JP2012510501A - 1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体、およびcb2受容体アゴニストとしてのこれらの使用 - Google Patents
1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体、およびcb2受容体アゴニストとしてのこれらの使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2012510501A JP2012510501A JP2011538997A JP2011538997A JP2012510501A JP 2012510501 A JP2012510501 A JP 2012510501A JP 2011538997 A JP2011538997 A JP 2011538997A JP 2011538997 A JP2011538997 A JP 2011538997A JP 2012510501 A JP2012510501 A JP 2012510501A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ylmethyl
- biphenyl
- dione
- imidazolidine
- fluoro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/74—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to other ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Description
R1は、H、(C1−6)アルキル(オキソ、OR4、COOR5、ハロゲンまたはCNで場合によって置換されている。)、(C2−6)アルケニル、(C2−6)アルキニル、(C3−6)シクロアルキルまたは(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、
R2およびR2’は独立して、Hもしくは(C1−3)アルキルであり、または
R2およびR2’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−5)−シクロアルキル基を形成し、
R3は、Hまたは1個から4個のF置換基を表し、
Yは、
Xは、CHR6、CF2、O、S、SOまたはSO2を表し、
R4およびR5は、(C1−6)アルキルであり、
R6は、H、OR7またはCNであり、
R7は、(C1−3)アルキルであり、
R8は、O、S、SOおよびSO2から選択されるヘテロ原子を含む(C5−7)シクロアルキルであり、
R9は、Hまたは(C1−4)アルキルであり、
oおよびmは、置換基Y−CH2のオルト位またはメタ位を表す。]
または薬学的に許容されるこの塩を提供する。
(C1−3)アルキルという用語は同様に、プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルのように、1−3個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルキル基を意味する。
(C2−6)アルケニルという用語は、例えば4−ヘキセニル、ブト−2−エニル、1−メチレンプロピル、2−プロペニル(アリル)およびエテニル(ビニル)など、2−6個の炭素原子を有する分枝または非分枝のアルケニル基を意味する。
(C2−6)アルキニルという用語は、4−ヘキシニル、2−ブチニルおよびエチニルのように、分枝または非分枝のアルキニル基を意味する。
(C3−6)シクロアルキルという用語は、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルのように、3−6個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
(C3−5)シクロアルキルという用語は、シクロペンチル、シクロブチルおよびシクロプロピルのように、3−5炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
(C5−7)シクロアルキルという用語は、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルのように、5−7個の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味する。
ハロゲンという用語は、F、Cl、BrまたはIを意味する。好ましいのはFである。
一実施形態において、本発明は、請求項1に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体[式中、Yは
R1は、H、(C1−6)アルキル(オキソ、OR4、COOR5、ハロゲンまたはCNで場合によって置換されている。)、(C2−6)アルケニル、(C2−6)アルキニル、(C3−6)シクロアルキルまたは(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、
R2およびR2’は独立して、Hもしくは(C1−3)アルキルであり、または
R2およびR2’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−5)−シクロアルキル基を形成し、
R3は、Hまたは1個から4個のF置換基を表し、
Xは、CHR6、CF2、O、S、SOまたはSO2を表し、
R4およびR5は、(C1−6)アルキルであり、
R6は、H、OR7またはCNであり、
R7は、(C1−3)アルキルであり、
oおよびmは、アミノメチレン置換基のオルト位またはメタ位を表す。]
または薬学的に許容されるこの塩に関する。
この実施形態に従った本発明のさらに好ましい化合物において、R1は、(C1−6)アルキル(Fで場合によって置換されている。)、(C3−6)シクロアルキルまたは(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、R2およびR2’は、Hである。より好ましいのは、XがCH2、CF2またはOである化合物である。
−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−プロピル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−イソブチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−ブチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチルメチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−アリル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−プロパ−2−イニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2−フルオロ−エチル)−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2−メトキシ−エチル)−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−((2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−酢酸メチルエステル;
−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−(2−オキソ−ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピルメチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−アリル−1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチルメチル−1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(4’−フルオロ−3’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリ−ジン−2,4−ジオン;
−1−(4’−(3−シクロプロピルメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−カルボニトリル;
−3−シクロプロピルメチル−1−(2’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(3’−(チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−イソブチル−1−(3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4’−フルオロ−3’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(2’−フルオロ−5’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(2’−フルオロ−3’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチルメチル−1−(3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−(3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4’−フルオロ−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−(2’−フルオロ−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(2’−フルオロ−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(3’−フルオロ−5’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピルメチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピルメチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−((4’−フルオロ−3’−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(S)−3−(シクロプロピルメチル)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(R)−3−(シクロプロピルメチル)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(シクロプロピルメチル)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−((3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(R)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(S)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(R)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(S)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;および
−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンまたは薬学的に許容されるこれらの塩である。
代替経路において、非置換イミダゾリジン−2,4−ジオン環は、イソシアネートとのカルバモイル化によって式19の4−ブロモベンジル化アミノ酸エステル誘導体の段階の初期で導入して中間体20にし、閉環反応によって1−(4−ブロモベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体21を得ることができ、この後、上記の鈴木カップリング反応を用いて中間体22にし、還元的アミノ化によるアミン部分Yの導入で置換ビフェニル部分を構築することができる。式23に従って、生じる本発明の化合物は、適切なR1−ハロゲン化物を用いるアルキル化によって式Iのさらなる化合物を調製するのに使用することができる。
純粋な立体異性体が得られる不斉合成またはキラル分離のための方法は、当技術分野においてよく知られており、例えばキラル誘導を用いる合成、もしくは市販されているキラル基質から出発する合成、または例えばキラル媒体上のクロマトグラフィーを使用するもしくはキラル対イオンを用いる結晶化による立体異性体の分離である。
機能的応答を測定するため、CB2またはCB1受容体遺伝子、好ましくはヒト受容体をコードする単離DNAは、適当な宿主細胞中に発現される。こうした細胞はチャイニーズハムスター卵巣細胞であってよいが、他の細胞も適当である。好ましくは、該細胞は哺乳動物起源である。
別法として、発現されたCB2またはCB1受容体を含有する単離細胞膜を使用することにより、化合物の結合を測定することができる。
結合の測定のため、放射活性または蛍光標識化合物を使用することができる。最も広範に使用される放射標識カンナビノイドプローブは、CB1およびCB2結合部位に対しておよそ同等の親和性を有する(3H)CP55940である。
該化合物は、COX−2選択的阻害剤を含めて、他の薬物、例えばオピオイドおよび非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)などの鎮痛薬と併せて使用することもできる。
2−アミノ−N−シクロプロピル−アセトアミド塩酸塩。
ii)2M塩酸水溶液(10ml)を、前のステップで得られた生成物(2.2g、10.3mmol)のジオキサン(25ml)中溶液に添加した。2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。メタノール/ジエチルエーテルからの結晶化により、2−アミノ−N−シクロプロピル−アセトアミド塩酸塩(1.3g)を得た。
1H NMR(400MHz,MeOD):δ 3.62(s,2H)、2.76−2.74(m,1H)、0.75(m,2H)、0.52(m,2H)。
2−アミノ−N−シクロプロピルメチル−アセトアミドトリフルオロアセテート。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.27(s,1H)、8.17(s,2H)、3.88(s,2H)、3.12(d,J=6.8Hz,2H)、0.99(m,1H)、0.53(m,2H)、0.23(m,2H)。
1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−プロピル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
ii)前のステップで得られた生成物(2g、9.4mmol)の乾燥ジクロロメタン(100ml)中溶液を脱気し、窒素で2回洗い流した。溶液を−15℃に窒素下で冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.73ml、9.4mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.65ml、9.4mmol)添加し、反応混合物を10分間−15℃で、続いて2時間0℃で撹拌した。水を添加し、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、メタンスルホン酸4’−ホルミル−ビフェニル−2−イルメチルエステル(2.85g)が得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
iii)前のステップで得られた生成物(2.85g、9.8mmol)およびモルホリン(3.46ml、39.3mmol)の乾燥ジオキサン(180ml)中溶液を、50℃で6時間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、2’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−カルバルデヒド(2.32g)を得た。
iv)グリシンメチルエステル塩酸塩(0.29g、2.31mmol)の乾燥メタノール(7.5ml)中溶液を、前のステップで得られた生成物(0.5g、1.78mmol)のTHF(7.5ml)中溶液に、滴下により添加した。室温で10分撹拌した後、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムを添加した。室温で17時間撹拌した後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、(2’−((モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)アミノ)酢酸メチルエステル(338mg)を得た。
v)前のステップで得られた生成物(715mg、2.02mmol)のジオキサン/水(11ml、1:1)中懸濁液に、カリウムイソシアネート(245mg、3.03mmol)および酢酸(0.37ml、6.46mmol)を添加した。室温で2.5時間撹拌した後、反応混合物を、水の添加によってクエンチした。水性相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮することにより、(1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)ウレイド)酢酸メチルエステル(714mg)が得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
vi)ナトリウムメトキシド(108mg、1.99mmol)を、前のステップで得られた生成物(396mg、1.0mmol)の乾燥メタノール(7ml)中溶液に添加した。室温で5時間撹拌した後、反応混合物を、水の添加によってクエンチし、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(304mg)を得た。
vii)炭酸カリウム(85mg、0.62mmol)および1−ブロモプロパン(50.5mg、0.41mmol)を、前のステップで得られた生成物(75mg、0.20mmol)のDMF(2ml)中溶液に添加した。室温で20時間撹拌した後、反応混合物を、水の添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取用HPLCにより、1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−プロピル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(30.1mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.52(m,1H)、7.42(m,2H)、7.22−7.38(m,5H)、4.62(s,2H)、3.80(s,2H)、3.64(t,J=4.7Hz,4H)、3.52(m,2H)、3.38(s,2H)、2.38(t,J=4.8Hz,4H)、1.65−1.73(m,2H)、0.98(t,J=7.1Hz,3H)。
実施例2、ステップviiに記載されているものと類似の手順に従って、1−(2’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(実施例2、ステップvi)を出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
3A:3−イソブチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.42(m,2H)、7.21−7.38(m,5H)、7.52(m,1H)、4.62(s,2H)、3.82(s,2H)、3.65(t,J=4.6Hz,4H)、3.39(d,2H)、3.38(s,2H)、2.38(t,J=4.3Hz,4H)、2.04−2.19(m,1H)、0.94(d,J=6.6Hz,4H)。
3B:3−ブチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.52(m,1H)、7.42(m,2H)、7.22−7.36(m,5H)、4.62(s,2H)、3.80(s,2H)、3.66(t,J=4.6Hz,4H)、3.57(t,J=7.2Hz,2H)、3.38(s,2H)、2.38(t,J=4.6Hz,4H)、1.55−1.69(m,2H)、1.31−1.42(m,2H)、0.96(t,J=7.2Hz,3H)。
3C:3−シクロブチルメチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.52(m,1H)、7.41(m,2H)、7.21−7.38(m,5H)、4.62(s,2H)、3.79(s,2H)、3.65(t,J=4.5Hz,4H)、3.59(d,J=7.3Hz,2H)、3.38(s,2H)、2.67−2.79(m,1H)、2.38(t,J=4.3Hz,4H)、2.01−2.19(m,2H)、1.76−1.92(m,4H)。
3D:3−アリル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.53(m,1H)、7.40(m,2H)、7.22−7.37(m,5H)、5.82−5.94(m,1H)、5.21−5.31(m,2H)、4.63(s,2H)、4.19(t,J=1.1Hz,2H)、3.81(s,2H)3.64(t,J=4.7Hz,4H)、3.38(s,2H)、2.38(t,J=4.6Hz,4H)。
3E:1−(2’−モルホリン−4−イルメチル−ビフェニル−4−イルメチル)−3−プロパ−2−イニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.51(m,1H)、7.42(m,2H)、7.22−7.36(m,5H)、4.63(s,2H)、4.34(d,J=2.5Hz,2H)、3.83(s,2H)、3.63(t,J=4.4Hz,4H)、3.38(s,2H)、2.38(t,J=4.2Hz,4H)、2.27(t,J=2.4Hz,1H)。
3F:3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.52(m,1H)、7.43(m,2H)、7.22−7.37(m,5H)、6.07(t t,J=4.3Hz,1H)、6.07(t t,J=4.3Hz,1H)、3.90(t d,J=4.6Hz,2H)、3.88(s,2H)、3.63(t,J=4.6Hz,4H)、3.38(s,2H)、2.38(t,J=4.3Hz,4H)。
3G:3−(2−フルオロ−エチル)−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.51(m,1H)、7.42(m,2H)、7.22−7.37(m,5H)、4.63(s,2H)、4.63(d t,J=4.1Hz,2H)、3.90.(d t,J=2.1Hz,2H)、3.84(s,2H)、3.64(t,J=4.6Hz,4H)、3.39(s,2H)、2.38(t,J=4.1Hz,4H)。
3H:3−(2−メトキシ−エチル)−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.51(m,1H)、7.42(m,2H)、7.23−7.37(m,5H)、4.63(s,2H)、3.62(d,J=5.4Hz,2H)、3.65(t,J=4.9Hz,4H)、3.73(t,J=5.9,5.4Hz,2H)、3.82(s,2H)、3.39(s,3H)、3.38(s,2H)、2.38(t,J=4.0Hz,4H)。
3I:3−((2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−酢酸メチルエステル。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.51(m,1H)、7.43(m,2H)、7.21−7.39(m,5H)、4.66(s,2H)、4.32(s,2H)、3.90(s,2H)、3.79(s,3H)、3.66(t,J=4.5Hz,4H)、3.38(s,2H)、2.38(t,J=3.2Hz,4H)。
3J:1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−(2−オキソ−ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.51(m,1H)、7.42(m,2H)、7.23−7.37(m,5H)、4.65(s,2H)、4.37(s,2H)、3.91(s,2H)、3.64(t,J=4.4Hz,4H)、3.38(s,2H)、2.54(m,2H)、2.38(t,J=4.5Hz,4H)、1.13(t,J=7.4Hz,3H)。
3K:3−シクロプロピルメチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.51(dd,J=6.8Hz,1H)、7.43(d,J=7.8Hz,2H)、7.28(d,J=7.8Hz,2H)、7.22−7.36(m,3H)、4.63(s,2H)、3.82(s,2H)、3.64(t,J=4.9Hz,4H)、3.42(d,J=7.8Hz,2H)、3.37(s,2H)、2.36(t,J=4.9Hz,4H)、1.21(m,1H)、0.52(m,2H)、0.38(m,2H)。
1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
ii)前のステップで得られた生成物(2.8g、10.8mmol)のジオキサン/水(1:1、60ml)中溶液に、カリウムイソシアネート(1.32g、16.3mmol)および酢酸(1.98ml、34.6mmol)を添加した。室温で1時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加した。沈殿物を回収し、乾燥させることにより、(1−(4−ブロモ−ベンジル)ウレイド)酢酸メチルエステル(2.9g)が白色粉末として得られた。
iii)前のステップで得られた生成物(2.8g、9.4mmol)の乾燥メタノール(50ml)中溶液に、ナトリウムメトキシド(1.0g、18.9mmol)を窒素雰囲気下で添加した。2時間室温で撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水を添加し、0℃に冷却した。沈殿物を回収し、乾燥させることにより、1−(4−ブロモ−ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(3.7g)が得られた。生成物をさらに精製することなく以下のステップで使用した。
iv)3−ホルミルフェニルボロン酸(125mg、0.84mmol)、炭酸水素ナトリウム(94mg、1.12mmol)および(Ph3P)4Pd(32mg、0.028mmol)を含有する、前のステップで得られた生成物(150mg、0.56mmol)の2−メトキシエタノール/H2O(1/1:100ml)中溶液を、還流下にて18時間窒素雰囲気下で加熱した。冷却した後、反応混合物をジカライト上で濾過し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、4’−(2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−カルバルデヒド(365mg)を得た。
v)前のステップで得られた生成物(352mg、1.20mmol)の乾燥メタノール(10ml)中溶液に、粉砕モレキュラーシーブ(3Å)およびトリエチルアミン(0.252ml、1.80mmol)を窒素雰囲気下で添加した。15分間室温で撹拌した後、ジフルオロピペリジン塩酸塩(377mg、2.39mmol)を少量ずつ添加した。18時間室温で撹拌した後、水素化ホウ素ナトリウム(過剰)を、激しく撹拌しながら反応混合物に少量ずつ添加した。濃厚スラリーを濾過し、残渣を塩化メチレンおよびメタノールで完全に洗浄した。濾液を減圧下で濃縮することにより、茶色固体物質が得られ、これを酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(342mg)を得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.60(d,J=7.8Hz,2H)、7.53(s,1H)、7.48(d,J=7.8Hz,1H)、7.41(t,J=7.8Hz,1H)、7.34(d,J=7.8Hz,2H)、7.32(d,J=7.8Hz,1H)、4.58(s,2H)、3.84(s,2H)、3.61(s,2H)、2.48(t,J=5.4Hz,4H)、2.00(m,4H)。
実施例2、ステップviiに記載されているものと類似の手順に従って、1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(実施例4、ステップv)を出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
5A:3−アリル−1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
(m/z)=440(M+H) +
5B:3−シクロブチルメチル−1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
(m/z)=468(M+H) +
3−シクロプロピル−1−(4’−フルオロ−3’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
ii)前のステップで得られた生成物(10g、41.0mmol)のジクロロメタン(100ml)中懸濁液に、トリエチルアミン(17.1ml、123mmol)、シクロプロピルアミン(4.26ml、61.5mmol)およびPyBOP(21.3g、41.0mmol)を添加した。室温で18時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、2−(4−ブロモ−ベンジルアミノ)−N−シクロプロピル−アセトアミド(9.3g)を得た。
iii)前のステップで得られた生成物(8g、28.3mmol)のアセトニトリル(200ml)中溶液に、CDI(56.5mmol、9.16g)およびDMAP(6.90g、56.5mmol)を添加した。60℃で17時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによってクエンチした。生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、1−(4−ブロモ−ベンジル)−3−シクロプロピル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(7.88g)を得た。
iv)前のステップで得られた生成物(0.5g、1.62mmol)のトルエン/エタノール(4/1;25ml)中溶液に、4−フルオロ−3−ホルミルフェニルボロン酸(0.41g、2.43mmol)、(Ph3P)4Pd(93.6mg、0.081mmol)および炭酸カリウム(6.3ml、2M、12.5mmol)を添加した。75℃で18時間撹拌した後、反応混合物を冷却し、ジカライト上で濾過した。生成物を酢酸エチル中に抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、4’−(3−シクロプロピル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)−4−フルオロ−ビフェニル−3−カルバルデヒド(0.28g)を得た。
v)酢酸(0.069ml、1.2mmol)および水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(847mg、4mmol)を、前のステップで得られた生成物(0.28g、0.8mmol)およびモルホリン(0.19g、2.27mmol)のメタノール(7.5ml)中溶液に室温で添加した。18時間撹拌した後、反応混合物を、水の添加によってクエンチし、生成物をジクロロメタン中に抽出した。合わせた有機層を、クエン酸水溶液(3%)、水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、3−シクロプロピル−1−(4’−フルオロ−3’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イル−メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(76mg)を得た。
1H NMR(DMSO):δ 7.65(m,1H)、7.62(d,J=5.42Hz,2H)、7.58(m,1H)、7.55(d,J=5.42Hz,2H)、7.26(t,J=5.42Hz,1H)、4.50(s,2H)、3.82(s,2H)、3.56(m,4H)、2.55(m,1H)、2.41(br s,4H)、0.83(d,J=4.51Hz,4H)。
実施例6に記載されているものと類似の手順に従って、グリシンおよびアミノメチルシクロプロパンを出発原料として使用し、以下の化合物を調製した。
7A:1−(4’−(3−シクロプロピルメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)ビフェニル−2−イル−メチル)ピペリジン−4−カルボニトリル。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.48(d,J=7.39Hz,1H)、7.32(m,6H)、7.22(d,J=7.39Hz,1H)、4.63(s,2H)、3.82(s,2H)、3.42(d,J=7.83Hz,2H)、3.36(s,2H)、2.57(bs,3H)、2.21(bs,2H)、1.82(m,4H)、1.2(m,1H)、0.52(m,2H)、0.37(m,2H)。
7B:3−シクロプロピルメチル−1−(2’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.53(d,J=7.81Hz,1H)、7.41(d,J=8.68Hz,2H)、7.31(m,4H)、7.21(d,J=7.81Hz,1H)、4.62(s,2H)、3.81(s,2H)、3.42(d,J=8.24Hz,2H)、3.32(s,2H)、2.27(bs,4H)、1.50(m,4H)、1.38(bs,2H)、1.21(m,1H)、0.52(q,2H)、0.38(q,2H)。
7C:S−シクロプロピル−1−(3’−(チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.58(d,J=8.70Hz,2H)、7.51(t,1H)、δ 7.46(m,1H)、δ 7.39(t,J=8.70Hz,1H)、δ 7.32(d,J=8.70,2H)、δ 4.58(s,2H)、δ 3.71(s,2H)、δ 3.58(s,2H)、2.75(m,8H)、δ 2.65(m,1H)、δ 1.00(s,4H)。
7D:3−シクロプロピル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):7.57(d,J=9.24Hz,2H)、7.5(m,2H)、7.42(t,J=6.93Hz,1H)、7.33(d,J=9.24Hz,2H)、7.30(m 1H)、4.59(s,2H)、3.72(s,2H)、3.74(s,2H)、3.05(m,8H)、2.62(m 1H)、0.98(m,4H)
7E:3−イソブチル−1−(3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.60(d,J=8.88Hz,2H)、7.53(s,1H)、7.45(m,1H)、7.38(t,J=8Hz,1H)、7.12(d,J=8.88Hz,2H)、4.6(s,2H)、3.77(s,2H)、3.55(s,2H)、3.36(d,J=7.95Hz,2H)、2.4(bs,4H)、2.10(m,1H)、1.42(bs,4H)、1.26(bs,2H)、0.94(d,J=6.6Hz,6H)
7F:1−(4’−フルオロ−3’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.58(m,1H)、7.56(d,J=9.52Hz,2H)、7.43(m,1H)、7.32(d,J=9.52Hz,2H)、7.11(t,J=8.57Hz,1H)、4.6(s,2H)、3.77(s,2H)、3.63(2H,s)、3.52(t,J=4.73Hz,4H)、3.37(d,J=7.1Hz,2H)、2.52(t,J=4.73Hz,4H)、2.10(m,1H)、0.94(d,J=7.1Hz,6H)。
7G:1−(2’−フルオロ−5’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾ−リジン−2,4−ジオン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.55(d,J=8.83Hz,2H)、7.37(d,J=6.62Hz,1H)、7.33(d,J=8.83Hz,2H)、7.28(m,1H)、7.1(m,1H)、4.62(s,2H)、3.79(s,2H)、3.72(t,J=4.85Hz,4H)、3.5(s,2H)、3.36(d,J=7.94Hz,2H)、2.45(br s,4H)、2.10(m,1H)、0.93(d,J=7.94Hz,6H)
7H:1−(2’−フルオロ−3’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾ−リジン−2,4−ジオン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.53(d,J=8.86Hz,2H)、7.38(t,J=6.65Hz,1H)、7.33(d,J=8.86,2H)、7.36−7.28(m,1H)、7.18(t,J=7.5Hz,1H)、4.60(s,2H)、3.80(s,2H)、3.72(t,J=4.43Hz,4H)、3.53(s,2H)、3.38(d,J=8.42Hz,2H)、2.53(t,J=4.43Hz,4H)、2.10(m,1H)、0.93(d,J=7.97Hz,6H)
3−シクロブチルメチル−1−(3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
ii)実施例6、ステップivに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物(2.5g)を、4’−(3−シクロブチルメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)ビフェニル−3−カルバルデヒド(1.10g)に変換した。
iii)実施例6、ステップvに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物(1.1g)を、3−シクロブチルメチル−1−(3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(337mg)に変換した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.95(s,1H)、7.70(d,J=8.7Hz,2H)、7.60(d,J=7.4Hz,1H)、7.53(t,J=7.8Hz,1H)、7.35(d,J=7.8Hz,2H)、4.6(s,2H)、3.75(s,2H)、3.58(d,J=7.4Hz,2H)、3.48(d,J=11.4Hz,2H)、2.72(m,1H)、2.60(q,2H)、2.38(q,2H)、2.05(m,2H)、1.85(m,6H)、1.35(m,1H)。
実施例8に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
9A:3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−(3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.01(s,1H)、7.68(m,J=8.2Hz,3H)、7.58(d,J=7.4Hz,1H)、7.51(m,1H)、7.37(d,J=8.2Hz,2H)、6.20−5.90(m,1H)、4.62(s,2H)、4.18(d,J=5.6Hz,2H)、3.93(m,2H)、3.84(s,2H)、3.48(d,J=10.5Hz,2H)、2.61(m,2H)、2.35(m,2H)、1.95(m,3H)、1.38(m,1H)。
9B:1−(4’−フルオロ−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.00(t,J=7.7Hz,1H)、7.53(m,3H)、7.36(m,3H)、4.62(s,2H)、4.25(s,2H)、3.79(s,2H)、3.50(s,2H)、3.37(d,J=7.0Hz,2H)、2.65(s,2H)、2.35(s,2H)、2.10(m,1H)、1.86(s,3H)、1.37(s,1H)、0.94(d,J=7.0Hz,6H)。
3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−(2’−フルオロ−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
ii)実施例8、ステップiに記載されているものと類似の手順に従って、1−(4−ブロモベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオン(実施例4、ステップiii)を、1−(4−ブロモベンジル)−3−(2,2−ジフルオロ−エチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンに変換した。
iii)実施例6、ステップivに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物を、3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−(2’−フルオロ−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンに変換した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.49(d,J=8.15Hz,2H)、7.33(t,J=7.40Hz,1H)、7.25(d,J=8.06Hz,2H)、7.22(d,J=7.40Hz,1H)7.11(t,J=7.62Hz,1H)、5.84−6.13(tt,JHF=55.85Hz,JHH=4.52,1H)4.55(s,2H)、3.85(dt,JHF=13.87Hz,JHH=4.62Hz,2H)、3.79(s,2H)、3.55(s,2H)、2.39(bs,4H)、1.54(m,4H)、1.37(bs,2H)
実施例10に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
11A:1−(2’−フルオロ−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.48(d,J=8.12Hz,2H)、7.34(t,J=7.16Hz,1H)、7.25(d,J=8.12Hz,3H)、7.12(t,J=7.66Hz,1H)、4.55(s,2H)、3.72(s,2H)、3.63(bs,2H)、3.30(d,J=7.44,2H)、2.45(bs,4H)、2.04(m,1H)、1.57(m,4H)、1.38(bs,2H)、0.87(d,J=6.33Hz,6H)
11B:1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.79(bs,1H)、7.57(dd,J=7.43および7.04Hz,1H)、7.52(d,J=7.04Hz,2H)、7.42−7.34(m,3H)、4.63(s,2H)、4.33(s,2H)、3.80(s,2H)、3.69−3.56(bs,4H)、3.37(d,J=7.43,2H)、2.18−2.03(m,1H)、0.94(d,J=7.04Hz,6H)。
11C:3−シクロプロピルメチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.94(s,1H)、7.72−7.68(m,1H)、7.66(d,J=8.21Hz,2H)、7.54(d,J=5.87Hz,2Hz)、7.37(d,J=8.21Hz,2H)、4.62(s,2H)、4.27(s,2H)、3.78(s,2H)、3.67−3.54(m,4H)、3.42(d,J=7.43,2H)、1.24−1.14(m,1H)、0.56−0.48(m,2H)、0.40−0.34(m,2H)。
11D:3−シクロプロピルメチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.83−7.73(m,1H)、7.62−7.48(m,3H)、7.41−7.35(m,3H)、4.64(s,2H)、4.35(s,2H)、3.81(s,2H)、3.64(bs,4H)、3.41(d,J=7.04,2H)、1.25−1.14(m,1H)、0.56−0.48(m,2H)、0.41−0.33(m,2H)。
11E:1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.88(s,1H)、7.64(d,J=7.04Hz,1H)、7.65(d,J=8.22Hz,2H)、7.57−7.50(m,2H)、7.36(d,J=8.22Hz,2H)、4.62(s,2H)、4.24(s,2H)、3.78(s,2H)、3.59(bs,4H)、3.37(d,J=7.43,2H)、2.16−2.04(m,1H)、0.94(d,J=6.65Hz,6H)。
3−シクロブチル−1−((4’−フルオロ−3’−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン。
ii)1−(4−ブロモベンジル)−3−シクロブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンを、実施例6、ステップiからiiiに記載されているものと類似の手順に従って調製した。
iii)実施例6、ステップivに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物を、3−シクロブチル−1−((4’−フルオロ−3’−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンに変換した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.53(dd,J=8.22および1.57Hz,2H)、7.39−7.28(m,4H)、7.18(dd,J=7.83および7.43Hz,1H)、4.64−4.52(m,3H)、3.71(s,2H)、3.66(s,2H)、2.96−2.83(m,2H)、2.81−2.66(m,8H)、2.33−2.13(m,2H)、1.93−1.68(m,2H)。
実施例12に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
13A:3−シクロブチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.90(bs,1H)、7.72−7.67(m,1H)、7.65(d,J=8.60Hz,2H)、7.58−7.51(m,2H)、7.36(d,J=8.21Hz,2H)、4.64−4.53(m,3H)、4.22(bs,2H)、3.71(s,2H)、3.62−3.51(bs,8H)、2.96−2.84(m,2H)、2.25−2.15(m,2H)、1.92−1.68(m,2H)。
13B:3−シクロブチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.57(bs,1H)、7.60−7.48(m,3H)、7.41−7.33(m,3H)、4.65−4.54(m,3H)、4.30(bs,2H)、3.71(m,2H)、3.65−3.52(m,8H)、2.96−2.81(m,2H)、2.24−2.14(m,2H)、1.93−1.66(m,2H)。
13C:3−シクロプロピル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ 6 −チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.78−7.68(bs,1H)、7.58−7.48(m,3H)、7.41−7.35(m,4H)、4.60(s,2H)、4.33(bs,2H)、3.73(s,2H)、3.70−3.47(m,8H)、2.66−2.59(m,1H)、1.03−0.94(m,4H)。
1−(3’−フルオロ−5’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
i)1−(4−ブロモベンジル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(3g、9.22mmol)のDMF(50ml)中溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.8g、11.07mmol)および酢酸カリウム(2.72g、27.7mmol)を窒素雰囲気下で添加した。2分間室温で撹拌した後、(PPh2)2フェロセンPd(II)Cl(0.224g、0.277mmol)を添加した。17時間75℃で撹拌した後、反応混合物を室温に冷却し、水の添加によってクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出した。
ii)実施例6、ステップivに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物(0.253g)を、1−(3’−フルオロ−5’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオンに変換した。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 7.57(d,J=8.01Hz,2H)、7.32(d,J=8.01Hz,2H)、7.30(s,1H)、7.14(t,J=9.35Hz,1H)、7.06(t,J=9.35Hz,1H)、4.61(s,2H)3.77(s,2H)、3.50(s,2H)、3.37(d,J=6.33,2H)、2.40(bs,4H)、2.10(m,1H)、1.60(bs,4H)、1.44(m,2H)、0.93(d,J=6.33Hz,6H)。
(S)−3−(シクロプロピルメチル)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
i)実施例6ステップvに記載されているものと類似の手順に従って、(S)−テトラヒドロフラン−3−アミン塩酸塩および5−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒドを、(S)−N−(5−ブロモ−2−フルオロベンジル)テトラヒドロフラン−3−アミンに変換した。
ii)3−(シクロプロピルメチル)−1−(4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンジル)イミダゾリジン−2,4−ジオンを、実施例14、ステップiに記載されているものと類似の手順に従って調製した。
iii)実施例6、ステップivに記載されているものと類似の手順に従って、前のステップで得られた生成物を、(S)−3−(シクロプロピルメチル)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン塩酸塩に変換した。
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 7.96(m,1H)、7.81−7.73(m,1H)、7.69(d,J=8.22Hz,2H)、7.44−7.33(m,3H)、4.56(s,2H)4.25(bs,2H)、3.99−3.87(m,5H)、3.84−3.75(m,1H)、3.71−3.61(m,1H)、3.27(d,J=7.04Hz,2H)、2.31−2.19(m,1H)、2.10−1.96(m,1H)、1.11−0.99(m,14H)、0.49−0.42(m,2H)、0.32−0.25(m,2H)。
実施例15に記載されているものと類似の手順に従って、以下の化合物を調製した。
16A:(R)−3−(シクロプロピルメチル)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 8.10(m,1H)、7.65(d,J=8.22Hz,2H)、7.61−7.54(m,1H)、7.30(d,J=8.22Hz,2H)、7.16(dd,J=9.00および8.61Hz,1H)、4.58(s,2H)4.22−4.08(m,4H)、3.90−3.82(m,1H)、3.80−3.71(m,3H)、3.66−3.57(m,1H)、3.41(d,J=7.04Hz,2H)、2.38−2.14(m,2H)、1.25−1.14(m,1H)、0.56−0.48(m,2H)、0.41−0.34(m,2H)。
16B:3−(シクロプロピルメチル)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.07(m,1H)、7.78(m,1H)、7.71(d,J=7.83Hz,2H)、7.41(m,3H)、4.56(s,2H)4.27(bs,2H)、3.95(m,4H)、3.46−3.23(m,5H)、2.11−1.97(m,2H)、1.76−1.58(m,2H)、1.14−0.99(m,1H)、0.50−0.39(m,2H)、0.31−0.25(m,2H)。
16C:1−((3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 7.93(s,1H)、7.76−6.96(m,3H)、7.56−7.51(m,2H)、7.43(d,J=8.22Hz,2H)、4.59(s,2H)4.29−4.20(m,4H)、4.08(s,2H)、3.97−3.90(m,2H)、3.37−3.27(m,3H)、2.09−2.00(m,2H)、1.74−1.58(m,2H)。
16D:(R)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.00(m,1H)、7.83−7.74(m,1H)、7.70(d,J=8.22Hz,2H)、7.46−7.37(m,3H)、4.58(s,2H)4.32−4.20(m,4H)、4.07(s,2H)、3.99−3.87(m,3H)、3.86−3.76(m,2H)、3.71−3.62(m,2H)、3.32−3.20(m,1H)、2.12−1.98(m,1H)。
16E:(S)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.04−8.00(m,1H)、7.83−7.76(m,1H)、7.71(d,J=8.22Hz,2H)、7.46−7.37(m,3H)、4.58(s,2H)、4.31−4.20(m,3H)、4.07(s,2H)、3.99−3.88(m,3H)、3.85−3.78(m,1H)、3.67(dd,J=8.22Hz,1H)、2.35−2.21(m,1H)、2.12−2.02(m,1H)。
16F:(R)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.07−8.00(m,1H)、7.81−7.75(m,1H)、7.70(d,J=8.22Hz,2H)、7.43−7.36(m,3H)、4.52(s,2H)、4.30−4.15(m,3H)、3.99−3.90(m,3H)、3.89−3.78(m,3H)、3.68(dd,J=8.22および7.83Hz,1H)、2.33−2.21(m,1H)、2.14−2.03(m,1H)、1.34(d,J=7.04Hz,6H)。
16G:1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.01(m,1H)、7.82−7.74(m,1H)、7.70(d,J=8.22Hz,2H)、7.46−7.37(m,3H)、4.52(s,2H)、4.33−4.16(m,3H)、4.00−3.91(m,2H)、3.86(s,2H)、3.48−3.27(m,3H)、2.09−2.00(m,2H)、1.72−1.59(m,2H)、1.34(d,J=6.65Hz,6H)。
16H:1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.08−8.02(m,1H)、7.82−7.75(m,1H)、7.72(d,J=8.22Hz,2H)、7.46−7.37(m,3H)、4.58(s,2H)4.32−4.20(m,4H)、4.07(s,2H)、3.98−3.91(m,2H)、3.46−3.27(m,3H)、2.10−2.00(m,2H)、1.74−1.59(m,2H)。
16I:(S)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン
1H NMR(400MHz,DMSO):δ 8.00(m,1H)、7.82−7.75(m,1H)、7.70(d,J=8.22Hz,2H)、7.45−7.37(m,3H)、4.52(s,2H)、4.31−4.15(m,3H)、3.98−3.88(m,3H)、3.87−3.78(m,3H)、3.67(dd,J=8.22および7.83Hz,1H)、2.35−2.22(m,1H)、2.12−2.01(m,1H)、1.34(d,J=7.04Hz,6H)。
ヒトCB2トランスフェクトCHO細胞におけるアゴニスト誘導cAMP変化
アデニル酸シクラーゼアッセイを、ヒト組換えCB2受容体を安定して過剰発現するCHO細胞を使用して実施した。1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシン(ギブコ15140−122)、10%FBS Biowitthaker(DE−14−701−F)および400μg/mlのGeneticin(インビトロジェン10131−027)を含有するDMEM/HAMF12中で細胞を培養した。化合物および基準物(CP55,940)をDMSO中に溶解し、10μMのRolipram(シグマR6520)および2μMのフォルスコリン(シグマ、F3917)を含有する血清フリーの培養液で希釈物を作製した。各希釈物10μlをアッセイプレート(384ウェル白色培養プレート、パーキンエルマー)に移動した。1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM/HAMF12中に106細胞/mlを含有する細胞懸濁液を、hCB2_C2−CHO細胞から調製し、これらのうち10μl(10,000細胞/ウェル)をアッセイプレートに移動し、細胞を45分間37℃でインキュベートした。
均一時間分解蛍光(HTRF;CisBio)を、10μlのcAMP−XL665および10μlの抗cAMP(Eu)クリプテートを順次添加することによって読み出しとして使用し、室温で1時間インキュベートした後、615nmおよび665nmでの蛍光をEnvision(パーキンエルマー)で測定した。結果は個々の化合物について得られた665nm/615nm比から算出し、基準化合物について得られた値と比較した。実施例2−16からの化合物は、CB2に関してEC50<4×10−7Mを有する。
ヒトCB1トランスフェクトCHO細胞におけるアゴニスト誘導cAMP変化
アデニル酸シクラーゼアッセイを、ヒト組換えCB1受容体を安定に過剰発現するCHO細胞を使用して実施した。1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシン(ギブコ15140−122)、10%FBS Biowitthaker(DE−14−701−F)、400μg/mlのGeneticin(インビトロジェン10131−027)およびZeocine250μg/ml(インビトロジェン、45−0430)を含有するDMEM/HAMF12中で細胞を培養した。化合物および基準物(CP55,940)をDMSO中に溶解し、10μMのRolipram(シグマR6520)および2μMのフォルスコリン(シグマ、F3917)を含有する血清フリーの培養液で希釈物を作製した。各希釈物10μlをアッセイプレート(384ウェル白色培養プレート、パーキンエルマー)に移動した。1%(v/v)ペニシリン/ストレプトマイシンを含有するDMEM/HAMF12中に106細胞/mlを含有する細胞懸濁液を、hCB1_A2−CHO細胞から調製し、これらの10μl(10,000細胞/ウェル)をアッセイプレートに移動し、細胞を45分間37℃でインキュベートした。
均一時間分解蛍光(HTRF;CisBio)を、10μlのcAMP−XL665および10μlの抗cAMP(Eu)クリプテートを順次添加することによって読み出しとして使用し、室温で1時間インキュベートした後、615nmおよび665nmでの蛍光をEnvision(パーキンエルマー)で測定した。結果は個々の化合物について得られた665nm/615nm比から算出し、基準化合物について得られた値と比較した。実施例2−16からの化合物は、CB1に関してEC50>10−6Mを有する。
神経障害性疼痛のラット(Chung)モデル
このモデルにおいて、機械的アロディニアは、左L5脊髄神経の緊密な結紮によって誘発される。このアッセイを用いることによって、神経障害性疼痛の治療において臨床的に使用される抗痙攣薬(ガバペンチン)、抗うつ薬(デュロキセチン)およびオピオイド鎮痛薬(モルヒネ)の抗アロディニア効果を実証するのに成功している。
データは平均±s.e.m.として示した。非パラメーター統計試験のKruskal−Wallis一元配置分散分析を使用して統計分析を行った。治療群のそれぞれを次いで、非パラメーターDunn試験を使用してビヒクル群に対して比較した。
ラットにおける機械的痛覚過敏
炎症性疼痛のこのラットモデルにおいて、炎症は完全フロイントアジュバント(CFA)の皮下注入によって後足に誘発される。随伴の機械的痛覚過敏を、足の機械的圧縮に対する足引き込み閾値(PWT)の低減を測定することによって定量化する。このアッセイを用いて、炎症性疼痛の治療において臨床的に使用される非ステロイド系抗炎症薬(インドメタシン)およびコキシブ(セレコキシブ)の抗痛覚過敏効果を実証するのに成功している。
Claims (12)
- 一般式Iを有する1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体
R1は、H、(C1−6)アルキル(オキソ、OR4、COOR5、ハロゲンまたはCNで場合によって置換されている。)、(C2−6)アルケニル、(C2−6)アルキニル、(C3−6)シクロアルキルまたは(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、
R2およびR2’は独立して、Hもしくは(C1−3)アルキルであり、または
R2およびR2’は、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−5)−シクロアルキル基を形成し、
R3は、Hまたは1個から4個のF置換基を表し、
Yは、
Xは、CHR6、CF2、O、S、SOまたはSO2を表し、
R4およびR5は、(C1−6)アルキルであり、
R6は、H、OR7またはCNであり、
R7は、(C1−3)アルキルであり、
R8は、O、S、SOおよびSO2から選択されるヘテロ原子を含む(C5−7)シクロアルキルであり、
R9は、Hまたは(C1−4)アルキルであり、
oおよびmは、置換基Y−CH2のオルト位またはメタ位を表す。]
または薬学的に許容されるこの塩。 - R3がパラ−フルオロ置換基を表す、請求項1に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- Y−CH2がメタ置換基であり、YがNR8R9を表し、R8がテトラヒドロピラン−4−イルまたはテトラヒドロフラン−3−イルである、請求項1または2に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- Yが
R1が、H、(C1−6)アルキル(オキソ、OR4、COOR5、ハロゲンまたはCNで場合によって置換されている。)、(C2−6)アルケニル、(C2−6)アルキニル、(C3−6)シクロアルキルまたは(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキルであり、
R2およびR2’が独立して、Hもしくは(C1−3)アルキルであり、または
R2およびR2’が、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−5)−シクロアルキル基を形成し、
R3が、Hまたは1個から4個のF置換基を表し、
Xが、CHR6、CF2、O、S、SOまたはSO2を表し、
R4およびR5が、(C1−6)アルキルであり、
R6が、H、OR7またはCNであり、
R7が、(C1−3)アルキルであり、
oおよびmが、アミノメチレン置換基のオルト位またはメタ位を表す、
請求項1に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体または薬学的に許容されるこの塩。 - XがCH2、CF2またはOである、請求項4に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- R1が(C1−6)アルキル(Fで場合によって置換されている。)、(C3−6)シクロアルキルまたは(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルであり、R2およびR2’がHである、請求項3または請求項5に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- −1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−プロピル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−イソブチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−ブチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチルメチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−アリル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−プロパ−2−イニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2−フルオロ−エチル)−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2−メトキシ−エチル)−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−((2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−2,5−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イル)−酢酸メチルエステル;
−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−(2−オキソ−ブチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピルメチル−1−(2’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−アリル−1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチルメチル−1−(3’−(4,4−ジフルオロ−ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(4’−フルオロ−3’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリ−ジン−2,4−ジオン;
−1−(4’−(3−シクロプロピルメチル−2,4−ジオキソ−イミダゾリジン−1−イルメチル)ビフェニル−2−イルメチル)−ピペリジン−4−カルボニトリル;
−3−シクロプロピルメチル−1−(2’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(3’−(チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−イソブチル−1−(3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4’−フルオロ−3’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(2’−フルオロ−5’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(2’−フルオロ−3’−(モルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチルメチル−1−(3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−(3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(4’−フルオロ−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−(2’−フルオロ−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(2’−フルオロ−3’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(3’−フルオロ−5’−(ピペリジン−1−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピルメチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピルメチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)−3−イソブチル−イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−((4’−フルオロ−3’−(チオモルホリノメチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロブチル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)−4’−フルオロ−ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−シクロプロピル−1−(3’−(1,1−ジオキソ−1λ6−チオモルホリン−4−イルメチル)ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(S)−3−(シクロプロピルメチル)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(R)−3−(シクロプロピルメチル)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−3−(シクロプロピルメチル)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−((3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(R)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(S)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(R)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;
−(S)−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロフラン−3−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−イソプロピルイミダゾリジン−2,4−ジオン;および
−1−((4’−フルオロ−3’−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)メチル)ビフェニル−4−イル)メチル)−3−(2,2,2−トリフルオロエチル)イミダゾリジン−2,4−ジオンから選択される、請求項1に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体、または薬学的に許容されるこの塩。 - 治療に使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- 手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛などの疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直の治療に使用するための、請求項1から7のいずれか一項に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体。
- 薬学的に許容される助剤との混合で、請求項1から7のいずれか一項に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体を含む医薬組成物。
- 疼痛の治療用薬物の調製における、請求項1に記載の式Iの1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体の使用。
- 請求項1から7のいずれか一項に記載の1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体の治療有効量を、これを必要とする患者に投与することによって、手術前後の疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、癌疼痛などの疼痛ならびに多発性硬化症に伴う疼痛および痙直を治療する方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08170483 | 2008-12-02 | ||
EP08170483.5 | 2008-12-02 | ||
PCT/EP2009/066156 WO2010063721A1 (en) | 2008-12-02 | 2009-12-01 | 1- (biphenyl-4-ylmethyl) imidazolidine-2, 4-dione derivatives and their use as cb2 receptor agonists |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012510501A true JP2012510501A (ja) | 2012-05-10 |
Family
ID=40351550
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011538997A Withdrawn JP2012510501A (ja) | 2008-12-02 | 2009-12-01 | 1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体、およびcb2受容体アゴニストとしてのこれらの使用 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US7960560B2 (ja) |
EP (1) | EP2373627B1 (ja) |
JP (1) | JP2012510501A (ja) |
AR (1) | AR074432A1 (ja) |
AU (1) | AU2009324120A1 (ja) |
CA (1) | CA2744300A1 (ja) |
TW (1) | TW201031650A (ja) |
WO (1) | WO2010063721A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012041328A1 (en) * | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Nsgene A/S | Use of meteorin for the treatment of allodynia, hyperalgesia, spontaneous pain and phantom pain |
ITMI20122221A1 (it) | 2012-12-21 | 2014-06-22 | C4T S C A R L | Nuovi composti del 2,3-diidro-4h-1,3-benzossazin-4-one, metodo per prepararli e forma farmaceutica che li comprende |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6462063B1 (en) | 2000-02-04 | 2002-10-08 | Fibrogen, Inc. | C-proteinase inhibitors |
UY27939A1 (es) * | 2002-08-21 | 2004-03-31 | Glaxo Group Ltd | Compuestos |
WO2007070760A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
-
2009
- 2009-11-24 TW TW098139953A patent/TW201031650A/zh unknown
- 2009-12-01 WO PCT/EP2009/066156 patent/WO2010063721A1/en active Application Filing
- 2009-12-01 EP EP09760900.2A patent/EP2373627B1/en not_active Withdrawn - After Issue
- 2009-12-01 AR ARP090104617A patent/AR074432A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-01 CA CA2744300A patent/CA2744300A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-01 AU AU2009324120A patent/AU2009324120A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-01 US US12/628,523 patent/US7960560B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-01 JP JP2011538997A patent/JP2012510501A/ja not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2010063721A1 (en) | 2010-06-10 |
US20100144723A1 (en) | 2010-06-10 |
AU2009324120A1 (en) | 2010-06-10 |
EP2373627B1 (en) | 2013-07-03 |
EP2373627A1 (en) | 2011-10-12 |
TW201031650A (en) | 2010-09-01 |
AR074432A1 (es) | 2011-01-19 |
CA2744300A1 (en) | 2010-06-10 |
US7960560B2 (en) | 2011-06-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6967054B2 (ja) | Flt3レセプターアンタゴニスト | |
JP4394442B2 (ja) | 抗炎症剤として有用なスピロ−ヒダントイン化合物 | |
CA2829322C (en) | Substituted thioimidazolidinone androgen receptor antagonists and uses thereof | |
CA3134545A1 (en) | Pharmaceutical compositions and combinations comprising inhibitors of the androgen receptor and uses thereof | |
CN102186475B (zh) | 新抑制剂 | |
JP5897566B2 (ja) | 環式n,n’−ジアリールチオ尿素及びn,n’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用 | |
JP2009533393A (ja) | 酵素阻害薬 | |
DE69017593T2 (de) | Substituierte N-(Imidazolyl)alkyl-alanin-Derivate. | |
JP2012524708A (ja) | アンドロゲン受容体モジュレーターとしての新規イミダゾリジン化合物 | |
JP2010507664A (ja) | ベンズイミダゾール化合物 | |
US20220194948A1 (en) | Novel compounds as androgen receptor and phosphodiesterase dual inhibitor | |
US8143246B2 (en) | 1-(4-(pyridin-2-yl)benzyl)imidazolidine-2,4-dione derivatives | |
WO2010098286A1 (ja) | ミネラルコルチコイド受容体拮抗薬を含有する医薬 | |
KR20080105092A (ko) | 피롤 유도체 또는 그의 염 | |
US20240299360A1 (en) | Adamts inhibitors, preparation methods and medicinal uses thereof | |
JP2012510501A (ja) | 1−(ビフェニル−4−イルメチル)イミダゾリジン−2,4−ジオン誘導体、およびcb2受容体アゴニストとしてのこれらの使用 | |
JP6693520B2 (ja) | ピペラジン誘導体 | |
KR20200033224A (ko) | 원형 탈모증의 치료제 또는 예방제 | |
WO2022138791A1 (ja) | Ep2アンタゴニスト | |
CA2700936A1 (en) | Production method for pyrazol-3-yl-benzamide derivative |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20120308 |
|
A521 | Written amendment |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120403 |
|
RD03 | Notification of appointment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7423 Effective date: 20120423 |
|
RD07 | Notification of extinguishment of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7427 Effective date: 20120613 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121115 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20130821 |