JPH11502194A

JPH11502194A - 糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト

Info

Publication number: JPH11502194A
Application number: JP8522354A
Authority: JP
Inventors: ジョゼフフィッシャー、マシュー; アンソニージャクボウスキ、ジョゼフ; ジョンマーティネリ、マイケル; マイケル、ジュニアモーリン、ジョン; パール、ミヒャエル; ルーテル、ゲルト; ジェイムズルターボリース、ケニス; ショッテン、テオ; シュテンツェル、ボルフガング; セオドールバシィレフ、ロバート
Original assignee: イーライリリーアンドカンパニー
Priority date: 1995-01-19
Filing date: 1996-01-18
Publication date: 1999-02-23
Also published as: US5731324A; EP0804431A1; IL116761A0; US6020362A; NO973304D0; HUP9801433A3; PT804431E; NO973304L; DE69622532T2; CA2210682A1; NZ302013A; RU2169146C2; EP0804431A4; AU4758096A; EP0804431B9; ATE220903T1; BR9607570A; WO1996022288A1; HUP9801433A2; EP0804431B1

Abstract

(57)【要約】本発明は、血小板凝集の阻害に有用である、塩基性および酸性官能基で置換された、２個の縮合した六員環から形成された核、例えば、ベンゾピラン、イソキノリン、イソキノロン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロナアタレンまたはテトラロンを有するある種の二環式化合物に関する。

Description

【発明の詳細な説明】糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト発明の分野本発明は、血栓症の予防用の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストとして有用な二環式化合物に関する。発明の背景最も起こりやすい血管病気状態はアテローム性動脈硬化症および動脈硬化症のような血液供給の血小板依存性狭化、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性虚血発作および卒中、末梢血管病、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術後の再狭窄または突然の閉鎖、頸動脈内膜切除、血管移植片吻合等に関連する。これらの疾患は血管壁上の血小板活性化によって開始されると考えられる種々の障害を表す。血小板接着および凝集は血栓形成の重要な部分であると信じられている。この作用は多数の血小板接着糖タンパク質によって媒介される。フィブリノーゲン、フィブロネクチンおよび他の凝集因子に対する結合部位は血小板膜糖タンパク質複合体ＩＩｂ／ＩＩＩａ上に配置されている。血小板が、トロンビンのようなアゴニストによって活性化された場合、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａ結合部位はフィブリノーゲンに利用できるようになり、結局は、血小板凝集および血餅形成が起こる。従来、種々の治療剤を用いることによって、これらの血栓形成を阻止することが提案されてきた。米国特許第 5,064,814号は、抗血栓剤としてＮ−アミジノ−ピペリジンカルボキシル環状アミノ酸誘導体を教示している。米国特許第 5,039,805号は、フィブリノーゲン受容体、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａにフィブリノーゲンが結合するのを阻害するための種々の安息香酸およびフェニル酢酸誘導体を教示している。二環式化合物を含む七員環は、ＰＣＴ国際特許出願WO93/00095号においてフィブリノーゲンアゴニストであると教示されている。 EP456835号は、血小板凝集に阻害性効果を有すると報告されている縮合六員環を有する二環式化合物（キナゾリン−３−アルカン酸誘導体）を記載している。ＰＣＴ国際特許出願WO93/08174号は、血小板凝集を示す病気において治療応用を有する二環式六および七員縮合環系である非ペブチド性インテグリン阻害剤を記載している。特許出願WO94/12478号は、血小板凝集を阻害するのに効果的であると述べられている６，５−二環式化合物の調製を記載している。特許出願WO94/08962号は、血小板凝集を阻害するのに効果的であると述べられている６，５−二環式化合物の調製を記載している。英国特許出願GB 2276384号は、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト活性を有すると述べられている新規なオキソキナゾリン誘導体を記載している。 Robert S．McDowellらによる論文「ペプチドから非ペプチド、１．アルギニン −グリシン−アスパラギン酸認識配列の生物活性コンフォメーションの説明（"F rom Peptide to Non-Peptide．1．The Elucidation of a Bioactive Conformati on of the arginine-glycine-aspartic Acid Recognition Sequence"）」（J．A m．Chem．Soc．1994，116，5069-5076頁）は、フィブリノーゲン−糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ結合の非ペプチド阻害剤の設計を記載している。 Academic Pres，Inc．によって出版されたBrent K．BlackburnおよびThomas R ．Gadek による出版物「第９章、糖タンパク質ＩＩｂＩＩＩａアンタゴニスト（ Chapter 9．Glycoprotein IIbIIa Antagonists")」（Annual Reports in Medica l Chemistry -28、セクションＩＩ−心血管および肺剤(Cardiovascular and Pul monary Agents)、79-88頁，1993年）は、ＧＰＩＩｂＩＩＩａ／フィブリノーゲン相互作用のアンタゴニストとして非ペプチドを記載している。 Robert S．McDowellらによる論文「ペプチドから非ペプチド、２．ベカゾシアゼピンジオンスカフォールドに基づく血小板凝集の優れた非ペプチド阻害剤のde novo設計（From Peptide to Non-Peptide．2．The de Novo Design of Potent ，Non-Peptidal Inhibitors of Platelet Aggregation Based on a Benzodiazep inedione Scaffold"）」（J．Am．Chem．Soc．1994，116，5077-5083頁）は、血小板凝集の阻害剤であるベカゾシアゼピンジオンを記載している。キノリン化合物が、種々の医薬用途について特許文献に列挙されている。例えば、欧州特許出願 0 315 399号：米国特許第5,041,453 号；ＰＣＴ特許出願WO89 /04303号およびＰＣＴ特許出願WO89/04304号は、抗炎症および抗アレルギー特性を有するリポキシゲナーゼ阻害剤及び／又はリューコトリエンアンタゴニストとして有用なキノリン誘導体を記載している。これらの化合物は、３つの芳香族環を含まなければならず、各々は酸素または硫黄、およびおそらくは他の基が介在する。心血管および脳血管治療剤の分野では、血栓の予防および治療で使用できる別の薬剤に対する要望が存在する。ある種の新規な二環式化合物がＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａフィブリノーゲン受容体をブロックし、それにより、血小板凝集およびその後の血栓形成を阻害するということが本発明で見出された。本発明の二環式化合物を含有する医薬配合物は、凝集を阻害し、心筋梗塞、狭心症、卒中、末梢動脈病、散在性血管内凝集および静脈血栓症のような血栓形成性病気の予防および治療に有用である。発明の概要本発明は後記定義の式（Ｉ）によって表される２個の縮合六員環ＡおよびＢから形成された核を有する新規二環式化合物、その全ての医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体である。本発明のもう１つの態様は、本発明の新規二環式化合物を含有する医薬配合物である。本発明のもう１つの態様は、本発明の二環式化合物を哺乳動物に投与することにより、血小板凝集を阻害するか、フィブリノーゲン結合を阻害するか、又は血栓を予防する方法である。本発明のもう１つの態様は、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性虚血発作および卒中、末梢血管病、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、並びに血管形成術後の再狭窄、頸動脈内膜切除、および血管移植片吻合の病理的効果を緩和する、ヒトを治療する方法であって、本発明の新規な二環式化合物をヒトに投与することを含む方法である。発明の詳細な説明本明細書で用いる「アルキル」なる語は、１〜10個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖基をいい、限定されるものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、tert−ブチル、及びn-ヘキシル等が挙げられる。本明細書で用いる「ハロ置換アルキル」なる語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素より選択される１、２または３個のハロゲン原子によって置換された上記に定義したアルキル基をいう。かかる基の例として、クロロメチル、ブロモエチル、及びトリフルオロメチル等が挙げられる。単独で使用する場合、「アリール」なる語は、縮合しているいないを問わず、同素環式芳香族基を意味する。好ましいアリール基はフェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、及びナフタセニル等を意味する。「置換アリール」なる語は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、及びアミノメチル等から選択される１、２または３個の置換基で置換されたアリール基を示す。かかる基の例として、4-クロロフェニル、2-メチルフェニル、3-メチル−4-ヒドロキシフェニルおよび3-エトキシフェニルがある。「アリールアルキル」なる語は、示した数の炭素原子を有するアルキル基に結合した、示した数の炭素原子を有する１、２または３のアリール基を意味する。本明細書で用いる「アルケニル」なる語は、炭素二重結合を含む２〜６個の炭素原子の一価の直鎖または分岐鎖の基をいい、限定されるものではないが、1-プロペニル、2-プロペニル、2-メチル−1-プロペニル、1-ブテニル、及び2-ブテニル等が挙げられる。本明細書で用いる「アルキレン」なる語は、１〜10個の炭素原子の二価の直鎖または分岐鎖基をいい、限定されるものではないが、-ＣＨ₂-、-(ＣＨ₂)₂-、(ＣＨ₂)₃-、-ＣＨ(ＣＨ₃)-、-ＣＨ(Ｃ₂Ｈ₅)-、-ＣＨ(ＣＨ₃)ＣＨ₂-等が挙げられる。本明細書で用いる「アルケニレン」なる語は、炭素−炭素二重結合を含む２〜 10個の炭素原子の二価の直鎖または分岐鎖基をいい、限定されるものではないが、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ（ＣＨ₃）＝ＣＨ−、ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−、−ＣＨ＝Ｃ（ＣＨ₃）−ＣＨ₂−、及び−ＣＨ₂ＣＨ（ＣＨ＝ＣＨ₂）ＣＨ₂等が挙げられる。本明細書で用いる「アルキニレン」なる語は、炭素−炭素三重結合を含む２〜 10個の炭素原子の二価の直鎖または分岐鎖基をいい、限定されるものではないが、以下のもの等が挙げられる。「アミジノ」なる語は、下記の構造式を有する基をいう。「塩基性ラジカル」なる語は、プロトン受容体である有機基をいう。例えば、アミジノ、ピペリジル、グアニジノおよびアミノがある。「塩基性基」なる語は、１個以上の塩基性ラジカルを含有する有機基をいう。塩基性基は有機ラジカルのみからなるものであってもよい。「非干渉性(non-interfering)有機ラジカル」なる語は、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニストとしてその効率に対して有害ではない式（Ｉ）の二環式化合物上に存在する、いずれの有機置換基である。「酸ラジカル」なる語は、プロトン供与体である有機ラジカルをいう。例えば以下のものが挙げられる。「酸性基」なる語は、１個以上の酸ラジカルを含有する有機基である。酸性基は酸ラジカルのみからなるものであってもよい。本発明の化合物：本発明の化合物は、以下に示す一般式（Ｉ）の化合物およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体すべてである。式（Ｉ）の二環核は、炭素架橋原子を有する２個の六員環「Ａ」および「Ｂ」の縮合から形成される。構造式（Ｉ）における破線は、さらなる結合の任意の存在、すなわち、環構造に芳香族性を与える不飽和の任意の存在を示す。架橋炭素原子が二環式環系における不飽和の程度に依存して、（水素で）置換されていないかまたは置換されていることは理解されるであろう。式（Ｉ）のＡ環原子Ａ₁ 、Ａ₂、Ａ₃およびＡ₄ならびにＢ環原子Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄は、独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択される。但し、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄ のうち少なくとも２個は炭素である。より正確には、Ａ₁、Ａ₃およびＡ₄は、独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され、Ａ₂は独立した炭素または窒素から選択される。但し、もしＡ₂がＮであればＡ₂は１つの空きの結合（unsati sfied bond）を有し、かつＡ₁、Ａ₂、Ａ₃およびＡ₄のうちの少なくとも２個は炭素である。対応して、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₄は、独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され、Ｂ₃は独立して炭素または置換から選択される。但し、もしＢ₃がＮであれば、Ｂ₃は１つの空きの結合を有し、かつＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄ のうちの少なくとも２個は炭素である。本発明の化合物の二環核は、限定されるものではないが、以下に示される核（１〜16）のいずれかのものを含む環系から形成され得る。式(1)〜(16)（前掲）および(17)〜(30)（後掲）によって示される核は、ＡおよびＢ環原子ナンバリング並びに前記式(1)で示した対応する置換基位置を有する。例えば、各（Ｉｍｍ）および（Ｉｐｐ）は、式（Ｉ）の範囲内の様々な生成物を生じる。核(1)〜(19)を持つ式（Ｉ）に対応する本発明の化合物は、以下の式（Ｉａ）〜（Ｉｅ）によって表される。式（Ｉ）の化合物を形成するのに適した他の二環核は、以下の式（１７）〜（２１ａ）によって表される。核（１７）〜（２１ａ）を持つ式（Ｉ）に対応する本発明の化合物は、以下の式（Ｉｆ）〜（Ｉｊｊ）によって表される。式（Ｉ）の化合物を形成するのに適した＝Ｏで置換された二環式核環は、以下の式（２２）〜（２７）によって表される。オキソ置換核（２２）〜（２７）を持つ式（Ｉ）に対応する本発明の化合物は、以下の（Ｉｋ）〜（Ｉｍ）によって表される。式（Ｉ）の化合物を形成するのに適した＝Ｏで置換された他の二環核環は、以下の式（２８）〜（３０）によって表される。核（２８）〜（３０）を持つ式（Ｉ）に対応する本発明の化合物は、以下の式（Ｉｎ）〜（Ｉｐ）によって表される。本発明の化合物についての最も好ましい核はイソキノリン、イソキノロン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、テトラロン、ジヒドロナフタレン、およびベンゾピランである。置換基Ｒ₃は酸性基またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（もしくは該酸性基のプロドラッグ誘導体）であり、好ましくは、カルボキシル官能基を含む酸性基である。Ｒ₃基は環原子Ｂ₃の唯一の置換基であってもよい。また、Ｂ₃ 原子が２個の結合を受け入れる場合は、これらの結合はＲ₃基（Ｒ₃二重結合は式ＩのＢ環に直接結合している）、または第２のＲ₃基、または水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀ アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロ置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂アラルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、およびスルホから選択される第２の基の二重結合によって結合が満たされていてもよい。Ｒ₃（酸性基）は好ましくは以下の式によって表される員を有する基から選択される。置換基Ｒ₀は非干渉性有機基であって、各原子Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₄で同一でも異なってもよく、あるいは原子Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₄間で同一でも異なってもよく、独立して水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロ置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、Ｃ₆− Ｃ₁₂アリールアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールアルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホから選択される（但し、Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₄のうちの１つのみが＝Ｏまたは＝Ｓで置換され得る）。Ｂ環の原子Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₄に結合したＲ₀置換基の数ｎは、０〜６の整数であって、個々の原子Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₄に存在する空きの結合の数の合計に依存する。典型的には、ｎは本発明の化合物のほとんどについて２〜６である。よって、例えば、Ｂ環が飽和しており、Ｂ₂は酸素であり、かつＢ₁およびＢ₄が炭素である場合、以下の構造式（Ｉｑ）に示すように、Ｒ₀置換基が原子Ｂ₂に存在する。不飽和を有するＢ環については、個々の原子Ｂ₁、Ｂ₂およびＢ₄に存在する空きの結合の数は低下し、必要なＲ₀置換基の数は相応じてより少ない。よって、例えば、Ｂ環が不飽和であり、Ｂ₂が窒素であり、かつＢ₁およびＢ₄が炭素である場合、以下の構造式（Ｉｒ）で示すように、Ｂ₂にＲ₀置換基は存在しない。Ａ環原子Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃およびＡ₄は、独立して、炭素、酸素、硫黄および窒素から選択される。但し、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃およびＡ₄のうち少なくとも２つは炭素である。置換基Ｒ₁₀は各原子Ａ₁、Ａ₃およびＡ₄で同一でも異なってもよく、かつ原子Ａ₁、Ａ₃およびＡ₄間で同一でも異なってもよく、独立して、水素、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₁−Ｃ₁₀ハロ置換アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、Ｃ₆−Ｃ₁₂アリールアルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロおよびスルホから選択される。但し、２個の部位が単一原子の置換基で利用できる場合（すなわち、式ＩのＡ環における破線の１個以上が存在せず、Ａ原子が炭素である場合）、Ａ₁、Ａ₃およびＡ₄のうちの１つのみが＝Ｏまたは＝Ｓで置換され得る。Ａ環の原子Ａ₁、Ａ₃およびＡ₄に結合したＲ₁₀置換基の数ｍは、０〜６の整数であって、前記したＢ環のＲ₀基の置換基と同様に、個々の原子Ａ₁、Ａ₃およびＡ₄に存在する空きの結合の数の合計に依存する。典型的には、ｎは本発明の化合物のほとんどについて２〜６である。Ａ環の原子Ａ₂は、Ａ₂が空きの結合を１つのみ有する場合、連結基−（Ｌ）−単独によって置換されるが、Ａ₂が空きの結合を２つ有する場合、第２の結合は、水素、アルキル、ハロ置換Ｃ₁− Ｃ₁₀アルキル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₁₀アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₁₀シクロアルキル、アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルキル、ヒドロキシ、Ｃ₁−Ｃ₁₀アルコキシ、Ｃ₇−Ｃ₁₂アリールアルコキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、および塩基性基から選択される。Ａ環のＡ₂原子に結合した連結基−（Ｌ）−は、(i)結合であるか、又は(ii)１〜10個の原子の二価の置換鎖もしくは未置換鎖である（すなわち、連結二価結合の間の鎖に１〜10個の原子が存在し、全ての他の原子がこれらの鎖原子からぶら下がっている）。例えば、−（Ｌ）−が結合である場合、本発明の化合物は以下の構造式を有することができる。また、−（Ｌ）−が以下の連結基である場合、本発明の化合物は以下の構造式（Ｉｔ）を有することができる。アルキレン、アルケニレンおよびアルキニレン基が、連結基として適当である。好ましい連結基は、１〜４個の鎖原子を有し、以下の一般式に対応する。式中、Ｚ₁、Ｚ₂、Ｚ₃およびＺ₄は炭素、窒素、硫黄および酸素よりなる群から選択される原子である。次のような３個の鎖原子を含む連結基を用いることができる。式中、Ｒは水素またはアルキルである。特に好ましくは、次のような２個の鎖原子を含む連結基である。連結基は、シスおよびトランスを有し、この双方の形態およびすべての割合の混合物が本発明の範囲内にある。不斉リンカー、例えば、以下のリンカー：またはを、以下の式（Ｉｕ）および（Ｉｖ）に示すように、核Ａ環および塩基性基Ｑの間のそれらの結合点で逆向きにできる。式（Ｉ）の置換基Ｑは塩基性基である。塩基性基は１個以上の塩基性ラジカルＱ₁を含む。適当な塩基性ラジカルは１個以上の窒素原子を含み、アミノ、イミノ、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミジン、Ｎ−アリールアミジン、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アミノグアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキリデンアミノ、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、アミド、チオアミド、ベンズアミジノ、プテリジニル、４ａＨ−カルボゾリル、カルボゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、又はアミノ、イミノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチレンアミノ、グアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロシオインドール、アルキリデンアミノ基もしくは以下の式によって表される基で置換されている前記のいずれかのものをも含む。好ましい塩基性ラジカルはアミノ、ピペリジル、グアニジノ、およびアミジノから選択される。最も好ましい塩基性ラジカルは、下記の式によって表されるアミジノおよびピペリジルである。塩基性基Ｑは環状環にぶら下がった（後記式Ｉｗ上のＱ₁のような）塩基性ラジカルの形態であることができる。よって、Ｑ塩基性基は２つの部分、すなわち、(i)１個以上の塩基性ラジカル、Ｑ₁および(ii)５〜８個の環原子を有する環状基「Ｄ」を含むことができる。即ち、Ｄ環は、前記式（Ｉ）に示したように連結基−（Ｌ）−を介して二環式核のＡ環のＡ₂原子に結合した。Ｄ環は、塩素、フッ素または非干渉性有機基から選択される置換基Ｒ₂₀を有することができる。Ｒ₂₀ 置換基の数はｔとすることができ、ｔはゼロ〜Ｄ環における空きの結合の数までの整数である。塩基性ラジカルＱ₁は、以下の式（Ｉｗ）に示すようにＤ環に結合する。適当なＤ環は、ベンゼン、シクロヘプタジエン、シクロヘプタトリエン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクヘプテン、シクロオクタジオン、シクロオクタン、シクロオクタテトラエン、シクロオクテン、シクロペンタン、シクロペンテン、イミダゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、１Ｈ−テトラゾール、チアゾリジン、チアゾール、チオピラン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキセピン、ジオキソラン、フラン、オキソカン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チオフェン、およびテトラヒドロチオフェンよりなる群から選択される核から形成される。５〜８個の環状環に結合した塩基性ラジカルを有する本発明の好ましい化合物の一般式（Ｉｘ）を以下に示す。式中、Ａ₁、Ａ₃、Ａ₄は独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され；Ａ₂は独立して炭素または窒素から選択され（但し、Ａ₂がＮであれば、Ａ₂は空きの結合を有し、かつＡ₁、Ａ₂、Ａ₃およびＡ₄のうち少なくとも２つは炭素である）；Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₄は独立して酸素、硫黄および窒素から選択され；Ｂ₃は独立して炭素または酸素から選択され（但し、Ｂ₃がＮであれば、Ｂ₃は空きの結合を有し、かつＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうち少なくとも２つは炭素である）；Ｒ₃は酸ラジカルを１個以上含む酸性基であり；ｎは０〜６の数であり；Ｒ₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏ、または＝Ｓから選択され（但し、Ｒ₀が＝Ｏまたは＝Ｓであれば、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうち１つのみが窒素となり得る）；ｍは０〜６の数であり；Ｒ₁₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏ、及び＝Ｓから選択され（但し、１つのＲ₁₀のみが＝Ｏまたは＝Ｓとなり得る）；ｔは０〜３の数であり；Ｒ₂₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホから選択され；連結基−（Ｌ）−は結合であるか又は炭素、窒素、硫黄および酸素よりなる群から選択される１〜10個の原子の二価の置換または非置換鎖であり；Ｄは５〜８個の環原子から形成され、該原子は独立して炭素、窒素、酸素および硫黄から選択され（但し、少なくとも２個のＤ環原子は炭素である）；ｗは１〜３の整数であり；Ｑ₁は塩基性ラジカルである。Ａ、ＢおよびＤ環を有する本発明の化合物は以下の式（Ｉｙ）〜（Ｉａｈ）によって表される。好ましい塩基性基Ｑは以下の式（Ｉａｉ）によって表される六員Ｄ環を有する。式中、ｐは０〜８の整数である。例えば、特別のＱ基は以下のものである。本発明の化合物の好ましい態様は、以下の式ＩＩによって表される。式ＩＩにおいて、核の原子Ａ₂上の塩基性基は２つの部分、すなわち、(i)連結基 −（Ｌ）−に結合した六員環Ｄ、及び(ii)Ｄ環に結合した塩基性ラジカルＱ₁（式中、ｗは１〜３の整数）を有する。該塩基性基は前記定義に同じである。原子Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄、Ｄ₅およびＤ₆は、独立して炭素、窒素、酸素または硫黄から選択され、原子Ｄ₁は炭素または窒素から選択され；但し、Ｄ₁、Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄、Ｄ₅及びＤ₆のうち少なくとも２つは炭素である。Ｑ₁は前記定義の塩基性ラジカルである。ペンダントＱ₁を有する好ましい環構造は、原子Ｄ₁、Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₄、Ｄ₅およびＤ₆がベンゼン、ピリジン、ピペリジン、１，２−ピペラジン、１，３−ピペラジン、１，４−ピペラジン、ピラン、チオピラン、チアベンゼン、シクロヘキセンおよびシクロヘキサンよりなる群から選択されるものである。ベンゼンが最も好ましい。好ましい塩基性ラジカルＱ₁はアミジノ基である。置換基Ｒ₂₀は各原子Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₅およびＤ₆で同一でも異なってもよく、原子Ｄ₂、Ｄ₃、Ｄ₅およびＤ₆間で同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロおよびスルホから選択される非干渉性有機基である。置換基Ｒ₂₀の数ｐは、個々の原子Ｄ₂、Ｄ₃ 、Ｄ₅およびＤ₆に存在する空きの結合の数の合計に依存して０〜８の整数である。本発明の好ましい化合物は、以下の式（ＩＩＩ）〜（ＩＩＩｅ）で一部の例が示されるように、ベンズアミジン置換イソキノリン、イソキノリン、ナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ジヒドロナフタレン、ベンゾピランおよびテトラロン核をベースとする。式中、−（Ｌ）−、ｎ、ｍ、ｐ、Ｒ₀、Ｒ₃、Ｒ₁₀およびＲ₂₀は、前記定義と同じである。最も好ましいものは、Ｒ₁₀およびＲ₂₀が水素であって−（Ｌ）−が２個の炭素原子を有するものである。本発明のもう１つの好ましい態様は、Ｄ環が独立して塩素またはフッ素から選択される置換基を１個以上（好ましくは１または２個）含むものである。塩素およびフッ素置換基は前記した５〜８員環に付加することができる。６員Ｄ環の置換基を持つ本発明の化合物の例を、以下の式（ＩＶ）〜（ＩＶｂ）に示す。いずれの理論にも拘束されるつもりはないが、フッ素のような電子吸引基は塩基性基の塩基性度を低下させ、本発明の化合物の経口生物利用性を増大させると考えられる。特に好ましいイソキノリン型の本発明の特別の化合物は、以下の構造式（Ｖ）〜（Ｖｖ）によって表されるか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体および化合物（Ｖ）〜（Ｖｖ）の混合物である。特に好ましいナフタレン／テトラリン型の本発明の他の特別の化合物は、以下の構造式（ＶＩ）〜（ＶＩｐ）によって表されるか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体および化合物（ＶＩ）〜（ＶＩｐ）の混合物である。本発明の他の好ましい特別の化合物は、以下の構造式（Ｌ）〜（ＬＸＩＩＩ）によって表されるか、およびその医薬上許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ誘導体、ならびに（Ｌ）〜（ＬＸＩＩＩ）のいずれかの混合物である。特に好ましいベンゾピラン型の本発明の他の特別の化合物は、以下の構造式（ＶＩＩＩ）〜（ＶＩＩＩｉ）によって表されるか、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体である。Ａ環酸素原子を持つ二環式核を有する本発明の他の化合物は、以下の式（ＩＸ）〜（ＩＸｌ）で表される。本発明の化合物は少なくとも１個の酸性官能置換基（例えば、式ＩのＲ₃）を有し、それ自体、塩を形成することができる。代表的な医薬上許容される塩として、限定されるものではないが、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム等のアルカリ塩およびアルカリ土類塩が挙げられる。塩は、便宜的には、溶液中の酸を塩基で処理することによって、又は酸を塩サイクル上のアニオン交換樹脂に暴露することによって遊離酸から調製する。医薬上許容される塩の定義内には、本発明の化合物の比較的非毒性の無機および有機塩基付加塩、例えば、本発明の化合物と塩を形成するのに十分な塩基性度の窒素性塩基由来のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミン塩が含まれる（S．M．Bergeら、「Pharmaceutical Salts」，J．Phar．Sci.，66:1-19(19 77)参照）。本発明の化合物の塩基性部分（例えば、式Ｉの基Ｑおよび式ＩＩのＱ₁）は適当な有機または無機酸と反応して本発明の塩を形成することができる。代表的な塩として、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素塩、重硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エディシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサンレート、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフト酸塩、ヨウ化物、イソチオナート、乳酸塩、ラクトビオネート、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マルセエート、マンデル酸塩、メシレート、臭化メチル、硝酸メチル、硫酸メチル、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、セバチン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシレート、トリフルオロ酢酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、および吉草酸塩が挙げられる。また、式（Ｉ）の化合物は両性イオンの形態であり得る。というのは、それらは酸性および塩基性官能基双方を含み、自己プロトン化できるからである。本発明のある種の化合物は、キラル中心を１個以上有するので、光学的活性形態で存在することができる。同様に、化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、化合物のシス−およびトランス−異性体の可能性が存在する。ラセミ混合物ならびにシス−およびトランス−異性体を含めたＲ−およびＳ−異性体およびその混合物が本発明により考えられる。さらに、不斉炭素をアルキル基のような置換基に存在させることができる。全てのかかる異性体ならびにその混合物は本発明に含まれるものとする。特定の立体異性体が所望ならば、不斉中心を含み、既に分割されている出発物質との立体特異的反応によって、又は立体異性体の混合物に導いて、その後公知の方法により分割する方法によって、当該分野でよく知られた方法によって調製できる。本発明の化合物のプロドラッグ誘導体プロドラッグは、代謝的に切断可能な基を有し、かつソルボリシスによってまたは生理学的条件下で、イン・ビボで薬理学的に活性な本発明の化合物になる本発明の化合物の誘導体である。例えば、本発明の化合物のエステル誘導体はしばしばイン・ビボ活性であるが、イン・ビトロではそうではない。本発明の化合物の他の誘導体は、それらの酸および酸誘導体の双方の形態で活性を有するが、酸誘導体形態はしばしば哺乳類生物において溶解性、組織適合性、または徐放性の利点を与える（Bundgard，H，Design of Prodrugs，7-9頁，21-24頁，Elisevier ,アムステルダム，1985参照）。プロドラッグとして、例えば、親酸と適当なアルコールとの反応によって調製されたエステル、または親酸とアミンとの反応によって調製されたアミドのような、当該分野の実施者によく知られた酸誘導体が挙げられる。本発明の化合物からぶら下がった酸性基由来の単純な脂肪族または芳香族エステルは、好ましいプロドラッグである。いくつかの場合において、（アシルオキシ）アルキルエステルまたは（（アルコキシカルボニル）オキシ）アルキルエステルのようにダブルエステル型プロドラッグを調製するのが望ましい。好ましいものとして、（式Ｉについて）本発明の化合物のＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂置換アリール、およびＣ₇−Ｃ₁₂アリールアルキルエステルがある。特に好ましいものは、例えば、Ｒ₃酸性基がエステル化されていて以下の式のうちの１つによって表される基を形成するＣ₁−Ｃ₄ アルキルエステルである。本発明の化合物である他の特別のプロドラッグ誘導体は、以下の式（Ｘａ）および（Ｘｂ）によって表される。および本発明の化合物上の塩基性基の一部であるアシル化塩基性ラジカルは、生物学的利用性を著しく向上させることがわかった。作用のいずれの理論に拘束されるつもりもないが、塩基性基（Ｑ）の塩基性度を低下させると本発明の化合物を低い「食品効果(foodeffect)」とする、すなわち、絶食することなく動物への治療的投与で良好な利用性を有すると考えられる。本発明の化合物は、デュアル（dual）プロドラッグ誘導体とするのがよい。例えば、酸性基（Ｒ₃）を反応させてエステルを形成し、塩基性基Ｑ（または塩基性ラジカル）をさらに反応させてアシル化塩基性誘導体を形成することができる。さらに、本発明の化合物のプロドラッグ誘導体を生物学的利用性を向上させることが教示される本明細書に記載された他の特徴、例えば、式（ＩＩ）の化合物のＤ環上のフッ素原子の置換と組み合わせることができる。これらの特徴の組合せにより、式（Ｘｃ）で表される化合物を得る。本発明のプロドラッグのもう１つの特に好ましいクラスは、本発明の化合物に存在する塩基性ラジカル（例えば、Ｑ₁）をアシル化することによって形成されるものである。アシル化塩基性ラジカルのアシル部分は、以下の一般式を有する。式中、ＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂置換アリール、およびＣ₇−Ｃ₁₂アリールアルキル；およびＸは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮである。好ましくは、ＲはＣ₁−Ｃ₄アルキルであってＸは酸素である。例えば、本発明のアシル化塩基性ラジカルプロドラッグは以下のＡ、Ｂ、ＣおよびＤにて調製される。それを説明する。Ａ）アミジンのアシル化により、プロドラッグ誘導体基を得る。Ｂ）ピペリジンのような環状アミンのアシル化により、プロドラッグ誘導体基を得る。Ｃ）グアニジンのアシル化により、プロドラッグ誘導体基を得る。Ｄ）第一級アミンのアシル化により、プロドラッグ誘導体基を得る。式中、上記Ａ、Ｂ、ＣおよびＤにて、Ｒは塩基性基のアシル化部分についての前記定義と同じである。本発明の治療剤化合物は、式（Ｘｄ）によって表される２つの縮合した六員環ＡおよびＢから形成された核を有する二環式化合物のプロドラッグ誘導体を含む。式中、Ａ₁、Ａ₃、Ａ₄は独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され；Ａ₂は独立して炭素または窒素から選択され（但し、Ａ₂がＮであればＡ₂は１つの空きの結合を有し、かつＡ₁、Ａ₂、Ａ₃およびＡ₄のうちの少なくとも２つは炭素である）；Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₄は独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され；Ｂ₃は独立して炭素または酸素から選択され（但し、Ｂ₃がＮであればＢ₃は１つの空きの結合を有し、かつＢ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうちの少なくとも２つは炭素である）；ｎは２〜６の数であり；Ｒ₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏまたは＝Ｓから選択され（但し、もしＲ₀が＝Ｏまたは＝Ｓであれば、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうちの１つのみが窒素であり得る）；ｍは２〜６の数であり；Ｒ₁₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏおよび＝Ｓから選択され（但し、１つのＲ₁₀のみが＝Ｏまたは＝Ｓとなり得る）；連結基−（Ｌ）−は結合であるか又は炭素、窒素、硫黄および酸素から選択される１〜10個の原子の二価の置換鎖または非置換鎖であり；およびＱ₂は(i)塩基性基、または(ii)アシル化塩基性ラジカルを含む塩基性基から選択され；Ｒ₁₃は(i)酸性ラジカルを含む酸性基、または(ii)酸性ラジカルのエステル誘導体を含む酸性基から選択される（但し、Ｑ₂がアシル化塩基性ラジカルを含む塩基性基であるとき、Ｒ₁₃は酸ラジカルのエステル誘導体を含む酸性基である）。プロドラッグ誘導体の好ましい形態は、デュアルプロドラッグ官能性を有する式（Ｘｄ）の化合物である。即ち、式中、Ｑ₂はアシル化塩基性ラジカルを含む塩基性基であって、Ｒ₁₃は酸ラジカルのエステル誘導体を含む酸性基である。プロドラッグのもう１つの好ましい形態は、アシル化塩基性ラジカルのアシル化部分が一般式を有する式（Ｘｄ）の化合物である。式中、ＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂置換アリール、又はＣ₇−Ｃ₁₂アリールアルキル；及びＸは結合、Ｃ、Ｏ、Ｓ又はＮである。好ましくは、ＲはＣ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｘは酸素である。Ｑ₂基は２つの部分、すなわち、(i)各々「Ｑ₃」で示す、塩基性ラジカルまたはアシル化塩基性ラジカルから選択される１個以上のラジカル、および(ii)環状基Ｄ（前記定義の形態式Ｉｗ）からなり得る。本発明のプロドラッグ誘導体の一般式は、式（Ｘｅ）によって表される２個の縮合六員環ＡおよびＢから形成された核を有する二環式化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグである。式中、Ａ₁、Ａ₃、Ａ₄は独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され；Ａ₂は独立して炭素または窒素から選択され（但し、Ａ₂がＮであればＡ₂は空きの結合を１つ有し、また、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃およびＡ₄のうち少なくとも２つは炭素である）；Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₄は独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され；Ｂ₃は独立して炭素または窒素から選択され（但し、Ｂ₃がＮであればＢ₃は空きの結合を１つ有し、また、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうちの少なくとも２つは炭素である）；ｎは０〜６の数であり；Ｒ₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏ又は＝Ｓから選択され（但し、もしＲ₀が＝０または＝Ｓであれば、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうち１つのみが窒素となり得る）；ｍは０〜６の数であり；Ｒ₁₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏおよび＝Ｓから選択され（但し、１つのＲ₁₀のみが＝Ｏまたは＝Ｓになり得る）；ｔは０〜３の数であり；Ｒ₂₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホから選択され；連結基−（Ｌ）−は結合であるか又は炭素、窒素、硫黄および酸素よりなる群から選択される１〜10個の二価の置換または無置換鎖であり；Ｄは５〜８個の環原子から形成される環であり、環原子は独立して炭素、置換、酸素又は硫黄から選択され（但し、少なくとも２つのＤ環原子は炭素であり）；ｗは１〜３の整数であり；Ｑ₃は(i)塩基性ラジカル、または(ii)アシル化塩基性ラジカルであり；Ｒ₁₃は(i)酸ラジカルを含む酸性基、または(ii)酸ラジカルのエステル誘導体を含む酸性基から選択され（但し、Ｑ₃がアシル化された塩基性ラジカルであるとき、Ｒ₁₃は酸ラジカルのエステル誘導体を含む酸性基である）；整数ｗは好ましくは１である。式（Ｘｅ）においては、Ｒ₂₀がは塩素および／またはフッ素であって、ｔが１または２に等しいのが好ましい。また、好ましいものとして、Ｑ₃がアシル化塩基性ラジカルであり、かつＲ₁₃が酸ラジカルのエステル誘導体を含む酸性基である式（Ｘｅ）の化合物である。最も好ましいアシル化塩基性基はアミジン、ピペリジン、またはグアニジン塩基性ラジカルのカルバミン酸エステルである。アミジンラジカルのカルバミン酸Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルエステルがとりわけ最も好ましい。本発明のカルバメートエステルプロドラッグ誘導体は反応図式２７に示したように調製できる。本セクションに記載した種々のの特徴を有する本発明の化合物の好ましいプロドラッグ誘導体は、以下の式（Ｘｆ）〜（Ｘｒ）によって表される。式中、Ｒ＝−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；Ｒ₁₅＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒである。また、式中、Ｒ＝−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、Ｘ＝−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｈ、Ｒ₁₅＝Ｍｅ、Ｅｔ、Ｐｒである。本発明の化合物の製法一般的合成図式１〜３３（後記）を用いて本発明の化合物を調製する。合成図式および実施例を通じて以下の省略を用いる。ＴＢＡＦフッ化テトラ−ブチルアンモニウムＴｆ（トリフレート）−トリフルオロメタンスルホネートＢｏｃ第三級−ブトキシカルボニルＢｎベンジルＢｕ^t 第三級ブチルＤＭＦジメチルホルムアミドＴＦＡトリフルオロ酢酸ＣｂｚベンジルオキシカルボニルＥＤＣＩ１-（３-ジメチルアミノプロピル）−３-エチルカルボジイミドＤＭＡＰジメチルアミノピリジンＬＨＭＤＳリチウムヘキサメチルジシラザンＴＨＦテトラヒドロフランＤＩＢＡＨ水素化ジイソブチルアルミニウムＢｏｃ₂Ｏジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートＨＭＤＳヘキサメチルジシラザンＴＳＯＨｐ−トルエンスルホン酸ＭＣＰＢＡメタ−クロロ−ペルオキシ安息香酸ＮＭＯ４−メチルホルホリン−Ｎ−オキシドＴＦＡＡトリフルオロ酢酸無水物ＴＢＳＣＬ塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルＴＭＥＤＡＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンＬＤＡリチウムジイソプロピルアミド一般的コメント：反応図式に記載した反応は、標準的なテキストに記載され、かつ引用されている標準的化学的方法を用いて行う。出発物質は市販入手可能な試薬であって、特記しない限り、標準温度および圧力の反応条件下で標準的な実験ガラス製品中で反応を行う。反応図式１は、Ｃ₆にエーテル結合アルギニン等電子体（isostere）および２位に酢酸残基を有する２，６−二置換イソキノロンの調製方法を教示する。反応図式１の第１工程において、還流アセトン中の炭酸カリウムの存在下で、イソキノロン（１）を臭化ベンジルと反応させてベンジル保護フェノール（２）を得る。この化合物を水素化ナトリウムと反応させ、次いで、アルファ−ブロモｔｅｒｔ−ブチルアセテートまたはアルファ−ブロモメチルアセテートと窒素上アルキル化して２−置換イソキノロン（３ａ）（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノロン酢酸−１、−ジメチルエチルエステル）即ち（３ｂ）を得る。Ｃ₆ベンジル基を引き続いて水素およびパラジウムで除去し、Ｋ₂ＣＯ₃および臭化アルキルで次の６−ヒドロキシ基のアルキル化を達成して２−置換イソキノロン（５）を得る。次いで、一連の反応を用いて、化合物（５）をＢｏｃ保護アミジンに変換する。すなわち、(i)ニトリルをＨ₂Ｓと反応させ、(ii)中間体チオアミドをヨウ化メチルでアルキル化し、(iii)中間体チオイミデートを酢酸アンモニウムと反応させ、かつ(iv)その後、形成したアミジンをＢｏｃ保護することにより、化合物（６）を得る。化合物（６）を純ＴＦＡで脱保護して、ＴＦＡ塩として（７）を得る。反応図式２は、二環式核のＣ₆位における炭素置換基を得るのに適した合成方法を記載する。この反応図式では、反応図式（１）からの化合物（４）（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノロン酢酸−１，１−ジメチルエチルエステル）を、トリフルオロメタンスルホン酸無水物およびピリジンを用いてトリフレート（８）に変換する。しかる後、パラジウムの存在下で該化合物をアセチレン性化合物（９ａ）または（９ｂ）と反応させてアセチレン連結ベンゾニトリル（１０ａ）または（１０ｂ）を得る。化合物（５）（６ −［（４シアノフェニル）メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノロン酢酸、−１，１−ジメチルエーテルエステル）を化合物（６）（６−［［４−（１，１ジメチルエトキシカルボニルアミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノロン酢酸−１，１−ジメチルエチルエステル）に変換するのに使用したのと同一のセットの手法で、化合物（１０ａ）または（１０ｂ）を再度変換してアミジン生成物（１１ａ）または（１１ｂ）を得る。化合物（１１ａ）または（１１ｂ）を再度ＴＦＡで脱保護して化合物（１２ａ）または（１２ｂ）を得ることができる。また、中間体（１０ａ）または（１０ｂ）を反応図式に示したように部分的または十分に水素化してアルキレンまたはアルケニレン連結化合物（１３ａ）または（１３ｂ）を得る。前述のアミジン変換に対する該ニトリル（反応図式１、工程５＞６）を用いて、化合物（１３ａ）または（１３ｂ）を再度変換して化合物（１４ａ）または（１４ｂ）を得、引き続いて、ＴＦＡで脱保護して化合物（１５ａ）または（１５ｂ）を得る。反応図式３は、Ｃ₆に窒素置換基を含むイソキノロンの調製を記載する。本反応図式は、その調製を反応図式２で前述のトリフレート（８）で出発する。パラジウム、一酸化炭素およびメタノールの使用を介して、トリフレートをアリールエステル（１６）に変換する。次いで、該エステル（１６）を水性ＴＨＦ中の水酸化リチウムでケン化する。次いで、遊離酸（７）をクルチウス転位（すなわち、アシルアジドの熱分解によるイソシアネートの形成）に付す。トリフェニルホスホリルアジドで所要のアシルアジドを形成し、次いで、系内で熱分解してイソシアネートを得、次いで、これをベンジルアルコールで捕捉してＣｂｚ保護アニリン（１８）を得る。次いで、ＣＢｚ−アニリン（１８）を接触水素化で遊離アミン（１９）に変換する。次いで、アミン（１９）をＥＤＣＩおよびＤＭＡＰの存在下でパラシアノ安息香酸でアシル化してアミド−連結化合物（２０）を得る。次いで、反応図式１の条件を再度用いて化合物（２０）をＢｏｃ保護アミジン（２１）に変換し、次いで、その化合物をＴＦＡで脱保護して化合物（２２）を得る。反応図式４は、２位がアスパラギン酸部で置換された２，６−二置換イソキノロンの作成の仕方を記載する。反応図式４は、その調製を反応図式１に記載した化合物（３ｂ）で出発する。化合物（３ｂ）をＬＨＭＤＳで脱プロトン化し、得られたアニオンをアルファ−ブロモ−ｔ−ブチルアセテートでクエンチして化合物（２３）を得る。化合物（２３）の６−ベンジル基をパラジウムおよび水素で除去して遊離フェノール（２４）を得る。次いで、化合物（２４）を反応図式１の化合物（５）の調製で記載したようにアルキル化する。次いで、該メチルエステル（２５）をＴＨＦ中の水酸化リチウムでケン化して遊離カルボキシレート（２６）を得る。次いで、該遊離カルボキシレートをＥＤＣＩおよびＤＭＡＰの存在下で種々のアミンとカップリングさせて半アミドエステル（２７ａ）〜（２７ｅ）を得る。次いで、反応図式（工程５〜６）で前述したのと同一のプロトコルを用いて半アミドエステル（２７ａ）〜（２７ｅ）を再度変換してＢｏｃ保護アミジン（２８ａ）〜（２８ｅ）を得る。Ｂｏｃ保護アミジンを次いでＴＦＡで脱保護して化合物（２９ａ）〜（２９ｅ）を得る。反応図式５は、２位がアスパルテート等電子体で置換された２，６−二置換イソキノロンの調製を記載する。反応図式５化合物は、反応図式５化合物（３６）のＲ基が反応図式４化合物（２９ａ）〜（２９ｅ）のようにアミド結合を含まない点で、反応図式４で調製された化合物と異なる。化合物（２）、出発物質を反応図式１の方法によって調製し、次いで、種々の活性化酸（酸ハライドまたは無水物）でアシル化して対応するイミド（３０ａ）〜（３０ｅ）を得る。しかる後、ＤＩＢＡＨでその環外カルボニルにおいて該イミドを選択的に還元し、次いで、酸性メタノールで捕捉してアルファ−メトキシアミド（３１ａ）〜（３１ｅ）を得る。また、（２）のナトリウム塩を適当なアルファクロロエーテル（３７）と反応させることによってアルファ−メトキシアミド（３１）を調製することができる。アルファ−メトキシアミド（３１ａ）〜（３１ｇ）すべてをケテンアセタールの存在下で三フッ化エテレート（etherate）ホウ素と反応させてベータ，ベータ−ジ−置換プロピオネート（３２ａ）〜（３２ｇ）を得る。しかる後、接触水素化によってベンジル基を６位から除去し、反応図式１（工程４＞５）で示したのと同一方法でフェノールを再度アルキル化してエーテル連結ニトリル（３４ａ）〜（３４ｇ）を得ることができる。次いで、反応図式１（工程５＞６）に示したようにそのニトリルをＢｏｃ保護アミジン（３５ａ）〜（３５ｇ）に変換する。しかる後、脱保護して最終化合物（３６ａ）〜（３６ｇ）を得る。反応図式６は、テトラリン核を有する本発明の化合物の調製を記載する。６− メトキシ−２−テトラロン（３８）をｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノアセテートと反応させて不飽和エステル（３９）を得る。その後、水素化により不飽和を除去して化合物（４０）を得る。化合物（４０）を三臭化ホウ素で処理し、粗生成物をＨＣｌおよびエタノールで処理して（４１）を得る。次いで、フェノール（４１）を反応図式１（工程４〜５）に示したごとくにアルキル化して（４２）を得る。次いで、反応図式１（工程５〜６）に示したようにニトリルをＢｏｃ保護アミジン（４３）に変換する。次いで、アミジノエステル（４３）を水酸化ナトリウムでケン化して化合物（４３）を得、次いでこれを後にＴＦＡおよびアニソールで脱保護して最終生成物（４５）を得る。反応図式７は、塩基性官能基としてのグアニジン基を有する本発明の化合物の調製を記載する。反応図式１で調製したフェノール（４）を、（ジブロミドおよびカリウムフタルイミドから調製した）ブロミド（５１）でアルキル化してアダクト（４６）を得る。この化合物を水性ヒドラジンで脱保護してアミン（４７）を得る。化合物（４７）をＮ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）− Ｓ−メチル−イソチオウレアで保護グアニジン（４９）に変換する。化合物（４９）をＴＦＡで脱保護してトリフルオロ酢酸塩としての生成物（５０）を得る。反応図式８は塩基性官能基としてのアミン基を有する本発明の化合物の調製を記載する。反応図式５で調製した化合物（３３ａ）を、トリフェニルホスフェンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用い、（標準的なプロトコルを用いて３−（４ −ピリジル）−プロパノールから調製した）アルコール（５１）とカップリングさせて化合物（５２）を得る。化合物（５２）を純物ＴＦＡで脱保護して生成物（５３）をＴＦＡ塩として得る。反応図式９は、２位がａ−アルコキシ酢酸残基で置換され、６位がエーテル連結ベンズアミジンまたはエーテル連結４−アルキルピペリジン部位を保有する２ −６二置換テトラリンの調製を記載する。該反応図式は６−メトキシ−２−テトラロン（６０）で開始し、これを順次、ＮａＢＨ₄および次いでＤＩＢＡＨで処理してジヒドロキシ化合物６２を得る。フェノール性ヒドロキシをα−ブロモ− ｐ−トルニトリルまたは適当な４−アルキルピペリジンで処理して各々化合物６３および６７を得る。次いで、両化合物を相転移条件下でｔｅｒｔ−ブチルブロモ酢酸でアルキル化して６４および６８を得る。ニトリル６４をＢｏｃ保護アミジン６５に変換し、次いで、反応図式１に記載した同一系列の反応を用いて生成物６６に変換する。化合物６８をＴＦＡでの処理によって十分に脱保護された６９に変換する。反応図式１０は、α−アミノ酢酸部位が２位に存在し、エーテル連結４−アルキルピペリジエンが６位から放出した２，６−二置換テトラリンの調製を概説する。スウェルン(Swern)の条件を用い、反応図式９で調製したアルコール６７をＤＭＳＯおよびＴＦＡＡで酸化してケトン７０を得、これをグリシンｔｅｒｔ− ブチルエステルで還元的にアミノ化して７１を得る。次いで、この物質をＴＦＡで脱保護して７２を得る。反応図式１１は、２位がα−アミノ酢酸残基を保有し、６位がエーテル連結ベンズアミジンによって占められた２，６−二置換テトラリンの調製を概説する。該合成はアルコール６３（反応図式９）で開始し、これをＴＦＡＡおよびＤＭＳＯ（スウェルンの方法）で酸化してケトン７３を得る。次いで、この物質をグリシンｔｅｒｔ−ブチルエステルで還元的にアミノ化して７４を得る。次いで、第二級窒素をＢｏｃ保護（７６）するかまたはアシル化する（７５）。次いで、Ｂｏｃ誘導体を反応図式１に概説した同一系列の反応を用いて保護アミジン７７に変換する。次いで、該物質をＴＦＡで十分に脱保護して７８を得る。同様に、アシル化誘導体７５を８０に変換する。反応図式１２は、Ｃ₂に酢酸残基およびＣ₆にアミド連結ベンズアミジンを有するテトラリンの調製を概説する。第１工程において、テトラロン８１をＮａＢＨ₄ で還元し、得られた不安定アルコールをベンゼン中のＴｓＯＨで脱水してジヒドロナフタレン８２を得る。８２のオシミル化によりジオール８３を得、これを次いで還流ベンゼン中のＴｓＯＨの作用に付す。このように形成した不安定２− テトラロンを単離せずにｔｅｒｔ−ブチルジエチルホスホノ酢酸のナトリウム塩と反応させて、オレフィン異性体の混合物として不飽和エステル８４を得る。この物質をパラジウム上の水素化に付し、これはオレフィンの飽和およびＣｂｚ基の除去を行い、アニリン８５を得る。８５の４−シアノ安息香酸でのアシル化をＥＤＣＩの助けで達成し、得られたアミド８６を反応図式１で前記した条件を用いてＢｏｃ保護アミジン８７に変換する。Ｂｏｃ基の除去およびｔｅｒｔ−ブチルエステルの切断をＴＦＡで達成して８８を得る。反応図式１３は、２位がａ−アルコキシ酢酸部位で置換され、６位がアミド連結ベンズアミジンで置換されたテトラリン誘導体の調製を記載する。この反応図式においては、反応図式１２からの化合物８２をＮａＨおよび臭化ベンジルと反応させて第三級カルバメート８８を得る。次いで、この物質を反応図式１２で化合物８３につき記載したのと同様にオスミル化および脱水に付す。形成した不安定２−テトラロンを直ちにＮａＢＨ₄でアルコール９０に還元する。この物質を相転移条件下でブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化してエーテル９１を得る。接触水素化により６−アミノ部位（９２）が遊離し、ＥＤＣＩの存在下でこれを４−シアノ安息香酸でアシル化して９３を得る。反応図式１に記載した一連の変換を用い、ニトリル９３をＢｏｃ保護アミジン９４に変換する。アミジンおよび酸部位の同時脱保護をＴＦＡで達成して最終生成物９５を得る。反応図式１４は２位に酢酸部位および６位にアミド連結ベンズアミジンまたはアミド連結４−アルキルピペリジンを有するテトラロンの合成を概説する。該反応図式はテトラロン９６で開始し、これをＮａＯＨの存在下でグリオキシル酸と反応させて縮合生成物９７を得る。不飽和エステル９７をＨＯＡｃ中のＺｎと反応させ、得られた化合物を、まず、６ＮＨＣｌでアセテートを除去し、エテノール性ＨＣｌで酸部位をエステル化することによってアニリン９８に変換する。次いで、この物質をＥＤＣＩの作用を介して４−シアノ安息香酸でアシル化して９９を得る。９９のニトリル部位を反応図式１に記載した一連の反応を用いてＢｏｃ保護アミジン１００に変換する。ＮａＯＨでのエステル部位のケン化に続き、ＴＦＡで処理して１０２を得る。アミド連結４−アルキルピペリジンを含む化合物は、アニリン９８を１０３でアシル化することによって類似体１０４を得ることによって調製できる。エステル１０４のケン化、続いてのピペリジンのＴＦＡ脱保護により１０６を得る。反応図式１５は、２位が不飽和酸によって占められ、６位がアミド連結ベンズアミジンまたは４−アルキルピペリジンで置換されたテトラロン誘導体の調製方法を教示する。第１の工程において、６ＮＨＣｌでアセテートを除去し、引き続いてエタノール性ＨＣｌでエステル化することによって化合物９７（反応図式１４）をアニリンに変換できる。次いで、この物質を４−シアノ安息香酸または適当な４−アルキルピペリジン（１０３）でアシル化できる。前者の場合、反応図式１で記載したのと同一の反応系列を用いて、ニトリル１１１をアミジン１１２に変換できる。１１２のケン化、続いてＴＦＡでの処理により１１４を得る。ピペリジンアダクト１０８を同様にケン化およびＴＦＡ脱保護に付して１１０を得る。反応図式１６は、２位に酢酸部位および６位にアミド連結ベンズアミジンを含むジヒドロナフタレン誘導体の調製を記載する。テトラロン１００（反応図式１４）をエタノール中でＮａＢＨ₄と反応させて不安定なアルコール１１５を得る。この物質をＴＨＦ中のＴｓＯＨで処理して脱水された生成物１１６を得る。エステルケン化、続いてＴＦＡでアミジンを脱ブロックすることによって所望の生成物１１８を得る。反応図式１７は、２位が酢酸残基で置換され、６位がアミド−連結ハロゲン− 置換ベンズアミジンを含む２，６−二置換テトラロンの一般的調製を概説する。ＥＤＣＩおよびＤＭＡＰの存在下で、（反応図式１４で調製した）アニリン９８を、（標準的な方法を用いて４−アミノ−２−フルオロートルエンから調製した）安息香酸１１９と反応させる。反応図式１に概説したのと同一の手法を用い、得られたアミド（１２０）をＢｏｃ保護アミジン１２１に変換する。次いで、エステル部位を加水分解して酸１２２を得、次いでＴＦＡで処理して化合物１２３を得る。反応図式１８は、２位に酢酸残基および６位にエーテル連結アルギニン等電子体を有する２，６−二置換ナフタレンの調製方法を教示する。反応図式１８の第１の工程において、ブロモナフタレン１２４をｔ−ＢｕＬｉでのトランスメタレーションに付し、得られたアニオンをシュウ酸エチルでクエンチする。次いで、得られたアダクト１２５をＮａＢＨ₄で還元し、形成したアルコールを無水酢酸でアシル化する。接触水素化によりベンジリックアセテートを除去し、６−ヒドロキシ部位を遊離して化合物１２６を得る。次いで、Ｋ₂ＣＯ₃の存在下で遊離フェノールをα−ブロモ−ｐ−トルエンニトリルでアルキル化して二置換ナフタレン１２７を得る。次いで、反応図式１に前記したのと同一の反応系列を用いて、ニトリル部位をＢｏｃ保護アミジン１２８に変換する。１２８におけるエステルのケン化、続いてのＴＦＡでのＢｏｃ基の除去により最終化合物１３０を得る。反応図式１９は、２位に酢酸部位および６位にエーテル連結ベンズアミジンまたは４−アルキルピペリジン部位を有する二置換テトラヒドロイソキノリン誘導体の調製を記載する。最初のイソキノリン核はベンジル保護イソキノロン２（反応図式１）のＬｉＡｌＨ₄還元によって調製される。この物質は、Ｂｏｃ保護して化合物１３１を得るかまたはブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化して１３２を得ることによって加工した。Ｂｏｃ保護物質を水素化に付し、これによりＣ₆フェノールが遊離され、次いで、これをα−ブロモトルニトリルでアルキル化してアダクト１３７を得る。この化合物のＢｏｃ基をＴＦＡで切断し、次いで、得られたアミンをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化して化合物１３８を得た。この化合物をＢｏｃ保護アミジン１３９に変換し、次いで、反応図式１で概説した手法を用いて脱保護変形体１４０を得た。Ｎ−アルキル化化合物１３２を同様に水素化に付し、得られたフェノールを適当な４−アルキルピペリジンでアルキル化して１３４を得た。この物質をＴＦＡで脱保護して１３５を得た。反応図式２０は、２位に酢酸残基および６位にアミド連結ベンズアミジンを有する２，６−二置換テトラヒドロイソキノリン誘導体をいかに調製するかを教示する。該合成はイソキノロン１４１の６−アセトアミド基の酸加水分解で開始し、アニリン１４２を得る。次いで、粗製物質をＣＨ₃ＣＮ中の臭化ベンジルおよびＫ₂ＣＯ₃の作用に付して、モノ−およびジ−置換保護イソキノロンの混合物を得る。この混合物をＬｉＡｌＨ₄還元に付してテトラヒドロイソキノリンを形成し、これを直ちにジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートで処理する。次いで、形成したＢｏｃ保護物質をパラジウム上で水素化してアニリン１４３を得る。この物質をｐ−シアノ安息香酸でアシル化して１４４を得る。この物質をＴＦＡで処理して第二級アミンを得、これをブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでアルキル化して１４５を得る。１４５のＢｏｃ保護アミジン１４６への変換、次いで、その脱保護同族体１４７への変換を、反応図式１に概説したのと同一の手法を用いて達成する。反応図式２１は、２位にプロピオネートまたはプロペノエート部位および６位にアミド連結ベンズアミジンを含む２，６−二置換テトラリンの形成に適した合成方法を記載する。第１工程において、ニトロエステル１４８をＬｉＢＨ₄で還元し、得られたアルコールをそのＴＢＳエーテルとして保護する。次いで、化合物１４９を水素化に付し、形成したアニリンを直ちにＥＤＣＩおよびｐ−シアノ安息香酸で処理してアミド１５０を得る。１５０のシリル基を除去し、誘導されたアルコールをＤＭＳＯおよび塩化オキサリルでの酸化（スウェルンの方法）に付す。このように形成したアルデヒドを精製せず、むしろそれをジエチルホスホノ酢酸ｔ−ブチルのナトリウム塩と反応させ、１５１（シス）および１５２（トランス）オレフィン異性体の分離可能な混合物を得る。反応図式１に記載した系列を用い、トランス異性体１５２をＢｏｃ保護アミジンに変換し、次いで、脱保護化合物１５５に変換する。シス異性体をパラジウム上の水素化に付して飽和類似体１５３を得る。また、反応図式１に記載したように、この物質をＢｏｃ保護アミジンに変換し、次いでその脱保護同族体１５４に変換する。反応図式２２は、Ｃ₂位にα−アルコキシ酢酸残基およびＣ₆カルボキシ連結ベンズアミジンを有する二置換テトラリンの合成方法を記載する。この反応図式は６−ブロモ−２−テトラロン（１５６）で開始し、これをＮａＢＨ₄で還元し、得られたアルコールをそのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）エーテルとして保護して１５７を得る。この化合物をｔ−ＢｕＬｉで処理することによりハロゲン金属交換を行い、形成したアニオンをＣＯ₂でクエンチする。得られたカルボキシレートを直ちにベンジルアルコールおよびＥＤＣＩでベンジルエステルに変換する。ＴＢＳ基をＴＢＡＦでの仕上げ処理の間に除去し、アルコール１５８を得る。遊離第二級ヒドロキシルを相転移条件を用いてブロモ酢酸ｔｅｒｔ −ブチルでアルキル化し、接触水素化を介して６−カルボキシレートを遊離して１５９を得る。アミド１６０は、ＥＤＣＩおよびＤＭＡＰの存在下で１５９を４ −シアノアニリンと反応させた結果である。反応図式１に概説した条件を用い、ニトリル１６０をＢｏｃ保護アミジンに変換し、しかる後、十分に脱保護された１６１に変換する。反応図式２３は、Ｃ₂に酢酸残基およびＣ₆カルボキシル連結ベンズアミジンを有するテトラリンの調製を概説する。第１工程において、ブロモテトラロン１５６を脱水条件下でエチレングリコールおよびＴｓＯＨで処理してケタール１６２を得る。この物質をｔＢｕＬｉで処理し、得られたアニオンをＣＯ₂でクエンチする。形成した酸を直ちにベンジルアルコールおよびＥＤＣＩでエステル化し、１６３を得る。１６３に含まれるスピロケタールをアセトン中の水性ＨＣｌで切断し、形成したケトンをジエチルホスホノ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルのナトリウム塩と反応させて、オレフィン異性体の混合物として１６４を得る。Ｐｄ上の接触水素化により不飽和を除去し、Ｃ₆カルボキシレートを遊離させて酸１６５を得る。この化合物を４−アミノベンゾニトリルで縮合することによりアミド１６６を得る。１６６のＢｏｃ保護アミジン１６７への変換、次いで最終化合物への変換を、反応図式１で概説したのと同一の系列を用いて達成する。反応図式２４は、３位がα−アルコキシ酢酸部位で置換され、７位がアミド連結ベンズアミジンで置換された３，７−二置換ベンゾピランの調製を記載する。該合成はアリル置換芳香族１６９で開始する。アセトアミド加水分解をＥｔＯＨ中のＮａＯＨで行い（クライゼンのアルカリ）、得られたアニリンをそのＣＢｚ対応物として再保護する。次いで、遊離フェノールを無水酢酸でアシル化して１７０を得る。該オレフィンをＭＣＰＢＡと反応させて対応するエポキシドを得、これをＮａｌの存在下で転位させて３−ヒドロキシおよび３−アセトキシベンゾピランの混合物を得る。この混合物をＬｉＯＨで処理してアルコール１７１を得る。次いで、１７１の該アルコール部位をそのＴＢＳエーテルに変換し、得られた化合物を窒素上にてアルキル化して十分保護された１７２を得る。ＴＢＡＦでのＣ₃ヒドロキシの遊離、続いての相転移条件下でのブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでのアルキル化により１７３を得る。接触水素化によりアニリン１７４を得、これを４−シアノ安息香酸でアシル化してアミド１７５を得る。反応図式１に概説したのと同一の事象系列を用いて、この物質をまず対応する保護ベンズアミジン１７６に変換し、次いでその脱ブロック同族体１７７に変換する。反応図式２５は２位が酢酸部位によって置換され、６位がアルコキシ−連結ベンズアミジンまたはアルコキシ−連結４−アルキルピペリジンによって置換された２，６−二置換テトラロンの調製を概説する。第１の工程において、テトラロン１７８をＮａＯＨおよびグリオキシル酸で処理してアダクト１７９を得る。この物質を酢酸中のＺｎで還元し、得られた酸（１８０）をジフェニルジアゾメタンと反応させてベンズヒドリルエステル１８１を得る。次いで、遊離フェノールをα−ブロモ−ｐ−トルニトリルでアルキル化して１８４を得るか、又は適当な４−アルキルピペリジンでアルキル化して１８２を得ることができる。次いで、反応図式１に概説したのと同一の反応系列を用い、ニトリル１８４を対応するＢｏｃ保護アミジン１８５に変換し、次いで十分に脱保護された化合物１８６に変換する。化合物１８２をＴＦＡで脱保護して化合物１８３を得る。反応図式２６は、２位がオキサミド酸残基によって置換され、６位がエーテル連結ベンズアミジンを含むテトラヒドロイソキノリンを調製する方法を教示する。第１の工程において、イソキノロン２をＬｉＡｌＨ₄で処理し、得られた還元生成物をオキサリル塩化メチルでアシル化して化合物１８７を得る。この物質を水素化に付し、得られたフェノールをα−ブロモトルニトリルまたは適当な４−アルキルピペリジンでアルキル化して、各々、化合物１９１および１８９を得る。反応図式１に記載したのと同一手法を用い、１９１のニトリル部位をＢｏｃ保護アミジン１９２に変換する。次いで、この物質をＮａＯＨでケン化し、得られた酸をＴＦＡで処理して１９３を得る。同様のケン化脱保護系列を用いて化合物１９０を調製する。反応図式２７は、エタノールでエステル化することによって化合物１０２および１２３から調製した（各々、反応図式１４および１７）２，６−二置換テトラロン３６５および３６６に含まれるアミジン部位のアシル化を記載する。該アシル化は水性塩基の存在下でベンズアミジン含有化合物をクロロギ酸アルキルと反応させることによって達成され、これにより、誘導体３６７〜３７０を得る。次いで、これらの物質をエタノール性ＮａＯＨでのケン化に付して、遊離酸を得る（反応図式２７における３７１参照）。反応図式２７における手法は一般的であり、反応図式２８に示すイソキノロン核を含む化合物にも適用した。同様の方法で、テトラヒドロイソキノリンまたはベンゾピランを含むベンズアミジンのＮ−アシル化誘導体を調製することもできる。反応図式２９は２位が酢酸残基によって占められ、６位がアミド連結４−プロペノイルピペリジン部位を維持する２，６−二置換テトラロンの調製を記載する。第１の工程において、（水素化および保護によって４−ピリジルカルビノールから調製した）アルコール３８４を塩化オキサリルおよびＤＭＳＯで酸化して対応するアルデヒドを得る。この物質を同定せず、むしろ粗製のままホスホノ酢酸トリエチルのナトリウム塩と反応させ、所望の不飽和エステル３８５を得る。この物質をＬｉＯＨでケン化し、得られた酸３８６を塩化オキサリルで活性化して３８７を得る。アニリン９８を酸塩化物３８７と反応させてアダクト３８８を得る。この化合物をＴＦＡでＮ−脱保護して、ＨＣｌでの塩交換の後にエステル３８９を得る。また、まず、ＬｉＯＨでのケン化により遊離酸３９０を得、次いで、これをＴＦＡでＮ−脱保護して３９１を得ることができる。反応図式３０は、２位に酢酸残基および６位にアミド連結４−プロペノイルピペリジンを有する２，６−二置換テトラヒドロイソキノリンの調製を教示する。第１工程において、１３３の６−アミノ部位を酸塩化物３８７（反応図式２９）でアシル化してアダクト３９２を得る。この物質をＴＦＡで十分脱保護して３９３を得ることができる。反応図式３１は２位が酢酸部位によって占められ、６位がアミド−連結ジフルオロベンズアミジンを支持する２，６−二置換テトラロンの調製を概説する。第１の工程において、ジフルオロベンゾニトリル３９４をｎ−ブチルリチウムでリチウム化し、得られたアニオンをＣＯ₂でクエンチして酸３９５を得る。次いで、この化合物を塩化オキサリルで処理し、得られた酸塩化物３９６をアニリン９８と反応させてアダクト３９７を得る。反応図式１に記載した５から６への変換で使用したのと同一の反応系列を用い、３９７におけるニトリル部位をＢｏｃ保護アミジン３９８に変換する。化合物３９８をＴＦＡで脱保護して３９９を得ることができる。また、まず、ＮａＯＨでエステル部位を切断し、次いでＴＦＡでアミジンを脱保護することにより、３９８を十分に脱保護して４００を得ることができる。反応図式３２は、２位に酢酸部位および６位にアミド−連結アミジノピリジンを有する２，６−二置換テトラロンの調製を記載する。第１の工程において、ピリジン４０１をＥｔ₃Ｎ、ＴＭＳＣｌ、およびＮａＣＮと反応させて酸４０２を得る。この物質をアニリン９８とカップリングさせてアダクト４０３を得る。次いで、４０３のニトリルをメタンチオールのナトリウム塩と反応させてメチルチオイミデートを得る。この中間体をヨウ化アンモニウムと反応させてアミジンが得られ、これをＢＯＣ保護して４０４を得る。化合物４０４をまずエタノール性ＮａＯＨと反応させてエステルを切断し、次いでＴＦＡと反応させてアミジンを脱保護させて十分に脱保護された同族体４０５を得る。反応図式３３は、アミド−連結アミジンがチオフェン核を含む２，６−二置換テトラロンの調製を記載する。第１の工程において、チオフェン４０６をＬＤＡで金属化し、得られたアニオンをＣＯ₂でクエンチして酸４０７を得る。この酸をＥＤＣＩの存在下で化合物９８と反応させてアミド４０８を得る。反応図式１において化合物６の形成で用いたのと同一の反応系列を用い、４０８におけるニトリル部位をＢｏｃ保護アミジン４０９に変換する。得られた化合物をまずエタノール性ＮａＯＨでケン化し、次いでＴＦＡでＮ−脱保護して化合物４１０をＴＦＡ塩として得る。反応図式３４は、２位が酢酸部位を有し、６位がアミド−連結フルオロ−置換ベンズアミジンを含む２，６−二置換ベンゾピランの調製を教示する。第１の変換において、ニトロ基をギ酸アンモニウムおよびパラジウムで還元し、得られたアニリンをＢｏｃ保護する。次いで、Ｂ環不飽和をＰｄ／Ｃで除去し、ラクトン２０２を得る。この物質をＤＩＢＡＨで還元して中間体ラクトールが得られ、これをエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホランと反応させてベンゾピラン２０４を得る。次いで、この物質をＴＦＡでＮ−脱保護し、得られたアニリンをフルオロ−酸１１９由来の酸塩化物と反応させてアダクト３０７を得る。次いで、この物質をエタノール中のＨＣｌの作用に付して中間体イミノ−エーテルを得、これを同定せず、代わりに、アンモニアと反応させて３０４を形成した。次いで、この物質をエタノール中のＮａＯＨで加水分解して、中和後、所望の遊離酸３０８を得た。実施例以下の実施例は当業者が本発明を実施するのを可能とするために供する。しかしながら、これらの実施例は、添付の請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定するものとして読まれるべきではない。以下の実施例で使用する引用番号はこれまでの反応図式１〜２６で示した対応する化合物をいう。実施例１式（７）によって表される化合物、６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリン酢酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：フェノール（１）（６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノリン(1.0ｇ、6.14mmol)、臭化ベンジル(1.0ｇ、6.14mmol)、Ｋ₂ＣＯ₃（0.93ｇ、6.74mmol）、およびアセトン（15m L）の混合物を12時間還流下に維持し、次いで、室温まで冷却した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂ Ｏで洗浄した。有機物質を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して、（２）（６−ベンジルオキシ−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノリン）1.53ｇ（98％）を白色固体として得た。パートＢ：ラクタム（２）（0.1ｇ、0.39mmol）のＴＨＦ（４mL）溶液に水素化ナトリウム（鉱油中60％分散したもの 0.017ｇ、0.43mmol）を添加した。得られた混合物を１時間還流下に維持し、次いで、室温まで冷却した。次いで、混合物をブロモ酢酸tert−ブチル（0.07ｇ、0.43mmol）で処理した。１時間後、反応をＨ₂Ｏ（1 0mL）の添加によってクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を（ＭｇＳＯ₄を用いて）乾燥し、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、２：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して、（３ａ）0.14ｇ（99％）を白色固体として得た。パートＣ：（３ａ）（0.13ｇ、0.37mmol）、Ｐｄ／Ｃ（0.14ｇ、炭素上10％）、およびＥｔＯＡｃ（５mL）の混合物を水素雰囲気下（バルーン）で1.5時間撹拌し、次いで、濾過した。濾液を濃縮して、（４）0.13ｇ(100％)を本質的に純粋な白色固体で得た。パートＤ：（４）（１.00ｇ、3.60mmol）、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（0.71ｇ、3.6 0mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（0.50ｇ、3.60mmol）、およびアセトン（35mL）の混合物を４時間還流下で維持し、次いで、室温まで冷却した。得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカ（１：１ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーに付して、（５）1.38ｇ（98％）を透明油状体として得た。パートＥ：（５）(0.385ｇ、0.982mmol)、ピリジン(5.5mL)、およびＥｔ₃Ｎ（0.55mL）の混合物をＨ₂Ｓで飽和させ、２日間放置した。次いで、この溶液をＨ₂Ｏで希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を濃縮した。粗製単離物をアセトン（５mL）およびＣＨ₃Ｉ(2.5mL)の混合物中に採り、１時間還流下に維持した。この混合物を室温まで冷却し、次いで、濃縮した。粗製単離物をＭｅＯＨ（５ mL）中に採り、ＮＨ₄ＯＡｃで処理した。得られた溶液を60℃で２時間維持し、次いで、濃縮した。次いで、粗製単離物をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（１：１６mL）中に採り、Ｋ₂ＣＯ₃（0.179ｇ、1.30mmol）およびＢｏｃ₂Ｏ(0.202ｇ、0.95mmol)で処理し、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。次いで、有機物質を濃縮し、粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル 200〜400メッシュ、３０：１ＣＨＣｌ₃ＭｅＯＨ）によって精製して、（６）0.311ｇ（62％）を透明油状体として得た。パートＦ：（６）(0.311ｇ、0.612mmol)およびＴＦＡ（５mL）の混合物を室温で１時間維持し、次いで、濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ中に採り、混合物をＥｔ₂Ｏで洗浄した。残存する水性物質を凍結乾燥して（７）0.31ｇを白色固体として得た。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.03(t，J=6.5Hz，2H)，3.68(t，J=6.5Hz，2H)，4.29( s,2H)，5.30(s，2H)，6.94(d，J=1.9Hz，1H)，7.0(dd，J=1.9，8.6Hz，2H)，7.6 9(d，J=8.5Hz，2H)，7.84(d，J=8.5Hz，2H)，7.87(d，H=8.6Hz，1H)，IR(CHCl₃) 2928，1695，1435，1286 cm^-1;MS(FAB)m/e 354.1451（354.1454 Ｃ₁₉Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₄ として計算）実施例２式（１２ａ）によって表される化合物、６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリン酢酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（４）（9.5ｇ、34.2mmol）および新たに蒸留したピリジン（25mL）の溶液にトリフロオロメタン−無水スルホン酸(5.8mL、34.2mmol)を０℃で添加した。得られた溶液を室温まで加温し、次いで、Ｈ₂Ｏ(125mL)の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、４：１ヘキサン：酢酸エチル）によって精製して（８）（６−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノリン酢酸−１，１−ジメチルエステル）11.54ｇ（82.4％）を白色固体として得た。パートＢ：（８）（0.325ｇ、0.79mmol）、（９ａ）（0.141ｇ、1.11mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）−パラジウム（II）塩化物(0.014ｇ、0.02mmol)、無水ＤＭＦ(2.5mL)、および新たに蒸留したＥｔ₃Ｎ(0.5mL)の混合物を90℃で１時間撹拌した。この時点で、Ｈ₂Ｏ（25mL）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃ（２×75mL ）で抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、５：２ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して（１０ａ）0.173ｇ（57％）をオレンジ色固体として得た。パートＣ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で用いた一般的手法により、（１０ａ） 0.13ｇから出発して、化合物（１１ａ）を収率53％で調製した。パートＤ：（７）実施例１、パートＦ化合物（１２ａ）の調製で使用した一般な的手法に従い、（１１ａ）0.089ｇから出発して、（６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリン酢酸トリフルオロアセテート）を収率76％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.11(t，J=6.6Hz，H)，3.73(t，J=6.5Hz，2H)，4.34(s ，2H)，7.51(s，1H)，7.55(d，J=7.8Hz，1H)，7.78(d，J=8.7Hz，2H)，7.83(d， J=7.4Hz，2H)，7.97(d，J=8.0Hz，1H); IR(KBr)3355，3085，1709，1610，1183c m^-1: MS（FAB）m/e 348.1322（348.1348 Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₃として計算）。実施例３式（１５ａ）によって表される化合物、６−［２−［４−（アミノイミノメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリン酢酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（１０ａ）（0.10ｇ、0.26mmol）、Ｐｄ／Ｃ（炭素上の10％の0.10ｇ）、およびＥｔＯＡｃ（15mL）の混合物を水素（バルーン）雰囲気下で 1.5時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して（１３ａ）の0.10ｇ(100％)をオフホワイトの固体として得た。パートＢ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した一般的手法に従い、化合物（１４ａ）を（１３ａ）0.095ｇから出発して収率78％で調製した。パートＣ：（７）（実施例１、パートＦ）で使用した一般的手法に従い、（１４ａ）0.09 ｇから出発して、化合物（１５ａ）を収率60％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.01(m，6H)，3.64(t，J=6.6Hz，2H)，4.28(s，2H)，7 .10(m，3H)，7.39(d，J=8.2Hz，2H)，7.67(d，8.2Hz，2H)，7.77(d，J=8.4Hz，1 H): IR（KBr）3337，3112，1641，1210，1188cm^-1．MS(FAB)m/e 352.1655(352.1 661 Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃として計算)。実施例４式（２２）によって表される化合物、６−［［４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル］アミノ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリン酢酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（８）（実施例２、パートＡ）（5.0ｇ、12.2mmol）、ＤＭＦ（25m L）、酢酸パラジウム（II）（0.082ｇ、0.37mmol）、トリフェニルホスフィン（0.19ｇ、0 .73mmol）、新たに蒸留したＥｔ₃Ｎ(3.4mL、24.4mmol)、および無水ＭｅＯＨ(9. 9mL、244mmol)の溶液を65℃にてＣＯ（バルーン）の雰囲気下で15時間撹拌した。次いで、反応混合物を冷却し、Ｈ₂Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ(２×100mL)で抽出した。混合抽出物を乾燥し(ＭｇＳＯ₄)、濃縮した。粗製物質をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；３：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して（１６）（６−（メトキシカルボニル）−３，４−ジヒドロ−１ −オキソ−２（１Ｈ）イソキノロン酢酸−１，１−ジメチルエステル）をオフホワイトの固体として得た。パートＢ：（１６）(2.8ｇ、8.7mmol)およびＴＨＦ（87mL）の溶液を水性ＬｉＯＨ(0.1Ｎ溶液87mL、8.7mmol)で処理し、得られた溶液を室温に１時間維持した。次いで、反応混合物を１／２容量まで濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、水性物質を１ＮＨＣｌで酸性化し（ｐＨ＝５）、次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、混合抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して（１７）0.37ｇを粘性油状体として得た。残存する水性物質を凍結乾燥して（１７）2.06ｇをリチウム塩として得た。パートＣ：（１７）（0.200ｇ、0.66mmol）および無水トルエン（50mL）の溶液をジフェニルホスホリルアジド(282.3ｍｌ、1.3lmmol)および新たに蒸留したＥｔ₃Ｎ（0. 18mL、1.31mmol）で処理し、得られた溶液を85℃に２時間維持した。次いで、反応物を室温まで冷却し、そこで、ベンジルアルコール（0.14mL、1.3lmmol）で処理し、さらに１時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、粗製単離物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して（１８）（６−［（ベンジルオキシカルボニル）アミノ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノロン酢酸−１，１−ジメチルエステル）0.21ｇ（79％）を白色固体として得た。パートＤ：（１８）（0.20ｇ、0.49mmol）、ＥｔＯＨ（20mL）、ＥｔＯＡｃ（20mL）、およびＰｄ／Ｃ（Ｃ上の10％の 0.2ｇ）の混合物を水素（バルーン）の雰囲気下で１時間撹拌し、次いで、濾過し、濃縮して（１９）（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノリン酢酸−１，１−ジメチルエチルエステル）0.138ｇ(100％)を白色固体として得た。パートＥ：（１９）（0.125ｇ、0.45mmol）、無水ジクロロメタン(2.5mL)、パラ−シアノ安息香酸(0.066ｇ、045mmol)、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル−カルボジイミド（ＥＤＣＩ）（0.095ｇ、0.50mmol）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（10.0ｍｇ）の溶液を室温に２時間維持し、次いで、濃縮した。粗製単離物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル；２：１ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して（２０）0.176ｇ（96％）を白色固体として得た。パートＦ：（６）（実施例１、パートＥ）の合成で使用した一般的手法に従い、（２０） 0.17ｇから出発して、化合物（２１）を収率36％で調製した。パートＧ：（７）（実施例１、パートＦ）の合成で使用した一般的手法に従い、（２１） 0.07ｇから出発して、化合物（２２）を収率76％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.09(t，J=6.6Hz，2H)，3.72(t，J=6.6Hz，2H)，4.32( s，2H)，7.67(d，1H)，7.80(br s，1H)，7.94(d，J=8.3Hz，3H)，8.16(d，J=8.2 Hz，2H); IR(CHCl₃)3354，3007，1634，1538，1196cm^-1; MS(FD)m/e 367．Ｃ₂₁ Ｈ₁₉Ｆ₃Ｎ₄Ｏ₆として：計算値：C，52.50; H，3.99; N，11.66 実測値：C，52.6 2; H,4.21: N,11.41。実施例５式（２９ａ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−ベータ［ヘキシルアミノカルボニル−２（１Ｈ）−イソキノロンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（３ａ）（実施例１、パートＢ）の調製で概説した手法に従い、ラクタム（２）およびブロモ酢酸メチルから出発して（３ｂ）を収率60％で調製した。パートＢ：（３ｂ）(1.95ｇ、6.0mmol)およびＴＨＦ（10mL）の溶液をＬＨＭＤＳ(標準的なプロトコルに従ってｎ−ＢｕＬｉおよびＨＭＤＳから調製、6.6mmol)およびＴＨＦ（10mL）の溶液に -78℃で添加した。１時間後、溶液をブロモ酢酸tert−ブチル(1.1mL、6.6mmol)で処理し、室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃ(100mL )で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。クロマトグラフィー（シリカゲル、200〜400メッシュ、２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により（２３）2.17ｇ（82％）を透明油状体として得た。パートＣ：（４）（実施例１、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（２３）の2.17 ｇから出発して、化合物（２４）を収率94％で調製した。パートＤ：（２４）（1.79ｇ、5.12mmol）、アルファ−ブロモ−ｐ−トルニトリル（1.11 ｇ、5.64mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃（0.78ｇ、5.64mmol）、Ｂｕ₄ＮＩ（触媒）およびＤＭＦ（10mL）の混合物を80℃で３時間撹拌し、次いで、室温まで冷却した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃ(100mL)で希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製単離物をクロマトグラフィー（シリカゲル、200〜400メッシュ、1.5：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して（２５）2.32ｇ（98％）を透明油状体として得た。パートＥ：（２５）(0.46ｇ、1.0mmol)、無水ＬｉＯＨ(0.1Ｎ溶液11mL、1.1mmol)およびＴＨＦ（11mL）の混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、１／２容量まで濃縮した。残存する水性物質をＥｔ₂Ｏで１回洗浄し、次いで、１ＮＨＣｌでｐＨ３に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物を濃縮した。粗製残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂(５mL)中に採り、ヘキシルアミン(0.15mL、1.1mmol)、ＥＤＣＩ(0.28ｇ、1.5mmol)、およびＤＭＡＰ（触媒）で処理した。得られた混合物を室温に４時間維持し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、200〜400メッシュ、１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して（２７ａ）0.52ｇ（92％）を透明油状体として得た。パートＦ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（２７ａ）0.52 ｇで出発して、（２８ａ）を収率75％で調製した。パートＧ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製のための手法に従い、（２８ａ）0.47ｇで出発して、（２９ａ）を収率82％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)0.83(m，3H)，1.27(m，6H)，1.45(m，2H)，2.71(dd，J =8.0，15.9Hz，1H)，3.1(m，5H)，3.59(m，2H)，5.28(s，2H)，5.48(t，J=7.7Hz ，1H)，6.90(d，J=2.0Hz，1H)，6.98(dd，J=2.0，8.7Hz，1H)，7.70(d，J=8.2Hz ，2H)，7.83(d，J=8.2Hz，2H)，7.90(d，J=8.7Hz，1H): IR(KBr)3331，1668，16 05，1278，1188cm^-1; MS（FAB）m/e 495.2612（495.2607 Ｃ₂₇Ｈ₃₅Ｎ₄Ｏ₅として計算）。実施例６式（２９ｂ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−ベータ−［［（フェニルメチル）アミノ］カルボニル］−２（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（２７ａ）（実施例５、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（２６）0. 46ｇ（実施例５、パートＥ）およびベンジルアミン0.12ｇから出発して、（２７ｂ）を収率84％で調製した。パートＢ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（２７ｂ）0.45 ｇから出発して、２８ｂを収率76％で調製した。パートＣ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（２８ｂ）0.41 ｇから出発して、（２９ｂ）を収率72％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)2.70(dd，J=7.2，16.1Hz，1H)，2.90(br t，J=6.4Hz， 2H)，3.08(dd，J=7.9，15.8Hz，1H)，3.60(m，2H)，4.30(dd，J=5.7，14.9Hz，1 H)，4.43(dd，J=6.3，14.9Hz，1H)，5.28(s，2H)，5.50(t，J=7.5Hz，1H)，6.87 (m，1H)，6.97(dd，J=2.0，8.6Hz，1H)，7.25(m，5H)，7.71(d，J=8.3Hz，2H)， 7.87(d，J=8.3Hz，2H)，7.90(d，J=8.5Hz，1H); IR(KBr)3333，3092，1668，160 4，1278，1185cm^-1; MS(FAB)m/e 501.2151（501.2138 Ｃ₂₈Ｈ₂₉Ｎ₄Ｏ₅として計算）。実施例７式（２９ｃ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−ベータ−［［（メトキシフェニルエチル）アミノ］カルボニル］−２（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（２７ａ）（実施例５、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（２６）0. 46ｇおよびｐ−メトキシフェネチルアミン0.17ｇから出発して、（２７ｃ）を収率76％で調製した。パートＢ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（２７ｃ）0.44 ｇから出発して、（２８ｃ）を収率85％で調製した。パートＣ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（２８ｃ）0.45 ｇから出発して、（２９ｃ）を収率80％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)2.75(m，5H)，3.05(dd，J=7.4，15.8Hz，1H)，3.30(m ，2H)，3.50(m，2H)，3.66(s，3H)，5.30(s，2H)，5.47(t，J=7.7Hz，1H)，6.65 (d，J=8.4Hz，2H)，6.90(m，1H)，6.98(dd，J=2.2，8.5Hz，1H)，7.05(d，J=8.4 Hz，1H)，7.71(d，J=8.4Hz，2H)，7.81(d，J=8.4Hz，2H)，7.90(d，J=8.5Hz，1H )。実施例８式（２９ｄ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−ベータ−［［（メチルアミノ）カルボニル］−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（２７ａ）の調製で使用した手法に従い、（２６）0.46ｇ、メチルアミン塩酸塩0.07ｇおよびＥｔ₃Ｎ0.15mLから出発して、（２７ｄ）を収率80％で調製した。パートＢ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（２７ｄ）0.37 ｇから出発して、（２８ｄ）を収率63％で調製した。パートＣ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（２８ｄ）0.30 ｇから出発して、（２９ｄ）を収率76％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)2.75(m，4H)，3.0(m，2H)，3.10(dd，J=7.4，15.9Hz， 1H)，3.60(m，2H)，5.29(s，2H)，5.44(t，J=7.6Hz，1H)，6.90(d，J=2.2Hz，1H )，6.98(dd，J=2.2，8.4Hz，1H)，7.69(d，J=8.2Hz，2H)，7.82(d，J=8.2Hz，2H )，7.89(d，J=8.4Hz，1H); IR(KBr)3335，3105，1668，1605，1480，1278，1185 cm^-1; MS（FAB）m/e 425.1819(425.1825 Ｃ₂₂Ｈ₂₅Ｎ4Ｏ₅として計算)。実施例９式（２９ｅ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−ベータ−［［（２−カルボキシエチル）アミノカルボニル−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（２７ａ）（実施例５、パートＥ）の調製で使用した一般的手法に従い、（２６）0.46ｇ、ベータ−アミノ−ｔ−ブチルアラニン塩酸塩 0.2ｇおよびＥｔ₃Ｎ0 .15mLから出発して、（２７ｅ）を収率74％で調製した。パートＢ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（２７ｅ）0.42 ｇから出発して、（２８ｅ）を収率65％で調製した。パートＣ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（２８ｅ）0.45 ｇから出発して、（２９ｅ）を収率89％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)2.48(t，J=6.2Hz，2H)，2.65(dd，J=8.2，15.8Hz，1H) ，3.05(m，3H)，3.35(m，2H)，3.50(m，2H)，5.28(s，2H)，5.49(t，J=7.7Hz，1 H)，6.89(m，1H)，6.95(dd，J=2.2，8.4Hz，1H)，7.68(d，J=8.5Hz，2H)，7.84( d，J=8.5Hz，2H)，7.90(d，J=8.4Hz，1H); IR(KBr)3338，3108，1669，1604，12 78，1187 cm^-1; MS（FAB）m/e 483．Ｃ₂₆Ｈ₂₇Ｎ₄Ｏ₉Ｆ₃として計算C，52.35; H ，4.56; N，9.39実測値：C，52.43; H，4.82; N，9.13 実施例10 式（３６ａ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−ｂ−（３−エトキシプロピル）−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（２）（実施例１、パートＡ）（6.53ｇ、25.8mmol）およびＴＨＦ(100mL)の溶液をＮａＨ（油中60％分散したもの1.13ｇ、28.8mmol）で処理し、得られた混合物を１時間還流下に維持した。混合物を室温まで冷却し、次いで、塩化４−エトキシ−ブタノイル（標準的なプロトコルに従い該酸から調製、28.4mmol）およびＤＭＡＰ（触媒）で処理した。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機混合物をＨ₂Ｏで洗浄し、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、200〜400メッシュ、ヘキサン−ＥｔＯＡｃ、４：１）によって精製して、（３０ａ）6.12ｇ（65％）を透明油状体として得た。パートＢ：（３０ａ）（6.12ｇ、16.7mmol）のＴＨＦ（10mL）溶液をＤＩＢＡＨ(3.9mL、 21.68mmol)で -78℃で処理した。１時間後、反応物をメタノール性ＨＣｌ（1.1 Ｍ溶液79mL）の添加によってクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂ Ｏおよび飽和水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、200〜400メッシュ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ₃ Ｎ，３：１：．０１）によって精製して、（３１ａ）4.09ｇ（64％）を透明油状体として得た。パートＣ：（３１ａ）（3.25ｇ、8.48mmol）、ジメチル−ｔ−ブチルシロキシ−１−ｔ− ブトキシ−エタン（9.24ｇ、42.4mmol）、およびＣＨ₂Ｃｌ₂（30mL）の混合物をＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ(1.1mL、8.48mmol)で -78℃にて処理した。得られた溶液を室温まで２時間にわたって加温し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ₃（20mL）の添加によってクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、200〜400メッシュ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ４：１）によって精製して（３２ａ）3.1ｇ（78％）を透明油状体として得た。パートＤ：（４）（実施例１、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３２ａ）3.1 ｇから出発し、（３３ａ）を収率88％で調製した。パートＥ：（２５）（実施例５、パートＤ）の調製で使用した手法に従い、（３３ａ）0. 53ｇから出発し、化合物（３４ａ）を収率95％で調製した。パートＦ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（３４ａ）0.71 ｇから出発し、化合物（３５ａ）を収率40％で調製した。パートＧ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（３５ａ）0.32 ｇから出発し、（３６ａ）を収率85％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)1.15(t，J=6.9Hz，3H)，1.40-1.80(m，4H)，2.60(m，2 H)，2.95(m，2H)，3.49(m，6H)，5.10(m，1H)，5.29(s，2H)，6.94(d，J=2.3Hz ，1H)，6.97(dd，J=2.2，8.7Hz，1H)，7.70(d，J=8.3Hz，2H)，7.82(d，J=8.5Hz ，2H)，7.85(d，J=8.8Hz); IR(KBr)3334，3105，1668，1604，1134 cm^-1; MS(FA B）m/e 454.2380(454.2342 Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₅として計算)。実施例11 式（３６ｂ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−ｂ−ブチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソ −２（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（３０ａ）（実施例10、パートＡ）の調製で使用した手法に従い、（２）（0. 3ｇ）およびペンタン酸無水物（0.24ｇ）から出発して、（３０ｂ）を収率90％で調製した。パートＢ：（３１ａ）（実施例10、パートＢ）の調製で使用した手法に従い、（３０ｂ） 0.39ｇから出発して、（３１ｂ）を収率83％で調製した。パートＣ：（３２ａ）（実施例10、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３１ａ） 0.33ｇから出発して、（３２ｂ）を収率52％で調製した。パートＤ：（４）（実施例１、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３２ｂ）0.22 ｇから出発して、（３３ｂ）を収率98％で調製した。パートＥ：（２５）（実施例５、パートＤ）の調製で使用した手法に従い、（３３ｂ）0. 17ｇから出発して、（３４ｂ）を収率95％で調製した。パートＦ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（３４ｂ）0.23 ｇから出発して、（３５ｂ）を収率56％で調製した。パートＧ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（３５ｂ）0.14 ｇから出発して、（３６ｂ）を収率89％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)0.89(t，J=7.15Hz，3H)，1.35(m，4H)，1.65(m，2H)， 2.60(m，2H)，2.95(m，2H)，3.50(m，2H)，5.05(m，1H)，5.29(s，2H)，6.95(m ，2H)，7.70(d，J=8.4Hz，2H)，7.84(見掛けt，J=8.2Hz，3H); IR(KBr)3333，31 07，1667，1604，1138 cm^-1; MS（FAB）m/e元素分析Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｎ₃Ｏ₆として計算値：C，58.10; H，5.12; N，7.82 実測値：C，57.85; H，5.56; N，7.56。実施例12 式（３６ｃ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−１−ｂ−ペンチル−２（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（３０ａ）（実施例10、パートＡ）の調製で使用した手法に従い、（２）（0. 75ｇ）および塩化ヘキサノイル（0.43ｇ）から出発して、（３０ｃ）を収率95％で調製した。パートＢ：（３１ａ）（実施例10、パートＢ）の調製で使用した手法に従い、（３０ｃ） 1.1ｇから出発して、（３１ｃ）を収率64％で調製した。パートＣ：（３２ａ）（実施例10、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３１ｃ） 0.80ｇから出発して、（３２ｃ）を収率70％で調製した。パートＤ：（４）（実施例１、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３２ｃ）0.69 ｇから出発して、（３３ｃ）を収率87％で調製した。パートＥ：（２５）（実施例５、パートＤ）の調製で使用した手法に従い、（３３ｃ）0. 13ｇから出発して、（３４ｃ）を収率88％で調製した。パートＦ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（３４ｃ）0.18 ｇから出発して、（３５ｃ）を収率65％で調製した。パートＧ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（３５ｂ）から出発して、（３６ｃ）を収率80％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)0.90(m，3H)，1.30(m，6H)，1.60(m，2H)，1.26(m，2H )，2.97(m，2H)，3.45(m，2H)，5.05(m，1H)，5.30(2，2H)，6.88(m，1H)，6.94 (m，1H)，7.70(d，J=8.3Hz，2H)，7.83(d，J=8.4Hz，2H)，7.85(d，J=9Hz，1H) ，IR(KBr)3335，3115，1668，1481，1188 cm^-1; MS（FAB）m/e 438.2366(438.23 9３Ｃ₂₅Ｈ₃₂Ｎ₃Ｏ₄として計算）。実施例13 式（３６ｄ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−ベータ−（１，４−ジオキシヘキシル）−２（１Ｈ）−イソキノリンプロピオン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（３０ａ）（実施例10、パートＡ）の調製で使用した手法に従い、（２）（2. 0ｇ）および塩化２−メトキシエトキシアセチル（2.35ｇ）から出発して、（３０ｄ）を収率81％で調製した。パートＢ：（３１ａ）（実施例10、パートＢ）の調製で使用した手法に従い、（３０ｄ） 2.35ｇから出発して、（３１ｄ）を収率52％で調製した。パートＣ：（３２ａ）（実施例10、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３１ｄ） 0.57ｇから出発して、（３２ｄ）を収率42％で調製した。パートＤ：（４）（実施例１、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３２ｄ）の0. 30ｇから出発して、（３３ｄ）を収率96％で調製した。パートＥ：（２５）（実施例５、パートＤ）の調製で使用した手法に従い、（３３ｄ）0. 23ｇから出発して、（３４ｄ）を収率91％で調製した。パートＦ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（３４ｄ）0.27 ｇから出発して、（３５ｄ）を収率15％で調製した。パートＧ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（３５ｄ）0.05 ｇから出発して、（３６ｄ）を収率98％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)2.70(t，J=6.2Hz，2H)，2.93(t，J=6.2Hz，2H)，3.30( s，3H)，3.47-3.78(m，8H)，5.09(br s，1H)，5.29(s，2H)，6.88(d，J=2.2Hz， 1H)，6.95(dd，J=2.2，8.7Hz，1H)，7.82(d，J=8.0Hz，2H)，7.84-7.86(m，3H) ．IR(KBr)3350，3114，1669，1604，1482，1385，1279，1186，1029，842cm^-1; MS（FAB）m/e=456.3 元素分析Ｃ₂₆Ｈ₃₀Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₈として計算値：Ｃ，54.84 ；Ｈ，5.31；Ｎ，7.38 実測値：Ｃ，54.61；Ｈ，5.26；Ｎ，7.37。実施例14 式（３６ｅ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］ｂ−エチル−３，４−ジヒドロ−１−オキソ− ２（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（３０ａ）（実施例10、パートＡ）の調製で使用した手法に従い、（２）（1. 5ｇ）および塩化プロパノイル（1.26ｇ）から出発して、（３０ｅ）を収率69％で調製した。パートＢ：（３１ａ）（実施例10、パートＢ）の調製で使用した手法に従い、（３０ｅ） 1.2ｇから出発して、（３１ｅ）を収率73％で調製した。パートＣ：（３２ａ）（実施例10、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３２ｅ） 0.92ｇから出発して、（３２ｅ）を収率49％で調製した。パートＤ：（４）（実施例１、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３２ｅ）0.55 ｇから出発して、（３３ｅ）を収率89％で調製した。パートＥ：（２５）（実施例５、パートＤ）の調製で使用した手法に従い、（３３ｅ）0. 36ｇから出発して、（３４ｅ）を収率86％で調製した。パートＦ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（３４ｅ）0.38 ｇから出発して、（３５ｅ）を収率36％で調製した。パートＧ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（３５ｅ）0.22 ｇから出発して、（３６ｅ）を収率92％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD): 0.91(t，J=7.3Hz，3H)，1.62-1.69(m，2H)，2.55-2. 62(m，2H)，2.92-2.97(m，2H)，3.42-3.53(m，2H)，4.94(m，1H)，5.29(s，2H) ，6.89(d，J=2.5Hz，1H)，6.95(dd，J=2.5，8.6Hz，1H)，7.70(d，J=8.4Hz，2H) ，7.84-7.87(m，3H)．IR(KBr)3330，3109，2973，1670，1604，1481，1344，125 6，1041，835 cm^-1; MS(FAB)m/e 396.1923，（396.1923 Ｃ₂₂Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄として）。実施例15 式（３６ｆ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−ｂ−プロピル−２（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（３０ａ）（実施例10、パートＡ）の調製で使用した手法に従い、（２）（実施例１、パートＡ）（1.0ｇ）および塩化ブタノイル（0.98ｇ）から出発して、（３０ｆ）を収率77％で調製した。パートＢ：（３１ａ）（実施例10、パートＢ）の調製で使用した手法に従い、（３０ｆ） 0.6ｇから出発して、（３１ｆ）を収率73％で調製した。パートＣ：（３２ａ）（実施例10、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３１ｆ） 0.44ｇから出発して、（３２ｆ）を収率46％で調製した。パートＤ：（４）（実施例１、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３２ｆ）0.24 ｇから出発して、（３３ｆ）を収率90％で調製した。パートＥ：（２５）（実施例５、パートＤ）の調製で使用した手法に従い、（３３ｆ）0. 16ｇから出発して、（３４ｆ）を収率88％で調製した。パートＦ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（３４ｆ）0.19 ｇから出発して、（３５ｆ）を収率44％で調製した。パートＧ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（３５ｆ）0.08 ５ｇから出発して、（３６ｆ）を収率66％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD): 0.95(t，J=7.3Hz，3H)，1.29-1.36(m，2H)，1.54-1. 71(m，2H)，2.56-2.62(m，2H)，2.91-2.96(m，2H)，3.43-3.53(m，2H)，5.09(br s，1H)，5.29(s，2H)，6.88(d，J=2.1Hz，1H)，6.96(dd，J=2.1，8.5Hz，1H)， 7.70(d，J=8.2Hz，2H)，7.82(d，J=8.2Hz，2H)，7.85(d，J=8.5Hz，1H); IR(KB r)3327，3106，2963，2874，1670，1628，1604，1480，1278，1136 cm^-1; MS（F AB）m/e410.2077(410.2079 Ｃ₂₃Ｈ₂₈Ｎ₃Ｏ₄として計算)。実施例16 式（３６ｇ）によって表される化合物、（＋−）−６−［［４−（アミノイミノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−ｂ−フェニル−（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：イソキノロン（２）（1.0ｇ、3.95mmol）および鉱油中の60重量％ＮａＨ懸濁液(0.174ｇ，4.35mmol)をＴＨＦ（40mL）中で１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、塩化アルファ−メトキシベンジル(0.683ｇ，4.35mmoｌ）を一度に添加した（Liebiｇs Ann Chem.，191(1932)参照）。反応混合物を一晩雰囲気温度で撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×50mL）で抽出した。混合抽出物を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。残渣を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。（３１ｇ）1.02ｇを透明油状体（理論の68％）として得た。パートＢ：（３２ａ）（実施例10、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３１ｇ） 2.29ｇから出発して、（３２ｇ）を収率36％で調製した。パートＣ：（４）（実施例１、パートＣ）の調製で使用した手法に従い、（３２ｇ）1.02 ｇから出発して、（３３ｇ）を収率83％で調製した。パートＤ：（２５）（実施例５、パートＤ）の調製で使用した手法に従い、（３３ｇ）0. 675ｇから出発して、（３４ｇ）を収率91％で調製した。パートＥ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（３４ｇ）0.80 ｇから出発して、（３５ｇ）を収率50％で調製した。パートＦ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（３５ｇ）0.43 ｇから出発して、（３６ｇ）を収率79％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD):2.76-3.30(m，5H)，3.47-3.54(m，1H)，5.27(s，2H) ，6.38(t，J=7.4Hz，1H)，6.84(d，J=2.3Hz，1H)，6.96(dd，J=2.3，8.7Hz，1H) ，7.28-7.40(m，5H)，7.68(d，J=8.2Hz，2H)，7.81(d，J=8.2Hz，2H)，7.91(d， J=8.7Hz，1H)．IR(KBr)3328，3107，1671，1604，1421，1278，1189，1134，102 0 cm^-1; MS(FAB)m/e 444.1931(444.1923 Ｃ₂₆Ｈ₂₆Ｎ₃Ｏ₄として計算)。実施例17 式（１２ｂ）によって表される化合物、６−［［３−（アミノイミノメチル）フェニル］エチニル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリン酢酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（１０ａ）（実施例２、パートＢ）の調製で使用した手法に従い、（８）（実施例２、パートＡ）0.20ｇおよび（９ｂ）0.09ｇから出発して、（１０ｂ）を収率54％で調製した。パートＢ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（９ｂ）0.1ｇから出発して、（１１ｂ）を収率10％で調製した。パートＣ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（１１ｂ）0.01 ｇから出発して、（１２ｂ）を収率87％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.07(t，J=6.5Hz，2H)，3.70(t，J=6.6Hz，2H)，4.31( s，2H)，7.46(s，1H)，7.50(d，J=8.2Hz，1H)，7.63(t，J=7.8Hz，1H)，7.78(d ，J=7.6Hz，1H)，7.88(d，J=7.7Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.96(d，J=4.8Hz，1H); IR(CHCl₃)3010，1647，1607，1277，1156 cm^-1; MS(FAB)m/e 348.1338(348.134 8 Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₃として計算）。実施例18 式（１５ｂ）によって表される化合物、６−［２−［３−（アミノイミノメチル）フェニル］エチル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリン酢酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（１３ａ）（実施例２、パートＡ）の調製で使用した手法に従い、（１０ｂ） 0.13ｇから出発して、（１３ｂ）を収率98％で調製した。パートＢ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（１３ｂ）0.09 ｇから出発して、（１４ｂ）を収率64％で調製した。パートＣ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（１４ｂ）0.09 ｇから出発して、（１５ｂ）を収率86％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.00(m，6H)，3.65(t，J=6.6Hz，2H)，4.28(s，2H)，7 .09(s，1H)，7.13(d，J=8.2Hz，1H)，7.49(m，2H)，7.59(s，2H)，7.79(d，J=7. 9Hz，1H); IR(KBr)1716，1679，1639，1195，1134 cm^-1，S(FD)m/e352 元素分析Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｆ₃Ｎ₃Ｏ₅として計算値：Ｃ，56.77;Ｈ，4.76;Ｎ，9.03 ；実測値：Ｃ，56.65；Ｈ，4.71；Ｎ，8.73。実施例19 式５０によって表される化合物、６−［［（４−アミノイミノメチル）フェニル］メチルアミノカルボニル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）− イソキノリン酢酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：中の（１７）（６−カルボキシ−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノリン酢酸−１，１−ジメチルエチルエステル）（0.20ｇ，0.66mmol）、ｐ−シアノベンジルアミン(.10ｇ、0.66mmol)、ＥＤＣＩ(0.15ｇ、0.8mmol)、およびＤＭＡＰ（0.18ｇ、1.4mmol)のＣＨ₂Ｃｌ₂（７.0mL）溶液を室温に18時間維持し、次いで、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル、200〜400メッシュ、25：１ＣＨＣｌ₃−ＭｅＯＨ）によって精製して、６−［［（４−シアノフェニル）メチルアミノ］カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ− ２（１Ｈ）イソキノリン酢酸−１，１−ジメチルエチルエステル 0.098ｇ（37％）を白色固体として得た。パートＢ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、６−［［（４− シアノフェニル）メチルアミノ］カルボニル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ −２（１Ｈ）イソキノリン酢酸−１，１−ジメチルエチルエステル0.09ｇから出発し、［［４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノイミノメチル）フェニル］メチルアミノカルボニル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノリン酢酸−１，１−ジメチルエチルエステルを収率38％で調製した。パートＣ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、［［４−（１，１−ジメチルエトキシカルボニルアミノイミノメチル）フェニル］メチルアミノカルボニル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノリン酢酸− １，１−ジメチルエチルエステル0.05ｇから出発し、６−［［（４−アミノイミノメチル）フェニル］メチルアミノカルボニル］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）イソキノリン酢酸トリフルオロアセテートを収率83％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.14(t，J=6.4Hz，2H)，3.73(t，J=6.7Hz，2H)，4.34( br s，2H)，4.68(d，J=5.9Hz，2H)，7.6(d，J=8.4Hz，2H)，7.79(m，4H)，8.03( d，J=8.0Hz，1H); IR(KBr)3327，3109，1670，1639，1190 cm^-1; MS(FD)m/e 381 。実施例20 式（４５）によって表される化合物、４０（＋−）−６−［［（４−アミノイミドメチル）フェニル］メトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン −２−酢酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：ＴＨＦ50mL中のＮａＨ 650ｍｇ（16.3mmol；鉱油中60％分散）の０℃スラリーをトリエチル−ホスホノアセテートの2.70mL(3.0ｇ；13.6mmol)で処理した。０ ℃で0.25時間撹拌後、ＴＨＦ 10mL中の６−メトキシ−２−テトラロン（３８）2 .0ｇ（11.3mmol）（反応図式６参照）の溶液を滴下した。冷却浴を取り除き、反応物を室温で16時間撹拌した。反応をブライン50mLの添加によってクエンチした。二層を分離し、有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒の蒸発により茶色油状体3.50ｇを得た。フラッシュクロマトグラフイー（ＳｉＯ₂；ヘキサン中の20％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、（３９）2.10ｇ（8.52mmol；75％）を淡黄色油状体として得た。パートＢ：（３９）1.00ｇ（4.06mmol）のＥｔＯＨ20mL溶液にＥｔＯＨ10mL中の10％Ｐｄ／Ｃ 0.2ｇのスラリーを仕込んだ。混合物を室温にて 3.0時間、50ｐｓｉで水素化した。触媒を濾去し、反応物を真空中で蒸発させて油状体1.10ｇを得た。ラジカルクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂；ヘキサン中の５％ＥｔＯＡｃ）による精製により（４０）の 910ｍｇ（3.66mmol；90％）を透明油状体として得た。パートＣ：（４０） 100ｍｇ（0.40mmol）の -78℃ＣＨ₂Ｃｌ₂４mL溶液をＢＢｒ₃（ＣＨ₂ Ｃｌ₂の１Ｍ溶液の 1.0mL）で処理した。反応物を４時間にわたって室温まで到達させ、室温で18時間撹拌した。反応物を -78℃まで冷却し、ＥｔＯＨ５mLで処理した。混合物を加温し、室温で３時間撹拌した。揮発物を真空中で蒸発させ、残渣をＥｔＯＨ５mLに溶解させ、混合物を２時間撹拌した。ＥｔＯＨの蒸発により茶色油状体が得られ、これをＥｔＯＨ20mLで復元し、溶液をＨＣｌ（ｇ）流で 10分間処理した。反応物に蓋をし、室温で16時間撹拌した。真空中での濃縮によりフェノール（４１）61ｍｇを得た。該物質をＤＭＦ２mL中に採り、Ｋ₂ＣＯ₃4 1ｍｇ（0.30mmol）およびＮａＩ８ｍｇ（0.055mmol）およびアルファ−ブロモ− ｐ−トルニトリル57ｍｇ（0.29mmol）で処理した。反応物を室温で16時間撹拌し、ＤＭＦを真空除去した。残渣をＨ₂Ｏ10mLおよびＥｔＯＡｃ10mL間に分配した。有機相を分離し、Ｈ₂Ｏ10mLで洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥した。溶媒を真空蒸発させ、固体91ｍｇを得た。ラジカルクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂ ；ヘキサン中の25％）による固体の精製により、（４２）82ｍｇ（0.24mmol；（４０）から60％）を白色固体として得た。パートＤ：（６）（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、（４２）0.429 ｇから出発し、（４３）を収率50％で調製した。パートＥ：（４３）250ｍｇ（0.54mmol）のＥｔＯＨ５mL溶液を５Ｎ水性ＮａＯＨ 0.5mL( 2.5mmol)で処理した。反応物を室温で６時間撹拌し、その時点で１Ｎ水性クエン酸3.0mL(3.0mmol)を添加した。ＥｔＯＨを真空蒸発させた。白色固体を濾過し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して（４４）130ｍｇを白色粉末として得た。該固体をアニソール１mL中にスラリー化し、混合物をトリフルオロ酢酸10mLで処理した。反応物を室温で３時間撹拌し、真空蒸発させた。残渣をＨ₂Ｏ10mL中にスラリー化し、混合物をヘキサン（５×５mL）で抽出した。水性層を凍結乾燥して（４５）のトリフルオロ酢酸塩96ｍｇ（0.26mmol；（４３）の48％）を白色固体として得た。 MS(FD)，m/e 339(M+1，100)，IR(KBr)3301，3145，2915，1711，1664，1503， 1437，1196，1143，1057 cm^-1。元素分析Ｃ₂₇Ｈ₃₄Ｎ₂Ｏ₅・1.5Ｈ₂Ｏとして計算値：Ｃ 55.11，Ｈ5.47，Ｎ 5.84；実測値Ｃ 55.46，Ｈ5.15，Ｎ5.45。実施例21 以下の式によって表される化合物、６−［［（４−グアニジノメチル）フェニル］メトキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリン酢酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（４）および（５１）（標準的なプロトコルを用いてジブロミドおよびカリウムフタルイミドから調製した）、Ｋ₂ＣＯ₃、およびＤＭＦの混合物を80℃に４時間維持し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂ Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製単離物をシリカ上で精製して（４６）を透明油状体として得た。パートＢ：ヒドラジン水和物(Ｈ₂Ｏの85％溶液の 0.079mL、1.4mmol)、（４６）（0.075 ｇ、0.14mmol）、およびＥｔＯＨ（３mL）の混合物を60℃に１時間維持し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。有機物質を濃縮して、（４７） 0.055ｇ(100％)を透明油状体として得た。パートＣ：（４７）（0.049ｇ、0.12mmol）、Ｎ，Ｎ’−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｓ−メチルイソチオ尿素(0.043ｇ、0.15mmol)およびＴＨＦ（１mL）の混合物を室温に60時間維持し、次いで、濃縮した。クロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により（４９）0.073ｇ（90％）を透明油状体として得た。パートＤ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（４９）0.07ｇで出発して、（５０）を収率78％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.05(bt，2H)，3.65(bt，2H)，4.28(s，2H)，5.20(s， 2H)，6.90(m，2H)，7.35(d，2H)，7.50(d，2H)，7.85(d，2H); IR(KBr)3364，31 99，1736，1687，1633，1609，1179 cm^-1; MS(FAB)m/e 383.1732(383.1717 Ｃ₂ ₀ Ｈ₂₃Ｎ₄Ｏ₂として計算)。実施例22 以下の式によって表される化合物、６−［４−（ピペリジン−４−イル）プロピルオキシ］−３，４−ジヒドロ−１−オキソ−Ｂ−（３−エトキシプロピル） −１−オキソ−２（１Ｈ）−イソキノリンプロパン酸トリフルオロアセテートの調製：パートＡ：（３３ａ）（0.053ｇ、0.14mmoｌ）およびアルコール（５１）（標準的なプロトコルを用いて３−（４−ピリジル）−プロパノールから調製した）、トリフェニルホスフィン(0.046ｇ、0.17mmol)、ジエチルアゾジカルボキシレート(0.028m L、0.17mmol)のＴＨＦ(1.3mL)溶液を室温に１時間維持し、次いで、濃縮した。粗製残渣をクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して５２ 0.047ｇ（61％）を透明油状体として得た。パートＢ：（７）（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、（５２）0.042 ｇから出発して、（５３）を収率95％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)1.13(t，J=7.0Hz，3H)，1.27-1.98(m，15H)，2.58(m， 2H)，2.96(m，4H)，3.28-3.51(m，6H)，4.02(t，J=6.1Hz，2H)，5.05(m，1H)， 6.75(br s，1H)，6.83(d，J=8.7Hz，1H)，7.82(d，J=8.6Hz，1H)；MS(FAB)m/e 4 47．元素分析Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₇として計算値：Ｃ５７．８５；Ｈ，７．０１；Ｎ，５．００実測値：Ｃ，５８．１３，Ｈ，７．１８；Ｎ，５．２８。実施例23 式６６で表される化合物の調製：パートＡ：トルエン中のＤＩＢＡＨの溶液(1.5Ｍ 100mL、150mmol)および６−メトキシ− ２−テトラロン（６０）（5.19ｇ、28mmol）を還流下に17時間維持、次いで、０ ℃まで冷却した。この混合物を飽和水性ＮＨ₄Ｃｌ（25mL）、続いて１ＮＨＣｌ（25mL）のゆっくりとした添加によってクエンチし、撹拌しつつゆっくりと室温まで加温した。得られたゼラチン状混合物をセライトを通して濾過し、無色水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を１ＮＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル 230〜400メッシュ、トルエン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して６２を黄褐色固体として1.75ｇ（38％）得た。パートＢ：ＤＭＦ（40mL）中の６２（1.64ｇ、10mmol）の溶液に水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（トリトンＢ、4.5mL、10mmol）をゆっくりと添加した。0.75時間撹拌した後、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（1.98ｇ、10mmol）を白色固体として添加し、溶液を徐々に一昼夜室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃およびプラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル 230〜400メッシュ、トルエン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して６３を白色固体として2.05ｇ（73％）得た。パートＣ：ベンゼン（30mL）中の６３(2.0ｇ、7.16mmol)、ＫＯＨ（50％ｗ／ｖ水性、20m L）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム（1.25ｇ、3.58mmol）の迅速に撹拌した混合物に純物ブロモ酢酸tert−ブチル(3.51mL、21.72mmol)を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル 230〜400メッシュ，トルエン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して６４を白色固体として2.38ｇ（85％）得た。パートＤ：６（実施例１、パートＥ）の調製で使用した一般的手法に従い、６４ 2.33ｇから出発して、６５を収率63％で調製した。パートＥ：７（実施例１、パートＦ）の調製で使用した一般的手法に従い、６５ 1.78ｇから出発して、６６を収率98％で調製した。MS(FD)m/e 355。実施例24 式６９によって表される化合物の調製：パートＡ：６２(0.64ｇ、3.9mmol)の-5℃ＤＭＦ（25mL）溶液に水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム(トリトンＢ、1.77mL、3.9mmol)をゆっくりと添加した。0.5時間撹拌した後、１−ｔＢＯＣ−４−（３−ブロモプロピル）ピペリジン(1.19ｇ、3.9mmol)純物を添加し、溶液を徐々に一昼夜室温まで加温した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル 230〜400メッシュ、トルエン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して６７を無色ガムとして1.37ｇ（90％）得た。パートＢ：ベンゼン（15mL）中の６７(1.32ｇ、3.4mmol)、ＫＯＨ（50％ｗ／ｖ水性、10m L）、および硫酸水素テトラブチルアンモニウム(0.6ｇ、1.7mmol)の迅速に撹拌した混合物に純物ブロモ酢酸tert−ブチル（0.61mL、3.74mmol）を滴下した。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、Ｈ₂ Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル、230〜400メッシュ、トルエン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して６８を淡黄色油状体として1.56ｇ（91％）得た。パートＣ：６８（1.51ｇ、３mmol）およびＴＦＡ（15mL）の混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた油状体にＥｔ₂Ｏ／ヘキサンを添加し、音波処理すると固体が得られた。該物質を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥して６９を黄褐色固体として１ｇ（77％）得た。MS(FD)m/e 348。実施例25 式７２によって表される化合物の調製：パートＡ：ＤＭＳＯ(0.26mL、3.6mmol)の -78℃に冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（13mL）溶液に純物無水トリフルオロ酢酸(0.51mL、3.6mmol)を滴下した。無色溶液を -78℃で0.2 5時間撹拌し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（12mL）中の６７(0.7ｇ、1.8mol)を５分間にわたって滴下した。溶液を -78℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、さらに 1.5時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン（0.72mL、4.14mmol）を添加し、室温で 1.5時間撹拌を継続した。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（50mL）で希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して７０の〜0.7ｇ（＞99％）が無色油状体として得られ、これをさらに精製することなく直ちに次の工程で使用した。パートＢ：無水ＥｔＯＨ（20mL）中の７０(0.70ｇ、1.8mmol)、ＮａＢＨ₃ＣＮ(0.12ｇ、1 .8mmol)、グリシンｔ−ブチルエステル(0.47ｇ、3.6mmol)、氷酢酸(0.1mL、1.8m mol)、および粉末化３Åモレキュラーシーブ(0.4ｇ)の混合物を室温で17時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られた油状体をＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏに再溶解し、１ＮＮａＯＨでｐＨ 7.4に調整した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を混合し、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮した。粗製単離物をクロマトグラフィー（シリカゲル 230〜400メッシュ，トルエン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して７１を無色ガムとして0.17ｇ（19％）得た。パートＣ：７１(0.2ｇ、0.4mmol)およびＴＦＡ（10mL）の混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、真空中で濃縮した。得られた油状体にＥｔ₂Ｏをゆっくりと添加し、音波処理して固体が得られた。該物質を濾過し、Ｅｔ₂Ｏで洗浄し、乾燥して７２を黄褐色固体として 0.2ｇ（87％）得た。MS(FD)m/e 347。実施例26 式７８によって表される化合物の調製：パートＡ：ＤＭＳＯ（0.28mL、４mmol）の -78℃まで冷却したＣＨ₂Ｃｌ₂（13mL）溶液に純物無水トリフルオロ酢酸（0.56mL、４mmol）を滴下した。濁った白色溶液を - 78℃で0.25時間撹拌し、次いで、ＣＨ₂Ｃｌ₂（12mL）中の６３（0.558ｇ、２mmo l）を５分間にわたって滴下した。溶液を -78℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで加温し、さらに 1.5時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(0.8mL、4. 6mmol)をゆっくり添加し、室温で撹拌を１時間継続した。溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（50 mL）で希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して、７３を淡黄色固体として0.55ｇ（＞99％）得て、これをさらに精製することなく直ちに次の工程で使用した。パートＢ：無水ＥｔＯＨ（25mL）中の７３（0.55ｇ、２mmol）、ＮａＢＨ₂ＣＮ（0.13ｇ、２mmol）、グリシンｔ−ブチルエステル（0.52ｇ、４mmol）、氷酢酸（0.11mL 、２mmol）、および粉末化３Åモレキュラーシーブ（0.4ｇ）の混合物を室温で1 7時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮し、得られたガムをＥｔＯＡｃ／Ｈ₂Ｏに再溶解し、１ＮＮａＯＨでｐＨ 7.5に調整した。層を分離し、水性層をＥｔＯＡｃで抽出した。混合したＥｔＯＡｃ抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂ Ｏおよびブラインで洗浄乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濃縮して７４〜0.8ｇ（99％）をさらに精製することなく無色ガムとして得た。パートＣ：ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（１：１、20mL）中の７４(0.784ｇ、２mmol)、Ｋ₂ＣＯ₃（0.82 9 ｇ、６mmol）、およびＢＯＣ₂Ｏ（0.873 ｇ、４mmol)の混合物を室温で５時間撹拌した。ＴＨＦを真空中で蒸発させ、水性残渣をブライン（50mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル 230〜400メッシュ，トルエン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して、７６を淡黄色固体として 0.74ｇ（75％）得た。パートＤ：６（実施例１、パートＥ）で使用した一般的手法に従い、７６ 0.66ｇで出発して、７７を収率31％で調製した。パートＥ：７（実施例１、パートＦ）で使用した一般的手法に従い、７７ 0.22ｇで出発して、７８を収率81％で調製した。MS(FD)m/e 354。実施例27 式８０によって表される化合物の調製：パートＡ：化合物７４（1.96ｇ、５mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（20mL）に溶解しピリジン（２mL 、26mmol）を添加し、続いて純物無水酢酸（0.47mL、５mmol）を滴下した。金色溶液を室温で６時間撹拌し、次いで、濃縮し、得られた油状体をＥｔＯＡｃに再溶解し、１ＮＨＣｌ、Ｈ₂Ｏ、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲル 230〜400メッシュ，トルエン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって、７５を白色固体として0.86ｇ（39％）得た。パートＢ：６（実施例１、パートＥ）で使用した一般的手法に従い、７５ 1.19ｇで出発して、７９を収率81％で調製した。パートＣ：７（実施例１、パートＦ）で使用した一般的手法に従い、７９ 0.96ｇで出発して、８０を収率92％で調製した。MS(FD)m/e 396。実施例28 式８８によって表される化合物の調製：パートＡ：８１(3.9ｇ、13.3mmol)およびＥｔＯＨ（20mL）の混合物をＮａＢＨ₄（1.0ｇ、26.6）で処理した。混合物を還流下に１時間維持し、次いで、冷却した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、このようにして得られた残渣を還流ベンゼン中のＴｓＯＨ（触媒）での脱水に付した。粗製脱水混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して８２を 2.6ｇ得た。パートＢ：８２(2.6ｇ、9.5mmol)、ＮＭＯ（1.53ｇ、11.3mmol）、ｔＢｕＯＨ（８mＬ）、Ｈ₂Ｏ（８mL）、およびアセトン（８mL）の混合物をＯｓＯ₄（ＣＣｌ₄の１ｍｇ／mL溶液 0.1mL）で処理し、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏおよび飽和水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。次いで、有機物質を濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して８３を白色固体として 2.8ｇ得た。パートＣ：ジオール８３（2.8ｇ）をベンゼンに懸濁し、ＴｓＯＨ(0.1ｇ)を添加した。次いで、この混合物を還流下に15分間維持した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、0.1Ｎ水性ＮａＯＨで洗浄した。次いで、有機物質を濃縮した。粗製残基をＴＨＦ（25mL）中に採り、得られた溶液をＮａＨ（油中60％分散したもの0.5ｇ、14.7mmol）、トリエチルホスホノアセテート(3.3ｇ、14.7mmol)およびＴＨＦ（25mL）の混合物を０℃で添加した。得られた混合物を室温まで加温し、３時間後、それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製単離物をシリカ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して８４を透明油状体として2.52ｇ得た。パートＤ：８４（2.51ｇ、6.87mmol）、Ｐｄ／Ｃ（炭素上の10％、2.5ｇ）およびＥｔＯＨ（20mL）の混合物をＨ₂（バルーン）下に２時間維持し、次いで、濾過し、濃縮した。残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５mL）に溶解し、ｐ−シアノ安息香酸(1.21ｇ、8． mmol)、ＥＤＣＩ(1.6ｇ、8.3mmol)、およびＤＭＡＰ（触媒）で処理した。得られた溶液を４時間撹拌し、次いで、それをＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、得られた固体物質を（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）から再結晶して８６を白色固体として1.35ｇ（54％）得た。パートＥ：６（実施例１、パートＥ）の調製で概説した一般的手法に従い、８６ 1.35ｇから出発して、８７を収率80％で調製した。パートＦ：７（実施例１、パートＦ）の調製で概説した一般的手法に従い、８７ 0.2ｇから出発して、８８を収率70％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)1.5(ml，H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.4(m，2H)，2 .45(dd，J=10.2，16.2Hz，1H)，2.91(m，3H)，7.05(d，J=8.2Hz，1H)，7.40(m， 2H)，7.92(d，J=8.4Hz，2H)，8.12(d，J=8.4Hz，2H); IR(KBr)3322，3104，1712 ，1667，1207 cm^-1; MS(FAB)m/e 352.1661（352.1654 Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃として計算）。実施例29 式９５によって表される化合物の調製：パートＡ：ＴＨＦ中の８２およびＮａＨの混合物を臭化ベンジルおよびＢｕ₄ＮＩ（触媒）で処理し、得られた溶液を室温に２時間放置した。次いで、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、本質的に純粋な８８を黄色油状体として得た。パートＢ：８８(1.0ｇ、2.71mmol)、ＮＭＯ(0.40ｇ、3.0mmol)、ｔ−ＢｕＯＨ(2.0mL)、アセトン(2.0mL)、およびＨ₂Ｏ（２mL）の混合物をＯｓＯ₄（ＣＣｌ₄の１ｍｇ／ mLの 0.1mL）で処理し、得られた溶液を一晩放置した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃およびＨ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をベンゼン（25mL）中に採り、ＴｓＯＨ（触媒）で処理した。得られた混合物を還流下に１５分間維持し、次いで、濃縮した。粗製単離物をＥｔＯＨ中に採り、ＮａＢＨ₄（0.25ｇ）で処理し、１時間放置した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製単離物をクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して透明油状体0.19 ｇを得た。パートＣ：９０（0.18ｇ、0.64mmol）、ならびにブロモ酢酸ｔ−ブチル（0.18、0.95mmol ）、ベンゼン（５mL）、50％ＮａＯＨ（５mL）、およびＢｕ₄ＮＨＳＯ₄（触媒）を室温で12時間激しく撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、クロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって粗製単離物を精製して９１を透明油状体として0.09ｇ（ 35％）得た。パートＤ：ＥｔＯＡｃ中の９１（0.31ｇ）および10％Ｐｄ／Ｃ(0.3ｇ）の混合物をＨ₂（バルーン）の雰囲気中に４時間維持し、次いで、濾過し、濾液を濃縮した。粗製残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５mL）中に採り、ｐ−シアノ安息香酸（0.12ｇ、0.70mmol）、ＥＤＣＩ（0.23ｇ、0.79mmol）、およびＤＭＡＰ（触媒）で処理した。得られた溶液を室温に２時間維持し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をシリカ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して９３を透明油状体として0.24ｇ得た。パートＥ：６（実施例１、パートＥ）の調製で使用した一般的手法に従い、９３ 0.23ｇから出発して、９４を収率56％で調製した。パートＦ：７（実施例１、パートＦ）の調製で使用した一般的手法に従い、９４ 0.16ｇから出発して、９５を収率63％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)1.90(m，1H)，2.05(m，1H)，2.7-3.3(m，4H)，3.90(m ，1H)，4.20(s，2H)，7.10(d，J=8.0Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.90(d，J=8.3Hz， 2H)，8.15(d，J=8.3Hz，2H); IR(KBr)3326，2936，1664，1598 cm^-1; MS(FAB)m/ e 368元素分析Ｃ₂₂Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₆Ｆ₃として計算値：Ｃ，54.89；Ｈ，4.61；Ｎ，8.73 実測値：Ｃ，54.90；Ｈ，4.67:Ｎ，8.50。実施例30 式１０２によって表される化合物の調製：パートＡ：テトラロン９６(5.0グラム、24.6mmol)、グルオキシル酸一水和物(8.4ｇ、93. 6 mmol）、ＮａＯＨ(4.35ｇ、108.9mmol)、メタノール（50mL）およびＨ₂Ｏ（50 mL）の混合物を還流下に1.25時間維持し、次いで、０℃まで冷却した。次いで、反応物を（撹拌しつつ）濃塩酸で酸性化した。形成されたｐｐｔ（９７）(5.8ｇ )を濾過によって収集した。パートＢ：ＨＯＡｃ(160mL)およびＨ₂Ｏ（60mL）中の９７（20.0ｇ、77.2mmol）およびＺｎ(14.1ｇ、216mmol)の混合物を還流下に1.25時間維持し、次いで、濾過した。濾液をＨ₂Ｏで希釈し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。混合抽出物を濃縮した。粗製単離物を濃塩酸(100mL)中に採り、還流下に 0.5時間維持した。次いで、混合物をＨ₂Ｏ(300m L)で希釈し、５℃まで冷却した。固体Ｎａ₂ＣＯ₃ の添加によって混合物を注意深くｐＨ４まで中和した。形成されたｐｐｔを濾過によって収集し、真空中で乾燥した。次いで、この物質をＥｔＯＨ中に懸濁し、得られた溶液をＨＣｌ（ｇ）で飽和させた。次いで、混合物を濃縮した。かく形成された物質をＨ₂Ｏに懸濁し、得られた溶液のｐＨを固体ＮａＯＨでｐＨ10に調整した。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を濃縮した。粗製生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して９８を黄褐色固体として12.1ｇ得た。パートＣ：９８(6.8ｇ、27.5mmol)、ｐ−シアノ安息香酸(4.4ｇ、30.2mmol)、ＥＤＣＩ（ 7.86ｇ、41.2mmol）、ＤＭＡＰ(0.1ｇ)およびＣＨ₂Ｃｌ₂（10m L）の混合物を室温で４時間撹拌した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。次いで、有機物質を濃縮して粗製９９を黄褐色固体として得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンからの再結晶により純粋な９９を7.86ｇ得た。パートＤ：６（実施例１、パートＥ）の調整で概説した一般的手法に従い、９９ 7.85ｇから出発して、１００を収率74％で調製した。パートＥ：７（実施例１、パートＦ）の調製で使用した一般的手法に従い、１００ 5.0ｇから出発して、１０１を収率90％で調製した。パートＦ：１００(2.0ｇ、4.1mmol)およびＥｔＯＨ（５mL）の混合物をＮａＯＨ（0.49ｇ、12.1mmol）で処理し、得られた溶液を室温で２時間保持した。次いで、溶液を濃縮し、得られた残渣をＨ₂Ｏ中に採った。水性物質をＥｔＯＡｃで１回洗浄し、次いで、ＫＨＳＯ₄で注意深く酸性化（ｐＨ４）した。形成された沈殿を濾過によって収集し、真空中で乾燥した。次いで、この物質をＴＦＡ（10mL）で１時間処理し、次いで、濃縮した。粗製物質を熱Ｈ₂Ｏ中に採り、濾過し、次いで、凍結乾燥して純粋な１０２を白色粉末として得た。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)2.0(m，1H)，2.25(m，1H)，2.50(dd，J=6.4，16.4Hz， 1H)，2.90(dd，J=4.2Hz，16.5Hz，1H)，2.90-3.2(m，3H)，7.6(dd，J=1.9，8.6H z，1H)，7.80(s，1H)，7.95(m，3H)，8.14(d，J=8.3Hz，2H); IR(KBr)3330，310 8，1712，1669，1538 cm^-1; MS(FAB)366．元素分析Ｃ₂₂Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₆Ｆ₃として計算値：Ｃ，55.12；Ｈ，4.20；Ｎ，8.76 実測値：Ｃ，54.88；Ｈ，4.31；Ｎ， 8.46。実施例31 式１１８によって表される化合物の調製：パートＡ：１００(0.2ｇ、0.4mmol)およびＥｔＯＨ（10mL）の混合物をＮａＢＨ₄(0.025 ｇ、0.4mmol)で処理し、室温に１時間放置した。次いで、この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解した。この混合物をＨ₂Ｏで洗浄し濃縮した。粗製残渣をＴＨＦ（15mL）中に採り、ＴｓＯＨ（触媒）で処理した。得られた溶液を還流下に 1.5時間維持した。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ中に採り、得られた溶液を 0.1ＮＮａＯＨで洗浄し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により純粋な１１６を白色固体として0.08ｇ得た。パートＢ：１０２（実施例30、パートＦ）の調製で概説した一般的手法に従い、１１６ 0.08ｇから出発して、１１８を収率80％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)2.34(br t，J=8.0Hz，2H)，2.83(br t，J=8.0Hz，2H) ，3.28(s，2H)，6.40(s，1H)，7.0(d，J=8.7Hz，1H)，7.5(m，2H)，7.92(d，J=8 .3Hz，2H)，8.10(d，J=2H); IR(KBr)3385，3089，1716，1672，1194 cm^-1; MS(F AB)m/e 350.1505（350.1505 Ｃ₂₀Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₃として計算）。実施例32 式１２３によって表される化合物の調製：パートＡ：９８（0.14ｇ、0.58mmol）、酸１１９(0.095ｇ、0.58mmol)、ＥＤＣＩ（0.16 ｇ、0.86mmol）、ＤＭＡＰ（触媒）、およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３mL）の混合物を室温に一晩維持した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２：１）上で精製して１２０を 0.095ｇ（40％）得た。パートＢ：６（実施例１、パートＥ）の調製で記載した一般的手法に従い、１２０ 0.95 ｇから出発して、１２１を収率37％で調製した。パートＣ：１２１（0.04ｇ、0.08mmol）、ＮａＯＨ(0.003ｇ、0.08mmol)およびＥｔＯＨ（５mL）の混合物を室温で６時間維持し、次いで、濃縮した。残渣をＨ₂Ｏに溶解し、ＫＨＳＯ₄でｐＨ４に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を濃縮した。クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により１２２を 0.014 ｇ得た。この物質をＴＦＡ（５mL）で１時間処理し、次いで濃縮することにより１２３を 0.014ｇ得た。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)2.0(ddd，J=4.5，13.0，25.8Hz，1H)，2.30(m，1H)，2 .45(dd，J=6.4，16.5Hz，1H)，2.90(dd，J=5.7，16.5Hz，1H)，2.9-3.2(m，3H) ，7.6(m，1H)，7.75(m，3H)，7.95(m，2H); IR(KBr)3341，3118，1664，1205cm ^-1 ; MS(FAB)m/e 384。実施例33 式１３０によって表される化合物の調製：パートＡ：２−ブロモ，６−ベンジルオキシナフタレン（１２４）(1.0ｇ、3.2mmol)およびＴＨＦ（25mL）の混合物を -78℃にてｔ−ＢｕＬｉ(1.7Mペンタン溶液4.2mL、 7.0mmol)で処理した。１時間後、シュウ酸ジエチル(0.5mL、3.5mmol)を添加し、得られた混合物を室温で加温した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機層を濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して純粋な１２５を0.52ｇ得た。パートＢ：１２５(7.0ｇ、6.0mmol)およびＥｔＯＨ（50mL）の混合物をＮａＢＨ₄(0.12ｇ、6.0mmol)で処理し、１時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌで洗浄した。次いで、有機物質を濃縮した。粗製物質をピリジン（ 10mL）中に採り、Ａｃ₂Ｏ（10mL）で処理した。１時間後、溶液を濃縮乾固し、残渣をシリカのプラッグ（４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に通した。このようにして得られた物質を10％Ｐｄ／Ｃ（バルーン）を使用する接触水素化に付した。濾過による触媒の除去及び濃縮後、所望の化合物１２６を0.48ｇ（35％）得た。パートＣ：１２６(0.48ｇ、2.1mmol)、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル（0.45ｇ、2.3mmol )、Ｋ₂ＣＯ₃(0.32ｇ、2.3mmol)、Ｂｕ₄ＮＩ（触媒）、およびＤＭＦ（５mL）の混合物を80℃に４時間維持し、次いで、室温まで冷却した。この溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液をＨ₂Ｏで洗浄した。次いで、有機物質を濃縮した。粗製残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して１２７を黄褐色固体として0.33 ｇ（45％）得た。パートＤ：６（実施例１、パートＥ）の調製で概説した一般的手法に従い、１２７ 0.33 ｇから出発して、１２８を収率50％で調製した。パートＥ：１２８（0.10ｇ、0.22mmol）、ＥｔＯＨ（５mL）および水性ＮａＯＨ（２Ｎ溶液0.22mL、0.44mmol）の混合物を室温で５時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ中に採り、得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、水性物質のｐＨをＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ４に調整し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を濃縮し、粗製物質をＴＦＡ（10mL）で室温にて１時間処理した。次いで、反応混合物を濃縮乾固して１３０を白色固体として0.07ｇ得た。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.85(s，2H)，5.2(s，2H)，7.2-7.4(m，3H)，7.6-7.9( m，7H): IR(KBr)3334，3106，1695，1669，1130 cm^-1; MS（FAB）m/e 335元素分析Ｃ₂₂Ｈ₁₉Ｎ₂Ｏ₅Ｆ₃として計算値：Ｃ，58.93；Ｈ，4.27；Ｎ，6.25 実測値：Ｃ，58.70；Ｈ，4.46；Ｎ，5.97。実施例34 式によって表される化合物の調製：パートＡ：２(0.5ｇ、2.0mmol)およびＴＨＦ（10mL）の混合物をＬｉＡｌＨ₄(0.15ｇ、4. 0mmol)で処理し、次いで、還流下に２時間維持した。混合物を室温まで冷却し、次いで、Ｈ₂Ｏおよび15％ＮａＯＨでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濃縮した。この手法によりその純度が次の変換に十分な物質0.45ｇを単離した。この物質の一部(0.25ｇ、1.1mmol)、Ｋ₂ＣＯ₃（0.16ｇ、1.17mmol）、ブロモ酢酸tert−ブチル（0.25ｇ、1.17mmol）およびＣＨ₃ＣＮ（５mL）を室温で15時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をシリカ（2.5：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して１３２を0.34ｇ（90％）得た。パートＣ：１３２(0.1ｇ、0.28mmol)、Ｐｄ／Ｃ（炭素0.1ｇ上の10％）、およびＥｔＯＡｃの混合物をＨ₂の雰囲気下で12時間維持し、次いで濾過し、濃縮した。クロマトグラフィー(1.5：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により１３３を 0.039ｇ（52 ％）得た。パートＤ：ＴＨＦ（10mL）に１３３(0.073ｇ、0.28mmol)、及びＮａＨ（油中60％分散したもの0.012ｇ、0.31mmol）の混合物を室温で１／２時間撹拌し、次いで、１− ｔＢＯＣ−４−（３−ブロモプロピル）ピペリジン(0.093、0.31mmol)のＴＨＦ（１mL）溶液で処理した。得られた溶液を還流下に２時間維持し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、得られた物質をシリカ上のクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃに付してアルキル化生成物 0.086ｇを得た。この物質(0.076ｇ)をＴＦＡ（５mL）に溶解し、室温に１時間維持した。次いで、この物質を室温で１時間維持した。次いで、この物質を濃縮した。粗製物質を10％ＨＣｌ（５mL）中に採り、凍結乾燥して１３５を白色粉末として0.51ｇ得た。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)1.30-1.58(m，4H)，1.60-1.75(m，1H)，1.85(m，2H)， 1.95(m，2H)，3.0(m，2H)，3.2(m，2H)，3.4(m，2H)，3.65(brs，2H)，4.0(t，J =6.2Hz，2H)，4.18(s，2H)，4/45(s，2H)，6.82(m，2H)，7.15(d，J=8.4Hz，1H) ; IR(KBr)3406，2946，1741，1614 cm^-1; MS（FAB）m/e 333.2182（333.2178 Ｃ₁₉ Ｈ₃₉Ｎ₂Ｏ₃として計算）。実施例35 式１４０によって表される化合物の調製：パートＡ：２(0.5ｇ、2.0mmol)およびＴＨＦ（10mL）の混合物をＬｉＡｌＨ₄(0.15ｇ、 4.0mmol)で処理し、得られた混合物を還流下に16時間維持した。混合物を室温まで冷却し、次いで、Ｈ₂Ｏおよび15％ＮａＯＨでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濃縮した。還元の粗製生成物をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（１：１，10mL）中に採り、ＢｏＣ₂Ｏ(0.64ｇ、2.9mmol)およびＫ₂ＣＯ₃(0.41ｇ、2.9mmol)で処理した。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物質をＨ₂Ｏで洗浄し、濃縮した。粗製単離物をシリカ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーに付して純粋な１３１を0.58ｇ得た。パートＢ：１３１（0.58ｇ）、Ｐｄ／Ｃ（炭素上10％、0.58ｇ）、およびＥｔＯＡｃ（30 mL）の混合物をＨ。（バルーン）の雰囲気下に１時間維持し、次いで濾過し、濃縮した。本質的に純粋な１３６を0.46ｇ得た。パートＣ：１３６（0.46ｇ、1.95mmol）、Ｋ₂ＣＯ₃(0.3ｇ、2.1mmol)、ａ−ブロモ−ｐ− トルニトリル(0.42ｇ、2.1mmol)、Ｂｕ₄ＮＩ（触媒）、およびアセトンの混合物を還流下に６時間維持した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をクロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して１３７を0.34ｇ得た。パートＤ：１３７（0.34ｇ、0.94mmol）およびＴＦＡ（10mL）の混合物を室温に１時間維持し、次いで、濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ₃中に採り、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を混合し、濃縮した。粗製残渣をＣＨ₃ＣＮ（10mL）中に採り、得られた溶液をＫ。ＣＯ₃(0.14ｇ、1.0mmol)およびブロモ酢酸tert−ブチル(0.20ｇ、1.0mmol)で処理した。得られた混合物を60℃で 2.5時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物質をＨ₂Ｏで洗浄し、濃縮した。粗製残渣をシリカ(2.5：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上で精製して１３６を 0.18ｇ得た。パートＥ：６（実施例１、パートＥ）の調製で概説した一般的手法に従い、１３８ 0.18 ｇから出発して、１３９を収率33％で調製した。パートＦ：７（実施例１、パートＦ）の調製で概説した一般的手法に従い、１３９ 0.075 ｇから出発して、１４０を収率66％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.19(m，2H)，3.62（m，2H)，4.05(s，2H)，4.21(s，2 H)，6.92(m，2H)，7.11(d，J=8.3Hz，1H)，7.65(d，J=8.4Hz，2H)，7.82(d，J=8 .4Hz，2H); IR(KBr)3333，3104，1668，1617，1191 cm^-1; MS（FAB）m/e 340.1 。実施例36 式１４６によって表される化合物の調製：パートＡ：１４１（12.3ｇ、60.2mmol）および５ＮＨＣｌ（75mL）の混合物を還流下に 12時間維持し、次いで、濃縮乾固した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ₃中に採り、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、抽出物をＮａＳＯ₄上で乾燥し、濃縮した。粗製生成物をシリカ（15：85 ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）上で精製して１４２を黄褐色固体として 5.0ｇ得た。パートＢ：１４２（2.6ｇ、16.0mmol）、臭化ベンジル(5.5ｇ、32.0mmol)、Ｋ₂ＣＯ₃（4. 43ｇ、32.0mmol）、ＣＨ₃ＣＮ（30mL）、およびＢｕ₄ＢＩ（触媒）の混合物を還流下に 3.5時間維持、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（15：85 ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）によりモノおよびジベンジル化の双方の物質を含む画分を単離した。混合物をＴＨＦに溶解し、得られた溶液をＬｉＡｌＨ₄（1.52ｇ、40mmol）で処理した。混合物を４時間還流し、次いで、水および15％ＮａＯＨでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濃縮した。このように単離した粗製生成物を直ちにＴＨＦ／Ｈ₂ Ｏ中に採り、ＢＯＣ₂Ｏ（3.84ｇ、17.6mmol）およびＫ₂ＣＯ₃（6.6ｇ、48.0mmo l）で処理した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製単離物をシリカ上で精製してモノ−ベンジル及びジ−ベンジル化テトラヒドロイソキノリンの混合物6.25ｇを得た。この混合物をＥｔＯＨ中の接触水素化（Ｐｄ／Ｃ）に付し、シリカ上のクロマトグラフィー（１：３ＭｅＯＨ／ＣＨ₂Ｃｌ₂）後に純粋な１４３を1.92ｇ得た。パートＣ：ＣＨ₂Ｃｌ₂（20mL）に１４３(1.92ｇ、8.2mmol)、ｐ−シアノ安息香酸(1.2ｇ、8.2mmol)，ＥＤＣＩ(1.7ｇ、9.0mmol)、およびＤＭＡＰ（触媒）の混合物を室温に２時間維持した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。次いで、有機物質を濃縮してその純度が次の反応に十分な粗製１４４を得た。粗製１４４をＴＦＡに溶解し、室温に１時間放置し、次いで濃縮した。残渣を飽和水性ＮａＨＣＯ₃中に採り、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮して所望のアミンを得た。クロマトグラフィー（シリカ、ＭｅＯＨ中 10％ＴＦＡ）によりその純度が次の工程で十分な物質1.23ｇを得た。この物質(1 .2 ｇ、4.7mmol)、ブロモ酢酸ｔ−ブチル(0.99ｇ、5.1mmol)、Ｋ₂ＣＯ₃(0.70ｇ、5.1mmol)、Ｂｕ₄ＮＩ（触媒）およびＣＨ₃ＣＮの混合物を室温で３時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質をＮａＳＯ₄で乾燥し、濃縮した。クロマトグラフィー（１：９ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ₃ ）により１４５を黄色油状体として0.62ｇ得た。パートＥ：６（実施例１、パートＥ）の調製で使用した一般的手法に従い、１４５ 0.1ｇから出発して、１４６を収率26％で調製した。パートＦ：７（実施例１、パートＦ）の調製で使用した一般的手法に従い、１４６ 0.034 ｇから出発して、１４７を収率80％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)3.23(m，2H)，3.62(m，2H)，4.10(s，2H)，4.51(m， 2H)，7.2(d，J=8.2Hz，1H)，7.6(m，1H)，7.75(s，1H)，7.92（d，J=8.4Hz，2H) ，8.16(d，J=8.4Hz，2H)。実施例37 式１５５によって表される化合物の調製：パートＡ：エステル１４８（0.81ｇ、3.23mmol）、およびＴＨＦ（７mL）の溶液をＬｉＢＨ₄(0.14ｇ、6.5mmol)で処理し、室温に６時間維持した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮してその純度が次の工程で十分な物質0.65ｇを得た。この物質(0.65ｇ、3.1mmol)、ＴＢＳＣｌ(0.51ｇ、3.5mmol)、イミダゾール（0.24ｇ、3.47mmol）、およびＤＭＦ（５mL）の混合物を室温に１時間維持した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をシリカ（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して純粋な１４９を0.96ｇ得た。パートＢ：ＥｔＯＡｃに１４９（0.96ｇ）およびＰｄ／Ｃ（炭素上の10％、0.96ｇ）の混合物をＨ₂（バルーン）の雰囲気下に１時間維持し、次いで濾過し、濃縮した。粗製単離物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５mL）中に採り、ｐ−シアノ安息香酸(0.45ｇ、3.lmm ol)、ＥＤＣＩ（0.64ｇ、3.34mmol）、およびＤＭＡＰ（触媒）で処理した。得られた溶液を室温に２時間維持し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物質をＨ₂Ｏで洗浄し、次いで濃縮した。クロマトグラフィー（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により純粋な１５０を1.09ｇ得た。パートＣ：１５０（1.09ｇ、2.59mmol）およびＴＢＡＦ(１ＭＴＨＦ溶液 5.2mL、5.2mm ol)の混合物を室温に１時間維持した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、次いで濃縮して本質的に純粋な第一級アルコール0.71ｇを得た。この物質（0.65ｇ、2.11mmol）をＤＭＳＯ、塩化オキサリル、およびＴＥＡで酸化した（スウェルン反応）。このようにして得られた粗製単離物をＴＨＦ（５mL）中に採り、ｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート(0.71ｇ、3.2mmol)、ＮａＨ（油中60％分散したもの0.13ｇ、3.2mmol)およびＴＨＦ（10mL）の混合物に添加した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。次いで、有機物質を濃縮し、粗製残渣をシリカ（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で分画して１５１を0.27ｇ、１５２を 0.197ｇおよび回収された出発アルコールを0.47ｇ得た。パートＤ：７（実施例１、パートＥおよびＦ）の調製で記載した手法に従い、１５２ 0. 27ｇから出発して、１５５を収率54％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)1.65(m，1H)，2.05（m，1H)，2.60-2.95(m，5H)，5.85 (d，J=15.5Hz，1H)，7.05(dd，J=9.6，15.8Hz，1H)，7.10(d，J=8.3Hz，1H)，7. 4(m，2H)，7.91(d，J=8.4Hz，2H)，8.17(d，J=8.4Hz，2H); IR(KBr)3313，3102 ，1670，1203 cm^-1；MS（FAB）m/e 364．元素分析Ｃ₂₃Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₅Ｆ₃として計算値：Ｃ，57.86；Ｈ，4.65；Ｎ，8.80 実測値：Ｃ，57.59；Ｈ，4.84；Ｎ， 8.78。実施例38 式１５４によって表される化合物の調製：パートＡ：ＥｔＯＨ中の１５１（0.18ｇ、0.43mmol）およびＰｄ／Ｃ（炭素上の10％、0. 18ｇ）の混合物をＨ₂（バルーン）の雰囲気下に30分間維持し、次いで、濾過し濃縮した。クロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により１５３を透明油状体として0.09ｇ得た。パートＢ：７（実施例１、パートＥおよびＦ）の調製で使用した一般的手法に従い、１５３ 0.09ｇから出発して、１５４を収率51％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)1.4(m，1H)，1.7(m，3H)，1.97(m，1H)，2.4(m，3H)， 2.85（m，3H)，7.08(d，J=8.3Hz，1H)，7.40(m，2H)，7.90(d，J=8.4Hz，2H)，8 .17(d，J=8.4Hz，2H); IR(KBr)3317，3102，2926，1708，1666，1142 cm^-1; MS( FAB)m/e 366.1815(366.1818 Ｃ₂₁Ｈ₂₄Ｎ₃Ｏ₃として計算)。実施例39 式１６１によって表される化合物の調製：パートＡ：６−ブロモテトラロン１５６(1.0ｇ、4.4mmol)およびＥｔＯＨ（10mL）の混合物を室温にてＮａＢＨ₄（１ｇ）で処理した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮乾固し、粗製単離物を乾燥ＤＭＦ（1 0mL）に溶解させ、ＴＢＳＣｌ(1.0ｇ、6.6mmol)およびイミダゾール(0.45ｇ、6. 6mmol)で処理した。得られた溶液を室温に一晩放置した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、濃縮した。粗製単離物をシリカ（ヘキサン）で精製して、１５７を透明油状体として 0.8ｇ（52％）得た。パートＢ：１５７(1.93ｇ、5.7mmol)およびＴＨＦ（25mL）の混合物を -78℃にてｔ−ＢｕＬｉ(1.7Ｍペンタン溶液8.4mL)で処理した。30分後、乾燥ＣＯ₂流を溶液に通気し、反応物を室温まで冷却した。得られたＴＨＦ混合物をＨ₂Ｏで希釈し、１ＮＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を濃縮して粗製酸1.50グラムを得た。この物質の一部 0.5ｇ（1.63mmol）をＣＨ₂Ｃｌ₂（2.0mL）に溶解し、得られた溶液をベンジルアルコール(0.19ｇ、1.8mmol)、ＥＤＣＩ(0.34ｇ、 1.8mmol)およびＤＭＡＰ（触媒）で処理した。この混合物を２時間放置し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をＴＢＡＦ(１ＭＴＨＦ溶液 1.8mL、1.8mmol)で処理した。25分後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮して１５８を本質的に純粋な油状体として0.45ｇ得た。パートＣ：１５８（0.45ｇ、1.59mmol）、ブロモ酢酸ｔ−ブチル(0.96ｇ、4.9mmol)、ベンゼン（５mL）、50％水性ＮａＯＨ（５mL）、およびＢｕ₄ＮＨＳＯ₄（触媒）の混合物を室温にて迅速に５時間撹拌した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をシリカ（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して所望のアルキル化生成物0.44ｇ（69％）を透明油状体として得た。この物質(0.44ｇ、1.1mmol)、Ｐｄ／Ｃ（炭素上の10％、0.44ｇ）およびＥｔＯＡｃ（10mL）の混合物をＨ₂（バルーン）の雰囲気下で２時間撹拌した。次いで、物質を濾過し、濃縮して本質的に純粋な１５９を0.29ｇ得た。パートＤ：１５９（0.29ｇ、0.94mmol）、ＥＤＣＩ(0.2ｇ、1.0mmol)、４−アミノベンゼンニトリル(0.12ｇ、1.0mmol)、ＤＭＡＰ（触媒）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５mL）の混合物を室温に４時間維持した。次いで、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂ Ｏで洗浄した。次いで、有機物質を濃縮した。クロマトグラフィー(2.5：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により所望のアミド１６０を含む画分（0.28ｇ）を得て、１５９の対称無水物であると推定される。この物質を次の工程に使用した。パートＥ：先の工程で得られた物質（0.28ｇ）をピリジン（20mL）およびＴＦＡ（２mL）中に採り、得られた溶液をＨ₂Ｓで飽和させた。この混合物を室温で12時間放置し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製物質をシリカ（ＥｔｏＡｃ）上のクロマトグラフィーに付して純粋な中間体チオアミド0.13ｇを得た。次いで、この物質を実施例１パートＥに記載したのと同一の方法で処理して、最後に純粋なＢｏｃ保護物質を0.07ｇ得た。この物質をＴＦＡ中に採り、室温で１時間撹拌し、次いで、濃縮して１６１を 0.056ｇ得た。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)1.92-2.17(m，2H)，2.80-3.22(m，4H)，4.05(m，1H)， 4.22(s，2H)，7.27(d，J=8.3Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.82(d，J=8.4Hz，2H)，8. 02(d，J=8.4Hz，2H); IR(KBr)3318，3147，1739，1656，1137 cm^-1; MS(FAB)m/e 368。実施例40 式１６８によって表される化合物の調製：パートＡ：１５６(1.25ｇ、5.5mmol)、エチレングリコール(3.4ｇ、55mmol)、ＴｓＯＨ（触媒）、およびベンゼン（25mL）の混合物を還流下にＨ₂Ｏを除去しつつ３時間維持した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、得られた溶液を１ＮＮａＯＨで洗浄した。次いで、有機物質を濃縮し、粗製残渣をクロマトグラフィー（５：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して１６２を透明油状体として1.15 ｇ（77％）得た。パートＢ：１６２(1.15ｇ、4.3mmol)およびＴＨＦ（15mL）の溶液を -78℃にてｔ−ＢｕＬｉ(1.7Ｍペンタン溶液 6.3mL、10.7mmol)で30分間処理し、次いで、ＣＯ₂ （ｇ）の添加によってクエンチした。反応混合物を室温まで加温し、次いで、Ｈ₂ Ｏで希釈した。得られた混合物を濃塩酸で酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を濃縮し、粗製単離物をＣＨ₂Ｃｌ₂（10mL）中に採り、ベンジルアルコール(0.58ｇ、5.4mmol)、ＥＤＣＩ(1.02ｇ、5.4mmol)、およびＤＭＡＰ（触媒）で処理した。得られた溶液を室温に一晩維持し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をシリカ上のクロマトグラフィーに付して所望の生成物１６３およびベンジルアルコールを１：１の比率で含む画分（1.06ｇ）を得た。この物質は次の反応で使用するのに適していた。パートＣ：前記混合物をアセトン（20mL）に溶解し、１ＮＨＣｌ（２mL）で処理し、還流下に１時間維持した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃で洗浄した。次いで、有機物質を濃縮した。粗製単離物をＴＨＦ中に採り、ｔ−ブチルジエチルホスホノアセテート(1.1ｇ、4.93mmol)、ＮａＨ（油中60 ％分散 0.1ｇ、4.93mmol）、およびＴＨＦ（25mL）の混合物に -78℃で添加した。得られた溶液を室温まで加温し、次いで、還流下に１時間維持した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製単離物をシリカ(2.5：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ)上で精製して、１６４をオレフィン異性体の混合物として0.47ｇ得た。パートＤ：ＥｔＯＨに１６４（0.47ｇ）およびＰｄ／Ｃ（炭素上の10％、0.47ｇ）の混合物をＨ₂（バルーン）の雰囲気下に２時間維持し、次いで、濾過し、濃縮して本質的に純粋な１６５を0.29ｇ得た。パートＥ：１６５(0.29ｇ、1.0mmol)、ＥＤＣＩ(0.28ｇ、1.5mmol)、ｐ−シアノ安息香酸 (0.12ｇ、1.0mmol)、ＤＭＡＰ（触媒）、およびＣＨ₂Ｃｌ₂(5mL)の混合物を密封チューブ中、100℃に２時間維持し、次いでＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、残渣をシリカ（80：１ＣＨＣｌ₃／ＴＨＦ）上のクロマトグラフィーに付して１６６を0.28ｇ（69％）得た。パートＦ：６（実施例１、パートＥ）の調製で概説した手法に従い、１６６ 0.28ｇから出発して、１６７を収率56％で調製した。パートＧ：７（実施例１、パートＦ）の調製で概説した手法に従い、１６７ 0.22ｇから出発して、１６８を収率91％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)1.5(m，1H)，2.0(m，1H)，2.2(m，1H)，2.35-2.55(m， 3H)，2.95(m，3H)，7.05(d，J=8.25Hz，1H)，7.4(m，2H)，7.93(d，Ｊ=8.4Hz，2 H)，8.15(d，J=8.4Hz，2H); IR(KBr)3322，3104，1712，1667 cm^-1; MS(FAB)m/e 352.1654(352.1661 Ｃ₂₀Ｈ₂₂Ｎ₃Ｏ₃として計算)。実施例41 式（１７７）によって表される化合物の調製：パートＡ：１６９(3.5ｇ)およびクライゼンアルカリ（ＥｔＯＨ中のＮａＯＨ）（75mL）の混合物を還流下に６時間維持し、次いで、冷却した。混合物を１／２容量まで濃縮し、残存する水性物質を濃塩酸でｐＨ７に中和した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物を濃縮した。残渣をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（１：１ 20mL ）中に採り、Ｋ₂ＣＯ₃（3.2ｇ、23mmol）および塩化ＣＢｚ（3.92ｇ、23mmol）で処理した。混合物を迅速に１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂ Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をピリジン（10mL）中のＡｃ₂Ｏ（５mL）でのアシル化に付した。２時間後、混合物を濃縮乾固し、残渣をクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）に付して純粋な１７０を6.42ｇ得た。パートＢ：１７０(6.42ｇ、19.75mmol)、ＭCＰＢＡ(4.27ｇ、24.69mmol)およびＣＨ₂Ｃｌ₂ （40mL）の混合物を室温に15時間維持した。この時点で、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ₃およびＨ₂Ｏで洗浄した。次いで、有機物質を濃縮した。粗製物質をアセトン(450mL)中に採り、ＮａＩ（４ｇ）で処理した。得られた溶液を還流下に４時間維持し、次いで、冷却した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに溶解させ、Ｈ₂Ｏで洗浄し、再濃縮した。次いで、この物質を 0.1ＮＬｉＯＨのＴＨＦ(290mL)溶液(290mL)で12時間処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄し、残存する有機物質を濃縮した。クロマトグラフィー（２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により１７１を3.58ｇ得た。パートＣ：１７１(6.8ｇ、2.6mmol)、ＴＢＳＣｌ(0.43ｇ、2.9mmol)、イミダゾール(0.21 ｇ、3.2mmol)およびＤＭＦ（５mL）の混合物を室温で16時間撹拌した。次いで、この物質をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮して本質的に純粋なＴＢＳエーテルを得た。この物質(0.98ｇ、2.4mmol)、およびＴＨＦ（1 0mL）の混合物をＮａＨ(油中600％分散0.07ｇ、2.6mmol)で処理し、１時間放置した。次いで、混合物を臭化ベンジル(0.45ｇ、2.6mmol)およびＢｕ₄ＮＩ（触媒）で処理し、５時間放置した。次いで、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。次いで、有機物質を濃縮した。粗製物質をＴＨＦ中に採り、ＴＢＡＦ（１ＭＴＨＦ溶液 2.9mL、2.9mmol)で処理した。室温で１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製物質をシリカ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１：１）上のクロマトグラフィーに付して１７２を0.94 ｇ（95％）得た。パートＤ：６８（実施例24、パートＢ）の調製で使用した手法に従い、１７２ 0.43ｇから出発して、１７３を収率80％で調製した。パートＥ：ＥｔＯＨ（10mL）中の１７３（0.65ｇ、1.16mmol）およびＰｄ／Ｃ（炭素上の 10％、0.65ｇ）の混合物をＨ₂（バルーン）雰囲気下で 2.5時間維持し、次いで、濾過し、濾液を濃縮した。次いで、粗製物質をＣＨ₂Ｃｌ₂（５mL）中に採り、ＥＤＣＩ(0.23ｇ、1.2mmol)、ｐ−シアノ安息香酸(0.18ｇ、1.2mmol)およびＤＭＡＰ（触媒）で処理した。得られた溶液を室温に１時間維持し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈した。得られた混合物をＨ₂Ｏで洗浄し、次いで、濃縮した。粗製残渣をシリカ（１：２ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーに付して１７５を0.32ｇ（71％）得た。パートＦ：６（実施例１、パートＥ）の調製で使用した手法に従い、１７５ 0.31ｇから出発して、１７６を収率59％で調製した。パートＧ：７（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、１７６ 0.23ｇから出発して、１７７を収率70％で調製した。 ¹H NMR(30MHz，CD₃OD)2.85(dd，J=5.4，16.4Hz，1H)，3.06(dd，J=4.4，16.5H z，1H)，4.0-4.2(m，5H)，7.05(d，J=8.25Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.22(s，1H) ，7.92(d，J=8.4Hz，2H)，8.10(d，J=8.4Hz，2H); IR(KBr)3340，1667，1603，1 201 cm^-1; MS(FAB)m/e 370．元素分析Ｃ₂₁Ｈ₂₀Ｎ₃Ｏ₇Ｆ₃として計算値：Ｃ，52.18;Ｈ，4.17；Ｎ，8.69 実測値：Ｃ，52.15;Ｈ，4.02；Ｎ，8.54。実施例42 式１８６で表される化合物の調製：パートＡ：１７８（2.17ｇ、13.4mmol）およびグリオキシル酸ナトリウム（4.25ｇ、37.4 mmol）の混合物に１ＮＮａＯＨ（50mL、50mmol）を添加した。溶液を室温で４時間撹拌し、濃塩酸でｐＨ１に調整し、５ＮＨＣｌ(200mL)を添加し、還流を2 4時間維持した。混合物を冷却し、得られた沈殿を収集した。濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、混合抽出物をブラインで抽出し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮して固体を得て、これを前記沈殿と混合して、さらに精製することなく１７９を茶色固体として3.02ｇ（99％）得た。パートＢ：１７９（0.95ｇ、4.36mmol）の撹拌氷酢酸／Ｈ₂Ｏ（２：１、15mL）溶液に亜鉛末(1.0ｇ、15.3mmol)を添加した。混合物を２時間加熱還流し、室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。有機物質を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮してさらに精製することなく１８０を茶色固体として0.89ｇ（93％）得た。パートＣ：１８０(0.88ｇ、4.0mmol)をＴＨＦ／ＥｔＯＡｃ（１：４、25mL）に溶解し、ジフェニルジアゾメタン(0.97ｇ、5.0mmol)を固体として添加し、赤色溶液を５日間室温で撹拌し、続いて４時間還流した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、真空中で濃縮した。粗製単離物をクロマトグラフィー（シリカゲル 230〜4 00メッシュ、トルエン：ＥｔＯＡｃ勾配）によって精製して１８１を黄褐色固体として0.77ｇ（50％）得た。パートＤ：１８１（0.77ｇ、２mmol）のＤＭＦ（20mL）溶液にＫ₂ＣＯ₃（0.276ｇ、２mmo l）を固体として加えた。0.5時間室温で撹拌した後、α−ブロモ−ｐ−トルニトリル(0.40ｇ、2.0mmol)を固体として添加し、溶液を室温で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏ、１ＮＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ₃、およびブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、真空中で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィー（シリカゲルプレププレート、８：２トルエン：ＥｔＯＡｃ）によって精製して１８４を淡黄色固体として0.83ｇ（83％）得た。パートＥ：６（実施例１、パートＥ）の調製で記載した一般的手法に従い、１８４ 0.8ｇから出発して、１８５を収率41％で調製した。パートＦ：６（実施例１、パートＦ）の調製で使用した手法に従い、１８５ 0.8ｇから出発して、１８６を収率41％で調製した。MS（FD）m/e 355。実施例43 式１９０によって表される化合物の調製：パートＡ：２(1.0ｇ、3.95mmol)およびＴＨＦ（20mL）の混合物をＬｉＡｌＨ₄(0.30ｇ、7 .9mmol)で処理し、還流下に２時間維持した。混合物を室温まで冷却し、次いで、水および15％ＮａＯＨでクエンチした。得られた混合物を濾過し、濃縮した。このように得られた粗製物質をピリジン（10mL）に溶解し、オキサリル塩化メチル(0.38mL、4.3mmol)で処理した。得られた混合物を室温に１時間維持し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をシリカ（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して１８７を0.65ｇ得た。パートＢ：１８７（0.65ｇ）およびＰｄ／Ｃ（炭素上10％、0.65ｇ）およびＥｔＯＨ（10 mL）の混合物をＨ₂（バルーン）の雰囲気下に２時間維持し、次いで、濾過し、濾液を濃縮した。このプロセスにより本質的に純粋な１８８を0.45ｇ得た。パートＣ：１８８(0.098ｇ、0.42mmol)、ＮａＨ（油中60％分散したもの 0.018ｇ、0.46 mmol）およびＴＨＦ（２mL）の混合物を還流下で 0.5時間撹拌し、次いで、１− ｔＢＯＣ−４−（３−ブロモプロピル）ピペリジン(0.141ｇ、0.42mmol)で処理した。得られた混合物を還流下に８時間維持し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏおよびブラインで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製単離物をシリカ(1.5 ：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して１８９を0.11ｇ得た。パートＤ：１８９（0.11ｇ、0.25mmol）、ＮａＯＨ(0.02ｇ、0.5mmol)及びＥｔＯＨ（５m L）の混合物を室温で１時間維持し、次いで、濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ中に採り、混合物をＫＨＳＯ₄でｐＨ４に酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を濃縮した。粗製残渣をＴＦＡ（５mL）で１時間処理し、次いで、濃縮した。残渣を 0.1ＮＨＣｌ中に採り、凍結乾燥して１９０を 0.051ｇ得た。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)1.2-1.7(m，6H)，1.8(m，2H)，1.95(m，2H)，2.9(m，4 H)，3.35(m，2H)，3.75(m，2H)，3.95(m，2H)，4.6(m，2H)，6.25(m，2H)，7.1( m，1H); IR(KBr)2940，1735，1653，1187 cm^-1; MS(FAB)m/e 347。実施例44 式１９３によって表される化合物の調製：パートＡ：１８８（0.19ｇ、0.81mmol）、ＮａＨ（油中60％分散物 0.021ｇ、0.89mmol）およびＴＨＦ（５mL）の混合物を室温で 0.5時間撹拌し、次いで、α−ブロモ− ｐ−トルニトリル（0.17ｇ、0.89mmol）で処理した。得られた混合物を還流下に８時間維持し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をシリカ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製して、１９１を0.22ｇ得た。パートＢ：６（実施例１、パートＦ）の調製で概説した手法に従い、１９１ 0.22ｇで出発して、１９２を収率44％で調製した。パートＣ：１９２（0.12ｇ、0.27mmol）、ＮａＯＨ（0.22ｇ、0.55mmol）、ＥｔＯＨ（５ mL）の混合物を室温で１時間維持し、次いで濃縮した。残渣をＨ₂Ｏに溶解し、得られた溶液をＫＨＳＯ₄でｐＨ４に酸性化した。次いで、この溶液を凍結乾燥した。このように生成した粗製残渣をＭｅＯＨで抽出し、混合抽出物を濾過し、濃縮した。単離された物質をＴＦＡ（５mL）で１時間処理し、次いて濃縮した。このようにして１９３を0.05ｇ単離した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)2.91(m，2H)，3.72（m，2H)，4.6(m，2H)，5.25(s，2H )，6.8(m，2H)，7.0(m，1H)，7.6(d，J=8.3Hz，2H)，7.8(mnJ=8.3Hz，2H); IR（ KBr）3336，3114，1668，1506 cm^-1; MS(FAB)m/e 354。実施例45 式（１９４）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａ：式（１９５）で表される中間体、ｒａｃ−（６−（４−シアノフェニル）メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −イル）酢酸エチル 6.0ｇ（25.4mmol）（欧州特許出願EP129906号に従って調製、この開示は参考として本明細書に含まれる）および臭化４−シアノベンジル 4 .9ｇ（25.0mmol）を乾燥アセトン36mLに溶解させ、炭酸カリウム 3.5ｇ（25.3mm ol）を添加した。一晩50℃で撹拌した後、該ベンゾピランをさらに 0.3ｇ(1.3mm ol)を添加し、反応を同一時間継続した。無機固体を濾過によって除去し、濾液を真空中で濃縮し、ヘキサン／アセトン 40：５でのシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣から純粋なニトリルを得た。収率：淡黄色固体 6.7ｇ（75％）、融点75−76℃。工程Ｂ：式（１９６）によって表される中間体、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ− ６−（４−（エトキシカルボンイミドイル）フェニルメトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：工程（Ａ）のニトリル7.45ｇ（21.2mmol）を乾燥エタノール 340ｍｌに懸濁させた。懸濁液を氷浴で冷却し、ガス状塩化水素で飽和させた（約５時間）。一晩放置した後、透明な溶液を形成した。溶液を真空中で蒸発乾固し、化合物（１９６）をヘキサンと共に撹拌し、吸引濾過し、真空乾燥した。収率：淡黄色粉末6.43ｇ（70％）、融点118− 119℃。工程Ｃ：ｒａｃ−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：アンモニアの飽和エタノール溶液 385ｍｌを氷で冷却し、工程Ｂの中間体6.43 ｇ（14.8mmol）を添加した。工程Ｂ中間体を一晩室温にて撹拌し、溶媒を真空除去した。残存する固体の標記化合物をヘキサンと共に撹拌し、吸引濾過し、40℃ にて真空乾燥した。収率：白色粉末5.32ｇ（89％）、融点123− 125℃。実施例46 式（１９７）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −イル）酢酸トリフルオロアセテートの調製：工程Ａ：式（１９８）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（４−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニル（アミノイミノメチル））フェニルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：実施例45のアミジン3.7ｇ(9.1mmol)をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ１：１に溶解した。炭酸カリウム1.65ｇ（11.9mmol）の添加後、Ｂｏｃ₂Ｏ1.99ｇ(9.1mmol)を滴下し、混合物を一晩室温で撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチル 100mLで希釈した。有機層を分離し、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して純粋な保護アミジンを得た。収率：油状体 4.3ｇ(100％)。工程Ｂ：式（１９９）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（４−（Ｎ−te rt−ブトキシカルボニル（アミノイミノメチル））フェニルメトキシ）−３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：工程Ａのエステル5.2ｇ（11.1mmol）をエタノール75mLに溶解した。２Ｎ水性水酸化ナトリウム36mLの添加の後、混合物を60℃で数分間加熱した。次いで、混合物を酢酸でｐＨ６に調整した。エタノールを真空除去し、酢酸エチルを添加した。有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮し、ジクロロメタン／エタノール 40：５でのシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣から標記カルボン酸を得た。収率：白色粉末 2.0ｇ（41％）、融点220− 222℃（分解）。工程Ｃ：ｒａｃ−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニルメトキシ）−３，４− ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸トリフルオロアセテートの調製工程Ｂの保護アミジン0.15ｇ（0.34mmol）およびトリフルオロ酢酸 2.8ｍｌを混合し、室温で 1.5時間撹拌した。溶媒を真空除去し、水10ml添加後に標記アミジンが沈殿した。生成物を吸引濾過し、水10mlと共に再度撹拌し、濾過し、真空乾燥した。収率：白色粉末0.09ｇ（58％）、融点 210− 212℃。実施例47 式（２００）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａ：式（２０１）によって表される中間体、tert−ブチル（２−オキソ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−６−イル）カルバメートの調製：６−ニトロクマリン 100ｇ(523mmol)を乾燥エタノール 600ｍｌに溶解し、溶液をアルゴンの雰囲気下に保持した。ギ酸アンモニウム86ｇ(1.364mol)及び10％Ｐｄ−Ｃ６ｇを撹拌しつつ添加し、その間に温度は45℃まで上昇し、ガス発生が認められた。反応混合物を３時間加熱還流し、さらにエタノール 200ｍｌで希釈した。熱混合物をセライトを通して濾過し、続いて熱エタノール 200ｍｌで洗浄した。冷却に際して非保護アミンが沈殿し、吸引濾過し、ヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。濾液の濃縮によってアミンをもう１回得た。該中間体の合計収量は74ｇであった。粗製アミンをＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ１：１の混合物 300ｍｌに溶解し、アルゴン雰囲気下に保持した。Ｂｏｃ₂Ｏ 110ｇ(504mmol)および乾燥炭酸カリウム95ｇ(687mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、水 750mlで希釈し、酢酸エチル（３×1L）で抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン２Ｌに溶解し、シリカゲル１ｋｇの存在下で撹拌し、これを吸引濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空濃縮して標記化合物を得た。ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって分析用試料を精製した。収率：淡黄色結晶 112ｇ（82％）、融点 142− 143℃。工程Ｂ：式（２０２）によって表される中間体、tert−ブチル（３，４−ジヒドロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）カルバメートの調製：工程Ａのクマリン85ｇ(325mmol)をエタノール1150ｍｌおよび酢酸 115ｍｌに溶解し、溶液を水素化オートクレーブに充填した。10％Ｐｄ−Ｃ６ｇを添加し、室温および20気圧の水素圧で水素化した。２日後、さらにＰｄ−Ｃ３ｇを添加し、反応を２日間継続した。濾過によって触媒を除去し、濾液を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル１Ｌに溶解し、飽和水性炭酸水素ナトリウム 500ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去した。１％エタノールを含むジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記ラクトンを精製した。収率：無色結晶21ｇ（25％）、融点 158− 159℃。工程Ｃ：式（２０３）によって表される中間体、tert−ブチルｒａｃ−（３，４ −ジヒドロ−２−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）カルバメートの調製：前記工程のラクトン21ｇ（79.8mmol）を乾燥ジクロロメタン 340mlに溶解し、アルゴン雰囲気下に保持した。溶液を -70℃まで冷却し、この温度に維持し、その間に水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）の25％トルエン溶液 67mlを45分内に滴下した。この温度でさらに１時間撹拌した後、メタノール20ml をゆっくりと添加し、混合物を飽和水性塩化アンモニウム溶液１Ｌに注いだ。セライトで濾過して固体を除去し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮して、¹ＨＮＭＲによって検出して純粋な標記化合物を得た。収率：黄色油状体16.5ｇ（78％）。工程Ｄ：式（２０４）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：工程Ｃの化合物11.2ｇ（42.2mmol）およびエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン14.7ｇ（42.2mmol）を乾燥トルエン 130mlに溶解し、22時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、水素化ナトリウム 300ｍｇを添加した。さらに５時間加熱した後、混合物を氷冷水１Ｌに注いだ。それを酢酸エチルで３回抽出し、混合した有機層を水 300mlで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣からベンゾピラン（２０４）を得た。収率：無色アモルファス状固体 5.5ｇ（39％）、融点67−69℃。工程Ｅ：式（２０５）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：前記工程の保護アミン 2.0ｇ(6.0mmol)をトリフルオロ酢酸６mlで処理し、室温で２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して、未保護ｒａｃ−（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの暗色油状体が残った。それを乾燥ＴＨＦ40mlに溶解し、乾燥ピリジン４mlおよび塩化４−シアノベンゾイル 1.0ｇ(6.0mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。混合物を氷冷炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を順次硫酸銅（II）水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。ジクロロメタン／エタノール96：４を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣からニトリル（２０５）を得た。収率：淡黄色結晶 1.4ｇ（64％）、融点 146− 148℃。工程Ｆ：ｒａｃ−（6-（N-（4-（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−3,4-ジヒドロ-2H-1-ベンゾピラン−2-イル）酢酸エチル塩酸塩の調製前記工程のニトリル 1.4ｇ(3.8mmol)を乾燥エタノール50mlに溶解した。溶液を氷で冷却し、ガス状塩化水素で飽和させた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧除去し、残渣をアンモニアの飽和エタノール溶液で処理した。反応混合物を３日間撹拌し、真空蒸発させ、エタノールに５％アンモニアを含むジクロロメタン／エタノール 65：35を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって黄色油状体として標記化合物を得た。分析および生物学的テスト用の結晶性試料は、エタノール／エーテル性塩化水素／エーテルの混合物と共に撹拌することによって得た。収率：黄色結晶 0.9ｇ（56％）、融点 253℃（分解）。実施例48 式（２０６）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン− ２−イル）酢酸の調製：実施例47のエステル 0.2ｇ（0.48mmol）をエタノール４mlおよび水酸化ナトリウム２Ｎ水溶液 0.5mlの混合物に添加した。混合物をそれが透明溶液となるまで水で希釈した。わずかに加温後、室温で３時間撹拌し、２Ｎ酢酸で酸性化し、その間に沈殿が形成され、これを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。非常に不溶性の化合物（２０６）を元素分析およびマススペクトルで同定した。収率：無色アモルファス状固体0.16ｇ（95％）、融点 291− 292℃（分解）。実施例49 式（２０７）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−カルバモイルベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：方法Ａ：実施例47のエステル0.47ｇ（1.12mmol）をエタノール５mlおよび水酸化ナトリウム２Ｎ水溶液５mlの混合物に添加した。混合物をスチーム浴で15分間加熱し、室温まで冷却し、２Ｎ塩酸でｐＨ４とし、その間に沈殿が形成された。吸引により沈殿を濾過し、少量の熱エタノール中の懸濁によってアミド（２０７）を精製した。収率：ベージュ色アモルファス状固体60ｍｇ（15％）、融点 273− 274℃。方法Ｂ：実施例47工程Ｅのニトリル 0.7ｇ（1.92mmol）を98％ギ酸15mlに溶解し、ガス状塩化水素流を混合物に４時間通気した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を真空留去した。残存する固体を水と共に撹拌し、吸引濾過し、エタノールおよびエーテルで順次洗浄した。アミドを熱エタノールに懸濁し、濾過し、真空乾燥した。収率：灰色結晶0.45ｇ（66％）、融点 264− 265℃。実施例50 式（２０８）によって表される化合物、ｒａｃ−３−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａ：式（２０９）によって表される中間体、ｒａｃ−３−（３，４−ジヒドロ−２ −メチル−６−ニトロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチルの調製：２−ヒドロキシ−５−ニトロアセトフェノン 5.4ｇ(29.8mmol)(J．Am．Chem． Soc．1954，76，4993の方法によって調製した、この開示は参考として本明細書に含まれる)、４−オキソペンタン酸エチル 5.8ｇ（40.2mmol）、およびピロリジン 1.7mlをトルエン50mlに溶解し、水を共沸除去しつつ混合物を６時間加熱した。混合物を真空濃縮し、残存する油状体を酢酸エチルに溶解した。溶液を１Ｎ塩酸およびブラインで順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。クロマノン（２０９）が残渣から結晶化した。収率：淡黄色アモルファス状固体 5.3ｇ（58％）、融点88−90℃。工程Ｂ：式（２１０）によって表される中間体、３−（３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチルの調製：工程Ａのクロマノン 3.2ｇ（10.4mmol）をエタノール 100mlに溶解した。水素化ホウ素ナトリウム0.76ｇ（20.0mmol）を何回かに分けて添加し、混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、１Ｎ塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。４％エタノールを含むジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによってベンゾピラン（２１０）を得た。収率：油状体 2.0ｇ（62％）。工程Ｃ：式（２１１）によって表される中間体、ｒａｃ−３−（２−メチル−６−ニトロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチルの調製：前記工程のアルコール 2.0ｇ(6.5mmol)をトルエン75mlに溶解し、触媒量の４ −トルエンスルホン酸を添加した。混合物を７時間加熱還流し、その間に共沸により水を除去した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン１：３を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残渣から標記クロメンを得た。収率：油状体0.85ｇ（45％）。工程Ｄ：式（２１２）によって表される中間体、ｒａｃ−３−（６−アミノ−３，４− ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチルの調製：前記工程の６−ニトロクロメン 1.6ｇ(5.5mmol)をエタノール20mlおよび酢酸1 0mlの混合液に溶解し、Ｐｄ−Ｃ 400ｍｇを添加し、混合物をオートクレーブに充填した。それを還元が完了するまで20バールの雰囲気下、室温で一晩撹拌した。濾過によって触媒を除去し、エタノールを真空留去した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濃炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮して粗製標記化合物を得て、¹ＨＮＭＲによって検出したところ純粋であった。収率：放置により暗色化した油状体 1.6ｇ。工程Ｅ：式（２１３）によって表される化合物、ｒａｃ−３−（６−（Ｎ−（４−シアノベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチルの調製：工程Ｄの粗製アミン 1.6ｇ(6.1mmol)を乾燥ＴＨＦ40mlに溶解した。乾燥ピリジン５mlおよび塩化４−シアノベンゾイル 1.0ｇ(6.0mmol)を順次添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、炭酸水素ナトリウムの氷冷水溶液に注いだ。それを酢酸エチルで抽出し、有機層を水性硫酸銅（II）およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。ジクロロメタン／エタノール 97：３を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純粋なニトリルを得た。収率：暗色粘性油状体 1.5ｇ（63％）。工程Ｆ：ｒａｃ−３−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチル塩酸塩の調製工程Ｅのニトリル 1.5ｇ(3.8mmol)を乾燥エタノール50mlに溶解した。溶液を氷浴で冷却し、ガス状塩化水素で飽和させ、室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアンモニアの飽和エタノール溶液で処理した。さらに24 時間室温で撹拌し、真空濃縮し、アンモニアの飽和エタノール溶液を５％含むジクロロメタン／エタノール 65：35を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して標記アミジンを油状体として得た。分析および生物学的テストのための結晶性試料を、エタノール／エーテル性塩化水素／エーテル混合物で撹拌することによって得た。収率：黄色結晶0.94ｇ（55％）、融点 118−120℃ 実施例51 式（２１４）によって表される化合物、ｒａｃ−３−（６−（Ｎ−（４−カルバモイルベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸の調製：実施例50のエステル 0.5ｇ（1.12mmol）を水酸化ナトリウム２Ｎ水溶液５mlおよびエタノール５mlの混合液に添加した。反応混合物をスチーム浴で加熱しつつ 20分間撹拌し、その間に混合物は透明溶液となり、次いで２Ｎ塩酸でｐＨ４とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空濃縮した。クロロホルム／エタノール１：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって反応混合物を精製した。純粋な画分から得られた残存する油状体をトリフルオロ酢酸２mlで処理し、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、エタノールで処理することによって残渣から標記アミドを得た。収率：ベージュ色アモルファス固体70ｍｇ（16％）、融点 237- 238℃。実施例52 式（２１５）によって表される化合物、ｒａｃ−３−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− イル）プロパン酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａ：式（２１６）によって表される中間体、４−（（３−アセチル−４−ヒドロキシフェノキシ）メチル）ベンゾニトリルの調製：２，５−ジヒドロキシアセトフェノン45ｇ(296mmol)および臭化４−シアノベンジル58.4ｇ(298mmol)を乾燥アセトン 650mlに溶解し、炭酸カリウム45ｇ(326m moｌ)およびヨウ化カリウム 4.5ｇを添加した。6.5時間加熱還流後、濾過によって無機固体を除去し、アセトンで洗浄した。混合濾液を真空濃縮し、残渣を熱メタノール 600mlと共に撹拌した。メタノール溶液を室温まで冷却し、化合物（２１６）を吸引濾過し、順次メタノールおよびヘキサンで洗浄し、40℃で真空乾燥した。収率：ベージュ色結晶69.5ｇ（88％）、融点 123− 127℃。工程Ｂ：式（２１７）によって表される中間体、ｒａｃ−３−（６−（４−シアノフェニルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチルの調製：前記工程のアセトフェノン30ｇ(112.2mmol)、４−オキソペンタン酸エチル20. ４ｇ(141.5mmol)およびピロリジン 9.6mlを乾燥トルエン 500mlに溶解した。混合物を室温で20時間撹拌し、続いて水を共沸除去しつつ 5.5時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残存する油状体を水性２Ｎ塩酸 200ml中で30分間撹拌した。それをジクロロメタンで抽出し、有機層を順次２Ｎ塩酸、水、およびブラインで洗浄した。次いで、それを 0.4nmモルキュラーシーブ上で乾燥し、真空濃縮して茶色油状体を得て、これをジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。油状ベンゾピラン（２１７）は水性２Ｎ塩酸と共に撹拌することによって固化した。それを吸引濾過し、順次、水およびヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。収率：黄色結晶 12.27ｇ（28％）、融点88−92℃。工程Ｃ：式（２１８）によって表される中間体、３−（６−（４−シアノフェニルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチルの調製：工程Ｂのクロマノン 0.8ｇ(2.0mmol)を乾燥エタノール10mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム40ｍｇ（1.06mmol）を添加した。室温で一晩撹拌後、水素化物 40ｍｇをさらに添加し、還元が完了するまで撹拌を４時間継続した。溶媒を真空除去し、残渣を水およびジクロロメタンの混合物で処理した。水性層をジクロロメタンで抽出し、混合した有機層を0.4nm モルキュラーシーブ上で乾燥した。減圧濃縮後、２％エタノールを含むジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって該ベンゾピランを得た。収率：油状体0.46ｇ（57％）。工程Ｄ：式（２１９）によって表される中間体、ｒａｃ−３−（６−（４−シアノフェニルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチルの調製：前記工程の化合物 380ｍｇ（0.96mmol）をトルエン25mlに溶解した。触媒量の４−トルエンスルホン酸の添加後、反応が完了するまで混合物を水を共沸除去しつつ１時間加熱した。それを炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で２回洗浄し、0.4n mモルキュラーシーブ上で乾燥し、真空濃縮した。粗製クロメンをジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。収率：油状体 230ｍｇ（63％）。工程Ｅ：ｒａｃ−３−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニルメトキシ）−２− メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチル塩酸塩の調製前記工程のニトリル 1.5ｇ(4.0mmol)を乾燥エタノール100mlに溶解した。溶液を５〜10℃まで冷却し、塩化水素で飽和させ、室温で一晩撹拌し、真空濃縮した。残存する茶色油状体をアンモニアの飽和エタノール溶液 100mlで処理し、２日間撹拌した。溶媒を真空除去し、ジクロロメタン／エタノール95：５を用い、次いで80：20まで極性を上げるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記アミジンを残渣から得た。収率：黄色アモルファス状固体1.19ｇ（69％）、融点＜50℃。実施例53 式（２２０）によって表される化合物、ｒａｃ−３−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニルメトキシ）−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− イル）プロピオン酸塩酸塩の調製：実施例52のエステル 200ｍｇ(0.464mmol)をエタノール５mlに溶解した。水２滴および 0.9Ｎエタノール性ナトリウムエトキシド溶液0.64mlを添加し、混合物を50℃で３時間撹拌した。同量のナトリウムエトキシドを添加した後、反応物を 50℃で２時間、および室温で３日間継続した。沈殿が形成され、それを吸引濾過し、順次エタノールおよびヘキサンで洗浄した。粗製固体を水４mlおよび水性２Ｎ塩酸１mlの混合液中で数分間加熱し、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、標記塩酸塩を熱イソプロパノール３mlに３回懸濁した、熱溶液をデカントし、混合し濃縮乾固した。それをエーテルで２回洗浄し、真空乾燥した。収率：ベージュ色アモルファス状固体68ｍｇ（36％）、融点56℃。実施例54 式（２２５）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（４−（ピペリジン−４−イル）ブトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸トリフルオロアセテートの調製：工程Ａ：式（２２６）によって表される中間体，ｒａｃ−（６−（４−（１−tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −イル）酢酸エチル0.92ｇ(3.9mmol)（欧州特許出願 129 906号に従って調製した。この開示は参考として本明細書に含まれる）を乾燥ＤＭＦ25mlに溶解した。溶液を-5℃まで冷却し、メタノール中の40％水酸化ベンジルトリメチルアンモニウム（トリトンＢ）1.8mlを滴下した。この温度での40分後、４−（４−ブロモブチル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン1.25ｇ(3.9mmol)(欧州特許出願EP 478 328号に従って調製した。この開示は参考として本明細書に含まれる)を添加した。混合物を-5℃でさらに３時間撹拌し、室温まで加温し、一晩撹拌し、酢酸エチル 150mlに注いだ。次いで、それを水、１Ｎ塩酸、水、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液、水、およびブラインで順次洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン／酢酸エチル４：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフイーによって標記化合物を得た。収率：無色油状体0.64ｇ（35％）。工程Ｂ：式（２２７）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（４−（１−（tert− ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）ブトキシ）−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：工程Ａのエステル0.64ｇ（1.35mmol）をエタノール10mlに溶解し、ナトリウムエトキシドの１Ｎエタノール性溶液 5.6mIを添加した。反応混合物を室温で７日間撹拌し、減圧下で濃縮乾固した。残渣を水で処理し、10％ＫＨＳＯ₄水溶液で中和した。それを酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空留去して純粋なカルボン酸を得た。収率：放置するとゆっくりと固化する淡黄色油状体0.58ｇ（96％）。工程Ｃ：ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（４−（ピペリジン−４−イル）ブトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸トリフルオロアセテートの調製前記工程の保護ピペリジン 0.4ｇ(0.9mmol)をトリフルオロ酢酸６mlで処理した。混合物を室温で２時間撹拌し、真空蒸発させた。水を添加した後、それをエーテルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。ジクロロメタン／エタノール 96：４を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記化合物を精製した。収率：放置すると固化するベージュ色油状体 120ｍｇ（29％）。実施例55 式（２５３）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（５−（アミノイミノメチル）ペントキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸トリフルオロアセテートの調製：工程Ａ：式（２５４）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（５−シアノペントキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −イル）酢酸エチル2.19ｇ(9.27mmol)(欧州特許出願EP 129 906号に従って調製した。この開示は参考として本明細書に含まれる)および６−ブロモカプロニトリル 2.0ｇ（11.4mmol）を乾燥アセトン30mlに溶解した。炭酸カリウム 2.0ｇ（ 14.5mmol）、ヨウ化カリウム 250ｍｇ、および塩化トリエチルブチルアンモニウム 100ｍｇを添加し、混合物を10時間加熱還流し、続いて、室温で２日間撹拌した。濾過によって無機固体を除去し、アセトンで洗浄し、混合濾液を真空中で濃縮した。４％までのエタノールを含むジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによってニトリル（２５４）を残渣から得た。収率：油状体1.32ｇ（43％）。工程Ｂ：式（２５５）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（５−（アミノイミノメチル）ペントキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａのニトリル1.25ｇ（3.77mmol）を乾燥エタノール50mlに溶解した。溶液を０℃まで冷却し、塩化水素で飽和させた。一晩撹拌した後、それを真空濃縮した。残渣を液体アンモニア10mlおよび乾燥エタノール50mlの混合物で処理し、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧除去し、残存する物質を順次エタノールおよびジクロロメタンと共に撹拌した。各手法の後、濾過によって固体を除去し、濾液を減圧濃縮した。ジクロロメタン／メタノール９：１、続いて８：２を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、最後の濾液から粗製標記化合物を精製した。収率：白色粉末0.97ｇ（67％）、融点82−84℃。工程Ｃ：式（２５６）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノイミノメチル）ペントキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：工程Ｂのアミジン 0.7ｇ(1.82mmol)をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ１：１の11mlに溶解した。炭酸カリウム 335ｍｇ（2.42mmol）およびＢｏｃ₂Ｏ 0.4ｇ（1.83mmol）を添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。それを酢酸エチル25mlで希釈した。水層を分離し、酢酸エチルで抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮乾固して粗製の保護アミジンを得て、これを次の工程で使用した。収率：黄色油状体0.87ｇ。工程Ｄ：式（２５７）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（５−（Ｎ−tert−ブトキシカルボニルアミノイミノメチル）ペントキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：エタノール13mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液６mlの混合物を前記工程のエステル0.81ｇ（1.81mmol）に添加した。混合物を室温で４時間撹拌し、希塩酸で中和した。真空蒸発後、残渣をジクロロメタン／メタノール１：１混合物と共に撹拌した。固体を濾過により除去し、洗浄し、混合濾液を減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを用い、次いで、３％エタノールの添加によって極性を高めるシリカゲル上のクロマトグラフィーによってカルボン酸（２５７）を得た。収率：油状体 215ｍｇ（28％）。工程Ｅ：ｒａｃ−（６−（５−（アミノイミノメチル）ペントキシ）−３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸トリフルオロアセテートの調製工程Ｄの保護アミジン 112ｍｇ(0.266mmol)をトリフルオロ酢酸 2.2mlで処理し、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水10mlと共に撹拌し、その間に標記化合物が沈殿した。生成物を吸引濾過し、順次水およびエーテルで洗浄し、真空乾燥した。混合濾液からもう１つ収量を得て、これをエーテルで２回洗浄し、減圧下で濃縮した。合計収率：ベージュ色粉末91ｍｇ（79％）、融点 132− 134℃。実施例56 式（２５８）によって表される化合物、ｒａｃ−３−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸の調製：実施例50のエステル 0.4ｇ(0.9mmol)をエタノール８mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 0.5mlの混合物に添加した。それを室温で一晩撹拌し、水10mlで希釈し、酢酸でｐＨ４とした。溶液から標記化合物が沈殿した。それを濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収率：無色アモルファス状粉末 280mg（82％）、融点 278−280℃（分解）。実施例57 式（２６０）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（メチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａ：式（２６１）によって表される中間体、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（エトキシカルボンイミドイル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１− ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：実施例47、工程Ｅのニトリル 2.0ｇ(5.5mmol)を乾燥エタノール65mlに溶解した。溶液を氷で冷却し、ガス状塩化水素で飽和させた。それを室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して中間体を結晶性固体として得て、これを次の工程で用いた。収率：2.4ｇ（98％）。工程Ｂ：ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（メチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製乾燥エタノール50ml中の前記工程の粗製中間体1.35ｇ(3.0mmol)を氷で冷却した。それをメチルアミンの30％エタノール性溶液で中和し、続いて２時間撹拌した。さらにメチルアミン５mlを添加し、撹拌を６時間継続し、その間、温度を５ ℃未満に維持した。透明溶液を得て、これを減圧濃縮した。残渣をエタノールで処理して標記化合物を結晶化し、エタノール懸濁液の加熱によって精製した。収率：黄色アモルファス状固体 0.9ｇ（69％）、融点 278− 279℃。実施例58 式（２６２）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（メチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例57のエステル 207ｍｇ（0.48mmol）にエタノール４ml、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 0.5ml、および水３滴を添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。沈殿か形成された。それを２Ｎ酢酸でｐＨ５とし、標記化合物を吸引濾過し、水およびエタノールで順次洗浄し、真空乾燥した。収率：淡黄色粉末0.12ｇ（68％）、融点 275− 276℃（分解）。実施例59 式（２６３）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（（ベンゾイルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：実施例47のエステル0.42ｇ(1.0mmol)、トリエチルアミン0.22ｇ、および４− ジメチルアミノピリジン20ｍｇの乾燥ジクロロメタン20ml溶液を -20℃に冷却し、塩化ベンゾイル0.15ｇ(1.1mmol)のジクロロメタン２ml溶液をこの温度で滴下した。室温までゆっくりと加温することによって混合物は透明となり、撹拌を３時間継続した。水を添加した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。ジクロロメタン／エタノール96：４を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記ベンゾエートを油状体として得た。分析および生物学的テスト用の結晶性試料をエーテルと共に撹拌することによって得た。収率：ベージュ色粉末0.21ｇ（43％）、融点 149− 150℃。実施例60 式（２６４）によって表される化合物、ｒａｃ−９−（６−アミノイミノメチル−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）ノナン酸の調製：工程Ａ：式（２６５）によって表される中間体、ｒａｃ−９−（６−シアノ−３，４− ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）ノナン酸エチルの調製：エチル10−ウンデセノエートのＰｄＣｌ₂触媒酸化（J．Organomet．Chem．198 7，334．C5。この開示は参考として本明細書に含まれる）による４−アセトキシベンゾニトリル（Arch．Pharm．1977，310，119。この開示は参考として本明細書に含まれる）およびエチル10−オキソウンデカノエートの転位によって、５− シアノ−２−ヒドロキシアセトフェノンを調製した。このアセトフェノン32.4ｇ (201mmol)、エステル35.0ｇ(153.3mmol)、およびピロリジン７mlをトルエン 160 mlに溶解した。室温で１時間放置後、水を共沸除去しつつ８時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣をジクロロメタンに溶解した。水で洗浄し、水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記クロマノンを得た。収率：油状体12.6ｇ（22％）。工程Ｂ：式（２６６）によって表される中間体、９−（６−シアノ−３，４−ジヒドロ −４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）ノナン酸エチルの調製：工程Ａのクロマノン12.6ｇ（33.9mmol）を乾燥エタノール 300mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム 2.6ｇ（68.7mmol）を何回かに分けて添加し、その間、温度を25℃未満に保持した。それを真空中で一晩濃縮し、氷および水性塩化水素の混合物で加水分解し、ジクロロメタンで３回抽出した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧乾燥した。ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記ベンゾピランを得た。収率：油状体11.2ｇ（88％）。工程Ｃ：式（２６７）によって表される中間体、ｒａｃ−９−（６−シアノ−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）ノナン酸エチルの調製：工程Ｂの化合物11.2ｇ（30.0mmol）をトルエン 200mlに溶解した。触媒量のｐ −トルエンスルホン酸を添加し、水を共沸除去しつつ７時間加熱した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。ジクロロメタンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記化合物を精製した。収率：油状体 3.0ｇ（28％）。工程Ｄ：式（２６８）によって表される中間体、ｒａｃ−９−（６−アミノイミノメチル−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）ノナン酸エチル塩酸塩の調製：前記工程のクロメン 1.5ｇ(4.2mmol)を乾燥エタノール50mlに溶解した。溶液を塩化水素で飽和させ、室温で一晩撹拌した。溶媒を真空除去し、残渣をアンモニアの飽和エタノール溶液で処理した。それを一晩撹拌し、減圧下で濃縮乾固して純粋な標記アミジンを得た。収率：油状体 1.4ｇ（81％）工程Ｅ：ｒａｃ−９−（６−アミノイミノメチル−２−メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）ノナン酸の調製２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液７mlおよびアセトニトリル５mlを前記工程のエステル 0.6ｇ（1.47mmol）に添加し、混合物をスチーム浴で30分間加熱した。それを２Ｎ酢酸でｐＨ７として、その間に沈殿が形成された。それを吸引濾過し、順次、氷水およびアセトンで洗浄し、真空乾燥した。収率：白色粉末 0.4ｇ（79％）、融点 223− 225℃（分解）。実施例61 式（２６９）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸トリフルオロアセテートの調製：工程Ａ：式（２７０）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（２−（１−（tert− ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：４−（２−ブロモエチル）−１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン2. 2ｇ(7.5mmol)（欧州特許出願EP 478 328号に従って２−（１−（tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エタノールの臭素化によって調製した）の乾燥アセトニトリル溶液50mlに乾燥炭酸セシウム2.84ｇ（8.72mmol）を添加した。ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２ −イル）酢酸エチル3.05ｇ（12.9mmol）（欧州特許出願EP 129 906号に従って調製した）の乾燥アセトニトリル20ml溶液を滴下後、室温で一晩撹拌した。炭酸セシウムをさらに１ｇ添加し、撹拌を70℃で２時間および室温で一晩継続した。混合物をセライトを通して濾過し、これをアセトニトリルおよびアセトンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を順次ヘキサン／酢酸エチル４：１と共に、および酢酸エチルと共に２回撹拌した。不溶性物質から分離しておいた、合わせた溶液を真空濃縮し、ヘキサン、続いてヘキサン／酢酸エチル４：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって化合物（２７０）を得た。収率: 放置すると固化する黄色油状体 2.9ｇ（86％）。工程Ｂ：式（２７１）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（２−（１−（ tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）エトキシ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：前記工程のエステル 1.5ｇ（3.35mmol）のエタノール 100ml溶液に水酸化ナトリウム２Ｎ水溶液 6.8mlを添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。希酢酸でｐＨ５に調整し、減圧濃縮した。ジクロロメタンを用い、続いて３％までのエタノールを添加するシリカゲル上でクロマトグラフィーによって標記酸を得た。収率：ベージュ色油状体0.54ｇ（38％）。工程Ｃ：ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（２−（ピペリジン−４−イル）エトキシ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸トリフルオロアセテートの調製工程Ｂの保護ピペリジン 117ｍｇ（0.28mmol）をトリフルオロ酢酸 2.3ml中、室温にて30分間撹拌し、真空中で濃縮乾固して純粋な標記化合物を得た。収率：茶色樹脂 115ｍｇ（95％）。実施例62 式（２７８）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−アミノイミノメチル−２−クロロベンゾイル）アミノ）−１−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａ：式（２８０）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（２− クロロ−４−シアノベンゾイル）アミノ）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナアタレン−２−イル）酢酸エチルの調製：３−クロロ−４−メチル−ベンゾニトリルの酸化によって調製した２−クロロ −４−シアノ−安息香酸 5.7ｇ（31.4mmol）（Chem．Ber．1936, 69，537 に従った。この開示は参考として本明細書に含まれる）をトルエン 300mlに溶解し、塩化チオニル 10.25ｇ（86.2mmol）を添加した。還流しつつ４時間加熱した後、同一量の塩化チオニルを添加し、加熱を一晩継続した。溶媒を減圧除去し、残渣をトルエン 100mlに溶解し、再度真空濃縮して粗製酸塩化物を黄色油状体として得た。収率：4.1ｇ（65％）。テトラロン９８を0.98ｇ（3.96mmol）および乾燥ピリジン 3.3mlの乾燥ＴＨＦ 33ml溶液を氷で冷却し、粗製塩化２−クロロ−４−シアノベンゾイル 1.0ｇ(5.0 mmol)の乾燥ＴＨＦ33ml溶液を滴下した。混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌し、氷冷水に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。生成物を減圧濃縮し、残渣をヘキサンと共に撹拌して結晶性ニトリル（２８０）を得て、これを濾過し、50℃において真空乾燥した。収率：ベージュ色結晶性固体 1.5ｇ（92％）、融点 173− 175℃。工程Ｂ：式（２８１）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（２−クロロ− ４−（エトキシカルボンイミドイル）ベンゾイル）アミノ）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａのニトリル1.35ｇ(3.3mmol)を乾燥エタノール50mlに懸濁させ、混合物の温度を５℃未満に保持し、その間、撹拌し、塩化水素で飽和させた（ほぼ６時間）。一晩放置後、水素流をさらに３時間通した。それを減圧下で濃縮乾固し、残渣をヘキサンと共に撹拌して結晶性の標記化合物を得て、これを濾過し、真空乾燥した。収率：ベージュ色結晶性固体 1.3ｇ（80％）、融点 234− 235℃。工程Ｃ：ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−アミノイミノメチル−２−クロロベンゾイル）アミノ）−１−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製前記工程の化合物 1.2ｇ（2.43mmol）をアンモニアの冷却飽和エタノール溶液 50mlに添加した。室温で一晩撹拌した後、さらにエタノール性溶液20mlを添加し、撹拌を同一時間継続した。濾過によって固体を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣をヘキサンと共に撹拌して粗製結晶性標記化合物を得て、クロロホルム／メタノール８：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製した。収率：ベージュ色結晶性粉末 0.2ｇ（18％）、融点 225− 226℃。実施例63 式（２８２）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−アミノイミノメチル−２−クロロベンゾイル）アミノ）−１−オキソ−１，２，３，４− テトラヒドロナフタレン−２−イル）酢酸の調製：エタノール５mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 0.7mlの混合液に実施例62 のエステル 0.2ｇ（0.43mmol）を室温で一晩撹拌した。反応混合物を２Ｎ酢酸でｐＨ４とし、沈殿を吸引濾過し、水及びアセトンで順次洗浄し、真空乾燥した。収率：白色粉末0.13ｇ（75％）、融点 240−242℃（分解）実施例64 式（２８３）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（（アミノイミノメチル）アミノ）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：４−グアニジノ安息香酸塩酸塩を、文献の方法（Recl．Trav．Chim．Pays-Bas 1953, 72, 643。この開示は参考として本明細書に含まれる）に従って、４−アミノ安息香酸から調製した。これを塩化チオニル中で１時間加熱し、続いて濃縮乾固して粗製塩化ベンゾイル塩酸塩を得た。実施例47、工程Ｄの化合物0.62ｇ（ 1.85mmol）をトリフルオロ酢酸２ml中、室温で１時間撹拌し、混合物を真空濃縮乾固した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、油状残渣を乾燥ピリジン20mlに溶解し、続いて粗製塩化４−グアニジノベンゾイル塩酸塩0.44ｇ（1.88 mmol）を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物を水 100mlに注ぎ、その間に沈殿を形成し、これを濾過によって収集し、水で洗浄し、真空乾燥した。エタノール／濃アンモニア水85：15を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記化合物を精製した。収率：茶色アモルファス状固体0.15ｇ（20％）実施例65 式（２８４）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（（アミノイミノメチル）アミノ）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例64のエステル0.08ｇ(0.2mmol)をエタノール30mlに溶解し、続いて水酸化ナトリウム２Ｎ水溶液 0.4mlを添加した。混合物を室温で２日間撹拌し、混合物を減圧下で濃縮乾固した。残渣を水に溶解させ、溶液を酢酸で中和し、その間に標記酸が沈殿した。それを吸引濾過し、水で洗浄し、真空乾燥した。収率：ベージュ色結晶性固体 0.045ｇ（61％）、融点 258− 260℃。実施例66 ［ＢＬ−４３］式（２９９）によって表される化合物、ｒａｃ−３−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸エチル塩酸塩の調製：実施例67 式（３００）によって表される化合物、ｒａｃ−３−（６−（４−（アミノイミノメチル）フェニルメトキシ）−３，４−ジヒドロ−２−メチル−４−オキソ −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）プロパン酸塩酸塩：実施例68 式（３０３）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（エトキシカルボニルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：実施例47のベンゾピラン 418ｍｇ（１mmol）、トリエチルアミン 0.3mLおよび４−ジメチルアミノピリジン20ｍｇを乾燥ジクロロメタン20mlに溶解し、溶液を -20℃まで冷却した。119ｍｇ(1.1mmol)。乾燥ジクロロメタン２ml中のクロロギ酸エチルをこの温度で添加し、30分後、それを室温まで加温し、さらに２時間撹拌した。混合物を氷冷水に注ぎ、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。残存する結晶性標記化合物をエーテルと共に撹拌し、濾過し、真空乾燥した。収率：淡黄色固体 360ｍｇ（79％）、融点 163− 165℃。実施例69 式（３０４）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａ：式（３０７）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−シアノ−２−フルオロベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：ＤＭＦ１滴を含む塩化チオニル50ml中の、5.0ｇ（30.3mmol）の酸１１９を１時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮し、粗製酸塩化物を乾燥ＴＨＦ 130ml に溶解した。トリフルオロ酢酸20mlと共に該保護誘導体10.0ｇ（29.8mmol）から実施例47、工程Ｅに従って予め得た、乾燥ＴＨＦ 200mlおよび乾燥ピリジン20ml 中の粗製（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルに、この溶液を０℃で滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを含む氷冷水に注いだ。標記ニトリルの沈殿を吸引濾過し、エタノール中で数分間加熱し、冷却後に再度濾過し、結晶をヘキサンで洗浄し、真空乾燥した。収率：ベージュ色アモルファス状固体 8.6ｇ（75％）、融点 154− 155℃。工程Ｂ：ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製乾燥エタノール 150ml中の前記工程のニトリル 4.5ｇ（11.8mmol）を０℃まで冷却し、ガス状塩化水素で飽和させた。室温で一晩撹拌した後、それを減圧濃縮した。結晶性残渣をアンモニアの飽和エタノール性溶液 150mlで処理し、次いで一晩撹拌した。真空濃縮後に粗製標記化合物を得て、エタノールから再結晶し、続いてエタノール／水／エーテルの混合液から結晶化した。収率：淡黄色粉末 3.0ｇ（58％）、融点 198− 200℃。実施例70 式（３０８）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ −１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例71 式（３０９）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（エチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：実施例69のエステル 1.2ｇ（2.75mmol）を、エタノール20mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液５mlの混合液中、室温にて一晩撹拌した。それを２Ｎ酢酸でｐＨ４とし、標記化合物の沈殿を吸引濾過し、順次水およびアセトンで洗浄し、50 ℃で真空乾燥した。収率：淡黄色粉末0.84ｇ（82％）、融点 250℃。実施例57、工程Ａの粗製中間体 1.8ｇ（4.0mmol）をエタノール50mlに溶解した。溶液を氷で冷却し、エチルアミンの50％エタノール性溶液２mlを添加した。それを室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を少量のエタノールと共に撹拌して純粋な結晶性標記化合物を得て、濾過し、真空乾燥した。収率：淡黄色粉末 1.6ｇ（89％）、融点 290− 291℃。実施例72 式（３１０）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（エチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例71のエステル 0.8ｇ(1.8mmol)をエタノール16ml、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２mlおよび水数滴の混合液に懸濁させた。それを一晩室温で撹拌し、その間に懸濁液は溶液となり、これを２Ｎ酢酸でｐＨ５とした。純粋な標記化合物の沈殿を濾過によって収集し、順次水およびアセトンで洗浄し、真空乾燥した。収率：黄色粉末0.65ｇ（95％）、融点 260− 262℃（分解）。実施例73 式（３１１）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（ジメチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：実施例57、工程Ａからの粗製中間体 1.8ｇ(4.0mmol)をエタノール50mlに溶解した。溶液を氷で冷却し、ジメチルアミンの50％エタノール性溶液２mlを添加した。それを室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を少量のエタノールと共に撹拌して純粋な結晶性標記化合物を得て、これを濾過し、真空乾燥した。収率：白色粉末1.35ｇ（75％）、融点 248℃。実施例74 式（３１２）によって表される化合物ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ −（４−（（メトキシカルボニルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ） −２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：ジクロロメタン40ml中の実施例47のアミジン 417ｍｇ(1.0mmol)、トリエチルアミン 0.3mlおよび４−ジメチルアミノピリジン20ｍｇを０℃でクロロギ酸メチル 104ｍｇ(1.1mmol)に添加し、混合物を室温で一晩撹拌した。白色沈殿が形成され、これを濾過によって収集し、ジクロロメタン／エタノール９：１を用いるクロマトグラフィーに付して純粋な標記カルバメートを得た。収率：白色粉末0.21ｇ（48％）、融点 204− 206℃。実施例75 式（３１３）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）−２−クロロベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａ：式（３１４）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（２− クロロ−４−シアノベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：実施例47、工程Ｄのベンゾピラン 3.0ｇ（8.94mmol）をトリフルオロ酢酸６ml と共に室温にて２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、溶媒を真空除去して粗製未保護アミノベンゾピランを得て、乾燥ＴＨＦ50mlおよび乾燥ピリジン８mlの混合液に溶解した。実施例62、工程Ａに従って２−クロロ−４−シアノ安息香酸 1.1ｇ(6.1mmol)から調製した、粗製塩化２−クロロ−４−シアノベンゾイルの乾燥ＴＨＦ溶液50ml（Chem．Ber．1936, 69，537。この開示は参考として本明細書に含まれる）を０℃で滴下した。室温で一晩撹拌した後、混合物を炭酸水素ナトリウムを含む氷冷水に注いだ。それを酢酸エチルで抽出し、有機層を順次、硫酸銅（II）水溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。クロロホルム／メタノール96：４を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによってニトリル（３１４）を得た。少量のエタノールと共に撹拌した後に、それを純粋な画分から結晶化した。収率：ベージュ色結晶 1.1ｇ（46％）、融点 152- 154℃。工程Ｂ：ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）−２−クロロベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：前記工程のニトリル 1.1ｇ（2.76mmol）をエタノール25mlに溶解し、溶液を０ ℃まで冷却し、ガス状塩化水素で飽和させた。それを室温で一晩撹拌し、続いて減圧下で濃縮した。残渣をアンモニアの飽和エタノール溶液20mlで処理し、それを再度一晩撹拌した。溶媒を真空除去後、残存する標記化合物をエタノール／水／エーテルから再結晶した。収率：淡黄色粉末 0.9ｇ（72％）、融点 225− 226℃。実施例76 式（３１４）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）−２−クロロベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例75のエステル 0.3ｇ（0.66mmol）をエタノール５mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 0.5mlの混合物と共に室温で一晩撹拌した。それを２Ｎ酢酸でｐＨ５とした。標記化合物の沈殿を吸引濾過し、順次水およびアセトンで洗浄し、真空乾燥した。収率：白色粉末0.19ｇ（74％）、融点 269− 270℃（分解）。実施例77 式（３２７）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）プロペノイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルトリフルオロアセテートの調製：工程Ａ：式（３２９）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（３−（１−（ tert−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）プロペノイル）アミノ）− ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製： 0.85ｇ（3.33mmol）の酸３８６を乾燥ジクロロメタン23mlおよび乾燥ＤＭＦ0. 26mlの混合液に溶解した。溶液を -10℃および０℃の間の温度に保持し、その間に塩化オキサリル0.46ｇ(3.6mmol)をゆっくりと添加した。室温で40分間撹拌した後、混合物を、トリエチルアミン 0.5mlおよび粗製（６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル（実施例47に記載したＢｏｃ−保護アミン 1.5ｇ(4.5mmol)からトリフルオロ酢酸で調製した）の乾燥ジクロロメタン35ml溶液に滴下した。この温度で90分間撹拌した後、混合物を氷冷水に注ぎ、水層をジクロロメタンで抽出した。混合した有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮した。ジクロロメタン／エタノール80：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって標記化合物を精製した。収率：油状体0.81ｇ（51％）。工程Ｂ：ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（３−（ピペリジン−４ −イル）プロペノイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルトリフルオロアセテートの調製前記工程の保護ピペリジン0.81ｇ（1.71mmol）をトリフルオロ酢酸６ml中、室温で２時間撹拌した。それを氷冷水に注ぎ、炭酸水素ナトリウムでｐＨ７に調整し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧濃縮し、残渣をヘキサンおよびエーテルの混合物と共に撹拌して標記化合物を得て、濾過によって収集し、50℃にて真空乾燥した。収率：赤味がかった結晶0.18ｇ（22％）、融点72−73℃。実施例78 式（３３０）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（３−（ピペリジン−４−イル）プロピノイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例77のエステル 0.1ｇ(0.2mmol)を、エタノール 2.5mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液0.35mlの混合液中、室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷で冷却し、２Ｎ酢酸でｐＨ 5.5とした。標記酸の沈殿を吸引濾過し、少量の冷水で洗浄し、50℃で真空乾燥した。収率：ベージュ色結晶42ｍｇ（59％）、融点 175− 178℃。実施例79 式（３３１）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：工程Ａ：式（３３２）によって表される中間体、（３，４−ジヒドロ−４，４ −ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）カルバミン酸te rt−ブチルの調製： 10％Ｐｄ−Ｃ 1.5ｇのエタノール 300ml懸濁液に、アルゴンの雰囲気下で、３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−６−ニトロ−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン29.2ｇ(132.0mmol)(J．Am．Chem．Soc．1970，92，4377に従って３，４ −ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピランのニトロ化によって調製した。この開示は参考として本明細書に含まれる)およびギ酸アンモニウム21.4ｇ(339.4mmol)を添加した。ほほ１時間で温度は50℃まで上昇し、それに伴いガスが発生し、さらに３時間、80℃で加熱した。結晶をセライトを通して濾過し、これを熱エタノール 500mlで洗浄した。混合濾液を減圧下で 100 ml容量まで濃縮し、形成した沈殿を吸引濾過した。さらに濃縮後、粗製６−アミノ−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピランの第２収量を得た。両収量を合わせ、ＴＨＦ80mlに溶解し、続いて、水80ml、炭酸カリウム25.3ｇ(183mmol)およびＢｏｃ₂Ｏ29.2ｇ(133.8mmol)を添加した。８時間室温にて攪拌した後、さらにＢｏｃ₂Ｏ2.9ｇおよび炭酸カリウム 2.5ｇを追加し一晩攪拌し続けた。混合物を水 300mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮した。標記化合物の第１収量はジイソプロピルエーテルで油状残渣から結晶化した。ジイソプロピルエーテルで油状純粋画分から結晶化させ、トルエンでのシリカゲル上のクロマトグラフィーによって濃縮母液からさらなる量が得られた。合計収率：無色結晶31.6ｇ（82％）、融点 106− 108℃。工程Ｂ：式（３３３）によって表される中間体、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ −４，４−ジメチル−２−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製：前記工程のベンゾピラン31.6ｇ(108.5mmol)を乾燥ＴＨＦ 450mlに溶解し、アルゴンの雰囲気下で -70℃まで冷却した。この温度でＤＩＢＡＨの25％トルエン溶液 133mlを１時間内で滴下し、混合物をさらに２時間撹拌した。それをメタノール35mlで注意深くクエンチし、室温まで加温し、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液1000mlに注いだ。激しく撹拌した後、上方の有機層が固化してゲルとなり、これを分離し、酢酸エチル1000mlと共に撹拌した。次いて、それをセライトを通して濾過し、酢酸エチル 500mlで洗浄した。混合濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して茶色樹脂が得られ、それからトルエン／アセトン95：５を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって純粋な標記アセタールを得た。収率：黄色樹脂25.9ｇ（81％）。工程Ｃ：式（３３４）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（Ｎ−tert− ブトキシカルボニルアミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：工程Ｂの化合物25.9ｇ（88.3mmol）のトルエン 150ml溶液にエトキシカルボニルメチレントリフェニルホスホラン32.4ｇ（93.0mmol）、続いて小さく分けて60 ％水素化ナトリウム 0.6ｇ（15mmol）を添加した。混合物を 120℃で３時間加熱し、室温まで冷却し、濾過によって固体を除去した。濾液を減圧下で除去し、ヘキサン／酢酸エチル４：１〜１：１を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって化合物（３３４）を得た。収率：無色結晶 6.9ｇ（22％）、融点 116− 119℃。工程Ｄ：式（３３５）によって表される中間体、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４− シアノベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：実施例47、工程Ｅに記載したように、トリフルオロ酢酸10ml中で撹拌することによって、前記工程の化合物2.18ｇ(6.0mmol)を脱保護し、粗製６−アミノベンゾピランの茶色油状体を乾燥ピリジン40mlに溶解した。塩化４−シアノベンゾイル0.99ｇ(6.0mmol)の添加後、混合物を室温で一晩撹拌した。それを真空中で濃縮乾固し、トルエンに３回溶解し、続いて減圧下で濃縮して、残存するピリジンを除去した。少量のエタノールと共に撹拌すると、標記ニトリルが茶色残渣から結晶化した。それを吸引濾過し、冷エタノールで洗浄し、真空乾燥した。収率：白色粉末 1.7ｇ（72％）、融点 163− 165℃。工程Ｅ：ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２− イル）酢酸エチル塩酸塩の調製工程Ｄのニトリル 1.7ｇ（4.33mmol）の乾燥エタノール 100ml懸濁液を氷で冷却し、ガス状塩化水素で飽和させた。室温で一晩放置した後、それを減圧下で濃縮乾固し、残渣をアンモニアの10％エタノール性溶液50mlに溶解した。反応が完了するまで、混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、樹脂状残渣をトルエン／アセトン７：３に溶解した。標記アミジンの第１収量は溶液から結晶化し、もう１つの収量は溶媒の同一混合液を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって得た。合計収率：黄色結晶性固体 1.6ｇ（83％）、融点 122− 124℃。実施例80 式（３３６）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−４，４−ジメチル− ２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例79のエステル 0.3ｇ（0.67mmol）をエタノール10mlに懸濁し、続いて２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１mlを添加した。それを室温で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固し、残渣を水に溶解した。次いで、それを希酢酸で中和し、化合物（３３６）の沈殿を吸引濾過し、水で徹底的に洗浄し、 50℃にて真空乾燥した。収率：黄色結晶性固体 0.2ｇ（78％）、融点 248− 250℃。実施例81 式（３３７）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（プロピルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：実施例57、工程Ａの粗製中間体 0.8ｇ(1.8mmol)のエタノール20ml溶液に０℃ でｎ−プロピルアミン 0.3mlを添加した。混合物を室温で一晩撹拌し、減庄下で濃縮した。残渣をエタノールおよびエーテルで処理して純粋な結晶化した標記化合物が得られ、これを濾過によって収集し、真空乾燥した。収率：白色粉末0.63ｇ（76％）、融点 271− 273℃。実施例82 式（３３８）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（プロピルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例81のエステル0.25ｇ（0.54mmol）をエタノール５mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 0.7mlと共に室温で一晩撹拌した。混合物を２Ｎ酢酸でｐＨ４とし、酸（３３８）の沈殿を吸引濾過し、順次水およびアセトンで洗浄し、真空乾燥した。収率：淡黄色粉末0.16ｇ（74％）、融点 241− 242℃（分解）。実施例83 式（３３９）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（（ブチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：実施例57、工程Ａの粗製中間体 0.8ｇ(1.8mmol)およびｎ−ブチルアミン 0.3m lから実施例81に記載したように上記化合物を調製した。収率：淡黄色粉末 0.6ｇ（71％）、融点 264− 267℃。実施例84 式（３４０）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（（ブチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１ −ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例83のエステル0.25ｇ（0.53mmol）を実施例82に記載したように加水分解して上記酸とした。収率：白色粉末0.13ｇ（60％）、融点 240− 241℃（分解）。実施例85 式（３４１）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（プロポキシカルボニルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：実施例47の化合物 417ｍｇ(1.0mmol)、トリエチルアミン 0.3ml、４−ジメチルアミノピリジン20ｍｇ、およびクロロギ酸プロピル 135ｍｇ(1.1mmol)を０℃ にてジクロロメタン20mlに溶解し、続いて室温で一晩撹拌した。同一容量の水の添加後、それを酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して粗製標記化合物を得て、これをジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した。収率：淡黄色アモルファス状固体0.27ｇ（58％）、融点 183− 184℃。実施例86 式（３４２）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸プロピル塩酸塩の調製：実施例47、工程Ｅのニトリル 0.5ｇ（1.37mmol）のｎ−プロパノール50ml溶液を氷で冷却し、ガス状塩化水素で飽和させた。室温で一晩撹拌した後、混合物を減圧下で濃縮し、残渣をアンモニアの飽和ｎ−プロパノール溶液50mlで処理した。再度、混合物を室温で一晩撹拌し、真空中で溶媒を除去し、残存する標記アミジンをｎ−プロパノールから再結晶した。収率：黄色粉末0.36ｇ（61％）、融点 238− 240℃（分解）。実施例87 式（３４３）によって表される化合物、ｒａｃ−（６−（Ｎ−（４−（アミノイミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸メチル塩酸塩の調製：実施例48の酸0.35ｇ(1.0mmol)のメタノール20ml懸濁液を０℃まで冷却し、ガス状塩化水素で飽和させた。２時間撹拌した後、それを減圧下で濃縮し、残存する化合物（３４３）をメタノール／エーテルから再結晶した。収率：黄色結晶0.29ｇ（72％）、融点 235− 237℃。実施例88 式（３４９）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（（メトキシカルボニルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：実施例69のアミジン 436ｍｇ(1.0mmol)、トリエチルアミン 0.3ml、および４ −ジメチルアミノピリジン20ｍｇをジクロロメタン29mlに溶解し、続いて０℃でクロロギ酸メチル 104ｍｇ(1.1mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、標記化合物の白色沈殿が形成された。それを吸引濾過し、順次水およびエーテルで洗浄した。収率：淡黄色粉末0.35ｇ（77％）、融点 202− 204℃。実施例89 式（３５０）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（エトキシカルボニルアミノ）イミノメチル）−２−フルオロベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：実施例69のアミジン 436ｍｇ(1.0mmol)およびクロロギ酸エチル 119ｍｇ(1.1m mol)から、実施例88に記載したように標記カルバメートを調製した。それをジクロロメタン／ヘキサンから再結晶した。収率：白色固体0.35ｇ（74％）、融点 168− 169℃。実施例90 式（３５１）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（２−フルオロ−４−（（プロポキシカルボニルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチルの調製：実施例69のアミジン 436mg(1.0mmol)およびクロロギ酸プロピル 135mg(1.1mmo l）から、実施例85に記載したように標記化合物を調製した。収率：白色結晶性固体0.29ｇ（60％）、融点 157− 159℃。実施例91 式（３５２）によって表される化合物、ｒａｃ−４−アミノイミノメチル−Ｎ −（３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−２Ｈ− １−ベンゾピラン−６−イル）ベンズアミドについて提案された調製方法：工程Ａ：式（３５３）によって表される中間体、ｒａｃ−（２−シアノメチル−３，４ −ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製：工程Ｂ：式（３５４）によって表される中間体、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）カルバミン酸tert−ブチルの調製：工程Ｃ：式（３５５）によって表される化合物、ｒａｃ−４−シアノ−Ｎ−（３，４− ジヒドロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）メチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル）ベンズアミドの調製：実施例92 式（３５６）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（Ｎ’−（フェニルメチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：乾燥エタノール15ml中、実施例57工程Ａの中間体0.49ｇ(1.1mmol)およびベンジルアミン 0.5mlの混合物を室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残存する標記化合物をエタノール／エーテルから結晶化した。結晶を濾過によって収集し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。収率：淡黄色結晶0.49ｇ（88％）、融点 254− 256℃。実施例93 式（３５７）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（Ｎ’−（フェニルメチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例92のエステル 0.2ｇ（0.39mmol）をエタノール10mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 0.5mlの混合物に添加した。温和に加温した後、それを室温で一晩撹拌した。混合物を２Ｎ酢酸でｐＨ４とし、標記酸の沈殿を吸引濾過し、順次水およびアセトンで洗浄し、真空乾燥した。収率：淡黄色粉末0.12ｇ（69％）、融点 220℃（分解）。実施例94 式（３６３）によつて表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（ペンチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−イル）酢酸エチル塩酸塩の調製：実施例57、工程Ａの中間体 447ｍｇ(1.0mmol)の乾燥エタノール15ml懸濁液に０℃でｎ−ペンチルアミン 0.5mlを添加した。室温で一晩撹拌すると、混合物は透明溶液となった。それを減圧濃縮し、標記化合物の結晶性残渣をエタノール／エーテルから再結晶化した。収率：淡黄色結晶0.33ｇ（68％）、融点 267− 269℃。実施例95 式（３６４）によって表される化合物、ｒａｃ−（３，４−ジヒドロ−６−（Ｎ−（４−（（ペンチルアミノ）イミノメチル）ベンゾイル）アミノ）−２Ｈ− １−ベンゾピラン−２−イル）酢酸の調製：実施例94のエステル0.15ｇ（0.31mmol）をエタノール10mlおよび２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液 0.7mlの混合液中、室温で一晩撹拌した。２Ｎ酢酸でｐＨ４とし、標記酸の沈殿を濾過し、順次水およびアセトンで洗浄し、真空乾燥した。収率：無色結晶98ｍｇ（75％）、融点 223− 225℃（分解）。以下の実施例における参照番号は、反応図式27〜33（前掲）で見出される。実施例96 化合物３６８の調製室温にて３６５(1.25ｇ、2.0mmol)、Ｈ₂Ｏ（５mL）、およびＴＨＦ（５mL）の混合物をクロロギ酸プロピル(0.34ｇ、2.7mmol)およびＫ₂ＣＯ₃（0.19ｇ、13.5m mol）で処理した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶して３６８を白色固体として 0.8ｇ得た。 ¹H NMR(300MHz，DMSO)10.63(s，1H)，9.17(br s，2H)，8.05(dd，J=8.3，19.6 Hz，4H)，7.85(m，2H)，7.73(d，J=8.5Hz，1H)，4.06(q，J=7.0Hz，2H)，3.99(t ，J=6.5Hz，2H)，3.1(m，1H)，2.93(m，2H)，2.73(dd，J=6.2，16.3Hz，1H)，2. 42(m，1H)，2.11(m，1H)，1.98(m，1H)，1.60(m，2H)，1.16(t，J=7.0Hz，3H)， 0.91(t，J=7.3Hz，3H); IR(KBr)1737，1661，1603，1525，1256 cm^-1; MS（FAB ）m/e 480。実施例97 化合物３６７の調製３６８の調製で用いた手法に従い、３６５を0.50ｇおよびクロロギ酸エチル0. 10ｇから出発して３６７を収率91％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.55(s，1H)，7.80(m，5H)，7.48(d，J=8.8Hz，1H)，4 .26(m，4H)，3.05(m，4H)，2.52(m，1H)，2.28(m，1H)，2.0(m，1H)，1.39(t，J =7.1Hz，3H)，1.32(t，J=7.2Hz，3H); IR(KBr)1727，1686，1661，1602，1256 c m^-1; MS（FAB）m/e 466。元素分析Ｃ₂₂Ｈ₂₇Ｎ₃Ｏ₆として計算値：Ｃ，６４．５１；Ｈ，５．８５；Ｎ，９．０３。実測値：Ｃ，６４．７７；Ｈ，５．８７；Ｎ，８．８２。実施例98 化合物３６９の調製３６８の調製で用いた手法に従い、３６６を0.26ｇおよびクロロギ酸エチル0. 07ｇから出発して３７０を収率87％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.64(見掛け d，J=15.0Hz，1H)，8.20(t，J=7.9Hz，1H )，8.01(d，J=8.5Hz，1H)，7.84(d，J=12.7Hz，1H)，7.79(s，1H)，7.72(s，J=8 .3Hz，1H)，7.42(d，J=8.7Hz，1H)，4.24(m，4H)，3.13(m，4H)，2.44(m，1H)， 2.26(m，1H)，1.99(m，1H)，1.37(t，J=7.0Hz，3H)，1.28(t，J=7.3Hz，3H)； IR(KBr)1731，1673，1520，1256 cm^-1。実施例99 化合物３７０の調製３６８の調製で用いた手法に従い、３６６を0.26ｇおよびクロロギ酸プロピル 0.08ｇから出発して３７０を収率86％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.65(見掛け d,J=15.1Hz，1H)，8.20(t，J=8.1Hz，1H) ，8.0(d，J=8.5Hz，1H)，7.84(d，J=12.8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.72(d，J=8.2 Hz，1H)，7.41(d，J=8.4Hz，1H)，4.17(m，4H)，3.0(m，4H)，2.42(m，1H)，2.5 5(m，1H)，2.0(m，1H)，1.78(m，2H)，1.28(t，J=7.3Hz，3H)，1.00(t，J=7.5Hz ，3H); IR(KBr)1733，1662，1520，1251 cm^-1; MS（FAB）m/e 498。実施例100 化合物３７１の調製３６８（0.11ｇ、0.23mmol）およびＥｔＯＨ（５mL）の混合物をＮａＯＨ(２Ｎ溶液 1.1mL、2.3mmol)で処理し、得られた溶液を室温で５時間撹拌した。次いで、反応混合物を濃縮し、残渣をＨ₂Ｏ中に採った。この物質をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を捨てた。残存する水性物質を１ＮＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、得られた物質をＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮して所望の酸３７１を白色固体として0.06ｇ（57％）得た。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OH)8.0-7.9(m，5H)，7.79(br s，1H)，7.64(dd，J=2.1，8 .6Hz，1H)，4.11(t，J=6.7Hz，2H)，3.15-2.95(m，3H)，2.89(dd，J=5.6，16.4H z，1H)，2.48(dd，J=6.6，16.5Hz，1H)，2.27(m，1H)，2.06(m，1H)，1.71(m，2 H)，1.00(t，J=7.4Hz，3H); MS(FD)m/e 452。実施例101 化合物３８１の調製３６８の調製で用いた手法に従い、３７４を 0.082ｇおよびクロロギ酸プロピル0.13ｇから出発して３８１を収率47％で調製した。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)8.60(br s，1H)，7.89(d，J=8.5Hz，1H)，7.85(s，5H) ，7.40(d，J=10Hz，1H)，4.31(s，2H)，4.21(q，J=7.1Hz，2H)，4.15(t，J=6.9H z，2H)，3.64(t，J=6.6Hz，2H)，3.0(t，J=6.5Hz，2H)，1.8(m，2H)，1.28(t，J =7.1Hz，3H)，0.99(t，J=7.4Hz，3H)，IR(KBr)3390，3286，1732，1655，1617， 1274 cm^-1; MS（FAB）m/e 481。元素分析Ｃ₂₅Ｈ₂₈Ｎ₄Ｏ₆として：計算値：Ｃ，６２．４９；Ｈ，５．８２；Ｎ，１１．６６。実測値：Ｃ，６２．６５；Ｈ，５．８７；Ｎ，１１．４３。実施例102 化合物３９１の調製：工程Ａ：アルコール３８４(5.0ｇ、23.5mmol、４−ピリジルカルビノールから水素化および保護を介して調製)およびＣＨ₂Ｃｌ₂（25mL）の溶液を塩化オキサリル(2.8m L、32.5mmol)、ＤＭＳＯ(2.5mL、34.9mmol)およびＣＨ₂Ｃｌ₂（25mL）の溶液に -78℃で添加した。１時間後、反応物をＥｔ₃Ｎ(6.5mL、46.5mmol)で処理し、室温まで加温した。この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濃縮した。粗製残渣をＴＨＦ（25mL）中に採り、トリエチルホスホノアセテート（6.23ｇ、28.3mmol）、ＮａＨ（油中60％分散物1. 12ｇ、28.2mmol）、およびＴＨＦ（25mL）の混合物に -78℃で添加した。この混合物を室温まで加温した。１時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機相を濃縮し、粗製物質をクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）によって精製して１０１６を透明油状体として 4.7ｇ（71％）得た。工程Ｂ：３８５(1.0ｇ、3.53mmol)、ＬｉＯＨ(0.1ＮＨ₂Ｏ溶液71mL、7.1mmol)、およびＴＨＦ（70mL）の混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を半分の容量まで濃縮し、１ＮＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を濃縮して所望の酸３８６を本質的に純粋な白色固体として0. 72ｇ（80％）得た。工程Ｃ：塩化オキサリル(0.08mL、1.0mmol)を３８６およびベンゼン（５mL）の混合物に添加した。ＤＭＦ１滴を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して粗製酸塩化物３８７を油状体として得た。この物質をＣＨ₂Ｃｌ₂（５mL）に溶解し、アニリン９８（0.17ｇ、0.69mmol）、ピリジン（５mL）、およびＣＨ₂Ｃｌ₂（５mL）の溶液に添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃて希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、粗製物質をシリカ（1.5：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーによって精製して３８８を白色固体として0.25ｇ（90％）得た。工程Ｄ：３８８（0.24ｇ、0.49mmol）およびＴＨＦ（10mL）の溶液をＬｉＯＨ(0.1ＮＨ₂ Ｏ溶液10mL、1.0mmol)で処理し、室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を半分の容量まで濃縮し、１ＮＨＣｌ（ｐＨ５）で注意深く酸性化した。次いで水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を濃縮した。粗製酸３９０をＴＦＡ（ 10mL）に溶解し、室温で１時間放置し、次いで濃縮した。このように成形した粗製物質を１ＮＨＣｌに溶解し、得られた溶液を凍結乾燥して３９１を白色粉末として0.15ｇ（80％）得た。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.89(d，J=8.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.51(d，J=8.5H z，1H)，6.87(dd，J=6.5，15.4Hz，1H)，6.20(d，J=15.4Hz，1H)，3.44(br d，J =12.8Hz，2H)，3.0(m，6H)，2.6(m，1H)，2.4(m，1H)，2.25(m，1H)，2.05(m，3 H)，1.70(m，2H); IR(KBr)3384，2953，1726，1672，1533 cm^-1MS（FAB）m/e 35 7。元素分析Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｎ₂Ｏ₄Ｃｌとして：計算値：Ｃ，６１．１４；Ｈ，６．４１；Ｎ，７．１３。実測値：Ｃ，６１．４０；Ｈ，６．６０；Ｎ，７．１８。実施例103 化合物３８９の調製３８８(0.60ｇ、1.2mmol)およびＴＦＡ（10mL）の混合物を室温に１時間維持し、次いで、濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ（10mL）に溶解し、ＨＣｌ(１Ｎ溶液 2.5mL 、2.5mmol)で処理し、得られた溶液を凍結乾燥して３８９を白色粉末として0.49 ｇ（95％）得た。 ¹H NMR(300MHz，CDCl₃)7.92(d，J=8.6Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.54(d，J=8.7H z，1H)，6.93(dd，J=6.5，15.6Hz，1H)，6.24(d，J=15.5Hz，1H)，4.18(q，J=7. 1Hz，2H)，3.49(m，2H)，3.10(m，5H)，2.82(dd，J=6.3，16.4Hz，1H)，2.65(m ，1H)，2.51(dd，J=6.2Hz，16.4Hz，1H)，2.3(m，1H)，2.1(m，3H)，1.68(m，2H )，1.22(t，J=7.0Hz，3H); IR(KBr)3346，3286，2935，1734，1676，1584 cm^-1 ．MS（FAB）m/e 385。元素分析Ｃ₂₂Ｈ₂₉Ｎ₂Ｏ₄として：計算値：Ｃ，６２．７８；Ｈ，６．９４；Ｎ，６．６６。実測値：Ｃ，６３．０１；Ｈ，６．９０；Ｎ，６．７５。実施例104 化合物４００の調製：工程Ａ：３，５−ジフルオロベンゾニトリル３９４(0.5ｇ、3.95mmol)、ＴＭＥＤＡ(0. 77ｇ、7.3mmol)、およびＴＨＦ（15mL）の混合物を -78℃でｎ−ＢｕＬｉ(1.4Ｍヘキサン溶液 2.6ml、3.6mmol)で処理した。反応混合物を -78℃で15分間撹拌し、次いで、ＣＯ₂（ｇ）でクエンチした。混合物を室温まで加温し、それを濃縮した。残渣をＨ₂Ｏ中に採り、Ｅｔ₂Ｏで洗浄した。残存する水性物質を１ＮＨＣｌでｐＨ２まで酸性化し、次いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。次いで、抽出物を濃縮して３９５を白色固体として0.53ｇ得た。工程Ｂ：３９５（0.28ｇ、1.51mmol）、ＤＭＦ（１滴）およびベンゼン（10ml）の混合物を室温にて塩化オキサリルで処理した。この混合物を30分間撹拌し、次いで、濃縮した。粗製残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（５ml）中に採り、９８（0.38ｇ、1.51mmol）、ピリジン（３mL）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（３mL）の溶液に添加した。この混合物を室温で 0.5時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機物質を濃縮し、残渣をシリカ（１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）上のクロマトグラフィーに付して３９７を0.56ｇ得た。工程Ｃ：６（実施例１、パートＥ）の調製で概説した一般的手法を用いて、ニトリルをＢｏｃ保護アミジン３９８に変換した。工程Ｄ：１３０（実施例３３、パートＥ）の調製で概説した一般的手法を用いて、アミジン３９８を十分に脱保護された化合物４００に変換した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)7.98(d，J=8.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.68(m，2H)， 7.64(d，J=8.6Hz，1H)，3.0(m，3H)，2.88(dd，Ｊ=6.4，16.6Hz，1H)，2.46(dd ，J=6.4，16.6Hz，1H)，2.25(m，1H)，2.0(m，1H); IR(KBr)3306，1660，1603， 1426，1039 cm ^-1．MS（FAB）m/e 402。実施例105 化合物４０５の調製：工程Ａ：中間体（４０２）の調製：無水ＤＭＦ 100mL中のニコチン酸−Ｎ−オキシド(8.8ｇ、63mmol)の混合物にＥｔ₃Ｎ(32ｇ、316mmol)を添加し、均質な溶液を得た。混合物をＴＭＳＣｌ(24 ｇ、316mmol)で処理し、雰囲気温度で30分間撹拌し、しかる後ＮａＣＮ(12.4ｇ、253mmol)を添加した。反応物を 100℃まで16時間加温し、次いで、室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空下で濃縮乾固し、２Ｎ水性ＨＣｌ(150mL)で処理し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で数回抽出した。抽出物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、１％ｖ／ｖＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃）によって精製して固体4.01ｇを得た。工程Ｂ：中間体（４０３）の調製：ＣＨ₂Ｃｌ₂25mL中、６−シアノ−３−ピリジンカルボン酸(1.2ｇ、8.1mmol)、４−ジメチルアミノピリジン(1.0ｇ、8.1mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1 .1ｇ、8.1mmol)、化合物９８(2.0ｇ、8.1mmol)の混合物を１（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩(2.4ｇ、12.2mmol)で処理した。反応物を雰囲気温度で60時間撹拌した。混合物をシリカゲルのベッドに適用し、0.5％ｖ／ｖＭｅＯＨ−ＣＨＣｌ₃で溶出して４０８を白色固体として2.76 ｇ（90％）得た。工程Ｃ：中間体（４０９）の調製：ニトリル４０３(0.214ｇ、0.57mmol)をＣＨ₃ＳＨの１ＭＥｔＯＨ溶液50mLに溶解した溶液を、ＣＨ₃ＳＮａ75ｍｇ(1.1mmol)で処理し、混合物を雰囲気温度で２時間撹拌した。固体ＮＨ₄Ｉ(0.7ｇ)を添加し、ＴＬＣによって反応終了を示すまで混合物を加熱還流した。溶液を濃縮乾固し、残渣をＴＨＦ５mL中に採った。溶液をＫ₂ＣＯ₃(0.75ｇ、5.4mmol)、Ｂｏｃ₂Ｏ(1.2ｇ、5.4mmol)、ＴＨＦ（５ml ）およびＨ₂Ｏ（５ml）で処理し、混合物を一晩撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ₂Ｏで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濃縮乾固し、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、40％ｖ／ｖＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して４０９を固体として 183ｍｇ得た。工程Ｄ：保護アミジン４０４（70ｍｇ、0.14mmol）をＥｔＯＨ（２mL）およびＮａＯＨ１Ｎ水溶液（0.57mL）と混合した。反応物を雰囲気温度で一晩（16時間）撹拌し、次いで、ＨＯＡｃ（１ml）で酸性化した。この生成物を濃縮乾固し、次いで、クロマトグラフィー（ＳｉＯ₂、５：１：94ｖ／ｖＭｅＯＨ／ＨＯＡｃ／ＣＨＣｌ₃）によって精製した。得られた発泡体をトリフルオロ酢酸（５ml）およびアニソール（５ml）で60時間処理した。反応物を濃縮乾固して４０５を固体として25ｍｇ回収した。実施例106 化合物４１０の調製：工程Ａ：火炎乾燥したフラスコにジイソプロピルアミン(3.85mL、27.45mmol)および乾燥ＴＨＦ（20mL、ＣａＨから蒸留）を添加した。混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、 -78℃で冷却した。この溶液に溶液温度が-70℃を超えないようにｎ−ＢｕＬｉを添加した。別の火炎乾燥フラスコに２−チオフェンカルボニトリル(2.0ｇ、 18.3mmol)および乾燥ＴＨＦ（20mL）を添加した。溶液を -78℃まで冷却し、窒素雰囲気下で15分間撹拌した。次いで、２−チオフェンカルボニトリル溶液をカニューレニードルを介してＬＤＡ溶液に移し、反応混合物を -78℃でさらに１時間撹拌した。次いで、溶液が室温に達すると二酸化炭素ガスを20分間にわたって添加した。真空濃縮した後、得られた残渣をＫＯＨ(100mL、0.01Ｍ)中に採り、ＥｔＯＨ（２×75mL）で洗浄した。次いで、水層を濃塩酸でｐＨ２に酸性化し、ＮａＣｌで飽和させた。生成物をＥｔＯＡｃ（４×100mL）で抽出し、混合した有機抽出物を真空中で濃縮した。得られた残渣を、生成物をＣＨＣｌ₃中の20％ＭｅＯＨ（２％ｖ／ｖ酢酸）で溶出させるシリカゲル60(230〜400メッシュ)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を合わせ、真空中で濃縮して４０７を黄褐色固体として 760ｍｇ（27％）得た。工程Ｂ：４０７(260ｍｇ、1.7mmol)に９８(420ｍｇ、1.7mmol)、ＥＤＣＩ(520ｍｇ、2. 72mmol)、４−ＤＭＡＰ（触媒）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（６mL）を添加した。混合物を室温で12時間撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃ（40mL）で希釈し、有機物をＨＣｌ（40mL 0.1Ｍ）、ＮａＯＨ（40mL、0.1Ｍ）およびＨ₂Ｏ（40mL）で洗浄した。次いで、有機層を真空濃縮し、得られた残渣を、生成物をＣＨＣｌ₃中の10 ％ＴＨＦによって溶出するシリカゲル60(230〜400 メッシュ)上のカラムクロマトグラフィーによって精製した。適当な画分を混合し、真空濃縮して４０８を黄褐色固体として 200ｍｇ（31％）得た。工程Ｃ：６（実施例１、パートＥ）の調製で概説した一般的手法を用いて、ニトリル４０８を４０９に変換した。工程Ｄ：１３０（実施例３３、パートＥ）の調製で概説した一般的手法を用いてアミジン４０９を十分に脱保護された化合物４１０に変換した。 ¹H NMR(300MHz，CD₃OD)2.02(m，1H)，2.26(m，1H)，2.48(dd，J=6.4，10.1Hz ，1H)，2.86(dd，J=5.7，10.7Hz，1H)，3.11(m，3H)，7.63(dd，J=2，6.6Hz，1H )，7.76(b s，1H)，7.95(m，2H)，8.03(d，J=4.1Hz，1H); IR(KBr)3322，3096， 1667，1585，1537，1502，1425，1384，1342，1284，1267 cm^-1; MS（FAB）m/e 372.2; 融点 205−208 分解。元素分析Ｃ₂₀Ｈ₁₈Ｎ₃Ｏ₆Ｆ₃Ｓとして計算値：Ｃ，49.48；Ｈ，3.74；Ｎ，8.66。実測値：Ｃ，49.45；Ｈ，3.76；Ｎ，8.44。アッセイ方法：活性な血小板凝集阻害剤（ＰＡＩ）である化合物の同定は、イン・ビトロでフィブリノーゲンがＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ複合体に結合するのをブロックする化合物が、イン・ビボにおいてヒト血小板のトロンビン即ちＡＤＰ−誘導凝集および血小板−血栓の形成を阻害できるという観察によって可能となる。この観察は、テスト物質のフィブリノーゲン−ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ相互作用を破壊する能力を評価することによって、優れたＰＡＩを得るための基礎を提供する。以下のアッセイ方法を用いて、前記した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉｘ）、（Ｘｄ）および（Ｘｅ）を含めた本発明の化合物を評価した。Ｎｏ．１−ＥＬＩＳＡＩＩｂ−ＩＩＩａアッセイ以下のアッセイにおいて、Fitzgerald，L．A．ら、Anal Biochem（1985）151: 169-177（この開示は参考として本明細書に含まれる）に記載されている方法によって、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａを精製された形態で調製する。ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａをマイクロタイタープレートにコートする。次いで、コートした支持体をフィブリノーゲンと、およびテスト物質（例えば、式Ｉの化合物）と接触させ、フィブリノーゲンが固定化ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａに最大限に結合できるのに十分な時間インキュベートする。フィブリノーゲンは典型的には約５−50ｎＭの濃度で供し、テスト物質は、所望ならば、一連の希釈にて添加できる。典型的なインキュベーションは、25℃で２〜４時間であり、その時間および温度は相互に依存する。インキュベーション後、フィブリノーゲンおよびテスト物質を含有する溶液を取り出し、フィブリノーゲンの結合のレベルを、ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａへの結合フィブリノーゲンを定量することによって測定する。いずれの適当な検出手段も使用できるが、例えばビオチン化標識を用いて、標識化フィブリノーゲンを使用するのが便利である。かかる方法は当該分野でよく知られている。Ａ．アッセイの記載…プレートアッセイ Fitzgerald，L．A．ら、Anal Biochem（1985）151:169-177 に記載されるように、精製血小板ＧＰＩＩｂ−ＩＩＩａ受容体を調製した。ビトロネクチン受容体は、Smith，J．W.，J．Biol．Chem.(1988)263:18726-18731 に記載されているように調製した。精製後、受容体を 0.1〜1.0ｍｇ／mlにて 0.1％トリトンＸ−１００中に保存した。 20ｍＭトリス−ＨＣｌ、150ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、ｐＨ7.4の溶液で１：200 希釈してトリトンＸ−１００濃度をその臨界ミセル濃度未満に低下させ、100μｌアリコートを各ウェルに添加した後、96−ウエル平底ＥＬＩＳＡプレート(Linbro EIA-Plus マイクロタイタープレート、Flow Laboratories) のウェルに該受容体をコートした。ウェルを全て４℃で一晩インキュベートし、次いで吸引乾固した。30℃における２時間での前記緩衝液中の35ｍｇ／mlのウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）の添加によってさらなる部位をブロックして非特異的結合を妨げた。次いでウェルを結合緩衝液（50ｎＭトリス−ＨＣｌ、100 ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍｇ／mlＢＳＡ）で１回洗浄した。市販入手可能な試薬および標準的プロトコルを用いて対応するリガンド（フィブリノーゲン、フォンビルブランド因子、またはビトロネクチン）をビオチンにコンジュゲートさせた。受容体をコートしたウェルに、標識化リガンドを最終濃度10nＭ(100μｌ／ウェル)で添加し、テスト試料の不存在下または存在下にて25 ℃で３時間インキュベートした。インキュベーション後、ウェルを吸引乾固し、結合したリガンドを定量する。アルカリ性ホスファターゼにコンジュゲートした抗ビオチン抗体を添加し、続いて基質（リン酸ｐ−ニトロフェニル）を添加し、各ウェルの光学密度を 405ｎＭで測定することによって、結合タンパク質を検出する。受容体に対するリガンドの結合を阻害するテスト試料と共にインキュベートしたウェルで減少した発色が観察される。Ｎｏ．２−血小板凝集アッセイ前記したＥＬＩＳＡＩＩｂ−ＩＩＩａアッセイに加え、治療化合物を評価するのに凝集−ヒトＰＲＰ／ＡＤＰアッセイが有用である。化合物による血小板凝集の阻害を測定するのに使用するために、富血小板血漿を健康なヒトボランティアから調製した。3.8％クエン酸三ナトリウムの１／10 容量への２−シリンジ技術を用い、21ゲージのバタフライカニューレを介して血液を収集した。富血小板血漿は、クエン酸全血を 100×ｇで12分間遠心することによって室温にて調製した。富血小板血漿はほぼ 20〜400,000 血小板／μｌを含有した。貧血小板血漿はクエン酸全血を12,000×ｇで２分間遠心することによって調製した。血小板凝集は、製造業者の指示に従い、４−チャンネル血小板凝集プロファイラー（ＰＡＰ−４、Biodata，Hatboro，PA）でアッセイした。血小板凝集の阻害は、種々の量のアデノシン三リン酸（ＡＤＰ）を撹拌したヒト富血小板血漿に添加することによって調べた。特に、種々の凝集剤、もっともしばしばはＡＤＰ５ μＭ、のみならず１μｇ／mlコラーゲン、１μＭＵ46619 および 0.3μＭ血小板活性化因子の添加に先立って、ヒト富血小板血漿をテストすべき化合物と共に 37℃で１分間インキュベートした。医薬組成物本発明の化合物を含有する医薬配合物は錠剤、カプセル剤、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の形態で経口的に、スプレイとしての吸入液体もしくは固体粒子の形態で、経皮パッチ（例えば、米国特許第 5,296,222号および第 5,271,940号に記載されている。この開示は参考として本明細書に含まれる）のような適用によって皮膚を介して、あるいは例えば坐薬の形態で直腸投与できる。本発明の親油性プロドラッグ誘導体（例えば、式Ｘｄ、Ｘｅ）は経皮吸収投与および送達系に特に適している。また、投与は非経口、例えば注射溶液の形態で行うこともできる。錠剤は、有効成分（「有効成分」は式Ｉ、ＩＩ、Ｘｄ、またはＸｅに対応するものを含めた本発明の１個以上の化合物である）を医薬上許容される不活性な無機もしくは有機担体、希釈剤および／または賦形剤と混合することによって調製される。錠剤で使用できる賦形剤の例としてラクトース、トウモロコシ澱粉またはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩かある。ソフトゼラチンカプセル剤のために適した賦形剤の例として植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールがある。溶液およびシロップ剤の調製に適した賦形剤として水、ポリオール、ショ糖、転化糖およびグルコースがある。注射溶液に適した賦形剤として水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油がある。これらの医薬生成物はさらに防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、フレーバー剤、緩衝液、コーティング剤および抗酸化剤を含めることができる。非経口注射のための本発明の医薬組成物は、医薬上許容される滅菌水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液またはエマルジョンならびに使用に先立っての滅菌注射溶液もしくは懸濁液への復元のための滅菌粉末を含有する。また、有効成分はマイクロカプセル形態で作成することもできる。有効成分を用いる配合物の例を、以下に記載する。配合物１以下の成分を用いてハードゼラチンカプセル剤を調製する。（ｍｇ／カプセル）有効成分２５０．０澱粉３０５．０ステアリン酸マグネシウム５．０前記成分を混合し、560ｍｇの量をハードゼラチンカプセルに充填する。配合物２以下の成分を用いて錠剤配合物を調製する。（ｍｇ／錠剤）有効成分２５０．０マイクロクリスタリンセルロース４００．０コロイド状二酸化ケイ素１０．０ステアリン酸５．０成分をブレンドし、圧縮して各々が 665ｍｇの重量である錠剤を形成する。配合物３以下の成分を含む乾燥粉末吸入配合物を調製する。重量％有効成分５ラクトース９５有効混合物をラクトースと混合し、混合物を乾燥粉末吸入器具に添加する。配合物４各々が有効成分60ｍｇを含む錠剤を以下のように調製する。（ミリグラム）有効成分６０．０澱粉４５．０マイクロクリスタリンセルロース３５．０ポリビニルピロリドン（10％水溶液として）４．０カルボキシルメチル澱粉ナトリウム４．５ステアリン酸マグネシウム０．５タルク１．０合計１５０．０有効成分、澱粉およびセルロースをNo.20メッシュU.S.ふるいを通し、徹底的に混合する。ポリビニルピロリドンの溶液を得られた粉末と混合し、次いでこれを16メッシュU.S.ふるいに通す。生成した顆粒を50〜60℃で乾燥し、16メッシュ U.S.ふるいに通す。予めNo.30メッシュU.S.ふるいを通したカルボキシルメチル澱粉ナトリウム、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを次いで該顆粒に添加し、混合後、錠剤機で圧縮して各々が 150ｍｇ重量の錠剤を得る。配合物５各々が医薬80ｍｇを含むカプセル剤を以下のように調製する。（ミリグラム）有効成分８０．０澱粉１０９．０ステアリン酸マグネシウム１．０合計１９０．０有効成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムをNo.20メッシュU.S.ふるいを通し、190ｍｇの量をハードゼラチンカプセルに充填する。配合物６各々が有効成分 225ｍｇを含有する坐薬を以下のように調製する。有効成分２２５ｍｇ飽和脂肪酸グリセリドを加えて2000ｍｇとする。有効成分をNo.60メッシュU.S.ふるいを通し、必要であれば最小限の熱で予め溶融した飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。次いで、混合物を公称 2.0ｇ容量の坐薬モールドに注入し、冷却する。配合物７各々が 5.0mL用量当たり医薬50ｍｇを含む坐薬を以下のように作成する。有効成分５０．０ｍｇキサンタンガム４．０ｍｇカルボキシルメチルセルロースナトリウム（１１％）マイクロクリスタリンセルロース（８９％）５０．０ｍｇショ糖１．７５ｇ安息香酸ナトリウム１０．０ｍｇフレーバー剤適量着色剤適量精製水を添加して５．０mLとする。医薬、ショ糖およびキサンタンガムをブレンドし、No.10メッシュU.S.ふるいを通し、次いで、予め作成したマイクロクリスタリンセルロースおよびカルボキシルメチルセルロースナトリウムの水溶液と混合する。安息香酸ナトリウム、フレーバー剤、および着色剤をいくらかの水で希釈し、撹拌しつつ添加する。次いで十分な水を添加して所要容量とする。配合物８各々が医薬 150ｍｇを含有するカプセル剤を以下のように作成する。（ミリグラム）有効成分１５０．０澱粉４０７．０ステアリン酸マグネシウム３．０合計５６０．０有効成分、セルロース、澱粉およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、 No.20メッシュU.S.ふるいを通し、560ｍｇ量をハードゼラチンカプセルに充填する。治療の方法本発明は哺乳動物、特にヒトにおいて血栓症を治療する方法を提供し、該方法は治療上有効量の本発明の化合物をヒトまたは哺乳動物に投与することを含む。本発明の血小板凝集阻害剤は血栓形成を予防するのに治療上有用である。かかる治療に適する適応症は、限定するものではないが、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性不安定狭心症、一過性虚血発作および卒中、末梢血管病、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、血管形成術後の再狭窄および／または血栓症、頸動脈内膜切除、血管移植片吻合、および慢性心血管デバイス（例えば、身体導入カテーテルまたはシャント「体外循環デバイス」）を含む。これらの症候群は、血管壁での血小板活性化によって開始されると考えられる種々の狭窄および閉塞性血管障害を表す。ＰＡＩは、不安定狭心症および動脈塞栓または血栓症における動脈血栓形成の予防または早期克服、ならびに心筋梗塞（ＭＩ）およびＭＩ後の壁性血栓形成の治療または予防で使用できる。脳関連障害では、一過性虚血発作の治療または予防ならびに血栓発作または発作進展の治療が挙げられる。また、該ＰＡＩは、腎臓透析、心肺バイパス、血液灌流、および血漿交換療法の改良を含め、血小板凝集、塞栓形成、または体外循環における消費の予防で使用できる。ＰＡＩは血小板凝集、塞栓成形、または血管内デバイスに関連した消費を予防し、投与の結果、動脈内バルーンポンプ、心室アシストデバイス、および動脈カテーテルの利用性が改良される。また、ＰＡＩは深静脈血栓症、ＩＶＣ、腎臓静脈または門脈静脈血栓症、および肺静脈血栓症におけるような静脈血栓症の治療または予防で有用である。血栓性血小板減少症性紫斑病のような血小板消費が関連する種々の障害も治療可能である。加えて、本発明のＰＡＩは、血小板凝集を阻害することが望まれる多数の非治療的適用で使用できる。例えば、十分量の化合物を添加することによって、血小板および全血貯蔵を改良することができる。但し、その量は提案された貯蔵時間、貯蔵条件、貯蔵物質の最終使用等に依存して変化するであろう。好ましくは、本発明の化合物は医薬配合物の形態で投与される。かくして、本発明の化合物は適当な投与単位で経口、非経口、局所、及び直腸投与等、所望のように投与することができる。本明細書で用いる非経口なる語は、皮下、静脈内、動脈内、注射または注入技術を含むが、これらに限定されるものではない。「局所」なる語は経直腸および吸入によるもの、ならびに口および鼻の皮膚および粘膜のより通常の経路での投与を含む。本発明の医薬組成物における有効成分の現実の投与量レベルは、個々の患者に対する所望の治療的応答を達成するのに効果的である活性化合物の量を投与するように変化させることができる。選択された投与量レベルは個々の化合物の活性、投与経路、治療すべき疾患の重篤度、ならびに治療すべき患者のこれまでの疾患および既往歴に依存するであろう。しかしながら、所望の治療効果を達成するのに要するよりも低レベルで化合物の投与を開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に用量を増加させるのは当業者の技量の範囲内のものである。所望ならば、効果的な日用量を投与目的で多数の用量に、例えば１日当たり２〜４の別の用量に分割することができる。しかしながら、いずれかの特定の患者に対する特別の用量レベルは、体重、一般的健康状況、治療食、投与の時間および経路、他の薬物の併用、および治療すべき個々の病気の重篤度を含めた多数の因子に依存するであろうことは理解されるであろう。治療投与量の範囲は、１日当り約0.01〜約10,000ミリグラムであり、１〜300 ミリグラムが好ましい。当業者に明らかなごとく、本発明の範囲を逸脱することなく本発明の多くの修飾および変形がなされ得る。ここに記載した特別の態様は、例として提供したのみであり、本発明は、添付の請求の範囲によってのみ限定される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/445 Ａ６１Ｋ 31/445 31/47 31/47 Ｃ０７Ｃ 257/20 Ｃ０７Ｃ 257/20 Ｃ０７Ｄ 211/32 Ｃ０７Ｄ 211/32 213/82 213/82 217/24 217/24 311/58 311/58 311/70 311/70 333/38 333/38 401/12 ２１１ 401/12 ２１１ 405/12 ２１１ 405/12 ２１１ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ )，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者マーティネリ、マイケルジョンアメリカ合衆国 46254 インディアナ州インディアナポリスウィルトンウッドコート 5242 (72)発明者モーリン、ジョンマイケル、ジュニアアメリカ合衆国 46112 インディアナ州ブラウンスバーグローズローンアベニュ９ (72)発明者パール、ミヒャエルドイツ連邦共和国デー−22335 ハンブルクヒュンメルスビュッテラーキルヒェンベーク 11 (72)発明者ルーテル、ゲルトドイツ連邦共和国デー−21129 ハンブルクフィエツィッヒシュトイケン 53 アー (72)発明者ルターボリース、ケニスジェイムズアメリカ合衆国 46278 インディアナ州インディアナポリスバッフリッジコート 6747 (72)発明者ショッテン、テオドイツ連邦共和国デー−21444 フィアーホーフェンヒンテルムバッハ 34 (72)発明者シュテンツェル、ボルフガングドイツ連邦共和国デー−21465 ラインベクレルヒェンベーク８ (72)発明者バシィレフ、ロバートセオドールアメリカ合衆国 46208 インディアナ州インディアナポリスチェリーレーン 4651

Claims

【特許請求の範囲】１．式Ｉによって表される２個の縮合六員環ＡおよびＢから形成された核を有する二環式化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。［式中、環ＡおよびＢの二環核は以下の式(17)〜(21)よりなる群から選択され、Ｒ₃は１個以上の酸ラジカルを含む酸性基であり；ｎは０〜６の数であり；Ｒ₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏまたは＝Ｓから選択され（但し、もしＲ₀が＝Ｏまたは＝Ｓであれば、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうち１つのみが窒素となり得る）；ｍは０〜６の数であり；Ｒ₁₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏまたは＝Ｓから選択され（但し、１つのＲ₁₀のみが＝Ｏまたは＝Ｓであり得る）；連結基−（Ｌ）−は結合であるか又は炭素、窒素、硫黄および酸素よりなる群から選択される１〜10個の原子の二価の置換もしくは非置換鎖であり；及びＱは１個以上の塩基性ラジカルを含む塩基性基である。］２．式（Ｉｆ）によって表される請求項１記載の化合物。３．式（Ｉｇ）によって表される請求項１記載の化合物。４．式（Ｉｈ）によって表される請求項１記載の化合物。５．式（Ｉｉ）によって表される請求項１記載の化合物。６．環ＡおよびＢのオキソ置換二環核が以下の式(28)〜(30)よりなる群から選択される請求項１記載の化合物。７．酸性基Ｒ₃の酸性ラジカルが以下の式から選択される請求項１記載の化合物。８．Ｒ₃における酸性ラジカルが以下の群から選択される請求項１記載の化合物。９．Ｑがアミノ、イミノ、アミジノ、Ｎ−アルキルアミジン、Ｎ，Ｎ’−ジアルキルアミジン、Ｎ−アリールアミジン、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アミノグアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキリデンアミノ、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、アミド、チオアミド、ベンズアミジノ、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルボゾリル、カルボゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、およびアミノ、イミノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、またはアルキリデンアミノ基で置換された前記の基のいずれかよりなる群から選択される塩基性ラジカルを含む請求項１記載の化合物。 10．連結基−（Ｌ）−が下記の式によって表される基から選択される請求項１記載の化合物。 11．以下の式（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）および（Ｉａｈ）から選択される、２個の縮合六員環から形成される核を有する二環式化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。［式中、Ｒ₃は１個以上の酸ラジカルを含む酸性基であり；ｎは０〜６の数であり；Ｒ₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏまたは＝Ｓから選択され（但し、Ｒ₀が＝Ｏまたは＝Ｓであれば、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうち１つのみが窒素となり得る）；ｍは０〜６の数であり；Ｒ₁₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏまたは＝Ｓから選択され（但し、１つのＲ₁₀のみが＝Ｏまたは＝Ｓであり得る）；ｔは０〜３の数であり；Ｒ₂₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホから選択され；連結基−（Ｌ）−は結合であるか又は炭素、窒素、硫黄および酸素よりなる群から選択される１〜10個の原子の二価の置換もしくは非置換鎖であり；Ｄは５〜８個の環原子から形成された環であり、該環原子は独立して炭素、窒素、酸素または硫黄から選択され（但し、少なくとも２個のＤ環原子は炭素である）；ｗは１〜３の整数であり；およびＱ₁は塩基性ラジカルである。］ 12．Ｄ環がベンゼン、シクロヘプタジエン、シクロヘプタトリエン、シクロヘプタン、シクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロヘキサジエン、シクロヘプテン、シクロオクタジエン、シクロオクタン、シクオクタテトラエン、シクロオクテン、シクロペンタン、シクロペンテン、イミダゾール、イソオキサゾール、モルホリン、オキサゾール、ピペラジン、ピペリジン、ピラジン、ピラゾール、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、ピロリン、テトラヒドロピリジン、テトラヒドロピリミジン、１Ｈ−テトラゾール、チアゾリジン、チアゾール、チオピラン、１，３，５−トリアジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキセピン、ジオキソラン、フラン、オキソカン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チオフェン、およびテトラヒドロチオフェンよりなる群から選択される核から形成される請求項11記載の化合物。 13．Ｑ₁がアミノ、イミノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アミノグアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、アルキリデンアミノ、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、インドリジニル、イソインドリル、３Ｈ−インドリル、インドリル、１Ｈ−インダゾリル、プリニル、４Ｈ−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、４ａＨ−カルボゾリル、カルボゾリル、ベータ−カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ピリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、およびアミノ、イミノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、またはアルキリデンアミノ基で置換された前記の基のいずれかよりなる群から選択される請求項11記載の化合物。 14．Ｒ₂₀が塩素またはフッ素であって、ｔが１または２に等しい請求項11記載の化合物。 15．構造式（ＩＩＩｅ）によって表されるベンゾピランに基づく核を有する請求項１記載の化合物。 16．以下の式（ＶＩＩＩ）〜（ＶＩＩＩｉ）によって表される化合物または（ＶＩＩＩ）〜（ＶＩＩＩｉ）のうちいずれかの混合物よりなる群から選択される化合物、またはその医薬上許容される塩、溶媒和物もしくはプロドラッグ誘導体。 17．いずれか１つの実施例に実質的に記載された以下の式（Ｉａｆ）、（Ｉａｇ）および（Ｉａｈ）から選ばれる化合物の製造方法。［式中、Ｒ₃は１個以上の酸ラジカルを含む酸性基であり；ｎは０〜６の数であり；Ｒ₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏまたは＝Ｓから選択され（但し、Ｒ₀が＝Ｏまたは＝Ｓであれば、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうち１つのみが窒素となり得る）；ｍは０〜６の数であり；Ｒ₁₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏ及び＝Ｓから選択され（但し、１つのＲ₁₀のみが＝Ｏまたは＝Ｓであり得る）；ｔは０〜３の数であり；Ｒ₂₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホから選択され；連結基−（Ｌ）−は結合であるか又は炭素、窒素、硫黄および酸素よりなる群から選択される１〜10個の原子の二価の置換もしくは非置換鎖であり；Ｄは５〜８個の環原子から形成された環であり、該環原子は独立して炭素、窒素、酸素または硫黄から選択され（但し、少なくとも２個のＤ環原子は炭素である）；ｗは１〜３の整数であり；およびＱ₁は塩基性ラジカルである。］ 18．(i)１〜請求項17の二環式化合物を治療上有効な血小板凝集阻害量；および( ii)該化合物の医薬上許容される担体または希釈剤を含有する血小板凝集阻害性医薬配合物。 19．アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性虚血発作および卒中、末梢血管病、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、並びに血管形成術、頸動脈内膜切除および血管移植片吻合後の再狭窄の病理学的効果を緩和するのに用いる、請求項１〜請求項17のいずれか１項記載の二環式化合物、またはその医薬上許容される塩。 20．治療上有効な血小板凝集阻害量の請求項１記載の二環式化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む血小板凝集の阻害を行う方法。 21．糖タンパク質ＩＩｂ−ＩＩＩａ部位を請求項１記載の化合物と接触させることによるフィブリノーゲン結合を阻害する方法。 22．アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性虚血発作および卒中、末梢血管病、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、並びに血管形成術、頸動脈内膜切除および血管移植片吻合後の再狭窄の病理学的効果を緩和するためにヒトを含めた哺乳動物を治療する方法であって、請求項１記載の少なくとも１個の二環式化合物を哺乳動物に投与することを含む方法であって、該二環式化合物が該哺乳動物において糖タンパク質ＩＩｂ−ＩＩＩａ部位へのフィブリノーゲンの結合を阻害するのに有効な量で投与され、それにより該病理学的効果を阻害する、上記方法。 23．式（Ｘｄ）によって表される２個の縮合六員環ＡおよびＢから形成される核を有する二環式化合物のプロドラッグ誘導体。［式中、Ａ₁、Ａ₃、Ａ₄は独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され；Ａ₂は独立して炭素または窒素から選択され（但し、Ａ₂がＮであればＡ₂は空きの結合を１つ有し、また、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃およびＡ₄のうち少なくとも２つは炭素である）；Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₄は独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され；Ｂ₃は独立して炭素又は窒素から選択され（但し、Ｂ₃がＮであれば、Ｂ₃は空きの結合を１つ有し、また、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうち少なくとも２つは炭素である）；ｎは０〜６の数であり；Ｒ₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏ、又は＝Ｓから選択され（但し、Ｒ₀が＝Ｏまたは＝Ｓであれば、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうち１つのみが窒素となり得る）；ｍは０〜６の数であり；Ｒ₁₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏ、および＝Ｓから選択され（但し、１つのＲ₁₀のみが＝Ｏまたは＝Ｓとなり得る）；連結基−（Ｌ）−は結合であるか又は炭素、窒素、硫黄および酸素よりなる群から選択される１〜10個の原子の二価の置換または非置換鎖であり；Ｑ₂は（ｉ）塩基性基、または（ｉｉ）アシル化塩基性ラジカルを含む塩基性基から選択され；Ｒ₁₃は（ｉ）酸ラジカルを含む酸性基、または（ｉｉ）酸ラジカルのエステル誘導体を含む酸性基から選択される（但し、Ｑ₂はアシル化塩基性ラジカルを含む塩基性基であるとき、Ｒ₁₃は酸ラジカルのエステル誘導体を含む酸性基である）。］ 24．アシル化塩基性ラジカルのアシル化部分が式を有する請求項23記載の化合物。［式中、ＲはＣ₁−Ｃ₈アルキル、Ｃ₂−Ｃ₈アルケニル、アリール、Ｃ₇−Ｃ₁₂ 置換アリール、およびＣ₇−Ｃ₁₂アリールアルキル；およびＸは結合、Ｃ、Ｏ、ＳまたはＮである］ 25．以下の式（Ｘｆ）、（Ｘｇ）、（Ｘｈ）、（Ｘｉ）、（Ｘｋ）、（Ｘｌ）、（Ｘｍ）および（Ｘｎ）によって表される化合物よりなる群から選択されるプロドラッグ誘導体化合物。［式中、Ｒは−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔ、−ＯＰｒ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキルであり、Ｒ₁₅はＭｅ、ＥｔまたはＰｒである］ 26．以下の式（Ｘｏ）、（Ｘｑ）および（Ｘｒ）によって表される化合物よりなる群から選択されるプロドラッグ誘導体化合物。［式中、Ｒは−Ｈ、−ＯＭｅ、−ＯＥｔまたは−ＯＰｒであり、Ｘは−Ｃｌ、−Ｆまたは−Ｈであり、Ｒ₁₅はＭｅ、ＥｔまたはＰｒである］ 27．(i)請求項23記載の二環式化合物を治療上有効な血小板凝集阻害量；および( ii)該化合物の医薬上許容される担体または希釈剤；を含有する血小板凝集阻害性医薬配合物。 28．いずれか１つの実施例に関して実質的に記載された式（Ｘｄ）によって表される２個の縮合六員環ＡおよびＢから形成される核を有する二環式化合物のプロドラッグ誘導体の製造方法。［式中、Ａ₁、Ａ₃、Ａ₄は独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され；Ａ₂は独立して炭素又は窒素から選択され（但し、Ａ₂がＮであれば、Ａ₂は空きの結合を１つ有し、また、Ａ₁、Ａ₂、Ａ₃およびＡ₄のうち少なくとも２つは炭素である）；Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₄は独立して炭素、酸素、硫黄および窒素から選択され；Ｂ₃は独立して炭素又は窒素から選択され（但し、Ｂ₃がＮであれば、Ｂ₃は空きの結合を１つ有し、また、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうち少なくとも２つは炭素である）；ｎは０〜６の数であり；Ｒ₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、アミノ、置換アミノ、カルバモイル、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏ、又は＝Ｓから選択され（但し、Ｒ₀が＝Ｏまたは＝Ｓであれば、Ｂ₁、Ｂ₂、Ｂ₃およびＢ₄のうち１つのみが窒素となり得る）；ｍは０〜６の数であり；Ｒ₁₀は同一でも異なってもよく、独立して、水素、アルキル、ハロ置換アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アラルコキシ、カルボキシ、アシル、シアノ、ハロ、ニトロ、スルホ、＝Ｏ、および＝Ｓから選択され（但し、１つのＲ₁₀のみが＝Ｏまたは＝Ｓとなり得る）；連結基−（Ｌ）−は結合であるか又は炭素、窒素、硫黄および酸素よりなる群から選択される１〜10個の原子の二価の置換または非置換鎖であり；Ｑ₂は(i)塩基性基、または(ii)アシル化塩基性ラジカルを含む塩基性基から選択され；Ｒ₁₃は(i)酸ラジカルを含む酸性基、または(ii)酸ラジカルのエステル誘導体を含む酸性基から選択される（但し、Ｑ₂がアシル化塩基性ラジカルを含む塩基性基であるとき、Ｒ₁₃は、酸ラジカルのエステル誘導体を含む酸性基である）］ 29．治療上有効な血小板凝集阻害量の請求項23記載の二環式化合物を、それを必要とする哺乳動物に投与することからなる血小板凝集の阻害を行う方法。 30．糖タンパク質ＩＩｂ−ＩＩＩａ部位を請求項23記載の化合物と接触させることによるフィブリノーゲン結合を阻害する方法。 31．アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、急性心筋梗塞、慢性安定狭心症、不安定狭心症、一過性虚血発作および卒中、末梢血管病、動脈血栓症、子癇前症、塞栓症、並びに血管形成術、頸動脈内膜切除および血管移植片吻合後の再狭窄の病理学的効果を緩和するためにヒトを含めた哺乳動物を治療する方法であって、請求項23記載の少なくとも１個の二環式化合物を哺乳動物に投与することを含む方法であって、該二環式化合物が該哺乳動物において糖タンパク質ＩＩｂ− ＩＩＩａ部位へのフィブリノーゲンの結合を阻害するのに有効な量で投与され、それにより該病理学的効果を阻害する、上記方法。