BR112017002001B1 - Compostos e composição farmacêutica - Google Patents

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Jean-Philippe LEYRIS
Didier Rognan
Martine Schmitt
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INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale)
Université De Montpellier
Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs)
Université De Strasbourg
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Abstract

COMPOSTOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A invenção pertence aos novos antagonistas de receptores de FLT3 de fórmula geral (1): Os compostos são úteis para o tratamento ou a prevenção de transtorno por dor, câncer e doenças autoimunes.

Description

Campo da invenção:
[0001] A presente invenção se refere aos antagonistas de receptor de FLT3 para o tratamento ou a prevenção de transtorno por dor, câncer e doenças autoimunes.
Fundamento da invenção:
[0002] Sensações somáticas tal como aquecimento, arrefecimento, toque suave e dor são, cada, iniciados por ativação de neurônios sensoriais. Tipos específicos de neurônios sensoriais, cujos corpos celulares são localizados na raiz dorsal e gânglios trigeminais, propiciam diferentes modalidades sensoriais. Neurônios sensoriais especializados, chamados nociceptors, são responsáveis pela transdução de estímulo mecânico e térmico doloroso da pele. Conhecimento sobre moléculas e canais de íon que são necessários para a transdução normal de estímulos mecânicos e térmicos dolorosos ainda é incompleto. Foi postulado que canais de íon termosensíveis da família de TRP são importantes para a transdução de frio ou calor nocivo por neurônios sensoriais nociceptivo (Jordt et al., 2003). A evidência mais completa existe para o canal de íon ativado por capsaicina TRPV1 que pode ser ativado por estímulos térmicos na faixa nociva. Ratos desprovidos de TRPV1 têm comportamento de dor alterado e não respondem à capsaicina irritante nociva. Um aspecto importante de dor é o fato de que ferimento e inflamação levam a sensibilidade aprimorada a estímulos que normalmente seriam apenas de dor mediana. Esse fenômeno é chamado de hiperalgesia, e a prevenção de hiperalgesia é uma característica de analgesia eficaz. TRPV1 pode se tornar um importante alvo de analgésico pelo fato de que esse canal é exigido para a expressão de hiperalgesia térmica provocada por inflamação (Caterina et al., 2000; Davis et al., 2000).
[0003] Além disso, moléculas submetidas a up-regulation em tecido inflamado, tal como fator de crescimento nervoso (NGF), podem sensibilizar nociceptores periféricos para estímulos térmicos. NGF sinalizado por meio de seu receptor tirosina quinase TrkA constitui um mediador fisiológico de hiperalgesia inflamatória. Foi conhecido por muitos anos que os neurônios de gânglio de raiz dorsal (DRG) que exigem NGF são todos nociceptores. NGF pode produzir uma hiperalgesia mecânica e térmica profunda e duradoura em humanos e animais. NGF também pode potencializar TRPV1 correntes iônicas ativadas de calor nocivo e mediado em neurônios de DRG isolados. De fato, NGF injetado em animais produzem hiperalgesia térmica que exige a presença de TRPV1 (Chuang et al., 2001).
[0004] Quase metade dos nociceptores no DRG adulto possui receptores TrkA; o restante, definido pela expressão de c-Ret, submete o TrkA a down-regulation durante desenvolvimento pós-natal precoce. O receptor tirosina quinase c-Ret media sinais obtidos pela família de ligante de fator neurotrófico derivado de glial. O receptor c-Ret e seus co- receptores de GFRα2 e 3 estão presentes em neurônios nociceptivos, alguns dos quais são sensíveis a calor e receptores TRPV1 express. De fato, há evidências de desempenho de artemina e neurturina de ligantes de família de GDNF na regulagem de transdução de calor nocivo por neurônios sensoriais (Malin et al., 2006).
[0005] Em adição aos receptores de Trk e c-Ret, neurônios sensoriais são conhecidos para expressar outros receptores tirosina quinase, como c-Kit, o receptor para fator de célula-tronco (SCF). Assim, o pedido de patente europeio n° EP 2 068 152 divulga que o papel central para SCF e seu receptor, c-Kit, no ajuste de capacidade de resposta de neurônios sensoriais a estímulos naturais e que c-Kit podem, agora, ser movidos com uma pequena família de receptores tirosina quinase, incluindo c-Ret e TrkA, que controlam as propriedades de transdução de neurônios sensoriais. Referido pedido de patente reivindica o uso de um antagonista de receptor de c-kit, tal como um imatinib em fármaco de molécula pequena para tratar ou prevenir um transtorno selecionado a partir de dor, hiperalgesia e dor inflamatória.
[0006] WO2011/083124 (Valmier et al) provê, pela primeira vez, evidências que FL, por meio de sua interação específica com FLT3, desempenha um papel crítico em modular sensibilidade a dor mecânica e térmica nociva in vivo e sugere antagonistas de receptor de FLT” para o tratamento e a prevenção de dor.
[0007] Antagonistas de receptor de FLT3 são conhecidos e descritos em um número de publicações e pedidos de patente, por exemplo, Sternberg et al. 2004 e WO 2002032861, WO 2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO 2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO 2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969, WO 2006/138155, WO 2007/048088 e WO 2009/095399.
[0008] Antagonistas de receptor de FLT3 podem consistir em inibidores de quinase FLT3. Exemplos de inibidores de quinase FLT3 incluem AG1295 e AG1296; Lestaurtinib (também conhecido como CEP- 701, anteriormente KT-5555, Kyowa Hakko, licenciados para Cephalon); CEP-5214 e CEP-7055 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); GTP 14564 (Merck Biosciences UK). Midostaurin (também conhecido como PKC 412 Novartis AG); MLN-608 (Millennium USA); MLN-518 (anteriormente CT53518, COR Therapeutics Inc., licenciado para Millennium Pharmaceuticals Inc.); MLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.); SU- 11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU-5416 e SU-5614; THRX- 165724 (Theravance Inc.); AMI-10706 (Theravance Inc.); VX-528 e VX-680 (Vertex Pharmaceuticals USA, licenciado para Novartis (Suíça), Merck & Co USA); e XL 999 (Exelixis USA).
[0009] Exemplos de antagonistas de receptor de FLT3 seletivos são descritos em Zarrinkar et al. 2009 e nos Pedidos de Patente Internacionais n° WO 2007/109120 e WO 2009/061446.
Resumo da invenção
[0010] A presente invenção provê novos antagonistas de receptor de FLT3 seletivos com uma potência alta.
[0011] Os compostos são de fórmula geral (1):
Figure img0001
em que os vários substituintes são como definidos acima.
[0012] A invenção também pertence a compostos de fórmula geral (1) como medicamentos. Compostos de fórmula geral (1) são úteis para o tratamento de transtorno por dor, em particular dor crônica e dor neuropática.
[0013] Compostos de fórmula geral I também são úteis para o tratamento de câncer.
[0014] Compostos de fórmula geral I também são úteis para o tratamento de doenças autoimunes.
[0015] A invenção pertence adicionalmente às composições farmacêuticas compreendendo um novo composto, de acordo com a invenção.
[0016] A invenção pertence adicionalmente a um método para o tratamento de transtorno por dor compreendendo administrar a um sujeito em necessidade do mesmo um composto, como definido nesse documento.
[0017] A invenção pertence adicionalmente a um método para o tratamento de câncer compreendendo administrar a um sujeito em necessidade um composto, como definido nesse documento.
[0018] A invenção pertence adicionalmente a um método para o tratamento de uma doença autoimune compreendendo administrar a um sujeito em necessidade um composto, como definido nesse documento.
Descrição detalhada da invenção: Definições:
[0019] Ao longo da especificação, vários termos são empregados e são definidos nos seguintes parágrafos.
[0020] Os termos “FLT3” ou “receptor de FLT3” (fms-tirosina quinase relacionada 3), também conhecidos como CD135, Ly72, Flk-2, Flt-3 ou B230315G04, são usados de maneira intercambiável e têm seu significado geral na técnica. O receptor de FLT3 pode ser de qualquer fonte, mas tipicamente é um mamífero (por exemplo, primata humano e não humano) receptor de FLT3, particularmente um receptor de FLT3 humano.
[0021] Os termos “FL” ou “Ligante FLT3” são usados de maneira intercambiável e têm seu significado geral na técnica. Eles se referem à citocina que é um ligante natural do receptor FLT3. FL pode ser de qualquer fonte, mas tipicamente é um mamífero (por exemplo, primata humano e não humano) FL, particularmente um FL humano.
[0022] Os termos “antagonista de receptor FLT3” incluem compostos que, mediante administração a um paciente, resulta em inibição ou regulagem decrescente de uma atividade biológica associada com ativação do receptor FLT3 por FL no paciente, incluindo qualquer um dos efeitos biológicos a jusante resultante, de outra maneira, resultando da ligação do receptor FLT3 com FL.
[0023] No contexto da presente invenção, antagonistas de receptor de FLT3 são seletivos para o receptor FLT3 na medida em que comparado com os outros receptores de tirosina quinase, tal como receptor c-Kit. Por “seletivo”, entende-se que a afinidade do antagonista ao receptor FLT3 é pelo menos dobrada 10 vezes, preferencialmente 25 vezes, mais preferencialmente 100 vezes, ainda preferencialmente 150 vezes mais alta do que a afinidade aos outros receptores tirosina quinase (receptor c-Kit).
[0024] Como usado nesse documento, o termo “sujeito” denota um mamífero, tal como um roedor, um felino, um canino e um primata. Preferencialmente, um sujeito de acordo com a invenção é um humano.
[0025] Em seu significado mais amplo, o termo “tratar” ou “tratamento” se refere a reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o transtorno ou condição a qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal transtorno ou condição.
[0026] Em particular, a “prevenção” de dor pode se referir que a administração dos compostos da presente invenção impede os sintomas de dor.
[0027] “Farmaceuticamente” ou “farmaceuticamente aceitável” se refere a composições e entidades moleculares que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra reação desagradável quando administrada a um mamífero, especialmente um humano, como apropriado. Um preenchimento farmaceuticamente aceitável ou excipiente se refere a uma formulação ou material de encapsulamento, diluente, preenchedor líquido, semi-sólido ou não-tóxico auxiliar de qualquer tipo.
[0028] A invenção se refere a um composto de fórmula geral (1):
Figure img0002
em que: - X é selecionado a partir de ligação, CO, NH, CONH, NHCO e um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo 2 ou 3 átomo de Ns; - Y representa SO2 ou uma ligação; - R1, R2, R3, R4 e R5, idênticos ou diferentes, são selecionados a partir de H, OH, alquil, halo, ciano, trifluorometil, alquiloxi, aril, aril-alquil, acil, COO R11, O-(CH2)p -O-alquil, - H-tetrazolil; PO4H2, amidino e N-hidroxiamidino; - om a condição de que pelo menos um de R1 a R5 é diferente de H; - ou R1 é como definido acima e dois de R2 e R3 ou R3 e R4 ou R4 e R5 juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel aromático compreendendo 5 a 6 membros, e os outros a partir de R2 a R5 representam H; - ou R1 ou R5 juntamente com o átomo de N ou de C de X formam um anel aromático heterocíclico ou não aromático compreendendo 1 ou 2 átomo de Ns, e opcionalmente um átomo de O; e os outros a partir de R2a R4 são como definidos acima; - R6 é selecionado a partir de H, halo, hidroxi, alquil, hidroxialquil e alcoxi, ou - R1 juntamente com R6 formam uma cadeia NH ou O, e - quando Y é SO2, - R7 é selecionado a partir de H, alquil, cicloalquil, fenil, benzil e (CH2)q- R12, - R8 é selecionado a partir de H, alquil, cicloalquil/ adamantil), piridil e (CH2)r -R13,; - ou R7 e R8, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um grupo de fórmula :
Figure img0003
em que Z é uma ligação ou Z é selecionado a partir de CHR14, CH2CHR14, NR14, CH2NR14 e O, - R10 é selecionado a partir de H, alquil, hidroxil, halo, trifluorometil, aril; hidroxialquil ou dois grupos R10 adjacentes, juntamente com os átomos cíclicos aos quais eles são ligados, formam um grupo aril; ou - quando Y é uma ligação, R7 é H, alquil, hidroxialquil ou representa um anel mono ou bicíclico opcionalmente com ponte de cicloalquil, opcionalmente substituído com um a 3 grupos selecionados a partir de alquil, arialquil e hidroxialquil e R8 é SO2 R16, R12 é selecionado a partir de OH, COOH, CO-alquil, fenil, morfolina, NH2, NH-alquil, N-(alquil)2 NH(NH) NH2 e CH2COO-alquil; - R13 é selecionado a partir de OH e fenil; - R14 é selecionado a partir de H, alquil, cicloalquil, aril e arialquil, em que o anel de aril e cicloalquil pode compreender um ou dois heteroátomos na estrutura cíclica selecionados a partir de N e O e podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de alquil, halo, ciano, amino, alquil amino, dialquilamino, nitro, trifluorometil, aril, alquil-aril, acil, alquiloxi ou ariloxi; - R16 representa um grupo selecionado a partir de alquil, hidroxialquil, aril, heteroaril e arialquil; - n é 0,1, 2 ou 3; - p é 0,1, 2, 3 ou 4; - q é 0,1, 2, 3 ou 4; - r é 0,1, 2, 3 ou 4;
[0029] Y está em posição meta com relação ao grupo X e R6 está em qualquer posição com relação ao grupo X ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, com a exclusão dos seguintes compostos: N-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida; 3-(dietilsulfamoil)-N-(2-hidroxi-5-metilfenil)benzamida ; N-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-(pirrolidina-1-sulfonil)benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida; N-(2-hidroxifenil)-4-metil-3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida; 2-cloro-N-(2-hidroxifenil)-5-(piperidina-1-sulfonil)benzamida; N-(2-hidroxifenil)-3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida; N-(5-tert-butil-2-hidroxifenil)-3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida; N-(2-hidroxi-4-metilfenil)-3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida; N-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida; N-(2-hidroxi-5-metilfenil)-4-metoxi-3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida; 3-(azepano-1-sulfonil)-N-(2-hidroxi-5-metilfenil)-4-metoxibenzamida.
[0030] Os compostos excluídos neles são compostos comercialmente disponíveis.
[0031] Nenhuma atividade farmacológica é descrita em conexão com esses compostos.
[0032] Mais especificamente, a invenção pertence aos compostos de fórmula geral (2):
Figure img0004
em que: - X é selecionado a partir da ligação, CO, NH, CONH, NHCO e um grupo heteroaromático de 5 ou 6 membros compreendendo 2 ou 3 átomos de Ns; Y representa SO2 ou uma ligação,
Figure img0005
R1 é selecionado a partir de OR11, COO R11, halo, 1H-tetrazolil; PO4H2, amidino e N-hidroxiamidino; R2 é selecionado a partir de H, alquil, halo, OR11 e COR11; - R3 é selecionado a partir de H, OR11, halo e O-(CH2)p -O-alquil; - R4 é selecionado a partir de H, alquil, halo, CO-alquil (C1-C6), CN, trifluorometil, CO-alquil, fenil e benzil; - R5é H; - ou R1 é como definido acima e dois dentre R2 e R3 ou R3 e R4 ou R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel aromático compreendendo 5 a 6 membros, e os outros a partir de R2 a R5 representam H; - R6 é selecionado a partir de H, OH, halo, alquil, hidroxialquil e alcoxi, - ou R1 juntamente com R6 formam umca cadeia NH ou O; - quando Y representa SO2, - R7 é selecionado a partir de H, alquil, cicloalquil, fenil, benzil, (CH2)q- R12, - R8 é selecionado a partir de H, alquil, cicloalquil/ adamantil), piridil, (CH2)r-R13,; - ou R7 e R8, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um grupo de fórmula :
Figure img0006
em que Z é uma ligação ou Z é selecionado a partir de CHR14, CH2CHR14, NR14, CH2NR14 e O, - R10 é selecionado a partir de H, alquil, hidroxil, halo, trifluorometil, aril e hidroxialquil, - ou dois grupos R10 adjacentes, juntamente com os átomos cíclicos aos quais eles são ligados, formam um grupo aril; e - quando Y é uma ligação, - R7 é H, alquil, hidroxialquil ou representa um anel mono ou bicíclico opcionalmente com ponte de cicloalquil, opcionalmente substituído com um a 3 grupos selecionados a partir de alquil, arialquil e hidroxialquil, e - R8 é SO2 R16, - R11 é H ou alquil; - R12 é selecionado a partir de OH, COOH, CO-alquil, fenil, morfolina, NH2, NH-alquil, N-(alquil)2 NH(NH) NH2, CH2COO-alquil, - R13 é selecionado a partir de OH, e fenil; - R14 é selecionado a partir de H, alquil, cicloalquil, aril e arialquil, em que o anel de aril e cicloalquil pode compreender um ou dois heteroátomos na estrutura cíclica selecionados a partir de N e O e podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de alquil, halo, ciano, amino, alquil amino, dialquilamino, nitro, trifluorometil, aril, alquil-aril, acil, alquiloxi ou ariloxi; - R15 representa um grupo selecionado a partir de H, halo, OH e alcoxi; - R16 representa um grupo selecionado a partir de alquil, hidroxialquil, aril, heteroaril e arialquil; - um de Q1 e Q2é CH e o outro é N; - Q3 é selecionado a partir de O, S, N e NH; - Q4 é selecionado a partir de C e N, e CO; - Q5 é selecionado a partir de C e N; - n é 0, 1 ou 2; - p é 1, 2, 3 ou 4; - q é 0, 1, 2, 3 ou 4; - r é 0, 1, 2, 3 ou 4; - s é 0, 1, 2 ou 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0033] Nas fórmulas gerais (1) ou (2) acima: - Alquil denota uma cadeia reta ou grupo ramificado contendo 1, 2 , 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Exemplos de radicais de alquil adequados são metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, tert- butil, neopentil etc. Alquil compreende preferencialmente não mais do que 4 átomos de carbono. - Cicloalquil denota um grupo alquil cíclico compreendendo de 3 a 12 átomos de carbono que podem ser mono- ou bicíclicos ou com ponte. Grupos preferenciais são ciclopropil, ciclopentil, cicloexil e adamantil. - Aril denota um grupo mono ou bicíclico aromático compreendendo de 5 a 10 átomos de carbono, denominados fenil, benzil, toluil, etc. Aril é preferencialmente fenil. - Alquil amino e di-alquil amino representam respectivamente grupos de fórmula -NRR’ em que R é H e R’ é alquil (mono-amino) ou ambos R e R’, idênticos ou diferentes, representam alquil. - Arialquil representa um grupo de fórmula - RR’ em que R é uma cadeia reta ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4 ,5 ou 6 átomos de carbono, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono e R’ é um grupo aril como definido acima. - Alquilaril representa um grupo de fórmula - RR’ em que R é uma metade aril e R’ é um grupo alquil reto ou ramificado contendo 1, 2, 3, 4 ,5 ou 6 átomos de carbono, como definido acima, preferencialmente de 1 a 4 átomos de carbono. - Acil representa um grupo de fórmula RCO- , em que R é um grupo alquil ou aril, como definido acima. - Alquiloxi representa um grupo de fórmula -OR, em que R é um alquil, como definido acima. - Ariloxi representa um grupo de fórmula -OR’, em que R’ é um aril, como definido acima. - Hidroxialquil representa um grupo de fórmula -ROH, em que R é uma cadeia de alquil reta ou ramificada contendo 1, 2, 3, 4 ,5 ou 6 átomos de carbono, como definido acima. - Hidroxiaril representa um grupo de fórmula -R’OH, em que R’ é uma metade aril, como definido acima. - Halo denota um átomo de halogênio selecionado a partir do grupo consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo, em particular flúor ou cloro. - Grupos heteroaromáticos de 5 membros são preferencialmente selecionados a partir de um grupo consistindo em pirazol, isoxazol, triazol, oxazol, tiazol, imidazol, tiofenil e furanil; - Grupos heteroaromátivcos de 6 membros são preferencialmente selecionados a partir de um grupo consistindo em piridil, piridazina e pirimidinil. - Grupos heteroaromáticos de 5 membros compreendendo 2 ou 3 átomos de N são preferencialmente selecionados a partir de pirazolil, imidazolil e triazolil, e são mais preferencialmente 1H-imidazolil e 1H-1,2,4- triazolil.
[0034] Compostos mais preferenciais de acordo com a invenção são compostos suportando um ou vários dos seguintes aspectos: - X é CO-NH ou X representa um anel de triazolil, preferencialmente um anel de 1H-1,2,4-triazolil, - Y é SO2, - Q é um grupo de fórmula:
Figure img0007
- R1 representa OH, R2 é selecionado a partir de H, halo e OR11, R3 é selecionado a partir de H e halo R3 é selecionado a partir de H, R4 é selecionado a partir de H, alquil, halo, CO-alquil (C1-C6), CN, trifluorometil, CO-alquil, fenil e benzil; R5 é H; ou - R1 representa OH ou halo e dosi dentre R2 e R3 ou R3 e R4 ou R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel aromático compreendendo 5 a 6 membros, e os outros a partir de R2 a R5 representa H, - Q é um grupo de fórmula Q é selecionado a partir de um grupo de fórmula:
Figure img0008
- R15 é um átomo de halogênio, preferencialmente cloro, flúor ou bromo, - R7 e R8 são alquil, preferencialmente metil; R7 é H e R8 hidroxialquil, preferencialmente hidroxietil, ou R7 é H ou alquil, por exemplo, metil e R8 é cicloalquil, preferencialmente cicloexil ou adamantil; ou R7 é H e R8 é selecionado a partir de piridil, preferencialmente 2-piridil, feniletil e fenilbutil; ou R7 e R8, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um grupo de fórmula:
Figure img0009
em que R10 e n são como definidos acima e R10 é prefrencialmente alquil, hidroxil, halo, hidroxialquil, ou - R7 e R8, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um grupo de fórmula:
Figure img0010
em que Z é NR14 e NR14 é selecionado a partir de fenil ,benzil e pirimidil, preferencialmente 2-pirimidil; - n é 0 ou 1; - q é 1, 2 ou 3; - r é 0, 1, 2, 3 ou 4; - s é 0, 1 ou 2;
[0035] Outros compostos preferenciais de fórmula (1) são aqueles em que: - X é CO-NH ou triazolil, preferencialmente um anel 1H-1,2,4- triazolil - Y é SO2, - Q1 e Q2 são CH - R1 representa OH, - R2 representa H, - R3 e R4 são como definidos na reivindicação 1 com a condição de que um dentre R3 e R4 é H; - R5 é H; ou - R1 representa OH, e dois dentre R2 e R3 ou R3 e R4 ou R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados formam um anel aromático compreendendo 5 a 6 membros, e os outros a partir de R2 a R5 representam H, ou - R7 e R8 representam alquil, preferencialmente metil, ou - R7 e R8, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um grupo de fórmulas:
Figure img0011
- m que R10 é como definido na reivindicação 1 e preferencialmente alquil, hidroxil, halo ou hidroxialquil, ou - R7 e R8, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um grupo de fórmula:
Figure img0012
em que Z é um grupo NR14, em que R14 é selecionado a partir de fenil ,benzil e pirimidil, preferencialmente 2-pirimidil, ou - R7 é H e R8 é cicloalquil, preferencialmente cicloexil e adamantil, - n é 1,
[0036] Um grupo particularmente preferencial de compostos de fórmula geral (2a):
Figure img0013
em que X, Z, R4, R6 e R10 e n são como definidos acima.
[0037] Outro grupo particularmente preferencial de compostos de fórmula geral (2b):
Figure img0014
em que, Z, R1-5, R6, e R10 e n são como definidos acima.
[0038] Outro grupo particularmente preferencial de compostos de fórmula geral (2c):
Figure img0015
em que, Z, R1-5, R6, R13 e r são como definidos acima.
[0039] Outro grupo particularmente preferencial de compostos de fórmula geral de fórmula geral 2(d):
Figure img0016
em que Q1, Q2, R6, R7, R8 são como definidos acima e X representa uma ligação, CONH ou NH.
[0040] Compostos mais preferenciais são os seguintes: N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida; N-(5-fluoro- 2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida; N-(5-bromo-2-hidroxi-fenil)- N-(2-hidroxi-5-fenil-fenil)-3-(1- N-(5-benzil-2-hidroxi-fenil)-3-(1- N-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-(1- N-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)-3-(1- N-(5-acetil-2-hidroxi-fenil)-3-(1- N-[5-(1,1-dimetilpropil)-2-hidroxi-fenil]-3-(1- N-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-3-(1- N-(3-hidroxi-2-naftil)-3-(1- N-(2-hidroxi-1-naftil)-3-(1- N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(piperidina-1- 5-cloro-2-hidroxi-N-[3-(1- N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-4-metil-3-(1- N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3- N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3- 3-(azepano-1-ilsulfonil)-N-(5-cloro-2-hidroxi- N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[(2-metil-1- N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[(3-metil-1- N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[(4-metil-1- 3-[(4-benzil-1-piperidil)sulfonil]-N-(5-cloro-2- N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[[4-(1-piperidil)-1- N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(4-metilpiperazina- N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(4-fenilpiperazina-1- il)sulfonil-benzamida; 3-(4-benzilpiperazina-1-il)sulfonil-N-(5-cloro-2-hidroxi- fenil)benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-4-(1-piperidilsulfonil)benzamida; N-(5-cloro-1H-indol-7-il)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida; 5-cloro-3-[3-(1- piperidilsulfonil)benzoil]-1H-benzimidazol-2-ona; 3-(1-adamantilsulfamoil)-N- (5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3- [cicloexil(metil)sulfamoil]benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[[2- (hidroximetil)-1-piperidil]sulfonil]benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(4- pirimidina-2-ilpiperazina-1-il)sulfonil-benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3- [(3-fenil-1-piperidil)sulfonil]benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[[3- (hidroximetil)-1-piperidil]sulfonil]benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3- pirrolidin-1-ilsulfonil-benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3- morfolinosulfonil-benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-indolin-1-ilsulfonil- benzamida; N-(2-clorofenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida; N-(2,5- diclorofenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida; metil-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida; piperidilsulfonil)benzamida; piperidilsulfonil)benzamida; piperidilsulfonil)benzamida; piperidilsulfonil)benzamida; piperidilsulfonil)benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(ciclohexilsulfamoil)- 4-metil-benzamida; piridilsulfamoil)benzamida; piperidilsulfonil)benzamida; piperidilsulfonil)benzamida; piperidilsulfonil)benzamida; piperidilsulfonil)benzamida; pheniletilsulfamoil)benzamida; phenilbutilsulfamoil)benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(2- hidroxietilsulfamoil)benzamida; N-(3-clorofenil)-2-hidroxi-5-(1- piperidilsulfonil)benzamida; 4-cloro-2-[[3-(1- piperidilsulfonil)fenil]metilamino]fenol; N-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-1H- indazol-3-amina; 4-cloro-2-[2-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-5- il]fenol; 3-[benzil(cicloexil)sulfamoil]-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida; tert-butil 2-[[3-[(5-cloro-2-hidroxi-fenil)carbamoil]fenil]sulfonil-cicloexil- amino]acetato; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloexil(3- fenilpropil)sulfamoil]benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(4- hidroxibutilsulfamoil)benzamida; 2-[[3-[(5-cloro-2-hidroxi- fenil)carbamoil]fenil]sulfonil-cicloexil-amino]ácido acético; 2-[3-(1- piperidilsulfonil)fenil]-3H-benzimidazol-4-ol; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-(1- piperidilsulfonil)benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3- (ciclohexilsulfonilamino)benzamida; 3-[3-aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N- (5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida; N-(3-aminopropil)-3-(5-cloro-1,3- benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-benzenesulfonamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)- 3-[cicloexil(3-guanidinopropil)sulfamoil]benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi- fenil)-2-(1-piperidilsulfonilmetil)benzamida; N-(4,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-3- (1-piperidilsulfonil)benzamida; 5-cloro-N-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-1H- indazol-3-amina; N-(3-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida; 3-cloro-8-(1-piperidilsulfonil)-5H-benzo[b][1,4]benzoxazepina-6-ona; N-[(5- cloro-2-hidroxi-fenil)metil]-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida; 3-cloro-8-(1- piperidilsulfonil)-5,11-dihidrobenzo[b][1,4]benzodiazepin-6-ona; 5-cloro-2-[3- (1-piperidilsulfonil)fenil]-1,3-benzoxazol; 4-cloro-2-[3-[3-(1- piperidilsulfonil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenol; 7-cloro-2-[3-(1- piperidilsulfonil)fenil]-3H-benzimidazol-4-ol; 5,7-dicloro-2-[3-(1- piperidilsulfonil)fenil]-3H-benzimidazol-4-ol; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1- piperidilsulfonilmetil)benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2- (ciclohexilsulfonilamino)benzamida; 4-[[3-[(5-cloro-2-hidroxi- fenil)carbamoil]fenil]sulfonil-cicloexil-amino]ácido butanóico; N-(5-cloro-2- hidroxi-fenil)-3-[cicloexil(5-fenilpentil)sulfamoil]benzamida; N-(5-cloro-2- hidroxi-fenil)-3-[cicloexil(3-hidroxipropil)sulfamoil]benzamida; N-(5-cloro-2- hidroxi-fenil)-2-[2-(1-piperidilsulfonil)fenil]acetamida; N-(5-cloro-2-hidroxi- fenil)-3-metil-5-(1-piperidilsulfonil)benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-6- (ciclohexilsulfonilamino)piridina-2-carboxamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-5- (ciclohexilsulfonilamino)piridina-3-carboxamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3- [ciclopentil(metil)sulfamoil]benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1,1-dioxo- 2,3-dihidro-1,2-benzotiazol-6-carboxamida; 3-[2- aminoetil(cicloexil)sulfamoil]-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida; N-(2- aminoetil)-3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-benzenesulfonamida; 3-[4-aminobutil(cicloexil)sulfamoil]-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida; N- (4-aminobutil)-3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil- benzenosulfonamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3- [cicloheptil(metil)sulfamoil]benzamida; N-(3-aminopropil)-3-[5-(5-cloro-2- hidroxi-fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-cicloexil-benzenesulfonamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(ciclohexilsulfonilamino)-5-metoxi- benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloexil-[3- (dimetilamino)propil]sulfamoil]benzamida; 3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N- cicloexil-N-[3-(dimetilamino)propil]benzenosulfonamida; 3-[3- aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N-metil-benzamida; 4-cloro-2-[4-[3-(1- piperidilsulfonil)fenil]triazol-1-il]fenol; 3-[3-aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N- (3-clorofenil)benzamida; N-(3-aminopropil)-3-bromo-N-cicloexil- benzenesulfonamida; 3-[3-aminopropil(cicloexil)sulfamoil]benzamida; 4- cloro-2-[4-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]pirimidina-2-il]fenol; 3-[3- aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N-fenil-benzamida; N-(3-aminopropil)-3-(1,3- benzotiazol-2-il)-N-cicloexil-benzenosulfonamida; 3-[3- aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N-(2-metoxifenil)benzamida; N-(3- aminopropil)-N-cicloexil-3-(1H-tetrazol-5-il)benzenosulfonamida; 3-(1,3- benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-N-metil-benzenosulfonamida; 3-[3- aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N-(2-hidroxifenil)benzamida; N-(3- aminopropil)-3-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-benzenosulfonamida; 3-[3- aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N,N-dimetil-benzamida; 3-[3- aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N-(2-hidroxi-3-metoxi-fenil)benzamida; N-(3- aminopropil)-N-cicloexil-3-(7-metoxi-1,3-benzoxazol-2- il)benzenosulfonamida; N-(3-aminopropil)-N-cicloexil-3-tiazol[5,4-b]piridin-2- il-benzenosulfonamida; 2-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]benzotriazol; N-(3- aminopropil)-N-cicloexil-3-tiazolo[4,5-c]piridin-2-il-benzenosulfonamida; N- (3-aminopropil)-N-cicloexil-3-(7-hidroxi-1,3-benzoxazol-2- il)benzenosulfonamida; 3-[3-aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N-(4,5-dicloro-2- hidroxi-fenil)benzamida; N-(3-aminopropil)-N-cicloexil-3-(5,6-dicloro-1,3- benzoxazol-2-il)benzenosulfonamida; N-(3-aminopropil)-3-(1H- benzimidazol-2-il)-N-cicloexil-benzenosulfonamida; N-(3-aminopropil)-3- bromo-N-metil-benzenosulfonamida; N-(3-aminopropil)-3-bromo-N-cicloexil- benzamida; N-(3-aminopropil)-2-bromo-N-cicloexil-benzenosulfonamida; N- (3-aminopropil)-4-bromo-N-cicloexil-benzenosulfonamida; N'-[(3- bromofenil)metil]-N'-cicloexil-propano-1,3-diamina; N-(5-cloro-2-hidroxi- fenil)-3-[cicloexil(3-morfolinopropil)sulfamoil]benzamida; 3-(5-cloro-1,3- benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-N-(3-morfolinopropil)benzenosulfonamida; 3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-N-(3- hidroxipropil)benzenosulfonamida; N-(3-aminopropil)-N-cicloexil- benzenosulfonamida; 3-[5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N- cicloexil-N-metil-benzenosulfonamida; N-[5-cloro-2-hidroxi-4-(2- metoxietoxi)fenil]-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)- 3-[cicloheptil(metil)sulfamoil]benzamida; (2-amino-4-cloro-fenil)metil 3-(1- piperidilsulfonil)benzoato; N-(2-acetamido-5-cloro-fenil)-3-(1- piperidilsulfonil)benzamida; etil 4-cloro-2-[[3-(1- piperidilsulfonil)benzoil]amino]benzoato; N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[(4- hidroxi-1-piperidil)sulfonil]benzamida; 4-cloro-2-[[3-(1- piperidilsulfonil)benzoil]amino]ácido benzóico; N-(3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-
[0041] A invenção pertence adicionalmente aos compostos de fórmula geral (1):
Figure img0017
em que todos os substituintes são como definidos previamente, para uso como remédios, especialmente para o tratamento de transtorno por dor, câncer ou transtornos autoimunes.
[0042] Compostos de fórmula (1) podem se preparados usando procedimentos convencionais, tal como pelos seguintes métodos ilustrativos em que os vários substituintes são como definidos previamente para os compostos da fórmula (1) a menos que declarado de outra maneira.
[0043] De acordo com um primeiro método, compostos de fórmula (1) em que X representa CONH, Y representa SO2 e R7 e R8, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um grupo de fórmula:
Figure img0018
são preparados por um método compreendendo as seguintes etapas: (1) Reagir um composto de fórmula (3):
Figure img0019
com um composto de fórmula geral (4)
Figure img0020
para obter um composto de fórmula (5):
Figure img0021
(ii) Reagir o composto de fórmula (5 ) com um composto de fórmula (6):
Figure img0022
para obter um composto de fórmula (7):
Figure img0023
[0044] De acordo com um segundo método, compostos de fórmula (1) em que Q é um grupo de fórmula:
Figure img0024
e Y representa SO2 e R7 e R8, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um grupo de fórmula:
Figure img0025
são preparados ao reagir um composto de fórmula (8): Br
Figure img0026
com um composto de fórmula geral (9) em uma reação cruzada de Buchwald-Hartwig.
Figure img0027
[0045] Compostos de fórmula geral (9) podem se robtiudos ao reagir compostos de fórmula (10)
Figure img0028
com N, N-carbonil diimidazol em presença de acettao de amônia.
[0046] De acordo com um terceiro método, compostos de fórmula (1) em que R1, juntamente com X, formam um anel não aromático ou aromático heterocíclico e Y representa SO2, sendo preparados de acordo com as seguintes etapas:
Figure img0029
[0047] Os compostos providos aqui nesse documento podem ser preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis e conhecidos e reagentes por um versado na técnica de síntese orgânica. Tais procedimentos incluem recristalização, cromatografia por coluna ou HPLC. Os seguintes esquemas são apresentados com detalhes quanto à preparação de triazol (11), imidazol (12), benzoxazol (13) ou benzimidazol (14) substituídos representativos.
[0048] Outros compostos dentro do escopo da invenção são preparados de acordo com os seguintes esquemas de reação. Esquema sintético geral para a preparação de derivados de 5-Aril- triazol-3-il-N-benzenosulfonamida
Figure img0030
[0049]De acordo com o esquema de reação acima, um derivado de benzoidrazida 16 é reagido com derivados de benzamidina 18 para produzir os compostos de triazol da fórmula geral 11. Essa reação é preferencialmente realizada ao longo da noite em uma mistura de EtOH e clorobenzeno 1/1 em 105 °C.
[0050] O derivado de benzamidina 18 poderia ser obtido facilmente a partir dos derivados de benzonitrila 17 correspondentes na presença de LiHMDS, de acordo com a publicação em organic process & development 2009, 13, 1206-1208.
[0051] O derivado de benzoidrazida 16 pode ser preparado a partir de derivados de éster benzoico de 3-clorosulfonila 15 prontamente disponíveis em uma sequência de duas etapas.
[0052] Adicionalmente, grupos de proteção convencionais podem ser necessários para impedir que certos grupos funcionais sejam submetidas a reações indesejadas. A escolha de um grupo de proteção adequado para um grupo funcional em particular, bem como condições adequadas para proteção e desproteção são bem conhecidas na técnica. Por exemplo, numerosos grupos de proteção, e sua introdução e remoção, são descritos em T. W. Greene e P. G. M. Wutz, Protecting groups in Organic synthesis, Terceira edição, Wiley, Nova Iorque, 1999, e referências citadas nele. Esquema sintético geral para a preparação de derivados de 4-Aril-3- imidazol-2il-N-benzenosulfonamida
Figure img0031
[0053] De acordo com o esquema de reação acima, um derivado de benzamidina da fórmula geral 23 é reagido com derivados de brometo de fenacila substituídos 24 adequados para produzir os compostos de imidazol da fórmula geral 12 na presença de uma base, por exemplo, hidrogenocarbonato de sódio. Seguindo o procedimento de acordo com o esquema 2, compostos da fórmula geral 23 podem ser preparados em uma sequência de quatro etapas a partir de derivado de ácido benzoico de 3- clorosulfonila 19 seguindo procedimentos clássicos de literatura. Esquema sintético geral para a preparação de derivados de 3- (benzoxazol-2il) N-arilsulfonamida
Figure img0032
De acordo com o esquema de reação acima, um derivado de ácido benzóico de sulfonamida da fórmula geral 20 é acoplado com um derivado de 2-Hidroxi-anilina substituído 25 adequado para produzir os derivados de benzamida de N-(2-hidroxifenil) correspondente da fórmula geral 26. Por exemplo, reagent de acoplamento como HATU em presença de base de Hünig (N-etildiisopropilamina) pode ser empregado na presença de um solvente inerte (DMF) para a formação de tal ligação de amida. Derivados de N-arilsulfonamida de 3-(benzoxazol-2il) da fórmula geral 13 podem ser obtidos por ciclização de 22 usando o vasto arranjo de possibilidades conhecido na técnica. Um método conveniente é o uso de TFA sob irradiações de micro-onda. Esquema sintético geral para a preparação de derivados de 3- (benzimidazol-2il) N-arilsulfonamida
Figure img0033
[0054] De acordo com o esquema de reação acima, um derivado de 3-formil arilsulfonamida da fórmula geral 28 é reagido com derivados de benzeno 1-2 diamina 29 adequados para produzir derivado de benzimidazol da fórmula geral 14. Um método conveniente envolve o uso de metabissulfito de sódio Na2S2O5 em um solvente prótico (EtOH/ H2O). Esse protocolo leva a um melhor rendimento de benzimidazóis sob condições mais moderadas.
[0055] Derivados de 3-formil benzenosulfonamida 28 podem ser prepardos em uma sequência de duas etapas a partir de derivados de ácido benzóico de 3-clorosulfonila 20 seguindo procedimentos de literatura. Por exemplo, o derivado de ácido carboxílico 20 foi convertido para o anidrido misto com cloroformato de isobutil e reduzido in situ com borohidreto de sódio, para prover o derivado de álcool primário correspondente 27. A oxidação do derivado de álcool primário 27 sob condições de Swern (cloreto de oxalil, NEt3, DMSO, -78 °C) levaram ao derivado de aldeído 28. Síntese geral para a preparação de derivados de N-(3-sulfamoilfenil) benzamida 32.
Figure img0034
[0056] De acordo com o esquema de reação acima, um derivado de 3-sulfonilanilina da fórmula geral 31 é acoplado com um cloreto de acila adequadamente substituído para produzir os derivados de N-(3- sulfamoilfenil)benzamida correspondentes da fórmula geral 32. Síntese geral para a preparação de derivados de 3-(N-cicloalquil-N- alquilsulfamoil)benzamida 33.
Figure img0035
[0057] De acordo com o esquema de reação acima, um derivado de 3-cicloalquilsulfamoilbenzoato da fórmula geral 34 é alquilado com um derivado de halogenoalquil adequadamente substituído para produzir os derivados de N-(3-sulfamoil-N-alquil)benzamida correspondentes da fórmula geral 35. Derivados 33 podem se rpreparados emu ma sequência de três etapas a partir de derivados 35 seguindo os procedimentos da literatura.
[0058] A atividade farmacológica dos compostos pode ser avaliada pelos seguintes testes:
Rotulagem covalente de células expressando o FLT3 sinalizado SNAP Rotulagem de células aderentes
[0059] Meio de cultura cellular foi removido a partir de placas de 96 poços e 100 nM de SNAP-Lumi4 Tb previamente diluídos no meio de rotulagem Tag-lite foram adicionados em 100 μl por poço, e incubados adicionalmente por 1h em 37 °C sob 5% de CO2. O excesso de SNAP- Lumi4-Tb foi removido por lavagem de cada poço 4 vezes sem 100 μl de meio de rotulagem Tag-lite.
Rotulagem de um lote de células e congelamento de células
[0060] Após remoção do meio de cultura de célula a partir de um frasco contendo células aderentes, 5 ml de meio de rotulagem Tag-lite contendo 100 nM de SNAP-Lumi4-Tb foram adicionados ao frasco e incubados por 1h em 37 °C sob 5% de CO2. O excesso de SNAP-Lumi4-Tb foi removido ao lavar cada frasco 4 vezes com 5 ml de meio de rotulagem Tag-lite. Células foram destacadas, peletizadas por centrifugação (5 min em 1.300 rpm) e suspensas em um meio de cultura celular contendo 10% de DMSO. Então, as células foram distribuídas em 5 milhões de células por frasco e congelados vagarosamente para -80 °C em isopropanol, então, transferidos em nitrogênio líquido para armazenamento.
[0061] Antes de seu uso, as células congeladas foram descongeladas rapidamente em 37 °C, o meio foi removido dos frascos e as células foram suspensas no meio de rotulagem Tag-lite em uma densidade celular de 1 milhão de células/ml.
Análises de ligação Tag-lite
[0062] Análises de ligação Tag-lite foram desempenhadas 24h após transfecção em células frescas. Quando usando células congeladas, análises de ligação foram realizadas imediatamente após descongelamento de células. Quando a análise foi realizada em células aderentes em placas de 96 poços, a densidade celular foi de 50.000 células por poço, enquanto uma densidade de 10.000 células por poço foi usada para realizar análises de ligação em suspensão em placas de volume pequeno de 384 poços.
Análise de ligação de saturação
[0063] Experimentos de ligação de saturação foram desempenhados ao incubar as células com concentrações crescentes de Red-FL diluído no meio de rotulagem Tag-lite. Para cada concentração, ligação não específica foi determinada ao adicionar 0,3 μM de FL não rotulado diluído na mesma área de armazenamento temporário. Em placas contendo células rotuladas, 50 μl (ou 10 μl em placa de 384 poços) de meio de rotulagem Tag-lite, 25 μl (ou 5 μl para placa de 384 poços) de FL não rotulado ou meio de rotulagem Tag-lite foram adicionados, seguido pela adição de 25 μl (ou 5 μl em placa de 384 poços) Red-FL. Placas foram incubadas por 4h ou ao longo da noite em temperatura ambiente antes da detecção de sinal.
Análise de ligação de competição
[0064] Ambos, Red-FL e os compostos a serem testados foram diluídos no meio de rotulagem Tag-lite. As células foram incubadas com 0,5 nM de Red-FL na presença de concentrações crescentes de compostos a serem testados. Nas placas contendo células rotuladas, 50 μl (ou 10 μl em placa de 384 poços) de meio de rotulagem Tag-lite, 25 μl (ou 5 μl em placa de 384 poços) de compostos a serem testados foram adicionados e incubados por 1h em temperatura ambiente antes da adição de 25 μl (ou 5 μl em placa de 384 poços) de Red-FL. Placas foram, então, incubadas em temperature ambiente por 4h ou ao longo da noite antes de detecção de sinal.
Análises de auto-fosforilação
[0065] Análises de auto-fosforilação foram desempenhadas em células RS4-11 que expressam receptor FLT3 endógeno. Uma densidade de 50.000 células por poço foi usada para realizar essa análise em suspensão em placas de 384 poços de volume pequeno para determinar o grau de fosforilação de FLT3. No objetivo de descobrir compostos antagonistas e para desenvolver essa análise, foi determinada a eficiência de FL nas células RS4-11.
Eficiência de FL
[0066] Rh-FL foi diluído em meio de rotulagem Tag-lite. Células foram incubadas na presença de concentrações crescentes de rh-FL. Nas placas contendo células RS4-11 (10μl/poço), 2 μl de rh-FL foram adicionados e incubados por 3 minutos em temperatura ambiente. 4μl por poço de tampão de lise foram adicionados e incubados por 2h em temperatura ambiente. Uma mistura de anticorpos anti-FLT3 e anti-TYR- 969 FLT3 rotulados com Lumi4-Tb e d2 respectivamente (4 μl) diluídos em meio de rotulagem Tag-lite foram adicionados em lisado celular. Placas foram, então, incubadas em temperatura ambiente por 2h ou ao longo da noite antes de detecção de sinal.
Análise de competição
[0067] Ambos, rh-FL e os compostos a serem testados, foram diluídos em meio de rotulagem Tag-lite. Células foram incubadas com 0,1 μM de rh-FL na presença de concentrações crescentes de compostos a serem testados. Nas placas contendo células RS4-11 (5 μl/poço), 5 μl de compostos a serem testados foram adicionados e incubados por 1h em temperatura ambiente antes da adição de 2 μl de rh-FL em 0,1μM. Após incubação de 3 minutos em temperatura ambiente de rh-FL, 4μl de tampão de lise foram adicionados e incubados por 2h em temperatura ambiente. Uma mistura de anticorpos anti-FLT3 e anti-TYR-969 FLT3 rotulados com Lumi4-Tb e d2 respectivamente (4 μl) diluídos em meio de rotulagem Tag- lite, foram adicionados em lisado celular. Placas foram , então, incubadas em temperatura ambiente por 2h ou ao longo da noite antes de detecção de sinal.
Detecção de sinal
[0068] Sinal foi detectado usando um leitor de microplaca de fluorescência avançado (RUBYstar, BMG Labtech) equipado com um módulo ótico HTRF permitindo uma excitação de doador em 337 nm e uma coleta de sinal, tanto em 665 nm como em 620 nm. Uma frequência de 20 flashes/poço é selecionada para a excitação por laser. O sinal foi coletado tanto em 665 nm como em 620 nm usando os seguintes ajustes resolvidos por tempo: atraso 50 μs, tempo de integração 400 μs. Razões de HTRF foram obtidas ao dividir o sinal receptor (665 nm) pelo sinal doador (620 nm) e multiplicar esse valor por 10.000. O fator de multiplicação de 10.000 é usado unicamente para o propósito de lidar mais facilmente com os dados.
Análise de dados e estatísticas
[0069] Valores de Kd do ligante fluorescente foram determinados a partir de curvas de saturação da ligação específica usando software de GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA). Valores de Ki dos compostos foram determinados a partir de experimentos de competição de ligação de acordo com a equação de Cheng-Prusoff. Valores de EC50 e IC50 de rh-FL e compostos foram determinados a partir de curvas de dose- resposta sigmoidais usando software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., San Diego, CA).
[0070] A seletividade de antagonistas de receptor de FLT3 pode ser analisada, por exemplo, ao realizar análises de ligação quinase bioquímica, tal como análises de ligação de quinase KinomeScan, como descrito em Fabian et al. 2005 e Karaman et al. 2008. Para a análise de FLT3, um construto de quinase que transpôs o domínio catalítico apenas (aminoácidos 592 a 969 em NP_004110.2) podem ser usados. Esse construto não inclui o domínio justamembrana e é desenhado para medir a afinidade de ligação intrínseca do local ativo de FLT3 aberto para inibidores como previamente descrito em Zarrinkar et al. 2009.
[0071] Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) incluem a adição de sal e sais de base dos mesmos. Sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos, que formam sais não tóxicos. Exemplos incluem sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, hidrocloreto/cloreto, hidrobrometo/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogênio fosfato/dihidrogênio fosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato e xinafoato.
[0072] Para uma revisão sobre sais adequados ver Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[0073] Sais farmaceuticamente aceitáveis de compostos de fórmula (1) podem ser preparados por um ou mais de três métodos: 1. ao reagir o composto de fórmula (1) com a base ou o ácido desejados; 2. ao remover um grupo de proteção lábil por ácido ou base a partir de um precursor adequado do composto de fórmula (1) ou ao abrir anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando o ácido ou base desejado; ou 3. ao converter um sal do composto de fórmula (1) para outro por reação com um ácido ou base apropriado ou por meio de uma coluna de troca de íon adequada.
[0074] Todas as três reações são realizadas tipicamente em solução. O sal resultante pode precipitar e ser coletado por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar a partir de completamente ionizado para quase não ionizado.
[0075] Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas, solvatadas e não solvatadas. O termo 'solvatar' é usado nesse documento para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma quantidade estequiométrica de uma ou mais moléculas solventes farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo 'hidrato' é empregado quando referido solvente é água.
[0076] São incluídos dentro do escopo da invenção complexos tais como clatrados, complexos de inclusão de hospedeiro de fármaco em que, em contraste aos solvatos mencionados acima, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas e não estequiométricas. Também são incluídos complexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos, que podem estar em quantidades estequiométricas e não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 de Haleblian (Agosto de 1975).
[0077] Doravante, todas as referências a compostos de fórmula (1) incluem referências a sais, solvatos e complexos dos mesmos e a solvatos e complexos de sais dos mesmos.
[0078] Os compostos da invenção incluem compostos de fórmula (1) como anteriormente definidos, incluindo todos os hábitos cristalinos e polimorfos dos mesmos, pró-fármacos e isômeros dos mesmos sempre que relevante.
[0079] As chamadas 'pró-fármacos' dos compostos de fórmula (1) também estão dentro do escopo da invenção. Assim, certos derivados de compostos da fórmula (1), que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica em si, quando administrados em ou sobre o corpo, podem ser convertidos em compostos de fórmula (1) com a atividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como 'pró- fármacos'. Informação adicional sobre o uso de pró-fármacos pode ser encontrado em Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e Bioreversible Carriers in Drug Design, Editora Pergamon, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).
[0080] Pró-fármacos em conformidade com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos ao substituir funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (1) com certas frações conhecidas por aqueles versados na técnica como 'pró-frações' conforme descrito, por exemplo, em Design of Prodrugs por H. Bundgaard (Elsevier, 1985).
[0081] Alguns exemplos de pró-fármacos em conformidade com a invenção incluem amidas destes, por exemplo, um composto em que, como pode ser o caso, o hidrogênio da funcionalidade amino do composto de fórmula (1) é substituído com alcanoil (C1-C10).
[0082] Exemplos adicionais de grupos de substituição em conformidade com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de profármaco podem ser encontrados nas referências mencionadas acima. Além disso, certos compostos de fórmula (1) se podem, eles próprios, atuar como pró-fármacos de outros compostos de fórmula (1).
[0083] Também estão incluídos no escopo da invenção metabólitos de compostos de fórmula (1), ou seja, compostos formados in vivo mediante administração do fármaco, tais como derivados de um amino primário destes, ou derivados de fenol destes ou derivado de ácido carboxílico.
[0084] Solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em conformidade com a invenção, incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, D2O.
[0085] Os compostos de fórmula (1), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, são compostos ativos farmaceuticamente valiosos, os quais são adequados para a terapia e profilaxia de transtornos por dor.
[0086] Os compostos de fórmula (1), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, são compostos ativos farmaceuticamente valiosos adicionais adequados para a terapia e profilaxia de câncer.
[0087] Os compostos de fórmula (1), seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, são compostos ativos farmaceuticamente valiosos adicionais adequados para a terapia e profilaxia de doenças autoimunes.
[0088] Por conseguinte, a invenção também diz respeito com uma composição farmacêutica que compreende um composto de invenção e um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
[0089] "Farmaceuticamente" ou "farmaceuticamente aceitável" se refere entidades e composições moleculares que não produzem uma reação adversa, alérgica ou outra desagradável quando administrado a um mamífero, especialmente um ser humano, conforme apropriado. Um transportador ou excipiente farmaceuticamente aceitável refere-se a um preenchimento sólido, semissólido ou líquido não tóxico, diluente, material de encapsulação ou auxiliar de formulação de qualquer tipo.
[0090] Os compostos da invenção também podem ser combinados com matrizes de liberação sustentada, tais como polímeros biodegradáveis, para formar composições terapêuticas.
[0091] Além dos compostos da invenção, a composição farmacêutica pode compreender, adicionalmente, um ingrediente ativo adicional para o tratamento da mesma doença que um composto da invenção ou uma doença diferente.
[0092] A composição da invenção preferencialmente compreende uma combinação de um composto da invenção e um ingrediente ativo adicional para o tratamento de um transtorno por dor e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0093] A composição da invenção pode compreender, adicionalmente, uma combinação de um composto da invenção e um ingrediente ativo adicional para o tratamento de câncer e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0094] A composição da invenção pode compreender, adicionalmente, uma combinação de um composto da invenção e um ingrediente ativo adicional para o tratamento de uma doença autoimune e um transportador farmaceuticamente aceitável.
[0095] Os ingredientes ativos são para administração simultânea ou sequencial.
[0096] Os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer via adequada.
[0097] Deste modo, um composto da invenção pode ser formulado como uma composição farmacêutica para administração oral, bucal, intranasal, parenteral (por exemplo, intravenosa, intramuscular ou subcutânea), tópica ou retal ou em uma forma adequada para administração por inalação ou insuflação.
[0098] Para administração oral, a composição farmacêutica pode assumir a forma de, por exemplo, um comprimido ou cápsula preparada por meios convencionais com um excipiente farmaceuticamente aceitável, tal como um agente de ligação (por exemplo, amido de milho pré- gelatinizado, polivinilpirrolidona ou hidroxipropilmetilcelulose); preenchimento (por exemplo, lactose, celulose microcristalina ou fosfato de cálcio); lubrificante (por exemplo, estearato de magnésio, talco ou sílica); disintegrantes (por exemplo, amido de batata ou glicolato de amido sódico); ou agente umectante (por exemplo, lauril sulfato de sódio). Os comprimidos podem ser revestidos por métodos bem conhecidos na técnica. Preparações líquidas para administração oral podem assumir a forma de, por exemplo, uma solução, um xarope ou uma suspensão ou elas podem ser apresentadas como um produto seco para constituição com água ou outro veículo adequado antes do uso.
[0099] Tais preparações líquidas podem ser preparadas por meios convencionais com um aditivo farmaceuticamente aceitável, tal como um agente de suspensão (por exemplo, xarope de sorbitol, metilcelulose ou gorduras hidrogenadas comestíveis); agente emulsificante (por exemplo, lecitina ou acácia); veículo não aquoso (por exemplo, óleo de amêndoa, ésteres oleosos ou álcool etílico); e conservante (por exemplo, p- hidroxibenzoatos de metil ou propil ou ácido sórbico).
[00100] Para administração bucal, a composição pode assumir a forma de comprimidos ou pastilhas formuladas de forma convencional. Um composto da presente invenção também pode ser formulado para distribuição sustentada de acordo com os métodos conhecidos por aqueles de competência comum na técnica.
[00101] Exemplos de tais formulações podem ser encontrados em Patentes dos Estados Unidos 3.538.214, 4.060.598, 4.173.626, 3.119.742 e 3.492.397, que são incorporadas neste documento como referência em sua totalidade.
[00102] Um composto da invenção pode ser formulado para administração parenteral por injeção, incluindo usar técnicas de cateterismo ou infusão convencionais. Formulações para injeção podem ser apresentadas na forma de dosagem unitária, por exemplo, em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas, com um conservante adicionado. As composições podem assumir tais formas como suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos e podem conter um agente de formulação, tal como uma suspensão, agente estabilizante e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente ativo pode estar na forma de pó para reconstituição com um veículo adequado, por exemplo, água livre de pirogênio estéril, antes de formulações parenterais de uso ser normalmente soluções aquosas que possam conter excipientes, tais como sais, carboidratos e agentes tamponadores (preferencialmente a um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, eles podem ser mais adequadamente formulados como uma solução não aquosa estéril ou como uma forma seca a ser usada juntamente com um veículo adequado, tal como água livre de pirogênio estéril.
[00103] Adicionalmente, a presente invenção diz respeito a um método de suprimir ou aliviar uma dor em um sujeito ao se administrar uma dose de um antagonista da invenção e, desse modo, modular a atividade do receptor FLT3.
[00104] Os compostos da presente invenção, portanto, são potencialmente úteis no tratamento de uma ampla faixa de transtornos por dor, dor particularmente aguda, dor crônica, dor neuropática, dor inflamatória, dor iatrogênica, incluindo dor oncológica, dor infecciosa, incluindo dor herpética, dor visceral, dor central, dor disfuncional, incluindo fibromialgia, dor nociceptiva, incluindo dor pós-cirúrgica e tipos de dor mistos que envolvem vísceras, trato gastrointestinal, estruturas cranianas, sistema musculoesquelético, coluna vertebral, sistema urogenital, sistema cardiovascular e CNS, incluindo dor oncológica, dor nas costas e orofacial.
[00105] Outras condições de dor que podem ser tratadas com os compostos da presente invenção incluem doenças autoimunes incluindo esclerose múltipla, doenças neurodegenerativas, transtornos neurológicos, incluindo epilepsia e patologias senso-motoras, síndrome do intestino irritável, osteoartrite, artrite reumatoide, transtornos neuropatológicos, transtornos funcionais do intestino, doenças inflamatórias do intestino, dor associada com dismenorreia, dor pélvica, cistite, pancreatite, enxaqueca, dores de cabeça em salvas e por tensão, neuropatia diabética, dor neuropática periférica, ciática, causalgia e condições de disfunção do trato urinário inferior.
[00106] Dor geralmente pode ser classificada como aguda ou crônica. Dor aguda começa subitamente e é de curta duração (geralmente doze semanas ou menos). É geralmente associada com uma causa específica, tal como uma lesão específica e muitas vezes é aguda e grave. É o tipo de dor que pode ocorrer depois de lesões específicas resultantes de cirurgia, odontológica, uma tensão ou uma distensão. Dor aguda geralmente não resulta em qualquer resposta psicológica persistente. Por outro lado, a dor crônica é dor em longo prazo, que normalmente persiste por mais de três meses e leva a problemas psicológicos e emocionais significativos. Exemplos comuns de dor crônica são dor neuropática (por exemplo, neuropatia diabética dolorosa, neuralgia pós-herpética), síndrome do túnel do carpo, dores nas costas, dor de cabeça, dor oncológica, dor artrítica e dor crônica pós-cirúrgica.
[00107] Quando uma lesão substancial ocorre nos tecidos do corpo, por meio de doença ou trauma, as características da ativação do nociceptor são alteradas e há sensibilização na periferia, localmente em torno da lesão e de forma central onde os nociceptores terminam. Estes efeitos levam a uma maior sensação de dor. Estes mecanismos podem ser úteis na dor aguda, na promoção de comportamentos protetores que podem melhor possibilitar que processos de reparação ocorram. A expectativa normal seria que a sensibilidade retorna ao normal quando a lesão foi curada. Entretanto, em muitos estados de dor crônica, a hipersensibilidade supera em muito o processo de cicatrização e é frequentemente devido à lesão no sistema nervoso. Essa lesão frequentemente leva a anormalidades nas fibras nervosas sensoriais associadas com má adaptação e atividade aberrante (Woolf & Salter, 2000, Science, 288, 1765-1768).
[00108] Dor clínica está presente quando desconforto e sensibilidade anormal se expõem entre os sintomas do paciente. Os pacientes tendem a ser bastante heterogêneos e podem apresentar vários sintomas de dor. Estes sintomas incluem: 1) dor espontânea que pode ser maçante, ardente ou lancinante; 2) respostas à dor exageradas a estímulos nocivos (hiperalgesia); e 3) dor produzida por estímulos normalmente inócuos (allodynia - Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). Embora os pacientes que sofrem de várias formas de dor aguda e crônica possam ter sintomas similares, os mecanismos subjacentes podem ser diferentes e podem, portanto, exigir estratégias de tratamento diferentes. Portanto, dor também pode ser dividida em vários subtipos diferentes de acordo com fisiopatologia diferente, incluindo dor nociceptiva, inflamatória e neuropática.
[00109] Dor nociceptiva é induzida pela lesão tecidual ou por estímulos intensos com o potencial para causar lesão. Aferentes de dor são ativados por transdução de estímulos por nociceptores no local da lesão e ativam neurônios na medula espinhal ao nível de sua terminação. Isto então é retransmitido pelos tratos espinhais para o cérebro onde a dor é percebida (Meyer et al., 1994, Textbook of Pain, 13-44). A ativação dos nociceptores ativa dois tipos de fibras nervosas aferentes. Fibras A-delta mielinizadas transmitem rapidamente e são responsáveis por sensações de dor aguda e lancinante, enquanto fibras C não mielinizadas transmitem a uma taxa mais lenta e transmitem uma dor maçante ou profunda. Dor nociceptiva aguda de moderada a severa é um recurso proeminente da dor do trauma do sistema nervoso central, tensões/distensões, queimaduras, infarto do miocárdio e pancreatite aguda, dor pós-operatória (dor após qualquer tipo de procedimento cirúrgico), dor pós-traumática, cólica renal, dor oncológica e dor nas costas. Dor oncológica pode ser dor crônica, tal como dor relacionada a tumor (por exemplo, dor óssea, dor de cabeça, dor facial ou dor visceral) ou dor associada com terapia do câncer (por exemplo, síndrome pós-quimioterapia, síndrome de dor pós-cirúrgica crônica ou síndrome pós-radiação). Dor oncológica também pode ocorrer em resposta à quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal ou radioterapia. Dor nas costas pode ser devido a discos intervertebrais com hérnia ou ruptura ou anormalidades das articulações facetárias lombares, articulações sacroilíacas, músculos paraespinhais ou o ligamento longitudinal posterior. Dor nas costas pode desaparecer naturalmente, mas em alguns pacientes, onde ela dura mais de 12 semanas, torna-se uma condição crônica que pode ser particularmente debilitante.
[00110] Dor neuropática é definida atualmente como dor iniciada ou causada por uma lesão primária ou disfunção no sistema nervoso. Dano do nervo pode ser causado por trauma e doença e, deste modo, o termo "dor neuropática" engloba muitos transtornos com diversas etiologias. Estas incluem, mas não estão limitadas a, neuropatia periférica, neuropatia diabética, neuralgia pós-herpética, neuralgia do trigêmeo, dor nas costas, neuropatia por câncer, neuropatia por HIV, dor do membro fantasma, síndrome do túnel do carpo, dor central após acidente vascular cerebral e dor associada com alcoolismo crônico, hipotireoidismo, uremia, esclerose múltipla, lesão de medula espinhal, mal de Parkinson, epilepsia e deficiência de vitamina. A dor neuropática é patológica, à medida que não tem nenhum papel protetor. É frequentemente presente bem depois que a causa original se dissipou, comumente durando por anos, diminuindo significativamente a qualidade de vida de um paciente (Woolf e Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Os sintomas da dor neuropática são difíceis de tratar, à medida que elas frequentemente são heterogêneas mesmo entre pacientes com a mesma doença (Woolf & Decosterd, 1999, Pain Supp., 6, S141-S147; Woolf e Mannion, 1999, Lancet, 353, 1959-1964). Eles incluem dor espontânea, que pode ser contínua, e dor evocada anormal ou por paroxismo, tais como hiperalgesia (sensibilidade aumentada a um estímulo nocivo) e alodinia (sensibilidade a um estímulo normalmente inócuo).
[00111] O processo inflamatório é uma série complexa de eventos celulares e bioquímicos, ativado em resposta à lesão tecidual ou à presença de substâncias estranhas, que resulta em inchaço e dor (Levine e Taiwo, 1994, Textbook of Pain, 45-56). Dor artrítica é a dor inflamatória mais comum. Doença reumatoide é uma das condições inflamatórias crônicas mais comuns em países desenvolvidos e a artrite reumatoide é uma causa comum de incapacidade. A exata etiologia da artrite reumatoide é desconhecida, mas hipóteses atuais sugerem que tanto fatores genéticos quanto microbiológicos podem ser importantes (Grennan & Jayson, 1994, Textbook of Pain, 397-407). Estima-se que quase 16 milhões de americanos têm osteoartrite sintomática (OA) ou doença articular degenerativa, a maioria dos quais tem mais de 60 anos de idade, e espera- se que isto aumente para 40 milhões à medida que a idade da população aumenta, tornando este um problema de saúde pública de enorme magnitude (Houge & Mersfelder, 2002, Ann Pharmacother., .36, 679-686; McCarthy et al., 1994, Textbook of Pain, 387-395).
[00112] A maioria dos pacientes com osteoartrite procura atendimento médico por causa da dor associada. Artrite tem um impacto significativo na função psicossocial e física e é conhecida por ser a principal causa de incapacidade mais tarde na vida. Espondilite anquilosante também é uma doença reumática que causa artrite da coluna vertebral e articulações sacroilíacas. Ela varia de episódios intermitentes de dor nas costas que ocorrem ao longo da vida a uma grave doença crônica que ataca a coluna vertebral, articulações periféricas e outros órgãos do corpo.
[00113] Outro tipo de dor inflamatória é dor visceral que inclui dor associada com doença inflamatória intestinal (IBD). Dor visceral é dor associada com as vísceras, que englobam os órgãos da cavidade abdominal. Estes órgãos incluem os órgãos sexuais, baço e parte do sistema digestivo. Dor associada com as vísceras pode ser dividida em dor visceral digestiva e dor visceral não digestiva. Transtornos gastrintestinais (Gl) comumente encontrados que causam dor incluem transtorno intestinal funcional (FBD) e doença inflamatória intestinal (IBD). Estes transtornos Gl incluem uma ampla faixa de estados de doença que são atualmente apenas moderadamente controlados, incluindo, no que diz respeito a FBD, refluxo gastroesofágico, dispepsia, síndrome do intestino irritável (IBS) e síndrome de dor abdominal funcional (FAPS), e, no que diz respeito a IBD, doença de Crohn, ileíte e colite ulcerosa, todas as quais regularmente produzem dor visceral. Outros tipos de dor visceral incluem a dor associada com dismenorreia, cistite, pancreatite e dor pélvica.
[00114] Deve-se notar que alguns tipos de dor têm múltiplas etiologias e, deste modo, podem ser classificados em mais de uma área, por exemplo, dor nas costas e dor oncológica têm tanto componentes nociceptivos quanto neuropáticos.
[00115] Outros tipos de dor incluem: - dor resultante de transtornos musculoesqueléticos, incluindo mialgia, fibromialgia, espondilite, artropatias seronegativas (não reumatoide), reumatismo não articular, distrofinopatia, glicogenose, polimiosite e piomiosite; dor no coração e vascular, incluindo dor causada pela angina, infarto do miocárdio, estenose mitral, pericardite, fenômeno de Raynaud, esclerodermia e isquemia musculoesquelética; - dor de cabeça, tal como enxaqueca (incluindo enxaqueca com aura e enxaqueca sem aura), cefaleia em salvas, dor de cabeça do tipo por tensão mista e dor de cabeça associada com transtornos vasculares; e - dor orofacial, incluindo dor dental, dor auricular, síndrome da boca ardente e dor miofascial temporomandibular.
[00116] Adicionalmente, presente invenção diz respeito a um método de suprimir ou aliviar câncer em um sujeito ao se administrar uma dose de um antagonista da invenção e, desse modo, modular a atividade do receptor de FLT3.
[00117] O câncer é, em particular, leucemia mieloide aguda.
[00118] Adicionalmente, presente invenção diz respeito a um método de suprimir ou aliviar doença autoimune em um sujeito ao se administrar uma dose de um antagonista da invenção e, desse modo, modular a atividade do receptor de FLT3.
[00119] A doença autoimune inclui, mas não está limitada a, o seguinte: (1) uma doença reumática, tal como artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjogren, esclerodermia, doença do tecido conjuntivo misto, dermatomiosite, polimiosite, síndrome de Reiter ou doença de Behçet (2) diabetes tipo II (3) uma doença autoimune da tireoide, tal como tireoidite de Hashimoto ou doença de Graves (4) doença autoimune do sistema nervoso central, tal como esclerose múltipla, miastenia grave ou encefalomielite (5) uma variedade de pênfigos, tais como pênfigo vulgar, pênfigo vegetante, pênfigo foliáceo, síndrome de Senear-Usher ou pênfigo brasileiro, (6) psoríase e (7) doença inflamatória intestinal (por exemplo, colite ulcerativa ou doença de Crohn).
[00120] Normalmente, um composto da invenção é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Por "quantidade terapeuticamente eficaz" entende-se uma quantidade suficiente do antagonista da invenção para tratar e/ou prevenir a doença em uma relação de risco/benefício razoável aplicável a qualquer tratamento médico. Será entendido que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção serão decididos pelo médico assistente no âmbito da capacidade de julgamento médico. O nível de dose terapeuticamente eficaz específico para qualquer sujeito particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a doença a ser tratada e a gravidade da doença; atividade de composto específico empregado; a composição específica empregada, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do sujeito; o tempo de administração, via de administração e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o polipeptídeo específico empregado; e como fatores bem conhecidos nas técnicas médicas. Por exemplo, é bem conhecido dentro da habilidade da técnica iniciar doses do composto em níveis inferiores àqueles necessários para atingir o efeito terapêutico desejado e aumentar gradualmente a dosagem até que o efeito desejado seja alcançado. Entretanto, a dose diária dos produtos pode variar em uma ampla faixa de 0,01 a 1.000 mg por adulto por dia. Preferencialmente, as composições contêm 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 250 e 500 mg do ingrediente ativo para o ajuste sintomático da dose ao assunto a ser tratado. Um medicamento normalmente contém cerca de 0,01 mg a cerca de 500 mg do ingrediente ativo, preferencialmente a partir de 1 mg a cerca de 100 mg do ingrediente ativo. Uma quantidade eficaz do fármaco é fornecida normalmente em um nível de dosagem de 0,0002 mg/kg a cerca de 20 mg/kg de peso corporal por dia, especialmente a partir de cerca de 0,001 mg/kg a 7 mg/kg de peso corporal por dia. Estas dosagens são baseadas em um sujeito humano médio com um peso de cerca de 65 kg a 70 kg. O médico prontamente será capaz de determinar doses a sujeitos cujo peso esteja fora dessa faixa, tais como crianças e idosos.
[00121] Para evitar dúvidas, referências neste documento para "tratamento" incluem referências ao tratamento curativo, paliativo e profilático.
[00122] O sujeito pode ser um paciente humano ou um animal, preferencialmente um mamífero.
[00123] Os exemplos a seguir ilustram a preparação dos compostos da fórmula (1) e suas propriedades farmacológicas.
Exemplos: Exemplo 1: Preparação de N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(piperidin-1- ilsulfonil) benzamida 1-etapa 1: Ácido 3-(Piperidin-1-ilsulfonil)benzoico
[00124] A uma solução agitada de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (0,3 g, 1,36 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada piperidina (0,35 g, 0,4 ml, 4,08 mmol) a 0 °C, e a solução resultante foi agitada por 2 horas. Os voláteis foram então evaporados sob pressão reduzida e o resíduo tratado com 1N de KHSO4 aquoso. A fase aquosa foi então extraída com acetato de etil (x3), e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada em vácuo para fornecer ácido 3- (piperidin-1-ilsulfonil)benzoico como um sólido branco (0,34 g, 1,262 mmol, 90%). 1H NMR (400MHZ, CDCL3): 8,41 (1H, br), 8,26 (1H, dt, J= 8,0Hz , 1,4 Hz), 7,94 (1H, dt, J= 8,0Hz , 1,6 Hz), 7,61 (1H, t, J= 7,7 Hz), 2,98-2,96 (4H, m), 1,62-1,56 (4H, m), 1,40-1,34 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 170,0, 137,6, 133,9, 132,5, 130,3, 129,4, 129,2, 46,9, 25,2, 23,5. 2-etapa 2: N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(piperidin-1-ilsulfonil) benzamida
[00125] A uma solução agitada de ácido 3-(piperidin-1- ilsulfonil)benzoico (0,15 g, 0,557 mmol) em DCM (3,15 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP 0,29 g, 0,668 mmol), N-metilmorfolina (0,14 g, 1,39 mmol) em RT, e a solução resultante foi agitada por 15 minutos. 5-cloro-2-hidroxianilina (0,080 g, 0,557 mmol) foi então adicionado e a mistura final foi agitada em RT por 12 horas. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo tomado em acetato de etil (15 ml) e lavado com 1N de HCl (8 ml), 1N de KHCO3 (8 ml), água (10 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (AcOEt / hept 3/7) para proporcionar N-(5- cloro-2-hidroxifenil)-3-(piperidin-1-ilsulfonil) benzamida como um sólido branco (160 mg, 73%). 1H NMR (400): 8,70 (s, H), 8,19 (1H, t, J= 1,6Hz), 8,12 (1H, dt, J= 1,6Hz, 8 Hz), 7,85 (1H, dt, J= 1,6Hz, 8 Hz), 7,62 (t, 1h, 8Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,03 (dd, 1H, J= 2,4Hz, J= 8,8Hz); 8,90 (d, 1H, J= 8,8Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 166,5, 146,9, 137,3, 134,4, 132,1, 131,1, 129,9, 126,9, 126,5, 126,1, 125,5, 122,5, 120,0, 47,0, 25,05, 23,3. LC/MS (M+H)= 395,8 Exemplo 2: Preparação de N-(5-cloro-1 H-indol-7-il)-3-(piperidin-1- ilsulfonil)benzamida 7-bromo-4-cloro-1 H-indol
[00126] A uma solução agitada de 1-bromo-4cloro-2-nitrobenzeno (1,3 g, 5,49 mmol) em THF(28 ml) foi adicionado brometo de vinilmagnésio (1M em THF, 16,5 ml, 123 mmol) a -45 °C e a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura por 1 hora. Então, a mistura de reação foi extinta com NH4Cl saturado (20 ml). Os componentes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida e H2O (30 ml) foi adicionado ao resíduo resultante. O petróleo bruto foi extraído com DCM (2x 15 ml) e a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia flash usando AcOEt/heptano (1/19) para fornecer o título composto como um óleo amarelo (0,6 g, 47%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,35 (s, 1H, br), 7,22 (t, 1H, J= 2,8Hz), 7,17 (d, 1H, J= 8Hz), 6,94 (d, J=8Hz, 1H), 6,66 (t, 1H, J= 2,8Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 135,0, 127,5, 125,6, 125,2, 124,7, 120,7, 102,8 7-bromo-4-cloro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butil
[00127] Sob argônio, dispersão de NaH a 60% em óleo mineral (130 mg, 5,42 mmol) foi adicionada em porções a 7-bromo-4-cloro-1H-indol (500 mg, 2,17 mmol) em THF (9 ml) a 0 °C. Depois de cessada a evolução de gás, uma solução de Boc2O (660 mg, 3 mmol) em THF (2 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e elaborada pela adição lenta de H2O (15 ml). A mistura de reação foi extraída com Et2O (3X 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob vácuo e o indol oleoso protegido foi tomado na próxima etapa sem purificação adicional (550 mg, 77%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 7,47 (d, 1H J= 3,6Hz), 7,36 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,03 (d, 1H, J=8,4Hz), 6,62(d, 1H J= 3,6Hz), 1,47 (s, 9H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 148,1, 141,4, 132,4, 130,7, 130,12, 129,9, 123,7, 105,9, 105,2, 84,9, 29,7, 27,9 3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida
[00128] A uma solução de ácido 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzoico (300 mg, 1,11 mmol) em AcOEt (5 ml) foi adicionado N,N-carbonildiimidazol (198 mg, 1,22 mmol). Permitiu-se agitar a mistura de reação em refluxo por 4 horas e, então, acetato de amônio (343,5 mg, 4,46 mmol) foi adicionado. Permitiu-se agitar a mistura de reação em refluxo durante a noite e então os componentes voláteis foram evaporados sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionalmente purificado por cromatografia flash usando AcOEt/heptano para fornecer o título composto como um sólido branco (240 mg, 80%). 1H NMR (400, CDCl3): 8,10 (t, 1H, J = 2Hz), 8,03 (dt, 1H, J= 2Hz, 8Hz), 7,84 (dt, 1H, J= 2Hz, 8Hz), 7,57 (t, 1H, J= 8Hz), 6,36 (s, 1H, br), 5,94 (s, 1H, br). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) 167,6, 137,2, 134,5, 134,8, 130,7, 129,6, 46,9, 25,14, 23,4 N-(5-cloro-1 H-indol-7-il)-3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamida
[00129] Um frasco para micro-ondas de 5 ml (seco ao forno e sob nitrogênio) contendo uma barra agitadora de teflon® de foi carregado com a correspondente 3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida (80 mg, 0,29 mmol), 7- bromo-5-cloro-1H-indol-1-carboxilato de terc-butil (98,57 mg, 0,29 mmol, Cs2CO3 (194,3 mg, 0,59 mmol) seguido pela adição de dioxano anidro (1,23 ml). O recipiente de mistura foi evacuado e preenchido com nitrogênio (este processo foi repetido um total de 3 vezes) e então Pd(OAc)2 (2,0 mg, 0,009 mmol) e Xantphos (10,35 mg, 0,017 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi então tampada apropriadamente e colocada em um banho de óleo preaquecido a 105 °C até a completa conversão dos materiais de partida (3 horas). Após a filtragem através de um filtro de celite®, o solvente foi evaporado em vácuo. A mistura de reação foi extraída com AcOEt (3X 10 ml) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre Na2SO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel usando AcOEt/Hept (1/4) para fornecer o produto esperado como um sólido branco. 1H NMR (400MHZ, DMSO-d6): 11,3 (s, 1H, br), 10,5 (s, 1H, br), 8,38-8,35 (m, 2H), 7,97 (d, 1H, J= 7,6Hz), 7,84 (t, 1H, J= 7,6Hz), 7,49 (s, 1H), 7,26 (d, 1H, J= 8Hz), 7,10 (d, 1H, J= 8Hz), 6,52 (s, 1H), 2,96 (m, 4H), 1,57 (m, 4H), 1,38 (m, 2H) 13C NMR (100MHz, DMSO-d6): 164,4, 136,0, 135,6, 132,3, 130,9, 130,2, 129,6, 130,2, 127,3, 126,7, 126,5, 121,9, 121,4, 118,2, 117,3, 99,8, 46,6, 24,7, 22,9 LC/MS (M+H)= 420,9 Exemplo 3: Preparação de N-(2-clorofenil)-3-(piperidin-1- ilsulfonil)benzamida
[00130] 2-cloroanilina (62,9 mg, 0,675 mmol) foi dissolvida em CH2Cl2 (1 ml), seguido pela adição de DIEA (117 μL, 0,675 mmol) a 0 °C. Então, cloreto de m-(clorosulfonil)benzoil (113,36 μl, 0,743 mmol) em uma solução de CH2Cl2 (1 ml) foi adicionado à mistura de reação por seringa, gota a gota. Após reagir por 30 minutos, o banho de gelo foi removido. DIEA (117 μl, 0,675 mmol), DMAP (6,81 mg, 0,0675 mmol), piperidina (66 μl, 0,675 mmol) foi adicionado à solução a 25 °C. A reação foi verificada por TLC até que o material de partida fosse totalmente convertido ao produto (1 hora). Após a remoção de CH2Cl2 sob pressão reduzida, a mistura bruta foi purificada por cromatografia em coluna para obter o produto desejado (40%)
[00131] Sólido branco; mp: 150-151 °C; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,52 (s, 1H), 8,29 (d, J=6 Hz, 2H), 7,93 (d, J=9 Hz), 7,84-7,77 (m, 3H), 7,38 (t, J=6 Hz, 2H), 7,13 (t, J=6 Hz, 1H), 2,93 (t, J=6 Hz, 4H), 1,58-1,50 (m, 4H), 1,37-1,32 (m, 2H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6): δ 164,0, 138,7, 136,0, 135,9, 132,0, 130,1, 129,6, 128,6, 126,4, 124,0, 120,6, 46,6, 24,6, 22,8; HRMS (ESI): calculado para C18H20N2O3S [M-H]-: 343,1116, encontrado: 343,1108; Exemplo 4: Preparação de 4-cloro-2-(5-(3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)- 4H-1,2,4-triazol-3-il)fenol 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzoato de metila
[00132] A uma solução agitada de 3-clorosulfonil metil benzoato (300 mg, 1,28 mmol) em DCM (10 ml), piperidina (3,84 mol, 3 eq) foi adicionada gota a gota sob arrefecimento com gelo e a mistura foi agitada por 2 horas. 1N de HCl (8 ml) foi adicionado à mesma. Após a separação, a fase orgânica foi lavada com salmoura (8 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o composto resultante foi diretamente usado sem purificação adicional. (Rendimento = 91%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,37 (1H, s), 8,24 (2H, dd), 7,92 (1H, d), 7,60 (1H, t), 2,99 (1H, m), 1,64 (4H, m), 1,41 (2H, m). 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzohidrazida
[00133] A uma solução do 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzoato de metil (160 mg, 0,56 mmol) em MeOH (0,5 ml) foi adicionado a hidrazina (1,12 mmol, 2 eq). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 noite. Após a remoção do solvente, o produto bruto foi triturado com Et2O, os cristais precipitados foram filtrados. O composto resultante foi diretamente usado sem purificação adicional. (Rendimento = 81%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,12 (2H, m), 7,85 (1H, d), 7,72 (1H, t), 2,88 (4H, m), 1,53 (4H, m), 1,34 (2H, m). 5-cloro-2-metoxibenzonitrila
[00134] A uma suspensão comercialmente disponível de 5-cloro- 2-hidroxibenzonitrila (200 mg, 1,3 mmol) e carbonato de potássio em pó (0,5 g, 3,9 mmol) em DMF (4 ml) foi adicionado iodeto de metil (0,12 ml, 1,93 mmol, 1,5 eq) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 noite. Et2O (20 ml) foi adicionado e a fase orgânica resultante foi lavada com 1N de HCL (15 ml), água (15 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o derivado de benzonitrila resultante foi diretamente usado sem purificação adicional. (94% de rendimento). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 7,49 (1H, d), 7,46 (1H, d), 6,89 (1H, d), 3,90 (3H, s). 5-cloro-2-metoxibenzimidamida
[00135] A uma solução de 5-cloro-2-metoxibenzonitrila (50 mg, 0,30 mmol) em THF anidro (1 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de hexametildisilazano de lítio (5 eq de uma solução 1 M em THF) em rt. A mistura de reação foi agitada por 48 horas e então acidificada a pH = 3 com 1N de HCl. O solvente foi removido e a solução foi basificada a pH = 12 com 2 N de NaOH. O produto foi extraído com DCM, a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente foi removido (87% de rendimento). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 7,52 (1H, d), 7,27 (1H, d), 6,83 (1H, d), 5,70 (2H, NH), 3,82 (3H, s). 1-(3-(5-(5-cloro-2-metoxifenil)-4H-1,2,4-triazol-il)fenilsulfonil)piperidina
[00136] A uma solução de 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzohidrazida (61,4 mg, 0,22 mmol) em EtOH (1 ml) foi adicionado (40 mg, 0,22 mmol) e a mistura resultante foi agitada sob refluxo por 6 horas. Bromobenzeno (1 ml) foi então adicionado a 5-cloro-2-metoxibenzimidamida e a mistura foi agitada uma noite a 105 °C. Os solventes foram removidos sob vácuo e o bruto foi purificado por cromatografia flash (fase inversa de MeOH/água) (rendimento = 41%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,44 (1H, s), 8,36 (1H, dd), 7,98 (1H, s), 7,92 (1H, dd), 7,70 (1H, t), 7,48 (1H, dd), 7,01 (1H, d), 3,97 (3H, s), 3,05 (4H, m), 1,65 (4H, m), 1,43 (2H, m). 4-cloro-2-(5-(3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)-4H-1,2,4-triazol-3-il)fenol
[00137] A uma solução de 1-(3-(5-(5-cloro-2-metoxifenil)-4H- 1,2,4-triazol-il)fenilsulfonil)piperidina (45 mg, 0,1 mmol) em DCM (1 ml) a - 78 °C foi adicionado BBr3 (5 eq). A solução resultante foi agitada 1 hora a - 78 °C e 2 horas à temperatura ambiente. Após neutralização com MeOH, os solventes foram removidos. O bruto foi purificado por cromatografia flash (fase inversa de MeOH/água) para obter o produto final (Rendimento = 55%). 1H NMR (400MHZ, MeOD): 8,49-8,39 (2H, m), 8,04-7,76 (3H, m), 7,98 (1H, s), 7,48-7,34 (1H, dd), 7,10-7,02 (1H, dd), 3,06 (4H, m), 1,66 (4H, m), 1,46 (2H, m). LC-MS ESI [M+H]+ = 418,8 Exemplo 5: Preparação de 4-cloro-2-(2-(3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)- 1H-imidazol-5-il)fenol: 1-(5-cloro-2-metoxifenil)etanona
[00138] A uma suspensão comercialmente disponível de 5-cloro- 2-hidroxifenil)etanona (200 mg, 1,17 mmol) e carbonato de potássio em pó (0,5 g, 3,9 mmol) em acetona (2 ml) foi adicionado iodeto de metil (0,10 ml, 1,75 mmol, 1,5 eq) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 noite. Et2O (20 ml) foi adicionado e a fase orgânica resultante foi lavada com 1N de HCL (15 ml), água (15 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado e o derivado de benzonitrila resultante 3 foi diretamente usado sem purificação adicional. (79% de rendimento). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 7,66 (1H, d), 7,38 (1H, dd), 6,88 (1H, dd), 3,88 (3H, s), 2,57 (3H, s).
2-bromo-1-(5-cloro-2-metoxifenil)etanona
[00139] A uma solução de 1-(5-cloro-2-metoxifenil)etanona (100 mg, 0,542 mmol) em DCM CHCl3 (1 ml) foi adicionado bromo (0,029 ml, 0,57 mmol) gota a gota e a mistura resultante foi agitada em RT até a conclusão da reação na placa de TLC (2 horas). A fase orgânica foi lavada com água, salmoura, seca em Na2SO4 e evaporada sob vácuo. O derivado de bromo-etanona resultante foi usado diretamente sem purificação adicional. (95% de rendimento). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 7,76 (1H, d), 7,44 (1H, dd), 6,91 (1H, dd), 4,53 (2H, s), 3,90 (3H, s).
Ácido 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzoico
[00140] A uma solução agitada de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico 9(0,3 g, 1,36 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada piperidina (0,35 g, 0,4 ml, 4,08 mmol) a 0 °C, e a solução resultante foi agitada por 2 horas. Os voláteis foram então evaporados sob pressão reduzida e o resíduo tratado com 1N de KHSO4 aquoso. A fase aquosa foi então extraída com acetato de etil (x3), e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada em vácuo para fornecer ácido 3- (piperidin-1-ilsulfonil)benzoico como um sólido branco (0,34 g, 1,262 mmol, 90%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,41 (1H, br), 8,26 (1H, dt, J= 8,0Hz , 1,4 Hz), 7,94 (1H, dt, J= 8,0Hz , 1,6 Hz), 7,61 (1H, t, J= 7,7 Hz), 2,98-2,96 (4H, m), 1,62-1,56 (4H, m), 1,40-1,34 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 170,0, 137,6, 133,9, 132,5, 130,3, 129,4, 129,2, 46,9, 25,2, 23,5.
3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamida
[00141] A uma solução de ácido 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzoico (300 mg, 1,11 mmol), em DMF (5 mL) e a 4 °C foram adicionados DIEA (0,74 ml, 4,45 mmol), HATU (466 mg, 1,22 mg) e NH4Cl, 120 mg, 2,23 mmol). Após a remoção do banho de gelo, a solução resultante foi agitada durante a noite em RT. O volátil foi então evaporado sob vácuo, e ao bruto resultante foi adicionado AcOEt (30 ml). A camada orgânica foi lavada com 1N de HCl, água, salmoura e finalmente seca (Na2SO4). O solvente foi removido sob vácuo, e o composto resultante 7 foi usada diretamente sem purificação adicional. (Rendimento = 74%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,14 (1H, s), 8,05 (2H, dd), 7,89 (1H, d), 7,62 (1H, t), 6,26 (1H, NH), 5,85 (1H, NH), 2,99 (4H, m), 1,63 (4H, m), 1,40 (2H, m).
3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzonitrila
[00142] A uma solução de 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamida (220 mg, 0,82 mmol) foi adicionado POCl3 (2 ml) e a mistura resultante foi agitada a 90 °C por 35 minutos. O excesso de POCL3 foi então evaporado sob vácuo e o bruto foi adicionado em água gelada gota a gota com agitação. Após a neutralização da solução (pH = 7) com 2N de NaOH, o produto foi extraído duas vezes com AcOEt. ). A camada orgânica foi lavada com água, salmoura e finalmente seca (Na2SO4). O solvente foi removido sob vácuo, e a benzonitrila resultante foi usada diretamente sem purificação adicional. (Rendimento = 95%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,02 (1H, s), 7,95 (2H, dd), 7,85 (1H, d), 7,65 (1H, t), 3,00 (4H, m), 1,64 (4H, m), 1,43 (2H, m).
3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzimidamida
[00143] A uma solução de 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzonitrila (195 mg, 0,78 mmol) em THF anidro (2 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de hexametildisilazano de lítio (2,6 eq, solução 1 M em THF) em rt. A mistura de reação foi agitada por 10 horas e então acidificada a pH = 3 com 1N de HCl. O solvente foi removido e a solução foi basificada a pH = 12 com 2 N de NaOH. O produto foi extraído com DCM, a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente foi removido (60% de rendimento). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,15-7,80 (3H, m), 7,60 (1H, m), 4,41 (3H, NH), 2,97 (4H, m), 1,60 (4H, m), 1,39 (2H, m). 5-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-(3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)-1H-imidazol
[00144] A uma solução de 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzimidamida (51 mg, 0,19 mmol) em THF (0,88 ml) e H2O (1 ml) foi adicionado NaHCO3 (64 mg, 0,76 mmol). A mistura de reação foi então aquecida sob refluxo por 20 minutos. Então, uma solução de 2-bromo-1-(5-cloro-2- metoxifenil)etanona (50 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e refluxo foi estendido por mais 2 horas. O frasco foi removido a partir do banho de óleo, arrefecido à RT e os voláteis foram evaporados sob vácuo. O bruto foi então dissolvido em AcOEt (15 ml), e a camada orgânica foi lavada com água, salmoura, seca ((Na2SO4) e o solvente foi removido. (Rendimento = 92%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,26 (1H, d), 8,17 (1H, s), 7,75-7,67 (4H, m), 7,18 (1H, dd), 6,90 (1H, d), 3,94 (3H, s), 3,05-2,95 (4H, m), 1,59 (4H, m), 1,38 (2H, m).
4-cloro-2-(2-(3-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)-1H-imidazol-5-il)fenol
[00145] A uma solução de 5-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-(3- (piperidin-1-ilsulfonil)fenil)-1H-imidazol (75 mg, 0,17 mmol) em DCM (1 ml) a -78 °C foi adicionado BBr3 (5 eq). A solução resultante foi agitada 1 hora a -78 °C e 2 horas à temperatura ambiente. Após neutralização com MeOH, os solventes foram removidos. O bruto foi purificado por cromatografia flash (fase inversa de MeOH/água) para obter o produto final (Rendimento = 30%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,27 (1H, s), 8,11 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,52 (1H, s), 7,44 (1H, s), 6,77-6,70 (2H, m), 2,99 (4H, m), 1,60 (4H, m), 1,39 (2H, m). 13C NMR (400 MHz, CD3OD): 153,3, 139,2, 131,4, 130,0, 129,8, 129,7, 126,8, 126,0, 125,4, 119,0, 118,7, 48,5, 26,5, 24,6. LC-MS ESI [M+H]+ = 418,0 Exemplo 6: Preparação de 2-3(piperidin-1ilsulfonil)fenilbenzo[d]oxazol Ácido 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzoico
[00146] A uma solução agitada de ácido 3-(clorosulfonil)benzoico (0,3 g, 1,36 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionada piperidina (0,35 g, 0,4 ml, 4,08 mmol) a 0 °C, e a solução resultante foi agitada por 2 horas. Os voláteis foram então evaporados sob pressão reduzida e o resíduo tratado com 1N de KHSO4 aquoso. A fase aquosa foi então extraída com acetato de etil (x3), e as fases orgânicas combinadas secas sobre sulfato de magnésio anidro, filtrada e evaporada em vácuo para fornecer ácido 3- (piperidin-1-ilsulfonil)benzoico como um sólido branco (0,34 g, 1,262 mmol, 90%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,41 (1H, br), 8,26 (1H, dt, J= 8,0Hz , 1,4 Hz), 7,94 (1H, dt, J= 8,0Hz , 1,6 Hz), 7,61 (1H, t, J= 7,7 Hz), 2,98-2,96 (4H, m), 1,62-1,56 (4H, m), 1,40-1,34 (2H, m). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 170,0, 137,6, 133,9, 132,5, 130,3, 129,4, 129,2, 46,9, 25,2, 23,5.
N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(piperidin-1-ilsulfonil) benzamida
[00147] A uma solução agitada de ácido 3-(piperidin-1- ilsulfonil)benzoico (0,15 g, 0,557 mmol) em DCM (3,15 ml) foi adicionado hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP 0,29 g, 0,668 mmol), N-metilmorfolina (0,14 g, 1,39 mmol) em RT, e a solução resultante foi agitada por 15 minutos. 5-cloro-2-hidroxianilina (0,080 g, 0,557 mmol) foi então adicionado e a mistura final foi agitada em RT por 12 horas. Então, o solvente foi evaporado sob pressão reduzida, o resíduo tomado em acetato de etil (15 ml) e lavado com 1N de HCl (8 ml), 1N de KHCO3 (8 ml), água (10 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (AcOEt / hept 3/7) para proporcionar N-(5- cloro-2-hidroxifenil)-3-(piperidin-1-ilsulfonil) benzamida como um sólido branco (160 mg, 73%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,70 (s, H), 8,19 (1H, t, J= 1,6Hz), 8,12 (1H, dt, J= 1,6Hz, 8 Hz), 7,85 (1H, dt, J= 1,6Hz, 8 Hz), 7,62 (t, 1h, 8Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,03 (dd, 1H, J= 2,4Hz, J= 8,8Hz); 8,90 (d, 1H, J= 8,8Hz) 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 166,5, 146,9, 137,3, 134,4, 132,1, 131,1, 129,9, 126,9, 126,5, 126,1, 125,5, 122,5, 120,0, 47,0, 25,05, 23,3.
2-3(piperidin-1ilsulfonil)fenilbenzo[d]oxazol
[00148] Um frasco para micro-ondas de 5 ml (seco ao forno e sob nitrogênio) contendo que uma barra agitada com Teflon® foi carregado com N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(piperidin-1-ilsulfonil) benzamida (10 mg, 0,025 mmol). seguido pela adição de TFA (0,1 ml) e AcOH (0,1 ml). A mistura de reação foi então tampada apropriadamente e aquecida a 100 °C sob irradiações de micro-ondas por 90 minutos. TFA foi removido e o produto bruto foi purificado por LC de fase inversa (MeOH/H2O 5/95 a 95/5) (Rendimento = 42%). 1H NMR (400MHZ, DMSO): 8,50 (1h, dd), 8.41 (1H, d), 8,00 (2H, m), 7.91 (2H, m), 7.53 (1H, d), 2,96 (4H, m), 1,55 (4H, m), 1,37 (2H, m). LC-MS ESI [M+H]+ = 376,8 Exemplo 7: Preparação de N-(3-aminopropil)-3-(5-cloro-1,3- benzoxazol-2-il)-N-ciclohexilbenzeno-1-sulfonamida Metil-3-(ciclohexilsulfamoil)benzoato
[00149] A uma solução agitada comercialmente disponível de 3- clorosulfonil metil benzoato (1012 mg, 4,13 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado ciclohexilamina (855 mg, 099 ml, 8,26 mmol) gota a gota e a solução resultante foi agitada a 4 °C por 2 horas. A camada orgânica foi lavada com 1N de HCl, salmoura e seca (Na2SO4). O solvente foi removido e o produto foi usado sem purificação adicional (Rendimento = 94%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,52 (1H, s), 8,20 (2H, d), 8,06 (1H, d), 7,57 (1H, t), 3,92 (3H, s), 3,14 (1H, m), 1,70 (2H, m), 1,60 (2H, m), 1,241,05 (5H, m).
Metil-3-(N-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-N-ciclohexilsulfamoil) benzoato
[00150] A uma suspensão do preparado acima metil-3- (ciclohexilsulfamoil)benzoato (500 mg, 1,68 mmol) e carbonato de potássio em pó (975 mg, 7,06 mmol) em DMF (5 ml) foram adicionados TBAB (27,1 mg, 0,085 mmol) e N-(3-cloropropil)carbamato terc-butil comercialmente disponível (423 mg, 2,18 mmol). A mistura resultante foi agitada durante a noite a 70 °C.
[00151] O solvente foi removido e AcOEt foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com 1N de HCl, água, salmoura, seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. O bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel Hept/AcOEt 90/10 a 70/30 (Rendimento = 67%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,40 (1H, s), 8,15 (2H, d), 7,95 (1H, d), 7,53 (1H, t), 4,91 (1H, NH), 3,90 (3H, s), 3,56 (1H, m), 3,16 (4H, m), 1,77 (2H, m), 1,67 (2H, m), 1,50 (4H, m), 1,39 (9H, s), 1,26 (5H, m), 0,97 (1H, m).
Ácido 3-[(3-{[(terc-butoxi)carbonil]amino}propil)(ciclohexil)sulfamoil] benzoico
[00152] Metil-3-(N-((terc-butoxicarbonil)amino)propil)-N- ciclohexilsulfamoil)benzoato (510 mg, 1,12 mmol) foi dissolvido em uma mistura de MeOH (10 ml) e H2O (8 ml). NaOH (5 eq, 5,60 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite em RT. Após a evaporação do metanol, a camada aquosa foi extraída com AcOEt (8 ml). A camada aquosa foi então neutralizada com 1N de HCl e extraída duas vezes com AcOEt. A fase orgânica foi seca (Na2SO4) e o solvente foi evaporado. (85% de rendimento). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,49 (1H, s), 8,23 (1H, dd), 8,01 (1H, d), 7,57 (1H, t), 4,96 (1H, m), 3,58 (1H, m), 3,21 (4H, m), 1,82-0,95 (21H, m).
N-[3-(N-ciclohexil{3-[(5-cloro-2-hidroxifenil)-carbamoil]-fenil}- sulfonamido)-propil]carbamato de terc-butil
[00153] A uma solução do ácido 3-[(3-{[(terc- butoxi)carbonil]amino}propil)(ciclohexil)sulfamoil]benzoico mencionado acima (100 mg, 0,23 mmol), em DMF (2 ml) e a 4 °C, foi adicionado DIEA (0,075 ml, 0,45 mmol), HATU (95 mg, 0,25 mmol) e 5-cloro-2-hidroxianilina (32,6 mg, 0,23 mmol). Após a remoção do banho de gelo, a solução resultante foi agitada por 45 minutos em RT. O volátil foi então evaporado sob vácuo, e ao bruto resultante foi adicionado AcOEt (30 ml). A camada orgânica foi lavada com 1N de HCl, água, salmoura e finalmente seca (Na2SO4). O solvente foi removido sob vácuo, e o composto resultante foi purificado por cromatografia em sílica gel com Hept/AcOEt 90/10 a 60/40 (45% de rendimento). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 8,56 (1H, s), 8,33 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,63 (1H, t), 6,99 (1H, d), 6,81 (1H, s), 6,73 (1H, m), 4,87 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,18 (4H, m), 1,80-0,80 (21H, m).
N-(3-aminopropil)-3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N- ciclohexilbenzeno-1-sulfonamida
[00154] Um frasco para micro-ondas de 5 ml (seco ao forno e sob nitrogênio) contendo uma barra agitada com Teflon® foi carregado com o composto N-[3-(N-ciclohexil{3-[(5-cloro-2-hidroxifenil)-carbamoil]-fenil}- sulfonamido)-propil]carbamato de terc-butil acima (20 mg, 0,035 mmol) seguido pela adição de TFA (0,3 ml). A mistura de reação foi então tampada apropriadamente e aquecida a 90 °C sob irradiações de microondas por 90 minutos. TFA foi removido e o produto bruto foi purificado por LC de fase inversa (MeOH/H2O 5/95 a 95/5) (Rendimento = 95%). 1H NMR (400MHZ, MeOD): 8,65 (1H, s), 8,46 (1H, d), 8,09 (1H, d), 7,79 (2H, m), 7,70 (1H, d), 7,45 (1H, d), 3,70 (1H, m), 3,39 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,03 (2H, m), 1,72 (2H, m), 1,61-1,25 (7H,m), 1,08 (1H, m). 13C NMR (400 MHz, CD3OD): 164,3, 151,0, 144,1, 143,8, 132,6, 131,8, 131,2, 129,1, 127,6, 127,0, 121,0, 113,2, 60,1, 42,2, 38,4, 32,9, 31,0, 27,2, 26,3. LC-MS ESI [M+H]+ = 448,0 Exemplo 8: Preparação de 2-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-3H- benzimidazol-4-ol
4-(piperidin-1-ilsulfonil)fenil)metanol
[00155] Ácido 3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzoico (100 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em DME (2 ml) e arrefecido em um banho de gelo. N- metilmorfolina (0,042 ml, 0,39 mmol) e i-Bu-cloroformiato (0,050 ml, 0,39 mmol) foram então adicionados, a mistura foi agitada a 0 °C por 10 minutos. Uma solução de NaBH4 (56 mg, 1,45 mmol) em água (1 ml) foi adicionada, e continuou-se agitação por 1 hora em RT. Excesso de NaBH4 foi extinto por uma adição lenta de 1N de HCl AcOEt (15 ml), e as fases foram separadas. A camada orgânica foi lavada com água, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada (rendimento: 100%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 7,77 (1H, s), 7,69 (1H, d), 7,62 (1H, d), 7,54 (1H, t), 4,81 (2H, s), 1,65 (4H, m), 1,43 (2H, m).
4-(piperidin-1-ilsulfonil)benzaldeído
[00156] Em um frasco de fundo redondo, cloreto de oxalil (recentemente destilado, d = 1,455, 0,045 ml, 0,53 mmol) foi dissolvido em 1,8 ml de DCM seco (seco sobre CaH2). A solução foi arrefecida a -78 °C e uma solução de dimetilsulfóxido seco (0,05 ml, 0,7 mmol) em 0,5 ml de DCM seco foi adicionada lentamente sob argônio. A temperatura interna durante a adição foi mantida abaixo de -70 °C. Após a completa adição, a mistura foi agitada por 15 minutos a -78 °C e uma solução de 4-(piperidin-1- ilsulfonil)fenil)metanol em 0,3 ml de DCM seco foi lentamente adicionada. Depois de agitar a mistura reacional por 45 minutos a -78 °C, NEt3(d = 0,726, 0,2 ml, 1,4 mmol) foi lentamente adicionado e a mistura de reação foi mantida por 45 minutos a -78 °C e então o banho de arrefecimento foi removido e após o aquecimento à temperatura ambiente, a suspensão foi tratada com 150 ml de solução saturada de NaHCO3.
[00157] As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aquoso saturado (2x) e com salmoura (1x). Após a secagem sobre Na2SO4 (1 hora de agitação), o solvente foi evaporado para produzir o aldeído bruto como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. (Rendimento: 73 mg, 82%). 1H NMR (400MHZ, CDCl3): 10,06 (1H, s), 8,20 (1H, s), 8,07 (1H, d), 7,98 (1H, d), 7,69 (1H, t), 3,00 (2H, s), 1,62 (4H, m), 1,40 (2H, m).
2-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-3H-benzimidazol-4-ol
[00158] A uma solução do 4-(piperidin-1-ilsulfonil)benzaldeído mencionado acima (30 mg, 0,12 mmol) em uma mistura de EtOH (1 ml) e H2O (0,1 ml) foram adicionados Na2S2O5 (0,4 mg, 0,002 mmol) e 2,3- diaminofenol (obtido por hidrogenação catalítica de 2-amino-3-nitrofenol comercialmente disponível, 16,1 mg, 0,13 mmol)). A mistura resultante foi posta em refluxo por 6 horas, os solventes foram removidos, AcOEt (10 ml) foi adicionado e a fase orgânica resultante foi lavada com água (8 ml) e seca (Na2SO4). O solvente foi evaporado. O bruto foi purificado por cromatografia flash (fase inversa de MeOH/água) para obter o produto final (Rendimento = 76%). 1H NMR (400MHZ, CD3OD): 8,51 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,90 (1H, t), 7,36 (1H, t), 7,21 (1H, d), 6,91 (1H, d), 3,03 (4H, m), 1,61 (4H, m), 1,41 (2H, m). 13C NMR (400 MHz, CD3OD): 148,8, 147,5, 140,0, 135,6, 133,0, 132,8, 132,0, 129,0, 128,2, 126,3, 124,6, 111,6, 105,4, 48,3, 26,5, 24,6. LC-MS ESI [M+H]+ = 358,2 Exemplo 9: Preparação de N-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]- 3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida 5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)anilina
[00159] A 2-amino-4-clorobenzonitrila (1 eq., 200 mg, 1,25 mmol), o NaN3 (1,37 eq., 111 mg, 0,06 ml, 1,71 mmol) e cloridrato de trietilamina (1,37 eq., 235 mg, 1,71 mmol) comercialmente disponível foram dissolvidos em tolueno (5 ml) e agitados a 80-100 °C durante a noite.
[00160] Permitiu-se arrefecer a solução à temperatura ambiente e água (5 ml) foi então adicionada (três vezes). As fases aquosas foram reunificadas e acidificadas com HCl concentrado para dar um precipitado. O precipitado foi filtrado e seco para fornecer a 5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol- 5-il)anilina como um sólido marrom (195 mg, 80%). 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 7,72 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 6,96 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,73 (dd, 1H, J = 8,4 -2 Hz) 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): 148,52, 136,24, 129,73, 115,34, 115,09 N-[5-cloro-2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-3-(piperidina-1-sulfonil) benzamida
[00161] A uma solução de ácido 3-(piperidina-1-sulfonil)benzoico (1 eq., 100 mg, 0,371 mmol) e BOP (1,2 eq., 197 mg, 0,446 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado IDEA (2,5 eq., 119 mg, 0,153 ml, 0,928 mmol). A solução foi agitada durante 15 minutos antes de 5-cloro-2-(1H-1,2,3,4- tetrazol-5-il)anilina (1,1 eq., 79,9 mg, 0,408 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente.
[00162] A DMF foi evaporada e a mistura diluída em EtOAc e extraída com água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e filtrada. O produto foi purificado usando cromatografia flash (sílica, EtOAc: MeOH / 100: 0 a 90: 10 por mais de 20 minutos) proporcionando N-[5-cloro- 2-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-il)fenil]-3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida como um sólido marrom-claro (141 mg, 85%). 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 12,66 (s, 1H), 8,75 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,39 (m, 2H), 8,16 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,99 (dt, 1H, J = 7,6 - 1,6 Hz), 7,90 (t, 1H, J = 8Hz), 7,4 (dd, 1H, J = 8,4 - 2,4 Hz), 3,02 (t, 4H, J = 1,4 Hz), 1,59 (m, 4H), 1,39 (m, 2H) 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): 163,86, 137,48, 136,38, 135,37, 134,24, 131,74, 130,79, 130,26, 129,50, 126,00, 124,01, 120,39, 115,35, 46,71, 24,68, 22,76 LC-MS ESI [M+H]+ = 447,0 Exemplo 10: Preparação de 5-cloro-2-hidroxi-N-[3-(piperidina- 1sulfonil)fenil]benzamida 1-((3-nitrofenil)sulfonil)piperidina
[00163] Cloreto de 3-nitro-benzeno sulfonil (800 mg, 3,61 mmol) foi dissolvido em DCM (20 ml) e arrefecido em um banho de gelo. Piperidina foi adicionada (1,07 ml, 10,83 mmol) e a mistura foi então agitada a 0 °C por 2 horas em RT durante a noite. O DCM foi evaporado e a mistura diluída em EtOAc e lavada com uma solução 1N de KHSO4. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e filtrada proporcionando 1-((3- nitrofenil)sulfonil)piperidina como um sólido branco (700 mg, 72%), mp 124 °C (EtOH). 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8,54 (dd, 1H, J = 1,2 Hz; J = 8,2 Hz), 8,36 (dd, 1H, J = 1,2 Hz), 8,18 (d, 1H, J = 8,2 Hz), 7,95 (t, 1H, J = 8,2 H). 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): 148,07, 137,39, 133,31, 134,47, 127,60, 121,88, 46,50, 24,64, 22,68. 3-(piperidin-1-ilsulfonil)anilina
[00164] Hidrogenação catalítica de 1-((3- nitrofenil)sulfonil)piperidina com Pd/C (10%) em etanol proporcionou quantitativamente a 3-(piperidin-1-ilsulfonil)anilina como um sólido (Mp 114-115 (EtOH-H2O). 1H NMR (400MHz, CDCl3): 7,27 (t, 1H, J = 7,8 Hz), 7,08 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 1,7 Hz), 6,85 (dd, 1H, J = 7,8 Hz, J = 1,7 Hz), 3,86 (bs, 2H), 2,98 (m, 4H), 1,56 (m,4H), 1,35 (m, 2H) 13C NMR (100MHz, CDCl3): 147,04, 137,12, 129,80, 118,78, 117,37, 113,41, 47,00, 25,22, 23,55. 5-cloro-2-hidroxi-N-[3-(piperidina-1sulfonil)fenil]benzamida
[00165] A uma solução do derivado de anilina (60 mg, 1 equivalente, 0,25 mmol) em DCM (2,4 ml) foi adicionado cloreto de 5-cloro- 2-hidroxibenzoil (48 mg; 1 equivalente, 0,25 mmol) seguido por trimetilamina (0,035 ml, 1 equivalente, 0,25 mmol) e permitiu-se agitar a reação durante a noite. A camada orgânica foi lavada com água, seguido por solução saturada de bicarbonato de sódio e então seca sobre Na2SO4. O solvente foi evaporado e o resíduo foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (AcOEt-Hex 3/7) proporcionando 5-cloro-2-hidroxi-N-[3- (piperidina-1sulfonil)fenil]benzamida (40 mg (41%)). 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 8,19 (s, 1H), 8,00 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,92 (d, 1H, J = 2,1 Hz), 7,64 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 2H, J = 8 Hz), 7,03 (d, 1H, J = 8Hz), 3,33 (s, 1H), 2,92 (m, 4H), 1,57 (m, 4H), 1,38 (m, 2H) 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): 165,39, 156,58, 138,96, 136,12, 133,11, 129,82, 128,41, 124,57, 122,79, 119,91, 119,02, 46,59, 24,69, 22,81 Exemplo 11: Preparação de N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3- [cicloheptil(metil)sulfamoil] benzamida 3-(cicloheptilsulfamoil)benzoato:
[00166] Cicloheptilamina (1,5 eq., 365 mg, 0,411 ml, 3,2 mmol) e Et3N (1,5 eq., 323 mg, 0,444 ml, 3,2 mmol) foram adicionados a uma solução de 3-(clorosulfonil)benzoato de metil (1 eq., 500 mg, 2,13 mmol) em CH2Cl2 (5 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora. O solvente foi evaporado sob vácuo. A mistura foi diluída em EtOAc e lavada com 1N de HCl e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 3- (cicloheptilsulfamoil)benzoato de metil como um óleo marrom (99%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): 8,50 (td, 1H, J = 2 - 0,4 Hz), 8,21 (ddd, 1H, J = 8 - 2 - 2 Hz), 8,04 (ddd, 1H, J = 8 - 2 - 2 Hz), 7,58 (td, 1H, J = 8 - 0,4 Hz), 4,44 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,38 (m, 1H), 1,50 (m, 12H) 13C NMR (100MHz, CDCl3): 142,07, 133,29, 131,33, 130,96, 129,31, 128,03, 55,03, 52,59, 35,96, 27,89, 23,48 3-[cicloheptil(metil)sulfamoil]benzoato de metil
[00167] CH3I (1,5 eq., 453 mg, 0,199 ml, 3,19 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(cicloheptilsulfamoil)benzoato de metil (1 eq., 663 mg, 2,13 mmol) e K2CO3 (2 eq., 588 mg, 4,26 mmol) em MeCN (5 ml) e a mistura resultante foi agitada durante a noite.
[00168] O solvente foi então evaporado. EtOAc foi adicionado ao resíduo bruto e a fase orgânica foi então lavada com 1N de HCl e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida para fornecer 3-[cicloheptil(metil)sulfamoil]benzoato de metil (550 mg, 80%). 1H NMR (400MHz, CDCl3): 8,42 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 8,20 (dd, 1H, J = 8 - 1,6 - 1,6 Hz), 7,96 (dt, 1H, J = 8 - 1,6 - 1,6 Hz), 7,57 (t, 1H, J = 8 Hz), 3,94 (m, 4H), 2,73 (s, 3H), 1,45 (m, 12H); 13C NMR (100MHz, CDCl3): 165,84, 141,18, 133,29, 131,48, 131,17, 129,46, 128,21, 58,97, 52,78, 32,69, 28,56, 27,81, 25,21 Cloreto de 3-[cicloheptil(metil)sulfamoil]benzoil
[00169] LiOH (5 eq., 354 mg, 8,45 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-[cicloheptil(metil)sulfamoil]benzoato de metil (1 eq., 550 mg, 1,69 mmol) em THF (5 ml) e água (5 ml). A mistura resultante foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A solução foi acidificada com 1N de HCl e extraído com EtOAc e água. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada sob vácuo para fornecer 3- [cicloheptil(metil)sulfamoil]benzoato de metil em um rendimento quantitativo. O produto foi usado sem purificação adicional e tratado com SOCl2 sob condição padrão para fornecer o cloreto de 3- [cicloheptil(metil)sulfamoil]benzoil correspondente. (5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[cicloheptil(metil)sulfamoil] benzamida
[00170] 5-cloro-2-hidroxianilina (1,1 eq., 274 mg, 1,86 mmol) e Et3N (1,5 eq., 256 mg, 0,352 ml, 2,53 mmol) foram adicionados a uma solução de cloreto de 3-[cicloheptil(metil)sulfamoil]benzoil (1 eq., 557 mg, 1,69 mmol) em THF (10 ml). A mistura resultante foi então agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi então evaporado e a mistura foi extraída com EtOAc e lavada com 1N de HCl e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada sob pressão reduzida. O sólido foi então triturado com EtOAc para fornecer N-(5-cloro-2- hidroxifenil)-3-[cicloheptil(metil)sulfamoil] benzamida como um sólido esbranquiçado (170 mg, 23%). 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,08 (s, 1H), 9,87 (s, 1H), 8,33 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 8,24 (ddd, 1H, J = 8 - 1,6 - 1,6 Hz), 7,99 (ddd, 1H, J = 8 - 1,6 - 1,6 Hz), 7,77 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8 - 2,8 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,86 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 1,45 (m, 12H) 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): 163,91, 148,92, 139,84, 135,19, 131,62, 129,81, 129,54, 126,55, 125,68, 125,59, 124,39, 121,95, 116,98, 58,15, 31,61, 28,55, 27,06, 24,39 LC/MS ESI [M+H] = 437,0 Exemplo 12: preparação de di-hidrogenofosfato de 4-cloro-2-(3- (ciclohexilsulfonil)benzamido)fenil (4-cloro-2-(3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamido)fenil)fosfato de dibenzil
[00171] A uma solução de N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-(piperidina- 1-sulfonil)benzamida (1 eq., 100 mg, 0,253 mmol) e Et3N (3 eq., 76,9 mg, 0,106 ml, 0,76 mmol) em DCM (1 ml) foi adicionado clorofosfonato de dibenzil em DCM (1 ml) gota a gota. A solução resultante foi então agitada à temperatura ambiente por 4 horas.
[00172] A solução foi extraída duas vezes com água e a camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e evaporada. O produto foi purificado por cromatografia flash (sílica gel, heptano: EtOAc / 70: 30 a 0:100 por mais de 20 minutos) para fornecer (4-cloro-2-(3-(piperidin-1- ilsulfonil)benzamido)fenil)fosfato de dibenzil. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 9,51 (s, 1H), 8,39 (m, 1H), 8,33 (m, 1H), 8,16 (m, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,61 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,24 (m, 10H), 6,98 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,10 (s, 2H), 3,02 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,36 (m, 2H) 13C NMR (100MHz, CDCl3): 163,55, 137,57, 135,08, 134,71, 134,65, 131,63, 131,34, 130,87, 130,82, 130,77, 129,58, 129,05, 128,72, 128,25, 126,51, 125,07, 123,49, 122,58, 122,55, 71,22, 71,16, 47,05, 25,16, 23,48 di-hidrogenofosfato de 2-(3-(ciclohexilsulfonil)benzamido)fenil
[00173] O (4-cloro-2-(3-(piperidin-1-ilsulfonil)benzamido)fenil) fosfato de dibenzil foi diluído em DCM (3 ml) e TFA (53,2 eq., 1535 mg, 1 ml, 13,5 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por cromatografia flash reversa (H2O: MeCN). H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,73 (s, 1H), 8,31 (m, 2H), 8,05 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7,26 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 1,54 (m, 4H), 1,37 (m, 2H) 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): 163,42, (141,87, 141,81), 136,34, (134,96, 134,94), 131,56, (131,21, 131,16), 130,57, 129,91, 128,06, (126,35, 126,29), 125,21, 123,83, (123,40, 123,38), 46,59, 24,64, 22,74 HRMS [M+H]+ = 475,04841
[00174] Os compostos adicionais a seguir foram preparados ao se usar os métodos descritos acima. N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1 -piperidilsulfonil)benzamida 1H NMR (CDCl3): 8,70 (s, H), 8,19 (1H, t, J= 1,6Hz), 8,12 (1H, dt, J= 1,6Hz, 8 Hz), 7,85 (1H, dt, J= 1,6Hz, 8 Hz), 7,62 (t, 1h, 8Hz), 7,48 (d, 1H, J = 2,4Hz), 7,03 (dd, 1H, J= 2,4Hz, J= 8,8Hz); 8,90 (d, 1H, J= 8,8Hz) 13C NMR (CDCl3): 166,5, 146,9, 137,3, 134,4, 132,1, 131,1, 129,9, 126,9, 126,5, 126,1, 125,5, 122,5, 120,0, 47,0, 25,05, 23,3. LC-MS ESI [M+H] = 395,8 N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[ciclohexil(metil)sulfamoil]benzamida 1H NMR (CDCl3): 8,55 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,51 (d, 1H), 7,09 (dd, 1H), 6,95 (d, 1H), 3,75 (tt, 1H), 2,75 (s, 3H), 1,2-1,7 (m, 10H) 13C NMR (CDCl3): 165,36, 146,88, 141,45, 134,29, 131,56, 130,39, 130,03, 136,88, 126,48, 125,58, 125,42, 122,25, 120,08, 57,18, 30,39, 28,79, 25,69, 25,21 LC-MS ( ESI [M+1]+ ): 423,1 N-(2-clorofenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida
[00175] Sólido branco; mp: 150-151 °C 1H NMR (DMSO-d6): 10,52 (s, 1H), 8,29 (d, J=6 Hz, 2H), 7,93 (d, J=9 Hz), 7,84-7,77 (m, 3H), 7,38 (t, J=6 Hz, 2H), 7,13 (t, J=6 Hz, 1H), 2,93 (t, J=6 Hz, 4H), 1,58-1,50 (m, 4H), 1,37-1,32 (m, 2H) 13C NMR (DMSO-d6): 164,0, 138,7, 136,0, 135,9, 132,0, 130,1, 129,6, 128,6, 126,4, 124,0, 120,6, 46,6, 24,6, 22,8 HRMS (ESI)[M-H]-: 343,1108 N-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1 -piperidilsulfonil)benzamida 1H NMR (CDCl3): 8,42 (s, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,91 (dd, 1H), 3,00 (t, 4H), 1,62 (m, 4H), 1,43 (m, 2H) 13C NMR (CDCl3): 165,44, 159,51, 137,47, 134,24, 132,50, 132,02, 131,14, 129,99, 125,94, 124,25, 123,42, 121,00, 119,76, 47,01, 25,08, 23,37 LC-MS ( ESI [M+1]+ ): 395,0 N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(ciclohexilsulfamoil)-4-metil-benzamida 1H NMR (DMSO-d6): 10,11 (s, 1H), 9,72 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,08 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 0,90-1,59 (m, 10H) 13C NMR (DMSO-d6): 164,07, 148,53, 140,31, 140,29, 132,62, 132,02, 130,94, 127,72, 126,77, 125,30, 123,86, 121,99, 116,90, 51,91, 33,25, 24,82, 24,44, 19,77 LC-MS ( ESI [M+1]+ ): 423,0 4-cloro-2-[2-[3-(1 -piperidilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-5-il]fenol 1H NMR (CDCl3): 8,27 (1H, s), 8,12 (1H, d), 7,75 (1H, d), 7,60 (1H, t), 7,52 (1H, s), 7,44 (1H, s), 6,77-6,70 (2H, m), 2,97 (4H, m), 1,58 (4H, m), 1,38 (2H, m). 13C NMR (CD3OD): 153,0, 147,1, 139,8, 131,3, 130,8, 129,5, 128,8, 127,3 (2C), 124,0, 121,9, 119,9, 117,8, 49,0, 24,6, 24,1. LC-MS ESI [M+H]+ = 418,0 2-[3-(1 -piperidilsulfonil)fenil]-3H-benzimidazol-4-ol 1H NMR (CD3OD): 8,51 (1H, s), 8,37 (1H, d), 8,04 (1H, d), 7,90 (1H, t), 7,36 (1H, t), 7,21 (1H, d), 6,91 (1H, d), 3,03 (4H, m), 1,61 (4H, m), 1,41 (2H, m). 13C NMR (CD3OD): 148,8, 147,5, 140,0, 135,6, 133,0, 132,8, 132,0, 129,0, 128,2, 126,3, 124,6, 111,6, 105,4, 48,3, 26,5, 24,6. LC-MS ESI [M+H]+ = 358,2 N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(ciclohexilsulfonilamino)benzamida 1H NMR (CDCl3): 8,69 (1H, s), 7,70 (1H, s), 7,63 (1H, d), 7,43-7,35 (4H, m), 7,04 (1H, d), 6,91 (1H, d), 3,00 (1H, m), 2,12 (2H, m), 1,82 (2H, m), 1,52 (1H, m), 1,49 (2H, m), 1,23-1,10 (3H, m). 13C NMR (CDCl3): 166,6, 147,1, 137,8, 134,5, 130,3, 126,8, 126,7, 125,3, 124,0, 123,4, 122,5, 120,1, 118,4, 61,1, 26,3, 25,0, 24,9 LC-MS ESI [M+H]+ = 408,8 3-[3-aminopropil(ciclohexil)sulfamoil]-N-(5-cloro-2-hidroxi- fenil)benzamida 1H NMR (CD3OD): 8,36 (1H, s), 8,14 (1H, d), 8,03 (1H, d), 7,93 (1H, s), 7,70 (1H, t), 7,00 (1H, d), 6,85 (1H, d), 3,65-3,60 (1H, m), 3,33-3,27 (6H, m), 3,00 (2H, m), 1,99 (2H, m), 1,70 (2H, m), 1,57-1,21 (7H, m), 1,05-1,00 (1H, m). 13C NMR (CD3OD): 149,0, 143,3, 137,0, 132,4, 131,2, 131,2, 128,0, 127,4, 126,7, 125,2, 124,0, 117,6, 60,0, 42,0, 38,4, 32,8, 31,0, 27,2, 26,4. LC-MS ESI [M+H]+ = 466,0 N-(3-aminopropil)-3-(4-cloro-7-hidroxi-1,3-benzoxazol-2-il)-N- ciclohexil-benzeno-sulfonamida 1H NMR (CD3OD): 8,64 (1H, s), 8,44 (1H, d), 8,08 (1H, d), 7,80 (1H, t), 7,77 (1H, d), 7,68 (1H, d), 7,42 (1H, d), 3,68 (1H, m), 3,37 (2H, m), 3,07 (2H, m), 2,04 (2H, m), 1,73 (2H, m), 1,60-1,25 (8H, m), 1,07 (1H, m). 13C NMR (CD3OD): 164,3, 151,0, 144,1, 143,8, 132,6, 131,8, 131,2, 129,1, 127,6, 127,0, 121,0, 113,2, 60,1, 42,2, 38,4, 32,9, 31,0, 27,2, 26,3. LC-MS ESI [M+H]+ = 448,0 N-(5-cloro-1H-1,3-benzodiazol-2-il)-3-(piperidina-1-sulfonil)benzamida 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 12,60 (s, 2H), 8,47 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 8,41 (dt, 1H, J = 8 - 1,6 Hz), 7,94 (dt, 1H, J = 8 - 1,6 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,49 (d, 1H, J = 2 Hz), 7,45 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,19 (dd, 1H, J = 8 - 2 Hz), 2,94 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 1,55 (m, 4H), 1,36 (m, 2H) LC-MS ESI [M+H]+ = 419,0. N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-[(4-hidroxipiperidin-1-il)sulfonil]benzamida 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,08 (s, 1H), 9,91 (s, 1H), 8,27 (m, 2H), 7,94 (dt, 1H, J = 8 - 1,2 Hz), 7,80 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8 - 2,4 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,54 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 2,79 (m, 2H), 1,74 (m, 2H), 1,44 (m, 2H) 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): 163,99, 148,99, 136,06, 135,26, 132,03, 130,30, 129,75, 126,51, 126,42, 125,66, 124,51, 121,94, 117,01, 63,67, 43,15, 32,85 LC-MS ESI [M+H]+ = 411,0 N-[5-cloro-2-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil]-3-(piperidina- 1sulfonil)benzamida 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 13,39 (s, 1H), 8,79 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,53 (s, 1H), 8,22 (m, 2H), 7,98 (m, 3H), 7,88 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,31 (dd, 1H, J = 8 - 2 Hz), 2,95 (t, 4H, J = 5,6 Hz), 1,54 (m, 4H), 1,37 (m, 2H) 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): 170,71, 163,89, 141,06, 137,66, 137,04, 135,52, 131,79, 131,33, 131,02, 130,93, 126,10, 123,62, 120,12, 118,39, 47,14, 25,10, 23,21 N-[5-cloro-2-hidroxi-4-(2-metoxietoxi)fenil]-3-(piperidina-1- sulfonil)benzamida 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 9,91 (s, 2H), 8,27 (m, 2H), 7,92 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,79 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,52 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,12 (t, 2H, J = 4 Hz), 3,69 (t, 2H, J = 4 Hz), 3,35 (s, 3H), 2,93 (m, 4H), 1,55 (m, 4H), 1,37 (m, 2H) 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): 164,07, 152,17, 150,81, 135,99, 135,27, 131,99, 130,15, 129,62, 126,87, 126,38, 118,52, 110,25, 102,14, 70,19, 68,32, 58,36, 46,58, 24,64, 22,77 LC-MS ESI [M+H]+ = 369,1188 4-cloro-2-{[3-(piperidina-1-sulfonil)fenil]amido}benzoato de etil 1H NMR (400MHz, CDCl3): 8,98 (d, 1H, J = 2 Hz), 8,38 (t, 1H, J = 1,6 Hz), 8,21 (ddd, 1H, J = 8 - 1,6 - 1,6 Hz), 8,02 (d, 1H, J = 8 Hz), 7,95 (ddd, 1H, J = 8 - 1,6 - 1,6 Hz), 7,69 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,11 (dd, 1H, J = 8 - 2 Hz), 4,4 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,05 (t, 4H, J = 6 Hz), 1,65 (m, 4H), 1,41 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,40 (m, 2H) 13C NMR (100MHz, CDCl3): 168,38, 164,27, 142,52, 141,42, 137,86, 135,91, 132,27, 131,36, 131,14, 129,92, 126,76, 123,56, 120,56, 113,96, 62,17, 47,28, 25,42, 23,71, 14,38; LC-MS ESI [M+H]+ = 451,0 N-(5-cloro-2-hidroxifenil)-3-{[4-(pirimidin-2-il)piperazin-1-il]sulfonil} benzamida 1H NMR (400MHz, d6-DMSO): 10,07 (s, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,33 (m, 2H), 8,26 (m, 2H), 7,95 (m, 1H), 7,79 (t, 1H, J = 8Hz), 7,72 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 7,10 (dd, 1H, J = 8 - 2,4 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,63 (t, 1H, J = 4,8 Hz), 3,84 (t, 4H, J = 4,8 Hz), 3,01 (t, 4H, J = 4,8 Hz) 13C NMR (100MHz, d6-DMSO): 164,04, 160,75, 157,98, 148,34, 135,46, 135,30, 132,33, 130,42, 129,86, 126,55, 126,52, 125,34, 124,44, 121,95, 117,00, 110,68, 45,65, 42,53 LC-MS ESI [M+H]+ = 474,0 Exemplo 13: Atividades farmacológicas de compostos da invenção.
[00176] As atividades farmacológicas dos compostos da invenção foram avaliadas conforme descrito anteriormente e são ilustradas na tabela abaixo.
Figure img0036
Referências:
[00177] Ao longo deste pedido, várias referências descrevem o estado da técnica ao qual pertence esta invenção. As divulgações dessas referências são por incorporadas nesse documento como referência na presente divulgação. Caterina, M. J., Leffler, A., Malmberg, A. B., Martin, W. J., Trafton, J., Petersen-Zeitz, K. R., Koltzenburg, M., Basbaum, A. I., e Julius, D.; Impaired nociception and pain sensation in mice lacking the capsaicin receptor; Science 2000 288, 306-313. Chuang, H. H., Prescott, E. D., Kong, H., Shields, S., Jordt, S. E., Basbaum, A. I., Chao, M. V., e Julius, D.; Bradykinin and nerve growth factor release the capsaicin receptor from PtdIns(4,5)P2-mediated inhibition; Nature 2001 411, 957-962. Davis, J. B., Gray, J., Gunthorpe, M. J., Hatcher, J. P., Davey, P. T., Overend, P., Harries, M. H., Latcham, J., Clapham, C., Atkinson, K.; Vanilloid receptor-1 is essential for inflammatory thermal hyperalgesia; Nature 2000 405, 183-187. Jordt, S. E., McKemy, D. D., e Julius, D.; Lessons from peppers and peppermint: the molecular logic of thermosensation; Curr Opin Neurobiol 200313, 487-492. Malin, S. A., Molliver, D. C., Koerber, H. R., Cornuet, P., Frye, R., Albers, K. M., e Davis, B. M.; Glial cell line-derived neurotrophic factor family members sensitize nociceptors in vitro and produce thermal hyperalgesia in vivo; J Neurosci 2006 26, 8588-8599. Zarrinkar PP, Gunawardane RN, Cramer MD, Gardner MF, Brigham D, Belli B, Karaman MW, Pratz KW, Pallares G, Chao Q, Sprankle KG, Patel HK, Levis M, Armstrong RC, James J, Bhagwat SS; AC220 is a uniquely potent and selective inhibitor of FLT3 for the treatment of acute myeloid leukemia (AML); Blood. 1° de outubro de 2009; 114(14):2984-92.

Claims (9)

1.Composto de fórmula geral (1):
Figure img0037
caracterizado pelo fato de que: - X é CO-NH ou triazolil, - Y representa SO2, - R2 representa H, - R3 e R4, idênticos ou diferentes, são selecionados a partir de H, OH, alquil, halo, ciano, trifluorometil, alquiloxi, aril, aril-alquil, acil, COOR11, O-(CH2)p -O-alquil, 1H-tetrazolil; PO4H2, amidino e N-hidroxiamidino, com a condição de que pelo menos um de R3 e R4 seja H; - R5 é H, - R1 representa OH e dois dentre R2 e R3 ou R3 e R4 ou R4 e R5, juntamente com os átomos de carbono aos quais eles são ligados, formam um anel aromático compreendendo 5 a 6 membros, e os outros a partir de R2 a R5 representam H, - R6 é selecionado a partir de H, OH, alquil, hidroxialquil e alcoxi, - R7 e R8 representam alquil, ou - R7 e R8, juntamente com os átomos de N aos quais eles são ligados, formam um grupo de fórmulas:
Figure img0038
em que Rio é selecionado a partir de H, alquil, halo, trifluorometil, aril e hidroxialquil ou dois grupos Rio adjacentes, juntamente com os átomos cíclicos aos quais eles são ligados, formam um grupo aril; ou - R7 e R8, juntamente com o átomo de N ao qual eles se ligam, formam um grupo de fórmula:
Figure img0039
em que Z é um grupo NR14, em que R14 é selecionado a partir de fenil, benzil e pirimidil, ou - R7 é H e R8 é cicloalquil, preferencialmente ciclohexil e adamantil, - R10 é selecionado dentre H, alquil, hidroxil, halo, trifluorometil, aril e hidroxialquil, - R11 é H ou alquil, - p é 1, 2, 3 ou 4; e - n é 1 com a exclusão de N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(piperidina-1- sulfonil)benzamida.
2. Composto de fórmula geral (2b):
Figure img0040
caracterizado pelo fato de que Z é uma ligação ou Z é selecionado a partir de CHR14, CH2CHR14, NR14, CH2NR14 e O, R1, R2, R3, R4 e R5, idênticos ou diferentes, são selecionados a partir de H, OH, alquil, halo, ciano, trifluorometil, alquiloxi, aril, aril-alquil, acil, COO R11, O-(CH2)p -O-alquil, 1H-tetrazolil; PO4H2, amidino e N- hidroxiamidino; > com a condição de que pelo menos um de R1 a R5 é diferente de H, R6 é selecionado a partir de H, OH, halo, alquil, hidroxialquil e alcoxi, R10 é selecionado a partir de H, alquil, hidroxil, halo, trifluorometil, aril; hidroxialquil ou dois grupos R10 adjacentes, juntamente com os átomos cíclicos aos quais eles são ligados, formam um grupo aril R11 é H ou aquil, R14 é selecionado a partir de H, alquil, cicloalquil, aril e arilalquil, em que o anel de aril e cicloalquil pode compreender um ou dois heteroátomos na estrutura cíclica selecionados a partir de N e O e podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de alquil, halo, ciano, amino, amino alquil, dialquilamino, nitro, trifluorometil, aril, alquil-aril, acil, alquiloxi ou ariloxi, p é 1, 2, 3 ou 4, e n é 0, 1 ou 2.
3. Composto de fórmula geral (2d):
Figure img0041
caracterizado pelo fato de que um de Q1 e Q2é CH e o outro é N; Q3 é selecionado a partir de O, S, N e NH; Q4 é selecionado a partir de C e N, e CO; Q5 é selecionado a partir de C e N; R6 é selecionado a partir de H, OH, halo, alquil, hidroxialquil e alcoxi, R7 é selecionado a partir de H, alquil, cicloalquil, fenil, benzil, (CH2)q- R12, R8 é selecionado a partir de H, alquil, cicloalquil, adamantil, piridil, (CH2)r-R13, ou R7 e R8, juntamente com o átomo de N ao qual eles são ligados, formam um grupo de fórmula:
Figure img0042
em que Z é uma ligação ou Z é selecionado a partir de CHR14, CH2CHR14, NR14, CH2NR14 e O, R10 é selecionado a partir de H, alquil, halo, trifluorometil, aril e hidroxialquil, ou dois grupos R10 adjacentes, juntamente com os átomos cíclicos aos quais eles são ligados, formam um grupo aril; e R12 é selecionado a partir de OH, COOH, CO-alquil, fenil, morfolina, NH2, NH-alquil, N-(alquil)2 NH(NH) NH2 e CH2COO-alquil; R13 é selecionado a partir de OH e fenil; R14 é selecionado a partir de H, alquil, cicloalquil, aril e arialquil, em que o anel de aril ou cicloalquil pode compreender um ou dois heteroátomos na estrutura cíclica selecionados a partir de N e O e podem ser substituídos com um ou mais substituintes selecionados a partir de alquil, halo, ciano, amino, alquil amino, dialquilamino, nitro, trifluorometil, aril, alquil-aril, acil, alquiloxi ou ariloxi, R15 representa um grupo selecionado a partir de H, halo, OH e alcoxi; s é 0, 1, 2 ou 3; q é 0, 1, 2, 3 ou 4; r é 0, 1, 2, 3 ou 4; n é 0, 1 ou 2, e X representa uma ligação, CONH ou NH.
4. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de: N-(5-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (2); N-(5-bromo-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (3); N-(2-hidroxi-5-fenil-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (4); N-(5-benzil-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (5); N-[2-hidroxi-5-(trifluorometil)fenil]-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (6); N-(5-ciano-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (7); N-(5-acetil-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (8); N-[5-(1,1-dimetilpropil)-2-hidroxi-fenil]-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (9); N-(2-hidroxi-4-metoxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (10); N-(3-hidroxi-2-naftil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (11); N-(2-hidroxi-1-naftil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (12); 5-cloro-2-hidroxi-N-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]benzamida (14); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-4-metil-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (15); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(dimetilsulfamoil)benzamida (16); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(ciclohexilsulfamoil)benzamida (17); 3-(azepano-1-ilsulfonil)-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida (18); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[(2-metil-1-piperidil)sulfonil]benzamida (19); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[(3-metil-1-piperidil)sulfonil]benzamida (20); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[(4-metil-1-piperidil)sulfonil]benzamida (21); 3-[(4-benzil-1-piperidil)sulfonil]-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida (22); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[[4-(1-piperidil)-1-piperidil]sulfonil]benzamida (23); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(4-metilpiperazina-1-il)sulfonil-benzamida (24); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(4-fenilpiperazina-1-il)sulfonil-benzamida (25); 3-(4-benzilpiperazina-1-il)sulfonil-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida (26); 5-cloro-3-[3-(1-piperidilsulfonil)benzoil]-1H-benzimidazol-2-ona (29); 3-(1-adamantilsulfamoil)-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida (30); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloexil(metil)sulfamoil]benzamida (31); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[[2-(hidroximetil)-1-piperidil]sulfonil] benzamida (32); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(4-pirimidina-2-ilpiperazina-1-il)sulfonil- benzamida (33); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[(3-fenil-1-piperidil)sulfonil]benzamida (34); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[[3-(hidroximetil)-1-piperidil]sulfonil] benzamida (35); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-pirrolidina-1-ilsulfonil-benzamida (36); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-morfolinasulfonil-benzamida (37); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-indolina-1-ilsulfonil-benzamida (38); N-(2,5-diclorofenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (40); N-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (42); N-(4-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (43); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-fluoro-5-(1-piperidilsulfonil)benzamida (46); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(ciclohexilsulfamoil)-4-metil-benzamida (47); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(2-piridilsulfamoil)benzamida (48); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-2-metil-5-(1-piperidilsulfonil)benzamida (49); N-(4-hidroxi-3-piridil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (51); 2-hidroxi-N-(2-hidroxifenil)-5-(1-piperidilsulfonil)benzamida (52); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(2-feniletilsulfamoil)benzamida (53); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(4-fenilbutilsulfamoil)benzamida (54); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(2-hidroxietilsulfamoil)benzamida (55); N-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-1H-indazol-3-amina (58); 4-cloro-2-[2-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-1H-imidazol-5-il]fenol (59); 3-[benzil(cicloexil)sulfamoil]-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida (60); terc-butil 2-[[3-[(5-cloro-2-hidroxi-fenil)carbamoil]fenil]sulfonil-cicloexil- amino]acetato (61); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloexil(3-fenilpropil)sulfamoil]benzamida (62); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(4-hidroxibutilsulfamoil)benzamida (63); ácido acético 2-[[3-[(5-cloro-2-hidroxi-fenil)carbamoil]fenil]sulfonil- cicloexil-amino] (64) 2-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-3H-benzimidazol-4-ol (65); 3-[3-aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida (68); N-(3-aminopropil)-3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-benzeno sulfonamida (69); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloexil(3-guanidinopropil)sulfamoil] benzamida (70); N-(4,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (72); 5-cloro-N-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-1H-indazol-3-amina (73); N-(3-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (74); 3-cloro-8-(1-piperidilsulfonil)-5H-benzo[b][1,4]benzoxazepina-6-ona (75); 3-cloro-8-(1-piperidilsulfonil)-5,11-dihidrobenzo[b][1,4]benzodiazepina-6- ona (77); 5-cloro-2-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-1,3-benzoxazol (78); 7-cloro-2-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-3H-benzimidazol-4-ol (80); 5,7-dicloro-2-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-3H-benzimidazol-4-ol (81); 4-[[3-[(5-cloro-2-hidroxi-fenil)carbamoil]fenil]sulfonil-cicloexil-amino] ácido butanóico (84); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloexil(5-fenilpentil)sulfamoil]benzamida (85); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloexil(3-hidroxipropil)sulfamoil]benzamida (86); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-metil-5-(1-piperidilsulfonil)benzamida (88); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[ciclopentil(metil)sulfamoil]benzamida (91); 3-[2-aminoetil(cicloexil)sulfamoil]-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida (93); N-(2-aminoetil)-3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-benzeno sulfonamida (94); 3-[4-aminobutil(cicloexil)sulfamoil]-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)benzamida (95); N-(4-aminobutil)-3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-benzeno sulfonamida (96); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloheptil(metil)sulfamoil]benzamida (97), N-(3-aminopropil)-3-[5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N- cicloexil-benzenosulfonamida (98); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloexil-[3-(dimetilamino)propil]sulfamoil] benzamida (100); 3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-N-[3-(dimetilamino)propil] benzenosulfonamida (101); 4-cloro-2-[4-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]pirimidin-2-il]fenol (107); N-(3-aminopropil)-3-(1,3-benzotiazol-2-il)-N-cicloexil-benzenosulfonamida (109); 3-[3-aminopropil(ciclohexil)sulfamoil]-N-(2-metoxifenil)benzamida (110); 3-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-N-metil-benzenosulfonamida (112); 3-[3-aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N-(2-hidroxifenil)benzamida (113); N-(3-aminopropil)-3-(1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-benzenosulfonamida (114); 3-[3-aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N-(2-hidroxi-3-metoxi-fenil) benzamida (116); N-(3-aminopropil)-N-cicloexil-3-(7-metoxi-1,3-benzoxazol-2-il)benzeno sulfonamida (117); 2-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]benzotriazol (119); N-(3-aminopropil)-N-cicloexil-3-tiazol[4,5-c]piridina-2-il-benzeno sulfonamida (120); N-(3-aminopropil)-N-cicloexil-3-(7-hidroxi-1,3-benzoxazol-2-il)benzeno sulfonamida (121); 3-[3-aminopropil(cicloexil)sulfamoil]-N-(4,5-dicloro-2-hidroxi-fenil) benzamida (122); N-(3-aminopropil)-N-cicloexil-3-(5,6-dicloro-1,3-benzoxazol-2-il)benzeno sulfonamida (123); N-(3-aminopropil)-3-(1H-benzimidazol-2-il)-N-cicloexil-benzeno sulfonamida (124); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloexil(3-morfolinopropil)sulfamoil] benzamida (130); 3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-N-(3-morfolinopropil)benzeno sulfonamida (131); 3-(5-cloro-1,3-benzoxazol-2-il)-N-cicloexil-N-(3-hidroxipropil)benzeno sulfonamida (132); 3-[5-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-1H-1,2,4-triazol-3-il]-N-cicloexil-N-metil- benzenosulfonamida (134); N-[5-cloro-2-hidroxi-4-(2-metoxietoxi)fenil]-3-(1-piperidilsulfonil) benzamida (135); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[cicloheptil(metil)sulfamoil]benzamida (136); etil 4-cloro-2-[[3-(1-piperidilsulfonil)benzoil]amino]benzoato (139); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[(4-hidroxi-1-piperidil)sulfonil]benzamida (140); 4-cloro-2-[[3-(1-piperidilsulfonil)benzoil]amino] ácido benzóico (141); N-(3,5-dicloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (142); N-(5-cloro-1H-benzimidazol-2-il)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (144); N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-[(4,4-difluoro-1-piperidil)sulfonil]benzamida (146); N-(3-acetil-5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (147); N-(5-cloro-2-hidroxi-3-metil-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (148); N-[5-cloro-2-(1H-tetrazol-5-il)fenil]-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (149); N-[5-cloro-2-(N-hidroxicarbamimidoil)fenil]-3-(1-piperidilsulfonil) benzamida (150); N-(5-cloro-3-fluoro-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (151); [4-cloro-2-[[3-(1-piperidilsulfonil)benzoil]amino]fenil] dihidrogênio fosfato (152).
5. Composto de fórmula (2b), de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de 4-cloro-2-[3-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]-1H-1,2,4-triazol-5-il]fenol (79); 4-cloro-2-[4-[3-(1-piperidilsulfonil)fenil]triazol-1-il]fenol (103).
6. Composto de fórmula (2d), de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que é selecionado a partir de N-(5-cloro-1H-indol-7-il)-3-(1-piperidilsulfonil)benzamida (28).
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a6ou N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1- piperidilsulfonil)benzamida (1), 2-cloro-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-5-(1- piperidilsulfonil)benzamida (44) e um veículo farmaceuticamente aceitável.
8. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de ser para o tratamento de dor compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, ou N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-3-(1-piperidilsulfonil) benzamida (1) ou 2-cloro-N-(5-cloro-2-hidroxi-fenil)-5-(1- piperidilsulfonil)benzamida (44).
9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, caracterizada pelo fato de que compreende adicionalmente um ingrediente ativo adicional para o tratamento de dor, respectivamente, em que os ingredientes ativos são administrados simultaneamente ou sequencialmente.
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