JP2003532728A - ヘテロ二環式スルホンアミドおよび血小板ａｄｐレセプターインヒビターとしてのそれらの使用 - Google Patents

ヘテロ二環式スルホンアミドおよび血小板ａｄｐレセプターインヒビターとしてのそれらの使用

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チャールズ ケイ． マーロウ，
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ベンゾ縮合型ヘテロ環式スルホンアミド誘導体を含む、新規の式（Ｉ）の化合物に関し、これは有効な血小板ＡＤＰレセプターインヒビターである。薬学的に受容可能な塩を含むこのような化合物は、心血管疾患、特に血栓症に関連する疾患の予防および／または処置のための様々な薬学的組成物において有用である。好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は、血栓症を予防または処置するために治療有効量の本発明の化合物を含み、この治療有効量は、哺乳動物における血小板凝集を阻害するために有効な量である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、効果的な血小板ＡＤＰレセプターインヒビターである、新規なベン
ゾ縮合複素環式スルホンアミド誘導体に関する。これらの誘導体は、種々の薬学
的組成物において使用され得る。特に、これらの誘導体は、心血管疾患、特に、
血栓症に関連する疾患の予防および／または処置のために効果的な薬学的組成物
において、使用され得る。
【０００２】 （関連技術の説明） 血栓の合併症は、産業化世界における主要な死因である。これらの合併症の例
としては、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、
発作、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、汎発性血管内
凝固症候群および血栓血球減少紫斑が挙げられる。血栓合併症および再狭窄合併
症はまた、侵襲性手順（例えば、血管形成術、頸動脈血管内膜切除術、ＣＡＢＧ
（冠状動脈バイパス移植）後手術、脈管移植手術、ステント配置ならびに血管内
デバイスおよびプロテーゼの挿入）に続いて起こる。血小板凝集体がこれらの事
象において重要な役割を果たすと、一般的に考えられている。血小板（これは通
常、血管構造内を自由に循環する）が活性化され、そして凝集して、血栓を形成
し、乱された血流が、破裂したアテローム性動脈硬化症損傷または侵襲性処置（
例えば、血管形成術）によって引き起こされ、血管の閉塞を生じる。血小板の活
性化は、種々の因子（例えば、露出したコラーゲンのような内皮下のマトリック
ス分子）によってか、または凝固カスケードにおいて形成されるトロンビンによ
って、開始され得る。
【０００３】 血小板の活性化および凝集の重要な媒介物は、ＡＤＰ（アデノシン５’−二リ
ン酸）であり、これは、種々の因子（例えば、コラーゲンおよびトロンビン）に
よる活性化の際に、血管構造内の血小板から、ならびに損傷した血球、内皮また
は組織から、放出される。ＡＤＰによる活性化は、より多くの血小板の漸増およ
び存在する血小板凝集物の安定化を生じる。凝集を媒介する血小板ＡＤＰレセプ
ターは、ＡＤＰおよびその誘導体のいくつかによって活性化され、そしてＡＴＰ
（アデノシン５’−三リン酸）およびその誘導体のいくつかによって、拮抗され
る（Ｍｉｌｌｓ，Ｄ．Ｃ．Ｂ．（１９９６）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．７６
：８３５−８５６）。従って、血小板ＡＤＰレセプターは、プリンヌクレオチド
および／またはピリミジンヌクレオチドによって活性化される、Ｐ２レセプター
のファミリーのメンバーである（Ｋｉｎｇ，Ｂ．Ｆ．，Ｔｏｗｎｓｅｎｄ−Ｎｉ
ｃｈｏｌｓｏｎ，Ａ．＆ Ｂｕｒｎｓｔｏｃｋ，Ｇ．（１９９８）Ｔｒｅｎｄｓ
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：５０６−５１４）。
【０００４】 選択的アンタゴニストを使用する最近の薬理学的データは、ＡＤＰ依存性血小
板凝集が、少なくとも２つのＡＤＰレセプターの活性化を必要とすることを示唆
する（Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．（１９９８），Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．Ｓｃｉ．１９：３９１−３９４；Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．＆ Ｄａ
ｎｉｅｌ，Ｊ．Ｌ．（１９９８）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．３３６：５１３−５２３
；Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１
：１１１−１１７））。１つのレセプターは、クローニングされたＰ２Ｙ１レセ
プターと同一であるようであり、ホスホリパーゼＣの活性化および細胞内カルシ
ウム動員を媒介し、そして血小板の形状変化のために必要とされる。凝集のため
に重要な第２の血小板ＡＤＰレセプターは、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介
する。このレセプターに対する遺伝子またはｃＤＮＡの分子クローニングは、ま
だ報告されていない。その薬理学的特性およびシグナル伝達特性に基づいて、こ
のレセプターは、仮に（ｐｒｏｖｉｓｏｎａｌｌｙ）、Ｐ２ＹＡＤＰ（Ｆｒｅｄ
ｈｏｌｍ，Ｂ．Ｂ．ら（１９９７）ＴＩＰＳ １８：７９−８２）、Ｐ２ＴＡＣ （Ｋｕｎａｐｕｌｉ，Ｓ．Ｐ．（１９９８），Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏ
ｌ．Ｓｃｉ．１９：３９１−３９４）またはＰ２Ｙｃｙｃ（Ｈｅｃｈｌｅｒ，Ｂ
．ら（１９９８）Ｂｌｏｏｄ ９２，１５２−１５９）と命名された。
【０００５】 種々の直接的にかまたは間接的に作用する、抗血栓活性を有するＡＤＰ依存性
血小板凝集の合成インヒビターが、報告されている。経口的に活性な抗血栓性チ
エノピリジンであるチクロピジンおよびクロピドグレルは、ＡＤＰ誘導血小板凝
集、放射線標識されたＡＤＰレセプターアゴニストの２−メチルチオアデノシン
５’−二リン酸の血小板への結合、および間接的に、他のＡＤＰ依存性事象を、
恐らく不可逆に作用する不安定な代謝産物の形成によって、阻害する（Ｑｕｉｎ
ｎ，Ｍ．Ｊ．＆ Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ，Ｄ．Ｊ．（１９９９）Ｃｉｒｃｕｌａ
ｔｉｏｎ １００：１６６７−１６６７）。内因性アンタゴニストＡＴＰのいく
つかのプリン誘導体（例えば、ＡＲ−Ｃ（以前にはＦＰＬまたはＡＲＬ）６７０
８５ＭＸおよびＡＲ−Ｃ６９９３１ＭＸ）は、選択的な血小板ＡＤＰレセプター
アンタゴニストであり、これらは、ＡＤＰ依存性血小板凝集を阻害し、そして血
栓症の動物モデルにおいて有効である（Ｈｕｍｐｈｒｉｅｓら（１９９５），Ｔ
ｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１６，１７９；Ｉｎｇａｌｌ，Ａ．
Ｈ．ら（１９９９）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４２，２１３−２３０）。新規なト
リアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン化合物が、Ｐ２γ−アンタゴニストとして開
示された（ＷＯ９９／０５１４４）。血小板ＡＤＰレセプターインヒビターとし
ての三環式化合物もまた、ＷＯ９９／３６４２５に開示されている。これらの抗
血栓性化合物の標的は、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する血小板ＡＤＰレ
セプターであるようである。
【０００６】 これらの化合物にもかかわらず、より効果的な血小板ＡＤＰレセプターインヒ
ビターに対する必要性が存在する。特に、心血管疾患（特に、血栓症に関連する
疾患）の予防および／または処置において有用な、抗血栓活性を有する血小板Ａ
ＤＰレセプターインヒビターに対する必要性が存在する。
【０００７】 （発明の要旨） 本発明は、以下の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およ
びプロドラッグを提供する：
【０００８】
【化７】 ここで、 Ａは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アル
キルアリール、およびアルキルへテロアリールからなる群から選択され； Ｗは、−ＮＲ１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ１からなる群から選択され； ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ポリハロアルキル、−Ｃ３− ８ シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−
アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロアリールおよび
−（Ｃ＝Ｏ）−置換ヘテロアリールからなる群から選択され、 ここで、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテ
ロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、直接結合し
得るか、もしくは１〜８個の炭素原子の長さである炭素鎖を介して間接的に結合
し得；あるいは Ｗは、以下からなる群から選択され：
【０００９】
【化８】 ここで、ｎは、０〜４であり、 ｍは、０または１であり、 ｙは、０〜４であり； Ｋは、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され、ただし、Ｋが環炭素原子
である場合、各環炭素原子は、Ｗに結合するかまたは独立してＬで置換されるか
のいずれかであり； Ｑは、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され、ただし、Ｑが環炭素原子
である場合、各環炭素原子は、独立してＬで置換され； ここで、Ｌは、各場合において、水素、ハロゲン、ポリハロアルキル、−ＯＲ３ 、−ＳＲ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−８−シク
ロアルキル、アリール、１〜４個のＲ３基で置換されたアリール、アミノ、アミ
ノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−３−アシルアミノ、Ｃ１−３−アシルアミノ−
Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノＣ１−８ アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１− ８ −アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル
、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１− ３ −アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、カルボニルＣ１−６アルキル
オキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ１−６アルキル、ならびに５〜１０員
の縮合または非縮合の芳香族または非芳香族の複素環式環系（この複素環式環系
は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、この
炭素原子および窒素原子は、この複素環式環系中に存在する場合、非置換である
か、または独立してＲ４基で一置換もしくは二置換される）からなる群から独立
して選択され、 ここで、Ｒ３およびＲ４は、各場合において、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−
ＮＯ２、−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アミノ
、アミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−３−アシルアミノ、Ｃ１−３−アシルア
ミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルア
ミノＣ１−８アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アル
キル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−３ −アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−
アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、−チオおよび
チオ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から各々独立して選択され； Ｄは、Ｓ、ＯおよびＮ−Ｒ５からなる群から選択され； ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ３−８−シクロアルキル、
アリール、アルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテ
ロアリールからなる群から選択される。
【００１０】 別の局面において、本発明は、哺乳動物において血栓症を予防または処置する
ための薬学的組成物を提供し、この組成物は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含有する
。本発明はさらに、治療有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能
な塩を投与することによって、哺乳動物における血栓症を予防または処置するた
めの方法を提供する。
【００１１】 本発明の実施形態のいずれかを、単独でかまたは種々の組合せで使用し得る。
本発明のさらなる課題および利点は、以下の詳細な説明において議論され、そし
てこの説明から明らかであるか、または本発明の実施によって知られ得る。この
要旨と以下の詳細な説明との両方が、例示的であり、そして説明的であるのみで
あり、そして本発明を限定するとは意図されないことが、理解されるべきである
。
【００１２】 （発明の詳細な説明） （定義） 本発明に従って、本明細書中に使用される場合、以下の用語は、他に明白に述
べられない限り、以下の意味で定義される。
【００１３】 用語「アルケニル」とは、三価の直鎖または分枝鎖不飽和脂肪族ラジカルをい
う。用語「アルキニル（ａｌｋｉｎｙｌ）」（またはアルキニル「ａｌｋｙｎｙ
ｌ」）とは、三重結合によって結合される少なくとも２つの炭素を含む、直鎖ま
たは分枝鎖脂肪族ラジカルをいう。炭素の数が特定されない場合、アルケニルお
よびアルキニルは、それぞれ、２〜１２個の炭素原子を有するラジカルをいう。
【００１４】 用語「アルキル」とは、特定の炭素原子の数を有するかまたは数が特定されな
い場合には１２個までの炭素原子を有する、直鎖、分枝鎖および環式基を含む飽
和脂肪族基をいう。用語「シクロアルキル」は、本明細書中で使用される場合、
３〜１４個の炭素原子、好ましくは、３〜７個の炭素原子を有する、単環式、二
環式または三環式の脂肪族環をいう。
【００１５】 用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ」とは、本明細書中で使用する場合、酸素が、示
された数の炭素原子の直鎖または分枝鎖に接続されるエーテル部分をいう。
【００１６】 用語「モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」とは、本明細書中で使用する場合、
窒素が１つのＨおよび１つのＣ１〜Ｃ６アルキル置換基（後者は上で定義される
通りである）で置換されるアミノ部分をいう。
【００１７】 用語「ジ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ」とは、本明細書中で使用する場合、窒
素が、上で規定される２つのＣ１〜Ｃ６アルキル置換基で置換されるアミノ部分
をいう。
【００１８】 用語「モノアリールアミノ」とは、本明細書中で使用する場合、窒素が１つの
Ｈおよび１つのアリール置換基（例えば、フェニル）（後者は下で規定される通
りである）で置換されるアミノ部分をいう。
【００１９】 用語「ジアリールアミノ」とは、本明細書中で使用する場合、窒素が２つのア
リール置換基（例えば、フェニル）（後者は下で規定される通りである）で置換
されるアミノ部分をいう。
【００２０】 用語「Ｃ１〜Ｃ６アルキルスルホニル」とは、本明細書中で使用する場合、イ
オウ原子が１つのＣ１〜Ｃ６アルキル置換基（後者は上で規定される通りである
）にも接続されるジオキソイオウ部分をいう。
【００２１】 用語「Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル」とは、本明細書中で使用する場合、
水素が、Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基（後者は上で規定される通りである）で置換
されるヒドロキシカルボニル部分をいう。
【００２２】 本明細書中で使用する場合、用語「炭素環式環構造」および「Ｃ３−１６炭素
環式単環構造、二環式環構造または三環式環構造」などは、それぞれ、環原子と
して炭素原子のみを有する安定な環構造を意味することを意図し、ここで、この
環構造は、以下からなる群より選択される、置換または非置換メンバーである：
６個の環原子（「フェニル」）を有する芳香族環（「アリール」）である安定な
単環式環；環に３〜７個の環原子を有する安定な単環式非芳香族環；２つの環に
合計７〜１２個の環原子を有する安定な二環式環構造であって、ここで、この二
環式環構造が、両方の環が芳香族である環構造、環の１つが芳香族である環構造
および両方の環が非芳香族である環構造からなる群より選択される、二環式環構
造；ならびに３つの環に合計１０〜１６個の原子を有する安定な三環式環構造で
あって、ここで、この三環式環構造が、３つの環が芳香族である環構造、２つの
環が芳香族である環構造、および３つの環が非芳香族である環構造からなる群よ
り選択される三環式環構造。それぞれの場合において、非芳香族環は、単環式環
構造、二環式環構造、または三環式環構造に存在する場合、独立して、飽和であ
るか、部分的に飽和であるか、または完全に飽和であり得る。このような炭素環
式環構造の例としては、限定しないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチル、シクロヘキシル、アダマンチル、シクロオクチル、［３．３．０］ビ
シクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカ
ン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、
ナフチル、インダニル、アダマンチル、またはテトラヒドロナフチル（テトラリ
ン）が挙げられる。さらに、本明細書中に記載される環構造は、安定な構造を生
じる任意の炭素原子を介して一つ以上の示されたペンダント基に接続し得る。用
語「置換（された）」は、単環式環構造と組み合わせて使用される場合、本明細
書中に記載される環構造の環炭素原子に接続される水素原子が、その環構造につ
いて示される置換基の１つ以上によって、このような置換基が安定な化合物を生
じる場合、置換され得ることを意味する。
【００２３】 用語「アリール」（これは、用語「炭素環式環構造に含まれる）とは、非置換
芳香族環、あるいは低級アルコキシ、低級アルキル、低級アルキルアミノ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ニトロ、チオアルコキ
シ、カルボキシアルデヒド、カルボキシル、カルボアルコキシおよびカルボキサ
ミドから選択される１つ、２つまたは３つの置換基で置換される置換芳香族環を
いい、これには、限定しないが、炭素環式アリール、複素環式アリール、および
ビアリール基などが挙げられる（これらの全ては、必要に応じて置換され得る）
。好ましいアリール基としては、フェニル、ハロフェニル、低級アルキルフェニ
ル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、およびナフタセニルが挙げられ
る。
【００２４】 用語「アリールアルキル」（これは、用語「炭素環式アリール」に含まれる）
とは、指定された炭素原子の数を有するアルキル基に付加された、指定された炭
素原子の数を有する１つ、２つ、または３つのアリール基をいう。適切なアリー
ルアルキル基としては、限定しないが、ベンジル、ピコリル、ナフチルメチル、
フェネチル、ベンズヒドリル（ｂｅｎｚｙｈｙｄｒｙｌ）、トリチルなどが挙げ
られる（これらの全ては、必要に応じて置換され得る）。
【００２５】 用語「フェニル」とは、本明細書中で使用される場合、６個の炭素原子を含有
する芳香族環をいい、これは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、ヒドロキシル、Ｃ１〜
Ｃ６アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ、ジ−Ｃ１〜Ｃ６ア
ルキルアミノ、ニトロ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシカルボ
ニル、またはＣ１〜Ｃ６アルコキシカルボニルで、種々にモノ置換または多置換
され得る。
【００２６】 本明細書中において使用される場合、用語「複素環式環」または「複素環式環
系」は、環自体に５〜７員を有し、そしてＮ、Ｏ、およびＳからなる群より選択
される１〜４個のヘテロ環原子を有する安定な単環式環；２つの環に合計７〜１
２個の原子を有する安定な二環式構造であって、ここで、２つの環の少なくとも
１つがＮ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、上記安定
な単環式複素環式環のいずれかがヘキサンまたはベンゼン環に融合した二環式環
構造を含む、二環式環構造；ならびに３つの環に合計１０個〜１６個の原子を有
する安定な三環式複素環式環構造であって、ここで、３つの環の少なくとも１つ
が、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、三環式複
素環式環構造からなる群より選択される、置換または非置換メンバーを意味する
ことが意図される。このような複素環式環構造の複素環式環に存在する任意の窒
素およびイオウ原子が、酸化され得る。他に示さない限り、用語「複素環式環」
または「複素環式環系」としては、芳香族環、ならびに非芳香族環（飽和、部分
飽和、または完全に飽和な非芳香族環であり得る）が挙げられる。また、他に記
載しない限り、用語「複素環式環系」は、環の全てが少なくとも１つのヘテロ原
子を含む環構造、および環構造の全ての環より少ない環が少なくとも１つのヘテ
ロ原子を含む構造を含み、例えば、１つの環がベンゼン環であり、そして環の１
つが１つ以上のヘテロ原子を有する二環式環構造は、用語「複素環式環系」に含
まれ、そして２つの環のそれぞれが少なくとも１つのヘテロ原子を有する二環式
環構造もまた、用語「複素環式環系」に含まれる。さらに、本明細書中に記載さ
れる環構造は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子を介して１
つ以上の示されたペンダント基に接続され得る。さらに、用語「置換（された）
」は、本明細書中に記載される環構造の環のそれぞれの環炭素原子または窒素原
子上の水素の１つ以上が、１つ以上の示される置換基によって、このような置換
が安定な化合物を生じる場合に置換され得ることを意味する。環構造における窒
素原子は、第４級化され得るが、このような化合物は、具体的に示されるか、ま
たは特定の化合物についての用語「薬学的に受容可能な塩」に含まれる。単一の
複素環式環内のＯ原子およびＳ原子の合計数が１より大きい場合、このような原
子が互いに隣接しないことが好ましい。好ましくは、所与の複素環式環構造の同
じ環内に１以下のＯまたはＳ環原子が存在する。
【００２７】 単環式および二環式の複素環式環系の例は、アルファベット順で、以下である
：アクリジニル、アゾシニル（ａｚｏｃｉｎｙｌ）、ベンズイミダゾリル、ベン
ゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、
ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンズイソオキ
サゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダザリニル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａ
ｚａｌｉｎｙｌ）、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロ
マニル、クロメニル（ｃｈｒｏｍｅｎｙｌ）、シンノリニル、デカヒドロキノリ
ニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テ
トラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル
、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インド
リル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾ
リル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンズイミダゾリ
ル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オ
クタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル
、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４
−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピ
リミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノ
チアジニル、フェノキサチニル（ｐｈｅｎｏｘａｔｈｉｉｎｙｌ）、フェノキサ
ジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プテリジニル、プリニル
、ピラニル、ピラジニル、ピロアゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリ
ダジニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリ
ジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル
、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル
、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テト
ラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル（ｔｈｉａｄａｚｉｎｙ
ｌ）、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５
−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアントレニル（ｔｈｉａｎ
ｔｈｒｅｎｙｌ）、チアゾリル、チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾ
リル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリア
ゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−
トリアゾリルおよびキサンテニル。好ましい複素環式環構造としては、以下が挙
げられるがこれらに限定されない：ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル
、ピラゾリル、ピロリジニル、イミダゾリル、インドリル、ベンズイミダゾリル
、１Ｈ−インダゾリル、オキサゾリニル、またはイサチノイル。縮合環およびス
ピロ環化合物（例えば、上記の複素環式環構造を含む）もまた、含まれる。
【００２８】 本明細書中で使用される場合、用語「芳香族複素環式環系」は、この環系のう
ち少なくとも１つの環が、芳香族複素環式環であるか、または二環式環が、芳香
族炭素環式環構造に融合した芳香族または非芳香族複素環式環を有することを除
いて、単環式環系および二環式環系についての定義と本質的に同じ定義を有する
。
【００２９】 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、本明細書中で使用される場合、Ｃｌ、Ｂ
ｒ、ＦまたはＩの置換基をいう。用語「ハロアルキル」などは、異なるハロ原子
の混合物を含む、Ｃｌ、Ｂｒ、ＦまたはＩ原子で置換された少なくとも１つの水
素原子を有する脂肪族炭素基をいう。トリハロアルキルは、例えば、好ましい基
として、トリフルオロメチルなどを含む。
【００３０】 用語「メチレン」とは、−ＣＨ２−をいう。
【００３１】 用語「薬学的に受容可能な塩」は、化合物と、有機酸または無機酸との組み合
わせから誘導される化合物の塩を含む。これらの化合物は、遊離塩基形態および
塩形態の両方において有用である。実際、塩形態の使用は、塩基形態の使用と等
しい；薬学的に受容可能な酸付加塩および塩基付加塩の両方は、本発明の範囲内
である。
【００３２】 「薬学的に受容可能な酸付加塩」とは、生物学的な有効性および遊離塩基の特
性を保持し、そして生物学的にか他において所望される塩をいい、この塩は無機
酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）および有機酸（例え
ば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、
マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデ
ル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチ
ル酸など）で形成される。
【００３３】 「薬学的に受容可能な塩基付加塩」は、無機塩基から誘導される塩（例えば、
ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、
鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩など）を含む。アンモニウム、カリ
ウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩が特に好ましい。薬学的
に受容可能な無毒性の有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二
級アミンおよび第三級アミン、置換アミン（天然に存在する置換アミンを含む）
、環状アミン、ならびに塩基性イオン交換樹脂（例えば、イソプロピルアミン、
トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、
エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘ
キシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒ
ドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン
、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（ｐｉ
ｐｅｒｉｚｉｎｅ）、ピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂など
の塩が挙げられる。特に好ましい非毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジ
エチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コ
リン、およびカフェインである。
【００３４】 本明細書中の目的についての「生物学的特性」は、本発明の化合物によって直
接的または間接的にもたらされるインビボエフェクタまたは抗原性の機能または
活性を意味し、これはしばしばインビトロアッセイによって示される。エフェク
タ機能としては、レセプターまたはリガンド結合、任意の酵素活性または酵素調
節活性、任意のキャリア結合活性、任意のホルモン活性、細胞外マトリックスま
たは細胞表面分子への細胞の接着を促進または阻害する際の任意の活性、あるい
は任意の構造的役割が挙げられる。抗原性機能としては、エピトープまたは抗原
性部位（これは、これらに対して惹起される抗体と反応し得る）の所有が挙げら
れる。
【００３５】 本発明の化合物において、４つの同一ではない置換基に結合した炭素原子は、
不斉である。従って、この化合物は、ジアステレオアイソマー、エナンチオマー
、またはこれらの混合物として存在し得る。本明細書中に記載される合成は、出
発物質または中間体として、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオ
マーを利用し得る。このような合成から生じるジアステレオマー生成物は、クロ
マトグラフィー法または結晶化法によって、あるいは当該分野で公知の他の方法
によって分離され得る。同様に、エナンチオマー生成物の混合物は、同じ技術を
使用して、または当該分野で公知の他の方法によって、分離され得る。不斉炭素
原子の各々は、本発明の化合物中に存在する場合、２つの立体配置（ＲまたはＳ
）のうちの片方であり得、そしてこの両方が本発明の範囲内である。
【００３６】 （本発明の化合物の実施形態） 以下の式（Ｉ）の化合物、ならびにその薬学的に受容可能な塩およびプロドラ
ッグは、本発明の一実施形態を表す：
【００３７】
【化９】 ここで、 Ａは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アル
キルアリール、およびアルキルへテロアリールからなる群から選択され； Ｗは、−ＮＲ１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ１からなる群から選択され； ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ポリハロアルキル、−Ｃ３− ８ シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリー
ル、置換ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−
アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロアリールおよび
−（Ｃ＝Ｏ）−置換ヘテロアリールからなる群から選択され、 ここで、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテ
ロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、直接結合し
得るか、もしくは１〜８個の炭素原子の長さである炭素鎖を介して間接的に結合
し得；あるいは Ｗは、以下からなる群から選択され：
【００３８】
【化１０】 ここで、ｎは、０〜４であり、 ｍは、０または１であり、 ｙは、０〜４であり； Ｋは、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され、ただし、Ｋが環炭素原子
である場合、各環炭素原子は、Ｗに結合するかまたは独立してＬで置換されるか
のいずれかであり； Ｑは、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され、ただし、Ｑが環炭素原子
である場合、各環炭素原子は、独立してＬで置換され； ここで、Ｌは、各場合において、水素、ハロゲン、ポリハロアルキル、−ＯＲ３ 、−ＳＲ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−８−シク
ロアルキル、アリール、１〜４個のＲ３基で置換されたアリール、アミノ、アミ
ノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−３−アシルアミノ、Ｃ１−３−アシルアミノ−
Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノＣ１−８ アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１− ８ −アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル
、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１− ３ −アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、カルボニルＣ１−６アルキル
オキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ１−６アルキル、ならびに５〜１０員
の縮合または非縮合の芳香族または非芳香族の複素環式環系（この複素環式環系
は、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、この
炭素原子および窒素原子は、この複素環式環系中に存在する場合、非置換である
か、または独立してＲ４基で一置換もしくは二置換される）からなる群から独立
して選択され、 ここで、Ｒ３およびＲ４は、各場合において、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−
ＮＯ２、−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アミノ
、アミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−３−アシルアミノ、Ｃ１−３−アシルア
ミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルア
ミノＣ１−８アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ
Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アル
キル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−３ −アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−
アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、−チオおよび
チオ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から各々独立して選択され； Ｄは、Ｓ、ＯおよびＮ−Ｒ５からなる群から選択され； ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ３−８−シクロアルキル、
アリール、アルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテ
ロアリールからなる群から選択される。
【００３９】 式（Ｉ）の化合物の別の好ましい実施形態は、以下の表１に記載される化合物
を含む：
【００４０】
【表１】 特定の好ましい化合物の例は、以下に列挙される：
【００４１】
【化１１】
【００４２】
【化１２】 （本発明の化合物の調製） 式（Ｉ）の化合物は、以下の文献に概説されるように種々の方法により調製さ
れ得る：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．４０：１１０３−１１０６（１９
９９）；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ８６１，（１９８３）；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．
２８：１９２５（１９８５）；米国特許第２，３３２，９０６号（１９４３）、
同第２，８０９，９６６号（１９５７）；同第２，７１２，０１２号（１９５５
）；同第２，７９０，７９８号（１９５７）；および同第２，３６２，０８７（
１９４４）（これらは、その全体が本明細書中に参考として援用される）。他の
周知の複素環式合成手順および炭素環式合成手順ならびに上記で援用された手順
の改変法が利用され得る。
【００４３】 式（Ｉ）の化合物は、当該分野で公知の代表的な単離技術および精製技術を用
いて単離され得る。これらの方法としては、例えば、クロマトグラフィー法およ
び再結晶化法が挙げられる。
【００４４】 本発明の式（Ｉ）の化合物において、４つの同一でない置換基が結合される炭
素原子は、非対称である。従って、式（Ｉ）の化合物は、エナンチオマー、ジア
ステレオマーまたはこれらの混合物として存在し得る。エナンチオマーおよびジ
アステレオマーは、クロマトグラフィー法および結晶化法により、または当該分
野で公知の他の方法により分離され得る。本発明の式（Ｉ）の化合物中に存在す
る場合、非対称炭素原子は、２つの立体配置（ＲまたはＳ）のうちの１つにあり
得、そしてこの両方とも、本発明の範囲内である。最終精製産物中に、少量の逆
のエナンチオマーまたはジアステレオマーが存在することは、このような化合物
の治療的適用および診断的適用に影響を与えない。
【００４５】 本発明に従って、式（Ｉ）の化合物は、薬学的に受容可能な塩を形成するよう
にさらに処理され得る。本発明の化合物の酸または塩基での処理は、それぞれ、
薬学的に受容可能な酸付加塩および薬学的に受容可能な塩基付加塩（各々、上記
で規定される）を形成し得る。本明細書中で規定されるものを含む、当該分野で
公知の種々の無機酸および有機酸ならびに無機塩基および有機塩基が、塩への変
換をもたらすために用いられ得る。
【００４６】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物の薬学的に受容可能なアイソマー、水和物、
および溶媒和物に関する。式（Ｉ）の化合物はまた、種々のアイソマーおよび互
変異体形態（このようなアイソマーおよび互変異体の薬学的に受容可能な塩、水
和物、および溶媒和物を含む）において存在し得る。
【００４７】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体を含む。用語「プロド
ラッグ」とは、活性薬物を放出するために生物体内で生体内変換（自発的または
酵素的のいずれか）が必要な親薬物分子の薬理学的に不活性な誘導体をいう。プ
ロドラッグは、本発明の式（Ｉ）の化合物のバリエーションまたは誘導体であり
、これらは、代謝条件下で切断され得る基を有する。プロドラッグは、それらが
、生理学的条件下でソルボリシスを受けた場合、または酵素的分解を受けた場合
にインビボで薬学的に活性な、本発明の化合物になる。本発明のプロドラッグ化
合物は、生物体内での活性な薬物の放出に必要な生体内変換工程の数に依存し、
そして前駆体型形態に存在する官能基の数を示すシングル、ダブル、トリプルな
どと呼ばれ得る。プロドラッグ形態は、しばしば、哺乳動物の生物体における可
溶性、組織適合性、または徐放の利点を提供する（Ｂｕｎｄｇａｒｄ，Ｄｅｓｉ
ｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，ｐｐ．７−９，２１−２４，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ
，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ（１９８５）；Ｓｉｌｖｅｒｍａｎ，Ｔｈｅ Ｏｒｇａｎ
ｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｒｕｇ
Ａｃｔｉｏｎ，ｐｐ．３５２−４０１，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｓａ
ｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（１９９２））。当該分野で周知のプロドラッグとしては
、当業者に周知の酸誘導体（例えば、親の酸と適切なアルコールとの反応により
調製されるエステル、または親の酸化合物とアミンとの反応により調製されるア
ミド）またはアシル化塩基誘導体を形成するように反応される塩基性の基が挙げ
られる。さらに、本発明のプロドラッグ誘導体は、バイオアベイラビリティーを
増強することが本明細書中で教示された他の特徴と組み合わせられ得る。
【００４８】 （薬学的組成物および処置方法） 本発明に従う式（Ｉ）の化合物は、薬学的組成物に処方され得る。従って、本
発明はまた、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に受容可能
な塩（各々、上記のとおり）および薬学的に受容可能なキャリアもしくは薬剤を
含む、哺乳動物における血栓症、特に血小板凝集に関するそれらの病理学的状態
を予防または処置するための薬学的組成物に関する。好ましくは、本発明の薬学
的組成物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩を、哺乳動物（特にヒト）における
血小板凝集、より好ましくはＡＤＰ依存性凝集を阻害するに有効な量で含む。薬
学的に受容可能なキャリアまたは薬剤としては、当該分野で公知のものが挙げら
れ、以下に記載される。
【００４９】 本発明の薬学的組成物は、式（Ｉ）の化合物と生理学的に受容可能なキャリア
または薬剤とを混合することにより調製され得る。本発明の薬学的組成物は、賦
形剤、安定化剤、希釈剤などをさらに含み得、そして徐放性または持続性の処方
物で提供され得る。治療的用途のための受容可能なキャリア、薬剤、賦形剤、安
定化剤、希釈剤などは、薬学分野で周知であり、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’
ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編（１９８５）に記載される。こ
のような物質は、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに対して非毒性で
あり、これらの物質としては、緩衝剤（例えば、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩
および他の有機酸塩）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）、低分子量（約１
０残基未満）ペプチド（例えば、ポリアルギニン）、タンパク質（例えば、血清
アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリン）、親水性ポリマー（例えば、ポリ
ビニルピロリジノン）、アミノ酸（例えば、グリシン、グルタミン酸、アスパラ
ギン酸、アルギニン）、モノサッカリド、ジサッカリド、ならびに他の糖質（セ
ルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンが挙げ
られる）、キレート剤（例えば、ＥＤＴＡ）、糖アルコール（例えば、マンニト
ールまたはソルビトール）、対イオン（例えば、ナトリウム）ならびに／または
非イオン性界面活性剤（例えば、ＴＷＥＥＮ）、あるいはポリエチレングリコー
ルが挙げられる。
【００５０】 本発明により含まれる、哺乳動物における血栓症を予防または処置するための
方法は、治療的に有効な量の式（Ｉ）の化合物単独、または上記の本発明の薬学
的組成物の一部として、哺乳動物（特に、ヒト）に投与する。式（Ｉ）の化合物
、および本発明の式（Ｉ）の化合物を含む本発明の薬学的組成物は、心血管の疾
患（特に血栓症に関するもの）の予防もしくは処置のために、単独で、または多
成分処置レジメンの一部としての使用に適切である。例えば、本発明の化合物ま
たは薬学的組成物は、任意の血栓症（特に血小板依存性血栓指標（急性心筋梗塞
、不安定狭心症、慢性の安定狭心症、一過性の虚血発作、発作（ｓｔｒｏｋｅ）
、末梢血管の疾患、子癇前症／子癇、深在性静脈の血栓症、塞栓症、汎発性血管
内凝固症候群、血栓性の血球減少性紫斑、侵襲性手順（例えば、血管形成術、頸
動脈内膜切除術、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）後手術、血管移植手術、ス
テント配置および血管内デバイスの挿入およびプロテーゼの挿入）後の血栓性お
よび再狭窄性合併症が挙げられるが、これらに限定されない））のための薬物ま
たは治療剤として用いられ得る。
【００５１】 本発明の化合物および薬学的組成物はまた、哺乳動物における血栓症の予防ま
たは処置において、他の治療剤または診断剤と組み合わせた多成分処置レジメン
の一部として使用され得る。特定の好ましい実施形態において、本発明の化合物
または薬学的組成物は、一般的に承認されている医療に従ってこれらの状態のた
めに代表的に処方される他の化合物（例えば、抗凝固剤、血栓崩壊剤、または他
の抗血栓剤（血小板凝集インヒビター、組織プラスミノゲン賦活剤、ウロキナー
ゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリン、またはワ
ルファリンを含む））と共に、同時投与され得る。同時投与はまた、減少した用
量の血栓崩壊剤の適用を可能にし得、従って、潜在的な出血性の副作用を最小化
し得る。本発明の化合物および薬学的組成物はまた、首尾よい血栓崩壊治療後の
再閉塞を予防するため、および／または再灌流までの時間を減少するために、相
乗様式で作用し得る。
【００５２】 本発明の化合物および薬学的組成物は、インビボ（通常、哺乳動物（例えば、
霊長類（例えば、ヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよ
びマウス）において）またはインビトロで利用され得る。本発明の化合物または
薬学的組成物の生物学的特性（上記で定義されるような）は、当該分野で周知の
方法によって（例えば、抗血栓効力、ならびに止血および血液学的パラメーター
に対する効果を評価するための、インビボ研究によって）容易に特徴付けられ得
る。
【００５３】 本発明の化合物および薬学的組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。
血栓障害の管理において、本発明の化合物または薬学的組成物はまた、例えば、
経口投与のための錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤、坐剤、注射投与のため
の滅菌溶液または懸濁液のような形態などにあり得るか、または成形品に組み込
まれ得る。本発明の化合物または薬学的組成物を使用する処置が必要な被験体（
代表的には、哺乳動物）は、最適な効力を提供する投薬量を投与され得る。投与
の用量および方法は、被験体ごとに変化し、そして処置される哺乳動物の型、そ
の性別、体重、食餌、併用する投薬、全体的な臨床的状態、使用される式（Ｉ）
の特定の化合物、使用される化合物または薬学的組成物の特定の用途のような因
子、および医療分野の当業者が認識する他の因子に依存する。
【００５４】 治療的投与に使用される、式（Ｉ）の化合物の投薬処方物、または本発明の化
合物を含む薬学的組成物は、滅菌したものでなければならない。滅菌は、滅菌膜
（例えば、０．２ミクロン膜）を通す濾過によってか、または他の従来の方法に
よって容易に達成される。処方物は、代表的に、固体形態（好ましくは、凍結乾
燥形態）で保存される。好ましい投与経路は、経口経路であるが、式（Ｉ）の化
合物の投薬処方物または本発明の薬学的組成物はまた、静脈内（ボーラスおよび
／または注入）、皮下、筋内、結腸、直腸、鼻内、経皮または腹腔内注射によっ
て投与され得る。種々の投薬形態も同様に使用され、これらには、坐剤、植込み
用のペレット剤または小さいシリンダー、エアロゾル、経口投薬処方物および局
所処方物（例えば、軟膏剤、ドロップおよび経皮パッチ）が挙げられるが、これ
らに限定されない。本発明の式（Ｉ）の化合物および薬学的組成物はまた、不活
性材料（例えば、生分解性ポリマーまたは合成シリコン（例えば、ＳＩＬＡＳＴ
ＩＣ）、シリコンゴムまたは他の市販のポリマー）を使用し得るインプラントの
ような形状および物品に組み込まれ得る。本発明の化合物および薬学的組成物は
また、リポソーム送達系の形態（例えば、小さい単層小胞、大きい単層小胞およ
び多層小胞）において投与され得る。リポソームは、種々の脂質（例えば、コレ
ステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリン）から形成され得る
。
【００５５】 治療有効投薬量は、インビトロ法またはインビボ法のいずれかによって決定さ
れ得る。本発明の各々特定の化合物または薬学的組成物について、個々の決定が
、必要とされる最適な投薬量を決定するためになされ得る。治療有効投薬量の範
囲は、投与経路、治療目的および患者の状態によって影響される。皮下針による
注射については、その投薬量が体液中に送達されることが、想定され得る。他の
投与経路については、吸収効率は、薬理学で周知の方法によって各々の化合物に
ついて個々に決定されなければならない。従って、療法士は、最適な治療効果を
得るために必要とされるように、投薬量を力価測定しそして投与経路を変更する
必要があり得る。
【００５６】 有効投薬量レベル（つまり、所望の結果（すなわち、血小板ＡＤＰレセプター
阻害）を達成するために必要な投薬量レベル））の決定は、当業者によって容易
に決定される。代表的に、本発明の化合物または薬学的組成物の適用は、低い投
薬量レベルで開始され、所望の効果が達成されるまで投薬量レベルを増加させて
いく。本発明の化合物および組成物は、単回または数回に分けた日用量のレジメ
ンにおいて約０．０１〜１０００ｍｇ／ｋｇの投薬量範囲内の有効量で、経口投
与され得る。薬学的に受容可能なキャリアを本発明の薬学的組成物において使用
する場合、代表的に、約５〜５００ｍｇの式（Ｉ）の化合物が、承認された薬務
によって求められるような薬学的に受容可能なキャリア（生理学的に受容可能な
ビヒクル、キャリア、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、色素、矯味矯臭剤な
どが挙げられるが、これらに限定されない）と配合される。これらの組成物にお
ける活性成分の量は、その示された範囲における適切な投薬量が得られるような
量である。
【００５７】 錠剤、カプセル剤などに組み込まれ得る代表的なアジュバントとしては、結合
剤（アカシア、トウモロコシデンプンまたはゼラチン）、および賦形剤（例えば
、微結晶性セルロース）、崩壊剤（トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のよ
うな）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム）、甘味剤（例えば、スク
ロースまたはラクトース）、あるいは矯味矯臭剤が挙げられるが、これらに限定
されない。投薬形態がカプセル剤である場合、上記の材料に加えて、これはまた
、液体キャリア（例えば、水、生理食塩水または脂肪油）を含み得る。種々の型
の他の材料が、投薬単位の物理的形態のコーティングまたは改変剤として使用さ
れ得る。注射用の滅菌組成物は、従来の薬務に従って処方され得る。例えば、油
のようなビヒクルまたはオレイン酸エチルのような合成脂肪性ビヒクル中、ある
いはリポソームへの活性化合物の溶解または懸濁が、所望され得る。緩衝液、保
存剤、酸化防止剤などは、承認された薬務に従って組み込まれ得る。
【００５８】 （薬理学的アッセイ） 本発明に従う化合物の各々の薬理学的活性は、以下のインビトロアッセイによ
って決定される： （Ｉ．インビトロでのＡＤＰ媒介血小板凝集の阻害） ＡＤＰ誘導性のヒト血小板凝集に対する本発明に従う化合物の試験の効果は、
好ましくは、９６ウェルマイクロタイターアッセイ（一般には、Ｊａｎｔｚｅｎ
，Ｈ．Ｍ．ら（１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１−１１７
における手順を参照のこと）において評価される。ヒト静脈血を、ＰＧＩ２を含
有するＡＣＤ（８５ｍＭ クエン酸ナトリウム、１１１ｍＭ グルコース、７１
．４ｍＭ クエン酸）（１．６Ｍ ＰＧＩ２／１０ｍｌ血液を含有する１．２５
ｍｌ ＡＣＤ；ＰＧＩ２は、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ製であった）
に、健常な薬物フリーのボランティアから収集する。血小板富化血漿（ＰＲＰ）
を、室温で２０分間、１６０×ｇでの遠心分離によって調製する。洗浄した血小
板を、７３０×ｇで１０分間ＰＲＰを遠心分離し、そして１Ｕ／ｍｌアピラーゼ
（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＣＧＳ（１３
ｍＭ クエン酸ナトリウム、３０ｍＭ グルコース、１２０ｍＭ ＮａＣｌ；２
ｍｌ ＣＧＳ／１０ｍｌの元の血液容量）中に血小板ペレットを再懸濁すること
によって調製する。３７℃で１５分間のインキュベーション後、血小板を、７３
０×ｇで１０分間の遠心分離によって収集し、０．１％ ウシ血清アルブミン、
１ｍＭ ＣａＣｌ２および１ｍＭ ＭｇＣｌ２を含有するＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏ
ｄｅ緩衝液（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、１３８ｍＭ ＮａＣｌ、５．５ｍＭ グル
コース、２．９ｍＭ ＫＣｌ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、ｐＨ７．４）中に３×
１０８血小板／ｍｌの濃度に再懸濁する。この血小板懸濁液を、凝集アッセイに
おける使用前に３７℃で４５分以上維持する。
【００５９】 ＡＤＰ依存性凝集の阻害を、好ましくは、Ｆｒａｎｔａｎｔｏｎｉら、Ａｍ．
Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐａｔｈｏｌ．９４、６１３（１９９０）によって記載される手
順に類似するマイクロタイタープレート振盪機およびプレートリーダーを使用し
て、９６ウェル平底マイクロタイタープレートにおいて決定する。全ての測定を
、室温で行う。０．２ｍｌ／ウェルの総反応容量は、Ｈｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ
緩衝液／０．１％ ＢＳＡ中に以下を含む：４．５×１０７個のアピラーゼ洗浄
血小板、０．５ｍｇ／ｍｌ ヒトフィブリノーゲン（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｄｉａ
ｇｎｏｓｔｉｃａ，Ｉｎｃ．，Ｇｒｅｅｎｗｉｃｈ，ＣＴ）、０．６％ ＤＭＳ
Ｏ中の試験化合物の段階希釈物（コントロールウェルについては緩衝液）。室温
で約５分間のプレインキュベーション後、ＡＤＰを、最大下の凝集を誘導する２
Ｍの最終濃度に添加する。１セットのコントロールウェル（ＡＤＰ−コントロー
ル）には、ＡＤＰの代わりに緩衝液を添加する。次いで、サンプルのＯＤを、マ
イクロタイタープレートリーダー（Ｓｏｆｔｍａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ，Ｄｅ
ｖｉｃｅｓ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡ）を使用して４９０ｎｍで測定し、０
分での読み取り値を得る。次いで、プレートをマイクロタイタープレート振盪機
上で５分間攪拌し、そしてプレートリーダーにおいて５分での読み取り値を得る
。凝集を、ｔ＝０分と比較したｔ＝５分での４９０ｎｍのＯＤの減少から計算し
、そして凝集していないコントロールサンプルにおける変化に対して補正した後
、ＡＤＰコントロールサンプル中の減少％として表す。
【００６０】 （ＩＩ．血小板への［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合の阻害） 上記のアッセイを用いて、本発明に従う化合物がＡＤＰ依存性血小板凝集を阻
害することが最初に決定されたので、第２のアッセイを使用して、このような阻
害が血小板ＡＤＰレセプターとの相互作用によって媒介されるか否か決定する。
この第２のアッセイを利用して、全血小板への［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ結合
に対するこのような化合物の阻害の効力を決定する。［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤ
Ｐ結合実験は、病院の血液銀行での標準的手段によって収集した古い（ｏｕｔｄ
ａｔｅｄ）ヒト血小板を用いて慣用的に実施される。アピラーゼで洗浄した古い
血小板を、以下のように調製する（他に示されない限り、全ての工程を室温で行
う）： 古い血小板懸濁液を、１容量のＣＧＳで希釈し、そして血小板を、１９００×
ｇで４５分間の遠心分離によってペレット化する。血小板ペレットを、１Ｕ／ｍ
ｌアピラーゼ（グレードＶ、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有する
ＣＧＳ中に３〜６×１０９血小板／ｍｌで再懸濁し、３７℃で１５分間インキュ
ベートする。７３０×ｇで２０分間の遠心分離後、ぺれっとを、０．１％ ＢＳ
Ａ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＨｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄ
ｅ緩衝液に６．６６×１０８血小板／ｍｌの濃度に再懸濁する。血小板を４５分
以上静置した後、結合実験を実施する。
【００６１】 あるいは、結合実験を、Ｉ．（インビトロでのＡＤＰ媒介血小板凝集の阻害）
に記載したように調製した新鮮なヒト血小板を用いて行う（ただし、血小板を、
０．１％ ＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）を含有するＨｅｐｅ
ｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液に６．６６×１０８血小板／ｍｌの濃度に再懸濁する）
。非常に類似する結果が、新鮮な血小板および古い血小板を用いて得られる。
【００６２】 トリチウム化した強力なアゴニストリガンド［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰを使
用する、血小板ＡＤＰレセプター結合アッセイ（Ｊａｎｔｚｅｎ，Ｈ．Ｍ．ら（
１９９９）Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈｅｍｏｓｔ．８１：１１１−１１７）を、９６ウェ
ルマイクロタイター形式に適応させた。０．１％ ＢＳＡおよび０．６％ ＤＭ
ＳＯを含む０．２ｍｌ Ｈｅｐｅｓ−Ｔｙｒｏｄｅ緩衝液のアッセイ容量で、１
×１０８個のアピラーゼ洗浄血小板を、試験化合物の段階希釈と共に、９６ウェ
ル平底マイクロタイタープレート中で５分間プレインキュベートし、その後、１
ｎＭ ［３Ｈ］２−ＭｅＳ−ＡＤＰ（［３Ｈ］２−メチルチオアデノシン−５’
−ジホスフェート、アンモニウム塩；比活性４８〜４９Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ（Ａｍ
ｅｒｓｈａｍ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．，Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈ
ｅｉｇｈｔｓ，ＩＬまたはＮＥＮ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ
ｓ，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡからのカスタム合成によって得た））を添加する。総結
合を、試験化合物の非存在下で測定する。非特異的結合についてのサンプルは、
１０−５Ｍの未標識２−Ｍｅｓ−ＡＤＰ（ＲＢＩ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を含み
得る。室温で１５分間のインキュベーション後、結合していない放射リガンドを
、９６ウェル細胞収集器（Ｍｉｎｉｄｉｓｃ ９６、Ｓｋａｔｒｏｎ Ｉｎｓｔ
ｒｕｍｅｎｔｓ，Ｓｔｅｒｌｉｎｇ，ＶＡ）および８×１２ ＧＦ／Ｃガラスフ
ァイバーフィルターマット（Ｐｒｉｎｔｅｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔ Ａ，ｆｏｒ
１４５０ Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ、Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．，Ｇａｉｔｈｅｒｓ
ｂｕｒｇ，ＭＤ）を使用する、迅速な濾過および冷（４〜８℃）結合洗浄緩衝液
（１０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ（ｐＨ７．４）、１３８ｍＭ ＮａＣｌ）での２回の洗
浄によって分離する。フィルターマット上の血小板結合放射活性を、シンチレー
ションカウンター（Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ １４５０、Ｗａｌｌａｃ Ｉｎｃ．，
Ｇａｉｔｈｅｒｓｂｕｒｇ，ＭＤ）において測定する。特異的結合を、総結合か
ら非特異的結合を差し引くことによって決定し、そして試験化合物の存在下での
特異的結合を、試験化合物希釈物の非存在下での特異的結合の％として表す。
【００６３】 前述の議論および実施例は、単に、特定の好ましい実施形態の詳細な説明を表
すことが理解されるべきである。種々の改変および等価物は、本発明の精神およ
び範囲を逸脱することなくなされ得ることが、当業者に明らかである。上記で議
論または引用された全ての特許、学術論文および他の文献は、参考として本明細
書中で援用される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/437 Ａ６１Ｋ 31/437 31/517 31/517 Ａ６１Ｐ 7/00 Ａ６１Ｐ 7/00 7/02 7/02 9/02 9/02 9/10 9/10 9/14 9/14 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 409/14 Ｃ０７Ｄ 409/14 413/12 413/12 413/14 413/14 417/12 417/12 417/14 417/14 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ 498/04 １０５ 498/04 １０５ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーロウ， チャールズ ケイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94080， レッドウッド シティ， カリフォルニ ア ウェイ 636 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB07 CC52 CC92 CC94 DD07 DD12 DD26 DD52 DD62 EE01 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 DD14 EE13 FF06 HH13 JJ07 LL01 4C072 AA01 BB02 CC02 CC11 CC16 EE03 EE13 FF07 GG06 GG08 HH06 HH07 UU01 4C086 AA01 AA03 BC39 BC70 BC84 CB22 CB26 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 MA01 MA04 NA14 ZA36 ZA40 ZA54 ZC42

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下からなる群から選択される化合物、またはその薬学的に
    受容可能な塩およびプロドラッグであって： 【化１】 ここで、 Ａは、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アル
    キルアリール、およびアルキルへテロアリールからなる群から選択され； Ｗは、−ＮＲ１−（Ｃ＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ１からなる群から選択され； ここで、Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８−アルキル、ポリハロアルキル、−Ｃ３− ８ シクロアルキル、アリール、アルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリー
    ル、置換ヘテロアリール、−（Ｃ＝Ｏ）−Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）−
    アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−置換アリール、−（Ｃ＝Ｏ）−ヘテロアリールおよび
    −（Ｃ＝Ｏ）−置換ヘテロアリールからなる群から選択され、 ここで、Ｒ２は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテ
    ロアリールからなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は、直接結合し
    得るか、もしくは１〜８個の炭素原子の長さである炭素鎖を介して間接的に結合
    し得；あるいは Ｗは、以下からなる群から選択され： 【化２】 ここで、ｎは、０〜４であり、 ｍは、０または１であり、 ｙは、０〜４であり； Ｋは、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され、ただし、Ｋが環炭素原子
    である場合、各環炭素原子は、Ｗに結合するかまたは独立してＬで置換されるか
    のいずれかであり； Ｑは、ＣおよびＮからなる群から独立して選択され、ただし、Ｑが環炭素原子
    である場合、各環炭素原子は、独立してＬで置換され； ここで、Ｌは、各場合において、水素、ハロゲン、ポリハロアルキル、−ＯＲ３ 、−ＳＲ３、−ＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ１−１０−アルキル、−Ｃ３−８−シク
    ロアルキル、アリール、１〜４個のＲ３基で置換されたアリール、アミノ、アミ
    ノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−３−アシルアミノ、Ｃ１−３−アシルアミノ−
    Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノＣ１−８ アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノＣ１− ８ −アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アルキル
    、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１− ３ −アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、カルボニルＣ１−６アルキル
    オキシ、ヒドロキシ、およびヒドロキシＣ１−６アルキル、ならびに５〜１０員
    の縮合または非縮合の芳香族または非芳香族の複素環式環系（該複素環式環系は
    、Ｎ、ＯおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有し、該炭素
    原子および該窒素原子は、該複素環式環系中に存在する場合、非置換であるか、
    または独立してＲ４基で一置換もしくは二置換される）からなる群から独立して
    選択され、 ここで、Ｒ３およびＲ４は、各場合において、水素、ハロゲン、−ＣＮ、−
    ＮＯ２、−Ｃ１−１０アルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、アミノ
    、アミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−３−アシルアミノ、Ｃ１−３−アシルア
    ミノ−Ｃ１−８−アルキル、Ｃ１−６−アルキルアミノ、Ｃ１−６−アルキルア
    ミノＣ１−８アルキル、Ｃ１−６ジアルキルアミノ、Ｃ１−６ジアルキルアミノ
    Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６−アル
    キル、カルボキシ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−３−アルコキシカルボニル、Ｃ１−３ −アルコキシカルボニル−Ｃ１−６−アルキル、カルボキシ−Ｃ１−６−
    アルキルオキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−６−アルキル、−チオおよび
    チオ−Ｃ１−６−アルキルからなる群から各々独立して選択され； Ｄは、Ｓ、ＯおよびＮ−Ｒ５からなる群から選択され； ここで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ８アルキル、−Ｃ３−８−シクロアルキル、
    アリール、アルキルアリール、置換アリール、ヘテロアリール、および置換ヘテ
    ロアリールからなる群から選択される、化合物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の化合物であって、 Ｗは、以下： 【化３】 からなる群から選択され； Ｄは、Ｓ、Ｏ、ＮＨおよびＮ−Ｍｅからなる群から選択され；そして Ａは、以下： 【化４】 からなる群から選択される、化合物。
  3. 【請求項３】 以下： 【化５】 【化６】 からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可
    能な塩およびプロドラッグ。
  4. 【請求項４】 治療有効量の請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に
    受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、哺乳動物における血
    栓症を予防または処置するための薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 前記治療有効量が、前記哺乳動物における血小板凝集を阻害
    するために有効な量である、請求項４に記載の薬学的組成物。
  6. 【請求項６】 前記血小板凝集が、血小板ＡＤＰ依存性凝集である、請求項
    ５に記載の薬学的組成物。
  7. 【請求項７】 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項６に記載の薬学的組成
    物。
  8. 【請求項８】 前記化合物が、血小板ＡＤＰレセプターに結合する［３Ｈ］
    ２−ＭｅＳ−ＡＤＰの有効なインヒビターである、請求項４に記載の薬学的組成
    物。
  9. 【請求項９】 哺乳動物における血栓症を予防または処置するための方法で
    あって、該方法は、哺乳動物に、治療有効量の請求項１に記載の化合物またはそ
    の薬学的に受容可能な塩を投与する工程を包含する、方法。
  10. 【請求項１０】 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記哺乳動物が、心血管疾患の傾向があるかまたは心血管
    疾患に罹患している、請求項９に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の方法であって、前記心血管疾患が、急
    性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性の安定狭心症、一過性の脳虚血発作、発作、末
    梢血管の疾患、子癇前症／子癇、深在性静脈の血栓症、塞栓症、汎発性血管内凝
    固症候群および血栓性の血球減少性紫斑、そして血管形成術、頸動脈内膜切除術
    、ＣＡＢＧ（冠状動脈バイパス移植）後手術、血管移植手術、ステント配置およ
    び血管内デバイスの挿入およびプロテーゼの挿入により生じる侵襲性手順後の血
    栓性合併症ならびに再狭窄性合併症からなる群から選択される少なくとも１つで
    ある、方法。
JP2001582323A 2000-05-05 2001-05-04 ヘテロ二環式スルホンアミドおよび血小板ａｄｐレセプターインヒビターとしてのそれらの使用 Withdrawn JP2003532728A (ja)

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