CN1290844C - 用作蛋白激酶抑制剂的二氢吲哚酮衍生物 - Google Patents
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Abstract
式(I)的化合物,其中,R1,R2,R3和R4具有说明书中给定的含义,是适用于处理增生障碍(例如,癌)的受体酪氨酸激酶抑制剂。
Description
发明领域
本发明涉及适用作药物的新型二氢吲哚酮衍生物,制备该化合物的方法,适用于制备该化合物的中间体,包含该化合物的药物组合物,以及该化合物作为药物的应用。
发明背景
WO 96/40116公开了,某些吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物是适用于处理响应受体酪氨酸激酶抑制剂的状况(例如,诸如癌症这样的增生障碍)的受体酪氨酸激酶抑制剂。第17页公开的一种优选的化合物是3-(2,3-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮(也称为SU5416)。遗憾的是,发现该化合物表现出差的水溶性以及经口和静脉内施用时低的生物利用率。
WO 99/61422进一步公开了作为受体酪氨酸激酶抑制剂的、吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物。第214页作为化合物5公开的一种优选化合物是3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]丙酸(也称为SU6668)。发现这个化合物比SU5416具有更好的经口活性,但据报导缺乏那个化合物抑制受体酪氨酸激酶Flt-3的能力(摘要497,Anne-Marie O’Farrell等,美国血液学协会会议(America Society of Hematology Meeting),Orlando,Florida,USA,2001年12月7~11日)。Flt-3是酪氨酸激酶抑制剂的一个重要的靶,特别是对于处理急性骨髓白血病(AML),因为已发现约30%的AML患者具有Flt-3的突变形式,它们导致Flt-3的组成型酪氨酸磷酸化[Levis等,血液(Blood),2001年8月1日,Vol.98,No.3,pp885~887]。
WO 01/60814公开了作为受体酪氨酸激酶抑制剂的吡咯取代的2-二氢吲哚酮衍生物,它们具有一些与吡咯环直接连接的酰氨基取代基。
WO 02/055517公开了在4位被芳基取代基取代的二氢吲哚酮类,它们表现出蛋白激酶调节能力。
WO 01/42243公开了,一些含有两个或更多个吡咯取代的2-二氢吲哚酮基(它们通过每个吡咯的3位由一个或多个连接基共价连接在一起)的化合物也适用作受体酪氨酸激酶抑制剂。
不过,鉴于响应受体酪氨酸激酶抑制剂的状况的严重性和近来对于特异性激酶抑制剂靶的鉴定,仍需要具有不同性能的新型受体酪氨酸激酶抑制剂。
发明概述
现已发现了,在吡咯上的4位具有一些酰胺基乙基的吡咯取代2-二氢吲哚酮衍生物是具有特别需要的性能的受体酪氨酸激酶抑制剂。
因此,本发明提供了式(I)的化合物:
其中:
(i)R1表示氢原子或(1-4C)烷基;而且R2表示式-A1-NR5R6的基,其中,R5和R6各自独立表示氢原子或(1-4C)烷基,而且A1表示(CH2)m,(CH2)n-A2-(CH2)p或(CH2CH2O)qCH2CH2,其中,m是2~10的整数,n和p各自是1~6的整数,A2是CH=CH,亚苯基,亚联苯基,亚环己基或亚哌嗪基,而且,q是1,2或3;
(ii)R1和R2一起表示-A3-NR7-A4,其中,A3和A4各自独立表示(CH2)r或(CH2CH2O)sCH2CH2,其中,r是2~6的整数,s是1,2或3,而且R7表示氢原子或(1-4C)烷基;
(iii)R1和R2与它们连接的氮原子一起表示哌啶基,该哌啶基在4位具有一个式-A5-R8的取代基,其中,A5表示(1-4C)亚烷基,而且R8表示哌啶-4-基;或者
(iv)R1和R2与它们连接的氮原子一起表示吡咯烷基,哌啶基或吗啉代基;以及
R3和R4各自独立表示氢原子,卤原子,(1-4C)烷基,(1-4C)烷氧基,未取代的或者被一个或两个独立选自卤原子,(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基,式R9S(O)2NR10-的基,式R11N(R12)S(O)2-的基,式R13C(O)N(R14)-的基或式R15N(R16)C(O)-的基,其中,R9,R11,R13和R15各自独立表示(1-4C)烷基或者未取代的或被一个或两个独立选自卤原子,(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基,而且,R10,R12,R14和R16各自独立表示氢原子或(1-4C)烷基;
或其药物上可接受的盐。
发现了式(I)的化合物是全细胞分析中受体酪氨酸激酶PDGFR(血小板衍生的生长因子),c-Kit,VEGFR(血管内皮生长因子)和Flt-3中一个或多个的有效的和选择性的抑制剂。
本发明还提供了式(Ia)的化合物:
(Ia)
其中,R是氢,甲基或乙基;
或其药物上可接受的盐。
本发明还提供了包含本发明化合物或其药物上可接受的盐和药物上可接受的载体的药物组合物。
此外,本发明提供了一种处理响应酪氨酸激酶抑制剂的状况的方法,该方法包括对需要处理的患者施用有效量的本发明化合物。
另外,本发明提供了如本文所述用于医疗的本发明化合物,以及本发明的化合物在生产用于处理响应酪氨酸激酶抑制剂的疾病或状况的制剂或药剂中的应用。
详细描述
本发明提供了新型吡咯取代的2-二氢吲哚衍生物,它们在吡咯环的4位被酰胺基乙基取代基取代了。
如本文应用的术语烷基或亚烷基表示支化或非支化的基。然而,具体的基的名称,例如,乙基,亚乙基,丙基,亚丙基,丁基或亚丁基,都表示非支化的基,否则另外说明,例如,丙-2-基。烷基的实例有甲基,乙基,丙基,丙-2-基和丁基。亚烷基的实例有亚甲基,亚乙基,亚丙基和亚丁基。
术语卤原子包括氟,氯和溴。
术语“治疗有效量”表示当对需要处理的患者施用时足以进行处理的量。
如本文应用的术语“处理”表示对例如哺乳动物(特别是人)这样的患者的疾病或医疗状况的处理,而且包括:
(a)预防疾病或医疗状况的发生,即,患者的预防性处理;
(b)缓解疾病或医疗状况,即,消除患者的疾病或医疗状况或引起其消退;
(c)抑制疾病或医疗状况,即,减慢或阻止患者的疾病或医疗状况进展;或者
(d)缓解患者的疾病或医疗状况的症状。
术语“药物上可接受的盐”表示从可对患者(例如,哺乳动物)施用的碱或酸制备的盐。这样的盐可得自药物上可接受的无机或有机酸。
得自药物上可接受的酸的盐包括乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、粘酸盐、硝酸盐、泛酸盐、磷酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、对甲苯磺酸盐、昔萘酸(1-羟基-2-萘甲酸)盐等。特别优选的是得自富马酸、氢溴酸、盐酸、乙酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、昔萘酸、酒石酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、琥珀酸和苯甲酸的盐。
式(I)的化合物一个优选的亚组是,其中:
(i)R1表示氢原子或(1-4C)烷基;而且R2表示式-A1-NR5R6的基,其中,R5和R6各自独立表示氢原子或(1-4C)烷基,而且A1表示(CH2)m,(CH2)n-A2-(CH2)p或(CH2CH2O)qCH2CH2,其中,m是2~10的整数,n和p各自是1~6的整数,A2是CH=CH,亚苯基,亚联苯基,亚环己基或亚哌嗪基,而且,q是1,2或3;
(ii)R1和R2一起表示-A3-NR7-A4,其中,A3和A4各自独立表示(CH2)r或(CH2CH2O)sCH2CH2,其中,r是2~6的整数,s是1,2或3,而且R7表示氢原子或(1-4C)烷基;或者
(iii)R1和R2与它们连接的氮原子一起表示哌啶基,该哌啶基在4位具有一个式-A5-R8的取代基,其中,A5表示(1-4C)亚烷基,而且R8表示哌啶-4-基。
发现了属于上述优选的亚组的化合物表现出良好的水溶性和经口施用时良好的吸收。
在该亚组化合物中,优选的是,
(i)R1表示氢原子或(1-4C)烷基;而且R2表示式-A1-NR5R6的基,其中,R5和R6各自独立表示氢原子或(1-4C)烷基,而且A1表示(CH2)m,(CH2)n-A2-(CH2)p或(CH2CH2O)qCH2CH2,其中,m是2~10的整数,n和p各自是1~6的整数,A2是CH=CH,1,3-亚苯基,1,4-亚苯基,2,2′-亚联苯基,1,3-亚环己基或1,4-亚哌嗪基,而且,q是1,2或3;
(ii)R1和R2一起表示-A3-NR7-A4,其中,A3和A4各自独立表示(CH2)r或(CH2CH2O)sCH2CH2,其中,r是2~6的整数,s是1,2或3,而且R7表示氢原子或(1-4C)烷基;或者
(iii)R1和R2与它们连接的氮原子一起表示哌啶基,该哌啶基在4位具有一个式-A5-R8的取代基,其中,A5表示(1-4C)亚烷基,而且R8表示哌啶-4-基。
优选地,
(i)R1表示甲基;而且R2表示式-A1-NR5R6的基,其中,R5表示氢原子,R6表示甲基,而且A1表示(CH2)m,(CH2)n-A2-(CH2)p或(CH2CH2O)qCH2CH2,其中,m是2~10的整数,n和p各自是1或2,A2是CH=CH,1,3-亚苯基,1,4-亚苯基,2,2′-亚联苯基,1,3-亚环己基或1,4-亚哌嗪基,而且,q是1,2或3;
(ii)R1和R2一起表示-A3-NR7-A4-,其中,A3和A4各自独立表示(CH2)r或(CH2CH2O)sCH2CH2,其中,r是2~6的整数,s是1或2,而且R7表示氢原子或(1-4C)烷基;或者
(iii)R1和R2与它们连接的氮原子一起表示哌啶基,该哌啶基在4位具有一个式-A5-R8的取代基,其中,A5表示亚丙基,而且R8表示哌啶-4-基。
更优选地,
(i)R1表示甲基;而且R2表示式-A1-NR5R6的基,其中,R5表示氢原子,R6表示甲基,而且A1表示(CH2)m,其中,m是2,3,4,5,6,7,8,9或10;(CH2)n-A2-(CH2)p,其中,n和p各自是1,而且,A2是CH=CH,1,3-亚苯基,1,4-亚苯基,2,2′-亚联苯基或1,3-亚环己基;(CH2)n-A2-(CH2)p,其中,n和p各自是2,而且,A2是1,4-亚哌嗪基;或者(CH2CH2O)qCH2CH2,其中,q是2或3;
(ii)R1和R2一起表示-(CH2)2-NH-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-,-(CH2)2-NH-(CH2)3-,或-(CH2CH2O)2CH2CH2-NH-(CH2CH2O)CH2CH2-,或者
(iii)R1和R2与它们连接的氮原子一起表示哌啶基,该哌啶基在4位具有一个式-A5-R8的取代基,其中,A5表示亚丙基,而且R8表示哌啶-4-基。
特别优选的一个亚组的化合物是,其中,R1表示甲基,而且R2表示式-A1-NR5R6的基,其中,R5表示氢原子,R6表示甲基,而且A1表示(CH2)m或CH2-CH=CH-CH2,其中,m是2~6的整数。
发现了属于该亚组的化合物作为上述受体酪氨酸激酶中一种或多种的抑制剂表现出特别好的效能。
在该亚组中,优选地,A1表示(CH2)m或CH2-CH=CH-CH2,其中,m是2,3或4。
更优选地,A1表示(CH2)2、(CH2)3或CH2-CH=CH-CH2。
特别优选的是这样的化合物,其中,A1表示(CH2)2。
另一优选的亚组的化合物是,其中,
R1和R2一起表示-A3-NR7-A4-,其中,A3和A4各自独立表示(CH2)r或(CH2CH2O)sCH2CH2,其中,r是2~6的整数,s是1,2或3,而且R7表示氢原子或(1-4C)烷基。
同样发现了属于该亚组的化合物表现出特别好的效能。
在该亚组中,优选地,R1和R2一起表示-(CH2)2-NR7-(CH2)2-或-(CH2)2-NR7-(CH2)3-,特别是-(CH2)2-NR7-(CH2)2-。
R7的特定基团实例是氢、甲基、乙基、丙基、丙-2-基和丁基。
其中R7表示氢的化合物是特别优选的。
至于R3和R4,具体的基团实例是:
氢;
关于卤原子:氟,氯或溴,特别是溴;
关于(1-4C)烷基:甲基;
关于(1-4C)烷氧基:甲氧基;
关于未取代的或取代的苯基:苯基;
关于R8,R10,R12和R14:甲基或苯基;
关于R9,R11,R13和R15:氢;以及
关于式R12C(O)N(R13)-的基:CH3C(O)NH-和C6H5C(O)NH-。
优选的是,R3和R4各自独立表示氢原子、溴原子、CH3C(O)NH-或C6H5C(O)NH-。更优选的是,R3和R4各自独立表示氢原子。
另一优选组的式(I)化合物是这样的化合物,其中:
(i)R1表示甲基,而且R2表示式-A1-NHCH3的基,其中,A1表示(CH2)m,CH2CH=CHCH2,CH2-亚苯基-CH2,或CH2-亚环己基-CH2,其中,m是2~8的整数;或者
(ii)R1和R2一起表示-(CH2)2-NH-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-或-(CH2)2-NH-(CH2)3-;以及
R3和R4各自独立是氢。
发现了上述亚组的化合物作为一种或多种受体酪氨酸激酶的抑制剂表现出特别好的效能。具体地说,证实了这类化合物在下述细胞内Ca2+ FLIPR或免疫沉淀检测中抑制VEGFR酪氨酸激酶的IC50值小于1μM。
属于上述亚组的一个更优选亚组的化合物是这样的化合物,其中:
(i)R1表示甲基,而且R2表示式-A1-NHCH3的基,其中,A1表示(CH2)m,CH2CH=CHCH2,或CH2-(1,4-亚苯基)-CH2,其中,m是2或3;或者
(ii)R1和R2一起表示-(CH2)2-NH-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-或-(CH2)2-NH-(CH2)3-。
证实了属于该更优选亚组化合物的化合物在下述细胞内Ca2+FLIPR或免疫沉淀检测中抑制VEGFR和PDGFR酪氨酸激酶两者的IC50值小于1μM。
一个特别优选的亚组的式(I)化合物是式(Ia)的化合物:
其中,R是氢,甲基或乙基,及其药物上可接受的盐。
值得特别提及的式(Ia)的化合物是:
3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮和
3-[3,5-二甲基-4-[3-氧代-3-(4-乙基)哌嗪-1-基丙基]-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮。
特别优选的是化合物3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮及其药物上可接受的盐。已发现该化合物是PDGFR、c-Kit、VEGFR和Flt-3的高效、选择性抑制剂。还发现了它具有高水溶性和经口对大鼠施药时具有优异的吸收性。
特别值得一提的另一种式(I)的化合物是3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-高哌嗪(homopiperazin)-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮。
式(I)的化合物适用作处理增生障碍的受体酪氨酸激酶抑制剂,例如,包括但不限于下列的癌形式:急性骨髓白血病、小细胞肺癌、前列腺癌、胃肠道癌、乳腺癌和脑癌,以及其它增生障碍(例如,再狭窄)。所述化合物还可适用于限制实体瘤的生长。
根据另一方面,本发明提供了制备式(I)化合物的方法,它包括:(a)将式(II)的化合物
或其活性衍生物,与式(III)的化合物
HNR1R2
(III)
或其盐反应,其中,R1,R2,R3和R4如前述定义,或者
(b)对于其中R5或R7表示氢原子的式(I)化合物,将式(IV)的化合物去保护
其中,R1a和R2a如前述关于R1和R2的定义,不同的是,R5或R7分别被R5a或R7a代替,其中,R5a和R7a各自表示胺保护基,而且R3和R4如前述定义;
如果需要药物上可接受的盐,随后形成药物上可接受的盐。
在方法(a)中,式(II)的化合物与式(III)的化合物的反应可以就便利用常规酰胺偶合法进行。例如,可在碱(例如,N,N-二异丙基乙胺和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt))存在下,用偶联剂[例如,苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基六氟磷酸(PyBOP)或邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸(HATU)]处理式(II)的酸,接着,添加式(III)的化合物。常规溶剂包括极性非质子有机溶剂(例如,二甲基甲酰胺)。温度就便在0~50℃范围内。备选地,可将式(II)的化合物转化为酰基卤(例如,酰基氯),再与式(III)的化合物反应。
在方法(b)中,由R5a或R7a表示的胺保护基可以是常规胺保护基。胺保护基的实例描述于Greene和Wuts,有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis),第2版,John Wiley& Sons,NY,1991以及McOmie,有机化学中的保护基(ProtectingGroups in Organic Chemistry),Plenum Press,NY,1973。胺保护基的实例包括酰基,例如,(1-6C)烷酰基,例如乙酰基;(1-6C)烷氧羰基,例如叔丁氧羰基;以及芳基甲氧基羰基,例如苄氧羰基;以及芳基甲基,例如苄基。
酰基胺保护基可以方便地通过用酸(例如三氟乙酸)处理而除去。
式(IV)的化合物可按照方法步骤(a)的方法,通过将式(II)的化合物与式(V)的胺反应来制备
HNR1aR2a
(V)
其中,R1a和R2a如前述定义。
式(II)的化合物是已知的,例如,从WO 99/61422得知。它们还可通过将式(VI)的化合物
与式(VII)的化合物
反应来制备。
该反应就便在碱(例如哌啶)存在下,在有机溶剂(例如乙醇)中回流下进行。
式(VII)的化合物是已知的,例如,从WO 99/61422得知。
式(VI)的化合物可通过下列方法来制备,即,将式(VIII)的化合物
其中,R8a表示羧基保护基,例如(1-6C)烷基(例如甲基),与膦酰氯和二甲基甲酰胺反应,随后除去保护基R8a,例如,通过碱解除去。
式(VIII)的化合物可根据附后的实施例中所述方法,通过相应的羧酸(R8a是氢)来制备。
我们认为本文描述的一些中间体是新型的,例如,式(IV)的化合物。所以这些新型中间体都作为本发明的进一步方面提供。
药物组合物
当用作药物时,通常将以药物组合物形式施用本发明的化合物。所述组合物包含作为活性组分的本发明化合物,以及药物上可接受的稀释剂或载体。可为任何施药途径配制所述组合物,具体地为经口、经直肠、经皮、皮下、静脉内、肌内或鼻内施用。所述组合物可呈任何常规形式配制,例如,作为片剂、胶囊、溶液、悬浮液、分散液、糖浆剂、喷剂、凝胶、栓剂、贴剂和乳液。
用于特定施药方式的适当药物组合物的制备完全在药物领域技术人员的能力范围内。另外,这类组合物的配料是可商购的,例如,可从Sigma(St.Louis,MO)商购。作为进一步的阐述,常规配制技术描述于Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版,Lippincott Williams & White,Baltimore,MD(2000);以及H.C.Ansel等,Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第7版,Lippincott Williams & White,Baltimore,MD(1999)。
根据另一方面,本发明提供了一种药物组合物,它包含治疗有效量的式(I)化合物或其药物上可接受的盐,以及有药物上可接受的稀释剂或载体。
在一个优选的实施方案中,本发明的药物组合物适合经口施用。适合经口施用的适当药物组合物可呈下列形式:胶囊,片剂,丸剂,锭剂,扁囊剂,糖衣丸,散剂,颗粒剂,或者作为液体中的溶液或悬浮液等;各自包含预定量作为活性组分的本发明化合物。呈片剂形式的组合物可利用任何常用于制备固体组合物的合适的药物载体来制备。这样的载体实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖、微晶纤维素和粘结剂,例如聚乙烯吡咯烷酮。此外,所述活性化合物可呈控释剂型作为包含亲水性或疏水性基质的片剂配制。
呈胶囊形式的组合物可利用常规包胶方法制备,例如,通过将活性化合物和赋形剂掺入硬明胶胶囊。备选地,可制备活性化合物和高分子量聚乙二醇的半固态基质,再填入硬明胶胶囊;或者可配制活性化合物在聚乙二醇中的溶液或在食用油中的悬浮液,再填入软明胶胶囊。
在另一个优选的实施方案中,可配制供注射(例如,静脉内注射)的本发明化合物。供静脉内注射的典型组合物由无菌等渗水溶液构成,它包含例如活性化合物和葡萄糖或氯化钠,或者葡萄糖和氯化钠的混合物。合适的赋形剂的其它实例包括乳酸盐林格氏注射液,乳酸盐林格氏加葡萄糖注射液,Normosol-M和葡萄糖,Isolyte E,乙酰化林格氏注射液等。任选地,可在制剂中包含助溶剂,例如聚乙二醇;螯合剂,例如乙二胺四乙酸;稳定剂,例如环糊精;以及抗氧化剂,例如偏亚硫酸钠。
根据另一方面,本发明提供了用于治疗的式(I)化合物或其药物上可接受的盐。
式(I)的化合物适用作受体酪氨酸激酶抑制剂。因此,根据另一方面,本发明提供了式(I)的化合物或其药物上可接受的盐在生产用来处理响应酪氨酸激酶抑制剂的状况的药物中的应用。
根据又一方面,本发明提供了一种用来处理响应酪氨酸激酶抑制剂的状况的药物组合物,它包含式(I)的化合物或其药物上可接受的盐。
本发明还提供了一种用来处理响应酪氨酸激酶抑制剂的状况的方法,它包括对需要处理的患者施用有效量的式(I)化合物或其药物上可接受的盐。
所述患者例如可能是哺乳动物(例如,宠物),而优选是人。
对患者施用的化合物剂量(或有效量)将取决于很多因素,包括使用的具体化合物,被处理的状况的性质和严重性,患者的物种,患者的体重和施药途径。通常,将施用在0.01-100μM/kg体重范围内的剂量。
下列非限制性的实施例阐释了本发明代表性的药物组合物。
制剂实施例A
口服硬明胶胶囊制备如下:
配料 量
本发明的化合物 250mg
乳糖(喷雾干燥的) 200mg
硬脂酸镁 10mg
代表性的操作方法:将配料充分掺合,然后填入硬明胶胶囊(每颗胶囊460mg组合物)
制剂实施例B
口服硬明胶胶囊制备如下:
配料 量
本发明的化合物 20mg
淀粉 89mg
微晶纤维素 89mg
硬脂酸镁 10mg
代表性的操作方法:将配料充分掺合,然后通过No.45目美国筛过筛,再填入硬明胶胶囊(每颗胶囊200mg组合物)
制剂实施例C
口服胶囊制备如下:
配料 量
本发明的化合物 100mg
聚氧乙烯山梨糖醇酐单油酸酯 50mg
淀粉粉末 250mg
代表性的操作方法:将配料充分掺合,然后填入硬明胶胶囊(每颗胶囊300mg组合物)
制剂实施例D
口服片剂制备如下:
配料 量
本发明的化合物 250mg
微晶纤维素 400mg
热解法二氧化硅 10mg
硬脂酸 5mg
代表性的操作方法:将配料充分掺合,然后填入硬明胶胶囊(每颗胶囊460mg组合物)
制剂实施例E
一种注射制剂配制如下:
配料 量
本发明的化合物 0.2g
乙酸钠缓冲液(0.4M) 400mg
HCl(0.5N)或NaOH(0.5N) 适量到pH4
水(蒸馏的,无菌) 适量到20mL
代表性的操作方法:将上述配料掺合,再用0.5N HCl或0.5N NaOH调节pH到4±0.5。
合成实施例
提供了下列合成实施例以阐释本发明,但不能认为以任何方式限制本发明的范围。
概述
除非另外说明,试剂和溶剂从供应商处获得后直接用。全部反应都在室温下和不完全排除常压下进行(除非另外说明)。离子喷雾质谱(IS-MS)是应用PE Sciex API 150EX质谱仪测得的。核磁共振(NMR)谱是在300MHz记录的。化学位移(δ)是在四甲基硅烷的低场以每百万的份数报导的。分析反相HPLC(RP-HPLC)是应用2.1mm×50mm,3.5μm C18 Zorbax Plus Bonus-RP柱在HP 1100装置上进行的。至于分析分离,0.5分钟等度洗脱期之后是0.5mL/min的流速下4.5分钟0.1%三氟乙酸/乙腈(ACN)于0.1%水中的梯度。制备性RP-HPLC是应用三氟乙酸(TFA)缓冲的ACN/水梯度在Varian ProStar系统上进行的,分别应用2.5-或10cm×25cm,8μm C18 Rainin Dynamax柱和10-或50mL/min的流速。
中间体的制备
中间体1
2-羧乙基-3,5-二甲基-1H-吡咯-4-羧酸
将3,5-二甲基-2,4-吡咯二羧酸,乙醚(200g,836mmol)放入1L烧杯中,用400mL浓硫酸(H2SO4)处理。搅拌混合物,利用加热枪(heatgun)加热到45C,然后保持在36~42C达25分钟。将反应混合物倾入3L碎冰中,搅拌30分钟。通过过滤回收黄色固体,用200mL水洗涤。将固体物转移到4L锥形瓶中,先后用2L 1N氢氧化钠溶液(NaOH)和100mL 10N NaOH处理。将该碱性混合物过滤,弃去黄色固体残余物。用H2SO4酸化滤液。通过吸滤回收形成的固体,用2×500mL水洗涤。抽吸干燥后,将物料转移到6L锥形瓶中,用4L丙酮中短暂地消化。在室温(RT)下放置一夜后,通过过滤收集固体,在真空保干器中干燥而得139g,659mmol,79%的标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ4.22(q,2H),2.44(s,3H),2.38(s,3H),1.27(t,3H)。
中间体2
2-羧乙基-3,5-二甲基-1H-吡咯
将中间体1(137g,650mmol)放入500mL锥形瓶中,用乙醇胺(80g,1.3mol)处理。然后,在电热包中将混合物加热到220C,经大约30分钟形成棕色溶液,此时气体的放出基本停止。将反应物加热30分钟以上,随后倾入2L冰水中。通过吸滤收集粗产物,然后在700mL 95%乙醇(EtOH)中消化。将混合物趁热过滤,将滤液缓慢地冷却到RT,再冷却到-20C。通过吸滤收集形成的晶体,在真空保干器内干燥而得75.6g,453mmol,70%标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ5.72(s,1H),4.17(q,2H),2.18(s,3H),2.13(s,3H),1.25(t,3H)。
中间体3
2-羧乙基-3,5-二甲基-1H-吡咯-4-甲醛
将中间体2(75.6g,453mmol)放入干燥的1L三颈圆底烧瓶中。用无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF,43.8mL,566mmol)处理该固体。振荡烧瓶使DMF分布在固体中。在冰浴中冷却烧瓶,通过滴液漏斗在30分钟内往混合物中添加磷酰氯(POCl3,52.7mL,566mmol)。振荡烧瓶使试剂均匀地分布。然后,将烧瓶浸入100C油浴,在磁力搅拌下加热6小时。在冰水浴中冷却形成的深红色混合物,用200mL冰水处理,导致剧烈的放热反应。添加另外200mL冰水后,用饱和乙酸钠(NaOAc)溶液将混合物调节到pH5。通过吸滤分离粗产物,从700mL热的1∶1EtOH∶水中重结晶而得65.8g,337mmol,74%深色针状标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ9.88(s,1H),4.23(q,2H),2.46(s,3H),2.43(s,3H),1.28(t,3H)。
中间体4
3-(5-羧乙基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙烯酸
将中间体3(65.8g,337mmol)和丙二酸(39.0g,375mmol)放入一个500mL单颈圆底烧瓶中,用350mL绝对EtOH处理,并且使其回流30分钟。往形成的深色溶液中添加苯胺(34.0mL,375mmol),再次将混合物回流另外5小时。在减压下除去溶剂,用400mL 2.5M盐酸(HCl)处理残余物,温热,然后使它冷却到RT。通过吸滤收集紫色固体物,转移到1L烧杯中,在搅拌下用250mL 2N NaOH处理。将形成的浆状物过滤,用100mL稀碱洗涤固体物。弃去紫色固体物。在冰浴中冷却红色滤液,搅拌,用大约70mL 6M HCl酸化。通过吸滤收集形成的白色粘稠浆料,用水洗涤,风干而得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ7.52(d,1H),5.93(d,1H),4.22(q,2H),2.35(s,3H),2.31(s,3H),1.28(t,3H)。
中间体5
3-(2-羧乙基-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸
将中间体4溶于220mL 2N NaOH并与3.5g 10%披钯活性炭合并。在50psi下将混合物氢化28小时,然后在硅藻土上抽吸过滤。用50mL水洗涤该硅藻土。将等份滤液蒸发至干,彻底还原成标题化合物是通过1H NMR(D2O)δ4.07(q,2H),2.46(t,2H),2.06(s,3H),2.05(t,2H),2.00(s,3H),1.13(t,3H)证实的。没有进一步处理而将残余滤液用于下一步。
中间体6
3-(2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸
用30mL 10N NaOH处理来自前一步含中间体6的滤液并加热回流20小时。酸化等份反应混合物并蒸发至干。通过下列数据的1H NMR(DMSO-d6)证实完全水解/脱羧成标题化合物:δ9.86(s,1H),6.18(2,2H),2.42(m,2H),2.03(s,3H),1.93(m,2H),1.87(s,3H)。没有进一步处理而将反应混合物用于下一步。
中间体7
3-(2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸甲酯
在60C减压下将来自上一步的中间体6溶液浓缩到约200mL,在冰水浴中冷却,用大约50mL 50% H2SO4酸化到pH2。通过玻璃料过滤形成的混合物。用2×100mL乙醚(Et2O)提取滤液,再用3×100mL Et2O提取残余物。用2×100mL水洗涤合并的红色有机提取液,转移到2L锥形瓶中,在搅拌下用680mL重氮甲烷的乙醚溶液处理。在RT下搅拌30分钟后,用冰乙酸(HOAc)猝灭过量的重氮甲烷。用2×200mL饱和碳酸氢钠(NaHCO3)水溶液提取反应混合物,在无水硫酸镁(MgSO4)上干燥,过滤,再蒸发而给出52.6g粗红色油。通过在145C和0.2mmHg压力下鼓泡(bulb-to-bulb)蒸馏对其进行纯化而给出标题化合物(38.4g,211mmol,63%从中间体3计算的总产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ9.92(s,1H),6.22(s,1H),3.54(s,3H),2.52(t,2H),2.32(t,3H),2.02(s,3H),1.87(s,3H)。
中间体8
3-(5-甲酰-2,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)丙酸
在一个干燥的250mL三颈圆底烧瓶中添加无水DMF(13.8gmL,189mmol)。将其在冰水浴中冷却,在10分钟内滴加POCl3(15.0mL,160mmol)进行处理。用120mL无水1,2-二氯乙烷(DCE)稀释该混合物,暖至RT,产生淡橙色溶液。在冰盐水浴中将该混合物冷却到-10C,此时形成沉淀。在10分钟内滴加溶于30mL DCE的中间体7(14.5g,80.0mmol)。从冷却浴中移走反应混合物,在RT下搅拌10分钟,然后在30C减压下蒸发。用大约100mL甲醇(MeOH)将残余物转移到2L烧杯,用800mL 2N NaOH处理,加热到90C,随后让它冷却到RT。用2×200mL Et2O提取该橙色溶液,加热到50C,用活性炭处理,冷却到RT,再通过硅藻土垫过滤。在冰水浴中将滤液冷却,用约120mL6N HCl酸化到pH3。通过吸滤收集形成的固体,用3×40mL水洗涤,再风干而给出11.2g,57.0mmol,72%标题化合物,为带棕色的粉末。1H NMR(DMSO-d6)δ9.40(s,1H),2.52(t,2H),2.29(t,2H),2.19(s,3H),2.14(s,3H)。
中间体9
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]丙酸
将中间体8(11g,57mmol)和羟吲哚(7.6g,57mmol)合并于200ml圆底烧瓶中,在150mL EtOH中形成浆料,用哌啶(8.5mL,86mmol)处理,加热到回流达4小时。将反应混合物冷却到RT,用HOAc(14.4mL,250mmol)处理,短暂反回回流,再次冷却和过滤。通过吸滤收集橙色固体,先后用100mL热的1∶1 HOAc∶EtOH和100mL热的EtOH洗涤,然后风干而给出15g,50mmol,87%的标题化合物。1HNMR(DMSO-d6)δ10.8(s,1H),7.71(d,1H),7.55(s,1H),7.07(t,1H),6.95(t,1H),6.96(d,1H),2.63(t,2H),2.33(t,2H),2.28(s,3H),2.25(s,3H)。
中间体10
4-{3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]丙酰}-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将中间体9(6.2g,20mmol)、单Boc哌嗪(4.1g,22mmol)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT,3.0g,22mmol)溶于50mL无水DMF,先后用N,N-二异丙基乙胺(DIEA,3.5mL,20mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷六氟磷酸(PyBOP,11.4g,22mmol)处理。在RT下将形成的混合物搅拌一夜,沉积黄色固体。通过吸滤收集该固体,用DMF和ACN洗涤,干燥而给出1.3g中间体10。将滤液蒸发,通过色谱法在700cc硅胶上分级,使用5% MeOH的二氯甲烷(DCM)溶液作洗脱剂。合并含产品的各级分并蒸发,然后在100mL ACN中消化。冷却到RT后,通过吸滤收集细黄色固体,用2×20mL ACN洗涤,干燥后又给出5.7g标题化合物。总计获得7.0g,15mmol,75%的产品。
1H NMR(DMSO-d6)
δ10.7(s,1H),7.70(d,1H),7.55(s,1H),7.07(t,1H),6.95(t,1H),6.84(d,1H),3.41-3.19(m,8H),2.62(t,2H),2.43(t,2H),2.28(s,3H),2.24(s,3H),1.35(s,9H).
IS-MS,关于C27H34N4O4[M]+计算的m/z:478,实测478.2。
实施例1
3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮,三氟乙酸盐
将中间体10(4.78g,10.0mmol)在20mL DCM中变成浆料,在室温下用20mL TFA处理。30分钟后,在减压下蒸发反应混合物,然后溶于20mL氯仿,重蒸发两次。将残余物再次溶于20mL氯仿,滴加到200mL Et2O中。通过吸滤收集形成的黄色固体,用3×20mL Et2O洗涤,干燥后给出4.8g,9.7mmol,97%标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ10.8(s,1H),8.74(br s,2H),7.71(d,1H),7.56(s,1H),7.07(t,1H),6.96(t,1H),6.85(d,1H),3.62(br s,4H),3.02(br s,4H),2.62(t,2H),2.5(t,2H),2.28(s,3H),2.25(s,3H).
IS-MS,关于C22H26N4O2[M+H+]+计算的m/z:379.2,实测379.0。
实施例1a(备选的制备)
3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮,三氟乙酸盐
将中间体9(0.31g,1.0mmol)溶于3mL无水DMF,先后用HOAT(0.14g,1.0mmol)和O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸(HATU,0.38g,1.0mmol)处理。在RT下搅拌10分钟后,将反应混合物加到哌嗪溶液(0.17g,2.0mmol)中并搅拌两天。然后,通过制备性反相HPLC将反应混合物分级。合并适当的级分并冻干而得0.16g,0.34mmol,34%的标题化合物。
实施例2
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(2-甲氨基乙基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
将中间体10(0.062g,0.20mmol)溶于0.67mL无水DMF并用HOAT(0.030g,0.22mmol)和HATU(0.084g,0.22mmol)处理。在RT下搅拌15分钟后,将该活化的酸加到盛有N,N′-二甲基乙二胺(0.043mL,0.40mmol)的0.50mL无水DMF溶液的小瓶中。在轨道式振荡器(orbiting shaker)上将反应混合物搅拌一夜,然后用0.50mL 30%TFA水溶液稀释,过滤,通过制备性反相HPLC分级。合并适当的级分并冻干而得0.005g,0.010mmol,5%的标题化合物。IS-MS,关于C22H28N4O2[M+H+]+计算的m/z:381.2,实测381.0。
实施例3~24
按照与实施例1a和2中描述相似的方法,将中间体10和其它胺偶联而给出实施例3~24的化合物。
实施例3
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(3-甲氨基丙基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C23H30N4O2[M+H+]+计算的m/z:395.2,实测395.0。
实施例4
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(4-甲氨基丁基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C24H32N4O2[M+H+]+计算的m/z:409.3,实测409.0。
实施例5
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(5-甲氨基戊基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C25H34N4O2[M+H+]+计算的m/z:423.3,实测423.2。
实施例6
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(6-甲氨基己基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C26H36N4O2[M+H+]+计算的m/z:437.3,实测437.2。
实施例7
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(7-甲氨基庚基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C27H38N4O2[M+H+]+计算的m/z:451.3,实测451.2。
实施例8
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(8-甲氨基辛基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C28H40N4O2[M+H+]+计算的m/z:465.3,实测465.2。
实施例9
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(9-甲氨基壬基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C29H42N4O2[M+H+]+计算的m/z:479.3,实测479.2。
实施例10
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(10-甲氨基癸基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C30H44N4O2[M+H+]+计算的m/z:493.4,实测492.8。
实施例11
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(12-甲氨基十二烷基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C32H48N4O2[M+H+]+计算的m/z:521.4,实测520.8。
实施例12
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(4-甲氨基丁-2-烯基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C24H30N4O2[M+H+]+计算的m/z:407.2,实测407.0。
实施例13
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(8-甲氨基-3,6-二氧杂辛基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C26H36N4O4[M+H+]+计算的m/z:469.3,实测469.0。
实施例14
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(11-甲氨基-3,6,9-三氧杂十一烷基)丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C28H40N4O5[M+H+]+计算的m/z:513.3,实测512.8。
实施例15
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(3-甲氨基甲基苯基-甲基)丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C28H32N4O2[M+H+]+计算的m/z:457.3,实测457.0。
实施例16
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(4-甲氨基甲基苯基-甲基)-丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C28H32N4O2[M+H+]+计算的m/z:457.3,实测457.2。
实施例17
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(3-甲氨基甲基环己基-甲基)丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C28H38N4O2[M+H+]+计算的m/z:463.3,实测463.0。
实施例18
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-[2′-甲氨基甲基联苯-2-基甲基]丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C34H36N4O2[M+H+]+计算的m/z:533.3,实测533.2。
实施例19
3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢-亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基-N-(3-[4-(3-甲氨基丙基)-哌嗪-1-基]丙基)丙酰胺,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C30H44N6O2[M+H+]+计算的m/z:521.4,实测521.2。
实施例20
3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-哌啶-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C23H27N3O2[M+H+]+计算的m/z:378.2,实测378.0。
实施例21
3-[3,5-二甲基-4-[3-氧代-3-(哌啶-4-基丙基)哌啶-1-基丙基]-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C31H42N4O2[M+H+]+计算的m/z:503.3,实测503.2。
实施例22
3-[3,5-二甲基-4-[3-氧代-3-(4-乙基)哌嗪-1-基丙基]-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C24H30N4O2[M+H+]+计算的m/z:407.2,实测407.0。
实施例23
3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-高哌嗪-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C23H28N4O2[M+H+]+计算的m/z:393.2,实测393.0。
实施例24
3-[3,5-二甲基-4-[3-氧代-3-(1,4,10-三氧杂-7,13-二氮杂环十五烷-1-基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮,三氟乙酸盐
IS-MS,关于C28H38N4O5[M+H+]+计算的m/z:511.3,实测511.0。
根据实施例1a和2的方法,还制备了下列化合物:
5-溴-3-[3,5-二甲基-4-[3-氧代-3-(4-丙-2-基)哌嗪-1-基丙基]-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮,三氟乙酸盐和
5-溴-3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-[4-丙-2-基]高哌嗪-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮,三氟乙酸盐。
生物测定
在下列测定中阐释了试验化合物抑制受体酪氨酸激酶的能力。
缩写词
HEPES 4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
EDTA 乙二胺四乙酸
PDGF 血小板衍生生长因子
PDGFR 血小板衍生生长因子受体
VEGF 管内皮生长因子
VEGFR 管内皮生长因子受体
HEK细胞 人胚胎肾细胞
Flt-3 fms相关的酪氨酸激酶3
BSA 牛血清白蛋白
AML 急性骨髓白血病
ITD 内在串联重复
MTT 3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-联苯基溴化四唑
HUVEC 人脐静脉上皮细胞
Ca2+释放测定(FLIPR测定)
生长因子与它们各自的受体的结合导致受体的自磷酸化。这是导致从内在贮藏所释放Ca2+和胞外Ca2+的流入的信号级联放大中的第一步。
胞内Ca2+的升高是通过用生长因子刺激以前在细胞中掺入荧光染料随后用荧光成像板读出器(FLIPR)估测荧光信号而量化的。能渗透细胞膜的激酶抑制剂抑制受体自磷酸化,于是,减少了或消除了Ca2+释放。
为了测定试验化合物在FLIPR测定中对VEGFR的IC50,应用了HUVECs(Walkersville,MD)。关于对PDGFR的IC50测定,应用了表达人PDGFR的HEK细胞系。在96孔板中每孔放置40~50000个细胞。将细胞温育3~4小时使它们粘附在平板上。随后,用FLIPR缓冲液(1XHBS,2mM CaCl,10mM HEPES,pH7.4,2.5mM丙磺舒,0.1% BSA)将细胞洗涤两次。第二次洗涤后,往每孔残余的50μL缓冲液中添加50μL Ca2+敏感性染料FLUO-3(FLUO-3(AM)TEF Labs,50μg于10mLFLIPR缓冲液中)。掺入细胞一小时后,将细胞洗涤两次,作为2X溶液以50μL的量向每孔50μL缓冲液中添加试验化合物。将细胞与化合物一起温育30分钟,然后,为VEGFR添加VEGF(40ng/mL,BioSourceInternational)或为PDGFR添加PDGF(40ng/mL,BioSourceInternational)。用荧光成像板读出器(FLIPR)(Molecular Devices)测定了荧光强度。
增殖和生存力测定(MTT)
突变Flt-3 ITD的抑制有望影响带有该突变的AML细胞的增殖和生存力。为了估测试验化合物的活性,用称为MV4-11的AML细胞系进行了MTT增殖和生存力测定(Roche MolecularBiochemicals,Indianapolis,IN)。MV4-11细胞表达Flt-3 ITD。以每孔处于100μL培养基中的50,000个细胞被铺板于96孔板中并与递增浓度的化合物一起温育48小时。该温育期后,添加10μL MTT标记反应物达4小时。通过存活的细胞将该MTT标记试剂代谢为甲(一种不溶性蓝色盐)。为了使甲盐溶解,添加100μL增溶溶液。将平板在37℃下温育24小时,然后,用分光光度法测定550nm处各孔的光密度。孔中溶液的光密度反映了化合物对细胞生存力的影响。免疫沉淀/Western(IP/Western)
生长因子与受体酪氨酸激酶(例如,Flt-3或PDGFR)的结合导致受体的自磷酸化。自磷酸化的抑制是使用激酶抑制剂追求的目标。通过进行IP/Western试验,可直接估测受体自磷酸化的水平。
在2.5mL培养基中将5×106个细胞(用于PDGFR的HEK PDGFR细胞系,用于c-Kit的HEK c-Kit,以及用于Flt-3的THP-1、HL-60或MV4-11)与一定浓度的试验化合物一起温育30分钟。为了刺激受体自磷酸化,添加生长因子(分别为PDGF、SCF或Flt-3配体,50ng/mL,BioSource International,Camarillo,CA)达5分钟。然后,将细胞离心,在500μL裂解缓冲液(50mM Tris pH7.4,1% NP-40,150mM NaCl,1mM EDTA,1mM Na3VO4)中裂解。将裂解液离心,往上清液中添加10μL抗各自的受体的抗体(抗-PDGFR(P20),抗-c-Kit(C-19)和抗-Flt-3(S18),Santa Cruz Biotechnology,Inc.)。用蛋白质G珠(Sigma,St.Louis,MO)离析免疫复合体并且进行了PAGE。应用抗磷酸酪氨酸残基的抗体(4G10,Upstate Biotechnology,Lake Placid,NY)进行了蛋白质印迹。相应于各种药物浓度的磷酸酪氨酸信号的强度提供了测定试验化合物抑制自磷酸化的IC50。
总体说来,发现了本文列举的化合物在上述测定中的一个或多个中表现的IC50小于10μM。
药物动力学
为了评价药物动力学,通过以1mg/kg浓度的静脉内(IV)施药,以及10mg/kg浓度的经口(PO)施药对雄性Sprague Dawley大鼠(CD品系,Charles River Laboratories,Wilmington,MA)施用试验化合物。在施药前,以及在施药后2、5、15和30分钟,1、2、4、6、8和24小时从动物采集血样。通过液相色谱-质谱(LC-MS)(MDS SCIEXAPI 4000,Applied Biosystems,Foster City,CA)测定了血浆浓度。利用WinNonlin 3.2版软件包(Pharsight,Mountain View,CA)通过非间隔法(non-compartmental methods)估测了标准药物动力学参数。以PO施药的血浆浓度比时间图中曲线下方的面积(AUC)与IV施药的相应量的比率测定了经口生物利用率。例如,通过该方法测定的3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮在大鼠中的经口生物利用率是50.6%。
对比测定结果
表1列出了本发明两种化合物,即,实施例1的化合物3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-哌嗪-1-基-丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮三氟乙酸盐和实施例22的化合物3-[3,5-二甲基-4-[3-氧代-3-(4-乙基)哌嗪-1-基丙基]-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮三氟乙酸盐的测定结果。为了对比,表1还列出了对于两种现有技术化合物,即,标记为SU6668的3-[2,4-二甲基-5-(2-氧代-1,2-二氢亚吲哚-3-基甲基)-1H-吡咯-3-基]丙酸和标记为SU5416的3-(2,3-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-二氢吲哚酮的测定结果。前一现有技术化合物的制备已在前文作为中间体9描述了。后一化合物的制备描述于Sun等,医用化学杂志(J.Med.Chem.)1998,Vol.41,No.14,pp.2588~2603。在细胞毒性测定中测试了试验化合物抑制突变型Flt-3ITD的能力。在Ca2+ FLIPR测定中测试了VEGFR和PDGFR激酶的抑制,指出的除外。如下所示,实施例1和22的化合物在Flt-3、VEGFR和PDGFR测定中显示了亚微摩尔活性。
表1
Flt-3EC50(μM) | VEGFRIC50(μM) | PDGFRIC50(μM) | |
本发明 | |||
实施例1 | 0.24 | 0.02 | 0.03# |
实施例22 | 0.22 | 0.03 | 0.09 |
对比化合物 | |||
SU6668 | 没有活性* | 没有活性** | 没有活性**# |
SU5416 | ~1-10 | 0.05 | 0.06 |
*测试的最高浓度10μm
**测试的最高浓度1μm
#免疫沉淀/Western(IP)检测
Claims (13)
1.式(I)的化合物:
其中:
(i)R1表示氢原子或(1-4C)烷基;而且R2表示式-A1-NR5R6的基,其中,R5和R6各自独立表示氢原子或(1-4C)烷基,而且A1表示(CH2)m,(CH2)n-A2-(CH2)p或(CH2CH2O)qCH2CH2,其中,m是2~10的整数,n和p各自是1~6的整数,A2是CH=CH,亚苯基,亚联苯基,亚环己基或亚哌嗪基,而且,q是1,2或3;
(ii)R1和R2一起表示-A3-NR7-A4,其中,A3和A4各自独立表示(CH2)r或(CH2CH2O)sCH2CH2,其中,r是2~6的整数,s是1,2或3,而且R7表示氢原子或(1-4C)烷基;
(iii)R1和R2与它们连接的氮原子一起表示哌啶基,该哌啶基在4位具有一个式-A5-R8的取代基,其中,A5表示(1-4C)亚烷基,而且R8表示哌啶-4-基;或者
(iv)R1和R2与它们连接的氮原子一起表示吡咯烷基,哌啶基或吗啉代基;以及
R3和R4各自独立表示氢原子,卤原子,(1-4C)烷基,(1-4C)烷氧基,未取代的或者被一个或两个独立选自卤原子、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基,式R8S(O)2NR9-的基,式R10N(R11)S(O)2-的基,式R12C(O)N(R13)-的基或式R14N(R15)C(O)-的基,其中,R8,R10,R12和R14各自独立表示(1-4C)烷基或者未取代的或被一个或两个独立选自卤原子、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基取代的苯基,而且,R9,R11,R13和R15各自独立表示氢原子或(1-4C)烷基;
或其药物上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物,其中:
(i)R1表示甲基;而且R2表示式-A1-NR5R6的基,其中,R5表示氢原子,R6表示甲基,而且A1表示(CH2)m,其中,m是2,3,4,5,6,7,8,9或10;(CH2)n-A2-(CH2)p,其中,n和p各自是1,而且,A2是CH=CH,1,3-亚苯基,1,4-亚苯基,2,2′-亚联苯基或1,3-亚环己基;(CH2)n-A2-(CH2)p,其中,n和p各自是2,而且,A2是1,4-亚哌嗪基;或者(CH2CH2O)qCH2CH2,其中,q是2或3;
(ii)R1和R2一起表示-(CH2)2-NH-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-,-(CH2)2-NH-(CH2)3-,-(CH2CH2O)2CH2CH2-NH-(CH2CH2O)CH2CH2-;或者
(iii)R1和R2与它们连接的氮原子一起表示哌啶基,该哌啶基在4位具有一个式-A5-R8的取代基,其中,A5表示亚丙基,而且R8表示哌啶-4-基。
3.权利要求1或2的化合物,其中,R3和R4各自独立表示氢原子、溴原子、CH3C(O)NH或C6H5C(O)NH。
4.权利要求1的化合物,其中,
(i)R1表示甲基,而且R2表示式-A1NHCH3的基,其中,A1表示(CH2)m,CH2CH=CHCH2,CH2-亚苯基-CH2,或CH2-亚环己基-CH2,其中,m是2~8的整数;或者
(ii)R1和R2一起表示-(CH2)2-NH-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-或-(CH2)2-NH-(CH2)3-;以及
R3和R4各自独立是氢。
5.权利要求4的化合物,其中,
(i)R1表示甲基,而且R2表示式-A1-NHCH3的基,其中,A1表示(CH2)m,CH2CH=CHCH2,或CH2-(1,4-亚苯基)-CH2,其中,m是2或3;或者
(ii)R1和R2一起表示-(CH2)2-NH-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-,-(CH2)2-N(CH2CH3)-(CH2)2-或-(CH2)2-NH-(CH2)3-。
6.权利要求1的化合物,它选自下列化合物:
3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮;
3-[3,5-二甲基-4-[3-氧代-3-(4-乙基)哌嗪-1-基丙基]-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮;
3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-高哌嗪-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮;
及其药物上可接受的盐。
7.权利要求1的化合物,它是式(Ia)的化合物:
其中,R是氢,甲基或乙基;
或其药物上可接受的盐。
8.权利要求7的化合物,它选自下列化合物:
3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮;
3-[3,5-二甲基-4-[3-氧代-3-(4-乙基)哌嗪-1-基丙基]-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮;
及其药物上可接受的盐。
9.权利要求8的化合物,它是3-[3,5-二甲基-4-(3-氧代-3-哌嗪-1-基丙基)-1H-吡咯-2-基亚甲基]-1,3-二氢吲哚-2-酮或其药物上可接受的盐。
11.一种药物组合物,它包含治疗有效量的权利要求1~9任一项的化合物,以及药物上可接受的稀释剂或载体。
12.权利要求1~9任一项的化合物在生产用来处理响应酪氨酸激酶抑制剂的状况的药物中的应用。
13.一种用于处理响应酪氨酸激酶抑制剂的状况的药物组合物,它包含权利要求1~9任一项的化合物。
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EP1576129A4 (en) * | 2002-08-09 | 2008-01-23 | Theravance Inc | ONCOKINASE FUSION POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH HYPERPROLIFERATIVE DISORDERS, NUCLEIC ACIDS ENCODING THESE POLYPEPTIDES AND METHODS OF DETECTION AND IDENTIFICATION THEREOF |
CA2541460A1 (en) * | 2003-10-24 | 2005-05-06 | Schering Aktiengesellschaft | Indolinone derivatives and their use in treating disease-states such as cancer |
US20050171182A1 (en) * | 2003-12-11 | 2005-08-04 | Roger Briesewitz | Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases |
SE0401790D0 (sv) * | 2004-07-07 | 2004-07-07 | Forskarpatent I Syd Ab | Tamoxifen response in pre- and postmenopausal breast cancer patients |
US20060281788A1 (en) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Baumann Christian A | Synergistic modulation of flt3 kinase using a flt3 inhibitor and a farnesyl transferase inhibitor |
US8071768B2 (en) | 2005-06-10 | 2011-12-06 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators |
US7825244B2 (en) | 2005-06-10 | 2010-11-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | Intermediates useful in the synthesis of alkylquinoline and alkylquinazoline kinase modulators, and related methods of synthesis |
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PT2021335E (pt) | 2006-04-20 | 2011-07-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | Compostos heterocíclicos como inibidores de c-fms quinase |
US8697716B2 (en) | 2006-04-20 | 2014-04-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Method of inhibiting C-KIT kinase |
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AU2007296740B2 (en) * | 2006-09-11 | 2012-09-27 | Curis, Inc. | Substituted 2-indolinone as PTK inhibitors containing a zinc binding moiety |
JO3240B1 (ar) | 2007-10-17 | 2018-03-08 | Janssen Pharmaceutica Nv | c-fms مثبطات كيناز |
FR2948940B1 (fr) * | 2009-08-04 | 2011-07-22 | Servier Lab | Nouveaux derives dihydroindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
EP2521782B1 (en) | 2010-01-05 | 2019-04-10 | INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale | Flt3 receptor antagonists for the treatment or the prevention of pain disorders |
AR079993A1 (es) | 2010-01-12 | 2012-03-07 | Ab Science | Derivados de azol, composiciones farmaceuticas y sus usos para tratar trastornos mediados por una sobreactividad de quinasas |
US9303046B2 (en) | 2012-08-07 | 2016-04-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Process for the preparation of heterocyclic ester derivatives |
JOP20180012A1 (ar) | 2012-08-07 | 2019-01-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | عملية السلفنة باستخدام نونافلوروبوتانيسولفونيل فلوريد |
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BR112015016282A2 (pt) | 2013-01-07 | 2017-07-11 | Arog Pharmaceuticals Inc | crenolanibe para tratamento de distúrbios proliferativos de flt3 mutado |
FR3008411B1 (fr) * | 2013-07-12 | 2015-07-03 | Servier Lab | Nouveau sel de la 3-[(3-{[4-(4-morpholinylmethyl)-1h-pyrrol-2-yl]methylene}-2-oxo-2,3-dihydro-1h-indol-5-yl)methyl]-1,3-thiazolidine-2,4-dione, sa preparation, et les formulations qui le contiennent |
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CA3024012A1 (en) | 2016-11-02 | 2018-05-11 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Crenolanib for treating flt3 mutated proliferative disorders associated mutations |
KR20200013683A (ko) | 2017-05-17 | 2020-02-07 | 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) | 오피오이드에 의한 통증 치료 개선용 flt3 저해제 |
WO2019057649A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | METHODS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ACUTE MYELOID LEUKEMIA |
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US11969420B2 (en) | 2020-10-30 | 2024-04-30 | Arog Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy of crenolanib and apoptosis pathway agents for the treatment of proliferative disorders |
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---|---|---|---|---|
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
CO4950519A1 (es) | 1997-02-13 | 2000-09-01 | Novartis Ag | Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion |
US6395734B1 (en) * | 1998-05-29 | 2002-05-28 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
AU770375B2 (en) * | 1998-12-17 | 2004-02-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 4-alkenyl (and alkynyl) oxindoles as inhibitors of cyclin-dependent kinases, in particular CDK2 |
IL143920A0 (en) | 1998-12-31 | 2002-04-21 | Sugen Inc | 3-heteroarylidenyl-2-indolinone derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
DE19924401A1 (de) | 1999-05-27 | 2000-11-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
WO2001016130A1 (de) | 1999-08-27 | 2001-03-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Substituierte indolinone als tyrosinkinase inhibitoren |
EP1222187B1 (en) | 1999-10-06 | 2004-09-22 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases |
UA75054C2 (uk) | 1999-10-13 | 2006-03-15 | Бьорінгер Інгельхайм Фарма Гмбх & Ко. Кг | Заміщені в положенні 6 індолінони, їх одержання та їх застосування як лікарського засобу |
DE19949209A1 (de) | 1999-10-13 | 2001-04-19 | Boehringer Ingelheim Pharma | In 5-Stellung substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
AU2576501A (en) | 1999-12-08 | 2001-06-18 | Advanced Medicine, Inc. | Protein kinase inhibitors |
WO2001060814A2 (en) | 2000-02-15 | 2001-08-23 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
JP2004502686A (ja) | 2000-06-30 | 2004-01-29 | スージェン・インコーポレーテッド | 4−ヘテロアリール−3−ヘテロアリーリデニル−2−インドリノンおよび蛋白質キナーゼ阻害剤としてのその使用 |
US6982266B2 (en) | 2000-08-18 | 2006-01-03 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Quinazoline derivatives as kinase inhibitors |
AR035721A1 (es) | 2000-12-20 | 2004-07-07 | Sugen Inc | Indolinonas 4-aril sustituidas; sus composiciones farmaceuticas y metodo para modular la actividad catalitica de una proteina quinasa |
EP1576129A4 (en) * | 2002-08-09 | 2008-01-23 | Theravance Inc | ONCOKINASE FUSION POLYPEPTIDES ASSOCIATED WITH HYPERPROLIFERATIVE DISORDERS, NUCLEIC ACIDS ENCODING THESE POLYPEPTIDES AND METHODS OF DETECTION AND IDENTIFICATION THEREOF |
US20050171182A1 (en) | 2003-12-11 | 2005-08-04 | Roger Briesewitz | Methods and compositions for use in the treatment of mutant receptor tyrosine kinase driven cellular proliferative diseases |
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