline earth), 암모늄 및 4차 암모늄 양이온을 포함한다. 카보네이트 또는 히드로겐 카보네이트가 또한 가능하다.
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 방법 및 과정 및 실시예에 기재된 것을 사용하여 쉽게 구할 수 있는 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 통상적이거나 바람직한 실험 조건(즉, 반응 온도, 시간, 시약의 몰수, 용매 등)이 주어진 경우, 달리 언급되지 않으면 다른 실험 조건이 사용될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 구체적인 반응물 또는 용매에 따라 변화할 수 있으나 그러한 조건은 당업자에 의해 통상적인 최적화 과정에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 아미노카르니틴-유래된 우레아 에스테르를 수득하기 위해, 2극성(dipolar) 비양자성 또는 양자성 용매, 예를 들면 이소부탄올에서, 약 4℃ 내지 약 80℃의 온도, 예를 들면 약 10℃ 내지 약 60℃에서, 약 1시간 내지 약 72시간, 예를 들면 약 15 내지 약 48시간 동안 (R)-3-아미노카르니틴 이소부틸 에스테르와 같은 이소부틸카르니틴을 상응하는 이소시아네이트와 반응시키는 단계를 포함한다.
Figure pct00004
상기 이소시아네이트는 상업적으로 구매가능하거나 또는 알려진 임의의 방법, 예를 들면 DIPEA의 존재 하에서 트리포스겐을 사용하여 적절한 아민으로부터 출발하여 원하는 이소시아네이트를 생산하는 것에 의해 제조될 수 있다. 아민은 상업적으로 구매가능하거나 알려진 임의의 방법, 예를 들면 니트릴을 환원시켜 원하는 아민을 생산하는 것에 의해 제조할 수 있다. 아미노카르니틴-유래 우레아 에스테르의 산 화합물로의 전환은 수성 산 또는 염기성 조건 하에서 약 10℃ 내지 약 40℃, 예를 들면 약 10℃ 내지 약 25℃의 온도에서, 약 1 내지 약 120 시간, 예를 들면 약 15 내지 약 40 시간 동안 아미노카르니틴-유래 우레아 에스테르의 에스테르기를 가수분해하는 것에 의해 달성할 수 있다.
Figure pct00005
본 발명의 일 양태에서 CPT1을 억제하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 상기 효소를 본 발명의 화합물과 접촉시키는 단계를 포함한다. 상기 효소는 동물(예, 사람), 분리된 세포 또는 조직, 또는 용액에 위치할 수 있다. CPT1은 간, 뇌, 및/또는 근육 이소형을 포함하는 CPT1의 임의의 이소형일 수 있다. 상기 화합물은 하나의 이소형 또는 하나 이상의 이소형을 우선적으로 억제한다.
다른 양태에서, 본 발명의 방법은 CPT와 연관된 질병 또는 질환를 치료하기 위해 식 I 또는 II를 갖는 화합물의 유효량의 투여를 제공한다. 투여된 화합물은 CPT1의 활성을 약 10% 이상, 예를 들면, 최소 약 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90% 이상 또는 100% 감소시키는데 효과적이다. 일부 구체예에서, CPT1의 간 이소형(CPT1L)의 활성이 감소된다. 일 구체예에서, CPT1L이 다른 CPT1 효소에 비해 우선적으로 감소된다.
본 명세서에서 쓰인 용어 "카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제와 연관된 질병 또는 질환(disease or disorder associated with carnitine palmitoyl transferase)"은 CPT 활성의 감소가 유리한(예, 치료적) 효과를 제공할 수 있는 질병 또는 질환를 지칭한다. 상기 질병 또는 질환은 CPT1에 의한 장쇄 아실카르니틴의 촉매작용에 직접적으로 관련된 질병 또는 질환와 같이, 적어도 부분적으로 CPT1의 과다한 활성에 의해 유발된 질병 또는 질환일 수 있다. 대안적으로, 상기 질병 또는 질환은 CPT1 활성 수준을 감소시키는 것에 의해 치료가능한 증상을 갖는 질병 또는 질환과 같이, CPT1의 활성과 간접적으로 관련된 것일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 개체에게 식 I 또는 II를 갖는 화합물의 유효량을 투여하는 것에 의해 질병 또는 질환를 치료하는 방법을 제공한다. 특정 구체예에서, 상기 질병 또는 질환은 당뇨병(예, 타입 I 또는 타입 II), 대사 증후군(metabolic syndrome), 고혈당증, 인슐린 내성, 글루코즈 불내성(glucose intolerance) 및/또는 비만증과 같은 대사성 질환일 수 있다. 다른 구체예에서, 상기 질병 또는 질환은 렙틴 내성, 생식샘자극호르몬 결핍, 심장기능상실, 허혈, 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질환, 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 고혈압, 가족성 지질단백질 결핍(familial lipoprotein deficiency), 무월경, 및/또는 다낭난소 증후군이다. 다른 구체예에서, 상기 질병 또는 질환은 암과 같은 과다증식(hyperproliferative) 질병, 예를 들면 폐암, 결장암, 전립선암, 유방암, 뇌암, 두경부암, 난소암, 자궁암, 또는 고환 암, 백혈병 또는 림프종이다. 다른 구체예에서, 상기 질병 또는 질환은 건선, 여드름, 광선각화증, 아토피피부염, 피부근염, 장미증, 두드러기, 혈관부종, 지루피부염, 피부 아토피(예, 습진), 다리에 병(Darrier's disease), 건조증, 비늘증, 색소침착 장애, 과다각화증, 균상식육종(mycosis fungoides), 편평태선, 및 표피의 과다형성을 포함하나 이에 제한되지 않는 피부 질환이다. 피부 질환을 지칭할 때, 용어 "피부(skin)"는 팔다리, 몸통, 머리 및 점막층 등을 포함하여 피부질환이 일어나고 확산되고 및/또는 존재할 수 있는 피부의 임의의 층을 포함하는 것으로 의도된다. 그러므로, 용어 "피부(skin)"는 표피 및/또는 진피 층을 포함하나 이에 제한되지 않는 것으로 의도되고, 피하조직 밑에 있는 조직도 포함할 수 있다.
본 명세서에서 쓰인 "유효량(effective amount)"은 즉, 치료적으로 유효한 양의 투여에 의해 선택적으로 치료적 효과인 원하는 효과를 생성하는데 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 예를 들면, "유효량"은 당뇨병 또는 건선과 같은 질병 또는 질환을 치료하는데 충분한 양일 수 있다. 일 구체예에서, 유효량은 CPT1 활성을 약 10% 이상, 예를 들면 약 20% 이상, 30% 이상, 40% 이상, 50% 이상, 60% 이상, 70% 이상, 80% 이상, 90%이상 감소시키는 양이다. 다른 구체예에서, "유효량"은 질병 또는 질환의 하나 이상의 증상을 개선시키는데 충분한 양일 수 있다.
본 명세서에서 쓰인, 용어 "치료(treat)," "치료(treating)," 및 "치료(treatment)"는 질환, 질병 또는 장애에 영향받는 개체에게, 예를 들면 유익한 효과일 수 있는 조정 효과를 제공하는 임의의 타입의 작용을 지칭하고, 이는 개체의 상태(예, 하나 이상의 증상)의 개선, 상태 진행의 지연 또는 감소, 질환의 발병의 예방 또는 지연, 및/또는 당업계에서 잘 알려진 임상적 파라미터, 질병 또는 장애 등에 있어서의 변화를 포함한다.
CPT1 활성은 분광 광도법(spectrophotometric) 또는 크로마토그래피 분석과 같은 당업계에 잘 알려진 방법에 의해 측정할 수 있다. CPT1 분석의 예는 각각이 본 명세서에 참조로서 통합된 미국특허 제6,369,073호 및 Kerner et al, Biochemistry 29:4326 (1990)에 기술된 것을 포함한다. 일 구체예에서, CPT1 활성에 대한 화합물의 효과가 위스타 쥐(Wistar rat) 간 미토콘드리아에서 분석된다. 화합물들이 버퍼(131.25 mM Tris-HCl, pH 7.4, 0.31 mM 환원 글루타티온, 5 mM ATP, 5 mM MgCl2, 18.75 mM KCl, 0.005% 로테논, 1.25% BSA)의 존재하에서 미토콘드리아 막 및 기질(20 μM L-카르니틴 + L-[메틸-14C]-카르니틴)에 첨가되고 10분 동안 37℃에서 인큐베이션된다. 활성은 [14C]-팔미토일카르니틴의 정량에 의해 측정된다.
본 명세서에서 쓰인 "치료적 유효(therapeutically effective)"량은 개체에게 어떤 개선 또는 이익을 제공하는 양(예, 당뇨병 환자에게 있어 혈액 글루코즈 수준의 감소 또는 건선의 중증도의 감소)이다. 바꾸어 말하면, "치료적 유효"량은 하나 이상의 임상적 증상에 있어 완화, 진정, 지연 및/또는 감소를 제공하고 및/또는 하나 이상의 임상적 증상의 발병 또는 진전을 예방하는 양이다. 본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 질환과 연관된 임상적 증상은 당업자에게 잘 알려져 있다. 또한, 당업자는 개체에게 어떤 이익을 제공하는 한, 치료적 효과가 완전하거나 병에 치유력이 있지 않아도 된다는 것을 이해할 것이다.
일 구체예에서, 본 발명의 하나 이상의 화합물, 예를 들면 2, 3, 4 또는 그 이상의 화합물이 개체에게 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다른 치료제, 예를 들면 질병 또는 질환을 치료하는데 효과적이라고 알려진 임의의 성분과 동시에 개체에게 투여된다. 본 명세서에 쓰인, 용어 "동시에(concurrently)"는 통합된 효과를 생성하기에 충분히 가까운 시간을 의미한다(즉, "동시에"는 동시발생적이거나 또는 2 이상의 사건이 각각의 전후 짧은 기간 안에 일어나는 것일 수 있다). 다른 성분은 본 발명의 화합물과 분리되어 투여되거나, 단일 조성물 안에 두 개가 조합되어 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 상기 치료제는 피부 질환의 치료에 유용한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 말로닐 CoA의 억제제, 스테로이드 및/또는 비-스테로이드 화합물을 포함하는 항 염증제, 국소 마취제, 지방산 산화의 다른 억제제(예, 말로닐 CoA 디카르복실라제 억제제 또는 다른 CPT1 억제제), 비타민 D 유사체(예, 칼시포트리엔), 인플릭시맙, 아달리무맙(Adalimumab), 에타너셉트(Etanercept), 알레파셉트(Alefacept), 에팔리주맙(Efalizumab), 면역 억제제(예, 타크롤리무스), 포스포디에스테라제-IV 억제제(예, CC-10004), JB-991, AN-Ol28, AN-2728, 레티노이드 (예, 타자로텐), 안트랄린, 살리실산, 항-IL12 항체, 항-IL23 항체, 항-IL15 항체, 코울타르(coal tar), 디트라놀, 우레아, 마호니아 아퀴폴리움(Mahonia aquifolium), 비타민 B 또는 그의 유도체 (예, 비타민 B12), 항생제, 항진균제, 면역조절제 (예, 메토트렉세이트, 시클로스포린), 및/또는 푸마르산, 푸마르산 에스테르에 의한 전신치료 및/또는 아라키돈산의 차단제(예, 오메가-3 지방산)와 함께 투여될 수 있다.
일 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 항암제와 함께 투여된다: 1) 빈카 알칼로이드 (예, 빈블라스틴, 빈크리스틴); 2) 에티포도필로톡신 (예, 에토포시드 및 테니포시드); 3) 항생제 (예, 닥티노마이신 (악티노마이신 D), 다우노루비신 (다우노마이신; 루비도마이신), 독소루비신, 블레오마이신, 플리카마이신 (미트라마이신), 및 미토마이신 (미토마이신 C)); 4) 효소 (예, L-아스파라기나제); 5) 생물학적 반응 조절제 (예, 인터페론-알파); 6) 백금 배위 복합체(platinum coordinating complexes) (예, 시스플라틴 및 카보플라틴); 7) 안트라세네디온 (예, 미토크산트론); 8) 치환된 우레아 (예, 히드록시우레아); 9) 메틸히드라진 유도체 (예, 프로카바진 (N-메틸히드라진; MIH)); 10) 탁산(taxane) (예, 파클리탁셀, 도세탁셀); 11) 부신피질 억제제 (예, 미토탄 (o,p'-DDD) 및 아미노글루테티미드); 12) 아드레노코르티코스테로이드 (예, 프레드니손); 13) 프로게스틴 (예, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 및 메게스트롤 아세테이트); 14) 에스트로겐 (예, 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올); 15) 항에스트로겐 (예, 타목시펜); 16) 안드로겐 (예, 테스토스테론 프로피오네이트 및 플루옥시메스테론); 17) 항안드로겐 (예, 플루타미드): 및 18) 고나도트로핀-방출 호르몬 유사체 (예, 루프로리드(leuprolide)).
다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 다음과 같은 항당뇨병제와 함께 투여된다: 인슐린, 인슐린 아고니스트, 인슐린-유사 성장 인자 (IGF), IGF 아고니스트, 바이구아니드 (예, 메트포르민 (GLUCOPHAGE)), 티아졸리딘디온 (예, 로시글리타존 (AVANDIA), 피오글리타존 (ACTOS), 트로글리타존 (REZULIN), 엔글리타존, 및 시글리타존), MBX-102 (할로게네이트의 거울상체), 메글리티니드 (예, 레파글리니드 (PRANDIN) 및 나테글리니드 (STARLIX)), 술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 클로르프로파미드 (DIABINASE), 톨라자미드 (TOLINASE), 글리부리드 (MICRONASE, DIABETA), 글리피지드 (GLUCOTROL), 및 글리메피리드 (AMARYL))를 포함하는 인슐린 분비촉진제, 및 알파-글루코시다제 억제제 (예, 아카보즈 (PRECOSE) 및 미글리톨 (GLYSET)). 다른 유용한 성분은 미국 특허 제6,713,514호, 제6,677,298호, 제6,462,046호, 제5,925,657호, 및 제5,326,770호 및 Combs et al, J. Neurosci. 20:558 (2000)에 기술된 바와 같이 PPAR-α, PPAR-γ, 및 PPAR-δ의 선택적인 아고니스트를 포함하는 퍼옥시좀 증식자-활성화 수용체 (PPAR) 아고니스트를 포함한다. 유용한 PPAR-δ 수용체 선택적 아고니스트는 GW 501516, GW 0742, L-165041, 및 카르바프로스타시클린을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
본 발명은 수의학적 및 의학적 적용 뿐만 아니라, 연구에서도 그 용도를 찾는다. 본 명세서에 쓰인 용어 "동물(animal)"은 조류 및 포유류를 포함한다. 본 명세서에서 쓰인 용어 "조류(avian)"는 닭, 오리, 거위, 메추라기, 칠면조 및 꿩을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에 쓰인 용어 "포유류(mammal)"는 사람, 사람이 아닌 영장류, 소, 양, 염소, 돼지, 말, 고양이, 개, 토끼, 설치류 (예, 쥐(rat) 및/또는 생쥐(mice))등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 특별한 구체예에서, 상기 개체는, 예를 들면 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제와 연관된 것인, 질병 또는 질환에 걸렸다고 진단되거나 걸릴 위험에 있다고 간주되는 사람 개체이다.
상기 개체는, 예를 들면 카르니틴 팔미토일 트렌스퍼라제와 관련된, 질병 또는 질환에 걸렸다고 진단되거나 걸릴 위험이 있는 개체일 수 있다. 인간 개체는 신생아, 유아, 청소년 및 어른을 포함한다. 다른 구체예에서, 본 발명의 방법에 사용된 개체는, 예를 들면 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제와 연관된, 질병 또는 질환의 동물 모델이다. 본 발명의 화합물은 질병의 동물 모델에서 예를 들면 CPT와 연관되어 있는 질병 및 질환을 연구하는데 및 분리된 세포 또는 세포주에서 및 용액에서 CPT의 기능을 연구하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 공지된 기법에 따라 약제학적 담체 중에서 투여를 위해 제제화될 수 있다. 예를 들면, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (9th Ed. 1995) 참조. 본 발명에 따른 약제학적 제제의 제조에 있어 상기 화합물은 통상적으로, 특히, 허용가능한 담체와 혼합된다. 상기 담체는 당연히, 상기 제제 내의 다른 성분과의 양립성 면에서 허용가능해야 하고 환자에게 유해하면 안된다. 상기 담체는 고체 또는 액체, 또는 둘 모두일 수 있고 단일-투여 제제, 예를 들면 상기 화합물을 0.01 또는 0.5 중량% 내지 95 중량% 또는 99 중량%로 포함할 수 있는 정제로 상기 화합물과 함께 제제화될 수 있다. 하나 이상의 화합물이 본 발명의 제제에 있어 통합될 수 있고, 이는 선택적으로 하나 이상의 보조적인 성분을 포함하여 구성 성분을 혼합하는 단계를 포함하는 제약학의 잘 알려진 기술에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 제제는 경구, 직장, 볼 (예, 설하(sub-lingual)), 질, 비경구 (예, 피하, 근육내, 진피내 또는 정맥내), 국소 (즉, 기도 표면을 포함하는, 피부 및/또는 점막 표면) 및 경피 투여에 적합한 것들을 포함하나, 주어진 상황에 있어 가장 적합한 경로는 치료되는 상태의 속성 및 중증도 및 사용되는 특정 활성 화합물의 속성에 따를 것이다.
경구 투여에 적합한 제제는 각각이 상기 활성 화합물의 미리 결정된 양을 포함하는 캡슐, 카세제, 로젠지 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수-중-유(oil-in-water) 또는 유-중-수(water-in-oil) 에멀젼과 같은 분리된 단위로 제공될 수 있다. 이러한 제제들은 상기 화합물 및 적절한 담체(상기 기술한 것과 같은 하나 이상의 보조적인 성분을 포함할 수 있다)를 결합시키는 단계를 포함하는 약제학의 임의의 적합한 방법에 의해 제조할 수 있다. 일반적으로 본 발명의 제제는 상기 화합물을 액체 또는 미세하게(finely) 분리된 고체 담체, 또는 둘 모두와 균일하게 및 직접적으로 혼합하는 단계 및 필요한 경우 생성된 혼합물을 성형하는 단계에 의해 제조된다. 예를 들면, 정제는 상기 화합물을 포함하는 분말 또는 과립을, 선택적으로 하나 이상의 보조적인 성분과 함께, 압축하거나 주형(molding)하는 단계에 의해 제조할 수 있다. 압축된 정제는 선택적으로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 및/또는 표면 활성/분산제와 함께 혼합된 분말 또는 과립과 같이 유리-유동 형태에 있는 상기 화합물을 적절한 기계에서 압축하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 주형된 정제는 적절한 기계에서 불활성 액체 결합제로 적신 분말 화합물을 주형하는 것에 의해 제조할 수 있다.
볼(설하) 투여에 적합한 제제는 향미가 있는 베이스, 보통 수크로즈 및 아카시아 또는 트래거캔쓰, 중의 상기 화합물을 포함하는 로젠지, 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로즈 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중의 상기 화합물을 포함하는 파스틸(pastille)을 포함한다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제제(formulation)는 제제(preperation)가 바람직하게는 의도되는 수용자의 혈액과 등장액인, 상기 화합물의 멸균 수성 및 비-수성 주사액을 포함한다. 이러한 제제(preperation)는 상기 제제(formulation)를 의도된 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 항산화제, 버퍼, 정균제 및 용질을 포함할 수 있다. 수성 및 비-수성 멸균 현택액은 현탁화제 및 증점제(thickening agent)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 단일 투여 또는 다중 투여 용기, 예를 들면 밀봉된 앰풀 및 바이알에 제공될 수 있고, 사용하기 바로 전에 식염수 또는 주사 용수와 같은 무균성 액체 담체의 첨가만을 필요로 하는 동결 건조된(lyophilized) 상태로 보관될 수 있다. 임시(extemporaneous) 주사 용액 및 현탁액은 상기 기술된 종류의 무균처리된 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 일 양태에서, 밀봉된 용기 안의 단일 투여 형태인, 하나 이상의 화합물을 포함하는 주사가능한, 안정한, 무균처리된 조성물이 제공된다. 상기 화합물은 개체에 주사하기에 적합한 액체 조성물을 형성하기 위해, 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체와 재구성될 수 있는 동결건조된 형태로 제공된다. 단위 투여량 형태는 통상적으로 상기 화합물의 약 0.1 mg 내지 약 10 g을 포함한다. 상기 화합물이 실질적으로 수-불용성인 경우, 생리학적으로 허용가능한 충분한 양의 유화제가 상기 화합물을 수성 담체 중에서 유화하기에 충분한 양으로 적용될 수 있다. 하나의 이러한 유용한 유화제는 포스파티딜 콜린이다.
직장 투여에 적합한 제제는 바람직하게는 단위 투여 좌약으로서 제공된다. 이들은 상기 화합물을 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들면 코코아 버터와 혼합하는 단계 및 그 이후 상기 생성된 혼합물을 성형하는 단계에 의해 제조될 수 있다.
상기 화합물은 국소적으로 투여될 수 있고 알려진 기술에 따라 약제학적 담체 중에서 국소 투여를 위해 제제화될 수 있다. 예, Remington, The Science and Practice of Pharmacy (20th edition, 2000) 참조. 적절한 무독성 약제학적으로 허용가능한 국소 담체는 국소 약제학적 제제의 당업자에게 명백할 것이다(예, Remington's Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton latest edition 참조). 또한 적절한 담체, 흡수 증진제, 보습제, 접착제 등의 선택이 통상적으로 활성 화합물 및 특정 국소 제제의 속성에 따를 것이라는 것이 당업자에게 이해될 것이다.
국소 제제는 당 업계에 알려져 있다. 국소 투여를 위한 적절한 약제학적 조성물은 로션, 액체, 크림, 연고, 고약(salve), 에멀젼, 우유(milk), 분말, 주입된 패드(impregnated pad), 용액, 스프레이, 현탁액 또는 겔을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 또한 상기 약제학적 조성물은 샴푸, 컨디셔너, 헤어토닉, 헤어 스프레이 또는 헤어 발포체(foam)의 형태를 취할 수 있다. 상기 활성 화합물은 현탁액 또는 용액으로서 존재할 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 페트롤리움 젤리, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 경피 증진제 및 그의 2 이상의 조합을 포함한다.
상기 활성 화합물은 당업계에 알려진 바와 같이, 예를 들면 액체 또는 폴리머 마이크로스피어 또는 나노스피어 또는 소포(vesicle), 또는 폴리머 패치(patch) 도는 히드로겔과 같이 연장된 및/또는 통제된 방출을 위해 선택적으로 제제화될 수 있다. 상기 질병 또는 질환을 위한 치료 내역(specification)에 따라, 최적의 포뮬라는 상기 제제의 유효량을 전달하기 위해 좋은 피부 투과 및 피부 침전을 가질 것있다.
경피 투여에 적합한 제제는 연장된 시간 동안 수용자의 상피와 밀접한 접촉을 유지하도록 만들어진 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 또한 경피 투여에 적합한 제제는 이온삼투요법에 의해 전달될 수 있고 (예를 들면, Pharm. Res. 3:318 (1986) 참조) 및 통상적으로 상기 화합물의 선택적으로 완충된 수성 용액의 형태를 취한다. 적절한 제제는 시트르산염(citrate) 또는 비스/트리스 버퍼(pH 6) 또는 에탄올/물을 포함하고 0.1 내지 0.2 M 활성 성분을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 후각 및/또는 굴(sinus) 영역에 투여될 수 있다. 상기 화합물의 전달은 점비제(nasal drop), 비강 스프레이, 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.
또한, 본 발명은 본 명세서에 개시된 상기 화합물의 리포솜 제제를 제공한다. 리포솜 현택액을 생성하는 기술은 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 화합물이 수-용해성 물질의 형태인 경우, 통상적인 리포솜 기술을 사용하여, 동일한 화합물이 지질 소포(lipid vesicle) 안에 통합될 수 있다. 이러한 경우에 있어, 상기 화합물의 수 용해성으로 인해, 상기 화합물은 상기 리포솜의 친수성 중심 또는 코어 내에 실질적으로 봉입(entrain)될 것이다. 적용된 지질 층은 통상적인 임의의 조성일 수 있고 콜레스테롤을 포함하거나 콜레스테롤-불포함일 수 있다. 목적 화합물(compound of interest)이 수-불용성인 경우, 다시 한번 통상적인 리포솜 생성 기술을 적용시켜, 상기 화합물은 리포솜의 구조를 형성하는 소수성 지질 이중층 내에 실질적으로 봉입될 수 있다. 만약 상기 화합물이 천연적으로 양친매성(amphipathic)인 경우, 상기 화합물은 상기 분자의 친수성 부분은 리포솜의 지질 이중층 내에 봉입되고 및 상기 분자의 소수성 부분은 상기 이중층의 외부 및/또는 내부 표면으로부터 연장되도록 위치할 것이다. 어떤 경우에 있어서도, 생성된 상기 리포솜은 표준적인 초음파 분해 및 균질화(homogenization) 기술을 통해 크기를 감소시킬 수 있다.
당연히, 본 명세서에 개시된 상기 화합물을 포함하는 상기 리포솜 제제는 동결건조형태(lyphilizate)를 생성하기 위해 동결건조될 수 있고, 이는 리포솜 현탁액을 재생산하기 위해 물과 같은 약제학적으로 허용가능한 담체와 재구성될 수 있다.
수성 기반 에멀젼과 같은 다른 약제학적 조성물이, 본 명세서에 개시된 상기 화합물로부터 제조될 수 있다. 이러한 경우, 상기 조성물은 상기 화합물의 원하는 양을 유화시키기 위해 충분한 양의 약제학적으로 허용가능한 유화제를 포함할 것이다. 특히 유용한 유화제는 포스파티딜 콜린 및 레시틴을 포함한다.
화합물에 더하여, 상기 약제학적 조성물은 pH-조정 첨가제와 같은 다른 첨가제를 포함할 수 있다. 특히, 유용한 pH-조정제는 염산과 같은 산, 염기 또는 소듐 락테이트, 소듐 아세테이트, 소듐 포스페이트, 소듐 시트레이트, 소듐 보레이트 또는 소듐 글루코네이트와 같은 버퍼를 포함한다. 또한, 상기 조성물은 미생물 보존제(microbial preservative)를 포함할 수 있다. 유용한 미생물 보존제는 메틸파라벤, 프로필파라벤, 및 벤질 알코올을 포함한다. 상기 미생물 보존제는 상기 제제가 다중 투여 용도를 위해 고안된 바이알 내에 배치될 때 통상적으로 사용된다. 표시된 바와 같이 당연히, 본 발명의 상기 약제학적 조성물은 당 업계에 잘 알려진 기술을 사용하여 동결건조시킬 수 있다.
그의 용도가 본 발명의 범위 안에 있는, 임의의 하나의 화합물의 치료적 유효량은 화합물에 따라, 환자에 따라 달라질 수 있고, 환자의 나이 및 상태 및 전달의 경로와 같은 요인에 의존할 것이다. 이러한 투여량은 당업자에게 알려진 통상적인 약리학적 절차에 따라 결정될 수 있다. 일반적인 제안으로서, 염이 적용된 경우를 포함하여, 모든 중량을 상기 활성 화합물의 중량을 기초로 계산하여, 약 0.001 또는 0.01 내지 약 250 또는 500 mg/kg의 투여량은 치료적 효과를 가질 것이다. 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 투여가 경구 투여를 위해 적용될 수 있다. 통상적으로, 약 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg의 투여량은 근육내 주사에 적용될 수 있다. 국소 투여를 위해, 국소적으로 허용가능한 배지 중의 약 0.001% 내지 약 50% w/w, 예를 들면, 약 0.01% 내지 약 10%의 활성 화합물의 투여가 적용될 수 있다. 급성 상태를 위해, 치료의 지속 기간은 2 내지 3주의 기간 동안 또는 상태가 본질적으로 통제될 때까지 보통 1일 1회이다. 만성 상태를 위해, 치료의 지속 기간은 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6달 또는 더 긴 기간 동안 또는 필요한 만큼 무기한일 수 있다. 치료는 1일 1회보다 더 자주(예, 1일 2, 3, 또는 4회) 또는 1일 1회보다 덜 빈번하게(예, 2, 3, 4, 5, 또는 6일 마다 1회, 1, 2, 3, 또는 4주 마다 1회) 투여될 수 있다. 치료는 한동안 지속되다가 (예, 1, 2, 3, 또는 4주 또는 더 긴 기간) 일정기간 중단될 수 있고(예, 1, 2, 3, 또는 4주 또는 더 긴 기간) 그 후 치료가 다시 시작될 수 있다. 이러한 패턴 또는 이것의 변형이 필요한 만큼 반복될 수 있다. 덜 빈번하게 제공되는 더 낮은 투여량은 상기 질병의 재발의 발생률을 예방 또는 감소시키기 위해 예방적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 상기 화합물을 포함하는 키트에 관한 것이다. 상기 키트는 상기 화합물 자체 또는 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 상기 키트는 단일 화합물 또는 분리된 용기 내의 2 이상의 상이한 화합물 및/또는 단일 용기 내에 합쳐진 2 이상의 상이한 화합물을 포함할 수 있다. 또한 상기 키트는 본 발명의 화합물과 같이 사용하기 위해 다른 구성성분을 더 포함할 수 있다. 다른 구성성분의 예는 다른 치료제, 버퍼, 용액, 시린지(syringe) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 상기 키트는 운반체, 포장 및/또는, 각 용기들은 하나의 분리된 성분을 포함하는 것인, 바이알, 튜브 등과 같은 하나 이상의 용기들을 수용하기 위해 구획된 용기를 포함할 수 있다.
본 발명은 하기의 제한하지 않는 실시예에서 더 구체적으로 설명된다.
실시예 1
(R)-3- 아미노카르니틴 이소부틸 에스테르 클로라이드 히드로클로라이드의 제조
Figure pct00006
(R)-3-아미노카르니틴 클로라이드 히드로클로라이드 (5.1 g, 21.89 mmol)를 메탄올 중 Dowex 550A (OH) 수지로 30분 동안 처리하였다. 상기 수지를 여과에 의해 제거하고 유리 염기(free base)의 용액을 농축시켜 본질적인 정량적 수율로(in essentially quantitative yield) 무색 시럽을 얻었다. 상기 유리 염기는 이소부탄올 (100 mL)에 재용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (9.8 mL, 131.33 mmol)를 적가하고, 그 후 상기 혼합물을 90℃까지 14시간 동안 가열하였다. 분리를 위한 흡수 행렬(absorption train)이 염화수소를 방출하고, 이산화황을 필요로 하였다. 상기 용매를 진공하에서 제거되었다. 생성된 엷은 황색 오일로의 에테르의 첨가는 즉시 무색 고체의 침전을 유발했다. 질소의 흐름 하에서 이를 수집하고 진공 하에서 건조시켰다. 아르곤 기체하에서 생성된 흡습성 분말(6.04 g, 96%)을 마개를 덮은 용기 안에 저장시켰다. LCMS: Rt = 0.985 (m/z = 217). 1H NMR (400 MHz, D2O): 4.20 (m, 1H), 3.83 (d J= 6.55 Hz, 2H), 3.73 (dd, J = 4.55, 1.77 Hz, 2H), 3.12 (s, 9H), 2.96-2.87 (m, 2H), 1.80 (septet, J= 6.82 Hz, 1H), 0.76 (d, J = 6.82 Hz, 6H).
실시예 2
이소부틸 (R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-[6-(4- 페닐부톡시 ) 헥스 -1-일] 우레 이도] 부티레이트 포르메이트의 제조
Figure pct00007
중간체 6-(4- 페닐부톡시 ) 헥산니트릴의 제조
N2 하에서 얼음처럼 차갑게 한 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중에 소듐 히드리드 (오일 중 60%, 480 mg, 1.2 mmol)를 현탁시켰다. 4-페닐-1-부탄올 (1.54 mL, 1 mmol)을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 30분 더 교반시킨 후, 6-브로모헥산니트릴 (1.59 mL, 1.2 mmol)을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 상기 혼합물을 실온으로 돌아오게 하고 19시간 동안 교반시켰다. 물(50 mL)을 첨가하였다. 현탁된 고체가 용해되었을 때, 상기 용액을 에틸 아세테이트(3 x 25 mL)로 추출하였다. 수집한 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켜 엷은 황색의 자유-유동 오일을 수득하였다. SiO2 (이소헥산-20% 에틸 아세테이트/이소헥산 구배)를 통한 크로마토그래피로 무색 오일로서 6-(4-페닐부톡시)헥산니트릴 (973 mg, 40%)을 수득하였다. LCMS: Rt=3.35 min, m/z = 268.06 (MNa+), 245.95 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.20 (m, 2 H), 7.10 (m, 3H), 3.31 (app dd, J= 6.3, 5.6 Hz, 4H), 2.81 (app t, J= 7.33 Hz, 2H), 2.23 (app t, J= 7.07 Hz, 2H), 1.62-1.40 (m, 10H).
중간체 6-(4- 페닐부톡시 ) 헥실아민의 제조
6-(4-페닐부톡시)헥산니트릴 (1.76 g, 7.18 mmol)을 THF (20 mL)중에 용해시키고 냉각시키고, 교반시킨, 동일한 용매(10 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드리드 (0.75 g, 19.75 mmol)의 현탁액에 N2 하에서 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 상기 혼합물을 50℃까지 16 시간 동안 가열시키고, 그 후 얼음/물에서 냉각시켰다. 0.5M 포타슘 히드록시드 용액 (20 mL)을 비등(effervescence)이 가라앉을 때까지 조심스럽게 첨가한 뒤, 남은 용액을 계속 주입하였다(run in). 생성된 희뿌연 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 후 Celite를 통하여 여과시켰다(용해되지 않은 물질이 압밀되는 것을 피하기 위해 때때로 교반시켰다). 여과액을 2N 염산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 2N NaOH의 첨가에 의해 수성 층을 염기성으로 만들고 에틸 아세테이트 (5 x 20 mL)로 더 추출하였다. 이 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 증발시켜 엷은 황색 오일 0.53 g (31%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.23-7.16 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 3H), 3.36-3.26 (m, 4H), 2.92-2.82 (m, 1H), 2.60-2.48 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.62-1.42 (m, 7H), 1.32-1.26 (m, 3H).
중간체 6-(4- 페닐부톡시 ) 헥실 이소시아네이트의 제조
무수 디클로로메탄 (5 mL) 중의 트리포스겐(0.177 g, 0.396 mmol)의 용액에 동일한 용매 (2.5 mL)중의 6-(4-페닐부톡시)헥실아민 (0.266 g, 1.069 mmol) 및 DIPEA (0.409 mL, 2.35 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 완전한 첨가 후, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고 그 후 상기 용매를 진공하에서 제거하였다. 상기 잔류물을 에테르(10 mL)로 30분 동안 처리하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고 에테르로 세척하였다. 수집한 여과액 및 세척액(washing)을 진공하에서 농축시켜 무색 오일로서 표제 화합물(0.170 g, 58%)을 수득하였고 다음 단계에 바로 적용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.23-7.17 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 3H), 3.37-3.26 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.60-2.52 (m, 2H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.63-1.43 (m, 8H), 1.35-1.26 (m, 4H).
이소부틸 (R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-[6-(4- 페닐부톡시 ) 헥스 -1-일] 우레이도 ] 부티레이트 포르메이트의 제조
조(crude) 이소시아네이트 (170 mg, 0.618 mmol), (R)-3-아미노카르니틴 이소부틸 에스테르 클로라이드 히드로클로라이드 (268 mg, 0.927 mmol) 및 DIPEA (236 ㎕, 1.360 mmol)를 이소부탄올 (5 mL) 중에서 실온에서 혼합시키고 약 24시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 수성 아세토니트릴 중에 넣고 제조용 HPLC(prep HPLC)에 적용시켰다. 적합한 분획을 수집하고 증발시켜 무색의 오일로서 표제 화합물 22 mg (7%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.23-7.17 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 3H), 4.77-4.56 (m, 1H), 4.34-4.25 (m, 2H), 3.79 (dd, J= 10.60, 6.53 Hz, 1H), 3.73 (dd, J= 10.60, 6.59 Hz, 1H), 3.33 (t, J= 6.57 Hz, 2H), 3.30 (t, J= 6.57 Hz, 2H), 3.20 (s, 9H), 3.12- 3.00 (m, 2H), 2.74-2.53 (m, 4H), 1.84 (septet, J= 6.57 Hz, 1H), 1.65-1.37 (m, 8H), 1.30-1.20 (m, 4H), 0.84 (d, J= 6.85 Hz, 6H).
실시예 3
(R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-[6-(4- 페닐부톡시 ) 헥스 -1-일] 우레이도 ] 부티레 이트 내염(Inner Salt)의 제조
Figure pct00008
이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[6-(4-페닐부톡시)헥스-1-일]우레이도]부티레이트 포르메이트 (22 mg, 0.042 mmol) (실시예 2) 및 Dowex 550A (OH) (200 mg)를 이소부탄올 중에 혼합하고 실온에서 38시간 동안 교반시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하고 추가적인 이소부탄올 (5 mL)로 세척하였다. 수집한 여과액 및 세척액을 증발시키고 잔여물을 50% 수성 아세토니트릴에 넣었다. 약 16시간 동안 동결건조시켜 무색의 검 8.2 mg (45%)을 수득하였다. LCMS: Rt = 1.91 min (m/z = 871.25, 456.13, 377.10). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.17-7.12 (m, 2H), 7.09-7.02 (m, 3H), 4.45-4.40 (m, 1H), 3.50 (dd, J= 13.60, 9.35 Hz, 1H), 3.33 (t, J= 6.32 Hz, 2H, 3.30 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.08 (s, 9H), 3.00 (t, J= 7.07 Hz, 2H), 2.53 (t, J= 7.33 Hz, 2H), 2.33-2.30 (m, 2H), 1.61-1.18 (m, 14H).
실시예 4
(R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-[6-(2- 페닐에톡시 ) 헥스 -1-일] 우레이도 ] 부티레 이트 내염의 제조
Figure pct00009
중간체 6-(2- 페닐에톡시 ) 헥사니트릴의 제조
소듐 히드리드 (오일 중 60%, 1.38 g, 34.38 mmol)을 N2 하에서 얼음처럼 차갑게 한 N,N-디메틸포름아미드 (45 mL)중에 현탁시켰다. 2-페닐에탄올 (3.43 mL, 28.65 mmol)을 약 5분에 걸쳐 첨가하였다. 추가적으로 30분 더 교반시킨 후, 6-브로모헥산니트릴 (4.56 mL, 34.38 mmol)을 적가하였다. 완전한 첨가 후, 상기 혼합물이 실온의 온도까지 되도록 하고 19시간 동안 교반시켰다. 그 후 3시간 동안 50℃까지 가열시키고, 그 후 추가적인 18시간 동안 실온에 두었다. 물 (200 mL) 및 에틸 아세테이트 (200 mL)를 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (2 x 100 mL)로 추가적으로 추출하였다. 수집한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 증발시켜 엷은 황색의 자유 유동 오일을 수득하였다. SiO2 (이소헥산-20% 에틸 아세테이트/이소헥산 구배)를 통한 크로마토그래피로 무색의 오일로서 표제 화합물(1.55 g, 25%)을 수득하였다. LCMS: Rt = 3.01 min, m/z = 217.92, 154.67, 145.79. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.24-7.1 1 (m, 5H), 3.55 (t, J= 7.07 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 3.35 (t, J= 6.57 Hz, 2H), 2.80 (t, J= 7.07 Hz, 2H), 2.23-2.20 (m, 3H), 1.62- 1.40 (m, 10H).
중간체 6-(2- 페닐에톡시 ) 헥실아민의 제조
6-(2-페닐에톡시)헥사니트릴 (1.38 g, 6.376 mmol)을 무수 메탄올 (30 mL) 중에 용해시키고 얼음/물 중에 냉각시키고 니켈 클로라이드 (0.413 g, 3.188 mmol)를 한번에(single portion) 첨가하였다. 소듐 보로히드리드 (1.651 g, 44.632 mmol)을 부분으로 나누어 첨가하였다 (첫번째 부분의 첨가 후, 혼합물이 흑색으로 변하고 거품이 격렬하게 일었다). 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물이 실온까지 되도록하고 3.5시간 동안 교반시켰다. 추가적인 0.413 g의 니켈 클로라이드 및 0.707 g의 소듐 보로히드리드을 이 시점에 첨가하였다. 실온에서 추가적으로 19시간 더 놔둔 후, 상기 혼합물을 메탄올 (50 mL)로 희석시키고 Celite® 패드를 통해 여과시켰다. 상기 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 수집한 여과액 및 세척액을 진공 하에서 농축시켜 엷은 녹색 슬러리를 수득하였고 이를 실온에서 1 시간 동안 염산으로 처리하였다. Celite를 통해 여과시킨 후, 상기 엷은 녹색 용액을 pH 9까지(약 pH 7.5에서 색깔이 청색으로 변하였다) 30% 암모늄 히드록시드 용액으로 처리하였다. 염기성 용액을 디클로로메탄 (5 x 30 mL)으로 추출하였다. 수집된 추출물을 브라인(brine)(20 mL, 포화)으로 세척하고 그 후 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 증발시켜 엷은 황색 오일 0.958 g (%)을 수득하였다.
중간체 6-(2- 페닐에톡시 ) 헥실 이소시아네이트의 제조
디클로로메탄 (10 mL, dry) 중의 트리포스겐 (0.475 g, 1.60 mmol)의 용액에 동일한 용매(2.5 mL) 중의 6-(2-페닐에톡시)헥실아민 (0.266 g, 1.069 mmol) 및 DIPEA (0.409 mL, 2.35 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 완전한 첨가 후, 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 1N 염산 (10 mL) 및 1N 소듐 히드록시드 (10 mL)로 연속적으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 증발시켜 황색 오일로서 조(crude) 이소시아네이트 486 mg (91%)를 수득하였다.
(R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-[6-(2- 페닐에톡시 ) 헥스 -1-일] 우레이도 ] 부티레 이트 내염의 제조
메탄올 (10 mL) 중의 (R)-3-아미노 카르니틴 (233 mg, 0.957 mmol)의 용액에 동일한 용매(1 mL) 중의 6-(2-페닐에톡시)헥실 이소시아네이트 (122 mg, 0.49 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 약 24 시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에서 제거하고 잔여물을 아세톤 (10 mL)으로 처리하였다. 가용성 분획을 불용성 물질로부터 따라 내고 용매를 증발시켰다. 잔여물은 1H NMR에 의해 측정한 결과, 60 내지 80% 순도의 표제 화합물을 포함하였다. 1H NMR (CD3OD): 7.30-7.17 (m, 5H), 4.68-4.71 (m, 1H), 3.67-3.62 (m, 2H), 3.47-3.44 (m, 2H), 3.22 (s, 9H), 3.14-3.10 (m, 2H), 2.87-2.84 (m, 2H), 2.68-2.60 (m, 2H), 1.060-1.44 (m, 4H), 1.42-1.31 (m, 4H).
실시예 5
이소부틸 (R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-(12- 메톡시도데크 -1-일) 우레이도 ] 부 티레이트 포르메이트의 제조
Figure pct00010
중간체 12- 히드록시도데칸니트릴의 제조
11-브로모-1-운데칸올 (5.24 g, 20.55 mmol), 포타슘 시아니드 (1.63 g, 25.05 mmol) 및 소듐 아이오다이드 (0.63 g, 4.18 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중에 혼합하고 상기 혼합물을 약 48시간 동안 90℃까지 가열하였다. 상기 플라스크를 냉각시키고 상기 혼합물을 물 (100 mL)로 희석시켰다. 생성된 용액을 디클로로메탄 (10 x 25 mL)으로 추출하였다. 수집된 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 증발시켜 주황색 오일을 수득하였다. SiO2 (이소헥산-20% 에틸 아세테이트/이소헥산 구배)를 통한 크로마토그래피로 무색 오일로서 표제 화합물 1.31 g (33%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.68 (m), 2H), 2.34 (t, J= 7.07 Hz, 2H), 1.93 (b s, 1H), 1.68-1.28 (m, 18H).
중간체 12- 메톡시도데칸니트릴의 제조
12-히드록시도데칸니트릴 (1.3 g, 6.67 mmol)을 테트라히드로퓨란 (20 mL) 중에 용해시키고 상기 용액을 얼음/물 중에서 냉각시켰다. 소듐 히드리드 (0.32 g, 8.89 mmol)를 소량씩 20분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 혼합물을 실온에서 N2 하에 2.5 시간 동안 교반시켰다. 아이오도메탄 (0.55 mL)을 한번에 첨가하고 추가적으로 19 시간 더 교반시켰다. 조 혼합물을 암모늄 클로라이드 (20 mL, 포화)로 처리하고 층을 분리시켰다. 수성 층을 추가적으로 에틸 아세테이트 (3 x 10 mL)로 추출하고 수집된 유기층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 크로마토그래피 (이소헥산-30% 에틸 아세테이트/이소헥산 구배)로 무색 오일로서 표제 화합물 375 mg (27%)을 수득하였다. LCMS: Rt = 3.44 min (m/z = 247.84, 21 1.93, 179.87). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.35 (t, J = 6.57 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.32 (t, J= 7.07 Hz, 2H), 1.68-1.60 (m, 4H), 1.58-1.51 (m, 2H), 1.34-1.24 (m, 12H).
중간체 12- 메톡시도데크 -1- 일아민의 제조
12-메톡시도데칸니트릴 (0.375 g, 1.777 mmol)을 THF (10 mL) 중에 용해시키고 냉각되고 교반된 THF (10 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드리드 (0.186 g, 4.887 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가의 완료 후, 상기 혼합물을 60℃까지 18시간 동안 가열시키고, 그 후 얼음/물 중에 냉각시켰다. 0.5M 포타슘 히드록시드 용액 (20 mL)을 비등이 가라앉을 때까지 조심스럽게 첨가하고, 그 후 남은 용액을 계속적으로 주입하였다(run in). 생성된 희뿌연 현탁액을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 그 후 Celite를 통하여 여과시켰다(용해되지 않은 물질이 압밀되는 것을 피하기 위해 때때로 교반시켰다). 상기 필터 케이크를 풍부한 디클로로메탄으로 충분히 세척하였다. 수집한 여과액 및 세척액을 분배시키고 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 수집한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 농축시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 264 mg (69%)을 수득하였다. LCMS (TIC): Rt = 1.85 (m/z = 429.20, 231.84, 215.87. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.29 (t, J= 6.82 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.61 (t, J= 7.07 Hz), 1.52-1.45 (m, 2H), 1.39-1.32 (m, 2H), 1.25-1.15 (m, 16H).
중간체 12- 메톡시도데크 -1-일 이소시아네이트의 제조
디클로로메탄 (5 mL, dry)중의 트리포스겐 (0.099 g, 0.332 mmol)의 용액에 동일한 용매 (5 mL)중의 12-메톡시도데크-1-일아민 (0.193 g, 0.898 mmol) 및 DIPEA (0.343 mL, 1.975 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가의 완료 후, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 에테르 (10 mL)로 30 분 동안 처리하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고 에테르로 세척하였다. 수집된 여과액 및 세척액을 진공 하에서 농축시켜 엷은 황색 오일로서 표제화합물 (0.161 g, 74%)을 수득하였고 다음 단계에 바로 적용되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.35-3.28 (m), 3.26 (s), 3.24-3.20 (m), 1.58-1.45 (m), 1.27-1.15 (m).
이소부틸 (R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-(12- 메톡시도데크 -1-일) 우레이도 ] 부티레이트 포르메이트의 제조
조 12-메톡시도데크-1-일 이소시아네이트 (0.170 mg, 0.664 mmol), (R)-3- 아미노카르니틴 이소부틸 에스테르 클로라이드 히드로클로라이드 (0.288 g, 0.996 mmol) 및 DIPEA (0.254 mL, 1.461 mmol)를 실온에서 이소부탄올 (5 mL) 중에 혼합하고 교반시키면서 19시간 동안 60℃까지 가열시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔여물을 수성 아세토니트릴에 넣고 제조용 HPLC에 적용시켰다. 적절한 분획을 수집하고 증발시켜 무색의 오일로서 표제 화합물 0.082 g (27%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 4.72 (b s, 1H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.86 (dd, J= 10.61, 6.57 Hz, 1H), 3.79 (dd, J= 10.61, 6.57 Hz, 1H), 3.35 (t, J= 6.82 Hz, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.19-3.12 (m, 2H), 2.77-2.65 (m, 2H), 1.90 (septet, J= 6.57, 1H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 2H), 1.33-1.21 (m, 2H), 0.91 (d, J= 6.57Hz).
실시예 6
(R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-(12- 메톡시 -1- 도데실 ) 우레이도 ] 부티레이트
내염의 제조
Figure pct00011
이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(12-메톡시-1-도데실)우레이도]부티레이트 포르메이트 (0.082 g, 0.166 mmol) (실시예 5) 및 Dowex 550A (OH) (0.40 g)를 이소부탄올 (5 mL) 중에 혼합하고 실온에서 38시간 동안 교반시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하고 추가적인 이소부탄올 (5 mL)로 세척하였다. 수집된 여과액 및 세척액을 증발시키고 잔여물을 50% 수성 아세토니트릴에 넣었다. 약 16시간 동안 동결건조시켜 무색의 고체 0.048 g (72%)를 얻었다. LCMS: Rt = 1.95 min (m/z = 803.34, 402.1 1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 4.43 (b s, 1H), 3.51 (dd, J = 13.54, 9.35 Hz, 1H), 3.37 (dd, J= 13.39, 2.02 Hz, 1H), 3.28 (t, J= 6.57 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.09 (s, 9H), 3.00 (t, J= 7.07 Hz, 2H), 3.38-2.26 (m, 2H), 1.50-1.41 (m, 2H), 1.39-1.31 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 16H).
실시예 7
이소부틸 (R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-(6- 헵틸옥시헥스 -1-일) 우레이도 ] 부티레이트 포르메이트의 제조
Figure pct00012
중간체 6- 헵틸옥시헥실 이소시아네이트의 제조
디클로로메탄 (20 ml, dry) 중의 트리포스겐 (0.310 g, 1.03 mmol)의 용액에 동일한 용매 (40 mL) 중의 6-헵틸옥시헥실아민 (0.600 g, 2.8 mmol) 및 DIPEA (1.07 mL, 6.14 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가의 완료 후, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 에테르 (40 mL)로 30분 동안 처리하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고 에테르로 세척하였다. 수집된 여과액 및 세척액을 진공 하에서 농축시키고 황색 불투명 오일로서 표제 화합물(0.58 g, 86%)을 수득하였고, 이를 바로 다음 단계에서 사용하였다.
이소부틸 (R)- 트리메틸암모니오 -3-[3-(6- 헵틸옥시헥스 -1-일) 우레이도 ] 부티레이트 포르메이트의 제조
6-헵틸옥시헥실 이소시아네이트 (0.58 g, 2.40 mmol), (R)-3-아미노카르니틴 이소부틸 에스테르 (1.04 g, 3.6 mmol) 및 DIPEA (0.92 mL, 5.3 mmol)를 이소부틸 알코올 (20 mL)중에 혼합하고 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고 엷은 황색의 불투명한 오일이 남았다. 이 잔여물의 거의 삼분의 일을 제조용 역상 HPLC에 적용시켰다. 적절한 분획을 수집하고 증발시켜 무색의 오일로서 표제 화합물 0.19 g (약 58%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 4.70-4.64 (m, 1H), 3.96-3.91 (m, 2H), 3.63 (dd, J = 13.64, 9.85 Hz, 1H), 3.49 (dd, J= 13.64, 1.52 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 4H), 3.24 (s, 9H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.76-2.63 (m, 2H), 1.95 (septet, J= 6.82 Hz, 1H), 1.62-1.53 (m, 4H), 1.52-1.46 (m, 2H), 1.42-1.29 (m, 12H), 0.97 (d, J= 6.82 Hz), 0.92 (t. J= 6.57 Hz, 3H).
실시예 8
(R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-(6- 헵틸옥시헥스 -1-일) 우레이도 ] 부티레이트의 제조
Figure pct00013
이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(6-헵틸옥시헥스-1-일)우레이도]부티레이트 포르메이트 (90 mg, 0.182 mmol) (실시예 7)를 이소부틸 알코올 (5 mL) 중에 용해시켰다. Dowex 550A (OH) 수지 (900 mg)를 첨가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 50% 수성 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고 및 15시간 동안 동결건조시키고 무색의 고체로서 표제 화합물 61 mg (77%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 4.46-4.39 (m, 1H), 3.60 (dd, J= 13.64, 9.60 Hz, 1H), 3.37 (dd, J= 13.64, 1.77 Hz, 1H), 3.31 (app t, J= 6.57 Hz, 4H), 3.09 (s, 9H), 3.01 (app t, J= 6.95 Hz, 2H), 3.37-2.26, m, 2H), 1.49-1.42 (m, 4H), 1.40-1.34 (m, 2H), 1.30- 1.19 (m, 12H), 0.80 (t, J= 6.75 Hz, 3H).
실시예 9
이소부틸 (R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-[7-(4- 비페닐옥시 ) 헵트 -1-일] 우레이 도] 부티레이트 포르메이트의 제조
Figure pct00014
중간체 7-(4- 비페닐옥시 ) 헵탄니트릴의 제조
4-히드록시비페닐 (11.1 g, 65.4 mmol) 및 포타슘 카보네이트 (13.6 g, 98.1 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중에 혼합하고 90℃까지 가열하였다. 7-브로모헵탄니트릴 (9.8 mL, 65.4 mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 온도를 8 시간 동안 110℃로 조정하고, 그 후 추가적인 65 시간 동안 50℃로 하였다. 혼합물을 냉각시키고 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 상기 필터 케이크를 DMF로 세척하고 수집된 여과액 및 세척액을 얼음(약 200 g)에 부었다. 밀도가 높은 침전물이 즉시 형성되었다. 이를 수집하여 디클로로메탄 (500 mL) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 브라인 (100 mL, 포화)으로 세척하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 농축시켜 회백색 고체 19.75 g (동반된 용매로 인해 이론적 값에 비해 더 많음)을 수득하였다. LCMS: Rt = 3.65 (m/z = 296.97 (M+H20), 279.90 (MH+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.50-7.41 (m, 4H 0 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26-7.21 (m, 1H), 6.91-6.88 (m, 2H), 3.92 (t, J= 6.32 Hz, 2H), 2.30 (t, J= 7.07 Hz, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 1.68-1.60 (m, 2H), 1.50-1.44 (m, 4H).
중간체 7-(4- 비페닐옥시 )-1- 아미노헵탄의 제조
7-(4-비페닐옥시)헵탄니트릴 (19.70 g, 65.4 mmol으로 추정됨 (이전 반응으로부터 이론적 회수에 따를 때))을 THF (200 mL) 중에 용해시키고 냉각되고 교반된 THF (300 mL) 중의 리튬 알루미늄 히드리드 (6.95 g, 175.2 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완료되었을 때, 상기 혼합물을 18 시간 동안 60℃ 까지 가열시키고, 그 후 얼음/물 중에서 냉각시켰다. 0.5M 포타슘 히드록시드 용액 (200 mL)을 비등이 진정될 때까지 조심스럽게 첨가하고 그 후 남은 용액을 계속적으로 주입하였다. 생성된 희뿌연 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고 Celite를 통해 여과시켰다 (불용성 물질의 압밀을 피하기 위해 때때로 교반시켰다). 상기 필터 케이크를 디클로로메탄으로 충분히 세척하였다. 수집한 여과액 및 세척액을 분배시키고 수성층을 디클로로메탄 (2 x 100 mL)으로 추출하였다. 수집한 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고 농축시켜 엷은 황색 고체로서 표제화합물 12.0 g (65%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49-7.42 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 1H), 6.91-6.86 (m, 2H), 3.92 (t, J= 6.57 Hz, 2H), 2.60 (app dd, J= 7.33, 7.07 Hz) 2.62-2.57 (m, 2H), 1.77-1.69 (m, 4H), 1.45-1.37 (m, 4H).
중간체 7-(4- 비페닐옥시 )-1- 헵틸 이소시아네이트의 제조
디클로로메탄 (10 ml, dry) 중의 트리포스겐 (0.1 10 g, 0.37 mmol)의 용액에 동일한 용매 (20 mL) 중의 7-(4-비페닐옥시)-1-아미노헵탄 (0.283 g, 1.0 mmol) 및 DIPEA (0.38 mL, 2.2 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가의 완료 후, 상기 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 에테르(20 mL)로 30분 동안 처리하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고 에테르로 세척하였다. 수집된 여과액 및 세척액을 진공 하에서 농축시켜 황색의 불투명한 검으로서 표제 화합물(0.106 g, 34%)을 수득하고 이를 바로 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.49-7.41 (m, 4H), 7.36-7.30 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 1H), 6.91-6.87 (m, 2H), 3.92 (t, J= 6.57 Hz, 2H), 3.22 (t, J= 6.57 Hz, 2H), 1.77-1.69 (m, 2H), 1.59-1.52 (m, 2H), 1.49-1.25 (m, 8H).
이소부틸 (R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-[7-(4- 비페닐옥시 ) 헵트 -1-일] 우레이도 ] 부티레이트 포르메이트의 제조
7-(4-비페닐옥시)-1-헵틸 이소시아네이트 (0.088 g, 0.285 mmol), (R)-3-아미노카르니틴 이소부틸 에스테르 (0.123 g, 0.427 mmol) 및 DIPEA (0.107 mL, 0.627 mmol)를 이소부틸 알코올 (20 mL) 중에 혼합하고 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 디메틸 술폭시드 (2 mL) 중에 용해시키고 제조용 역상 HPLC에 적용시켰다. 적절한 분획을 수집하고 증발시켜 정체시(on standing) 응고되는 무색 오일로서 표제 화합물 0.042 g (28%)을 수득하였다. LCMS: Rt = 2.24 min (m/z = 526). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 8.47 (b s, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.44-7.38 (m, 2H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 2H), 4.72-4.64 (m, 1H), 4.01 (t, J= 6.32 Hz, 2H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.68-3.60 (app dd, J= 13. 13, 9.60 Hz, 1 H), 3.49 (app d, J = 13.39 Hz, 1 H), 3.22 (s, 9H), 3.18-3.12 (m, 2H), 2.0- 1.90 (m, 1 H), 1.84- 1.74 (m, 2H), 1.56-1.48 (m, 4H), 1.46-1.36 (m, 4H).
실시예 10
(R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-[7-(4- 비페닐옥시 ) 헵트 -1-일] 우레이도 ] 부티 레이트 내염의 제조
Figure pct00015
이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(7-(4-비페닐옥시)헵트-1-일)우레이도]부티레이트 포르메이트 (0.02 g, 0.038 mmol) (실시예 9)를 이소부틸 알코올 (1 mL) 중에 용해시켰다. Dowex 550A (OH) 수지 (0.20 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하고 추가적인 이소부탄올 (2 mL)로 세척하였다. 수집한 여과액 및 세척액을 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 50% 수성 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고 15시간 동안 동결건조시켜, 무색의 고체로서 표제 화합물 9.4 mg (53%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.48-7.41 (m, 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.47-4.38 (m, 1H), 3.90 (t, J= 6.32 Hz, 2H), 3.50 (dd, J= 13.39, 9.10 Hz, 1H), 3.38 (dd, J= 13.39, 1.77 Hz, 1H), 3.09 (s, 9H), 3.02 (x, J= 6.82 Hz, 2.33-2.30 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.44-1.35 (m, 4H), 1.34- 1.24 (m, 4H).
실시예 11
이소부틸 (R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-[7-(4-비페닐일) 헵트 -1-일] 우레이 도]부티레이트 포르메이트의 제조
Figure pct00016
중간체 (6- 프탈이미도헥실 ) 트리페닐포스포늄 브로마이드의 제조
트리페닐포스핀 (6.42 g, 24.50 mmol)을 톨루엔 (100 mL) 중의 N-(6-브로모헥실프탈이미드) (5.17 g, 16.67 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 맑은 용액을 가열시켜 약 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 하에서 제거시키고 잔여물을 약 30분 동안 초음파 조사 하에서 에테르로 처리하였다. 생성된 분말을 여과에 의해 수집하고 에테르로 세척하고, 그 후 진공 하에서 건조시켰다. 수율 3.3 g (34%). LCMS: Rt = 2.06 (m/z = 492.07). NB. 상기 물질은 상당한(appreciably) 흡습성을 가진다.
중간체 [1-(4-비페닐일)-7- 프탈이미도 ]-1- 헵텐의 제조
(6-프탈이미도헥실)트리페닐포스포늄 브로마이드 (2.5 g, 4.37 mmol)를 무수 THF (100 mL) 중에 현탁시키고 -78℃까지 냉각시켰다. 포타슘 t-부톡시드 (0.88 g, 7.86 mmol)를 한번에 첨가하였다. 20분 후, 4-비페닐카르복살데히드 (0.96 g, 5.24 mmol)를 한번에 첨가하였다. 혼합물이 실온의 온도가 되도록 둔 후 가열시켜 N2 하에서 약 16 시간 동안 교반시키면서 환류시켰다. 물 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (30 mL)를 첨가하였다. 수성층을 추가적인 에틸 아세테이트 (2 x 30 mL)로 추출하고 수집한 유기층을 물 (30 mL) 및 브라인 (30 mL, 포화)으로 세척하고 그 후 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 농축시켜 황색 시럽을 수득하였다. 이소헥산-20% 에틸 아세테이트/이소헥산 구배를 사용하여 SiO2를 통해 크로마토그래피를 수행하여 트리페닐포스핀 옥사이드가 동반된, 낮은 수율의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.64-7.56 (m, 4H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.38-7.33 (m, 3H), 6.46 (dt, J= 1 1.62, 1.52 Hz, 1H), 5.69 (dt, J= 11.62, 7.07 Hz, 1H), 3.71 (app t, J= 7.33 Hz, 2H), 2.40 (qd, J= 7.33, 1.77 Hz, 2H), 1.78-1.68 (m, 2H), 1.60-1.51 (m, 2H), 1.47-1.39 (m, 2H).
중간체 7-(4-비페닐일)-1- 아미노헵탄의 제조
[1-(4-비페닐일)-7-프탈이미도]-1-헵텐 (218 mg, 0.554 mmol)을 에탄올 (10 mL) 중에 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐 (20 mg)을 활발하게 흐르는 질소의 흐름 하에서 첨가하였다. 플라스크를 수소로 씻어내고(flush) 그 후 동일한 가스의 양의 압력 하에서 교반시키면서 약 16시간 동안 유지시켰다. 다중-용리 TLC (10% 에틸 아세테이트/이소헥산)의 분석에 의해 이 시점 이후 알켄의 부재를 밝혔다. 촉매제를 Celite의 패드를 통하여 여과시키고 상기 패드를 에탄올 (2 x 5 mL)로 세척하였다. 수집한 여과액 및 세척액을 히드라진 모노히드레이트 (0.26 mL)로 90℃에서 24h 동안 처리하였다. 플라스크를 냉각시키고 생성된 침전물을 여과에 의해 제거하고 에탄올 (10 mL)로 세척하였다. 수집한 여과액 및 세척액을 진공 하에서 농축시켜 무색의 고체로서 표제 화합물 144 mg (97% (미량의 프탈라진을 포함))을 수득하였다. LCMS: Rt = 2.02 min (m/z = 492.07, 268.06) (inter alia). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.63-7.60 (m, 2H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.31-7.27 (m, 2H), 2.93 (d, J= 7.58 Hz, 1H), 2.9 (d, J= 6.82 Hz, 1H), 2.69 (app t, J= 7.58 Hz, 2H), 1.74-1.63 (m, 4H), 1.46-1.39 (m, 6H).
중간체 7-(4-비페닐일)-1- 헵틸 이소시아네이트의 제조
디클로로메탄 (10 ml, dry) 중의 트리포스겐 (0.074 g, 0.250 mmol)의 용액에 동일한 용매 (20 mL) 중의 7-(4-비페닐일)-1-아미노헵탄 (0.181 g, 0.677 mmol) 및 DIPEA (0.26 mL, 1.49 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가하였다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 에테르 (20 mL)로 30분 동안 처리하였다. 불용성 고체를 여과에 의해 제거하고 에테르로 세척하였다. 수집한 여과액 및 세척액을 진공 하에서 농축시키고 황색 오일로서 표제 화합물(0.067 g, 34%)을 수득하고 이는 다음 단계에 바로 적용되었다.
이소부틸 (R)- 트리메틸암모니오 -3-[3-[7-(4-비페닐일) 헵트 -1-일] 우레이도 ] 부티레이트 포르메이트의 제조
7-(4-비페닐일)-1-헵틸 이소시아네이트 (0.067 g, 0.228 mmol), (R)-3-아미노카르니틴 이소부틸 에스테르 (0.099 g, 0.342 mmol) 및 DIPEA (0.087 mL, 0.502 mmol)을 이소부틸 알코올 (5 mL) 중에서 혼합하고 18시간 동안 40℃에서 교반시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 디메틸 술폭시드 (2 mL)에 용해시키고 제조용 역상 HPLC에 적용시켰다. 적절한 분획을 수집하고 증발시켜 무색의 고체로서 표제 화합물 0.021 g (18%)을 수득하였다. LCMS: Rt = 2.24 min (m/z = 526). 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.60-7.57 (m, 2H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.44- 7.38 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 4.68-4.61 (m, 1H), 3.93-3.85 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 13.89, 9.60 Hz, 1H), 3.46 (dd, J= 13.64, 2.02 Hz, 1H), 3.18 (s, 9H), 3.10 (td, J = 6.57, 1.77 Hz, 2H), 2.72-2.60 (m, 4H), 1.91 (septet, J= 1.68-1.61 (m, 2H, 1.50-1.42 (m, 2H), 1.39-1.61 (m, 6H).
실시예 12
(R)-4- 트리메틸암모니오 -3-[3-[7-(4-비페닐일) 헵트 -1-일] 우레이도 ] 부티레이 트 내염의 제조
Figure pct00017
이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(7-(4-비페닐일)헵틸)우레이도]부티레이트 포르메이트 (0.018 g, 0.032 mmol) (실시예 11)를 이소부틸 알코올 (2 mL)에 용해시켰다. Dowex 550A (OH) 수지 (0.20 g)를 첨가하고 상기 혼합물을 실온에서 60시간 동안 교반시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하고 이소부탄올 (2 mL)로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하였다. 잔여물을 50% 수성 아세토니트릴 (5 mL) 중에 용해시키고 15시간 동안 동결건조시켜 무색의 고체로서 표제 화합물 0.08 g (55%)을 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD): 7.62-7.57 (m, 2H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 4.54-4.47 (m, 1H), 3.58 (dd, J= 13.64, 9.35 Hz, 1H), 3.45 (dd, J= 13.64, 2.02 Hz, 1H), 3.16, (s, 9H), 3.10 (td, J= 6.82, 0.76 Hz, 2H), 2.64 (dd, J= 7.83, 7.32 Hz, 2H), 2.46-2.35 (m, 2H), 1.70- 1.60 (m, 2H), 1.49-1.42 (m, 2H), 1.39-1.27 (m, 6H).
실시예 13
피부 침투 연구
인 비트로 피부 침투 연구가 본 발명의 화합물들을 포함하는 제제에 대해 Bronaugh Flow-Thru 확산 셀 및/또는 Franz 정적 확산 셀을 사용하여 수행된다. 상기 제제는 약 1 mCi의 방사성 표지된 약물을 포함하고 상기 방사성 표지는 트리튬 또는 탄소-14일 수 있다. 약 10 내지 20 그램의 각 제제를 제공한다. 상기 제제를 단일 제공자로부터의 피부 절편된(dermatomed) 복부 사람 피부를 사용하여 시험한다. 상기 피부는 균일성 및 완전성(integrity)을 보장하여 준비된다. 인 비트로 연구는 상기 제제의 노출 24시간 후 피부에의 약물의 침투뿐만 아니라, 피부의 상이한 층에서의 약물 침착을 조사한다. 상기 제제로의 노출 24시간 후, 상기 피부 표면으로부터의 잔여 투여량을 3회 이하의 반복적인 테이프 스트립에 의해 제거하고 남아있는 표피를 진피로부터 물리적인 수단에 의해 분리한다. 분석은 액체 섬광 계수(liquid scintillation counting)를 사용하여 표피, 진피 및 수용체 유체 및 확산 셀 세척액, 피부 표면 테이프 스트립에 대해 수행한다.
실시예 14
제제 연구
본 발명의 화합물을 포함하는 제제는 상기 제제로부터의 상기 화합물의 인 비트로 방출을 측정하기 위해 시험된다. 약 20 그램의 각 제제를 제공한다. 상기 연구는 합성 막(Tuffryn HT-450, 25 mm, 0.45 미크론 포어 크기) 및 적절한 수용체 용액을 사용하여 수행한다. 방출 연구는 Franz static 확산 셀을 사용하여 매우 많은 투여량으로 (셀 당 약 1.5 mL의 제제) 6 시간 동안 수행한다. 수용체 유동체 샘플을 수동적으로(manually) 1, 2, 3, 4, 및 6 시간에 수집한다. 상기 수용체 유체 샘플을 수집하여 표지하고, HPLC 분석 또는 다른 적절한 방법에 의해 분석적 농축 측정을 수행한다.
전술한 것은 본 발명을 설명하기 위한 것이고 그의 제한으로서 해석되지 않는다. 본 발명은 하기의 청구항에 의해 정의되며, 상기 청구항의 균등물은 청구 범위에 포함된다.

Claims (39)

  1. 하기 화학식 I을 갖는 화합물로서,
    RO(CH2)mX (I)
    상기 X는
    NHCONHCH(CH2CO2)-CH2N(CH3)3 +,
    NHCONHCH(CH2CO2H)CH2N(CH3)3 +Y-, 및
    NHCONHCH(CH2CO2R1)CH2N(CH3)3 +Y-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R은 CH3(CH2)n, PhC6H4(CH2)p, 및 Ph(CH2)q로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고;
    Y-는 음이온이고;
    m은 3 내지 14이고;
    n은 0 내지 11이고 ;
    p는 0 내지 6이고;
    q는 1 내지 9이고;
    상기 m ＋ n은 10 내지 14이고;
    m ＋ p는 5 내지 9이고; 및
    m ＋ q는 8 내지 12;인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 또는 입체 이성질체.
  2. 제1항에 있어서, 상기 R은 CH3(CH2)n이고, m은 3 내지 14이고, n은 0 내지 11이고, 및 m ＋ n은 10 내지 14인 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 R은 PhC6H4(CH2)p이고, m은 3 내지 9이고, p는 0 내지 6이고, 및 m ＋ p는 5 내지 9인 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 R은 Ph(CH2)q이고, m은 3 내지 12이고, q는 1 내지 9이고, 및 m ＋ q는 8 내지 12인 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[6-(4-페닐부톡시)헥스-1-일}우레이도]부티레이트 포르메이트, (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[6-(4-페닐부톡시)헥스-1-일]우레이도]부티레이트, (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[6-(2-페닐에톡시)헥스-1-일]우레이도]부티레이트, 이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(12-메톡시도데크-1-일)우레이도]부티레이트 포르메이트, (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(12-메톡시도데크-1-일)우레이도]부티레이트, 이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(6-헵틸옥시헥스-1-일)우레이도]부티레이트 포르메이트, (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-(6-헵틸옥시헥스-1-일)우레이도]부티레이트, 이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[7-(4-비페닐옥시)헵트-1-일]우레이도]부티레이트 포르메이트, 및 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[7-(4-비페닐옥시)헵트-1-일]우레이도]부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체인 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00018
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체인 것인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00019
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체인 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00020
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체인 것인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00021
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체인 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00022
    또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체인 것인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00023
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체인 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00024
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체인 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00025
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체인 것인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00026
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체인 것인 화합물.
  15. 하기 식 II를 갖는 화합물로서,
    R2-비페닐(CH2)vX (II)
    상기 X 는
    NHCONHCH(CH2CO2)-CH2N(CH3)3 +,
    NHCONHCH(CH2CO2H)CH2N(CH3)3 +Y-, 및
    NHCONHCH(CH2CO2R1)CH2N(CH3)3 +Y-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R1은 C1 -4 직쇄형 또는 분지형 알킬기이고;
    Y-는 음이온이고;
    R2는 H 및 CH3(CH2)w로 이루러진 군으로부터 선택되고; v는 2 내지 10이고; w는 0 내지 7이고; 및 v ＋ w는 5 내지 10인 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체이성질체.
  16. 제15항에 있어서, 상기 R2는 H이고 및 v는 6 내지 10인 것인 화합물.
  17. 제15항에 있어서, 상기 R2는 CH3(CH2)w이고, v는 2 내지 9이고, w는 0 내지 7이고, 및 v ＋ w는 5 내지 9인 것인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, 상기 화합물은 이소부틸 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[7-(4-비페닐일)헵트-1-일]우레이도]부티레이트 및 (R)-4-트리메틸암모니오-3-[3-[7-(4-비페닐일)헵트-1-일]우레이도]부티레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체.
  19. 제15항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00027
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체.
  20. 제15항에 있어서, 상기 화합물은
    Figure pct00028
    , 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 전구약물 또는 입체 이성질체.
  21. 제1항 또는 제15항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 국소 투여를 위해 제제화된 것인 약제학적 조성물.
  23. 제1항 또는 제15항의 화합물을 포함하는 키트.
  24. 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제 1 (CPT1) 효소를 제1항 또는 제15항의 화합물과 접촉하는 단계를 포함하는 CPT1 효소를 억제하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 효소는 동물 내의 세포에 위치하는 것인 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 효소는 분리된 세포 또는 조직에 위치하는 것인 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 효소는 용액 내에 존재하는 것인 방법.
  28. 제1항 또는 제15항의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 카르니틴 팔미토일 트랜스퍼라제와 관련된 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  29. 제1항 또는 제15항의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 상기 동물에서 질병 또는 질환을 치료하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 질병 또는 질환은 렙틴 내성, 생식샘자극호르몬 결핍, 심장기능상실, 허혈, 죽상동맥경화증, 관상 동맥 질병, 고지질혈증, 고중성지질혈증, 고콜레스테롤혈증, 가족성 지질단백질 리파아제 결핍, 고혈압, 무월경, 당뇨병(예, 타입 I 또는 타입 II), 대사 증후군(metabolic syndrome), 고혈당증, 인슐린 내성, 글루코즈 불내성(glucose intolerance), 비만증, 다낭난소 증후군, 과식증, 피부 질환 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  31. 제30항에 있어서, 상기 피부 질환은 건선 또는 아토피피부염인 것인 방법.
  32. 제28항에 있어서, 상기 화합물은 국소적으로 투여되는 것인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 화합물은 국소적으로 투여되는 것이 방법.
  34. 제28항에 있어서, 상기 동물은 인간인 것인 방법.
  35. 제29항에 있어서, 상기 동물은 인간인 것인 방법.
  36. 제28항에 있어서, 상기 동물은 질병 또는 질환의 동물 모델인 것인 방법.
  37. 제29항에 있어서, 상기 동물은 질병 또는 질환의 동물 모델인 것인 방법.
  38. 제1항 또는 제15항의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    (a) 이소부틸카르니틴을 상응하는 이소시아네이트와 반응시켜 아미노카르니틴-유래 우레아 에스테르를 형성하는 단계; 및
    (b) 상기 아미노카르니틴-유래 우레아 에스테르의 에스테르 기를 가수분해 하여 일반식 I 또는 II를 갖는 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 이소부틸카르니틴은 (R)-3- 아미노카르니틴 이소부틸 에스테르 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염인 것인 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4935450A (en) * 1982-09-17 1990-06-19 Therapeutical Systems Corporation Cancer therapy system for effecting oncolysis of malignant neoplasms
US4788304A (en) * 1987-12-07 1988-11-29 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
US4933365A (en) * 1989-01-25 1990-06-12 American Home Products Corporation Phospholipase A2 inhibitors
IT1299266B1 (it) * 1998-05-15 2000-02-29 Sigma Tau Ind Farmaceuti Inibitori reversibili della carnitina palmitoil trasferasi
US6093743A (en) * 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
JP3382580B2 (ja) * 1999-02-19 2003-03-04 キヤノン株式会社 液晶素子
DE10115938A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-10 Medigene Ag Ges Fuer Molekular Verfahren zur Herstellung von Oxirancarbonsäuren und Derivaten davon
US20030153619A1 (en) * 2002-01-29 2003-08-14 Hwang Cheng Shine Reduction of hair growth
AU2003262515A1 (en) * 2002-09-19 2004-04-08 Nieland, John Mr Inhibitors of the fatty acid oxidation for the prophylaxis and/or the treatment of chronic and/or atopic skin diseases
GB0305267D0 (en) * 2003-03-07 2003-04-09 Eirx Therapeutics Ltd Proteins involved in apoptosis
US8071645B2 (en) * 2003-06-12 2011-12-06 The Regents Of The University Of Colorado Systems and methods for treating human inflammatory and proliferative diseases and wounds, with fatty acid metabolism inhibitors and/or glycolytic inhibitors
US7510710B2 (en) * 2004-01-08 2009-03-31 The Regents Of The University Of Colorado Compositions of UCP inhibitors, Fas antibody, a fatty acid metabolism inhibitor and/or a glucose metabolism inhibitor
ITMI20040230A1 (it) * 2004-02-12 2004-05-12 Defiante Farmaceutica Lda Composti ad attivita' antitumorale
WO2006041922A2 (en) * 2004-10-08 2006-04-20 Dara Biosciences, Inc. Agents and methods for administration to the central nervous system
BRPI0610877A2 (pt) * 2005-06-06 2010-08-03 Hoffmann La Roche compostos, processo para a manufatura dos compostos, composições farmacêuticas que os compreendem, método para o tratamento terapêutico e/ou profilático de enfermidades que são moduladas por inibidores de l-cpt1 e utilização dos mesmos
AU2006290803B2 (en) * 2005-09-15 2009-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel heterobicyclic derivatives useful as inhibitors of liver carnitine palmitoyl transferase
JP4949413B2 (ja) * 2006-02-13 2012-06-06 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 糖尿病の処置用のヘテロ二環式スルホンアミド誘導体
AU2007280604A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Derivatives of 4-trimethylammonium-3-aminobutyrate and 4-trimethylphosphonium-3-aminobutyrate as CPT-inhibitors
WO2009002433A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-31 Dara Biosciences, Inc. Compositions and methods for treating skin disorders

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