JP4394442B2 - 抗炎症剤として有用なスピロ−ヒダントイン化合物 - Google Patents
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Description
本出願は、米国仮出願第60/326,361号(2001年10月1日出願)、米国仮出願第60/354,113号(2002年2月4日出願)、および米国仮出願第60/400,259号(2002年8月1日出願)(これらは本明細書の一部を構成する)の利益を主張する。
本発明は、スピロ−ヒダントイン化合物、該化合物を含有する医薬組成物、および炎症性疾患または免疫疾患を処置する際のそれらの化合物の使用法に関する。
細胞は、様々な生物学的な機能にとって重要である特異的で制御されたプロセスによって、他の細胞および基質と接着する。免疫系の適当な機能化は、接着性相互作用および細胞移動に依存する。免疫応答の重要な事象は、疾患部位への白血球の移動を含む。炎症性応答の間に、白血球は損傷部位に補充され、そして細胞相互作用群(これは、細胞と細胞、および細胞と基質との接着を含む)によって血管外遊出される。
本発明は、炎症性疾患または免疫疾患を処置するのに有用な、式(I):
上記式中、
LおよびKは独立して、OまたはSであり;
Zは、NまたはCR4bであり;
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Gは、TまたはMの位置で環Aと結合し、そして
(i)環Aの炭素原子と結合する場合には、Gは、結合、−O−、−N−、−S−、C1〜4アルキレン、C1〜4置換アルキレン、または二価のアルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、スルホニル、スルホンアミジル、アシルまたはアルコキシカルボニルから選ばれるか;あるいは、
(ii)環Aの窒素原子と結合する場合には、Gは、結合、C1〜4アルキレン、C1〜4置換アルキレン、二価のアシルもしくはアルコキシカルボニル、または二価のアルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、スルホニルもしくはスルホンアミジルから選ばれ、そして(ii)の場合には、各該G基は環Aと直結する炭素を少なくとも1つ有し;
Jは、−O−、−S−、−NR3−、−N=、−S(=O)−、−SO2−、−NHSO2−、置換もしくは無置換のC1〜3アルキレン、置換もしくは無置換のC2〜3アルケニレン、無置換のC1〜2ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレン直鎖内に1〜2個の炭素原子を有する置換ヘテロアルキレンであるか、あるいは、
Jは、存在せず、その結果環Aは3員環であり;
Tは、G−ArがTと結合する場合にはT1であり;そして、G−ArがMと結合する場合には、T2であり;
Mは、G−ArがMと結合する場合にはM1であり;そして、G−ArがTと結合する場合には、M2であり;
T1およびM1は、−N−および−C(R5)−から選ばれ;
J、MおよびTが3〜6員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロ環(ここで、該ヘテロ環Aの2個の隣接するヘテロ原子が、同時に−O−または−S−から選ばれることはない)を定義するように選ばれるという条件で、T2およびM2は、−O−、−S−、−N(R6)−、−N=、−S(=O)−、−SO2−、−NHSO2−、または−C(R7R8)−から選ばれ;
R2は、水素原子、アルキル、置換アルキル、OR12、NR12R13、C(=O)R12、CO2R12、C(=O)NR12R13、NR12C(=O)R13、NR12C(=O)OR13、S(O)pR13a、NR12SO2R13a、SO2NR12R13、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ;
R4a、R4bおよびR4cは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、SR14、OR14、NR14R15、NR14C(=O)R15、CO2R14、C(=O)R14、−C(=O)NR14R15、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選ばれ;
R3およびR6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、アルキルチオ、C(=O)H、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ;
R5、R7およびR8は、
(i)独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、アルキルチオ、C(=O)H、アシル、CO2H、アミド、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれるか、
(ii)R7およびR8が一緒になって、シクロアルキル、ヘテロ環、または酸素原子への二重結合(ケト(=O)基と定義する)を形成し得るか、あるいは、
(iii)R5またはR8の一方が、それぞれTとMの間またはMとJの間に二重結合が存在するように結合であり得て、その結果環Aは部分的に不飽和であり;
R12、R13、R14およびR15は、
(i)各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか、あるいは、
(ii)R12がR13と一緒になっておよび/またはR14がR15と一緒になって、ヘテロアリール、またはヘテロ環を形成し;
R13aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれ;そして、
pは、1または2である。
以下に、本明細書および特許請求の範囲において使用する用語の定義を示す。本出願中の基または用語について示す最初の定義は、特に断らなければ、個別にまたは別の基の一部として本明細書および特許請求の範囲中の該基または用語に適用する。
基:Ar、G、L、K、Z、T1、M1、T2、M2、R2、R4aおよびR4cは、本明細書で定義する通りであって、そしてJ基は、アルキレン基またはヘテロアルキレン基から選ばれ得る]
を有する化合物を提供し、該化合物は以下の具体的な例を含むが、これらに限定されない。
a)Design of Prodrugs, H. Bundgaard編 (Elsevier, 1985)、およびMethods in Enzymology, 42巻, 309-396頁, K. Widderら編 (Acamedic Press, 1985);
b)A Textbook of Drug Design and Development, Krosgaard-LarsenおよびH. Bundgaard編, 5章, 「Design and Application of Prodrugs」, H. Bundgaardによる, 113-191頁 (1991);および、
c)H. Bundgaardによる、Advanced Drug Delivery Reviews, 8巻, 1-38頁 (1992)。
これらは各々、本明細書の一部を構成する。
好ましい化合物は、式(I):
LおよびKは独立して、OまたはSであり;
Zは、NまたはCR4bであり;
Gは、結合であり;
Arは、TまたはMと直結し、式:
Jは、−O−、−S−、−NH−、−S(=O)−、−SO2−、−NHSO2−、場合により1〜2個のR9で置換されたC1〜3アルキレン、場合により1〜2個のR9で置換されたC2〜3アルケニレンもしくはC1〜2ヘテロアルキレンであり;
Tは、ArがTと結合する場合にはT1であり;そして、ArがMと結合する場合にはT2であり;
Mは、ArがMと結合する場合にはM1であり;そして、ArがTと結合する場合にはM2であり;
T1およびM1は、−N−または−CH−から選ばれ、そしてT2およびM2は、−O−、−S−、−NH−、−S(=O)−、−SO2−、−NHSO2−、−C(=O)−、または−CH2−から選ばれ;
但し、J、MおよびTは、4〜6員の飽和もしくは部分的に不飽和のシクロアルキル、または1〜2個のヘテロ原子を有するヘテロ環を定義するように選択し、ここで、該ヘテロ環の2個の隣接するヘテロ原子は同時に−O−または−S−から選ばれることはなく;
R1aおよびR1bは独立して、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、−C(=O)アルキル、−C(=O)NH(CH2)rCO2H、−C(=O)NH(CH2)rCO2(アルキル)、またはS(O)2アルキルから選ばれるか、あるいは、
フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシおよびヘテロアリールから選ばれ(ここで、各々のR1aおよびR1b基は、場合によりいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で1〜2個のC1〜4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキルおよび/または−C(=O)アルキルで置換されるか、あるいは2個のR1b基が互いに一緒になってまたは1個のR1bがR1aと一緒になって縮合ベンゾ環を形成する);
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、OR12、NR12R13、C(=O)R12、CO2R12、C(=O)NR12R13、NR12C(=O)R13、NR12C(=O)OR13、SR12、S(O)pR13a、NR12SO2R13a、SO2NR12R13、シクロアルキル、ヘテロ環、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ;
R4aおよびR4cは、ハロゲン、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、またはニトロであり;
R4bは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ、−CO2H、−C(=O)H、NH(アルキル)、N(アルキル)2、CO2アルキル、C(=O)アルキル、アルキルチオ、−C(=O)NH(CH2)rCO2H、−C(=O)NH(CH2)rCO2(アルキル)、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロ環であり、ここで、該アリール、ヘテロアリールまたはヘテロ環基の各々は場合により、1〜2個のハロゲン、C1〜4アルキル、OMe、CF3、CN、OCF3、CO2H、−C(=O)H、CO2アルキル、および/またはC(=O)アルキルで置換され;
R9は、−A1−Q−A2−R16であり;
A1は、結合、C1〜2アルキレン、またはC2〜3アルケニレンであり;
Qは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR17−、−C(=S)NR17−、−SO2−、−SO2NR17−、−CO2−、または−NR17CO2−であり;
A2は、結合、C1〜3アルキレン、C2〜3アルケニレン、−C1〜4アルキレン−NR17−、−C1〜4アルキレン−NR17C(=O)−、−C1〜4アルキレン−S−、−C1〜4アルキレン−SO2−、または−C1〜4アルキレン−O−から選ばれ、ここで、該A2アルキレン基は分枝または直鎖であり、そして場合により置換基(該置換基は、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−S(C1〜4アルキル)、NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2から選ばれる)で置換され;
R12およびR13は、(i)各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか;あるいは、(ii)一緒になってヘテロアリール、またはヘテロシクロを形成し;
R13aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり;
R16は、(i)水素、または場合により1〜3個の置換基(該置換基は、OR23、SR23、−CO2R23、−SO2(アルキル)、および/またはNR23aR23bである)で置換されたC1〜8アルキルもしくはC2〜8アルケニルから選ばれるか、あるいは、
(ii)フェニル、ナフチル、5〜10員の単環もしくは二環のヘテロアリール、4〜11員の単環もしくは二環のヘテロシクロ、3〜9員の単環もしくは二環のシクロアルキルから選ばれ、ここで各該R16環状基は場合により3個までのR18で置換され;
R17は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルから選ばれ;
R18は、−(CH2)qハロゲン、−(CH2)qニトロ、−(CH2)qシアノ、−(CH2)qハロアルキル、−(CH2)qハロアルコキシ、−(CH2)qSR24、C3〜7シクロアルキル、−SO2R24、−OR24、−(CH2)qCO2R24、−(CH2)qNR24R25 、−(CH2)qNHCO2R24、−C(=O)NH−SO2R24、−C(=O)(CH2)qNR24R25、−O(CH2)rNR24R25、−C(=O)R24、−(CH2)qR24、または場合によりCO2R24で置換された−C1〜4アルキルもしくは−C2〜4アルケニルから選ばれ;
R23、R23aおよびR23bは独立して、水素またはアルキルから選ばれ;
R24が−SO2R24におけるスルホニル基と結合する場合には、R24は水素でないとう条件で、R24は水素、アルキル、フェニル、ベンジル、C3〜7シクロアルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、または4〜7員のヘテロシクロから選ばれ、これらは場合により1〜2個の置換基(該置換基は、C1〜4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO2H、CO2C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−S(C1〜4アルキル)、アミノおよび/またはアミノC1〜4アルキルである)で置換され;
R25は、水素またはアルキルから選ばれ;
nは、0、1または2であり;
pは、1または2であり;
qは、0、1、2、3または4であり;そして、
rは、1、2、3または4である。
LおよびKは独立して、OまたはSであり;
Jは、−O−、−S−、−NH−、−S(=O)−、−SO2−、−NHSO2−、場合により置換されたC1〜3アルキレン、場合により置換されたC2〜3アルケニレン、または場合により置換されたC1〜2ヘテロアルキレンであり;
Tは、−N−または−CH−であり;
R1aは、ハロゲン、シアノ、または場合により置換されたフェニルもしくはヘテロアリールであり;
R1bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、−C(=O)アルキル、−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2H、もしくは−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2(アルキル);または、場合により1〜2個の置換基(該置換基は、C1〜4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、および/または−C(=O)アルキルである)で置換されたフェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシもしくはヘテロアリールから選ばれ;
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、O(C1〜4アルキル)、アミノ、NH(C1〜4アルキル)、N(アルキル)2、C(=O)H、C(=O)アルキル、CO2(アルキル)、SO2アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ;
R4aおよびR4cは、ハロゲン、アルキル、シアノ、トリフルオロメチル、またはニトロであり;そして、
nは、0、1または2である。
Jは、−CH2−、−CH2−CH(R9)−、または−CH2−N(R9)−であることがより好ましく、ここで、
R9は、−A1−Q−A2−R16であり;
A1は、結合、C1〜2アルキレン、またはC2〜3アルキレンであり;
Qは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR17−、−SO2−、−CO2−、または−NR17CO2−であり;
A2は、結合、C1〜2アルキレン、C2〜3アルケニレン、−C1〜4アルキレン−NR17−、−C1〜4アルキレン−NR17C(=O)−、−C1〜4アルキレン−S−、−C1〜4アルキレン−SO2−、または−C1〜4アルキレン−O−であって、該A2アルキレン基は分枝または直鎖であって、そして場合により−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−S(C1〜4アルキル)、NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2から選ばれる基で置換され;
R16は、
(a)水素、もしくは場合により1〜2個の置換基(該置換基は、OH、O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、NH2、−NH(C1〜4アルキル)、および/またはN(C1〜4アルキル)2である)で置換されたC1〜6アルキルもしくはC2〜6アルケニル、または、
(b)フラニル、インドリル、カルバゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリダジニル、C3〜7シクロアルキル、ピペラジニル、チアゾリル、モルホリニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、チエノピラゾリル、テトラヒドロキノリニル、もしくはキノリニル(ここで、各該環状R16基は場合により3個までのR18で置換される)
から選ばれ;
R17は、水素、低級アルキル、または置換低級アルキルから選ばれ;
R18は、−C1〜4アルキル、−S(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、−SO2(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−SO2−フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−(CH2)qCO2H、−(CH2)qCO2C1〜4アルキル、−(CH2)qNH2、−O(CH2)qCO2H、−CH=CH−CO2H、−CH=CH−CO2(アルキル)、−(CH2)qNH(アルキル)、−(CH2)qNHCO2アルキル、−(C=O)NH−SO2アルキル、−(CH2)qNH(ベンジル)、−(CH2)qN(アルキル)2、−O(CH2)rN(アルキル)2、−Oベンジル、−C(=O)(CH2)qNH2、−C(=O)(CH2)qNH(アルキル)、−C(=O)(CH2)qN(アルキル)2、−O(CH2)rNH2、−O(CH2)rNH(アルキル)、−O(CH2)rN(アルキル)2、−C(=O)ピリジル、−(CH2)qフェニル、−(CH2)qピリジル、−(CH2)qトリアゾリル、−(CH2)qテトラゾリル、−(CH2)qイミダゾリル、−(CH2)qピラゾリル、−(CH2)qチアモルホリニル、−(CH2)qモルホリニル、−(CH2)qチエニル、−(CH2)qピラジニルから選らばれ、ここで、各R18のアルキル基または環状基の各々は、場合により1〜2個の置換基(該置換基は、C1〜4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフロオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO2H、CO2C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−S(C1〜4アルキル)、アミノおよび/またはアミノC1〜4アルキルである)で置換され:
qは、0、1、2、3または4であり;そして、
rは、1、2、3または4である。
Jは、−(CR9aR9b)x−または−(CR9aR9b)y−NR9c−(CR9aR9b)z−(式中、yおよびzは合わせて2を越えないという条件で、xは1、2または3であり、yは0、1または2であり、そしてzは0、1または2である)であり;
T1は、−N−または−CH−であり;
R1aは、水素、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、OCF3、ヘテロシクロまたはヘテロアリールであり;
R1bは、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、または−C(=O)アルキルであり;
R2は、水素、C1〜4アルキル、アミノ、NH(C1〜4アルキル)、N(アルキル)2、C(=O)H、C(=O)C1〜4アルキル、CO2(C1〜4アルキル)、SO2C1〜4アルキル、C3〜6シクロアルキル、ヘテロ環、アリール、ヘテロアリール、または1〜3個の置換基(該置換基は、アミノ、NH(C1〜4アルキル)、N(アルキル)2、C(=O)H、C(=O)C1〜4アルキル、CO2H、CO2(C1〜4アルキル)、SO2C1〜4アルキル、SO3Hおよび/またはPO(OH)2である)で置換されたC1〜4アルキルから選ばれ;
R9aおよびR9bは各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、−C(=O)アルキル、−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2H、および/または−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2(アルキル)から選ばれるか、あるいは、R9aおよびR9bは一緒になってケト(=O)を形成し;
R9cは、ハロゲン、C1〜4アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、SO2R16、C(=O)R16、SO2NR16R17、CO2R16、−C(=S)NR16R17、C(=O)C(=O)R16、C(=O)NH(CH2)1〜4CO2H、−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2(アルキル)、フェニル、C3〜7シクロアルキル、または5〜6員のヘテロアリールもしくはヘテロシクロから選ばれ;
R16が−SO2R16の通りスルホニル基と結合する場合には、R16は水素ではないという条件で、R16およびR17は、水素、低級アルキル、置換アルキル、フェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、5〜6員のヘテロシクロ、または9から0員のアリールもしくはヘテロアリール(これらは場合により、1〜2個のC1〜4アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、アミノ、C1〜4アミノアルキル、C1〜4チオアルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、−CO2H、−CO2(アルキル)、−C(=O)H、−C(=O)アルキル、−C(=O)(CH2)qNH2、フェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、および/または5〜6員のヘテロシクロで置換される)から選ばれ;そして、
qは、0、1または2である。
R1aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、OCF3、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり;
R1bは、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、または−C(=O)アルキルであり;
R2は、水素またはC1〜4アルキルであり;
R9は、水素、C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、フェニル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、−(CH2)sフェニル、−(CH2)sテトラゾリル、−(CH2)sピリジル、−(CH2)sチエニル、−(CH2)sカルバゾリル、−(CH2)sインドリル、−(CH2)sフリル、−(CH2)sキノリル、−(CH2)sC3〜6シクロアルキル、−(CH2)sチアゾリル、−(CH2)sピロリル、−(CH2)sイミダゾリル、−(CH2)sイソキサゾリル、−(CH2)sベンゾフリル、−(CH2)sピラゾリル、−C(=O)H、−C(=O)(アルキル)、−C(=O)C1〜10アルキル、−C(=O)フェニル、−C(=O)ピペリジル、−C(=O)モルホリニル、−C(=O)C3〜6シクロアルキル、−C(=O)ピロリジニル、−C(=O)キノリル、−C(=O)イミダゾリル、−C(=O)ピラゾリル、−C(=O)チアゾリル、−C(=O)キノキサリニル、−C(=O)ピリジル、−C(=O)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジル、−C(=O)ベンゾチアゾリル、−C(=O)ベンゾトリアゾリル、−C(=O)ベンゾジオキサニル、−C(=O)ベンゾオキサジアゾリル、−C(=O)1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、−C(=O)チエノピラゾリル、−C(=O)(CH2)sテトラゾリル、−C(=O)(CH2)sピリジル、−C(=O)(CH2)sフェニル、−C(=O)(CH2)sピロリジニル、−C(=O)(CH2)sピペリジル、−C(=O)CH=CH(フェニル)、−C(=O)CH=CH(ピリジル)、−C(=O)CH2O(アルキル)、−C(=O)CH2S(アルキル)、−C(=O)CH2S(ピリジル)、−C(=O)CH2SO2(アルキル)、−C(=O)CH2SO2(フェニル)、−C(=O)CH2NH(フェニル)、−C(=O)CH2NH(ベンジル)、−C(=O)CH2NH(チアゾリル)、−C(=O)CH2NHC(=O)ピリジル、−C(=O)CH2NHC(=O)フェニル、−(CH2)tSO2(アルキル)、−(CH2)tSO2(フェニル)、−(CH2)tSO2(チエニル)、−(CH2)tSO2(イミダゾリル)、−(CH2)tSO2(フリル)、−(CH2)tSO2(ピロリル)、SO2NH(フェニル)、−C(=S)NH2、−C(=S)NH(アルキル)、−C(=S)NH(フェニル)、−(CH2)C(=O)ピロリジニル、−(CH2)C(=O)ピペリジル、−(CH2)C(=O)ピペラジニル、−CO2(アルキル)、−CO2(フェニル)、−CO2(ベンジル)、NHCO2(アルキル)、−(CH2)tC(=O)NH(フェニル)、−(CH2)tC(=O)NH(ピペリジル)、−(CH2)tC(=O)NH(チエニル)、−(CH2)tC(=O)NH(チアゾリル)、−(CH2)tC(=O)NH(C5〜6シクロアルキル)、−(CH2)tC(=O)NH(ベンジル)、−(CH2)tC(=O)NH(ピロリジニル)、−(CH2)tC(=O)NH(ピペラジニル)、−(CH2)tC(=O)NH2、−(CH2)tC(=O)NH(アルキル)、−(CH2)tC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)tC(=O)N(C1〜4アルキル)(フェニル)、−(CH2)tC(=O)N(C1〜4アルキル)(チエニル)、−(CH2)tC(=O)N(C1〜4アルキル)(チアゾリル)、−(CH2)tC(=O)N(C1〜4アルキル)(ベンジル)、または−(CH2)tC(=O)N(C1〜4アルキル)CO2(アルキル)から選ばれ、ここで、各R9の各々のアルキル基、アルケニル基または環状基は場合により3個までのR18で置換され;
R18は、−C1〜4アルキル、−S(C1〜4アルキル)、C3〜7シクロアルキル、−SO2(C1〜4アルキル)、−O(C1〜4アルキル)、−SO2−フェニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、−(CH2)qCO2H、−(CH2)qCO2C1〜4アルキル、−(CH2)qNH2、−O(CH2)qCO2H、−CH=CH−CO2H、−CH=CH−CO2(アルキル)、−(CH2)qNH(アルキル)、−(CH2)qNHCO2アルキル、−(C=O)NH−SO2アルキル、−(CH2)qNH(ベンジル)、−(CH2)qN(アルキル)2、−O(CH2)rN(アルキル)2、−Oベンジル、−C(=O)(CH2)qNH2、−C(=O)(CH2)qNH(アルキル)、−C(=O)(CH2)qN(アルキル)2、−O(CH2)rNH2、−O(CH2)rNH(アルキル)、−O(CH2)rN(アルキル)2、−C(=O)ピリジル、−(CH2)qフェニル、−(CH2)qピリジル、−(CH2)qトリアゾリル、−(CH2)qテトラゾリル、−(CH2)qイミダゾリル、−(CH2)qピラゾリル、−(CH2)qチアモルホリニル、−(CH2)qモルホリニル、−(CH2)qチエニル、−(CH2)qピラジニルから選ばれ、ここで、各R18の各々のアルキル基または環状基は場合により1〜2個のC1〜4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO2H、CO2C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−S(C1〜4アルキル)、アミノおよび/またはアミノC1〜4アルキルで置換され;
nは、0、1または2であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
rは、1、2、3または4であり;
sは、1、2、3または4であり;そして、
tは、0、1または2である。
本発明の化合物は、以下の反応式A〜Kに記載の典型的な反応によって製造することができる。これらの反応において典型的な試薬および方法を本明細書中、以下に示す。出発物質は、商業的に入手することができるかまたは当該分野の当業者によって容易に製造することができる。該全ての反応式において、基Z、K、L、Ar、J、T、M、R1、R2、R3、R4a、R4bおよびR4cは、特に断らなければ、式(I)の化合物について本明細書中に記載する通りである。R、R'、XおよびPで一般的に示す基、並びに溶媒、温度、圧力、所望する基を有する出発物質、および他の反応条件は、当該分野の当業者によって適宜、容易に選択することができる。
本発明の化合物および組成物は、LFA−1、Mac−1および/またはICAMsの拮抗薬および/またはインヒビターである。それらは、様々な炎症性疾患、並びにLFA−1、Mac−1および/またはICAMs、特にLFA−1:ICAM−1の作用に関する障害を処置するのに有用である。用語「白血球インテグリン/ICAM関連疾患」は本明細書中、参照を容易にするために、LFA−1、Mac−1および/またはICAM−1、ICAM−2もしくはICAM−3の作用またはレベルと関連する疾患または障害を意味するのに使用する。本明細書中で使用する用語「処置する」とは予防学的な使用および治療学的な使用を含み、従ってこのものは患者における白血球インテグリン/ICAM−関連疾患の症状の軽減、該疾患に関連する確認可能な処置(measurement)の改善、または該疾患もしくはその症状の防止を含む。用語「患者」とは哺乳動物を意味し、ヒトが好ましい。
ロシグリタゾン(rosiglitazone)およびピオグリタゾン(pioglitazone))、PPAR−アルファ拮抗薬、PPAR−ガンマ作動薬、PPARアルファ/ガンマ二重作動薬、SGLT2インヒビター、脂肪酸結合タンパク質(aP2)インヒビター(例えば、米国特許第09/519,079号(2000年3月6日出願)中に開示されたもの、および本譲受人へ譲渡されたもの)、グルカゴン様ペプチド−1(GLP−1)、グルカゴンホスホリラーゼおよびジペプチジルペプチダーゼIV(DP4)インヒビターと組み合わせて使用することもできる。
H1−ヒーラ(Hela)接着アッセイ
H1−ヒーラ細胞を、ベルセン(Gibco, Grand Island, NY)を用いてそれらの増殖フラスコから開放した。遠心分離後に、該細胞を増殖培地:DMEM(Gibco)、10%胎児ウシ血清(Hyclone, Logan, UT)、1%Pen−Strep(Gibco)および1%L−グルタミン(Gibco)中に再懸濁し、そして96ウェルプレート中に5,000細胞/ウェッルで培養のためにプレートした。
1日目に、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC)(3継代、Clonetics, San Diego, CA)を、EGMブレットキット(bulletkit)培地(Clonetics)を含有するT−75フラスコ中に増殖のために置いた。
以下の実施例は、本発明の化合物および出発物質の実施態様を例示するものであり、そしてこのものは本特許請求の範囲を限定することを意図するものではない。参照を容易にするために、以下の略号を本明細書において使用する。
略号
AlCl3は、塩化アルミニウムである。
Ac2Oは、無水酢酸である。
AcONaは、酢酸ナトリウムである。
bpは、沸点である。
CH3CNは、アセトニトリルである。
DCCは、ジシクロヘキシルカルボジイミドである。
DCEは、ジクロロエタンである。
DCMは、ジクロロメタンである。
DMAPは、4−ジメチルアミノピリジンである。
DIPEAまたはDIEAは、N,N−ジイソプロピルエチルアミンである。
DMEは、1,2−ジメトキシエタンである。
DMFは、ジメチルホルムアミドである。
EDCIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドである。
Et2Oは、ジエチルエーテルである。
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾールである。
EtOAcは、酢酸エチルである。
EtOHは、エタノールである。
gは、グラムである。
HClは、塩酸である。
KOHは、水酸化カリウムである。
K2CO3は、炭酸カリウムである。
Lは、リットルである。
LiAlH4は、水素化アルミニウムリチウムである。
MeCNは、アセトニトリルである。
MeOHは、メタノールである。
MgSO4は、硫酸マグネシウムである。
NaHは、水素化ナトリウムである。
Na2SO4は、硫酸ナトリウムである。
NaOHは、水酸化ナトリウムである。
NMPは、1−メチル−2−ピロリジノンである。
PBr3は、三臭化リンである。
(Ph3P)4Pdは、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)である。
PSは、ポリスチレンである。
SOCl2は、塩化チオニルである。
TEAは、トリエチルアミンである。
mgは、ミリグラムである。
mLは、ミリリットルである。
μLは、マイクロリットルである。
mmolは、ミリモルである。
μmolは、マイクロモルである。
molは、モルである。
mpは、沸点である。
RTは、室温である。
4−(4−ブロモフェニル)−4−オキソ酪酸
4−(4−ブロモフェニル)−4−オキシ酪酸メチルエステル
1−(4−ブロモフェニル)−ブタン−1,4−ジオール
1−ブロモ−4−(1,4−ジブロモブチル)ベンゼン
3−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オン
3−ブロモ−1−(4−ブロモフェニル)プロパン−1−オール
1−ブロモ−4−(3−ブロモ−1−クロロプロピル)ベンゼン
3−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソイミダゾリジン−4−オン
3−(3,5−ジクロロフェニル)−4−オキソ−2−チオキソイミダゾリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−4−オキソ−2−チオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソイミダゾリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
5−(4−ブロモフェニル)−5−オキソペンタン酸メチルエステル
1−(4−ブロモフェニル)−ペンタン−1,5−ジオール
1−ブロモ−4−(1,5−ジブロモペンチル)ベンゼン
(E)−4−[3−アセチル−1−(3,5−ジクロロフェニル)−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イリデンメチル]ベンゾニトリル
(E)−1−アセチル−5−(4−ブロモベンジリデン)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(E)−4−[1−(3,5−ジクロロフェニル)−3−メチル−2,5−ジオキソイミダゾリジン−4−イリデンメチル]−ベンゾニトリル
(1)3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−イミダゾール−2,4−ジオン(70g、0.27mol)、4−シアノベンズアルデヒド(53g、0.404mol)およびβ−アラニン(16.1g、0.181mol)の酢酸(1L)溶液を、32時間加熱還流した。該溶液を冷却し、そして50℃で1時間保った。次いで、そのものを35℃まで冷却し、そして不溶性物質をろ過によって回収して、上記の標題化合物(35.5g、0.095mmol)を得た。収率は35%。mp=236℃。
(E)−5−(4−ブロモベンジリデン)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1−メチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(E)−4−[1−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−3−メチル−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−4−イリデンメチル]ベンゾニトリル
2−ヒドロキシメチル−チアゾール−5−カルボン酸
2−ヒドロキシメチル−チアゾール−5−カルボン酸エチル
2−ブロモメチルチアゾール−4−カルボン酸エチル
5−ブロモメチルイソキサゾール−3−カルボン酸エチル
4−[(5S*,9R*)−7−ブロモアセチル)−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザ−スピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−安息香酸tert−ブチルエステル
4−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]安息香酸tert−ブチルエステル
5−o−トリル−1−トリチル−1H−テトラゾール
5−(2−ブロモメチル−フェニル)−1−トリチル−1H−テトラゾール
6−ヒドロキシメチル−ニコチン酸メチルエステル
6−ブロモメチル−ニコチン酸メチルエステル
4−(1H−テトラゾール−5−イル)−チオフェン−2−カルボキサアルデヒド
(5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
(1S*,4R*)−1−(4−ブロモフェニル)−7−(3,5−ジクロロフェニル)−5−メチル−5,7−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6,8−ジオン
(5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
(5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
(5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2−チオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−4−オン
(5R*,6S*)−6−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
4−[(5R*,6S*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−6−イル]ベンゾニトリル
(5R*,6S*)−6−ビフェニル−4−イル−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
(5R*,6S*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−6−(4'−フルオロビフェニル−4−イル)−1−メチル−1,3−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
4−[(5R*,6S*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカ−6−イル]−ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−1−アセチル−7−ベンジル−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]−ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−7−ベンジル−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
(5S*,9R*)−7−ベンジル−9−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
4−[(5S*,9R*)−7−ベンジル−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
化合物15を、HPLC(Chiralpak-ADカラム、溶媒系はヘキサン:MeOH:EtOHまたは二酸化炭素を使用する)を用いて、そのエナンチオマーである以下の実施例15Aおよび15Bに分割した。本発明の化合物をそれらのエナンチオマーに分割する多数の別方法が存在する。
4−[(5S,9R)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5R,9S)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
3−[(5S,9R)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−7−スルホニル]−安息香酸
3−[(5R,9S)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−7−スルホニル]−安息香酸
5−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]チオフェン−3−カルボン酸
5−[(5S,9R)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]チオフェン−3−カルボン酸
5−[(5R,9S)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]−チオフェン−3−カルボン酸
4−[(5S*,9R*)−7−ベンジル−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
5−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]チオフェン−3−カルボン酸
5−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]チオフェン−3−カルボン酸
3−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−エチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−7−スルホニル]安息香酸
3−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−7−スルホニル]安息香酸
4−[(5S*,9R*)−7−ベンジル−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−1−イル]酪酸エチルエステル塩酸塩
実施例56に記載の方法を用いて、以下の2つの実施例を、実施例12(100mg)をそれぞれ5−ブロモ−吉草酸エチルおよび6−ブロモ−カプロン酸エチルと反応させることによって製造した。
5−[(5S*,9R*)−7−ベンジル−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−1−イル]ペンタン酸エチルエステル塩酸塩
6−[(5S*,9R*)−7−ベンジル−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−1−イル]ヘキサン酸エチルエステル塩酸塩
ω−[(5S*,9R*)−7−ベンジル−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−1−イル]アルカン酸
[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]酢酸エチルエステル
[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]酢酸tert−ブチルエステル
[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]酢酸
(5S*,9R*)−7−ベンジル−9−(4−ブロモフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
(5S*,9R*)−7−ベンジル−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−9−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−9−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
5−[(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−9−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]チオフェン−3−カルボン酸
(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−7−(1−メチルエチル)−9−(4−ピリミジン−5−イル−フェニル)−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−2,4−ジオン
4−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]酪酸
5−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]ペンタン酸
[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]アセトアミド
実施例77に記載の実験方法を用いて、以下の実施例を製造した。
[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]−N−メチルアセトアミド
[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]−N,N−ジメチルアセトアミド
N−{5−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]チオフェン−3−カルボニル}メタンスルホンアミド
N−{4−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]ベンゾイル}メタンスルホンアミド
4−[(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−7−ピリミジン−2−イル−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−7−(6−クロロピリダジン−3−イル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−7−ピリジン−2−イル−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−1−アセチル−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]−4−オキソ−酪酸
5−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イル]−5−オキソ−ペンタン酸
4−[(5S*,9R*)−7−シクロプロピル−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1,7−ジメチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−7−(キノキサリン−6−カルボニル)−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−7−(2−ベンジルアミノ−アセチル)−3−(3,5−ジクロロ−フェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
{[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナン−7−カルボニル]アミノ}酢酸エチルエステル
4−[(5S*,9R*)−7−ベンジル−3−(2,6−ジクロロ−ピリジン−4−イル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]安息香酸
4−[(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−7−(2−1H−テトラゾール−5−イル−アセチル)−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル]ベンゾニトリル
4−{(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−7−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)エチル]−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル}ベンゾニトリル
4−{(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−7−[2−(1H−テトラゾール−5−イル)ベンジル]−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イル}ベンゾニトリル
6−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]ニコチン酸メチルエステル
6−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]ニコチン酸
4−[(5S*,9R*)−3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]ベンゾニトリル
4−{(5S*,9R*)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−7−[4−(1H−テトラゾール−5−イル)−チオフェン−2−イルメチル]−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−9−イルメチル]ベンゾニトリル
5−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]チオフェン−3−カルボン酸
5−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(2,6−ジクロロピリジン−4−イル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]チオフェン−2−カルボン酸
5−[(5S*,9R*)−9−(4−シアノフェニル)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−1−メチル−2,4−ジオキソ−1,3,7−トリアザスピロ[4.4]ノナ−7−イルメチル]チオフェン−3−カルボン酸メチルエステル
Claims (25)
- 式(I):
[式中、
LおよびKは独立して、OまたはSであり;
Zは、NまたはCR4bであり;
Arは、アリールまたはヘテロアリールであり;
Gは、TまたはMの位置で環Aと結合し、そして
(i)環Aの炭素原子と結合する場合には、Gは、結合、−O−、−N−、−S−、C1〜4アルキレン、置換C1〜4アルキレン、または二価のアルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、スルホニル、スルホンアミジル、アシルもしくはアルコキシカルボニルから選ばれるか;あるいは、
(ii)環Aの窒素原子と結合する場合には、Gは、結合、C1〜4アルキレン、置換C1〜4アルキレン、二価のアシルもしくはアルコキシカルボニル、または二価のアルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、スルホニルもしくはスルホンアミジルから選ばれ、そして(ii)の場合には、各該G基は環Aと直結する炭素原子を少なくとも1つ有し;
Jは、置換もしくは無置換のC1〜3アルキレン、置換もしくは無置換のC2〜3アルケニレン、無置換のC1〜2ヘテロアルキレン、ヘテロアルキレン直鎖内に1〜2個の炭素原子を有する置換ヘテロアルキレンであり;
Tは、G−ArがTと結合する場合にはT1であり;そして、G−ArがMと結合する場合には、T2であり;
Mは、G−ArがMと結合する場合にはM1であり;そして、G−ArがTと結合する場合には、M2であり;
T1およびM1は、−N−または−C(R5)−から選ばれ;
J、MおよびTが3〜6員の飽和または部分的に不飽和のシクロアルキルまたは1〜4個のヘテロ原子を有するヘテロ環(ここで、該ヘテロ環Aの2個の隣接するヘテロ原子は、同時に−O−または−S−から選ばれることはない)を定義するように選ばれるという条件で、T2およびM2は、−O−、−S−、−N(R6)−、−N=、−S(=O)−、−SO2−、−NHSO2−、または−C(R7R8)−から選ばれ;
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、OR12、NR12R13、C(=O)R12、CO2R12、C(=O)NR12R13、NR12C(=O)R13、NR12C(=O)OR13、S(O)pR13a、NR12SO2R13a、SO2NR12R13、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ;
R4a、R4bおよびR4cは独立して、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、ニトロ、シアノ、SR14、OR14、NR14R15、NR14C(=O)R15、CO2R14、C(=O)R14、−C(=O)NR14R15、アリール、ヘテロシクロ、シクロアルキル、またはヘテロアリールから選ばれ;
R6は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、アルキルチオ、C(=O)H、アシル、アミド、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリールまたはヘテロアリールから選ばれ;
R5、R7およびR8は、
(i)独立して、水素、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルケニル、置換アルケニル、アミノアルキル、アルキルチオ、C(=O)H、アシル、CO2H、アミド、アルコキシカルボニル、スルホニル、スルホンアミジル、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれるか;
(ii)R7およびR8は一緒になって、シクロアルキル、ヘテロ環、または酸素原子との二重結合(ケト(=O)基を定義する)を形成し得るか;あるいは、
(iii)R5またはR8の一方は、それぞれTおよびMの間、またはMおよびJの間に二重結合が存在するような結合であり得て、その結果環Aは部分的に不飽和であり;
R12、R13、R14およびR15は、
(i)各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか;あるいは、
(ii)R12がR13と一緒になっておよび/またはR14がR15と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロ環を形成し;
R13aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれ;そして、
pは、1または2であり;ここで、
該置換アルキルとは、ハロ、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、ニトロ、シアノ、オキソ(=O)、OR a 、SR a 、(=S)、−NR a R b 、−N(アルキル) 3 + 、−NR a SO 2 、−NR a SO 2 R c 、−SO 2 R c 、−SO 2 NR a R b 、−SO 2 NR a C(=O)R b 、SO 3 H、−PO(OH) 2 、−C(=O)R a 、−CO 2 R a 、−C(=O)NR a R b 、−C(=O)(C 1〜4 アルキレン)NR a R b 、−C(=O)NR a (SO 2 )R b 、−CO 2 (C 1〜4 アルキレン)NR a R b 、−NR a C(=O)R b 、−NR a CO 2 R b 、−NR a (C 1〜4 アルキレン)CO 2 R b 、=N−OH、=N−O−アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロおよび/またはヘテロアリールからなる群から選ばれる1、2または3個の置換基を有するアルキル基であって、ここで該R a およびR b は、水素、アルキル、アルケニル、CO 2 H、CO 2 (アルキル)、C 3〜7 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチルもしくは4〜7員のヘテロシクロ、または5〜6員のヘテロアリールから選ばれるか、あるいは同じ窒素原子と結合してヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し得て、そしてR c は、R a およびR b と同じ基から選ばれるが、水素ではなく;水素以外の場合のR a およびR b の各々、並びに各R c は、適宜R a 、R b および/またはR c のいずれかの利用可能な炭素原子または窒素原子上で結合した1〜3個の更なる置換基を有し、該置換基は、(C 1〜6 )アルキル、(C 2〜6 )アルケニル、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、CF 3 、O(C 1〜6 アルキル)、OCF 3 、C(=O)H、C(=O)(C 1〜6 アルキル)、CO 2 H、CO 2 (C 1〜6 アルキル)、NHCO 2 (C 1〜6 アルキル)、−S(C 1〜6 アルキル)、−NH 2 、NH(C 1〜6 アルキル)、N(C 1〜6 アルキル) 2 、N(CH 3 ) 3 + 、SO 2 (C 1〜6 アルキル)、C(=O)(C 1〜4 アルキレン)NH 2 、C(=O)(C 1〜4 アルキレン)NH(アルキル)、C(=O)(C 1〜4 アルキレン)N(C 1〜4 アルキル) 2 、C 3〜7 シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、ナフチル、4〜7員ヘテロシクロ、または5〜6員ヘテロアリールからなる群から選ばれ;
該置換アルケニル、該置換アルキレン、該置換C 1〜4 アルキレン、該置換C 1〜3 アルキレン、該置換C 2〜3 アルケニレンとはそれぞれ、置換アルキル基について上で定義する置換基の1〜3個で置換された、アルケニル、アルキレン、C 1〜4 アルキレン、C 1〜3 アルキレン、またはC 2〜3 アルケニレンであり;そして、
該置換ヘテロアルキレンとは、該ヘテロアルキレン鎖内の窒素原子または炭素原子の少なくとも1つが水素以外の基と結合しまたはそれで置換された、ヘテロアルキレン基であり、該ヘテロアルキレン鎖内の炭素原子は、置換アルキル基について上記する置換基から選ばれる基でまたは更なるアルキル基もしくは置換アルキル基で置換され得て、該ヘテロアルキレン鎖の窒素原子は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シアノまたはA 1 −Q−A 2 −R h から選ばれる基で置換され得て、ここで、A 1 は結合、C 1〜2 アルキレンまたはC 2〜3 アルケニレンであり、Qは結合、−C(=O)−、−C(=O)NR d −、−C(=S)NR d −、−SO 2 −、−SO 2 NR d −、−CO 2 −、または−NR d CO 2 −であり、A 2 は結合、C 1〜3 アルキレン、C 2〜3 アルケニレン、−C 1〜4 アルキレン−NR d −、−C 1〜4 アルキレン−NR d C(=O)−、−C 1〜4 アルキレン−S−、−C 1〜4 アルキレン−SO 2 −、または−C 1〜4 アルキレン−O−であり、ここで、該A 2 アルキレン基は分枝鎖または直鎖であって、このものは適宜置換アルキレンで定義するのと同様に置換され、R h は、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、またはシクロアルキルであり、そして、R d は、水素、アルキルまたは置換アルキルから選ばれ、但し、置換ヘテロアルキレンについて、A 1 、QおよびA 2 が各々結合である場合にはR h は水素でない。] - Gは、結合であり;
Arは、1〜3個のR1で置換されたアリールまたはヘテロアリールであり;
R1は、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR10、NR10R11、C(=O)R10、CO2R10、C(=O)NR10R11、NR10C(=O)R11、NR10C(=O)OR11、SR10、S(O)oR10a、NR10SO2R10a、NHCH(アルキル)CO2R10、SO2NR10R11、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ;
R10およびR11は、
(i)各々独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか;あるいは、
(ii)R10がR11と一緒になって、ヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し;
R10aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり;そして、
oは、1または2である、
請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - Jは、適宜1〜2個のR9で置換されたC1〜3アルキレン、C2〜3アルケニレン、またはC1〜2ヘテロアルキレンであり;
R9は、−A1−Q−A2−R16であり;
A1は、結合、C1〜2アルキレン、またはC2〜3アルケニレンであり;
Qは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR17−、−C(=S)NR17−、−SO2−、−SO2NR17−、−CO2−、または−NR17CO2−であり;
A2は、結合、C1〜3アルキレン、C2〜3アルケニレン、−C1〜4アルキレン−NR17−、−C1〜4アルキレン−NR17C(=O)−、−C1〜4アルキレン−S−、−C1〜4アルキレン−SO2−、または−C1〜4アルキレン−O−であり、ここで、該A2アルキレン基は分枝または直鎖であり、そして適宜CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−S(C1〜4アルキル)、NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2から選ばれる基で置換され;
R16は、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロから選ばれ;そして、
R17は、水素またはアルキルである、
請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - R16は、適宜1〜3個のR18で置換されたシクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれ;
R18は、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR20、NR20R21、C(=O)R20、CO2R20、C(=O)NR20R21、C(=O)NR20SO2R20a、NR20C(=O)R21、NR20C(=O)OR21、SR20、S(O)uR20a、NR20SO2R20a、NHCH(アルキル)CO2R20、SO2NR20R21、C3〜7シクロアルキル、フェニル、4〜7員のヘテロシクロ、または5〜6員のヘテロアリールから選ばれ、それらC3〜7シクロアルキル基、フェニル基、4〜7員のヘテロシクロ基、または5〜6員のヘテロアリール基は適宜1〜2個のR22で置換され;
R20およびR21は、水素、アルキル、アルケニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、4〜7員のヘテロシクロ、または5〜6員のヘテロアリールから選ばれるか;あるいは、
同じ窒素原子に結合して一緒になって、ヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し得て(ここで、R20およびR21の各々は、適宜1〜2個のR22で置換される);
R20aは、水素、アルキル、アルケニル、CO2H、CO2(アルキル)、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、4〜7員のヘテロシクロ、または5〜6員のヘテロアリールから選ばれ、ここで各R20aは、適宜1〜2個のR22で置換され;そして、
R22は、(C1〜4)アルキル、(C2〜4)アルケニル、ヒドロキシ、シアノ、CF3、O(C1〜4アルキル)、OCF3、C(=O)H、C(=O)(C1〜4アルキル)、CO2H、CO2(C1〜4アルキル)、NHCO2(C1〜4アルキル)、−S(C1〜4アルキル)、−NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(CH3)3 +、SO2(C1〜4アルキル)、C(=O)(C1〜4アルキレン)NH2、C(=O)(C1〜4アルキレン)NH(アルキル)、またはC(=O)(C1〜4アルキレン)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選ばれ、ここで、
該置換C 1〜6 アルキルとは、置換アルキル基について請求項1で定義する置換基の1〜3個で置換されたC 1〜6 アルキル基である、
請求項3記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - Arは、式:
T1およびM1は、−N−または−CH−から選ばれ;そして
T2およびM2は、O、S、NH、S(=O)、SO2、NHSO2、−C(=O)−、または−CH2−から選ばれ;
Jは、適宜1〜2個のR9、−(CH2)y−NH−、または−(CH2)y−NR9−で置換された−C2〜3アルキレンであり;
R1aおよびR1bは独立して、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、−C(=O)アルキル、−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2H、−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2(アルキル)、またはS(O)2アルキルから選ばれるか;
適宜置換された(ここで、置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、CO2アルキル、および/または−C(=O)アルキルである)フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールから選ばれるか;あるいは、
2個のR1b基が互いに一緒になってまたは1個のR1bがR1aと一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し;
R4aおよびR4cは、ハロゲン、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ニトロ、アリールオキシ、またはアリールチオから選ばれ;
R4bは、水素、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェニルオキシ、−CO2H、−C(=O)H、−NH(アルキル)、−N(アルキル)2、−CO2アルキル、−C(=O)アルキル、アルキルチオ、−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2H、−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2(アルキル)、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロであり、ここで、それらアリール基、ヘテロアリール基およびヘテロシクロ基の各々は適宜1〜2個のハロゲン、C1〜4アルキル、OMe、CF3、CN、OCF3、CO2H、C(=O)H、CO2アルキルおよび/またはC(=O)アルキルで置換され;
nは、0、1または2であり;そして、
yは、0、1または2である、
請求項4記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - R1aは水素またはシアノであって、そしてR4aおよびR4cは独立してハロゲン、アルキル、シアノ、トリフルオロメチルまたはニトロから選ばれる、請求項6記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。
- 式(Ie):
R1aおよびR1bは独立して、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、−C(=O)アルキル、−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2H、−C(=O)NH(CH2)1〜4CO2(アルキル)、またはS(O)2アルキルから選ばれ;
適宜置換された(ここで、該置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキルおよび/または−C(=O)アルキルである)フェニル、ベンジル、フェニルオキシ、ベンジルオキシ、またはヘテロアリールから選ばれ;あるいは、
2個のR1b基が互いに一緒になってまたは1個のR1bがR1aと一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し;そして、
nは、0、1または2である]
で示される請求項3記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - R1aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、OCF3、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、または−C(=O)アルキルであり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、またはCO2HもしくはCO2(C1〜4アルキル)で置換されたC1〜6アルキルであり;
R9は、水素、C1〜10アルキル、置換C1〜10アルキル、C2〜10アルケニル、置換C2〜10アルケニル、C3〜6シクロアルキル、フェニル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、−(CH2)sフェニル、−(CH2)sテトラゾリル、−(CH2)sピリジル、−(CH2)sチエニル、−(CH2)sカルバゾリル、−(CH2)sインドリル、−(CH2)sフリル、−(CH2)sキノリル、−(CH2)sC3〜6シクロアルキル、−(CH2)sチアゾリル、−(CH2)sピロリル、−(CH2)sイミダゾリル、−(CH2)sイソキサゾリル、−(CH2)sベンゾフリル、−(CH2)sピラゾリル、−C(=O)H、−C(=O)(アルキル)、−C(=O)C1〜10アルキル、−C(=O)フェニル、−C(=O)ピペリジル、−C(=O)モルホリニル、−C(=O)C3〜6シクロアルキル、−C(=O)ピロリジニル、−C(=O)キノリル、−C(=O)イミダゾリル、−C(=O)ピラゾリル、−C(=O)チアゾリル、−C(=O)キノキサリニル、−C(=O)ピリジル、−C(=O)−1,2,5,6−テトラヒドロピリジル、−C(=O)ベンゾチアゾリル、−C(=O)ベンゾトリアゾリル、−C(=O)ベンゾジオキサニル、−C(=O)ベンゾオキサジアゾリル、−C(=O)1,2,3,4−テトラヒドロキノリル、−C(=O)チエノピラゾリル、−C(=O)(CH2)sテトラゾリル、−C(=O)(CH2)sピリジル、−C(=O)(CH2)sフェニル、−C(=O)(CH2)sピロリジニル、−C(=O)(CH2)sピペリジル、−C(=O)CH=CH(フェニル)、−C(=O)CH=CH(ピリジル)、−C(=O)CH2O(アルキル)、−C(=O)CH2S(アルキル)、−C(=O)CH2S(ピリジル)、−C(=O)CH2SO2(アルキル)、−C(=O)CH2SO2(フェニル)、−C(=O)CH2NH(フェニル)、−C(=O)CH2NH(ベンジル)、−C(=O)CH2NH(チアゾリル)、−C(=O)CH2NHC(=O)ピリジル、−C(=O)CH2NHC(=O)フェニル、−(CH2)tSO2(アルキル)、−(CH2)tSO2(フェニル)、−(CH2)tSO2(チエニル)、−(CH2)tSO2(イミダゾリル)、−(CH2)tSO2(フリル)、(CH2)tSO2(ピロリル)、SO2NH(フェニル)、−C(=S)NH2、−C(=S)NH(アルキル)、−C(=S)NH(フェニル)、−(CH2)C(=O)ピロリジニル、−(CH2)C(=O)ピペリジル、−(CH2)C(=O)ピペラジニル、−CO2(アルキル)、−CO2(フェニル)、−CO2(ベンジル)、NHCO2(アルキル)、−(CH2)tC(=O)NH(フェニル)、−(CH2)tC(=O)NH(ピペリジル)、−(CH2)tC(=O)NH(チエニル)、−(CH2)tC(=O)NH(チアゾリル)、−(CH2)tC(=O)NH(シクロペンチル)、−(CH2)tC(=O)NH(シクロペンテニル)、−(CH2)tC(=O)NH(ベンジル)、−(CH2)tC(=O)NH(ピロリジニル)、−(CH2)tC(=O)NH(ピペラジニル)、−(CH2)tC(=O)NH2、−(CH2)tC(=O)NH(アルキル)、−(CH2)tC(=O)N(アルキル)2、−(CH2)tC(=O)N(C1〜4アルキル)(フェニル)、−(CH2)tC(=O)N(C1〜4アルキル)(チエニル)、−(CH2)tC(=O)N(C1〜4アルキル)(チアゾリル)、−(CH2)tC(=O)N(C1〜4アルキル)(ベンジル)、または−(CH2)tC(=O)N(C1〜4アルキル)CO2(アルキル)から選ばれ、ここで、各R9は適宜1〜2個のR18で置換され;
R18は、−(CH2)qハロゲン、−(CH2)qニトロ、−(CH2)qシアノ、−(CH2)qハロアルキル、−(CH2)qハロアルコキシ、−(CH2)qSR24、C3〜7シクロアルキル、−SO2R24、−OR24、−(CH2)qCO2R24、−(CH2)qNR24R25、−(CH2)qNHCO2R24、−C(=O)NH−SO2R24、−C(=O)(CH2)qNR24R25、−O(CH2)rNR24R25、−C(=O)R24、−(CH2)qR24、または適宜CO2R24で置換された−C1〜4アルキルもしくは−C2〜4アルケニルから選ばれ;
R24が−SO2R24のようにスルホニル基と結合する場合には、R24は水素でないとう条件で、R24は、水素、アルキル、フェニル、ベンジル、C3〜7シクロアルキル、5もしくは6員のヘテロアリール、または4〜7員のヘテロシクロから選ばれ、これらは適宜1〜2個の置換基(該置換基は、C1〜4アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、−CO2H、CO2C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−S(C1〜4アルキル)、アミノ、および/またはアミノC1〜4アルキルである)で置換され;
R25は、水素またはアルキルから選ばれ;
nは、0、1または2であり;
pは、1または2であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
rは、1、2、3または4であり;
sは、0、1、2、3または4であり;そして、
tは、1、2、3または4であり、ここで、
該置換C 1〜10 アルキルおよび該置換C 2〜10 アルケニルとはそれぞれ、置換アルキル基について請求項1で定義する置換基の1〜3個で置換された、C 1〜10 アルキル基およびC 2〜10 アルケニル基である、
請求項8記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - Jは、式:
A1は、結合、C1〜2アルキレン、またはC2〜3アルケニレンであり;
Qは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR17−、−SO2−、−CO2-、またはNR17CO2−であり;
A2は、結合、C1〜3アルキレン、C2〜3アルケニレン、−C1〜4アルキレン−NR17-、−C1〜4アルキレン−NR17C(=O)−、−C1〜4アルキレン−S−、−C1〜4アルキレン−SO2−、または−C1〜4アルキレン−O−であり、ここで、該A2アルキレン基は分枝または直鎖であり、そしてこのものは適宜CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−S(C1〜4アルキル)、NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2から選ばれる基で置換され;
R17は、水素またはアルキルであり;
R18およびR19は、水素、(C1〜6)アルキル、(C2〜6)アルケニル、CO2H、CO2(C1〜6アルキル)、C(=O)H、C(=O)(C1〜6アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)ハロアルキル、(C1〜4)ハロアルコキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(C1〜4アルキル)3 +、−C(=O)(CH2)NH2、−NHCO2(C1〜4アルキル)、−C(=O)NHSO2(C1〜4アルキル)、SO2(C1〜4アルキル)、フェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、または4〜7員のヘテロシクロから選ばれ、ここでR18基およびR19基は各々適宜、1または2個の(C1〜4)アルキル、(C2〜4)アルケニル、CO2H、CO2(C1〜4アルキル)、C(=O)H、C(=O)(C1〜4アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(C1〜4アルキル)3 +、−C(=O)(CH2)NH2、−NHCO2(C1〜4アルキル)、および/またはSO2(C1〜4アルキル)で置換され;
fは、0、1、2、または3であり;そして、
gは、−1、0、1、または2である、
請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - ZがCR4bである、請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。
- 式:
R1aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、OCF3、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、または−C(=O)アルキルであり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、またはCO2HもしくはCO2(C1〜4アルキル)で置換されたC1〜6アルキルであり;
R18は、(C1〜4)アルキル、CO2H、CO2(C1〜4アルキル)、C(=O)H、C(=O)(C1〜4アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)ハロアルキル、(C1〜4)ハロアルコキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(C1〜4アルキル)3 +、−C(=O)(CH2)NH2、−NHCO2(C1〜4アルキル)、−C(=O)NHSO2(C1〜4アルキル)、SO2(C1〜4アルキル)、チエニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選ばれ;
fは、0、1、2または3であり;そして、
nは、0または1である]
で示される請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - 式:
R1aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、OCF3、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、または−C(=O)アルキルであり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、またはCO2HもしくはCO2(C1〜4アルキル)で置換されたC1〜6アルキルであり;
R18は、(C1〜4)アルキル、CO2H、CO2(C1〜4アルキル)、C(=O)H、C(=O)(C1〜4アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)ハロアルキル、(C1〜4)ハロアルコキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(C1〜4アルキル)3 +、−C(=O)(CH2)NH2、−NHCO2(C1〜4アルキル)、−C(=O)NHSO2(C1〜4アルキル)、SO2(C1〜4アルキル)、チエニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選ばれ;
fは、0、1、2または3であり;そして、
nは、0または1である]
で示される請求項1記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - 式:
LおよびKは独立して、OまたはSであり;
Zは、NまたはCR4bであり;
Jは、−(CR9aR9c)xまたは−(CR9aR9c)y−NR9c−(CR9aR9b)z−から選ばれ、ここで、
yおよびZがあわせて2より大きくないという条件で、xは1、2または3であり、yは0、1または2であり、そしてzは0、1または2であり;
T1は、−N−または−CH−であり;
R1aおよびR1bは独立して、アルキル、置換アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR10、NR10R11、C(=O)R10、CO2R10、C(=O)NR10R11、NR10C(=O)R11、NR10C(=O)OR11、SR10、S(O)oR10a、NR10SO2R10a、NHCH(アルキル)CO2R10、SO2NR10R11、シクロアルキル、ヘテロシクロ、アリール、またはヘテロアリールから選ばれるか;あるいは、
2個のR1bが互いに一緒になってまたは1個のR1bがR1aと一緒になって、縮合ベンゾ環を形成し;
R2は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、またはヘテロアリールから選ばれ;
R4a、R4bおよびR4cは、ハロゲン、アルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アリールチオ、またはニトロから選ばれ;
R9aおよびR9bは各々独立して、水素、ハロゲン、C1〜4アルキル、ヒドロキシ、C1〜4アルコキシ、C1〜4ハロアルキル、C1〜4ハロアルコキシ、またはシアノから選ばれるか;あるいは、
R9aおよびR9bは一緒になって、ケト(=O)を形成し;
R9cは、水素またはA1−Q−A2−R16から選ばれ;
A1は、結合、C1〜2アルキレン、またはC2〜3アルケニレンであり;
Qは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR17−、−SO2−、−CO2−、または−NR17CO2−であり;
A2は、結合、C1〜3アルキレン、C2〜3アルケニレン、−C1〜4アルキレン−NR17−、−C1〜4アルキレン−NR17C(=O)−、−C1〜4アルキレン−S−、−C1−4アルキレン−SO2−、または−C1〜4アルキレン−O−であり、該A2アルキレン基は分枝または直鎖であって、適宜CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−S(C1〜4アルキル)、NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2から選ばれる基で置換され;
R10およびR11は(i)互いに独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロから選ばれるか;あるいは、(ii)R10はR12と一緒になってヘテロアリールまたはヘテロシクロを形成し;
R10aは、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロであり;
R16は、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロから選ばれ、各R16は適宜1〜3個のR18で置換され;
R17は、水素またはアルキルであり;
R18は、C1〜6アルキル、置換C1〜6アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、OR20、NR20R21、C(=O)R20、CO2R20、C(=O)NR20R21、C(=O)NR20SO2R20a、NR20C(=O)R21、NR20C(=O)OR21、SR20、S(O)uR20a、NR20SO2R20a、NHCH(アルキル)CO2R20、NH−(CH2)1〜4−CO2R20、SO2NR20R21、C3〜7シクロアルキル、フェニル、4〜7員のヘテロシクロ、または5もしくは6員のヘテロアリールから選ばれ、それらC3〜7シクロアルキル基、フェニル基、4〜7員のヘテロシクロ基、または5もしくは6員のヘテロアリール基は適宜1〜2個のR22で置換され;
R20およびR21は、水素、アルキル、アルケニル、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、4〜7員のヘテロシクロ、または5もしくは6員のヘテロアリールから選ばれるか、あるいは同じ窒素原子と結合する場合には一緒になってヘテロシクロまたはヘテロアリールを形成し、ここで、R20およびR21は各々適宜1〜2個のR22で置換され;
R20aは、アルキル、アルケニル、CO2H、CO2(アルキル)、C3〜7シクロアルキル、フェニル、ベンジル、フェニルエチル、ナフチル、4〜7員のヘテロシクロ、または5もしくは6員のヘテロアリールから選ばれ、各R20aは適宜1〜2個のR22で置換され;
R22は、(C1〜6)アルキル、(C2〜6)アルケニル、ヒドロキシ、シアノ、CF3、O(C1〜6アルキル)、OCF3、C(=O)H、C(=O)(C1〜6アルキル)、CO2H、CO2(C1〜6アルキル)、NHCO2(C1〜6アルキル)、−S(C1〜6アルキル)、−NH2、NH(C1〜6アルキル)、N(C1〜6アルキル)2、N(CH3)3 +、SO2(C1〜6アルキル)、C(=O)(C1〜4アルキレン)NH2、C(=O)(C1〜4アルキレン)NH(アルキル)、およびC(=O)(C1〜4アルキレン)N(C1〜4アルキル)2からなる群から選ばれ;
oおよびuは独立して、1または2であり;そして、
nは、0、1または2である]
で示される化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - R4aおよびR4cがクロロである、請求項15記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。
- R1aがシアノまたはハロゲンである、請求項15記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。
- R2は、水素、C1〜6アルキル、または置換C1〜6アルキルから選ばれ、ここで、該置換基は、アミノ、NH(C1〜4アルキル)、N(アルキル)2、C(=O)H、C(=O)C1〜4アルキル、CO2H、CO2(C1〜4アルキル)、SO2C1〜4アルキル、SO3H、および/またはPO(OH)2であり;
R4aおよびR4bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、シアノ、ハロC1〜4アルキル、またはハロC1〜4アルコキシから選ばれ;
Jは、−(CHR9c)x−、または−(CH2)y−NR9c−であり;
R9cは、A1−Q−A2−R16であり;
R16は、(a)水素、または適宜1〜2個の置換基(該置換基は、OH、O(C1〜4アルキル)、−CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、NH2、−NH(C1〜4アルキル)、および/またはN(C1〜4アルキル)2である)で置換されたC1〜6アルキルもしくはC2〜6アルケニル;または、
(b)フラニル、インドリル、カルバゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フェニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピリダジニル、C3〜7シクロアルキル、ピペラジニル、チアゾリル、モルホリニル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジル、キノキサリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサジアゾリル、チエノピラゾリル、テトラヒドロキノリニル、もしくはキノリニル
から選ばれ、ここで、
各該環状R16基は、適宜3個までのR18で置換され;
R17は、水素またはアルキルであり;そして、
R18は、水素、(C1〜6)アルキル、(C2〜6)アルケニル、CO2H、CO2(C1〜6アルキル)、C(=O)H、C(=O)(C1〜6アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)ハロアルキル、(C1〜4)ハロアルコキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(C1〜4アルキル)3 +、−C(=O)(CH2)NH2、−NHCO2(C1〜4アルキル)、SO2(C1〜4アルキル)、フェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、または4〜7員のヘテロシクロから選ばれ、ここで各R18基は適宜1〜2個の置換基(該置換基は、(C1〜4)アルキル、(C2〜4)アルケニル、CO2H、CO2(C1〜4アルキル)、C(=O)H、C(=O)(C1〜4アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(C1〜4アルキル)3 +、−C(=O)(CH2)NH2、−NHCO2(C1〜4アルキル)、および/またはSO2(C1〜4アルキル)である)で置換される、
請求項18記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - 式:
R1aは、シアノまたはハロゲンであり;
R1bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、または−C(=O)アルキルであり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、またはCO2HもしくはCO2(C1〜4アルキル)で置換されたC1〜6アルキルであり;
R18は、(C1〜4)アルキル、CO2H、CO2(C1〜4アルキル)、C(=O)H、C(=O)(C1〜4アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)ハロアルキル、(C1〜4)ハロアルコキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(C1〜4アルキル)3 +、−C(=O)(CH2)NH2、−NHCO2(C1〜4アルキル)、−C(=O)NHSO2(C1〜4アルキル)、SO2(C1〜4アルキル)、チエニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選ばれ;
fは、0、1、2または3であり;そして、
nは、0または1である]
で示される請求項19記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - 式:
R1aは、ハロゲン、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、OCF3、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1bは、ハロゲン、C1〜4アルキル、シアノ、ニトロ、−CO2H、−C(=O)H、−CO2アルキル、または−C(=O)アルキルであり;
R2は、水素、C1〜6アルキル、またはCO2HもしくはCO2(C1〜4アルキル)で置換されたC1〜6アルキルであり;
R18は、(C1〜4)アルキル、CO2H、CO2(C1〜4アルキル)、C(=O)H、C(=O)(C1〜4アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)ハロアルキル、(C1〜4)ハロアルコキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(C1〜4アルキル)3 +、−C(=O)(CH2)NH2、−NHCO2(C1〜4アルキル)、−C(=O)NHSO2(C1〜4アルキル)、SO2(C1〜4アルキル)、チエニル、テトラゾリル、トリアゾリル、ピラゾリル、またはイミダゾリルから選ばれ;
fは、0、1、2または3であり;そして、
nは、0または1である]
で示される請求項19記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物もしくはエナンチオマー。 - R9は、
A1は、結合、C1〜2アルキレン、またはC2〜3アルケニレンであり;
Qは、結合、−C(=O)−、−C(=O)NR17−、−SO2−、−CO2-、またはNR17CO2−であり;
A2は、結合、C1〜3アルキレン、C2〜3アルケニレン、−C1〜4アルキレン−NR17−、−C1〜4アルキレン−NR17C(=O)−、−C1〜4アルキレン−S−、−C1〜4アルキレン−SO2−、または−C1〜4アルキレン−O−であり、ここで、該A2アルキレン基は分枝または直鎖であり、そしてこのものは適宜CO2H、−CO2(C1〜4アルキル)、−S(C1〜4アルキル)、NH2、−NH(C1〜4アルキル)、または−N(C1〜4アルキル)2から選ばれる基で置換され;
R17は、水素またはアルキルであり;
R18およびR19は、水素、(C1〜6)アルキル、(C2〜6)アルケニル、CO2H、CO2(C1〜6アルキル)、C(=O)H、C(=O)(C1〜6アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、(C1〜4)ハロアルキル、(C1〜4)ハロアルコキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(C1〜4アルキル)3 +、−C(=O)(CH2)NH2、−NHCO2(C1〜4アルキル)、−C(=O)NHSO2(C1〜4アルキル)、SO2(C1〜4アルキル)、フェニル、C3〜7シクロアルキル、5〜6員のヘテロアリール、または4〜7員のヘテロシクロから選ばれ、ここでR18基およびR19基は各々適宜、1または2個の(C1〜4)アルキル、(C2〜4)アルケニル、CO2H、CO2(C1〜4アルキル)、C(=O)H、C(=O)(C1〜4アルキル)、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、(C1〜4)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NH2、NH(C1〜4アルキル)、N(C1〜4アルキル)2、N(C1〜4アルキル)3 +、−C(=O)(CH2)NH2、−NHCO2(C1〜4アルキル)、および/またはSO2(C1〜4アルキル)で置換され;
fは、0、1、2、または3であり;そして、
gは、−1、0、1、または2である、
請求項8記載の化合物、またはその医薬的に許容し得る塩、水和物、塩、水和物もしくはエナンチオマー。
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