JP6967054B2 - Ｆｌｔ３レセプターアンタゴニスト - Google Patents

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Description

本発明は、疼痛性障害、癌、および自己免疫疾患の処置または防止のためのＦＬＴ３レセプターアンタゴニストに関する。
体感覚（例えば加温、冷却、緩やかな接触、および痛み）は、感覚ニューロンの活性化によって、各々始まる。感覚ニューロンの特定のタイプ（その細胞体が背根および三叉神経節に配置される）は、種々の感覚の促進に寄与する。侵害受容器と呼ばれている特化された感覚ニューロンは、痛みを伴う皮膚の熱および機械的刺激の伝達の役割を果たす。痛みを伴う熱および機械的刺激の正常な伝達のために必要である分子およびイオンチャネルについての知見は、まだ不十分である。ＴＲＰファミリーの感熱性イオンチャネルが、侵害受容感覚ニューロンによる有害な熱または寒さの伝達にとって重要であると仮定された（Ｊｏｒｄｔら、２００３）。有害な範囲の熱刺激によって、活性化されることができる、カプサイシンにより活性化されたイオンチャネルＴＲＰＶ１にとって、最も完全な証拠が存在する。ＴＲＰＶ１を欠いているマウスは、痛み挙動を変更し、有害刺激物カプサイシンに反応しない。痛みの重要な特徴は、損傷および炎症が、通常緩やかな痛みを伴うのみである刺激に対する、高められた感度を導くという事実である。この現象は痛覚過敏と呼ばれ、そして痛覚過敏の阻止は有効な痛覚消失の特質である。ＴＲＰＶ１は重要な鎮痛標的になり得る。なぜなら、炎症によって引き起こされる熱痛覚過敏の発現のためにこのチャネルが必要とされるからである（Caterina ら., 2000; Davis ら., 2000）。
さらに、神経成長因子（ＮＧＦ）のような炎症を起こされた組織において、アップレギュレートされる分子は、熱刺激に対して末梢侵害受容器を敏感にさせることができる。そのレセプター型チロシンキナーゼＴｒｋＡを介してシグナリングするＮＧＦは、炎症性痛覚過敏の生理的メディエーターを構成する。ＮＧＦを必要とする後根神経節（ＤＲＧ）ニューロンが、すべて侵害受容器であることは、長年にわたって公知であった。ＮＧＦは、ヒトおよび動物において深くかつ持続性の熱および機械的痛覚過敏を生じさせることができる。ＮＧＦは、孤立されたＤＲＧニューロンにおいて、ＴＲＰＶＩ伝達されかつ有毒熱活性化されたイオン電流を起こし得る。実際、動物に注射されたＮＧＦは、ＴＲＰＶ１の存在を必要とする熱痛覚過敏を生じさせる（Ｃｈｕａｎｇら、２００１）。
成人のＤＲＧ中の侵害受容器の約半分は、ＴｒｋＡレセプターを所有し、ｃ−Ｒｅｔの発現により定義される残りは、出産後早期の成長の間に、ＴｒｋＡをダウンレギュレートする。レセプター型チロシンキナーゼｃ−Ｒｅｔは、グリア細胞株由来神経栄養因子（ＧＤＮＦ）のリガンドファミリーにより誘発されるシグナルを伝達する。ｃ−ＲｅｔレセプターおよびそのコーレセプターＧＦＲα２および３は、侵害受容ニューロンに存在し、その幾つかは熱感受性であり、そしてＴＲＰＶ１レセプターを発現する。実際、感覚ニューロンによって有害な熱伝達を制御することにおけるＧＤＮＦファミリーリガンドニュールツリン及びアルテミンの役割に関して、いくつかの証拠がある（Ｍａｌｉｎら、２００６）。
Ｔｒｋおよびｃ−Ｒｅｔレセプターに加えて、感覚ニューロンは、ｃ−Ｋｉｔの様な他のレセプター型チロシンキナーゼ（幹細胞因子（ＳＣＦ）に関するレセプター）を発現することが知られている。このように、自然な刺激に対する感覚ニューロンの反応を調製することにおいて、ＳＣＦ、およびそのレセプター、ｃ−Ｋｉｔ、に関する中心的役割を、およびｃ−Ｋｉｔが現在ｃ−ＲｅｔおよびＴｒｋＡ（感覚ニューロンの伝達特性を制御する）を含むレセプター型チロシンキナーゼの小さいファミリーに分類されることができることを、欧州特許出願Ｎｏ ＥＰ ２ ０６８ １５２は開示する。前記特許出願は、痛み、痛覚過敏、および炎症性の痛みから選択される障害を治療するかまたは予防するための小分子薬物イマチニブのようなｃ−kitレセプターアンタゴニストの使用を特許請求している。
そのＦＬが、ＦＬＴ３との特定の相互作用を介して、in vivoにおける有害な熱および機械的痛覚感受性を調整することにおいて、重要な役割を果たすという証拠を、ＷＯ２０１１／０８３１２４（Ｖａｌｍｉｅｒら）は、初めて提示し、そして痛みの処置および防止のためのＦＬＴレセプターアンタゴニストを示唆する。
ＦＬＴ３レセプターアンタゴニストは、公知であり、そして多くの文献及び特許出願、例えばＳｔｅｒｎｂｅｒｇら、２００４、およびＷＯ ２００２０３２８６１、ＷＯ ２００２０９２５９９、ＷＯ ２００３０３５００９、ＷＯ ２００３０２４９３１、ＷＯ ２００３０３７３４７、ＷＯ ２００３０５７６９０、ＷＯ ２００３０９９７７１、ＷＯ ２００４００５２８１、ＷＯ ２００４０１６５９７、ＷＯ ２００４０１８４１９、ＷＯ ２００４０３９７８２、ＷＯ ２００４０４３３８９、ＷＯ ２００４０４６１２０、ＷＯ ２００４０５８７４９、ＷＯ ２００４０５８７４９、ＷＯ ２００３０２４９６９、ＷＯ ２００６／１３８１５５、ＷＯ ２００７／０４８０８８、およびＷＯ ２００９／０９５３９９中に記載されている。
ＦＬＴ３レセプターアンタゴニストは、ＦＬＴ３キナーゼインヒビターに存在し得る。ＦＬＴ３キナーゼインヒビターの例は、ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６、レストールチニブ（セファロンへライセンス供与されたＣＥＰ−７０１として知られ、以前はＫＴ−５５５５、協和発酵）、ＣＥＰ−５２１４およびＣＥＰ−７０５５（セファロン）、ＣＨＩＲ−２５８（カイロン社）、ＧＴＰ １４５６４（Ｍｅｒｃｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、英国）、ミドスタウリン（ＰＫＣ ４１２としても知られる, ノバルティス）、ＭＬＮ−６０８（ミレニアム、米国）、ＭＬＮ−５１８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社へライセンスへ供与された、以前のＣＴ５３５１８、ＣＯＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社）、ＭＬＮ−６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ社）、ＳＵ−１１２４８（ファイザー、米国）、ＳＵ−１１６５７（ファイザー、米国）、ＳＵ−５４１６およびＳＵ−５６１４、ＴＨＲＸ−１６５７２４（テラバンス社）、ＡＭＩ−１０７０６（テラバンス社）、ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（ノバルティス（スイス）へライセンス供与された、バーテックス ファーマシューティカルズ、米国メルク）、そして、ＸＬ ９９９（エキセリクシス、米国）を含む。
選択的ＦＬＴ３レセプターアンタゴニストの例は、Ｚａｒｒｉｎｋａｒら、２００９、および国際特許出願 Ｎｏ ＷＯ ２００７／１０９１２０およびＷＯ ２００９／０６１４４６中に記載されている。
本発明は、高い潜在能力を有する、新規な選択的ＦＬＴ３レセプターアンタゴニストを提供する。
該化合物は、以下の一般式（１）を有し：
Figure 0006967054
ここで、種々の置換基は、下記のとおりである。
本発明は、薬物としての一般式（１）の化合物にも関する。一般式（１）の化合物は、疼痛性障害、特に慢性疼痛および神経障害性疼痛の処置に有用である。
一般式Ｉの化合物は、癌の処置にも有用である。
一般式Ｉの化合物は、自己免疫疾患の処置にも有用である。
本発明は、本発明に従う新規化合物を含有する医薬品組成物に、更に関する。
それを必要とする対象に、本明細書で定義された化合物を投与することを含む、疼痛性障害の処置のための方法に、本発明は更に関する。
それを必要とする対象に、本明細書で定義された化合物を投与することを含む、癌の処置のための方法に、本発明は更に関する。
それを必要とする対象に、本明細書で定義された化合物を投与することを含む、自己免疫疾患の処置のための方法に、本発明は更に関する。
（発明の詳細な説明）
定義
明細書の全体にわたって、いくつかの語が使用され、そして以下の段落において、定義される。
語「ＦＬＴ３」または「ＦＬＴ３レセプター」（ｆｍｓに関連付けられたチロシンキナーゼ３）（ＣＤ１３５、Ｌｙ７２、Ｆｌｋ−２、Ｆｌｔ−３またはＢ２３０３１５Ｇ０４としても知られる）は、交換可能に使用され、従来技術におけるそれらの一般的な意味を有する。ＦＬＴ３レセプターは、いかなる供与源からの由来でもあることができるが、典型的には、哺乳類（例えば、ヒトおよびヒト以外の霊長類）のＦＬＴ３レセプター、特にヒトＦＬＴ３レセプターである。
語「ＦＬ」または「ＦＬＴ３−リガンド」は、交換可能に使用され、従来技術におけるそれらの一般的な意味を有する。これらは、ＦＬＴ３レセプターの天然のリガンドであるサイトカインを言う。ＦＬは、いかなる供与源からの由来でもあることができるが、典型的には、哺乳類（例えば、ヒトおよびヒト以外の霊長類）のＦＬ、特にヒトＦＬである。
語「ＦＬＴ３レセプターアンタゴニスト」は、患者に投与すると、患者におけるＦＬによるＦＬＴ３レセプターの活性化に関連付けられた生物活性（さもなくばＦＬをＦＬＴ３レセプターにバインディングさせることに起因する、いかなる下流の生物学的効果も含む）の抑制またはダウンレギュレーションをもたらす化合物を含む。
本発明の文脈において、ＦＬＴ３レセプターアンタゴニストは、ｃ−Ｋｉｔレセプターのような他のチロシンキナーゼレセプターと比較して、ＦＬＴ３レセプターに関して選択的である。ＦＬＴ３レセプターへのアンタゴニストの親和性が、少なくとも１０倍、好ましくは２５倍、好ましくは１００倍、さらに好ましくは１５０倍、他のチロシンキナーゼレセプター（ｃ−Ｋｉｔレセプター）への親和性より高いことが、「選択的な」により意味される。
本明細書において使用されるとき、語「対象」は、哺乳類（例えば齧歯動物、ネコ、犬、および霊長類）を意味する。好ましくは、本発明に従う対象は、ヒトである。
その最も幅広い意味において、語「処置すること」又は「処置」は、このような語が適用される障害または状態、又はこのような障害または状態の一つ以上の症状の進展を後退させること、軽減すること、または該傷害又は状態を防御することを指す。
特に、痛みの「防御」は、痛みの症状を防ぐ本発明の化合物の投与を言う。
「薬学的に」又は「薬学的に許容される」は、適切な哺乳類、特にヒトに投与された場合に、副作用、アレルギー反応、又は、他の厄介な反応をもたらさない分子実体および組成物を言う。薬学的に許容されるキャリアまたは補剤は、任意のタイプの無毒性の固体、半固体または液体状の充填剤、希釈液、封入材料、または製剤補助剤を指す。
本発明は、一般式（１）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し
Figure 0006967054
 ここで、
Ｘは、結合、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、および２または３Ｎ原子を有する５−または６−員複素環式芳香族基から選択され、
Ｙは、ＳＯ２または結合を表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５は、互いに同一又は異なり、Ｈ、ＯＨ、アルキル、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、アルキルオキシ、アリール、アリール−アルキル、アシル、ＣＯＯＲ１１、Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アルキル、１Ｈ−テトラゾリル、ＰＯ４Ｈ２、アミジノ、およびＮ−ヒドロキシアミジノから選択され、
ただし、Ｒ１〜Ｒ５の少なくとも一つがＨと異なっており、
又は、Ｒ１は上記の通りであり、およびＲ２とＲ３、またはＲ３とＲ４、またはＲ４とＲ５の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に５又は６員を有する芳香環を形成し、かつその他のＲ２〜Ｒ５は、Ｈを表し、
または、Ｒ１またはＲ５はＸからのＮまたはＣ原子とともに、１または２のＮ原子、および任意的に１のＯ原子を有する複素環式の芳香または非芳香環を形成し、そして、その他のＲ２〜Ｒ４は、上記の通りであり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシから選択され、または
Ｒ１はＲ６とともに、ＯまたはＮＨ鎖を形成し、及び
ＹがＳＯ２である場合に、
・Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２から選択され、
・Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル／アダマンチル、ピリジル、および（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３から選択され、
・または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されたＮ原子とともに、以下の式の基を形成し：
Figure 0006967054
 ここで、Ｚは結合であり、またはＺはＣＨＲ１４、ＣＨ２ＣＨＲ１４、ＮＲ１４、ＣＨ２ＮＲ１４、およびＯから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、ヒドロキシアルキルから選択され、または隣接する２つのＲ１０基は、それらが結合された環の原子と共にアリール基を形成し、又は
Ｙが結合である場合に、Ｒ７はＨ、アルキル、ヒドロキシアルキルであり、または、アルキル、アリールアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択された１〜３つの基により任意的に置換されていてもよい、単環または二環の任意的に架橋されたシクロアルキル環を表し、及びＲ８は、ＳＯ２Ｒ１６であり、Ｒ１２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、フェニル、モルホリノ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−（アルキル）２ＮＨ（ＮＨ）ＮＨ２、およびＣＨ２ＣＯＯ−アルキルから選択され、
Ｒ１３は、ＯＨおよびフェニルから選択され、
Ｒ１４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され、ここでシクロアルキルまたはアリール環は、ＮおよびＯから選択された１又は２のヘテロ原子を環状構造中に有することができ、及びアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、アルキル−アリール、アシル、アルキルオキシ、またはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基により置換されていることができ、
Ｒ１６は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルから選択された基を表し、
ｎは、１、２、または３であり、
ｐは、０、１、２、３、または４であり、
ｑは、０、１、２、３、または４であり、
ｒは、０、１、２、３、または４であり、
ＹはＸ基に対してメタ位にあり、およびＲ６はＸ基に対していずれの位置でもよい、
ただし以下の化合物を除く。：
Ｎ‐（2-ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル）‐3‐（ピペリジン‐1‐スルホニル）ベンズアミド;
3‐（ジエチルスルファモイル）‐Ｎ‐（2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル）ベンズアミド;
Ｎ‐（2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル）‐3‐（ピロリジン‐1‐スルホニル）ベンズアミド;
Ｎ‐（5‐クロロ‐2‐ヒドロキシフェニル）‐3‐（ピペリジン‐1‐スルホニル）ベンズアミド;
Ｎ‐（2‐ヒドロキシフェニル）‐4‐メチル‐3‐（ピペリジン‐1‐スルホニル）ベンズアミド;
2‐クロロ‐Ｎ‐（2‐ヒドロキシフェニル）‐5‐（ピペリジン‐1‐スルホニル）ベンズアミド;
Ｎ‐（2‐ヒドロキシフェニル）‐3‐（ピペリジン‐1‐スルホニル）ベンズアミド;
Ｎ‐（5‐ｔｅｒｔ‐ブチル‐2‐ヒドロキシフェニル）‐3‐（ピペリジン‐1‐スルホニル）ベンズアミド;
Ｎ‐（2‐ヒドロキシ‐4‐メチルフェニル）‐3‐（ピペリジン‐1‐スルホニル）ベンズアミド;
Ｎ‐（2-ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル）‐3‐（ピペリジン‐1‐スルホニル）ベンズアミド;
Ｎ‐（2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル）‐4‐メトキシ‐3‐（ピペリジン‐1‐スルホニル）ベンズアミド;
3‐（アゼパン‐1‐スルホニル）‐Ｎ‐（2‐ヒドロキシ‐5‐メチルフェニル）‐4‐メトキシベンズアミド。
ここで除外された化合物は、商業的に入手可能な化合物である。
薬理活性は、これらの化合物に関して記載されていない。
詳細には、本発明は、以下の一般式（２）の化合物又はその薬学的に許容される塩に関し
Figure 0006967054
ここで、
Ｘは、結合、ＣＯ、ＮＨ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯ、および２または３Ｎ原子を有する５−または６−員複素環式芳香族基から選択され、
Ｙは、ＳＯ２または結合を表し、
Ｑは、以下の式の基から選択され：
Figure 0006967054
Ｒ１は、ＯＲ１１、ＣＯＯＲ１１、ハロ、１Ｈ−テトラゾリル、ＰＯ４Ｈ２、アミジノ、およびＮ−ヒドロキシアミジノから選択され、
Ｒ２は、Ｈ、アルキル、ハロ、ＯＲ１１、およびＣＯＲ１１から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ１１、ハロ、およびＯ−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−アルキルから選択され、
Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＯ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＣＯ−アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
又は、Ｒ１は上記の通りであり、およびＲ２とＲ３、またはＲ３とＲ４、またはＲ４とＲ５の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に５又は６員を有する芳香環を形成し、かつその他のＲ２〜Ｒ５は、Ｈを表し、
Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ハロ、アルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシから選択され、
又は、Ｒ１はＲ６とともに、ＯまたはＮＨ鎖を形成し、
ＹがＳＯ２を表す場合に、
・Ｒ７は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、および（ＣＨ２）ｑ−Ｒ１２から選択され、
・Ｒ８は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル／アダマンチル、ピリジル、および（ＣＨ２）ｒ−Ｒ１３から選択され、
・または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されたＮ原子とともに、以下の式の基を形成し：
Figure 0006967054
ここで、Ｚは結合であり、またはＺはＣＨＲ１４、ＣＨ２ＣＨＲ１４、ＮＲ１４、ＣＨ２ＮＲ１４、およびＯから選択され、
・Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシル、ハロ、トリフルオロメチル、アリール、およびヒドロキシアルキルから選択され、
・又は、２つの隣接するＲ１０は、それらが結合された環の原子と共に、アリール基を形成し、及び
Ｙが結合である場合に、
・Ｒ７は、Ｈ、アルキル、ヒドロキシアルキルであり、または、アルキル、アリールアルキル、およびヒドロキシアルキルから選択される１〜３の基により任意的に置換されていてもよい、単環又は２環の任意的に架橋されていてもよいシクロアルキル環を表し、そして
・Ｒ８は、ＳＯ２Ｒ１６であり、
Ｒ１１は、Ｈまたはアルキルであり、
Ｒ１２は、ＯＨ、ＣＯＯＨ、ＣＯ−アルキル、フェニル、モルホリノ、ＮＨ２、ＮＨ−アルキル、Ｎ−（アルキル）２ＮＨ（ＮＨ）ＮＨ２、ＣＨ２ＣＯＯ−アルキルから選択され、
Ｒ１３は、ＯＨおよびフェニルから選択され、
Ｒ１４はＨ、アルキル、シクロアルキル、アリール、およびアリールアルキルから選択され、ここでシクロアルキルまたはアリール環は、ＮおよびＯから選択された１又は２のヘテロ原子を環状構造中に有することができ、及びアルキル、ハロ、シアノ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、トリフルオロメチル、アリール、アルキル−アリール、アシル、アルキルオキシ、またはアリールオキシから選択された一つ以上の置換基により置換されていることができ、
Ｒ１５は、Ｈ、ハロ、ＯＨ、およびアルコキシから選択された基を表し、
Ｒ１６は、アルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルから選択された基を表し、
Ｑ１およびＱ２の１つはＣＨであり、および他方はＮであり、
Ｑ３は、Ｏ、Ｓ、Ｎ、およびＮＨから選択され、
Ｑ４は、ＣおよびＮ、およびＣＯから選択され、
Ｑ５は、ＣおよびＮから選択され、
ｎは、０、１、または２であり、
ｐは、１、２、３、または４であり、
ｑは、０、１、２、３、または４であり、
ｒは、０、１、２、３、または４であり、
ｓは、０、１、２、または３である。
上記の一般式（１）または（２）において、：
アルキルは、１、２、３、４、５、または６の炭素原子を有している、直鎖の、または分枝された基を意味する。適切なアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル等である。
アルキルは、４以下の炭素原子を好ましくは有する。
シクロアルキルは、単環又は二環の、又は架橋されていてもよい、３〜１２の炭素原子を有する環式のアルキル基を意味する。
好ましい基は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびアダマンチルである。
アリールは、５〜１０の炭素原子を有している単環又は二環の芳香族の基、すなわちフェニル、ベンジル、トルイルなどを意味する。
アリールは、好ましくはフェニルである。
アルキルアミノおよびジ−アルキルアミノは、それぞれ式の基−ＮＲＲ’を表し、ここでＲがＨであり、およびＲ’がアルキル（モノ−アミノ）であり、またはＲとＲ’の両方が、同一の又は異なるアルキルを表す。
アリールアルキルは、式−ＲＲ’ の 基を表し、 ここでＲは、１、２、３、４、５、又は６、好ましくは１〜４の炭素原子を有している直鎖または分枝された鎖であり、およびＲ’は、上記のアリール基である。
アルキルアリールは、式−ＲＲ ’ の基を表し、ここでＲは、アリール部分であり、およびＲ’は、上記の１、２、３、４、５、または６、好ましくは１〜４の炭素原子有する、直鎖又は分子されたアルキル基である。
アシルは式ＲＣＯ−の基を表し、ここでＲは、上記のアルキルまたはアリール基である。
アルキルオキシは、式−ＯＲの基を表し、ここでＲは、上記のアルキルである。
アリールオキシは、式−ＯＲ’ の基を表し、Ｒ’は、上記のアリールである。
ヒドロキシアルキルは、式−ＲＯＨの 基を表し、 ここでＲは、上記の１、２、３、４、５、又は６の炭素原子を有している直鎖または分枝されたアルキル鎖である。
ヒドロキシアリールは、式−Ｒ´ＯＨの基を表し、ここでＲ’は、上記のアリール部分である。
ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード、特にフルオロまたはクロロからなる群から選択されたハロゲン原子を意味する。
５員複素環式芳香族基は、ピラゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イミダゾール、チオフェニル、及びフラニルからなる群から、好ましくは選択される。
６員複素環式芳香族基は、ピリジル、ピリダジン、およびピリミジニルからなる群から、好ましくは選択される。
２または３のＮ原子を有する５員複素環式芳香族基は、ピラゾリル、イミダゾリル、およびトリアゾリルから好ましくは選択され、最も好ましくは１Ｈ−イミダゾリルおよび１Ｈ−1,2,4−トリアゾリルである。
本発明に従う最も好ましい化合物は、以下の特徴の一つまたはいくつかを持つ化合物である：
ＸはＣＯ−ＮＨであり、またはＸはトリアゾリル環、好ましくは１Ｈ−1,2,4−トリアゾリル環を表し、
Ｙは、ＳＯ２であり、
Ｑは、以下の式の基であり：
Figure 0006967054
Ｒ１はＯＨを表し、Ｒ２はＨ、ハロ、およびＯＲ１１から選択され、Ｒ３はＨ及びハロから選択され、Ｒ３は、Ｈから選択され、Ｒ４は、Ｈ、アルキル、ハロ、ＣＯ−アルキル（Ｃ１−Ｃ６）、ＣＮ、トリフルオロメチル、ＣＯ−アルキル、フェニル、およびベンジルから選択され、Ｒ５は、Ｈであり、又は
Ｒ１は、ＯＨまたはハロを表し、およびＲ２とＲ３、またはＲ３とＲ４、またはＲ４とＲ５の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に５又は６員を有する芳香環を形成し、かつその他のＲ２〜Ｒ５は、Ｈを表し、
Ｑは、式の基であり、Ｑは以下の式の基から選択され：
Figure 0006967054
Ｒ１５は、ハロゲン原子、好ましくはクロル、フルオロ、またはブロモであり、
Ｒ７およびＲ８は、アルキル、好ましくはメチルであり、Ｒ７は、ＨでありかつＲ８は、ヒドロキシアルキル、好ましくはヒドロキシエチルであり、またはＲ７はＨまたはアルキル、例えばメチルであり、かつＲ８はシクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルまたはアダマンチルであり、または、Ｒ７はＨであり、かつＲ８はピリジル、好ましくは２−ピリジル、フェニルエチル、およびフェニルブチルから選択され、または、Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されたＮ原子とともに、以下の式の基を形成し：
Figure 0006967054
ここで、Ｒ１０およびｎは上記の通りであり、及びＲ１０は好ましくはアルキル、ヒドロキシル、ハロ、ヒドロキシアルキルであり、又は
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されたＮ原子とともに、以下の式の基を形成し：
Figure 0006967054
ここで、ＺはＮＲ１４であり、及びＮＲ１４はフェニル，ベンジル、およびピリミジル、好ましくは２−ピリミジルから選択され、
ｎは、０又は１であり、
ｑは、１、２、または３であり、
ｒは、０、１、２、３、または４であり、
ｓは、０、１、または２である。
式（１）の他の好ましい化合物は、以下のようなものである：
Ｘは、ＣＯ−ＮＨまたはトリアゾリル、好ましくは１Ｈ−1,2,4−トリアゾリル環であり
Ｙは、ＳＯ２であり、
Ｑ１およびＱ２は、ＣＨであり
Ｒ１は、ＯＨを表し、
Ｒ２は、Ｈを表し、
Ｒ３およびＲ４は、請求項１に記載された通りであり、ただしＲ３およびＲ４からの一つはＨであり、
Ｒ５は、Ｈであり、又は
Ｒ１は、ＯＨを表し、およびＲ２とＲ３、またはＲ３とＲ４、またはＲ４とＲ５の組みは、それらが結合されている炭素原子と共に５又は６員を有する芳香環を形成し、かつその他のＲ２〜Ｒ５は、Ｈを表し、又は
Ｒ７およびＲ８は、アルキル、好ましくはメチルを表し、又は
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されたＮ原子とともに、以下の式の基を形成し：
Figure 0006967054
ここでＲ１０は、請求項１に記載の通りであり、および好ましくはアルキル、ヒドロキシル、ハロ、またはヒドロキシアルキルであり、又は
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合されたＮ原子とともに、以下の式の基を形成し：
Figure 0006967054
ここで、ＺはＮＲ１４基であり、ここでＲ１４は、フェニル，ベンジル、およびピリミジル、好ましくは２−ピリミジルから選択され、又は
Ｒ７はＨであり、及びＲ８はシクロアルキル、好ましくはシクロヘキシルおよびアダマンチルであり
ｎは、１である。
特に好ましい化合物の群は、以下の一般式（２ａ）の化合物であり
Figure 0006967054
 ここでＸ、Ｚ、Ｒ４、Ｒ６、およびＲ１０、およびｎは、上記の通りである。

他の特に好ましい化合物の群は、以下の一般式（２ｂ）の化合物であり
Figure 0006967054
ここでＺ、Ｒ１−５、Ｒ６、およびＲ１０、およびｎは、上記の通りである。
他の特に好ましい化合物の群は、以下の一般式（２ｃ）の化合物であり
Figure 0006967054
ここでＺ、Ｒ１−５、Ｒ６、Ｒ１３、およびｒは、上記の通りである。
他の特に好ましい化合物の群は、以下の一般式（２ｄ）の化合物であり
Figure 0006967054
ここでＱ１、Ｑ２、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記の通りであり、及びＸは結合、ＣＯＮＨ、またはＮＨを表す。
最も好ましい化合物は、以下である：
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１）;
Ｎ−（５−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （２）;
Ｎ−（５−ブロモ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （３）;
Ｎ−（２−ヒドロキシ−５−フェニル−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４）;
Ｎ−（５−ベンジル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （５）;
Ｎ−［２−ヒドロキシ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （６）;
Ｎ−（５−シアノ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （７）;
Ｎ−（５−アセチル−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （８）;
Ｎ−［５−（１，１−ジメチルプロピル）−２−ヒドロキシ−フェニル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （９）;
Ｎ−（２−ヒドロキシ−４メトキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１０）;
Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１１）;
Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１２）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（ピペリジン−１−カルボニル）ベンズアミド （１３）;
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］ベンズアミド （１４）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１５）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（ジメチルスルファモイル）ベンズアミド （１６）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（シクロヘキシルスルファモイル）ベンズアミド （１７）;
３−（アゼパン−１−イルスルホニル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド （１８）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（２−メチル−１−ピペリジル）スルホニル］ベンズアミド （１９）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（３−メチル−１−ピペリジル）スルホニル］ベンズアミド （２０）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（４−メチル−１−ピペリジル）スルホニル］ベンズアミド （２１）;
３−［（４−ベンジル−１−ピペリジル）スルホニル］−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド （２２）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［［４−（１−ピペリジル）−１−ピペリジル］スルホニル］ベンズアミド （２３）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド （２４）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド （２５）;
３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）スルホニル−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド （２６）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （２７）;
Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （２８）;
５−クロロ−３−［３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンゾイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン （２９）;
３−（１−アダマンチルスルファモイル）−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド （３０）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘキシル（メチル）スルファモイル］ベンズアミド （３１）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［［２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］スルホニル］ベンズアミド （３２）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−ピリミジン−２−イルピペラジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド （３３）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（３−フェニル−１−ピペリジル）スルホニル］ベンズアミド （３４）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［［３−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジル］スルホニル］ベンズアミド （３５）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−ピロリジン−１−イルスルホニル−ベンズアミド （３６）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−モルホリノスルホニル−ベンズアミド （３７）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−インドリン−１−イルスルホニル−ベンズアミド （３８）;
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （３９）;
Ｎ−（２，５−ジクロロフェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４０）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４１）;
Ｎ−（５−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４２）;
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４３）;
２−クロロ−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４４）;
Ｎ−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−ヒドロキシシクロヘキシル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４５）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−フルオロ−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４６）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（シクロヘキシルスルファモイル）−４−メチル−ベンズアミド （４７）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−ピリジルスルファモイル）ベンズアミド （４８）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４９）;
Ｎ−［（２−ヒドロキシフェニル）メチル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （５０）;
Ｎ−（４−ヒドロキシ−３−ピリジル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （５１）;
２−ヒドロキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （５２）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−フェニルエチルスルファモイル）ベンズアミド （５３）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−フェニルブチルスルファモイル）ベンズアミド （５４）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−ヒドロキシエチルスルファモイル）ベンズアミド （５５）;
Ｎ−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （５６）;
４−クロロ−２−［［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］メチルアミノ］フェノール （５７）;
Ｎ−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン （５８）;
４−クロロ−２−［２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フェノール （５９）;
３−［ベンジル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド （６０）;
ｔｅｒｔ−ブチル２−［［３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニル−シクロヘキシル−アミノ］アセテート （６１）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘキシル（３−フェニルプロピル）スルファモイル］ベンズアミド （６２）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−ヒドロキシブチルスルファモイル）ベンズアミド （６３）;
２−［［３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニル−シクロヘキシル−アミノ］酢酸 （６４）;
２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オ−ル （６５）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （６６）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）ベンズアミド （６７）;
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド （６８）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （６９）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘキシル（３−グアニジノプロピル）スルファモイル］ベンズアミド （７０）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（１−ピペリジルスルホニルメチル）ベンズアミド （７１）;
Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （７２）;
５−クロロ−Ｎ−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン （７３）;
Ｎ−（３−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （７４）;
３−クロロ−８−（１−ピペリジルスルホニル）−５Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］ベンズオキサゼピン−６−オン （７５）;
Ｎ−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）メチル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （７６）;
３−クロロ−８−（１−ピペリジルスルホニル）−５，１１−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン （７７）;
５−クロロ−２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−１，３−ベンズオキサゾール （７８）;
４−クロロ−２−［３−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル］フェノール （７９）;
７−クロロ−２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オ−ル （８０）;
５，７−ジクロロ−２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オ−ル （８１）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニルメチル）ベンズアミド （８２）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）ベンズアミド （８３）;
４−［［３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニル−シクロヘキシル−アミノ］酪酸 （８４）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘキシル（５−フェニルペンチル）スルファモイル］ベンズアミド （８５）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘキシル（３−ヒドロキシプロピル）スルファモイル］ベンズアミド （８６）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−［２−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］アセトアミド （８７）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−メチル−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （８８）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−６−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）ピリジン−２−カルボキサミド （８９）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−５−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）ピリジン−３−カルボキサミド （９０）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ベンズアミド （９１）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１，１−ジオキソ−２，３−ジヒドロ−1,2−ベンゾチアゾール−６−カルボキサミド （９２）;
３−［２−アミノエチル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド （９３）;
Ｎ−（２−アミノエチル）−３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （９４）;
３−［４−アミノブチル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド （９５）;
Ｎ−（４−アミノブチル）−３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （９６）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンズアミド （９７）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （９８）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）−５−メトキシ−ベンズアミド （９９）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘキシル−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］スルファモイル］ベンズアミド （１００）;
３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］ベンゼンスルホンアミド （１０１）;
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−メチル−ベンズアミド （１０２）;
４−クロロ−２−［４−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］トリアゾール−１−イル］フェノール （１０３）;
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−（３−クロロフェニル）ベンズアミド （１０４）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （１０５）;
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］ベンズアミド （１０６）;
４−クロロ−２−［４−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］ピリミジン−２−イル］フェノール （１０７）;
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−フェニル−ベンズアミド （１０８）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（１，３−ベンゾチアゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （１０９）;
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−（２−メトキシフェニル）ベンズアミド （１１０）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ベンゼンスルホンアミド （１１１）;
３−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド （１１２）;
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド （１１３）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （１１４）;
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンズアミド （１１５）;
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−（２−ヒドロキシ−３−メトキシ−フェニル）ベンズアミド （１１６）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−（７−メトキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド （１１７）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド （１１８）;
２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］ベンゾトリアゾール （１１９）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル−ベンゼンスルホンアミド （１２０）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−（７−ヒドロキシ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド （１２１）;
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−（４，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド （１２２）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロヘキシル−３−（５，６−ジクロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）ベンゼンスルホンアミド （１２３）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （１２４）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−ブロモ−Ｎメチル−ベンゼンスルホンアミド （１２５）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンズアミド （１２６）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−２−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （１２７）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−４−ブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （１２８）;
Ｎ'−［（３−ブロモフェニル）メチル］−Ｎ'−シクロヘキシル−プロパン−１，３−ジアミン （１２９）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘキシル（３−モルホリノプロピル）スルファモイル］ベンズアミド （１３０）;
３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド （１３１）;
３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）ベンゼンスルホンアミド （１３２）;
Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （１３３）;
３−［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎメチル−ベンゼンスルホンアミド （１３４）;
Ｎ−［５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１３５）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンズアミド （１３６）;
（２−アミノ−４−クロロ−フェニル）メチル３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンゾエート （１３７）;
Ｎ−（２−アセトアミド−５−クロロ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１３８）;
エチル４−クロロ−２−［［３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンゾイル］アミノ］ベンゾエート （１３９）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）スルホニル］ベンズアミド （１４０）;
４−クロロ−２−［［３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンゾイル］アミノ］安息香酸 （１４１）;
Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１４２）;
Ｎ−［５−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）フェニル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１４３）;
Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−イル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１４４）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（４，４−ジフルオロ−１−ピペリジル）スルホニル］ベンズアミド （１４６）;
Ｎ−（３−アセチル−５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１４７）;
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１４８）;
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１４９）;
Ｎ−［５−クロロ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１５０）;
Ｎ−（５−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１５１）;
［４−クロロ−２−［［３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンゾイル］アミノ］フェニル］二水素ホスフェート （１５２）。
本発明は、薬剤としての使用の為、すなわち疼痛性障害、癌、または自己免疫障害の処置に関する使用の為の、一般式（１）の化合物に更に関する。
Figure 0006967054
ここで、すべての置換基は前に定義されたとおりである。
式（１）の化合物は慣用の手順、例えば下記の例示の方法により調製でき、下記において、別記なき限り、種々の置換基は式（１）の化合物について上記定義した通りである。
第１の方法に従い、ＸがＣＯＮＨを表し、Ｙが、ＳＯ２を表し、Ｒ７およびＲ８はそれらが結合されているＮ原子と共に以下の式の基
Figure 0006967054
 を形成する式（１）の化合物は、次の工程を含む方法により調製される：
（ｉ） 以下の式（３）
Figure 0006967054
の化合物を以下の一般式（４）
Figure 0006967054
の化合物と反応させて以下の式（５）
Figure 0006967054
の化合物を得ること
（ｉｉ）式（５）の化合物を以下の一般式（６）
Figure 0006967054
 の化合物と反応させて以下の式（７）
Figure 0006967054
の化合物を得ること。
第２の方法に従い、Ｑが以下の式の基
Figure 0006967054
であり、ＹがＳＯ２を表し、及びＲ７およびＲ８がそれらが結合されているＮ原子と共に以下の式の基
Figure 0006967054
 を形成する式（１）の化合物は、以下の式（８）
Figure 0006967054
の化合物を以下の一般式（９）
Figure 0006967054
の化合物とバックワルド・ハートウィグ クロスカップリング反応で反応させることにより調製される。
一般式（９）の化合物は、酢酸アンモニウムの存在下で、以下の式（１０）の化合物
Figure 0006967054
 をＮ、Ｎ−カルボニルジイミダゾールと反応させることによって、得られることが可能である。
第３の方法に従い、Ｒ１がＸと共に複素環式の芳香族または非芳香族の環を形成し、及びＹがＳＯ２を表す式（１）の化合物は、以下の工程に従い調製される：
Figure 0006967054
本願明細書において提供される化合物は、有機合成分野の当業者によって、公知な、または商業的に入手可能な出発原料および試薬から調製されることができる。このような手順は、再結晶、カラムクロマトグラフィー、またはＨＰＬＣを包含する。以下のスキームは、代表的な置換されたトリアゾール（１１）、イミダゾール（１２）、ベンズオキサゾール（１３）、またはベンズイミダゾール（１４）の調製に関して詳細に表されている。
本発明の範囲内の他の化合物は、以下の反応スキームに従って調製される。
５−アリール−トリアゾール−３−イル−Ｎ−ベンゼンスルホンアミド誘導体の調製のための一般的な合成スキーム
Figure 0006967054
 上記の反応スキームに従い、ベンゾヒドラジド誘導体１６は、ベンズアミジン誘導体１８と反応されて、一般式１１のトリアゾール化合物を生成する。この反応は好ましくは、ＥｔＯＨとクロロベンゼンの１／１の混合物中で、105°Ｃで一晩実施される。
ベンズアミジン誘導体１８は、organic process & development, 2009, 13, 1206-1208中の刊行物に従って、ＬｉＨＭＤＳの存在下で、対応するベンゾニトリル誘導体１７から容易に得られることが可能である。
ベンゾヒドラジド誘導体１６は、２工程の系列において、容易に入手できる３−クロロスルホニル安息香酸エステル誘導体１５から調製されることができる。
加えて、望ましくない反応が進行することから、ある官能基を防御するために、慣用の保護基は必要であり得る。特定の官能基のための適切な保護基ならびに保護および脱保護のための適切な条件の選択は、周知技術である。例えば、多数の保護基、およびそれらの導入および除去は、T. W. Greene and P. G. M. Wutz, Protecting groups in Organic synthesis, Third Edition, Wiley, Ney York, 1999, 及びそこで引用された文献に記載されている。
４−アリール−３−イミダゾール−２イル−Ｎ−ベンゼンスルホンアミド誘導体の調製のための一般的な合成スキーム
Figure 0006967054
上記の反応スキームに従い、一般式２３のベンズアミジン誘導体は、塩基、例えば炭酸水素ナトリウムの存在下で、適切に置換されたフェナシルブロミド誘導体２４と反応されて、一般式１２のイミダゾール化合物を生成する。スキーム２に従う方法にならって、一般式２３の化合物は、古典的な文献の方法に沿って、３−クロロスルホニル安息香酸誘導体１９から、４工程の系列にて調製されることができる。
３−（ベンズオキサゾール−２イル）Ｎ−アリールスルホンアミド誘導体の調製のための一般的な合成スキーム
Figure 0006967054
 上記の反応スキームに従い、一般式２０のスルホンアミド安息香酸誘導体は、適切に置換された２−ヒドロキシ−アニリン誘導体２５とカップリングされて、対応する一般式２６の−Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）ベンズアミド誘導体を生成する。例えば、このようなアミド結合の形成のための不活性溶媒（DMF）の存在下において、ヒューニッヒ塩基（Ｎ−エチルジイソプロピルアミン）の存在下で、ＨＡＴＵのようなカップリング試薬が、使用されることができる。公知である広い可能性を利用した２２の環化によって、一般式１３の３−（ベンズオキサゾール−２イル）Ｎ−アリールスルホンアミド誘導体は、得られることが可能である。便利な方法は、マイクロ波照射の下のＴＦＡの使用である。
３−（ベンズイミダゾール−２イル）Ｎ−アリールスルホンアミド誘導体の調製のための一般的な合成スキーム
Figure 0006967054
上記の反応スキームに従い、一般式２８の３−ホルミルアリールスルホンアミド誘導体は、適切なベンゼン１−２ジアミン誘導体２９と反応されて、一般式１４のベンズイミダゾール誘導体を生成する。便利な方法は、プロトン性溶媒（ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ）中での、メタ重亜硫酸ナトリウムＮａ２Ｓ２Ｏ５の使用を含む。このプロトコールは、より穏やかな条件下で、ベンズイミダゾールのより良好な収率に導く。
３−ホルミルベンゼンスルホンアミド誘導体２８は、文献の方法に沿って、３−クロロスルホニル安息香酸誘導体２０から、２工程の系列において、調製されることができる。例えば、カルボン酸誘導体２０は、イソブチルクロロホルメートとの混合無水物に転化され、及び水素化ホウ素ナトリウムによって、その位置で還元されて、対応する一級アルコール誘導体２７を与えた。Ｓｗｅｒｎ条件（オキサリルクロライド、ＮＥｔ３、ＤＭＳＯ、−78°Ｃ）の下での一級アルコール誘導体２７の酸化は、アルデヒド誘導体２８をもたらした。
Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド誘導体３２の調製のための一般的な合成。
Figure 0006967054
上記の反応スキームに従い、一般式３１の３−スルホニルアニリン誘導体は、適切に置換されたアシルクロライドとカップリングされて、対応する一般式３２のＮ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド誘導体を生成する。
３−（Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルスルファモイル）ベンズアミド誘導体３３の調製のための一般的な合成。
Figure 0006967054
 上記の反応スキームに従い、一般式３４の３−シクオアルキルスルファモイルベンゾエート誘導体は、適切に置換されたハロゲノアルキル誘導体とカップリングされて、対応する一般式３５のＮ−（３−スルファモイル−Ｎアルキル）ベンズアミド誘導体を生成する。誘導体３３は、文献の方法に習い、誘導体３５から３工程の系列にて調製されることができる。
該化合物の薬理活性は、以下の試験により評価されることができる：
ＳＮＡＰタグを付けられたＦＬＴ３を発現する細胞の共有結合標識化
接着細胞の標識化
細胞培養培地は、９６ウェルプレートから取り除かれ、そしてあらかじめＴａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地で希釈された１００ｎＭのＳＮＡＰ−Ｌｕｍｉ４−Ｔｂが、ウェル当たり１００μｌで加えられ、およびさらに５％ＣＯ２の下で37°Ｃで１時間、更にインキュベートされた。過剰なＳＮＡＰ−Ｌｕｍｉ４−Ｔｂは、Ｔａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地１００μｌによって、夫々のウェルあたり４回づつ洗浄することによって、取り除かれた。
細胞のバッチの標識化および細胞の凍結
接着細胞を含有しているフラスコからの細胞培養培地の除去の後、１００ｎＭのＳＮＡＰ−Ｌｕｍｉ４−Ｔｂを含有しているＴａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地５ｍｌが、該フラスコに加えられ、５％ＣＯ２の下で、３７℃で１時間インキュベートされた。過剰なＳＮＡＰ−Ｌｕｍｉ４−Ｔｂは、Ｔａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地5 mlによって、夫々のフラスコあたり４回づつ洗浄することによって、取り除かれた。細胞は、剥離され、遠心分離（１，３００回転で５分間）によって、ペレット化され、１０％のＤＭＳＯを含有している細胞培養培地中に懸濁された。その後、細胞は、1バイアルにつき５，０００，０００細胞づつ分配され、そしてイソプロパノール中で、−80°Ｃまでゆっくり凍結され、保存のため液体窒素中に移された。
それらの使用の前に、凍結細胞は、37°Ｃで急速に解凍され、該培地はバイアルから除去され、そして該細胞は１，０００，０００細胞／ｍｌの細胞密度でＴａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地中に懸濁された。
Tag−ｌｉｔｅバインディングアッセイ
Tag−ｌｉｔｅバインディングアッセイは、新鮮な細胞についてのトランスフェクションの２４時間後に実施された。凍結細胞を使用する場合、バインディングアッセイは、細胞解凍の直後に実施された。アッセイが９６ウェルプレート中の接着細胞に実施された場合、細胞密度は1ウェルにつき５０，０００細胞であり、一方３８４ウェルの小容量プレート中の懸濁物においてバインディングアッセイを実施する為に、1ウェルにつき１０，０００細胞の密度が用いられた。
飽和バインディングアッセイ
Ｔａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地中で希釈されたＲｅｄ−ＦＬの濃度を上げながら該細胞をインキュベートすることによって、飽和バインディング実験は、実施された。各濃度ごとに同じバッファー中で希釈された標識されていないＦＬの０．３μＭを加えることによって、非特異的バインディングは測定された。標識された細胞を含有しているプレート中に、Ｔａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地５０μｌ（または３８４ウェルプレート中に１０μｌ）、標識化されていないＦＬ又はＴａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地２５μｌ（または３８４ウェルのプレート中に５μｌ）が加えられ、続いてＲｅｄ−ＦＬ２５μｌ（または３８４−ウェルプレート中に５μｌ）が加えられた。プレートは、シグナル検出の前に、室温で、４時間又は一晩インキュベートされた。
競合バインディングアッセイ
Ｒｅｄ−ＦＬおよびテストされる化合物の両方は、Ｔａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地で希釈された。テストされる化合物の濃度上昇の下で、細胞は、０．５ｎＭのＲｅｄ−ＦＬとともに、インキュベートされた。標識された細胞を含有しているプレート中に、Ｔａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地５０μｌ（または３８４ウェルプレート中に１０μｌ）、テストされる化合物２５μｌ（または３８４ウェルのプレート中に５μｌ）が加えられ、そしてＲｅｄ−ＦＬ２５μｌ（または３８４−ウェルプレート中に５μｌ）が加えられる前に、室温で１時間、インキュベートされた。プレートは、シグナル検出の前に、室温で、４時間又は一晩インキュベートされた。
自己−リン酸化アッセイ
内在性ＦＬＴ３レセプターを発現するＲＳ４−１１細胞に、自己−リン酸化アッセイは実施された。３８４−ウェルの小容量プレートの懸濁液中でこのアッセイを実施するために、５０，０００細胞/ウェルの密度が用いられて、ＦＬＴ３のリン酸化の程度を測定した。アンタゴニスト化合物を発見する、そしてこのアッセイを展開する目的において、我々は、ＲＳ４−１１細胞におけるＦＬの効率を測定した。
ＦＬの効率
Ｒｈ−ＦＬは、Ｔａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地で希釈された。細胞は、ｒｈ−ＦＬの濃度上昇の下で、インキュベートされた。ＲＳ４−１１細胞（１０μｌ/ウェル）を含有しているプレート中に、ｒｈ−ＦＬ２μｌが加えられ、室温で３分間インキュベートされた。ウェル当たり４μｌの溶解緩衝液が加えられ、室温で２時間インキュベートされた。Ｔａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地中で希釈された、Ｌｕｍｉ４−Ｔｂ及びｄ２により夫々標識された抗ＦＬＴ３および抗ＴＹＲ−９６９ＦＬＴ３抗体の混合物（４μｌ）が、細胞ライセート上に加えられた。プレートは、シグナル検出の前に、室温で、２時間又は一晩インキュベートされた。
競合アッセイ
ｒｈ−ＦＬおよびテストされる化合物の両方は、Ｔａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地で希釈された。テストされる化合物の濃度上昇の下で、細胞は、0.1μＭのrh-FLと共にインキュベートされた。０．１μＭのｒｈ−ＦＬ２μｌの添加の前に、ＲＳ４−１１細胞を含有しているプレート（５μｌ／ウェル）中で、テストされる化合物５μｌが加えられ、室温で１時間インキュベートされた。ｒｈ−ＦＬの室温３分間でのインキュベート後、４μｌの溶解緩衝液が加えられ、そして室温で２時間インキュベートされた。Ｔａｇ−ｌｉｔｅ標識化培地中で希釈された、Ｌｕｍｉ４−Ｔｂ及びｄ２により夫々標識された抗ＦＬＴ３と抗ＴＹＲ−９６９ＦＬＴ３抗体の混合物（４μｌ）が、細胞ライセート上に加えられた。プレートは、シグナル検出の前に、室温で、２時間又は一晩インキュベートされた。
シグナル検出
３３７nmでドナーを励起し、６６５nmおよび６２０nmの両方でシグナル集積を許す、ＨＴＲＦ光学モジュールが備えられている先進の蛍光マイクロプレートリーダー（ＲＵＢＹｓｔａｒ、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）を使用して、信号は検出された。２０フラッシュ／ウェルの頻度が、レーザー励起のために選択される。該シグナルは、下記の時間−分解設定：遅延５０μｓ、集積時間４００μｓを使用して、６６５nmおよび６２０nmで集積された。アクセプターシグナル（６６５nm）をドナーシグナル（６２０nm）で徐し、この値を１０，０００倍することによって、ＨＴＲＦ比は得られた。１０，０００倍の係数は、より簡単なデータ処理の目的のみに使われる。
データ解析および統計
蛍光リガンドのＫｄ値は、GraphPad Prismソフトウェア（GraphPad Software, Inc., San Diego, CA）を使用した特定のバインディングの飽和曲線から決定された。チェン−プルソフ式に従った結合競合実験から、該化合物のＫｉ値は決定された。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェア（GraphPad Software社、 サンジエゴ, カルフォルニア）を使用したＳ字状の用量−応答曲線から、ｒｈ−ＦＬおよび化合物のＥＣ５０およびＩＣ５０値は、決定された。
例えばFabian ら、2005、及び Karamanら、２００８中に記載されているように、ＫｉｎｏｍｅＳｃａｎキナーゼバインディングアッセイのような生化学的キナーゼバインディングアッセイを実施することによって、ＦＬＴ３レセプターアンタゴニストの選択性は、アッセイされ得る。ＦＬＴ３アッセイのために、触媒領域（ＮＰ＿００４１１０．２中のアミノ酸５９２〜９６９）のみにわたるキナーゼ構築物が、使われることができる。この構築物は膜近傍領域を含まず、インヒビターのための開いたＦＬＴ３活性部位の固有の結合親和性を測定するために設計されている（Ｚａｒｒｉｎｋａｒら、２００９中に以前に記載されているように）。
式（１）の化合物の薬学的に許容される塩は、それらの酸付加物および塩基性塩を含む。適切な酸付加塩は酸から形成され、その酸は無毒の塩を形成する。酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、六ふっ化リン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、沃化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびトリフルオロ酢酸塩、およびキシナホ酸塩を、例は含む。
適切な塩のレビューのために、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「医薬塩のハンドブック：特性、選択、および使用」を参照（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）。式（１）の化合物の薬学的に許容される塩は、以下の３つの方法の一つ以上により調製されることができる：
(i)式（１）の化合物を所望の酸又は塩基と反応させることによって、
(ii)式（１）の化合物の適切な前駆体から、酸または塩基に不安定な保護基を取り除くことによって、または所望の酸又は塩基を用いて、適切な環式の前駆体、例えばラクトンまたはラクタムを開環することによって、又は
(iii)適切な酸または塩基との反応によって、または適切なイオン交換カラムによって、式（１）の化合物の１つの塩を他の塩に転化することによって。
３つの全ての反応は、溶液中で典型的には実施される。得られた塩は、沈殿し、濾過によって集められ得、または溶媒の蒸発により回収され得る。得られた塩の電離度は、完全にイオン化されるものからほぼイオン化されないものまで変化し得る。
本発明の化合物は、溶媒和されていないおよび溶媒和された型で存在し得る。本発明の化合物および一つ以上の薬学的に許容される溶媒分子（例えば、エタノール）の理論量を有する分子複合体を記載するために、語「溶媒和物」が本願明細書において使われる。前記溶媒が水である場合に、語「水和物」は使用される。複合体、例えば包接化合物、薬剤−ホスト包接複合体（前記溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが理論量又は非理論量で存在する）が、本発明の範囲内に含まれる。２以上の有機および／または無機成分（これは化学量論的または非化学量論的であってもよい）を含有している薬物の複合体も、含まれる。得られた複合体は、イオン化され、部分的にイオン化されていても良く、またはイオン化されていなくても良い。このような複合体のレビューに関して、Ｈａｌｅｂｌｉａｎ（１９７５年８月）によるJ Pharm Sci, 64(8), 1269-1288を参照。
以下、式（１）の化合物に対するすべての言及は、塩、溶媒和物、およびそれらの複合体、及びそれらの塩の溶媒和物および複合体への言及を含む。
本発明の化合物は、前に定義されている式（１）の化合物を含み、妥当である限り、それらの多形および晶癖、それらのプロドラッグおよび異性体のすべてを包含する。
式（１）化合物のいわゆる『プロドラッグ』も、本発明の範囲内である。つまり、それ自体殆どまたは全く薬理活性を有し得ない式（１）の化合物のある誘導体は、体上に又は体内へ投与された場合に、例えば加水分解によって、所望の活性を有する式（１）の化合物に転化されることができる。このような誘導体は、『プロドラッグ』と呼ばれる。プロドラッグの使用に関する更なる情報は、'Pro-drugs as Novel Delivery Systems’,Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) 及び 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association)中に見出されることができる。
式（１）の化合物中に存在する適切な官能基を、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ（エルゼビア、１９８５）による"Design of Prodrugs"中に例えば記載されているように、『プロ部分』として当業者に公知の或る部分で置き換えることによって、本発明に従うプロドラッグを製造できる。
本発明に従うプロドラッグのいくつかの例は、それらのアミド例えば、場合によっては、式（１）の化合物のアミノ官能基の水素が、（Ｃ１−Ｃ１０）アルカノイルで置き換えられている化合物を含む。
前記の例および他のプロドラッグタイプの例に従う置換基の更なる例は、上述した文献中に見い出されることができる。さらに、式（１）のある化合物は、式（１）の他の化合物のプロドラッグとして、それ自体働くことができる。
式（１）の化合物の代謝物（すなわち、薬物の投与の後、in vivoで形成される化合物）、例えばそれらの一級アミノ誘導体、又はそれらのフェノール誘導体、又はカルボン酸誘導体も、本発明の範囲内に含まれる。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位元素で置換されているもの（例えばＤ２Ｏ）である溶媒和物を含む。
式（１）の化合物、それらの薬学的に許容される塩および／または誘導された形は、貴重な、薬学的に活性な化合物であり、それらは疼痛性障害の治療および予防に適している。
式（１）の化合物、それらの薬学的に許容される塩および／または誘導された形は、さらに、癌の治療および予防に適している、貴重な、薬学的に活性な化合物である。
式（１）の化合物、それらの薬学的に許容される塩および／または誘導された形は、さらに、自己免疫疾患の治療および予防に適している、貴重な、薬学的に活性な化合物である。
したがって、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容されるキャリアまたは補剤を含有する医薬品組成物にも関する。
「薬学的に」又は「薬学的に許容される」は、適切な哺乳類、特にヒトに投与された場合に、悪い、アレルギー性の、又は他の不都合な反応をもたらさない分子実体および組成物を指す。薬学的に許容されるキャリアまたは補剤は、無毒性固体、半固体または液体充填剤、希釈液、封入材料、または任意のタイプの製剤補助剤を指す。
本発明の化合物は、生物分解性高分子のような徐放性マトリックスと組みあわされて、治療用組成物を形成しうる。
本発明の化合物に加えて、医薬品組成物は、本発明化合物と同じ疾患または異なる疾患の処置のための追加の活性成分をさらに含有し得る。
本発明の組成物は、本発明の化合物と、疼痛性障害の処置のための追加の活性成分、および薬学的に許容されるキャリアと、の組合せを、好ましくは含有する。
本発明の組成物は、本発明の化合物と、癌の処置のための追加の活性成分、および薬学的に許容されるキャリアと、の組合せを、さらに含有し得る。
本発明の組成物は、本発明の化合物と、自己免疫疾患の処置のための追加の活性成分、および薬学的に許容されるキャリアと、の組合せを、さらに含有し得る。
該活性成分は、同時または逐次投与用である。
本発明の化合物は、いずれかの適切な経路により投与され得る。
このように、経口、口腔内、鼻腔内、非経口（例えば静脈、筋肉内、または皮下）、局所、又は直腸投与の為の、又は吸入または吸送による投与に適切な型における、医薬品組成物として、本発明の化合物を製剤化できる。
経口投与のために、医薬品組成物は、例えば、薬学的に許容される補剤、例えば結合剤（例えばゲル化されたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えばラクトース、微結晶性セルロース、またはリン酸カルシウム）、滑沢剤（例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、または二酸化ケイ素）、崩壊剤（例えばジャガイモデンプン、またはデンプングリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）を用いる通常の手段により準備される錠剤またはカプセルの形をとることができる。錠剤は、周知の方法により被覆されていることができる。経口投与のための液状製剤は、例えば、溶液、シロップ、または懸濁液の形をとることができ、またはそれらは使用の前に、水または他の好適なビヒクルでの構造の為の乾燥製品として提示されることができる。
このような液状製剤は、薬学的に許容される添加物、例えば懸濁剤（例えばソルビトールシロップ、メチルセルロース、または水素添加された食用脂）、乳化剤（たとえばレシチンまたはアカシア）、非水媒体（たとえばアーモンド油、オイルエステル、またはエチルアルコール）、及び防腐剤（例えばメチルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾアートまたはソルビン酸）を用いる通常の手段により調製されることができる。
口腔内投与のために、該組成物は、通常の方法で製剤化された錠剤またはトローチ剤の形をとることができる。本発明の化合物は、当業者に周知の方法に従って、持続される送達のために製剤化されることもできる。
このような製剤の例は、米国特許３，５３８、２１４、４，０６０、５，９８４、１７３，６２６、３，１１９、７４２、および３，４９２、３９７において、見い出されることができ、それは全体として、引用することによって本明細書に組み込まれている。
本発明の化合物は、従来のカテーテル技術若しくは点滴を用いることを包含するところの注射による非経口投与用に処方されてよい。注射用製剤は、例えばアンプルまたは複用量容器中の単位投与剤形として、添加された保存剤とともに提示されることができる。該組成物は、油性または水性媒体中の懸濁液、溶液、またはエマルジョンとしての形を取ることができ、そして製剤化剤、例えば懸濁剤、安定化剤、および／または分散剤を含有できる。あるいは、活性成分は、好適な媒体、例えば滅菌パイロジェンフリー水での再構成の為の粉末であっても良く、使用の前に、非経口製剤は、典型的には補剤、例えば塩、炭水化物、及び緩衝剤（好ましくはｐＨ３〜９へ）を含有しても良い水性溶液であり、しかし、いくつかの適用の為には、それらは、無菌の非水溶液として、または好適な媒体、例えば滅菌のパイロジェンフリー水と混合して使われる乾燥形として、より最適に製剤化されることができる。
本発明のアンタゴニストの一用量を投与することによって、及びそれによりＦＬＴ３レセプターの活性を調整することによって、対象体の痛みを抑制しまたは軽減する方法に、本発明は更に関する。
本発明の化合物は、従って広範囲にわたる疼痛性障害、特に急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性の痛み、癌疼痛を含む医原性痛み、疱疹性痛みを含む伝染性の痛み、内臓痛、中枢性疼痛、線維筋痛症の痛みを含む機能不全の痛み、術後痛を含む侵害受容痛、及び内臓、消化管、頭蓋骨、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖系、心血管系、および癌疼痛、背部、および口顔面の痛みを含むＣＮＳを含む混合された痛みのタイプの処置に有用である可能性がある。
本発明の化合物で処置され得る他の痛みの状態は、多発性硬化症、神経変性疾患、癲癇および感覚運動症状を含む神経障害、過敏性腸症候群、変形性関節症、関節リウマチ、神経病理学的障害、機能的な腸障害、炎症性大腸疾患、月経困難症に伴う痛み、骨盤痛、膀胱炎、膵臓炎、片頭痛、クラスタおよび緊張性頭痛、糖尿病神経障害、末梢神経障害性疼痛、座骨神経痛、カウザルギ、および下部尿路機能不全の状態を含む自己免疫疾患を含む。
痛みは、一般に急性または慢性に分類されることができる。急性疼痛は、突然始まり、短期である（通常１２週以下）。それは、通常、特定の損傷のような特定の原因と関連づけられ、そしてしばしば鋭く重篤である。手術、歯科治療、挫傷、または捻挫から生じた特定の損傷の後に発生することがありえるのは、そのような痛みである。急性疼痛は、いかなる持続的な心理的な反応も、一般にもたらさない。対照的に、慢性疼痛は長期の痛みであり、典型的には３ヵ月以上持続し、そして重大な心理的および情緒的な問題に導く。慢性疼痛の一般的な例は、神経障害性疼痛（例えば痛みを伴う糖尿病性ニューロパシー、ヘルペス後神経痛）、手根管圧迫症候群、腰背痛、頭痛、癌性疼痛、関節炎痛、および慢性的な術後痛である。
実質的な損傷が身体組織に発生する場合、疾患または外傷を介して、侵害受容器活性化の特性は変化させられ、そして損傷の周辺の局所で、および侵害受容器が終了する中心で、末梢における過敏化がある。これらの効果は、痛みの高められた感覚をもたらす。急性疼痛において、修復過程が起こることをより可能にすることができる保護挙動を促進することにおいて、これらのメカニズムは役立つことができる。通常の予想は、一旦損傷が癒えれば、感度が正常に戻るということである。しかしながら、多くの慢性疼痛状態で、感覚過敏は、治癒プロセスよりはるかに長引き、しばしば神経系損傷に起因する。この損傷は、適応不全および異常な活性を伴う感覚神経繊維の異常に、しばしばつながる（Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768）。
不快なおよび異常な感受性が患者の症状の中で目立つときに、臨床上の痛みはある。患者は、全くバラバラな性質である傾向があって、種々の痛みの症状を呈し得る。このような症状は、以下を含む、１）鈍い、焼けつく、又は刺すようで在り得る自発痛、２）有害刺激に対する誇張された疼痛反応（痛覚過敏）、そして、３）通常無害な刺激によって、できる痛み（allodynia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）。急性および慢性の痛みの種々のタイプを患っている患者は類似症状を有しているが、基礎となるメカニズムは異なり得、従って種々の処置戦略を必要とし得る。従って、痛みは、侵害受容、炎症性、および神経障害性痛を含む異なる病態生理に従う多くの種々のサブタイプに分けられることもできる。
組織損傷によって、または損傷を引き起こす可能性を有する強い刺激によって、侵害受容痛は誘発される。痛みの求心神経は、損傷の部位での侵害受容器による刺激の伝達によって活性化され、そしてそれらの終末のレベルで脊髄の神経単位を活性化させる。これは、脊髄路を上へと、痛みが認められる脳に伝達される（Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44）。侵害受容器の活性化は、２種類の求心神経繊維を活性化させる。無髄Ｃ繊維がより遅い速度で、鈍いまたはうずく痛みを伝え、一方、有髄Ａδ線維は急速に伝達し、鋭いおよび突き刺すような痛覚の原因となる。中等度から重度の激しい侵害受容痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、熱傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後痛（外科的手技のいずれかの種類に続く痛み）、外傷後痛、腎疝痛、癌性疼痛、および腰背痛からの痛みの顕著な特徴である。癌性疼痛は、慢性疼痛、例えば腫瘍に関連した痛み（例えば骨痛、頭痛、顔面痛、または内臓痛）、又は癌治療（例えば化学療法後症候群、慢性術後痛症候群、または照射後症候群）と関連付けられた痛みで在り得る。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法、または放射線療法にも応答して発生し得る。腰背痛は、ヘルニアの又は骨折した椎間板、又は腰椎椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋肉、または後縦靱帯が起因し得る。腰背痛は自然に回復し得るが、患者によっては、１２週にわたって持続し、それは特に衰弱させ得る慢性状態になる。
神経障害性疼痛は、神経系の初期病変または機能不全により開始され又は引き起こされる痛みとして、現在定義される。神経損傷は、外傷および疾患によって引き起こされることがあり得、そしてつまり語「神経障害性疼痛」は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらは、末梢神経障害、糖尿病神経障害、疱疹後神経痛、三叉神経痛、腰背痛、癌ニューロパチー、ＨＩＶニューロパチー、幻肢痛、手根管圧迫症候群、中枢性脳卒中後痛、および慢性アルコール中毒、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、癲癇、およびビタミン欠乏に伴う痛みを含むが、これに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、保護する役割を有さないとき、病的である。当初の原因が消えたあとそれはしばしば存在し、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる(Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964)。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患患者の間でさえしばしば不均一であるので、処置するのが困難である（Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf and Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964）。それらは自発痛（連続的であり得る）を含み、それは発作性の又は異常な呼び起された痛み、例えば痛覚過敏（侵害刺激に対する高められた感受性）、およびアロディニア（通常無害な刺激に対する感受性）を呼び起こした。
炎症過程は生化学のおよび細胞の現象の複雑な系列であり、組織損傷または異物の存在に応答して活性化され、そしてそれは腫脹および痛みをもたらす（Levine and Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56）。関節炎痛は、最も一般的な炎症性の痛みである。リウマチ様疾患は、先進諸国において、最も一般的な慢性炎症性疾患の１つであり、そして関節リウマチは障害の一般的な原因である。関節リウマチの正確な病因は知られていないが、遺伝的および微生物学的な要因が重要で在り得ることを、最近の仮説は示唆する(Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407)。ほぼ１６，０００，０００人のアメリカ人が症候性変形性関節症（ＯＡ）または退行性骨関節症を有すると推定され（そのほとんどは６０歳以上である）、そして母集団の年齢が上がるにつれて、これは４０，０００，０００人へ増加すると予想され、そしてこれは巨大な公衆健康問題を生じさせる（Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., .36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395）。
大部分の変形性関節症患者は、それに伴う痛みのために治療を求める。関節炎は、心理社会的および物理的な機能に重大な影響を有し、晩年における障害の主要な原因であることが知られている。強直性脊椎炎は、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ疾患でもある。一生の全体にわたって発生する腰背痛の間欠性エピソードから、脊椎、末梢関節、および他の人体器官を襲う重篤な慢性疾患まで、それは色々である。
他のタイプの炎症性の痛みは、炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）に伴う痛みを含む内臓痛である。内臓痛は内臓（腹腔内の臓器を含む）に関連付けられた痛みである。これらの臓器は、生殖器、脾臓、および消化器系の一部を含む。内臓と関連づけられた痛みは、消化器内臓痛および非消化器内臓痛に分けられることが可能である。痛みを引き起こす、通常でくわす胃腸（Ｇｌ）障害は、機能的な腸障害（ＦＢＤ）および炎症性大腸疾患（ＩＢＤ）を含む。これらのＧｌ障害は、ＦＢＤに関して、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、および機能的な腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、およびＩＢＤに関して、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を含む、現在緩やかに制御されるのみである広範囲の疾患状態を含み、その全ては内臓痛を定期的に生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、膀胱炎、および膵臓炎、および骨盤痛に伴う痛みを含む。
いくつかのタイプの痛みが複数の病因を有し、１より多い領域において分類されることができ、例えば腰背痛および癌性疼痛が、侵害受容のおよび神経障害の両方の要素を持つことが、注目されるべきである。
他のタイプの痛みは、以下を含む：
−筋痛症、線維筋痛症、椎骨炎、血清陰性の（非リウマチ様の）関節症、非関節リウマチ、ジストロフィン異常症、糖原病、多発性筋炎、および化膿性筋炎を含む筋骨格障害から生じた痛み、−狭心症、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎によって、引き起こされる痛みを含む心血管痛、レイノー現象、強皮症、および骨格筋イスケミア、
−頭痛、例えば片頭痛（前兆のあるおよび前兆のない片頭痛を含む）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合された頭痛、および血管障害を伴う頭痛、および
−歯の痛み、耳の痛み、口内灼熱感症候群、および側頭下顎筋膜痛を含む口腔顔面痛。
本発明のアンタゴニストの用量を投与することによって、及びそれによりＦＬＴ３レセプターの活性を調整することによって、対象体の癌を抑制しまたは軽減する方法に、本発明は更に関する。
該癌は、特に急性骨髄性白血病である。
本発明のアンタゴニストの用量を投与することによって、及びそれによりＦＬＴ３レセプターの活性を調整することによって、対象体の自己免疫疾患を抑制しまたは軽減する方法に、本発明は更に関する。
自己免疫疾患は、以下を含むが、これに限定されない：（１）リウマチ疾患、例えば関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、強皮症、混合性結合組織病、皮膚筋炎、多発性筋炎、ライター症候群、またはベーチェット病（２）タイプＩＩ糖尿病
（３）甲状腺の自己免疫疾患（例えば橋本甲状腺炎またはグラーブ病）（４）中枢神経系の自己免疫疾患（例えば多発性硬化症、重症筋無力症、または脳脊髄炎）（５）様々な天疱瘡（例えば、尋常性天疱瘡、増殖性天疱瘡、落葉状天疱瘡、セニアーアッシャー症候群、またはブラジル天疱瘡）（６）乾癬、および（７）炎症性大腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎またはクローン病）。
典型的には、本発明の化合物は、治療的に有効な量で投与される。「治療的に有効な量」によって、何らかの医療に適用できる妥当な効果対リスク比で、疾患を処置しおよび／または予防するための、本発明のアンタゴニストの十分量が、意味される。本発明の化合物および組成物の１日使用量の総計は、健全な医学判断の範囲内で、主治医により決定されることが理解されるだろう。いずれかの特定の対象体のための特定の治療的に有効な量は、処置される疾患及び疾患の重篤度を含む様々な以下の要因に依存する；使用される特定の化合物の活性、使用される特定の組成、対象体の年齢、体重、一般的な健康状態、性、および食事、使用される特定の化合物の投与時間、投与経路、および排泄速度、処置期間、使用される特定のポリペプチドと組み合わされてまたは併用で使用される薬物、および医学で周知の同様の要因。例えば、所望の治療効果が達成されるために必要とされるより低いレベルの量で化合物の用量を開始し、所望の治療効果が達成されるまで、徐々に用量を増加させることは当業者の周知の範囲である。しかしながら、本製品の１日投与量は、成人一人あたり１日０．０１〜１，０００ｍｇの広範囲にわたって変化されることができる。好ましくは、組成物は、処置される対象体への投与量の症状的調節のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０、および５００ｍｇの活性成分を含有する。薬物は、約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分、好ましくは１ｍｇ〜約１００ｍｇの活性成分を、典型的には含有する。薬物の有効量は、通常１日０．０００２ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重、特に１日約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜７ｍｇ／ｋｇ体重の投与量で与えられる。これらの投与量は、約６５ｋｇ〜７０ｋ体重を有する平均的なヒト対象体に基づく。体重がこの範囲外にある対象体（例えば乳児および高齢者）のための用量を決めることは、医師が容易にできる。
誤解を避けるため、「処置」に対する本明細書中の言及は、治癒的な、症状緩和的な、および予防的な処置を含む。
対象体は、ヒトの患者または動物、好ましくは哺乳類であり得る。
以下の実施例は、式（１）の化合物の調製およびそれらの薬理学的性質を示す。
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドの調製
１−工程１：３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ピペリジン（０．３５ｇ、０．４ｍｌ、４．０８ｍｍｏｌ）が0°Ｃで加えられ、そして得られた溶液は２時間撹拌された。揮発物は減圧下で蒸発され、そして残渣は１Ｎ 水性ＫＨＳＯ４で処理された。そして水相は、酢酸エチル（×３）によって抽出され、そして一緒にされた有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で蒸発されて、白色固体として３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸を与えた（０．３４ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、９０％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.41 (1H, br), 8.26 (1H, dt, J= 8.0Hz , 1.4 Hz), 7.94 (1H, dt, J=8.0Hz , 1.6 Hz), 7.61 (1H, t, J= 7.7 Hz), 2.98-2.96 (4H, m), 1.62-1.56 (4H, m), 1.40-1.34 (2H, m).
１３C NMR（100MHz、CDCl３）：170.0, 137,6, 133.9, 132.5, 130.3, 129.4, 129.2, 46.9, 25.2, 23.5.
２−工程２：Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド
ＤＣＭ（３．１５ｍｌ）中の３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（０．１５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、０．２９ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）が室温で加えられ、そして得られた溶液は１５分間撹拌された。５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（０．０８０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）がその後加えられ、そして最終的混合物は室温で１２時間撹拌された。溶媒は減圧の下でその後蒸発され、残渣は酢酸エチル（１５ｍｌ）に取り込まれ、１Ｎ ＨＣｌ（８ｍｌ）、１Ｎ ＫＨＣＯ３（８ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）により洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残渣は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン３／７）により精製されて、白色固体として、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドを与えた（１６０ｍｇ、７３％）。
１H NMR（400MHz）：8.70(s, H), 8.19 (1H, t, J= 1.6Hz), 8.12(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz), 7.85(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz), 7.62 (t, 1h,8Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.03 (dd, 1H, J= 2.4Hz, J= 8.8Hz), 8.90 (d, 1H,J= 8.8Hz)
１３C NMR（100MHz、CDCl３）：166.5, 146.9, 137.3, 134.4, 132.1, 131.1, 129.9, 126.9, 126.5,126.1, 125.5, 122.5, 120.0, 47.0, 25.05, 23.3.
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３９５．８
Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドの調製
７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール
ＴＨＦ（２８ｍｌ）中の１−ブロモ−４−クロロ−２−ニトロベンゼン（１．３ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ビニルマグネシウムブロマイド（ＴＨＦ中の１Ｍ、１６．５ｍｌ、１２３ｍｍｏｌ）が−45°Ｃで加えられ、そして反応混合物は同じ温度で１時間撹拌された。その後該反応混合物は、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍｌ）によって、クエンチされた。揮発性成分は減圧下で蒸発され、そしてＨ２Ｏ（３０ｍｌ）が、得られた残渣に加えられた。粗生成物は、ＤＣＭ（2x１５ｍｌ）により抽出され、そして有機層は塩水（５０ｍｌ）により洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、そして減圧下で濃縮された。残渣は、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン（１／１９）を用いたフラッシュクロマトグラフィにより精製されて、黄色のオイルとして標記化合物を与えた（０．６ｇ、４７％）：
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.35 (s, 1H, br), 7.22 (t, 1H, J= 2.8Hz), 7.17 (d, 1H, J= 8Hz) 6.94(d, J=8Hz, 1H), 6.66 (t, 1H, J= 2.8Hz)
１３C NMR（100MHz、CDCl３）：135.0, 127.5, 125.6, 125.2, 124.7, 120.7, 102.8
ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート
アルゴン下で、ＴＨＦ（９ｍＬ）中の７−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−インドール（５００ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）へ、鉱油中の６０％ＮａＨ分散物（１３０ｍｇ、５．４２ｍｍｏｌ）が０°Ｃで少しづつ加えられた。気体発生が終わったあと、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＢｏｃ２Ｏの溶液（６６０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）が、滴下で加えられた。該反応は、室温で一晩撹拌され、Ｈ２Ｏ（１５ｍｌ）のゆっくりした添加により仕上げられた。反応混合物は、Ｅｔ２Ｏ（３Ｘ１０ｍｌ）により抽出され、そして一緒にされた有機層は、塩水により洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。溶媒は減圧下で除去され、そしてオイル状の保護されたインドールは、更なる精製なしに次の工程に取り込まれた（５５０ｍｇ、７７％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：7.47 (d, 1H J= 3.6Hz), 7.36 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.03 (d, 1H, J=8.4Hz),6.62(d, 1H J= 3.6Hz), 1.47 (s, 9H).
１３C NMR (100MHz, CDCl3):148.1, 141.4, 132,4, 130.7, 130.12, 129.9,123.7, 105.9, 105.2, 84.9, 29.7, 27.9
３−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアミド
ＡｃＯＥｔ（５ｍＬ）中の３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−カルボニルジイミダゾール（１９８ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は還流下で４時間攪拌されることを許され、その後酢酸アンモニウム（３４３．５ｍｇ、４．４６ｍｍｏｌ）が加えられた。該反応混合物は、還流で一晩攪拌されることを許され、その後揮発性成分は、減圧下で蒸発された。残渣は、ＡｃＯＥｔ／ヘプタンを用いたフラッシュクロマトグラフィによって更に精製されて、白色固体として、標記化合物を与えた（２４０ｍｇ、８０％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.10 (t, 1H, J = 2Hz), 8.03 (dt, 1H, J= 2Hz, 8Hz), 7.84 (dt, 1H, J=2Hz, 8Hz), 7.57 (t, 1H, J= 8Hz), 6.36 (s, 1H, br), 5.94 (s, 1H, br).
１３C NMR (100MHz, CDCl3) 167.6, 137.2, 134.5, 134,8, 130.7, 129.6, 46,9, 25.14,23.4
Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−インドール−７−イル）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド、
テフロン（登録商標）の撹拌棒を有する５ｍｌのマイクロ波バイアル（オーブンで乾燥されおよび窒素下の）は、対応する３−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアミド（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル ７−ブロモ−５−クロロ−１Ｈ−インドール−１−カルボキシレート（９８．５７ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１９４，３ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を入れられ、無水ジオキサ（１．２３ｍｌ）の添加がそれに続いた。混合容器は、排気され、そして窒素により置換され（このプロセスは合計３回繰り返された）、その後Ｐｄ（ＯＡｃ）２（２．０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（１０．３５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）が加えられた。反応混合物は、その後適切にキャップされ、そして出発物質の完全な転化まで（３時間）、105°Ｃで予熱された油浴中に置かれた。セライト(商標）のパッドによる濾過の後、溶媒は、減圧下で蒸発された。反応混合物は、AcOEt（３Ｘ１０ｍｌ）により抽出され、そして一緒にされた有機層は、塩水により洗浄され、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。粗生成物は、ＡｃＯＥｔ／ヘプタン（１／４）を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製されて、白色固体として、予想された生成物を与えた。
１H NMR（400MHz、DMSO−ｄ６）：11.3(s, 1H, br), 10.5 (s, 1H, br), 8.38-8.35 (m, 2H), 7.97 (d, 1H, J= 7.6Hz), 7.84(t, 1H, J= 7.6Hz), 7.49 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J= 8Hz), 7.10 (d, 1H, J= 8Hz),6.52 (s, 1H), 2.96(m, 4H), 1.57 (m, 4H), 1.38(m, 2H)
１３C NMR (100MHz, DMSO-d6):164.4, 136.0, 135.6, 132.3, 130.9, 130.2, 129.6, 130, 2,127.3, 126.7, 126,5, 121.9, 121.4, 118.2, 117.3, 99.8, 46.6, 24.7, 22.9
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝４２０．９
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドの調製
２−クロロアニリン（６２．９ｍｇ、０．６７５ｍｍｏｌ）が、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かされ、続いて０°ＣでＤＩＥＡ（１１７μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）が加えられた。その後、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）の溶液中のｍ−（クロロスルホニル）ベンゾイルクロリド（１１３．３６μＬ、０．７４３ｍｍｏｌ）は、シリンジによって、反応混合物に滴下で加えられた。３０分間反応させた後に、氷浴は取り除かれた。ＤＩＥＡ（１１７μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６．８１ｍｇ、０．０６７５ｍｍｏｌ）、ピペリジン（６６μＬ、０．６７５ｍｍｏｌ）が、２５°Ｃで該溶液に加えられた。出発物質が生成物に完全に転化されるまで（１時間）、反応はＴＬＣによってチェックされた。減圧下でのＣＨ２Ｃｌ２の除去の後、粗混合物は、カラムクロマトグラフィーにより精製されて、所望の生成物を得た（４０％）。
白色固体、ｍｐ：１５０−１５１°Ｃ、１H NMR（３００MHｚ、DMSO−ｄ６）：δ 10.52 (s, 1H), 8.29 (d, J=6 Hz, 2H), 7.93 (d, J=9 Hz), 7.84-7.77(m, 3H), 7.38 (t, J=6 Hz, 2H), 7.13 (t, J=6 Hz, 1H), 2.93 (t, J=6 Hz, 4H),1.58-1.50 (m, 4H), 1.37-1.32 (m, 2H);１３C NMR（75MHz、DMSO−ｄ６）：δ 164.0, 138.7, 136.0, 135.9, 132.0, 130.1, 129.6, 128.6, 126.4, 124.0, 120.6, 46.6, 24.6, 22.8;HRMS（ESI）：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ−Ｈ］−計算値：３４３．１１１６、実測値：３４３．１１０８
４−クロロ−２−（５−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−４Ｈ−1,2,4−トリアゾール−３−イル）フェノールの調製
メチル ３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾエート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−クロロスルホニルメチルベンゾエート（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ピペリジン（３．８４mol、３当量）が、氷冷下で滴下で加えられ、そして該混合物は２時間撹拌された。１Ｎ ＨＣｌ（８ｍｌ）が、それに加えられた。分離後、有機相は、塩水（８ｍＬ）で洗浄され、乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は蒸発され、そして得られた化合物は、更なる精製なしで直接用いられた。（収率＝９１％）
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.37 (1H, s), 8.24 (2H, dd), 7.92 (1H, d), 7.60 (1H, t), 2.99 (1H,m), 1.64 (4H, m), 1.41 (2H, m).
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジド
ＭｅＯＨ（０．５ｍｌ）中のメチル ３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾエート（１６０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（１．１２ｍｍｏｌ、２当量）が加えられた。該混合物は、室温で一晩撹拌された。溶媒が除去された後、粗生成物がＥｔ２Ｏと共に粉砕され、沈澱された結晶が、ろ過で取り除かれた。得られた化合物が、更なる精製なしで直接用いられた。（収率＝８１％）
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.12 (2H, m), 7.85 (1H, d), 7.72 (1H, t), 2.88 (4H, m), 1.53 (4H,m), 1.34 (2H, m).
５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル
DMF（４ｍＬ）中の商業的に入手可能な５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムの粉末（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に、メチルヨーダイド（０．１２ｍＬ、１．９３ｍｍｏｌ、１．５当量）が加えられ、そして該混合物は、室温で一晩撹拌された。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）が加えられ、そして得られた有機相は１Ｎ ＨＣＬ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で洗浄され、乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は蒸発され、そして得られたベンゾニトリル誘導体は、更なる精製なしで直接用いられた。（収率９４％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：7,49 (1H, d), 7.46 (1H, d), 6.89 (1H, d), 3.90 (3H, s).
５−クロロ−２−メトキシベンズイミドアミド
無水ＴＨＦ（１ｍＬ）中の５−クロロ−２−メトキシベンゾニトリル（５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の溶液へ、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の５当量）の溶液が、滴下で加えられた。反応混合物は、４８時間撹拌され、そして１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化された。溶媒は除去され、そして該溶液は、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性化された。生成物はＤＣＭにより抽出され、有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒は除去された（収率８７％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：7,52 (1H, d), 7.27 (1H, d), 6.83 (1H, d), 5.70 (2H, NH), 3.82 (3H,s).
１−（３−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４Ｈ−1,2,4−トリアゾール−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）中の３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾヒドラジド（６１．４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、（４０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）が加えられ、そして得られた混合物は、還流下で６時間撹拌された。ブロモベンゼン（１ｍｌ）が５−クロロ−２−メトキシベンズイミドアミドにその後加えられ、そして該混合物は105°Ｃで一晩撹拌された。溶媒は減圧下で除去され、そして粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ（逆相ＭｅＯＨ／水）により精製された（収率＝４１％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.44 (1H, s), 8.36 (1H, dd), 7.98 (1H, s), 7.92 (1H, dd), 7.70 (1H,t), 7.48 (1H, dd), 7.01 (1H, d), 3.97 (3H, s), 3.05 (4H, m), 1.65 (4H, m), 1.43(2H, m).
４−クロロ−２−（５−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−４Ｈ−1,2,4−トリアゾ−ル−３−イル）フェノール
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１−（３−（５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−４Ｈ−1,2,4−トリアゾ−ル−イル）フェニルスルホニル）ピペリジン（４５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液へ、−78°Ｃで、ＢＢｒ３（５当量）が加えられた。得られた溶液は、−78°Ｃで１時間、および室温で２時間撹拌された。ＭｅＯＨでの中和の後、溶媒は除去された。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ（逆相ＭｅＯＨ／水）により精製されて、最終生産物を得た（収率＝５５％）。
１H NMR（400MHz、MeOD）：8.49-8.39(2H, m), 8.04-7.76 (3H, m), 7.98 (1H, s), 7.48-7.34 (1H, dd), 7.10-7.02 (1H,dd), 3.06 (4H, m), 1.66 (4H, m), 1.46 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ ESI [M+H]+ = ４１８．８
４−クロロ−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノールの調製：
１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタノン
アセトン（２ｍＬ）中の商業的に入手可能な５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）エタノン（２００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムの粉末（０．５ｇ、３．９ｍｍｏｌ）の懸濁物に、メチルヨーダイド（０．１０ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）が加えられ、そして該混合物は、室温で一晩撹拌された。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）が加えられ、そして得られた有機相は１Ｎ ＨＣＬ（１５ｍＬ）、水（１５ｍＬ）で洗浄され、乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は蒸発され、そして得られたベンゾニトリル誘導体３は、更なる精製なしで直接用いられた。（収率７９％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：7.66 (1H, d), 7.38 (1H, dd), 6.88 (1H, dd), 3.88 (3H, s), 2.57 (3H,s).
２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタノン
ＤＣＭ ＣＨＣｌ３（１ｍｌ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタノン（１００ｍｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）の溶液へ、臭素（０．０２９ｍｌ、０．５７ｍｍｏｌ）が滴下で加えられ、そして得られた混合物は、ＴＬＣプレート上の反応の完了まで（２時間）、室温で撹拌された。有機相は、水、塩水で洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、そして減圧下で蒸発された。得られたブロモエタノン誘導体が、更なる精製なしで直接用いられた。（収率９５％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：7.76 (1H, d), 7.44 (1H, dd), 6.91 (1H, dd), 4.53 (2H, s), 3.90 (3H,s).
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の商業的に入手可能な３−（クロロスルホニル）安息香酸９（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ピペリジン（０．３５ｇ、０．４ｍｌ、４．０８ｍｍｏｌ）が0°Ｃで加えられ、そして得られた溶液は２時間撹拌された。揮発物は減圧下で蒸発され、そして残渣は１Ｎ 水性ＫＨＳＯ４で処理された。水相は、酢酸エチル（×３）によって、そして抽出され、一緒にされた有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で蒸発されて、白色固体として３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸を与えた（０．３４ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、９０％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.41 (1H, br), 8.26 (1H, dt, J= 8.0Hz , 1.4 Hz), 7.94 (1H, dt, J=8.0Hz , 1.6 Hz), 7.61 (1H, t, J= 7.7 Hz), 2.98-2.96 (4H, m), 1.62-1.56 (4H, m),1.40-1.34 (2H, m).
１３C NMR（100MHz、CDCl３）：170.0, 137,6, 133.9, 132.5, 130.3, 129.4, 129.2, 46.9, 25.2, 23.5.
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド
DMF（５ｍＬ）中の３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．７４ｍＬ、４．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６６ｍｇ、１．２２ｍｇ）、およびＮＨ４Ｃｌ（１２０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）が4°Ｃで加えられた。氷浴の除去後、得られた溶液は、室温で一晩撹拌された。揮発性物質は減圧下で蒸発され、そして得られた粗生成物に、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）が加えられた。有機層は、１Ｎ ＨＣｌ、水、塩水により洗浄され、最終的に乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は減圧下で除去され、そして得られた化合物７は、更なる精製なしで直接用いられた。（収率＝74％）
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.14 (1H, s), 8.05 (2H, dd), 7.89 (1H, d), 7.62 (1H, t), 6.26 (1H,NH), 5.85 (1H, NH), 2.99 (4H, m), 1.63 (4H, m), 1.40 (2H, m).
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド（２２０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２ｍＬ）が加えられ、そして得られた混合物は、90°Ｃで３５分間撹拌された。過剰のＰＯＣＬ３は減圧下でその後蒸発され、そして粗生成物は、撹拌しながら氷水中に滴下で加えられた。２Ｎ ＮａＯＨでの該溶液の中和（ｐＨ＝７）後、該生成物は、ＡｃＯＥｔによって、二回抽出された。有機層は、水、塩水により洗浄され、そして最終的に乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は減圧下で除去され、そして得られたベンゾニトリルは、更なる精製なしで直接用いられた。（収率＝95％）
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.02 (1H, s), 7.95 (2H, dd), 7.85 (1H, d), 7.65 (1H, t), 3.00 (4H, m), 1.64 (4H, m), 1.43 (2H, m).
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズイミドアミド
無水ＴＨＦ（２ｍＬ）中の３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンゾニトリル（１９５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）の溶液へ、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＴＨＦ中の１Ｍ溶液の２．６当量）の溶液が、室温で滴下により加えられた。反応混合物は、１０時間撹拌され、そして１Ｎ ＨＣｌでｐＨ＝３に酸性化された。溶媒は除去され、そして該溶液は、２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ＝１２に塩基性化された。生成物は、ＤＣＭにより抽出され、有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒は除去された（収率６０％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.15-7.80 (3H, m), 7.60 (1H, m), 4.41 (3H, NH), 2.97 (4H, m), 1.60(4H, m), 1.39 (2H, m).
５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール
ＴＨＦ（０．８８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）中の３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズイミドアミド（５１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮａＨＣＯ３（６４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）は、加えられた。反応混合物は、その後２０分間還流下で加熱された。その後、２−ブロモ−１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）エタノン（５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、そして還流はさらに２時間延長された。フラスコは油浴から取り外され、室温まで冷却され、そして揮発物は、減圧下で蒸発された。粗生成物は、その後ＡｃＯＥｔ（１５ｍｌ）中に溶解され、そして有機層は水、塩水で洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒は除去された（収率＝９２％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.26 (1H, d), 8.17 (1H, s), 7.75-7.67 (4H, m), 7.18 (1H, dd), 6.90(1H, d), 3.94 (3H, s), 3.05-2.95 (4H, m), 1.59 (4H, m), 1.38 (2H, m).
４−クロロ−２−（２−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）フェノール
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−２−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）−１Ｈ−イミダゾール（７５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液へ、−78°Ｃで、ＢＢｒ３（５当量）が加えられた。得られた溶液は、−78°Ｃで１時間、および室温で２時間撹拌された。ＭｅＯＨでの中和の後、溶媒は、除去された。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ（逆相ＭｅＯＨ／水）により精製されて、最終生産物を得た（収率＝３０％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.27 (1H, s), 8.11 (1H, d), 7.75 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.52 (1H,s), 7.44 (1H, s), 6.77-6.70 (2H, m), 2.99 (4H, m), 1.60 (4H, m), 1.39 (2H, m).
１３C NMR（400MHz、ＣＤ３ＯＤ）：153.3, 139.2, 131.4, 130.0, 129.8, 129.7, 126.8, 126.0, 125.4,119.0, 118.7, 48.5, 26.5, 24.6.
ＬＣ−ＭＳ ESI [M+H]+ = ４１８．０
５−クロロ−２−３（ピペリジン−１イルスルホニル）フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾールの調製
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−（クロロスルホニル）安息香酸（０．３ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、ピペリジン（０．３５ｇ、０．４ｍｌ、４．０８ｍｍｏｌ）が0°Ｃで加えられ、そして得られた溶液は２時間撹拌された。揮発物は減圧下で蒸発され、そして残渣は１Ｎ 水性ＫＨＳＯ４で処理された。そして水相は、酢酸エチル（×３）によって抽出され、そして一緒にされた有機相は無水硫酸マグネシウムで乾燥され、濾過され、そして減圧下で蒸発されて、白色固体として３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸を与えた（０．３４ｇ、１．２６２ｍｍｏｌ、９０％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.41 (1H, br), 8.26 (1H, dt, J= 8.0Hz , 1.4 Hz), 7.94 (1H, dt, J=8.0Hz , 1.6 Hz), 7.61 (1H, t, J= 7.7 Hz), 2.98-2.96 (4H, m), 1.62-1.56 (4H, m),1.40-1.34 (2H, m).
１３C NMR（100MHz、CDCl３）：170.0, 137,6, 133.9,132.5, 130.3, 129.4, 129.2, 46.9, 25.2, 23.5.
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド
ＤＣＭ（３．１５ｍｌ）中の３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（０．１５ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ、０．２９ｇ、０．６６８ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルモルホリン（０．１４ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）が室温で加えられ、そして得られた溶液は１５分間撹拌された。５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（０．０８０ｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）がその後加えられ、そして最終的混合物は室温で１２時間撹拌された。溶媒は減圧の下でその後蒸発され、残渣は酢酸エチル（１５ｍｌ）に取り込まれ、１Ｎ ＨＣｌ（８ｍｌ）、１Ｎ ＫＨＣＯ３（８ｍｌ）、および水（１０ｍｌ）により洗浄された。有機層は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過され、そして減圧下で濃縮された。得られた残渣は、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ／ヘプタン３／７）により精製されて、白色固体として、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミドを与えた（１６０ｍｇ、７３％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.70(s, H), 8.19 (1H, t, J= 1.6Hz), 8.12(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz),7.85(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz), 7.62 (t, 1h, 8Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.4Hz),7.03 (dd, 1H, J= 2.4Hz, J= 8.8Hz), 8.90 (d, 1H, J= 8.8Hz)
１３C NMR（100MHz、CDCl３）：166.5, 146.9, 137.3,134.4, 132.1, 131.1, 129.9, 126.9, 126.5, 126.1, 125.5, 122.5, 120.0, 47.0,25.05, 23.3.
２−３（ピペリジン−１イルスルホニル）フェニルベンゾ［ｄ］オキサゾール
テフロン（登録商標）撹拌棒を有する５ｍｌのマイクロ波バイアル（オーブンで乾燥されおよび窒素下の）が、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド（１０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を入れられ、続いてＴＦＡ（０．１ｍｌ）およびＡｃＯＨ（０．１ｍｌ）が添加された。反応混合物は、その後適切にキャップされ、マイクロ波照射下で、100°Ｃで９０分間加熱された。ＴＦＡは除去され、そして粗生成物は逆相液体クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ５／９５〜９５／５）により精製された（収率＝42％）。
１H NMR（400MHz、DMSO）：8.50 (1H, dd), 8.41 (1H, d), 8.00 (2H, m), 7.91 (2H, m), 7.53 (1H, d), 2.96 (4H, m), 1.55(4H, m), 1.37 (2H, m).
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ３７６．８
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（５−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼン−１−スルホンアミドの調製
メチル−３−（シクロヘキシルスルファモイル）ベンゾエート
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の商業的に入手可能な３−クロロスルホニルメチルベンゾエート（１０１２ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液へ、シクロヘキシルアミン（８５５ｍｇ、０９９ｍｌ、8,26ｍｍｏｌ）が滴下で加えられ、そして得られた溶液は4℃で２時間撹拌された。有機層は、１Ｎ ＨＣｌ、塩水により洗浄され、そして乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は除去され、そして生成物は更なる精製なしで使われた（収率＝９４％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.52 (1H, s), 8.20 (2H, d), 8.06 (1H, d), 7.57 (1H, t), 3.92 (3H,s), 3.14 (1H, m), 1.70 (2H, m), 1.60 (2H, m), 1.24-1.05 (5H, m).
メチル−３−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）ベンゾエート
DMF（５ｍＬ）中の上記で調製されたメチル−３−（シクロヘキシルスルファモイル）ベンゾエート（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウムの粉末（９７５ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）の懸濁液へ、ＴＢＡＢ（２７．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）および商業的に入手可能なｔｅｒｔ−ブチルＮ−（３−クロロプロピル）カルバメート（４２３ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）が加えられた。得られた混合物は、７０°Ｃで一晩撹拌された。
溶媒は除去され、そしてＡｃＯＥｔが加えられた。有機層は、１Ｎ ＨＣｌ、水、塩水により洗浄され、乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒は蒸発された。粗生成物は、シリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０〜７０／３０）により精製された（収率＝６７％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.40 (1H, s), 8.15 (2H, d), 7.95 (1H, d), 7.53 (1H, t), 4.91 (1H,NH), 3.90 (3H, s), 3.56 (1H, m), 3.16 (4H, m), 1.77 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.50(4H, m), 1,39 (9H, s), 1.26 (5H, m), 0.97 (1H, m).
３−[（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）（シクロヘキシル）スルファモイル］安息香酸
メチル−３−（Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）プロピル）−Ｎ−シクロヘキシルスルファモイル）ベンゾエート（５１０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）が、ＭｅＯＨ（１０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（８ｍｌ）の混合物に溶解された。ＮａＯＨ（５当量、５．６０ｍｍｏｌ）が加えられ、そして得られた混合物は室温で一晩撹拌された。メタノールの蒸発の後、水層は、ＡｃＯＥｔ（８ｍｌ）で抽出された。水層は、その後１Ｎ ＨＣｌにより中和され、ＡｃＯＥｔで二度を抽出された。有機相は乾燥され（Ｎａ２ＳＯ４）、そして溶媒は蒸発された。（収率８５％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.49 (1H, s), 8.23 (1H, dd), 8.01 (1H, d), 7.57 (1H, t), 4.96 (1H,m), 3.58 (1H, m), 3.21 (4H, m), 1.82-0.95 (21H, m).
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（Ｎ−シクロヘキシル｛３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−カルバモイル］−フェニル｝−スルホンアミド）−プロピル］カルバメート
DMF（２ｍＬ）中の上記３−［（３−｛［（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロピル）（シクロヘキシル）スルファモイル］安息香酸（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（０．０７５ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、および５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（３２．６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）は、4°Ｃで加えられた。氷浴の除去後、得られた溶液は、室温で４５分撹拌された。揮発性物質は減圧下で蒸発され、そして得られた粗生成物に、ＡｃＯＥｔ（３０ｍＬ）が加えられた。有機層は、１Ｎ ＨＣｌ、水、塩水により洗浄され、最終的に乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。溶媒は減圧下で除去され、そして得られた化合物はヘプタン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０〜６０／４０によって、シリカゲルのクロマトフィーで精製された（収率４５％）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：8.56 (1H, s), 8.33 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.63 (1H, t), 6.99 (1H,d), 6.81 (1H, s), 6.73 (1H, m), 4.87 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.18 (4H, m),1.80-0.80 (21H, m).
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（５−クロロ−1,3−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシルベンゼン−１−スルホンアミド
テフロン（登録商標）撹拌棒を有する５ｍｌのマイクロ波バイアル（オーブンで乾燥されおよび窒素下の）が、上記の化合物tｅｒｔ−ブチルＮ−［３−（Ｎ−シクロヘキシル｛３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−カルバモイル］−フェニル｝−スルホンアミド）−プロピル］カルバメート（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）を入れられ、続いてＴＦＡ（０．３ｍｌ）が添加された。反応混合物は、その後適切にキャップされ、マイクロ波照射下で、９０°Ｃで９０分間加熱された。ＴＦＡは除去され、そして粗生成物は逆相液体クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ ５／９５〜９５／５）により精製された（収率＝９５％）。
１H NMR（400MHz、ＭｅＯＤ）：8.65 (1H, s), 8.46 (1H, d), 8.09(1H, d), 7.79 (2H, m), 7.70 (1H, d), 7.45 (1H, d), 3.70 (1H, m), 3.39 (2H, m),3.07 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1,61-1.25 (7H,m), 1.08 (1H, m).
１３C NMR（４００MHｚ、ＣＤ３ＯＤ）：164.3, 151.0, 144.1, 143.8, 132.6, 131.8, 131.2, 129.1, 127.6,127.0, 121.0, 113.2, 60.1, 42.2, 38.4, 32.9, 31.0, 27.2, 26.3.
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ４４８．０
２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オ−ルの調製
４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）メタノール
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）安息香酸（１００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）が、ＤＭＥ（２ｍＬ）中に溶解され、氷浴中で冷却された。Ｎ−メチルモルホリン（０．０４２ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｂｕ−クロロフォルメート（０．０５０ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）がその後加えられ、該混合物は、0°Ｃで１０分間撹拌された。水（１ｍｌ）中のＮａＢＨ４（５６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の溶液が加えられ、そして撹拌が、室温で１時間続けられた。１Ｎ ＨＣｌがゆっくり加えられることにより、過剰のＮａＢＨ４はクエンチされ、ＡｃＯＥｔ（１５ｍＬ）が加えられ、そして相は分離された。有機層は水により洗浄され、硫酸ナトリウムで乾燥され、濾過され、そして濃縮された（収率：100%）。
１H NMR（400MHz、CDCl３）：.77 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.54 (1H, t), 4.81 (2H, s),1.65 (4H, m), 1.43 (2H, m).
４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド
丸底フラスコにおいて、乾燥ＤＣＭ（ＣａＨ２で乾燥された）１．８ｍＬ中に、オキサリルクロライド（新たに蒸留された、ｄ＝1.455、０．０４５ｍｌ、０．５３ｍｍｏｌ）が、溶解された。該溶液は−７８°Ｃに冷却され、そして乾燥ＤＣＭ０．５ｍＬ中の乾燥ジメチルスルホキシド（０．０５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液が、アルゴン下でゆっくり加えられた。添加の間の内部温度は、−７０°Ｃ未満に保たれた。添加の完了後、該混合物は−78°Ｃで１５分間撹拌され、そして乾燥ＤＣＭ０．３ｍｌ中の４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル）メタノールの溶液が、ゆっくり加えられた。反応混合物を−７８°Ｃで４５分間撹拌した後、ＮＥｔ３（ｄ＝0.726、０．２ｍｌ、１．４ｍｍｏｌ）がゆっくり加えられ、そして該反応混合物は、４５分間−78°Ｃに維持され、そして冷却浴はその後取り除かれ、そして室温に温まった後、該懸濁液は飽和ＮａＨＣＯ３溶液１５０ｍＬで処理された。
層は分離され、そして有機層は水性飽和ＮａＨＣＯ３（2x）によって、そして塩水（１ｘ）により洗浄された。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後（１時間撹拌して）、溶媒は蒸発されて、白色固体として粗アルデヒドを産生し、それは更なる精製なしで使われた。（収量：７３ｍｇ、８２％）
１H NMR（400MHz、CDCl３）：10.06 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.07 (1H, d), 7.98 (1H, d), 7.69 (1H,t), 3.00 (2H, s), 1.62 (4H, m), 1.40 (2H, m).
２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オ−ル
ＥｔＯＨ（１ｍｌ）およびＨ２Ｏ（０．１ｍｌ）の混合物中の上記４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアルデヒド（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（０．４ｍｇ、０．００２ｍｍｏｌ）および2,3−ジアミノフェノール（商業的に入手可能な２−アミノ−３−ニトロフェノールの触媒による水素化によって得られた、１６．１ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）は、加えられた。得られた混合物は６時間還流され、溶媒は取り除かれ、ＡｃＯＥｔ（１０ｍＬ）が加えられ、そして得られた有機相は水（８ｍＬ）で洗浄され、そして乾燥された（Ｎａ２ＳＯ４）。該溶媒は、蒸発された。粗生成物は、フラッシュクロマトグラフィ（逆相ＭｅＯＨ／水）により精製されて、最終生産物を得た（収率＝７６％）。
１H NMR（400MHz、ＣＤ３ＯＤ）：8.51 (1H, s), 8.37(1H, d), 8.04 (1H, d), 7.90 (1H, t), 7.36 (1H, t), 7.21 (1H, d), 6.91 (1H, d),3.03 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.41 (2H, m).
１３C NMR（400MHz、ＣＤ３ＯＤ）：148.8, 147.5, 140.0, 135.6, 133.0, 132.8, 132.0, 129.0, 128.2,126.3, 124.6, 111.6, 105.4, 48.3, 26.5, 24.6.
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ３５８．２
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアミドの調製
５−クロロ−２−（１Ｈ−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル）アニリン
商業的に入手可能な２−アミノ−４−クロロベンゾニトリル（１当量、２００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１．３７当量、１１１ｍｇ、０．０６ｍＬ、１．７１ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン塩酸塩（１．３７当量、２３５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）は、トルエン（５ｍＬ）中に溶かされ、８０〜１００°Ｃで一晩撹拌された。溶液は室温まで冷却することを許され、そして水（５ｍＬ）がその後加えられた（３回）。水相は、再統合され、濃ＨＣｌで酸性化されて、沈殿を与えた。該沈殿は、ろ過で取り出され、乾燥されて、茶色の固体として５−クロロ−２−（１Ｈ−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル）アニリンを与えた（１９５ｍｇ、８０％）。
１H NMR(400MHz, d6-DMSO) 7.72 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.96 (d, 1H, J = 2 Hz), 6.73(dd, 1H, J = 8.4 -2 Hz)
１３C NMR(100MHz, d6-DMSO): 148.52, 136.24, 129.73, 115.34, 115.09
Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアミド
DMF（３ｍＬ）中の３−（ピペリジン−１−スルホニル）安息香酸（１当量、１００ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ（１．２当量、１９７ｍｇ、０．４４６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＩＥＡ（２．５当量、１１９ｍｇ、０．１５３ｍＬ、０．９２８ｍｍｏｌ）が加えられた。５−クロロ−２−（１Ｈ−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル）アニリン（１．１当量、７９．９ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）が加えられる前に、該溶液は１５分間撹拌された。混合物は、室温で、一晩撹拌された。
DMFは蒸発され、そして該混合物は、ＥｔＯＡｃで希釈され、水および塩水で抽出された。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過された。生成物は、フラッシュクロマトグラフィ（シリカ、ＥｔＯＡｃ：ＭｅＯＨ／１００：０〜９０：１０（２０分間で））を使用して精製され、薄茶色の固体としてＮ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−1,2,3,4−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアミドを得た（１４１ｍｇ、８５％）。
１H NMR (400MHz, d6-DMSO) 12.66 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.39 (m, 2H), 8.16(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (dt, 1H, J = 7,6 - 1.6 Hz), 7.90 (t, 1H, J = 8Hz),7.4 (dd, 1H, J = 8.4 - 2.4 Hz), 3.02 (t, 4H, J = 1.4 Hz), 1.59 (m, 4H), 1.39(m, 2H)
１３C NMR (100MHz, d6-DMSO) 163.86, 137.48, 136.38, 135.37, 134.24, 131.74, 130.79,130.26, 129.50, 126.00, 124.01, 120.39, 115.35, 46.71, 24.68, 22.76
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ４４７．０
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ベンズアミドの調製
１−（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジン
３−ニトロ−ベンゼンスルホニルクロライド（８００ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）は、ＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かされ、氷浴中で冷却された。ピペリジンが加えられ（１．０７ｍｌ、１０．８３ｍｍｏｌ）、そして該混合物は、0°Ｃで２時間、その後室温で一晩撹拌された。ＤＣＭは蒸発され、そして該混合物はＥｔＯＡｃで希釈され、そして１Ｎ ＫＨＳＯ４の溶液で洗われた。有機相は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、濾過されて、白色固体として１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジンを得た（７００ｍｇ、７２％）、融点 124°Ｃ、ＥｔＯＨ。
１H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.54 (dd, 1H, J = 1.2 Hz; J = 8.2 Hz), 8.36 (dd, 1H, J =1.2 Hz), 8.18 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.95 (t, 1H, J = 8.2 H).
１３C NMR (100MHz, d6-DMSO) 148.07, 137.39, 133.31, 134,47, 127,60, 121.88, 46.50,24.64, 22.68.
３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）アニリン
１−（（３−ニトロフェニル）スルホニル）ピペリジンの、エタノール中のＰｄ／Ｃ（１０％）での触媒による水素化は、固体として定量的に３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）アニリンを産生した（融点 １１４−１１５℃（ＥｔＯＨ−水）。
１H NMR (400MHz, CDCl3) 7.27 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.8Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 1.7 Hz), 6.85 (dd, 1H, J = 7.8 Hz, J = 1.7 Hz), 3.86(bs, 2H), 2.98 (m, 4H), 1.56 (m,4H), 1.35 (m, 2H)
１３C NMR(100MHz, CDCl3) 147.04, 137.12, 129.80, 118.78, 117.37, 113.41,47.00, 25.22, 23.55.
５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］ベンズアミド
ＤＣＭ（２．４ｍＬ）中の上記アニリン誘導体（６０ｍｇ、１当量、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液へ、５−クロロ−２−ヒドロキシベンゾイルクロライド（４８ｍｇ、１当量、０．２５ｍｍｏｌ）、続いてトリメチルアミン（０．０３５ｍＬ、１当量、０．２５ｍｍｏｌ）が加えられ、そして反応は一晩撹拌されることを許された。有機層が、水、続いて飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄された後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥された。該溶媒は、蒸発され、そして残渣は、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（ＡｃＯＥｔ― ヘキサン３／７）により精製され、５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（ピペリジン−１スルホニル）フェニル］ベンズアミドを得た（４０ｍｇ、４１％）。
１H NMR (400MHz, d6-DMSO) 8.19 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.92 (d, 1H, J =2.1 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8Hz),3.33 (s, 1H), 2.92 (m, 4H), 1.57 (m, 4H), 1.38 (m, 2H)
１３C NMR(100MHz, d6-DMSO) 165.39, 156.58, 138.96, 136.12, 133.11, 129.82, 128.41,124.57, 122.79, 119.91, 119.02, 46.59, 24.69, 22.81
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンズアミドの調製
３−（シクロヘプチルスルファモイル）ベンゾエート：
シクロヘプチルアミン（１．５当量、３６５ｍｇ、０．４１１ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．５当量、３２３ｍｇ、０．４４４ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）が、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のメチル３−（クロロスルホニル）ベンゾエート（１当量、５００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、0°Ｃで加えられた。得られた混合物は、室温で１時間撹拌された。該溶媒は、減圧下で蒸発された。該混合物は、ＥｔＯＡｃで希釈され、１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄された。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で蒸発されて、茶色のオイルとしてメチル ３−（シクロヘプチルスルファモイル）ベンゾエートを与えた（９９％）。
１H NMR (400MHz, CDCl3) 8.50 (td, 1H, J = 2 - 0.4 Hz), 8.21 (ddd, 1H, J= 8 - 2 - 2 Hz), 8.04 (ddd, 1H, J = 8 - 2 - 2 Hz), 7.58 (td, 1H, J = 8 - 0.4Hz), 4.44 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.94 (s, 3H), 3.38 (m, 1H), 1.50 (m, 12H)
１３C NMR (100MHz, CDCl3) 142.07, 133.29, 131.33, 130.96, 129.31, 128.03,55.03, 52.59, 35.96, 27.89, 23.48
メチル ３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンゾエート
ＣＨ３Ｉ（１．５当量、４５３ｍｇ、０．１９９ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）は、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中のメチル ３−（シクロヘプチルスルファモイル）ベンゾエート（１当量、６６３ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２当量、５８８ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）の溶液に加えられ、そして得られた混合物は一晩撹拌された。該溶媒は、その後蒸発された。ＥｔＯＡｃは粗残渣に加えられ、そして有機相は１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄された。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、そして減圧下で蒸発されて、メチル ３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンゾエートを与えた（５５０ｍｇ、８０％）。
１H NMR (400MHz, CDCl3) 8.42 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 8.20 (dd, 1H, J = 8 -1.6 - 1.6 Hz), 7.96 (dt, 1H, J = 8 - 1.6 - 1.6 Hz), 7.57 (t, 1H, J = 8 Hz),3.94 (m, 4H), 2.73 (s, 3H), 1.45 (m, 12H);
１３C NMR (100MHz, CDCl3) 165.84, 141.18, 133.29, 131.48, 131.17, 129.46,128.21, 58.97, 52.78, 32.69, 28.56, 27.81, 25.21
３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンゾイルクロリド
ＬｉＯＨ（５当量、３５４ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中のメチル ３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンゾエート（１当量、５５０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。結果として生じた混合物は、室温で２時間撹拌された。溶液は、１Ｎ ＨＣｌで酸性化され、ＥｔＯＡｃおよび水で抽出された。有機層は、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥され、そして減圧下で蒸発されて、メチル ３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンゾエートを与えた。生成物は、更なる精製なく使用され、そして標準条件の下でＳＯＣｌ２で処理されて、対応する−３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンゾイルクロライドを与えた。
（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンズアミド
５−クロロ−２−ヒドロキシアニリン（１．１当量、２７４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１．５当量、２５６ｍｇ、０．３５２ｍＬ、２．５３ｍｍｏｌ）は、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンゾイルクロリド（１当量、５５７ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液に加えられた。得られた混合物は、室温で２時間撹拌された。該溶媒は、その後蒸発され、そして混合物はＥｔＯＡcで抽出され、１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄された。有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、減圧下で蒸発された。固体は、ＥｔＯＡｃと共に細かく砕かれ、オフホワイトの固体として、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンズアミドを与えた（１７０ｍｇ、２３％）。
１H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.08 (s, 1H), 9.87 (s, 1H), 8.33 (t, 1H, J = 1.6 Hz),8.24 (ddd, 1H, J = 8 - 1.6 - 1.6 Hz), 7.99 (ddd, 1H, J = 8 - 1.6 - 1.6 Hz),7.77 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8 - 2.8Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.86 (m, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.45 (m, 12H)
１３C NMR (100MHz, d6-DMSO) 163.91, 148.92, 139.84, 135.19, 131.62, 129.81, 129.54,126.55, 125.68, 125.59, 124.39, 121.95, 116.98, 58.15, 31.61, 28.55, 27.06,24.39 LC/MS ESI [M+H] = 437.0
４−クロロ−２−（３−（シクロヘキシルスルホニル）ベンズアミド）フェニル二水素ホスフェートの調製
ジベンジル（４−クロロ−２−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド）フェニル）ホスフェート
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＮ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアミド（１当量、１００ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３当量、７６．９ｍｇ、０．１０６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のジベンジルクロロホスフェートが、滴下で加えられた。得られた溶液は、その後室温で４時間撹拌された。該溶液は水で二回抽出され、そして有機層はＮａ２ＳＯ４で乾燥され、そして蒸発された。生成物は、フラッシュクロマトグラフィ（シリカゲル、ヘプタン：ＥｔＯＡｃ／７０：３０〜０：１００（２０分にわたって）により精製され、ジベンジル（４−クロロ−２−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド）フェニル）ホスフェートを与えた。
１H NMR (400MHz, CDCl3) 9.51 (s, 1H), 8.39 (m, 1H), 8.33 (m, 1H), 8.16(m, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.61 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.24 (m, 10H), 6.98 (m, 2H),5.13 (s, 2H), 5.10 (s, 2H), 3.02 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.36 (m, 2H)
１３C NMR (100MHz, CDCl3) 163.55, 137.57, 135.08, 134.71, 134.65, 131.63,131.34, 130.87, 130.82, 130.77, 129.58, 129.05, 128.72, 128.25, 126.51, 125.07,123.49, 122.58, 122.55, 71.22, 71.16, 47.05, 25.16, 23.48
２−（３−（シクロヘキシルスルホニル）ベンズアミド）フェニル二水素ホスフェート
ジベンジル（４−クロロ−２−（３−（ピペリジン−１−イルスルホニル）ベンズアミド）フェニル）ホスフェートはＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈され、そしてＴＦＡ（５３．２当量、１５３５ｍｇ、１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）が、加えられた。該溶液は、室温で一晩撹拌された。該溶媒は、蒸発され、そして生成物は逆相フラッシュクロマトグラフィ（Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ）により精製された。
１H NMR (400MHz, d6-DMSO)10.73 (s, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.05 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 7.95 (m, 1H), 7.26 (m,2H), 2.94 (m, 4H), 1.54 (m, 4H), 1.37 (m, 2H)
１３C NMR (100MHz, d6-DMSO) 163.42, (141.87, 141.81), 136.34, (134.96, 134.94),131.56, (131.21, 131.16), 130.57, 129.91, 128.06, (126.35, 126.29), 125.21,123.83, (123.40, 123.38), 46.59, 24.64, 22.74
ＨＲＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．０４８４１
以下の追加の化合物は、上記の方法を用いて調製された。
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド
１H NMR（CDCl３）：8.70(s, H), 8.19 (1H, t,J= 1.6Hz), 8.12(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz), 7.85(1H, dt, , J= 1.6Hz, 8 Hz), 7.62(t, 1h, 8Hz), 7.48 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.03 (dd, 1H, J= 2.4Hz, J= 8.8Hz), 8.90(d, 1H, J= 8.8Hz)
１３C NMR (CDCl3) : 166.5, 146.9, 137.3, 134.4, 132.1, 131.1, 129.9,126.9, 126.5, 126.1, 125.5, 122.5, 120.0, 47.0, 25.05, 23.3.
ＬＣ−ＭＳ ＥＳＩ［Ｍ＋Ｈ］＝３９５．８
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘキシル（メチル）スルファモイル］ベンズアミド
１H NMR (CDCl3) : 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (d,1H), 7.92 (s, 1H), 7.64 (t, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.95 (d, 1H),3.75 (tt, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.2-1.7 (m, 10H)
１３C NMR (CDCl3) : 165.36, 146.88, 141.45, 134.29, 131.56, 130.39,130.03, 136.88, 126.48, 125.58, 125.42, 122.25, 120.08, 57.18, 30.39, 28.79,25.69, 25.21
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ［Ｍ＋１］＋）：４２３．１
Ｎ−（２−クロロフェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド
白色固体、ｍｐ：１５０−１５１°Ｃ、
１H NMR (DMSO-d6) : 10.52 (s, 1H), 8.29 (d, J=6 Hz, 2H), 7.93 (d, J=9 Hz),7.84-7.77 (m, 3H), 7.38 (t, J=6 Hz, 2H), 7.13 (t, J=6 Hz, 1H), 2.93 (t, J=6 Hz,4H), 1.58-1.50 (m, 4H), 1.37-1.32 (m, 2H)
１３C NMR (DMSO-d6) : 164.0, 138.7, 136.0, 135.9, 132.0, 130.1, 129.6, 128.6, 126.4,124.0, 120.6, 46.6, 24.6, 22.8
ＨＲＭＳ（ＥＳＩ）［Ｍ−Ｈ］−：３４３．１１０８
Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド
１H NMR（CDCl３）：8.42 (s, 1H), 8.35 (d, 1H),8.21 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.05 (d,1H), 6.91 (dd, 1H), 3.00 (t, 4H), 1.62 (m, 4H), 1.43 (m, 2H)
１３C NMR（CDCl３）：165.44, 159.51, 137.47,134.24, 132.50, 132.02, 131.14, 129.99, 125.94, 124.25, 123.42, 121.00, 119.76,47.01, 25.08, 23.37
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ［Ｍ＋１］＋）：３９５．０
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（シクロヘキシルスルファモイル）−４−メチル−ベンズアミド
１H NMR（DMSO−d6）：10.11 (s,1H), 9.72 (s, 1H), 8.41 (d, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.77 (d, 1H),7.54 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.93 (d, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.65 (s, 3H),0.90-1.59 (m, 10H)
１３C NMR（DMSO−d6）：164.07,148.53, 140.31, 140.29, 132.62, 132.02, 130.94, 127.72, 126.77, 125.30, 123.86,121.99, 116.90, 51.91, 33.25, 24.82, 24.44, 19.77
ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ［Ｍ＋１］＋）：４２３．０
４−クロロ−２−［２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−５−イル］フェノール
１H NMR（CDCl３）：8.27 (1H, s), 8.12 (1H,d), 7.75 (1H, d), 7.60 (1H, t), 7.52 (1H, s), 7.44 (1H, s), 6.77-6.70 (2H, m),2.97 (4H, m), 1.58 (4H, m), 1.38 (2H, m).
１３C NMR（ＣＤ３ＯＤ）：153.0,147.1, 139.8, 131.3, 130.8, 129.5, 128.8, 127.3 (2C), 124.0, 121.9, 119.9,117.8, 49.0, 24.6, 24.1.
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ４１８．０
２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オ−ル
１H NMR (CD3OD) : 8.51 (1H, s), 8.37 (1H, d), 8.04 (1H, d), 7.90 (1H,t), 7.36 (1H, t), 7.21 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.03 (4H, m), 1.61 (4H, m), 1.41(2H, m).
１３C NMR（ＣＤ３ＯＤ）：148.8, 147.5, 140.0, 135.6, 133.0, 132.8, 132.0, 129.0, 128.2, 126.3, 124.6, 111.6,105.4, 48.3, 26.5, 24.6.
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ３５８．２
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（シクロヘキシルスルホニルアミノ）ベンズアミド
１H NMR（CDCl３）：8.69 (1H, s), 7.70 (1H,s), 7.63 (1H, d), 7.43-7.35 (4H, m), 7.04 (1H, d), 6.91 (1H, d), 3.00 (1H, m),2.12 (2H, m), 1.82 (2H, m), 1.52 (1H, m), 1.49 (2H, m), 1.23-1.10 (3H,m).
１３C NMR（CDCl３）：166.6, 147.1, 137.8, 134.5, 130.3, 126.8, 126.7, 125.3, 124.0,123.4, 122.5, 120.1, 118.4, 61.1, 26.3, 25.0, 24.9.
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ４０８．８
３−［３−アミノプロピル（シクロヘキシル）スルファモイル］−Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）ベンズアミド
１H NMR (CD3OD) : 8.36 (1H, s), 8.14 (1H, d), 8.03 (1H, d), 7.93 (1H,s), 7.70 (1H, t), 7.00 (1H, d), 6.85 (1H, d), 3.65-3.60 (1H, m), 3.33-3.27 (6H,m), 3.00 (2H, m), 1.99 (2H, m), 1.70 (2H, m), 1,57-1.21 (7H, m), 1.05-1.00 (1H,m).
１３C NMR（ＣＤ３ＯＤ）：149.0,143.3, 137.0, 132.4, 131.2, 131.2, 128.0, 127.4, 126.7, 125.2, 124.0, 117.6,60.0, 42.0, 38.4, 32.8, 31.0, 27.2, 26.4.
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ４６６．０
Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（４−クロロ−７−ヒドロキシ−1,3−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド
１H NMR (CD3OD): 8.64 (1H, s), 8.44 (1H, d), 8.08 (1H, d), 7.80 (1H, t),7.77 (1H, d), 7.68 (1H, d), 7.42 (1H, d), 3.68 (1H, m), 3.37 (2H, m), 3.07 (2H,m), 2.04 (2H, m), 1.73 (2H, m), 1,60-1.25 (8H, m), 1.07 (1H, m).
１３C NMR（ＣＤ３ＯＤ）：164.3,151.0, 144.1, 143.8, 132.6, 131.8, 131.2, 129.1, 127.6, 127.0, 121.0, 113.2,60.1, 42.2, 38.4, 32.9, 31.0, 27.2, 26.3.
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ４４８．０
Ｎ−（５−クロロ−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−２−イル）−３−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアミド
１H NMR（400MHz、d6−DMSO）：12.60 (s,2H), 8.47 (t, 1H, J = 1.6 Hz), 8.41 (dt, 1H, J = 8 - 1.6 Hz), 7.94 (dt, 1H, J =8 - 1.6 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.49 (d, 1H, J = 2 Hz), 7.45 (d, 1H, J = 8Hz), 7.19 (dd, 1H, J = 8 - 2 Hz), 2.94 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 1.55 (m, 4H), 1.36(m, 2H)
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ４１９．０
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−［（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）スルホニル］ベンズアミド
１H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.08 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.27 (m, 2H), 7.94 (dt, 1H,J = 8 - 1.2 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.11 (dd,1H, J = 8 - 2.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 3.54 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 2.79(m, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.44 (m, 2H)
１３C NMR (100MHz, d6-DMSO) 163.99, 148.99, 136.06, 135.26, 132.03, 130.30, 129.75,126.51, 126.42, 125.66, 124.51, 121.94, 117.01, 63,67, 43.15, 32.85
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ４１１．０
Ｎ−［５−クロロ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］−３−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアミド
１H NMR (400MHz, d6-DMSO) 13.39 (s, 1H), 8.79 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.53 (s, 1H), 8.22(m, 2H), 7.98 (m, 3H), 7.88 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.31 (dd, 1H, J = 8 - 2 Hz),2.95 (t, 4H, J = 5.6 Hz), 1.54 (m, 4H), 1.37 (m, 2H)
１３C NMR (100MHz, d6-DMSO) 170.71, 163.89, 141.06, 137.66, 137.04, 135.52, 131.79,131.33, 131.02, 130.93, 126.10, 123.62, 120.12, 118.39, 47.14, 25.10, 23.21
Ｎ−［５−クロロ−２−ヒドロキシ−４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−（ピペリジン−１−スルホニル）ベンズアミド、
１H NMR (400MHz, d6-DMSO) 9.91 (s, 2H), 8.27 (m, 2H), 7.92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.79(t, 1H, J = 8 Hz), 7.52 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.12 (t, 2H, J = 4 Hz), 3.69 (t,2H, J = 4 Hz), 3.35 (s, 3H), 2.93 (m, 4H), 1.55 (m, 4H), 1.37 (m, 2H)
１３C NMR (100MHz, d6-DMSO) 164.07, 152.17, 150.81, 135.99, 135.27, 131.99, 130.15,129.62, 126.87, 126.38, 118.52, 110.25, 102.14, 70.19, 68.32, 58.36, 46.58,24.64, 22.77
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ３６９．１１８８
エチル ４−クロロ−２−｛［３−（ピペリジン−１−スルホニル）フェニル］アミド｝ベンゾエート
１H NMR (400MHz, CDCl3) 8.98 (d, 1H, J = 2 Hz), 8.38 (t, 1H, J = 1.6Hz), 8.21 (ddd, 1H, J = 8 - 1.6 - 1.6 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7.95 (ddd,1H, J = 8 - 1.6 - 1.6 Hz), 7.69 (t, 1H, J = 8 Hz), 7.11 (dd, 1H, J = 8 - 2 Hz),4.4 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3.05 (t, 4H, J = 6 Hz), 1.65 (m, 4H), 1.41 (t, 3H, J =7.2 Hz), 1.40 (m, 2H)
１３C NMR (100MHz, CDCl3) 168.38, 164.27, 142.52, 141.42, 137.86, 135.91,132.27, 131.36, 131.14, 129.92, 126.76, 123.56, 120.56, 113.96, 62.17, 47.28,25.42, 23.71, 14.38 ;ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ４５１．０
Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−｛［４−（ピリミジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］スルホニル｝ベンズアミド
１H NMR (400MHz, d6-DMSO) 10.07 (s, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.33 (m, 2H), 8.26 (m, 2H),7.95 (m, 1H), 7.79 (t, 1H, J = 8Hz), 7.72 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 7.10 (dd, 1H, J= 8 - 2.4 Hz), 6.93 (d, 1H, J = 8 Hz), 6.63 (t, 1H, J = 4.8 Hz), 3.84 (t, 4H, J= 4.8 Hz), 3.01 (t, 4H, J = 4.8 Hz)
１３C NMR (100MHz, d6-DMSO) 164.04, 160.75, 157.98, 148.34, 135.46, 135.30, 132.33,130.42, 129.86, 126.55, 126.52, 125.34, 124.44, 121.95, 117.00, 110.68, 45.65,42.53
ＬＣ−ＭＳ ESI[M+H]+ = ４７４．０
本発明の化合物の薬理活性。
本発明の化合物の薬理活性は、前記されているように評価され、下記の表に示される。
Figure 0006967054
引用文献：
この出願の全体にわたって、種々の引用文献が、本発明が関する技術水準を記載する。これらの文献の開示は、本発明の開示中に参照によって、組み込まれる。
Caterina, M. J., Leffler, A., Malmberg,A. B., Martin, W. J., Trafton, J., Petersen-Zeitz, K. R., Koltzenburg, M., Basbaum, A. I., and Julius, D.; Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor; Science 2000 288, 306-313.
Chuang, H. H., Prescott, E. D., Kong, H., Shields, S., Jordt, S. E., Basbaum, A. I., Chao, M. V., and Julius, D.; Bradykinin and nerve growth factor release the capsaicin receptor from PtdIns(4,5)P2-mediated inhibition; Nature 2001 411,957-962.
Davis, J. B., Gray, J., Gunthorpe, M.J., Hatcher, J. P., Davey, P. T., Overend, P., Harries, M. H., Latcham, J., Clapham, C., Atkinson, K.; Vanilloid receptor-1 is essential for inflammatory thermal hyperalgesia; Nature 2000 405, 183-187.
Jordt, S. E., McKemy, D. D., and Julius, D.; Lessons from peppers and peppermint: the molecular logic of thermosensation; Curr Opin Neurobiol 2003 13, 487-492.
Malin, S. A., Molliver, D. C., Koerber, H. R., Cornuet, P., Frye, R., Albers, K. M., and Davis, B. M.; Glial cell line-derived neurotrophic factor family members sensitize nociceptors in vitro and produce thermal hyperalgesia in vivo; J Neurosci 2006 26, 8588-8599 .
Zarrinkar PP, Gunawardane RN, Cramer MD, Gardner MF, Brigham D, Belli B, Karaman MW, Pratz KW, Pallares G, Chao Q, Sprankle KG, Patel HK, Levis M, Armstrong RC, James J, Bhagwat SS; AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML); Blood. 2009 Oct 1;114(14):2984-92.

Claims (7)

  1. 以下から選択される化合物又はその薬学的に許容される塩
    Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）スルホニル−ベンズアミド （２５）；
    Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−２−メチル−５−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４９）；
    Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロヘプチル（メチル）スルファモイル］ベンズアミド （９７）；
    Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［（４−ヒドロキシ−１−ピペリジル）スルホニル］ベンズアミド （１４０）；
    ４−クロロ−２−［３−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−１，２，４−トリアゾ−ル−５−イル］フェノール （７９）；
    ４−クロロ−２−［４−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］トリアゾール−１−イル］フェノール （１０３）；
    Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（シクロヘキシルスルファモイル）ベンズアミド （１７）；
    ４−［［３−［（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）カルバモイル］フェニル］スルホニル−シクロヘキシル−アミノ］酪酸 （８４）；
    Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−［５−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （９８）；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−４メトキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１０）；
    Ｎ−（３−ヒドロキシ−２−ナフチル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１１）；
    Ｎ−（２−ヒドロキシ−１−ナフチル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１２）；
    ５−クロロ−２−ヒドロキシ−Ｎ−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］ベンズアミド （１４）；
    ５−クロロ−３−［３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンゾイル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−２−オン （２９）；
    Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−インドリン−１−イルスルホニル−ベンズアミド （３８）；
    Ｎ−（４−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （４３）；
    Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−フェニルエチルスルファモイル）ベンズアミド （５３）；
    Ｎ−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン （５８）；
    ２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オ−ル （６５）；
    Ｎ−（３−アミノプロピル）−３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−ベンゼンスルホンアミド （６９）；
    ５−クロロ−Ｎ−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン （７３）；
    ５−クロロ−２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−１，３−ベンズオキサゾール （７８）；
    ５，７−ジクロロ−２−［３−（１−ピペリジルスルホニル）フェニル］−３Ｈ−ベンズイミダゾール−４−オ−ル （８１）；
    Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［シクロペンチル（メチル）スルファモイル］ベンズアミド （９１）；
    ３−（５−クロロ−１，３−ベンズオキサゾール−２−イル）−Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−（３−モルホリノプロピル）ベンゼンスルホンアミド （１３１）；
    Ｎ−［５−クロロ−２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１４９）；及び
    Ｎ−［５−クロロ−２−（Ｎ−ヒドロキシカルバムイミドイル）フェニル］−３−（１−ピペリジルスルホニル）ベンズアミド （１５０）。
  2. 請求項１に記載の化合物、Ｎ‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐３‐（１‐ピペリジンスルホニル）ベンズアミド（１）又はその薬学的に許容される塩の治療的有効量、及び薬学的に許容されるキャリアを含有する医薬品組成物。
  3. 請求項１に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩の治療的有効量、又はＮ‐（５‐クロロ‐２‐ヒドロキシフェニル）‐３‐（１‐ピペリジンスルホニル）ベンズアミド（１）若しくはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を含む、痛みの処置のための医薬品組成物。
  4. 痛みの処置のための追加的な活性成分を更に含有し、ここで、該活性成分は、同時に又は順次に投与されるものである、請求項２または３に記載の医薬品組成物。
  5. 請求項１に記載の化合物、Ｎ−（５−クロロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（１−ピペリジンスルホニル）ベンズアミド（１）、又はその薬学的に許容される塩を含む、疼痛性障害を処置する為の剤。
  6. 前記疼痛性障害が、急性疼痛、慢性疼痛、神経障害性疼痛、炎症性の痛み、癌疼痛を含む医原性痛み、疱疹性痛みを含む伝染性の痛み、内臓痛、中枢性疼痛、線維筋痛症の痛みを含む機能不全の痛み、術後痛を含む侵害受容痛、及び内臓、消化管、頭蓋骨、筋骨格系、脊椎、泌尿生殖系、心血管系、および癌疼痛、背部、および口顔面の痛みを含むＣＮＳを含む混合された痛みから選択される、請求項５に記載の疼痛性障害を処置する為の剤。
  7. 前記疼痛性障害が、慢性疼痛又は神経障害性疼痛である、請求項６に記載の疼痛性障害を処置する為の剤。
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Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2903431C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Bicyclopentane analgesic compounds
CN105814013A (zh) 2013-12-12 2016-07-27 卡利拉制药公司 双环烷基化合物及合成
US10654812B2 (en) 2014-03-07 2020-05-19 Recurium Ip Holdings Llc Propellane derivates and synthesis
US10308609B2 (en) 2014-09-17 2019-06-04 Zeno Royalties & Milestones, LLC Bicyclic compounds
US9765050B2 (en) 2014-12-30 2017-09-19 Novira Therapeutics, Inc. Pyridyl reverse sulfonamides for HBV treatment
WO2016161268A1 (en) * 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
WO2016183266A1 (en) 2015-05-13 2016-11-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Ehpatitis b antiviral agents
US10179131B2 (en) 2015-07-13 2019-01-15 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
BR112018067964B1 (pt) 2016-03-07 2024-01-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc Composto, composição farmacêutica que o compreende e uso do referido composto
WO2017160926A1 (en) * 2016-03-16 2017-09-21 Kalyra Pharmaceuticals, Inc. Analgesic compounds
EP3254698A1 (en) * 2016-06-08 2017-12-13 Universite De Montpellier Flt3 receptor inhibitor at low dosage for the treatment of neuropathic pain
SG11201810834WA (en) 2016-06-10 2018-12-28 Enanta Pharm Inc Hepatitis b antiviral agents
JP2019532054A (ja) 2016-09-20 2019-11-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、（ナンバー２）、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ （Ｎｏ．２） Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｔｒｐｖ４拮抗薬
TW201825458A (zh) 2016-09-20 2018-07-16 英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｔｒｐｖ４拮抗劑
US11260049B2 (en) 2016-09-20 2022-03-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited TRPV4 antagonists
WO2018213140A1 (en) 2017-05-15 2018-11-22 Zeno Royalties & Milestones, LLC Analgesic compounds
CA3062981A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Flt3 inhibitors for improving pain treatments by opioids
IL272941B2 (en) 2017-08-28 2023-03-01 Enanta Pharm Inc Antiviral agents for viral hepatitis b
US10428070B2 (en) 2017-12-06 2019-10-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10723733B2 (en) 2017-12-06 2020-07-28 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
KR102512548B1 (ko) 2017-12-22 2023-03-22 삼성디스플레이 주식회사 유기 전계 발광 소자 및 유기 전계 발광 소자용 함질소 화합물
US11058678B2 (en) 2018-01-22 2021-07-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
CN108383801B (zh) * 2018-01-25 2023-05-26 于磊 Sglt2蛋白的抑制剂以及应用
CN111868051B (zh) * 2018-03-23 2024-04-09 斯泰普制药股份公司 作为ctps1抑制剂的氨基嘧啶衍生物
US10729688B2 (en) 2018-03-29 2020-08-04 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
CN110833551B (zh) * 2018-08-15 2023-03-24 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗急性胰腺炎的用途
CN110833554B (zh) * 2018-08-15 2022-03-08 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗自身免疫性甲状腺疾病的用途
CN110833555B (zh) * 2018-08-15 2023-03-24 广西梧州制药（集团）股份有限公司 吡唑并嘧啶衍生物在治疗溃疡性结肠炎的用途
BR112021005091A2 (pt) 2018-09-21 2021-06-08 Enanta Pharmaceuticals, Inc. heterociclos funcionalizados como agentes antivirais
CN113271946A (zh) 2018-11-21 2021-08-17 英安塔制药有限公司 官能化杂环化合物作为抗病毒剂
CN109799354A (zh) * 2019-02-15 2019-05-24 浠思（上海）生物技术有限公司 利用Tag-lite结合分析实验技术筛选腺苷A2A受体配体的方法
US11236111B2 (en) 2019-06-03 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2020247575A1 (en) 2019-06-04 2020-12-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antiviral agents
US11760755B2 (en) 2019-06-04 2023-09-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US11738019B2 (en) 2019-07-11 2023-08-29 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Substituted heterocycles as antiviral agents
US11236108B2 (en) 2019-09-17 2022-02-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocycles as antiviral agents
US11802125B2 (en) 2020-03-16 2023-10-31 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Functionalized heterocyclic compounds as antiviral agents
US20220079934A1 (en) * 2020-09-17 2022-03-17 Arog Pharmaceuticals, Inc. Crenolanib for treating pain
CN114605329B (zh) * 2022-03-28 2024-01-26 河南中医药大学 取代的吲唑甲酰胺或取代的氮杂吲唑甲酰胺类flt3抑制剂及其用途
EP4353712A1 (en) 2022-10-11 2024-04-17 Biodol Therapeutics New n-heteroarylbenzamides derivatives as flt3 inhibitors

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE640616A (ja) 1962-12-19
US3492397A (en) 1967-04-07 1970-01-27 Warner Lambert Pharmaceutical Sustained release dosage in the pellet form and process thereof
US4060598A (en) 1967-06-28 1977-11-29 Boehringer Mannheim G.M.B.H. Tablets coated with aqueous resin dispersions
US3538214A (en) 1969-04-22 1970-11-03 Merck & Co Inc Controlled release medicinal tablets
US4173626A (en) 1978-12-11 1979-11-06 Merck & Co., Inc. Sustained release indomethacin
EP1328519B1 (en) 2000-10-17 2005-09-07 Merck & Co., Inc. Orally active salts with tyrosine kinase activity
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
WO2003024931A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7101884B2 (en) 2001-09-14 2006-09-05 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TWI259081B (en) 2001-10-26 2006-08-01 Sugen Inc Treatment of acute myeloid leukemia with indolinone compounds
CA2462657C (en) 2001-10-30 2011-04-26 Novartis Ag Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity
DE60205776T2 (de) 2001-12-27 2006-06-14 Theravance Inc Indolinon-derivative als protein-kinasehemmer
AR037647A1 (es) 2002-05-29 2004-12-01 Novartis Ag Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
NZ538715A (en) 2002-08-14 2007-07-27 Vertex Pharma Protein kinase inhibitors and uses thereof
BR0313743A (pt) 2002-08-23 2005-07-05 Chiron Corp Benzimidazol quinolinonas e usos destas
US20080207617A1 (en) 2002-10-29 2008-08-28 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Quinoline Derivatives and Quinazoline Derivatives Inhibiting Autophosphrylation of Flt3 and Medicinal Compositions Containing the Same
AU2003290699B2 (en) 2002-11-13 2009-08-27 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods of treating cancer and related methods
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
AU2003297160A1 (en) 2002-12-18 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzisoxazole derivatives useful as inhibitors of protein kinases
US20060281788A1 (en) 2005-06-10 2006-12-14 Baumann Christian A Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor
WO2007048088A2 (en) * 2005-10-18 2007-04-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Method of inhibiting flt3 kinase
KR101549364B1 (ko) 2006-03-17 2015-09-01 암비트 바이오사이언시즈 코포레이션 질환 치료용 이미다졸로티아졸 화합물
EP2596795A1 (en) 2007-11-08 2013-05-29 Ambit Biosciences Corporation Methods of administering n-(5-tert-butyl-isoxazol-3-yl)-n?-{4-[7-(2-morpholin-4-yl-ethoxy)imidazo[2,1-b][1,3]benzothiazol-2-yl]phenyl}urea to treat proliferative disease
EP2068152A1 (en) 2007-12-06 2009-06-10 Max-Delbrück-Centrum für Molekulare Medizin (MDC) c-Kit as a novel target for the treatment of pain
RU2493152C2 (ru) * 2008-02-01 2013-09-20 Акинион Фармасьютикалз Аб Новые соединения, применение и получение их
AU2009239116B2 (en) * 2008-04-24 2013-05-30 Msd K.K. Long-chain fatty acid elongation enzyme inhibitor comprising arylsulfonyl derivative as active ingredient
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
US9109227B2 (en) * 2010-01-05 2015-08-18 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) FLT3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders
US9266838B2 (en) * 2011-08-15 2016-02-23 University Of Utah Research Foundation Substituted (E)-N′-(1-phenylethylidene)benzohydrazide analogs as histone demethylase inhibitors
UA123256C2 (uk) * 2012-08-28 2021-03-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b

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