WO1997024334A1 - Derives du benzimidazole - Google Patents

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WO1997024334A1
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lower alkyl
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aryl
benzimidazole
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Noritsugu Yamasaki
Takafumi Imoto
Yoshiyuki Murai
Takahiro Hiramura
Teruo Oku
Kouzou Sawada
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • R 9 is an alkyl group having up to 8 carbon atoms, a halo-lower alkyl group, an aryl-lower alkyl group, a hydroxy-lower alkyl group, a tri-lower-alkylsilyl-lower alkyl group.
  • You may be.
  • R 8 may be bonded to the mother nucleus via a lower alkylene group or a lower alkenylene group.
  • R 33 is a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a (2-cyanoaryl) oxycarbonyl group, or a formula
  • Y is a carbonyl group or a lower alkylene group, and is a aryl group which may be substituted, or a lower alkyl group, an aryl group or a heterocyclic group which may be substituted with a heterocyclic group.
  • A represents a single bond or a lower alkylene group or a lower alkenylene group.
  • R 35 is a lower alkyl group
  • A means a lower alkylene group or a lower alkenylene group.
  • R 3 » are independently a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkyl group, a halo-lower alkyl group, an aryl group, an aryl lower alkyl group or an aryl lower alkyloxy group.
  • the compound of the formula (2) can be 1) reduced with reduced iron or zinc under acidic conditions or 2) reduced with a transition metal catalyst represented by palladium, platinum, ruthenium, nickel under a hydrogen atmosphere, or
  • the compound can be converted to the compound of formula (3) by a method such as 3) reduction with a transition metal catalyst represented by palladium, platinum, ruthenium, and nickel in the presence of formic acid, or 4) reduction with sodium hydridosulfite. 1) in the way In many cases, the compound of the formula (3) is cyclized in the reaction system to directly obtain the compound of the formula (4), and some compounds have the formula (4) ) Is formed.
  • the compound of the formula (3) can be produced from a carboxylic acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, a sulfonic acid or an inorganic acid.
  • a carboxylic acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, a sulfonic acid or an inorganic acid.
  • the compound of the formula (17) can be produced from the compound of the formula (16) by using a carboxylic acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or an inorganic acid.
  • a carboxylic acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acid or an inorganic acid.
  • the compound of the formula (21) is usually substituted with R 3e at the 5-position and 6-position. It is obtained as a mixture or a mixture of the 4- and 7-positions, and can be purified by means such as recrystallization, column chromatography, thin-layer chromatography, and high-performance liquid chromatography.
  • the compound of the formula (22) is 1) reduced with reduced iron or zinc under acidic conditions, or 2) a transition metal represented by palladium, platinum, ruthenium, and nickel under a hydrogen atmosphere. (3) reduction with a transition metal catalyst typified by palladium, platinum, ruthenium, and nickel in the presence of formic acid; or 4) reduction with sodium hydroxide sulfite.
  • the compound of the formula (23) is often cyclized in the reaction system to directly obtain the compound of the formula (24).
  • a compound of formula (24) is formed.
  • the compound of the formula (23) can be produced from a carboxylic acid such as acetic acid, p-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, a sulfonic acid or an inorganic acid.
  • the compound of the formula (24) can be converted from the formula (20) in the reaction formula (e) to the benzimidazole compound of the formula (25) by the method of the formula (21).
  • the compound of the formula (25) is usually obtained as a mixture of the 5-position and the 6-position or a mixture of the 4- and 7-positions at the R 3f substitution position. It can be purified by means such as recrystallization, column chromatography, thin layer chromatography, and high performance liquid chromatography.
  • the compound represented by the formula (30) can be produced by allowing titanium tetrachloride to act on the compound represented by the formula (29).
  • the compound of the formula (38) obtained by oxidizing the compound of the formula (34) is reacted with alkyl (triphenylphosphoranylidene) acetate to obtain the compound of the formula (39).
  • Add lithium hydroxide or sodium hydroxide Carboxylic acid of the formula (40) can be produced by hydrolysis with palladium or potassium hydroxide.
  • Further benzimidazole compounds can be produced by reacting the compound of the formula (35), (37) or (40) with an amine or a sulfonylamide.
  • R la , R 2a , and R have the same meanings as described above, and R represents R 4 , R
  • a halo-lower alkyl is a straight-chain or branched alkyl group having up to 8 carbon atoms, which is substituted by a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably substituted by a fluorine atom, a chlorine atom and a bromine atom. It is a linear or branched alkyl group having up to 8 carbon atoms, more preferably 1 to 3 carbon atoms.
  • the tri-lower alkylsilyl lower alkyl group is a group in which a trimethylsilyl group, a triethylsilyl group, a triprobersilyl group, or the like is bonded to the lower alkyl group.
  • Lower alkylamino groups are straight-chain and branched alkylamino groups having up to 6 carbon atoms.
  • those having 1 to 4 carbon atoms for example, methylamino group, ethylamino group, n-propylamino group, i-propylamino group, n-butylamino group, i-butylamino group, sec-butylamino group , And t-butylamino group.
  • a lower alkoxycarbonyl group is a linear or branched alkyloxycarbonyl group having up to 6 carbon atoms in the alkyl portion.
  • a 7- to 12-membered, preferably 9- or 10-membered, unsaturated fused heterocyclic group (preferably a bicyclic group) having 1 to 5 nitrogen atoms, for example, indolyl, isoindolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, quinolyl, Isoquinolyl, indazolyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridyl, tetrazoloviridazinyl (for example, tetrazolo [1,5-b] biridazinyl), dihydrotriazolopyridazinyl, etc .;
  • Suitable "amidated carboxy groups” include the following.
  • N-disubstituted rubamoyl in which the nitrogen atom is a member of a nitrogen-containing heterocycle (eg, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 1-perhydroazevinylcarbonyl, 1,1, dioxothiazolidine-ledulonyl, piperidino Carbonyl, 1-biperazinylcarbonyl, 4- (2-hydroxyethyl) -11-biperazinylcarbonyl, 4-methyl-11-biperazinylcarbonyl, carboxypyrrolidinocarbonyl, etc.), Substituted sulfonylcarbamoyl groups and the like.
  • a nitrogen-containing heterocycle eg, morpholinocarbonyl, thiomorpholinocarbonyl, 1-perhydroazevinylcarbonyl, 1,1, dioxothiazolidine-ledulonyl, piperidino Carbonyl, 1-biperazin
  • alkylsulfonyl Such as alkylsulfonyl, carbamoyl, N-alkylcarbamoyl (eg, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, etc.), lower alkoxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycalponyl, tertiary butoxycarbonyl) Etc.) such as alkoxycarbonyl, lower alkenyloxycarbonyl (eg vinyloxycarbonyl, aryl) Alkenyloxycarbonyl such as oxycarbonyl, alkenyl such as lower alkenoyl (eg, acryloyl, methacryloyl, crotonyl), cyclo (lower) alkanecarbonyl (eg cyclopropane carbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexyl). Cycloalkanecarbony
  • aromatic acyl examples include C 6—C 10 aroyl (for example, benzoyl, toluene, xyloyl, and the like), N— (C 6 -C 10) aryl rubamoyl (for example, N—phenylcarbamoyl, N— Tolyl rubamoyl, N-naphthyl carbamoyl, etc., and C6-C10 arenesulfonyl (eg, benzenesulfonyl, tosyl, etc.).
  • C 6—C 10 aroyl for example, benzoyl, toluene, xyloyl, and the like
  • N— (C 6 -C 10) aryl rubamoyl for example, N—phenylcarbamoyl, N— Tolyl rubamoyl, N-naphthyl carbamoyl, etc.
  • C6-C10 arenesulfonyl
  • the compound represented by the formula (X) include 1- (2-cyanobenzyl) -6-ethoxycarbonyl-2-I1-provenbenzimidazole and 6-ethoxycarbonyl-2-N-proville -1- (2-pyridylmethyl) benzimidazole, 6-ethoxycarbonyl-1-methyl-2-n-propylbenzimidazole, 1-n-butyl-6-ethoxycarbonyl -2-n-bromoyl Nzimidazole, 1- (biphenyl-2-ylmethyl) -6-ethoxycarbonyl-2-methylbenzimidazole, 6-ethoxycarbonyl-1- (2-methoxybenzyl) -2-methylbenzimidazole, 6 -Ethoxycarbonyl (4-methoxybenzyl) -2-methylbenzimidazole, 1- [2- (benzenesulfonylmethyl) benzyl] -6-ethoxycarbonyl-2-methylpenzimidazole, 1
  • penzimidazole derivative represented by the formula (XI II) include 1- (2-chlorobenzyl) -6-cyano-2-cyclopropylbenzimidazole and 1- (2-chlorobenzyl). ) -6-cyano-2-n- propylbenzimidazole, and the like.
  • benzimidazole derivative represented by the formula (VI) include 1- (2-chlorobenzyl) -6.
  • glycemic activity for example, glucose intolerance, diabetes (type II diabetes), diabetic complications (diabetic nephropathy). Syndrome, diabetic dementia disorder, diabetic retinopathy, etc.), insulin resistance syndrome (insulin receptor dysfunction, Rabson-Mendenhail syndrome, levulinism, Kobberling-Dunnigan syndrome, Seip syndrome, Lawrence syndrome, Cushing syndrome, Acromegaly, etc.), hyperlipidemia, atherosclerosis, cardiovascular disease (angina, heart failure, etc.), and hyperglycemia (eg, abnormal glucose metabolism such as eating disorders) ), Hypertension, and c GMP-PDE (particularly PDE-V) inhibitory action, smooth muscle relaxation action, bronchodilation action, vasodilation action, smooth muscle cell inhibitory production, allergy Production, etc., angina pectoris, hypertension, pulmonary hypertension, congestive heart failure, glomerular diseases
  • FIG. 15 is a diagram showing the chemical formulas from compound 126) to compound 131.
  • FIG. 18 is a diagram showing the chemical formulas from compound 44) to compound 149.
  • FIG. 19 shows the chemical formulas from compound 150) to compound 155.
  • FIG. 20 is a diagram showing the chemical formulas from compound 156) to compound 161.
  • FIG. 23 is a diagram showing a chemical formula from compound 174) to compound 179.
  • FIG. 26 shows the chemical formulas from compound 192) to compound 197.
  • FIG. 27 is a diagram showing the chemical formulas from compound 198) to compound 203,
  • FIG. 28 is a diagram showing the chemical formulas from compound 204) to compound 209.
  • FIG. 29 is a diagram showing a chemical formula from compound 210) to compound 215.
  • FIG. 30 shows the chemical formulas from compound 216) to compound 221.
  • FIG. 34 is a diagram showing the chemical formulas from compound 240) to compound 245,
  • FIG. 35 is a diagram showing the chemical formulas from compound 246) to compound 251.
  • FIG. 37 is a diagram showing the chemical formulas from compound 258) to compound 263,
  • FIG. 38 is a diagram showing a chemical formula from the compound (264) to the compound (269).
  • Figure 42 shows the chemical formula from compound 288) to compound (293)
  • FIG. 48 shows the chemical formulas from compound 323) to compound (328).
  • FIG. 54 is a diagram showing a chemical formula from the compound (359) to the compound (364).
  • 1,4-dioxane (30 ml) was added dropwise to a dichloromethane solution (4 ml) of titanium tetrachloride (1.70 ml), and then 3- [N- (2-cyclopentyl) acetylamino] was added.
  • a solution of 1,412-trobenzamide (2.70 g) in 1,4-dioxane (65 ml) was added dropwise. After stirring for 15 minutes, triethylamine (3.14 g) was added, and the mixture was stirred for 2 hours under ice cooling. After the completion of the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and ethyl acetate and water were added to the residue.
  • Example 6-3 1- (2,6-dichloropentyl pen) 16-ethoxycarbone Lou 2—n—Provir Benzimidazole (49) ⁇
  • 6-Carboxy 1- (2-chlorobenzyl) 12-cyclobutylvirpenzimidazole (39 Omg) is prepared by adding N, N-dimethylformamide (1 drop) to methylene chloride (10 ml). Oxalyl chloride (0.208 ml) was added dropwise to the suspension at room temperature over several minutes. After stirring at the same temperature for 2 hours, the mixture was concentrated under reduced pressure. Isopropyl ether was added to the residue to form a powder, which gave 1- (2-cyclopentyl) -16-cyclocarbene-2-cyclopropylbenzimidazol hydrochloride (60) (45 Omg). Obtained as a white powder. This product was unstable and used as a starting material for the next step without purification.
  • 6-Carboxy-11- (2-chlorobenzyl) 12_n-Propylbenzimidazole 400 mg was dissolved in methylene chloride (3 ml) to which 1 drop of N, N-dimethylformamide was added. 5. To this solution was added oxalyl chloride (28 mg). C added. After the obtained solution was stirred at room temperature for 1 hour, it was concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in methylene chloride (3 ml), and 4-dimethylaminobenzylamine hydrochloride (271 mg) and triethylamine (1 ml) were added to methylene chloride (10 ml). At room temperature.
  • 6-Carboxy 1- (2-chloro benzyl) 1-2-n-propylbenzimidazole (200 mg) and 4-aminomorpholine (124 mg) were obtained in the same manner as in Example 10 by the same method as in Example 10.
  • Benzyl) one 6-morpholino force rubamoyl 2 1 n-Provirbenzimidazole (62) (205 mg) was obtained.
  • Example 17-1 1- (2-cyclopentyl) -1-2-cyclobutyryl-6- (2-viridylcarbamoyl) benzimidazole (68)>
  • Example 17-5 1- (2-cyclobenzyl) -1-6- [N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) caprolbamoyl] -1-2- ⁇ -Probylbenzimidazole (72)>
  • Example 17-8 1- (2-cyclobenzyl) _2-n-Probyl-6-[(4-Pyridylmethyl) potumbamoyl] benzimidazole (75)>
  • Example 1 7-12; 1- (3-Methylbenzyl) -1-2-n-Provyl-6-[(2-pyridylmethyl) pothamboilyl] benzimidazole (79)>
  • 6-Carboxy-11- (2-chlorobenzyl) -12-n-propylbenzimidazole 200 mg was reconstituted in t-butyl alcohol (5 ml), and diphenylphosphoryl azide (0.19 ml) was added. And diisoprovirethylamine (0.2 lml) were added at room temperature. After refluxing the reaction mixture for 4 hours, it was separated into ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried and concentrated under reduced pressure.
  • Example 19 Synthesis of 1- (2-cyclobenzyl) -1-6-cyano 2-n-propyl penzimidazole (87)> 6- Potassium 1- (2-cyclobenzyl) 1-2-n-Provenbenzimidazole (200 mg) in tetrahydrofuran (4 ml) in 1 molar titanium tetrachloride in dichloromethane (0.14 ml) and triethyla Min (0.36 ml) was added at 0 ° C, and the mixture was stirred at 20 ° C for 2 hours. The reaction mixture was separated into ethyl acetate and water, and the organic layer was washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure.
  • Acetic anhydride (62 mg) was added to a methylene chloride (3 ml) solution of 6-amino-11- (2-chlorobenzyl) -12-n-propylbenzimidazole (15 Omg) and triethylamine (61 mg). Then, the mixture was stirred for 1 hour, washed with water, dried and evaporated under reduced pressure. The residue was crystallized from ether to give 6-acetylamino-1- (2-chlorobenzyl) -12-n-bromobenzimidazole (89) (143 mg).
  • the reaction solution was poured into a mixed solution of dilute hydrochloric acid (80 g) and ethyl acetate (80 g) and separated, and the obtained organic layer was washed with water (50 g) and concentrated under reduced pressure.
  • Production Example 2 Production of potassium salt of N-benzenesulfonyl 3-((biphenyl-4-ylmethylamino) -41-2trobenzamide>
  • N-benzenesulfonyl 3-amino-4-12-trobenzamide (10.0 g) in methanol (150 ml) was added 203 ⁇ 4 potassium hydrogen carbonate aqueous solution (56.5 g) and 4-bromomethyl bif: nil (11.5 g). The mixture was stirred at 70 ° C for 3 hours. After cooling, the precipitated crystals were separated by filtration and dried to obtain 4.27 g of potassium salt of N-benzenesulfonyl 3- (biphenyl-2-ylmethylamino) -141-trobenzamide.
  • Oxalyl chloride (1.25 g) was added to a solution of 4-acetylamino-3-nitrobenzoic acid (l.OOg) and N, N-dimethylformamide (0.20 g) in methylene chloride (15 ml) under ice-cooling. It was dropped. The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated, and diisopropyl ether was added for crystallization. The crystals were added to a solution of 2-aminomethylviridine (0.483 g) and triethylamine (0.35 g) in methylene chloride (15 ml).
  • N- (2-Pyridylmethyl) -14-acetylamino-3-aminobenzamide (0.80 g) in N, N-dimethylformamide (10 ml) solution 41-penzyloxybenzyl chloride (U.31 g) sodium bicarbonate (1.18 g) was added and was stirred for 2 hours at 90 e C.
  • 41-penzyloxybenzyl chloride (U.31 g) sodium bicarbonate (1.18 g) was added and was stirred for 2 hours at 90 e C.
  • To the reaction solution was added form and water, and the form was extracted with form. The organic layer was washed with water, concentrated, and purified by silica gel column chromatography to obtain 0.434 N- (2-pyridylmethyl) -1-acetylamino-3- (4-benzyloxybenzylamino) benzamide. g obtained.
  • N- (2-pyridylmethyl) 1-4-acetylamino-3-aminopenzamide (0.80 g) in N, N-dimethylformamide (10 ml)
  • 3,4-methylenedioxide chloride was added.
  • Cipendil (0.962 g) and sodium hydrogen carbonate (0.710 g) were added, and the mixture was stirred at 80 ° C for 4 hours.
  • To the reaction solution was added form and water, and the form was extracted with form.
  • N-benzenesulfonyl-4-acetylamino-3-amine was obtained from N-benzenesulfonyl-4-acetylamino-3-aminobenzamide (0.60 g) and 2-ditrobenzyl bromide (0.52 g). (2-Nitrobenzylamino) benzamide (0.79 g) was obtained.
  • N-benzenesulfonyl 4-acetylamino-3-amine was prepared from N-benzenesulfonyl 4-acetylamino-3 -aminobenzamide (0.60 g) and benzil bromide (0.47 g). Benzylaminobenzamide (0.38 g) was obtained.
  • N-benzenesulfonyl 4-acetylamino-3-aminobenzamide (0.60g ) And 2,4-difluorobenzyl bromide (0.656 g) and potassium hydrogen carbonate (0.423 g) in methanol (7 ml) were stirred at 60 ° C for 1 hour. The reaction mixture was concentrated, and the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: ethyl acetate / methanol 9/1) to give N-benzenesulfonyl 4-acetylamino-3- (2, 4-Difluorenediylamino) 0.370 g of penzamide was obtained.
  • N-benzenesulfonyl 4-acetylurea was obtained from N-benzenesulfonyl-4-acetylamino-13-aminopentazamide (0.50 g) and 4-trobenzyl bromide (0.436 g). Minnow 3- (4-nitrobenzylamino) benzamide (0.52 g) was obtained.
  • Acetyl chloride (13 ml) was added dropwise to a solution of ethyl 3-amino-2-nitrobenzoate (2.98 g) and N, N-dimethylaniline (20 ml) in an ice bath. Stirred at room temperature for 48 hours.
  • the reaction solution was acidified with 103 ⁇ 4 hydrochloric acid, extracted with ethyl acetate (twice), and the organic layer was washed with water (three times).
  • Hexane was added to the residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure to cause crystallization. The crystals were washed with hexane, washed with hexane, and dried to obtain 3.30 g of ethyl 3-benzoylamino-2-benzoate.
  • Example 40 Synthesis of 1-benzyl-6-ethoxycarbonyl 2-methylbenzimidazole (108)> According to the method of Production Example 14, 3-acetylamino-4-ethyl benzoate (1.OOg) and benzyl benzyl (1.02 g) were converted to 3- (N-benzylacetylamino). The ethyl benzoate was obtained. This was converted to 1-benzyl-6-ethoxycarbonyl 2-methylbenzimidazole (108) (0.71 g) by the method of Example 24 without purification.
  • 6-ethoxycarbone-2-n-pro-I-I-propyl-benzimidazole (0.045 g) was converted to 6-carboxy-2-n-propyl-1-1-i-i-propyl-benzimidazole (119) (0.045 g) was obtained.
  • Example 49 1-n-butyl-6-ethoxycarponyl-2-n-pro-bilbenzimidazole (0.81 g) was used to prepare 11-n-butyl-6-carboxy-2-n-butyl bilupenzimi. Dazole (120) (0.60 g) was obtained.
  • Example 53 Synthesis of 6-carboxy-11- (2-cyclobenzyl) -12-methylbenzimidazole (121)> Ethanol (80 ml) and a 10% aqueous solution of sodium hydroxide (37 g) were added to 1- (2-cyclopentyl) -1-6-ethoxycarbonyl-2-methylpenzimidazole (10.Og), and the mixture was refluxed for 4 hours. After cooling the reaction solution, it was adjusted to pH 6 with 103 ⁇ 4 hydrochloric acid. The precipitate was collected, washed with water, and dried under reduced pressure to obtain 6-carboxy-11- (2-chlorobenzene) -12-methylbenzimidazole (122) (8.30 g).
  • Example 56 Synthesis of 6-Carboxy-2-methyl-11- [41- (trifluoromethyl) pentyl] penzimidazole (124)> According to the method of Example 53, 6-ethoxycarbonyl 2-methyl: I- [4- (trifluoromethyl) benzyl] penzimidazole (1.22 g) was prepared from 6-carboxy-12-methyl-11- [4- (trifluoro) Romethyl) benzyl] benzimidazole
  • Example 58 1- (3-chlorobenzyl) -1 6-ethoxycarbonyl-2-n-propylbenzimidazole (0.57 g) was converted to 6-carboxy-11- (3-chlorobenzyl) 12- n-Provirbenz imidazole (127) (0.35 g) was obtained.
  • Example 5 According to the method of 3, 1- (2-cyanobenzyl) -16- (2-cyanobenzyloxycarbonyl) 1-2-methylbenzimidazole (2.04 g) was converted to 6-carboxy. There was obtained 1,1- (2-cyanobenzyl) -12-methylbenzimidazole (136) (1.14 g).
  • Example 5 According to the method of 3, 1- (biphenyl-2-ylmethyl) -1-6-ethoxycarbonyl 2-methylbenzimidazole (1.31 g) to 6-carboxy-11- (biphenyl-2-ylmethyl) One-methylbenzimidazole (137) (1.07 g) was obtained.
  • Manganese dioxide (3.46 g) was added to a solution of 1- (2-cyclobenzyl) -1-6-hydroxymethyl-2-methylbenzimidazole (3.46 g) in toluene (100 ml), and the mixture was dehydrated with a molecular sieve 4A. The toluene was heated to reflux for hours. The solid was separated by filtration and washed with black-mouthed form. The filtrate was concentrated to give 3.35 g of 1- (2-cyclobenzyl) -6-formyl-12-methylbenzimidazole.

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Description

明細書 ベンズィミダゾ一ル誘導体
本発明は、 新規なベンズイミダゾール誘導体に関し、 さらに詳しくは血糖降下 活性又は P D E 5阻害作用を有する新規なベンズィミダゾール誘導体又は医薬と して許容されるそれらの塩に関する。 また本発明は上記べンズィミダゾール誘導 体又はそれらの塩を有効成分として含有する医薬に関する。 発明の開示
本発明は、 新規なベンズィミダゾ一ル誘導体又はそれらの医薬として許容され る塩、 並びに上記ペンズィミダゾール誘導体又はそれらの医薬として許容される 塩を有効成分として含有し、 耐糖能陣害、 糖尿病 （II型糖尿病） 、 糖尿病性合併 症 （糖尿病性腎症、 糖尿病性神絰陣害、 糖尿病性網膜症等） 、 インスリン抵抗性 症候群 （インスリン受容体異常症、 Rabson-Mendenhall症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberiing - Dunnigan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cushing症候群、 先 端巨大症など） 、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭心症 、 心不全等） 、 高血糖症 （例えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴づけられるもの ) 、 もしくは高血圧症、 または狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸 球体疾患 （例えば糖尿病性糸球体硬化症など） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK50 6、 シクロスポリンなどにより誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテローム性動脈硬 化、 血管狭窄 （例えば絰皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢 性可逆性閉塞性疾患 （例えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息） ） 、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患 （例え ば過敏症腸症候群） 、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神的インポ テンスなど） 、 糖尿病合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性 糸球体硬化症、 糖尿病性皮廣障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病 性網膜症など） 、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A後の再狭窄等の予防 ·治療 剤として用いられる医薬製剤を提供することを課題とする。
本発明者らは、 次式 （I) 〜 （IV) および （VI I I) 〜 （XIV) で表されるベンズ ィミダゾ一ル誘導体又は医薬として許容されるその塩を有効成分として含有し、 耐糖能障害、 糖尿病 （II型糖尿病） 、 糖尿病性合併症 （糖尿病性腎症、 糖尿病性 神経障害、 糖尿病性網膜症等） 、 インスリン抵抗性症候群 （インスリン受容体異 常症、 Rabson-Mendenhal 1症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberling- Dimnigan症候群 、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cushing症候群、 先端巨大症など） 、 高脂質血症 、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭心症、 心不全等） 、 高血糖症 （例 えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴づけられるもの） 、 もしくは高血圧症、 また は狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患 （例えば糖尿病性糸 球体硬化症など） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK506、 シクロスポリンなどにより 誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄 （例えば絰皮性 動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患 （例えば 気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息） ） 、 アレルギー性鼻炎、 じんま 疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患 （例えば過敏症腸症候群） 、 インポ テンス （例えば器質的インポテンス、 精神的インポテンスなど） 、 糖尿病合併症 (例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿病性皮膚 障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症など） 、 腎炎、 癌悪 液質、 もしくは P C T A後の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤 を提供した。 PO 97/24334
Figure imgf000005_0001
式 （I) 中、 は水素原子、 ァリールスルホニル基、 又は低級アルキル基であ り、 該低級アルキル基は、 一個又は二個の、
ハロゲン原子、 ハロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ァリール低級アルキ ル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ハロアリール低級アルキルォキシ基、 ァ リールスルホニル低級アルキル基、 ァリールスルホニルァミノ基、 シァノアリー ル基及び複素環基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいァリール基 、 又は複素環基
で置換されていてもよい。
R 2は水素原子、 低級シクロアルキル基、 ヒ ドロキシ基、 低級アルコキシ基、 メ ルカプト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 カルボキ シ基、 ァリール基、 又は低級アルキル基であり、 該低級アルキル基はハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 クロ口カルボニル基、 ァリール基、 又は複素 璟基で置換されていてもよい。
R 3はカルボキシ基、 エステル化されたカルボキシ基、 アミ ド化されたカルポキ シ基、 アミノ基、 アミ ド基、 又はスルホニル基であり、 該ァミノ基及び該アミ ド 基はァシル基あるいはスルホニル基で置換されていてもよく、 該スルホニル基は ハロゲン原子、 アミノ基あるいはァシルァミノ基が結合したものである。 また、 R 3は低級アルキレンあるいは低級アルケニレン基を介して母核と結合していても よい。 R 4は中性の置換基である。
nは 0〜 3の整数を意味する,
Figure imgf000006_0001
式 （I I ) 中、 R 6は一個あるいは二個の、
ハロゲン原子、 ハロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリールスルホニル低級アルキル基、 ァリール スルホニルァミノ基、 ァリ一ル低級アルキル基及び複素璟基、
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいァリ一ル低級アルキル基であ 。
Rマは低級アルキル基又は低級シクロアルキル基である。
R eは力ルバモイル基であり、 該カルバモイル基は、 置換されていてもよいァリ ール基
あるいは置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよい低級アルキル基 、 ァリール基、 複素環基、 及び
R 9ヽ,
0 s 0 (l la)
(式 （l la) 中、 R 9は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリ一 ル低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 複素璟基、 又はァリール基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよ い。 ） で置換されていてもよく、 また R 8は低級アルキレン基あるいは低級アルケ 二レン基を介して母核と結合していてもよい。
R 4 ' はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0 ~ 3の整数を意味する。 n (R4，）
Figure imgf000007_0001
式 （II I) 中、 R eは一個あるいは二個の、
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニト 口基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ハロアリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリールスルホニル低級アルキル基、 ァリ一ル スルホニルァミノ基、 ァリール低級アルキル基及び複素環基、
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいァリール低級アルキル基であ る。
R 7は低級アルキル基又は低級シクロアルキル基である。
R ! ,は
H
Figure imgf000007_0002
(式 （Il ia) 中、 は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリ —ル低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級 アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基 、 複素環基又はァリール基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよ い） で表される置換基であり、 R Hは低級アルキレン基あるいは低級アルケニレ ン基を介して母核と結合していてもよい。
はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜3の整数を意味する。
Figure imgf000008_0001
式 （IV) 中、 R 1 3は一個あるいは二個のハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール 基、 ハロアリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキル基、 ァリールス ルホニル低級アルキル基、 ァリールスルホニルァミノ基又は複素璟基で置換され ていてもよいァリール低級アルキル基である。
R Hは低級アルキル基である。
R 1 5は
H
R
Figure imgf000008_0002
(式 （IVa) 中 は低級アルキル基又はァリール基である。 ） で表される置換基 2 る ο
R 4 ' はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0 ~ 3の整数である。
R 26
R 25 一 A R2 (VI I I )
0 ^
Figure imgf000009_0001
式 （VI I I) 中、 は水素原子、 ァリールスルホニル基、 又は低級アルキル基で あり、 該低級アルキル基は一個又は二個の、
ハロゲン原子、 ハロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリ一ル基、 ァリール低級アルキ ルォキシ基、 ァリールスルホニル低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ハ ロアリール低級アルキルォキシ基、 ァリールスルホニルァミノ基、 ァリールカル ボニルァミノ基、 ァリールカルボニル基、 ァリールアルケニル基、 シァノアり一 ル基及び複素環基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいァリール基 、 又は複素環基
で置換されていてもよい。
R 2は水素原子、 低級シクロアルキル基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 メルカプト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級 アルキルアミノ基、 カルボキシ基、 ァリール基、 又は低級アルキル基であり、 該 低級アルキル基はハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ハロカルボニル 基、 ァリール基、 又は複素環基で置換されていてもよい。
R 2 Sは炭素数 8までのアルキル基、 低級シクロアルキル基、 ハロ低級アルキル 基、 トリ低級アルキルシリル低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 ァリール基、 複素環基、 ァリール低級アルキ ル基、 又はヒドロキシ低級アルキル基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され ていてもよい。
R Sは水素原子又は低級アルキル基であり、 該 R 及び R が低級アルキル基 である場合、 互いに結合し環を形成していてもよい。
Yはカルボニル基又は低級アルキレン基である。
Aは単結合又は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意味する。
R はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜 3の整数を意味する。
Figure imgf000010_0001
式 （IX) 中、 は水素原子、 炭素数 7までのアルキル基、 ハロ低級アルキル 基、 ァリールスルホニル基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ハロ複素環低級アルキル基であり、 該ァリール低級アルキル基の芳香環は一個あ るいは二個の、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シァノア リール基、 アミノ基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァリール基、 ハ ロアリール基、 ァリ一ルスルホニル低級アルキル基、 ァリールスルホニルァミノ 基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルキル基、 複素環基、 ァリ ールォキシ基、 ァリールカルボニル基、 ァリールカルボニルァミノ基、 又は一個 あるいは二個のハロゲン原子で置換されたァリール低級アルキルォキシ基で置換 されていてもよい。
R 2 eは水素原子、 炭素数 7までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アル コキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アル キル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ヒド ロキシ基、 メルカブト基、 アミノ基又はカルボキシル基である。
R 2 5は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシ リル低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級ァ ルキル基、 ァリール基、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級ァ ルキル基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アル キル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよい。
R 2 6は水素原子又は低級アルキル基であり、 該 R 2 5及び R 2 6が低級アルキル基 である場合、 互いに結合し環を形成していてもよい。
Yはカルボニル基又は低級アルキレン基である。
Aは単結合又は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意味する。
R 2 9は水素原子又は低級アルキル基である。 n (R4，）
Figure imgf000011_0001
式 （X) 中、 R 3。は水素原子、 低級アルキル基、 式
CXa)
Figure imgf000011_0002
(式 （Xa) 中 R 3 1は水素原子、 シァノアリール基、 アミノ基、 低級アルコキシ基 、 ニトロ基、 Rシァノ基、 ァリール基、 ハロアリール基、 ァリ一ルスルホニル低級 アルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァ リール低級アルキル基、 複素環基、 又はァリールォキシ基である。 ） で表される 置換されていてもよいァリール低級アルキル基、 一個又は二個のハロゲン原子で 置換されていてもよいァリール低級アルキルォキシ基、 ァリールスルホニル基、 複素環低級アルキル基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ァリールカルボニル基、 ァリールアルケニル基、 又は低級アルキレンジォキシァリール基であり、 該ァリ ール低級アルキル基のアルキル部分はさらに低級アルキルで置換されていてもよ い o
R 3 2は水素原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級シクロアルキル 基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルコ キシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アルキル基又は複素環低級ァ ルキル基である。
R 33はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二ル基、 （2—シァノアリール ) ォキシカルボニル基、 又は式
Figure imgf000012_0001
(式 （Xb) 中 Yは力ルポニル基又は低級アルキレン基であり、 は置換されて いてもよいァリール基、 あるいは複素環基で置換されていてもよい低級アルキル 基、 ァリール基、 又は複素環基である。 ） で表される置換基である。
Aは単結合又は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意味する。
R 4 ' はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。 にはアルキル 基、 ァラルキル基、 アルキニル基もしくはそれらのハロゲン置換体が含まれる。 は飽和もしくは不飽和のいずれでもよく、 鎖状もしくは環状のいずれでもよ く、 場合によっては枝分かれしていてもよい。 ハロゲン置換体の場合、 ハロゲン の種類は問わず、 またその数は任意である。 nは 0〜3の整数を意味する。 従つ て、 R 4 ' が 1個、 2個、 もしくは 3個のいずれで結合していてもよく、 また結合 していなくてもよい。 また、 その結合位置は、 他の置換基に対してオルト位、 メ 夕位、 パラ位のいずれであってもよい。 ただし、 R 30が水素原子の場合 nは 0で ある、 すなわち R 4 ' は結合していない。
Figure imgf000013_0001
式 （XI ) 中、 R 3 5は水素原子、 ァリール基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキル基又はァリール低級アルキル基である。
R "はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 複素璟低級アルキルァ ミノ基又は複素環低級アルキル力ルバモイル基である。
R 3 7及び R 3 eはそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハ 口低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァリール低級アル キルォキシ基である。
Aは単結合又は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意味し、 R 35 が低級アルキル基であるとき Aは低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を意 味する。
Figure imgf000014_0001
式 （XII) 中、 及び R3»はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァリ —ル低級アルキルォキシ基である。
R 39は低級アルキル基である。
R4Qは水素原子、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルカンスルホニル基又はカルパモイル基である。
Figure imgf000014_0002
式 （XIII) 中、 R37及び R38はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級 アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァ リール低級アルキルォキシ基である。
Rマは低級アルキル基又は低級シクロアルキル基である。 W
13
Figure imgf000015_0001
式 （XIV) 中、 R 3 7及び R 3 8はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァリ —ル低級アルキルォキシ基である。
Rマは低級アルキル基又は低級シク口アルキル基である。
R は 2—ピリジルカルバモイル基、 2—カルボキシー 1—ピロリジノカルボ ニル基、 N—メチルー N— （2 -ピリジルメチル） カルパモイル基、 ホモピペリ ジノカルボニル基、 [ 2— （N—ォキソ） —ピリジルメチル] 力ルバモイル基、 4 - (ジメチルァミノ） ベンジルカルバモイル基、 ピぺロニルカルバモイル基、 N—メチル一 N— （2—ピリジル） 力ルバモイル基、 チオモルホリノカルボニル 基、 ハロスルホニル基、 アミノスルホニル基、 ァシルアミノスルホニル基、 低級 アルコキシカルボニル基、 又はカルボキシル基である。
R 2 9は水素原子又は低級アルキル基であり、 R 4 1が低級アルキルカルボニル基 又はカルボキシル基である場合は低級アルキル基である。
また、 本発明は、 上記の式 （VIII ) 〜 （XIV) で表される新規なベンスイミダゾ ール誘導体又はその塩を提供した。
本発明によって提供されるべンズイミダゾ一ル誘導体は、 以下に示す反応式 （ a) 〜 （f ) に従って製造できる。
Figure imgf000016_0001
(P) (91) (9ϋ (n)
Figure imgf000016_0002
(εϋ
3¾
Figure imgf000016_0003
8S8C0/96<ir/X3d
Figure imgf000017_0001
(18) (19) (20) (e)
Figure imgf000017_0002
Figure imgf000017_0003
(22) (23) (24) (f)
Figure imgf000017_0004
反応式中 R 〜R は前記の R Rs、 R i 3, Rl7、 R22、 R23、 R27、 Rao 又は式
Figure imgf000017_0005
(式中 R 37及び R38は前記と同様の意味を表す） で表される置換べンジル基から 選ばれる。 R2a〜R2fは前記の R2、 R7、 R14、 R 、 R28、 R32、 R3S、 又は R3»のうちから選ばれる。 置換基 R3a〜R3rは式
Figure imgf000017_0006
(式中 R25 R26 Y及び Aは前記と同様の意味を表す） で表される置換基、 前 記の R3 Re R.i. Ris. R< 9. R24. AR33 AR36 NHR40 CN又は から選ばれる。 また、 R3a Rwを規定する置換基は相互に変換可能である。 例 えば、 反応式 （g) 又は （h) に示す如くエステル化合物 （26) は酸化合物 （ 27) 又は酸ハライ ド化合物 （28) に変換可能であり、 これらにアミン類ある いはスルホンアミ ド類を作用させることにより、 目的のベンズイミダゾールを製 造することもできる。 あるいは反応式 （i) 又は （j)又は （k) 又は （1) 又 は （m) 又は （n) に示す誘導体化も可能である。 これら R3a R "の変換は反 応式 （a) ~ (f ) 中のいずれの行程で行ってもよく、 式中 Rla Rlf と R2a R 2 fの安定性あるレ、は生成物の'単離のしゃすさなどによつて選ばれる。
Figure imgf000018_0001
(反応式中 R*は低級アルキル基を表し、 R f及び R2a〜fは前記と同様の意味 を表す）
Figure imgf000018_0002
(反応式中 Z' は塩素原子あるいは臭素原子を表し、 R 〜f及び R 〜rは前記 と同様の意味を表す） a~f (i)
Figure imgf000019_0001
(反応式中 Rle~f及び R2a〜fは前記と同様の意味を表す）
Figure imgf000019_0002
(反応式中 Rla〜f及び R2a〜rは前記と同様の意味を表す）
反応式 （a) において、 式 （ 1 ) の化合物に水素化ナトリウム、 リチウムジィ ソブロビルアミ ド、 炭酸水素リチウム、 炭酸リチウム、 水酸化リチウム、 炭酸水 素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸力 リウム、 水酸化カリウムなどの塩基を作用させ、 R^Z (Zは塩素原子、 臭素原 子、 トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホ二ルォキシ基を表す） で表され る化合物を作用することにより、 式 （2) の化合物が製造できる。 式 （2) の化 合物は、 1 ) 酸性条件下で還元鉄又は亜鉛で還元するかあるいは 2) 水素雰囲気 下でパラジウム、 白金、 ルテニウム、 ニッケルで代表される遷移金属触媒で還元 するかあるいは 3) 蟻酸の存在下でパラジウム、 白金、 ルテニウム、 ニッケルで 代表される遷移金属触媒で還元するかあるいは 4) ソジゥムハイ ドロスルフアイ 卜で還元するなどの方法により、 式 （3) の化合物に変換できる。 1) の方法で は式 （3) の化合物が反応系中で環化して、 式 （4) の化合物が直接得られるこ とが多く、 また化合物によっては 1) から 4) のいずれの条件でも一部式 （4 ) の化合物が生成する。 式 （3) の化合物は酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 塩 酸、 硫酸、 リン酸などのカルボン酸、 スルホン酸あるいは無機酸により式 （4) の化合物が製造できる。
反応式 （b) において、 式 （5) の化合物は炭酸水素リチウム、 炭酸リチウム 、 水酸化リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化カリウムなどの塩基、 あるいは酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 リン酸などのカルボン酸、 スルホン酸あ るいは無機酸による加水分解あるいは加溶媒分解によって式 （6) で表される化 合物が製造できる。 式 （6) の化合物に水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロ ビルアミ ド、 炭酸水素リチウム、 炭酸リチウム、 水酸化リチウム、 炭酸水素ナト リウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸カリウム 、 水酸化カリウムなどの塩基を作用させ、 RlbZ (Zは塩素原子、 臭素原子、 ト ルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホ二ルォキシ基を表す） で表される化合 物を作用させることにより、 式 （7) の化合物が製造できる。 式 （7) の化合物 は 1)酸性条件下で還元鉄又は亜鉛で還元するかあるいは 2)水素雰囲気下でパ ラジウム、 白金、 ルテニウム、 ニッケルで代表される遷移金属触媒で還元するか あるいは 3)蟻酸の存在下でパラジウム、 白金、 ルテニウム、 ニッケルで代表さ れる遷移金属触媒で還元するかあるいは 4) ソジゥムハイ ドロスルフアイ トで還 元するなどの方法により、 式 （8) の化合物に変換できる。 式 （8) の化合物と 対応するカルボン酸あるいは酸クロリ ドあるいは酸ブロミ ドあるいは酸無水物か ら式 （9)の化合物が製造できる。
反応式 （c) において、 式 （10) の化合物と RlcNHzで表される化合物から 式 （ 11 )の化合物が製造できる。 式 （ 11 ) の化合物から式 （13) の化合物 への変換は反応式 （b) における式 （7) の化合物から式 （9) の化合物への変 換と同様である。
反応式 （d) において、 式 （14) の化合物は、 1)水素雰囲気下でパラジゥ ム、 白金、 ルテニウム、 ニッケルで代表される遷移金属触媒で還元するかあるい は 2) ソジゥムハイ ドロスルフアイ 卜で還元するなどの方法により、 式 （ 15) の化合物が製造できる。 式 （15) の化合物に炭酸水素リチウム、 炭酸リチウム 、 水酸化リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化カリウムなどの塩基及び RldZ (Zは 塩素原子、 臭素原子、 トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホニルォキシ基 を表す） で表される化合物を作用させることにより、 式 （16) の化合物が製造 できる。 式 （16) の化合物から酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 リン酸などのカルボン酸、 スルホン酸あるいは無機酸により式 （17) の化合物 が製造できる。
反応式 （e) において、 式 （18)の化合物は 1) 酸性条件下で還元鉄又は亜 鉛で還元するかあるいは 2)水素雰囲気下でパラジウム、 白金、 ルテニウム、 二 ッケルで代表される遷移金属触媒で還元するかあるいは 3)蟻酸の存在下でパラ ジゥム、 白金、 ルテニウム、 ニッケルで代表される遷移金属触媒で還元するかあ るいは 4) ソジゥムハイ ドロスルファイ トで還元するなどの方法により、 式 （1 9)の化合物に変換できる。 式 （19) の化合物と対応するカルボン酸あるいは 酸無水物あるいは酸クロリ ドあるいは酸ブロミ ドから式 （20) の化合物が製造 できる。 式 （20) の化合物に水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロビルアミ ド、 炭酸水素リチウム、 炭酸リチウム、 水酸化リチウム、 炭酸水素ナトリウム、 炭酸ナトリウム、 水酸化ナトリウム、 炭酸水素カリウム、 炭酸カリウム、 水酸化 カリウムなどの塩基を作用させ、 RleZ (Zは塩素原子、 臭素原子、 トルエンス ルホニルォキシ基、 メタンスルホ二ルォキシ基を表す） で表される化合物を作用 させることにより、 式 （21) の化合物が製造できる。
これらの方法では通常、 式 （21) の化合物は R3eの置換位置が 5位と 6位の 混合物、 あるいは 4位と 7位の混合物として得られ、 再結晶、 カラムクロマトグ ラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー等の手段によ り精製することが可能である。
反応式 （f ) において、 式 （22)の化合物は 1) 酸性条件下で還元鉄又は亜 鉛で還元するか、 あるいは 2) 水素雰囲気下でパラジウム、 白金、 ルテニウム、 ニッケルで代表される遷移金属触媒で還元するかあるいは 3)蟻酸の存在下でパ ラジウム、 白金、 ルテニウム、 ニッケルで代表される遷移金属触媒で還元するか あるいは 4) ソジゥムハイ ドロスルフアイ 卜で還元するなどの方法により、 式 （ 23) の化合物に変換できる。 1) の方法では式 （23)の化合物が反応系中で 環化して、 式 （24) の化合物が直接得られることが多く、 また化合物によって は 1) から 4)のいずれの条件でも一部式 （24) の化合物が生成する。 式 （2 3) の化合物は酢酸、 p—トルエンスルホン酸、 塩酸、 硫酸、 リン酸などのカル ボン酸、 スルホン酸あるいは無機酸により式 （24) の化合物が製造できる。 式 (24) の化合物は、 反応式 （e) における式 （20) から式 （21)の方法に より式 （25) のべンズイミダゾ一ル化合物に変換することができる。 この方法 では通常、 式 （25) の化合物は R3fの置換位置が 5位と 6位の混合物、 あるい は 4位と 7位の混合物として得られる。 再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄 層クロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー等の手段により精製するこ とが可能である。
反応式 （g) において、 式 （26)の化合物は水酸化リチウム、 水酸化ナトリ ゥム、 水酸化カリウムなどの塩基により加水分解して式 （27) の化合物が製造 できる。 式 （27)の化合物はカルボニルジイミダゾールを作用させたのち、 塩 基の存在下でアミン類あるいはスルホンアミ ド類を作用させることにより、 更な るべンズィミダゾ一ル誘導体が製造できる。
反応式 （h) において、 式 （27) の化合物は塩化チォニルあるいは臭化チォ ニルあるいは三塩化リンあるいは五塩化リンあるいはォキシ塩化リンなどにより 式 （28) で表される酸ハライ ドに変換できる。 式 （28) の化合物にアミン類 あるいはスルホンアミ ド類を反応させることにより更なるベンズィミダゾ一ル誘 導体が製造できる。
反応式 （i) において、 式 （29) の化合物に四塩化チタンを作用させること により式 (30) で表される化合物が製造できる。
反応式 （j) において、 tーブ夕ノールに代表されるアルコール類の存在下、 式 （27) の化合物とジフヱニルフォスホリルアジドに代表されるアジド類を作 用させることにより式 （31) の化合物が製造できる。 式 （31) の化合物は酸 で分解して式 （32) の化合物が得られる。 式 （32) の化合物と！ ^oZ (Zは 塩素原子あるいは臭素原子を表す） で表される化合物から式 （33) の化合物が 製造できる。
Figure imgf000023_0001
(35)
(反応式中 Re、 R 〜r及び R2e〜fは前記と同様の意味を表し、 Zは塩素原子、 臭素原子、 トルエンスルホニルォキシ基又はメタンスルホ二ルォキシ基を表す）
Figure imgf000023_0002
(37) (反応式中 Rla〜f、 R2 e〜f、 Zは前記と同様の意味を表す）
Figure imgf000024_0001
(反応式中 Rla〜r、 R2e〜r、 は前記と同様の意味を表す）
Figure imgf000024_0002
(反応式中 Rla〜 R2a〜f、 R は前記と同様の意味を表す）
反応式 （k) において、 式 （26) の化合物は還元して式 （34) の化合物に 変換できる。 さらに、 塩化チォニル、 臭化チォニル、 ォキシ塩化リン、 ォキシ臭 化リン、 三塩化リン、 五塩化リン、 塩化メタンスルホニル、 塩化トルエンスルホ ニルなどにより式 （35) で表される化合物に変換できる。
反応式 （ 1) において、 式 （35) の化合物にシアン化ナトリウムあるいはシ アン化カリウムを作用させると式 （36) の化合物が製造できる。 これを水酸化 リチウムあるいは水酸化ナトリウムあるいは水酸化力リウムで加水分解すること により式 (37) のカルボン酸が製造できる。
反応式 （m) において、 式 （34) の化合物を酸化して得られる式 （38) の 化合物にアルキル （トリフエニルフォスフオラニリデン） アセテートを作用させ て式 （39) の化合物が得られる。 これに水酸化リチウムあるいは水酸化ナトリ ゥムあるいは水酸化カリウムで加水分解することにより式 （40) のカルボン酸 が製造できる。 式 （35)、 （37) 又は （40) の化合物をァミン類又はスル ホニルアミ ド類と反応させることにより、 更なるベンズィミダゾ一ル化合物を製 造することができる。
反応式 （n) において式 （39) の化合物を水素雰囲気下あるいは蟻酸存在下 でパラジウム、 白金、 ルテニウム遷移金属触媒で還元することにより式 （41) の化合物が製造できる。
なお、
Figure imgf000025_0001
(式中 Rla〜r、 R2e〜f、 R 〜fは前記と同様の意味を表し、 R"〜fは前記の R ' 、 のうちから選ばれる）
で表される化合物は、 反応式 （a) 〜 （f ) においてそれぞれ出発原料として
R 4a
(2，)
Figure imgf000025_0002
(式中 Rla、 R2a、 R は前記と同様の意味を表し、 は前記の R4、 R
のうちから選ばれる）
R 4b
(3')
^^ HCORjb (式中 Rlb、 R2b, は前記と同様の意味を表し、 ； は前記の; 4、 R4， のうちから選ばれる）
R 4C
(4，)
Figure imgf000026_0001
(式中 Rlc、 R2c、 R3cは前記と同様の意味を表し、 は前記の R' R29のうちから選ばれる）
^ d
(5，)
Figure imgf000026_0002
(式中 Rld、 R2d、 R3dは前記と同様の意味を表し、 R<dは前記の R. R29のうちから選ばれる）
(6，）
Figure imgf000026_0003
(式中 Rle、 R2e、 R3eは前記と同様の意味を表し、 は前記の R' R29のうちから選ばれる）
R
Figure imgf000026_0004
(式中 R 、 R2f、 R3fは前記と同様の意味を表し、 は前記の R R29のうちから選ばれる） で表される化合物を用いることにより製造できる。
上記各反応の中間体はいずれも、 必要に応じて通常の合成時に用いられる精製 法、 即ち再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 高速液 体クロマトグラフィー等の手段により精製して用いることも可能である。 反応の 最終生成物である本発明の化合物は、 必要に応じて通常の有機化合物精製法、 即 ち再結晶、 カラムクロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 高速液体クロ マトグラフィ一等の手段により精製できる。 また化合物の同定は、 NMRスぺク トル分析、 マススペク トル分析、 I Rスペクトル分析、 元素分析、 融点測定等に より行われる。
本明細書の上記及び以下の記載において、 本発明がその範囲内に包含する種々 の定義の好ましい例および詳細を以下に説明する。
低級なる語は特に断りのない限り、 炭素原子数 1〜6を意味し、 低級アルキル 基の好適なものとしてはメチル基、 ェチル基、 n—プロビル基、 i一プロビル基 、 n—ブチル基、 i _ブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチ ル基、 i一ペンチル基、 s e c—ペンチル基、 t一ペンチル基、 2—メチルプチ ル基、 n—へキシル基、 1一メチルベンチル基、 2—メチルペンチル基、 3 -メ チルペンチル基、 4一メチルベンチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェチルプチ ル基、 1， 1ージメチルブチル基、 2， 2—ジメチルブチル基、 3 , 3—ジメチ ルブチル基、 および 1ーェチルー 1一メチルプロビル基などの直鎖状または分岐 状のアルキル基を挙げることができ、 好適には炭素数 1〜 3のものが挙げられる 炭素数 7までのアルキル基とはメチル基、 ェチル基、 n—プロビル基、 iープ 口ビル基、 n—ブチル基、 i一ブチル基、 s e c—ブチル基、 t—ブチル基、 n 一ペンチル基、 i一ペンチル基、 s e c—ペンチル基、 t一ペンチル基、 2—メ チルブチル基、 n—へキシル基、 1一メチルベンチル基、 2—メチルペンチル基 、 3—メチルペンチル基、 4ーメチルペンチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェ チルブチル基、 3—ェチルブチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 2、 2—ジメ チルブチル基、 3、 3—ジメチルブチル基、 1ーェチルー 1一メチルプロビル基 、 n—へプチル基、 1一メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 3—メチル へキシル基、 4一メチルへキシル基、 5—メチルへキシル基、 1一ェチルペンチ ル基、 2—ェチルペンチル基、 3—ェチルペンチル基、 4ーェチルペンチル基、 1 , 1一ジメチルペンチル基、 2 , 2—ジメチルペンチル基、 3， 3—ジメチル ペンチル基、 4 , 4—ジメチルペンチル基、 および 1一プロビルブチル基などの 直鎖状または分岐状のアルキル基である。
炭素数 8までのアルキル基とはメチル基、 ェチル基、 n—プロビル S、 iーブ 口ビル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t一ブチル基、 n 一ペンチル基、 i一ベンチル基、 s e c—ペンチル基、 t一ペンチル基、 2—メ チルブチル基、 η—へキシル基、 1—メチルペンチル基、 2—メチルペンチル基 、 3—メチルペンチル基、 4一メチルベンチル基、 1一ェチルブチル基、 2—ェ チルブチル基、 3—ェチルブチル基、 1 , 1ージメチルブチル基、 2 , 2—ジメ チルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 1ーェチルー 1一メチルプロビル基 、 η—へプチル基、 1—メチルへキシル基、 2—メチルへキシル基、 3—メチル へキシル基、 4—メチルへキシル基、 5—メチルへキシル基、 1一ェチルペンチ ル基、 2—ェチルペンチル基、 3—ェチルペンチル基、 4ーェチルペンチル基、 1 , 1一ジメチルペンチル基、 2 , 2—ジメチルペンチル基、 3 , 3—ジメチル ペンチル基、 4 , 4一ジメチルペンチル基、 1一プロビルブチル基、 η—才クチ ル基、 1—メチルヘプチル基、 2—メチルヘプチル基、 3—メチルヘプチル基、 4一メチルヘプチル基、 5—メチルへブチル基、 6—メチルヘプチル基、 1ーェ チルへキシル基、 2—ェチルへキシル基、 3—ェチルへキシル基、 4一ェチルへ キシル基、 5—ェチルへキシル基、 1 , 1ージメチルへキシル基、 2 , 2—ジメ チルへキシル基、 3 , 3—ジメチルへキシル基、 4 , 4ージメチルへキシル基、 5， 5 -ジメチルへキシル基、 1一プロビルペンチル基、 および 2—プロビルべ ンチル基などの直鎖状または分岐状のアルキル基であり、 好適には炭素数 3〜 6 のものである。
低級アルキレンとはメチレン、 エチレン、 プロピレン、 ブチレン、 ペンチレン 、 およびへキシレンなどの炭素数 6以下のアルキレンであり、 好適には炭素数 1 〜3のものであり、 低級アルケニレンとはェテニレン、 卜プロぺニレン、 2-プロ ベニレン、 卜ブテニレン、 2-ブテニレン、 3-ブテニレン、 1-ペンテ二レン、 2-ぺ ンテニレン、 3-ペンテ二レン、 4-ペンテ二レン、 卜へキセニレン、 2-へキセニレ ン、 3-へキセニレン、 4-へキセニレン、 および 5-へキセニレンなどの炭素数 6以 下のアルケニレンであり、 好適には炭素数 2〜3のものである。
ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 およびヨウ素原子であり 、 好適なものとしてはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子が挙げられる。
ハロ低級アルキルとはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 およびヨウ素原子が 置換した炭素数 8までの直鎖状または分岐状アルキル基であり、 好適にはフッ素 原子、 塩素原子、 および臭素原子が置換した炭素数 8まで、 より好適には炭素数 1〜3の直鎖状または分岐状アルキル基である。 例えば、 フルォロメチル基、 ジ フルォロメチル基、 トリフルォロメチル基、 クロロメチル基、 ジクロロメチル基 、 トリクロロメチル基、 ブロモメチル基、 ジブロモメチル基、 トリブロモメチル 基、 1一フルォロェチル基、 1一クロ口ェチル基、 1—ブロモェチル基、 2—フ ルォロェチル基、 2—クロ口ェチル基、 2—ブロモェチル基、 1， 2—ジフルォ 口ェチル基、 1， 2—ジクロ口ェチル基、 1， 2—ジブロモェチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル基、 ヘプ夕フルォロェチル基、 1一フルォロプロビル基 、 1一クロロブ口ビル基、 1一ブロモプロビル基、 2—フルォロブ口ビル基、 2 一クロロブ口ビル基、 2—ブロモプロビル基、 3—フルォロプロピル基、 3—ク ロロプロビル基、 3—ブロモプロビル基、 1， 2—ジフルォロプロビル基、 1， 2—ジクロロブ口ピル基、 1 , 2—ジブ口モブロビル基、 2， 3—ジフルォロブ 口ビル基、 2， 3—ジクロロブ口ビル基、 2， 3—ジブロモプロビル基、 3， 3 ， 3—トリフルォロプロビル基、 2 , 2 , 3， 3， 3—ペン夕フルォロブ口ビル 基、 2 _フルォロブチル基、 2—クロロブチル基、 2 -ブロモブチル基、 4 -フ ルォロブチル基、 4一クロロブチル基、 4一ブロモブチル基、 4 , 4， 4—トリ フルォロブチル基、 2， 2 , 3， 3， 4， 4 , 4一ヘプ夕フルォロブチル基、 ノ、' —フルォロブチル基、 2—フルォロペンチル基、 2—クロ口ベンチル基、 2—ブ ロモペンチル基、 5—フルォロペンチル基、 5—クロ口ペンチル基、 5—ブロモ ペンチル基、 パーフルォロペンチル基、 2—フルォ口へキシル基、 2—クロ口へ キシル基、 2—ブロモへキシル基、 6—フルォ口へキシル基、 6—クロ口へキシ ル基、 6—ブロモへキシル基、 パーフルォ口へキシル基、 2—フルォ口へプチル 基、 2—クロ口へプチル基、 2—ブロモへプチル基、 7—フルォ口へプチル基、 7—クロ口へプチル基、 7—ブロモヘプチル基、 およびパーフルォ口へプチル基 などが挙げられる。
低級アルコキシ基とは炭素数 6までの直鎖状および分岐状アルキルォキシ基で ある。 例えばメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロビルォキシ基、 i一プロビルォ キシ基、 n—ブチルォキシ基、 i一ブチルォキシ基、 s e c—ブチルォキシ基、 t -ブチルォキシ基、 n—ペンチルォキシ基、 i一ペンチルォキシ基、 s e c— ペンチルォキシ基、 t一ベンチルォキシ基、 2—メチルブトキシ基、 n—へキシ ルォキシ基、 i一へキシルォキシ基、 t—へキシルォキシ基、 s e c—へキシル ォキシ基、 2—メチルペンチルォキシ基、 3—メチルペンチルォキシ基、 1ーェ チルブチルォキシ基、 2—ェチルブチルォキシ基、 1， 1一ジメチルブチルォキ シ基、 2， 2—ジメチルブチルォキシ基、 3， 3—ジメチルブチルォキシ基、 お よび 1ーェチルー 1一メチルプロピルォキシ基などが挙げられる。 さらに好適に はメ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロビルォキシ基、 i一プロビルォキシ基、 n 一ブチルォキシ基、 i一ブチルォキシ基、 s e c—ブチルォキシ基、 および t一 ブチルォキシ基などが挙げられ、 好適には炭素数 1〜 3のものが挙げられる。
低級シク口アルキル基とは炭素数 3〜 7のシクロアルキル基であり、 好適には シクロプロビル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基、 お よびシクロへプチル基などが挙げられ、 より好適には炭素数 1〜4のもの、 シク ロブ口ビル基、 シクロブチル基が挙げられる。
低級アルコキシ低級アルキル基とは、 炭素数 8までの直鎖状および分岐状アル キルォキシ基が、 炭素数 8までの直鎖状および分岐状アルキル基に置換したもの である。 例えば、 メ トキシメチル基、 メ トキシェチル基、 メ トキシプロビル基、 メトキシブチル基、 メ トキシペンチル基、 メ 卜キシへキシル基、 メ トキシへプチ ル基、 メ トキシォクチル基、 エトキシメチル基、 エトキシェチル基、 エトキシブ チル基、 エトキシペンチル基、 エトキシへキシル基、 エトキシヘプチル基、 エト キシォクチル基、 プロビルォキシメチル基、 プロビルォキシェチル基、 プロビル ォキシプロビル基、 プロビルォキシブチル基、 プロビルォキシペンチル基、 i一 プロピルォキシメチル基、 i—プロピルォキシェチル基、 i—プロビルォキシプ 口ピル基、 i一プロビルォキシブチル基、 i—プロピルォキシペンチル、 ブチル ォキシメチル基、 ブチルォキシェチル基、 ブチルォキシプロビル基、 プチルォキ シブチル基、 i一ブチルォキシメチル基、 i一ブチルォキシェチル基、 i一プチ ルォキシプロビル基、 i一ブチルォキシブチル基、 s e c—ブチルォキシメチル 基、 s e c—ブチルォキシェチル基、 s e c—ブチルォキシプロビル基、 s e c 一ブチルォキシブチル基、 t一ブチルォキシメチル基、 t一ブチルォキシェチル 基、 t一ブチルォキシプロビル基、 t一ブチルォキシブチル基、 ペンチルォキシ メチル基、 ペンチルォキシェチル基、 ペンチルォキシプロビル基、 ペンチルォキ シブチル基、 へキシルォキシメチル基、 へキシルォキシェチル基、 およびへキシ ルォキシブロビル基などが挙げられ、 好適には炭素数 1〜 2のアルキルォキシ基 が炭素数 1〜 2のアルキル基に結合したものが挙げられる。
トリ低級アルキルシリル低級アルキル基とは、 トリメチルシリル基、 トリェチ ルシリル基、 およびトリプロビルシリル基などが前記の低級アルキル基に結合し たものである。 低級アルキルアミノ基とは炭素数 6までの直鎖状および分岐状アルキルアミノ 基である。 例えばメチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 n—プロビルアミノ基、 i 一プロビルアミノ基、 n—ブチルァミノ基、 i一プチルァミノ基、 s e c -プチ ルァミノ基、 t一プチルァミノ基、 n—ペンチルァミノ基、 i一ペンチルァミノ 基、 s e c—ペンチルァミノ基、 t一ペンチルァミノ基、 2—メチルブチルアミ ノ基、 n—へキシルァミノ基、 1 -メチルペンチルァミノ基、 2—メチルペンチ ルァミノ基、 3—メチルペンチルァミノ基、 4ーメチルペンチルァミノ基、 1 - ェチルプチルァミノ基、 2—ェチルプチルァミノ基、 3—ェチルブチルァミノ基 、 1 , 1—ジメチルブチルァミノ基、 2， 2—ジメチルブチルァミノ基、 3 , 3 ージメチルブチルァミノ基、 および 1ーェチルー 1—メチルプロビルアミノ基が 挙げられる。 さらに好適には、 炭素数 1〜4のもの、 例えばメチルァミノ基、 ェ チルァミノ基、 n—プロビルアミノ基、 i一プロビルアミノ基、 n—ブチルアミ ノ基、 i—プチルァミノ基、 s e c—プチルァミノ基、 および t -プチルァミノ 基が挙げられる。
低級アルキルチオ基とは炭素数 6までの直鎖状および分岐状アルキルチオ基で ある。 例えばメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—ブロビルチオ基、 i一プロビル チォ基、 n—プチルチオ基、 i一プチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t—ブ チルチオ基、 n—ペンチルチオ基、 i—ペンチルチオ基、 s e c—ペンチルチオ 基、 t一ペンチルチオ基、 2—メチルプチルチオ基、 n—へキシルチオ基、 i一 へキシルチオ基、 t一へキシルチオ基、 s e c—へキシルチオ基、 2—メチルぺ ンチルチオ基、 3—メチルペンチルチオ基、 1—ェチルプチルチオ基、 2 -ェチ ルブチルチオ基、 1 , 1一ジメチルブチルチオ基、 2， 2—ジメチルブチルチオ 基、 3 , 3—ジメチルブチルチオ基、 および 1ーェチルー 1一メチルプロビルチ ォ基などが挙げられる。 さらに好適にはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 n—プロ ビルチオ基、 i一プロピルチオ基、 n—プチルチオ基、 i一プチルチオ基、 s e c一プチルチオ基、 および t一プチルチオ基など、 炭素数 1〜4のものが挙げら れる。
低級アルキルチオ低級アルキル基とは、 先に規定した炭素数 6までの直鎖状お よび分岐状アルキルチオ基が、 先に規定した炭素数 6までの直鎖状および分岐状 アルキル基に置換したものである。
低級アルコキシカルボニル基とはアルキル部分の炭素数が 6までの直鎖状およ び分岐状アルキルォキシカルボニル基である。 例えばメ トキシカルボニル基、 ェ トキシカルボニル基、 n—プロビルォキシカルボニル基、 i—プロビルォキシ力 ルボニル基、 n—ブチルォキシカルポニル基、 i一ブチルォキシカルボニル基、 s e c—ブチルォキシカルボニル基、 t一ブチルォキシカルボニル基、 n—ペン チルォキシカルボニル基、 i一ペンチルォキシカルボニル基、 s e c—ペンチル ォキシカルボニル基、 t—ペンチルォキシカルボニル基、 2—メチルブチルォキ シカルボニル基、 n—へキシルォキシカルボニル基、 i一へキシルォキシカルボ ニル基、 t—へキシルォキシカルボニル基、 s e c—へキシルォキシカルボニル 基、 2—メチルペンチルォキシカルボニル基、 3—メチルペンチルォキシカルボ ニル基、 1—ェチルブチルォキシカルボニル基、 2—ェチルブチルォキシカルボ ニル基、 1 , 1ージメチルブチルォキシカルボニル基、 2 , 2—ジメチルブチル ォキシカルボニル基、 3 , 3—ジメチルブチルォキシカルボニル基、 1一ェチル 一 1—メチルプロビルォキシカルボニル基などを挙げられる。 さらに好適にはメ トキシカルポニル基、 エトキシカルボニル基、 n—プロビルォキシカルボニル基 、 i一プロビルォキシカルボニル基、 n—ブチルォキシカルボニル基、 i一プチ ルォキシカルボニル基、 s e c—ブチルォキシカルボニル基、 および t一ブチル ォキシカルボニル基など、 炭素数 1〜4のアルコキシ基が結合したカルボニル基 が挙げられる。
低級アルカノィル基とはアルキル部分の炭素数が 6までの直鎖状および分岐状 アルキルカルボニル基である。 例えばメチルカルボニル基、 ェチルカルボニル基 、 n—プロビルカルボニル基、 i—プロビルカルボニル基、 n—ブチルカルボ二 ル基、 i一ブチルカルボニル基、 s e c—ブチルカルボニル基、 t一ブチルカル ボニル基、 n—ペンチルカルボニル基、 i一ペンチルカルボニル基、 s e c—ベ ンチルカルボニル基、 t—ペンチルカルボニル基、 2—メチルブチルカルボニル 基、 n—へキシルカルボニル基、 i一へキシルカルボニル基、 t一へキシルカル ボニル基、 s e c—へキシルカルボニル基、 2—メチルペンチルカルボニル基、 3—メチルペンチルカルボニル基、 1—ェチルブチルカルポニル基、 2—ェチル ブチルカルボニル基、 1 , 1—ジメチルブチルカルボニル基、 2 , 2—ジメチル ブチルカルボニル基、 3 , 3—ジメチルブチルカルボニル基、 および 1一ェチル 一 1一メチルプロビルカルボニル基などが挙げられる。 さらに好適にはメチルカ ルボニル基、 ェチルカルボニル基、 n—プロビルカルボニル基、 i—プロビル力 ルポニル基、 n—ブチルカルボニル基、 i一ブチルカルボニル基、 s e c—ブチ ルカルボニル基、 および t一ブチルカルボニル基など、 炭素数 1〜4のアルキル 基が結合したカルポニル基が挙げられる。
低級アルカンスルホニル基とはアルキル部分の炭素数が 6までの直鎖状および 分岐状アルカンスルホニル基である。 例えばメタンスルホニル基、 ェ夕ンスルホ ニル基、 1一プロパンスルホニル基、 2—プロパンスルホニル基、 1一ブタンス ルホニル基、 2—ブタンスルホニル基、 1 , 1一ジメチルェ夕ンスルホニル基、 1 - ( 2—メチルプロパン） スルホニル基、 1一ペンタンスルホニル基、 2—べ ン夕ンスルホニル基、 3—ペンタンスルホニル基、 1— ( 3—メチルブタン） ス ルホニル基、 1 , 1ージメチルプロパンスルホニル基、 1一へキサンスルホニル 基、 2—へキサンスルホニル基、 3—へキサンスルホニル基、 1— ( 2—メチル ペンタン） スルホニル基、 1— ( 3—メチルペンタン） スルホニル基、 1— ( 4 —メチルペンタン） スルホニル基、 2—ェチルブタンスルホニル基、 3—ェチル ブタンスルホニル基、 1 , 1ージメチルブタンスルホニル基、 2 , 2 -ジメチル ブタンスルホニル基、 3， 3—ジメチルブタンスルホニル基、 1一ェチル— 1一 メチルプロパンスルホニル基などを挙げることができる。 好適には、 炭素数 1〜 4のアルキルスルホニル基が挙げられる。
ァリール基とは、 本明細書全体において炭素数 6〜 1 0のもの、 例えばフエ二 ル基、 ナフチル基等を含み、 単にナフチル基といった場合は 1一ナフチル基、 2 -ナフチル基を含む。 また、 そのベンゼン環上およびナフ夕レン環上に前記のハロ ゲン原子、 低級アルキル基、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル基などの 置換基を有していてもよい。
ァリールスルホニル基とは、 ベンゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル基、 ナフタレンスルホニル基など、 スルホニル基に前記のァリール基が結合したもの を含む。
ァリール低級アルキル基はべンジル基、 1一フエニルェチル基、 2—フエニル ェチル基、 フエニルプロビル基、 フエニルブチル基、 フエ二ルペンチル基、 フエ ニルへキシル基、 ナフチルメチル基、 ナフチルェチル基、 ナフチルプロビル基、 ナフチルブチル基、 ナフチルペンチル基、 およびナフチルへキシル基を含み、 前 記の低級アルキル基に前記のァリール基が結合したものを意味する。
ァリール低級アルキルォキシ基は、 ベンジルォキシ基、 1一フエニルェチルォ キシ基、 2—フエニルェチルォキシ基、 フエニルプロビルォキシ基、 フエニルブ チルォキシ基、 フエ二ルペンチルォキシ基、 フエニルへキシルォキシ基、 ナフチ ルメチルォキシ基、 ナフチルェチルォキシ基、 ナフチルプロビル才キシ基、 ナフ チルブチルォキシ基、 ナフチルペンチルォキシ基等を含み、 またそのベンゼン環 上およびナフ夕レン環上に置換基を有していてもよい。
ァリ一ルスルホニル低級アルキル基は、 ベンゼンスルホニルメチル基、 トルェ ンスルホニルメチル基、 ナフ夕レンスルホニルメチル基など、 前記の低級アルキ ル基に前記のァリールスルホニル基が結合したものを意味する。
ァリールスルホニルァミノ基は、 ベンゼンスルホニルァミノ基、 トルエンスル ホニルァミノ基、 ナフタレンスルホニルァミノ基など、 ァミノ基に前記のァリー ルスルホニル基が結合したものを含む。 ァリールォキシ基は、 フエノキシ基、 1—ナフ卜キシ基、 2—ナフトキシ基な ど、 酸素原子に前記のァリール基が結合したものを含む。
ァリールカルボニル基は、 フエニルカルボニル基、 ナフチルカルボニル基など 、 カルボニル基に前記のァリール基が結合したものを含む。
ァリールカルボニルァミノ基は、 フエニルカルボニルァミノ基、 ナフチルカル ボニルアミノ基など、 ァミノ基に前記のァリールカルボニル基が結合したものを 含む。
ァリール低級アルケニル基は、 フエニルェテニル基、 ナフチルェテニル基など 、 前記ァリール基で置換された炭素数 6以下のアルケニル基等を含む。
複素環基としては後記のものが挙げられ、 具体的にはビリジル基、 キノリル基 、 イソキノリル基、 チアゾリル基、 チアジアゾリル基、 ベンゾフラニル基、 ジべ ンゾフラニル基、 チアナフ夕レニル基、 1 H— 1 , 2 , 3—トリァゾリル基、 1 ， 2 , 4ートリアゾリル基、 テトラゾリル基、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル 基、 イミダゾリル基、 ビリミジニル基、 インドリル基、 ベンズイミダゾリル基等 を含み、 これらは、 例えばハロイソキノリル基、 メチルイソキノリル基のように 前記のハロゲン原子、 低級アルキル基で置換されたものも含む。
複素環低級アルキル基とは、 例えばビリジルメチル基等のように前記の複素璟 基により置換された前記の低級アルキル基を意味し、 ハロ複素環低級アルキル基 とは、 前記の複素環低級アルキル基の複素環がハロゲンで置換されたものである 複素環低級アルキルァミノ基とは、 例えばビリジルメチルァミノ基等のように 前記の複素環低級アルキル基で置換されたアミノ基を意味し、 複素環低級アルキ ルカルパモィル基とは、 例えばビリジルメチルカルバモィル基等のように前記の 複素環低級アルキル基で置換されたカルパモイル基を意味する。
また、 単にピリジル基といった場合は、 2—ピリジル基、 3—ピリジル基、 お よび 4一ピリジル基を含み、 結合位置を規定するものではない。 同様に他の複素 環基についても結合位置を規定するものではない。
低級アルキレンジォキシベンジル基とは、 メチレンジォキシベンジル基、 ェチ レンジォキシベンジル基、 およびプロビレンジォキシベンジル基などである。 好適な 「複素環基」 は、 酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子などの少なくとも 1個 の複素原子を有する飽和または不飽和の単環または多環複素璟基を意味する。 より好ましい例としては、 下記の複素環基、
一窒素原子 1ないし 5個を有する 7ないし 1 2員、 好ましくは 9または 1 0員の 不飽和縮合複素環基 （好ましくは二環基）、 たとえばィンドリル、 イソインドリ ル、 インドリジニル、 ベンズイミダゾリル、 キノリル、 イソキノリル、 インダゾ リル、 ベンゾトリァゾリル、 テトラゾロピリジル、 テトラゾロビリダジニル （た とえばテトラゾロ [ 1， 5— b ] ビリダジニルなど） 、 ジヒドロトリァゾロピリ ダジニルなど；
一硫黄原子 1ないし 3個を有する 7ないし 1 2員、 好ましくは 9または 1 0員の 不飽和縮合複素環基 （好ましくはニ璟基） またはその S , S -二酸化物、 たとえ ばジチアナフ夕レニル （たとえば 4 H— 1， 3—ジチアナフ夕レニル、 1 , 4一 ジチアナフ夕レニルなど）、 ベンゾチオフェニルまたはその S， S—二酸化物 （ たとえばベンゾ [ a ] チォフエニルまたはその S， S—二酸化物、 ベンゾ [ b ] チオフェニルまたはその S， S—二酸化物など） など；
一窒素原子 1ないし 4個を有する 3ないし 8員、 好ましくは 5または 6員の不飽 和複素単環基、 たとえばピロリル、 ピロリニル、 イミダゾリル、 ビラソ 'リル、 ビ リジルおよびその N—オキサイ ド、 ピリミジル、 ビラジニル、 ピリダジニル、 ト リアゾリル （たとえば 4 H— 1 , 2， 4一卜リアゾリル、 1 H— 1， 2 , 3—ト リアゾリル、 2 H— 1 , 2， 3—トリァゾリルなど） 、 テトラゾリル （たとえば 1 H—テトラゾリル、 2 H—テ卜ラゾリルなど） 、 ジヒドロトリアジニル （たと えば 4， 5—ジヒドロー 1， 2 , 4—トリアジニル、 2， 5—ジヒドロー 1， 2 ， 4ートリアジニルなど） など； —窒素原子 1ないし 4個を有する 3ないし 8員、 好ましくは 5または 6員の飽和 複素単環基、 たとえばァゼチジニル、 ピロリジニル、 イミダゾリジニル、 ビペリ ジニル、 ビラゾリジニル、 ビペラジニルなど；
一酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 7ないし 1 2員、 好ましくは 9または 1 0員の不飽和縮合複素環基 （好ましくは二環基） 、 たとえ ばべンゾォキサゾリル、 ベンゾォキサジァゾリルなど；
一酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、 好 ましくは 5または 6員の不飽和複素単璟基、 たとえばォキサゾリル、 イソォキサ ゾリル、 ォキサジァゾリル （たとえば 1 , 2， 4一ォキサジァゾリル、 1， 3 ,
4—ォキサジァゾリル、 1， 2， 5—ォキサジァゾリルなど）など；
—酸素原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、 好 ましくは 5または 6員の飽和複素単環基、 たとえばモルホリニルなど；
一硫黄原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 7ないし 1 2員、 好ましくは 9または 1 0員の不飽和縮合複素環基 （好ましくは二環基） 、 たとえ ば、 ベンゾチアゾリル、 ベンゾチアジアゾリルなど；
一硫黄原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、 好 ましくは 5または 6員の不飽和複素単環基、 たとえばチアゾリル、 1， 2—チア ゾリル、 チアゾリル、 チアジアゾリル （たとえば 1 , 2 , 4—チアジアゾリル、 1 , 3 , 4—チアジアゾリル、 1 , 2 , 5—チアジアゾリル、 1 , 2， 3—チア ジァゾリルなど） など；
一硫黄原子 1ないし 2個および窒素原子 1ないし 3個を有する 3ないし 8員、 好 ましくは 5または 6員の飽和複素単環基、 たとえばチアゾリジニルなど； 一硫黄原子 1個を有する 3ないし 8員、 好ましくは 5または 6員の不飽和複素単 環基、 たとえばチェニルなど；などを挙げることができる。
好適な 「エステル化されたカルボキシ基」 としては、 下記に示すものを挙げる ことができる。 エステル化されたカルボキシのエステル部分の好適な例としては、 低級アルキ ルエステル （たとえばメチルエステル、 ェチルエステル、 プロビルエステル、 ィ ソブロビルエステル、 ブチルエステル、 イソブチルエステル、 第三級ブチルエス テル、 ペンチルエステル、 へキシルエステルなど） 、 この低級アルキルエステル は適当な置換基を少なくとも 1個有していてもよく、 その例としては、 たとえば 低級アルカノィルォキシ （低級） アルキルエステル [たとえばァセトキシメチル エステル、 プロピオニルォキシメチルエステル、 ブチリルォキシメチルエステル 、 パレリルォキシメチルエステル、 ビバロイルォキシメチルエステル、 へキサノ ィルォキシメチルエステル、 1— (または 2—） ァセトキシェチルエステル、 1— (または 2—、 または 3—） ァセトキシプロビルエステル、 1— (または 2—、 または 3—、 または 4一） ァセトキシブチルエステル、 1一 （または 2—） プロ ピオニルォキシェチルエステル、 1一 （または 2—、 または 3—) ブロビォニル ォキシプロビルエステル、 1一 （または 2—） ブチリルォキシェチルエステル、 1一 （または 2—） イソプチリルォキシェチルエステル、 1一 （または 2—） ビ バロィルォキシェチルエステル、 1一 （または 2—） へキサノィルォキシェチル エステル、 イソプチリルォキシメチルエステル、 2—ェチルブチリルォキシメチ ルエステル、 3， 3—ジメチルブチリルォキシメチルエステル、 1— (または 2 一） ペン夕ノィルォキシェチルエステルなど] 、 低級アルカンスルホニル （低級 ) アルキルエステル （たとえば 2—メシルェチルエステルなど） 、 モノ （または ジまたはトリ） ハロ （低級） アルキルエステル （たとえば 2—ョ一ドエチルエス テル、 2， 2， 2—トリクロ口ェチルエステルなど） ；低級アルコキシカルボ二 ルォキシ （低級） アルキルエステル [たとえばメ トキシカルボニルォキシメチル エステル、 エトキシカルボニルォキシメチルエステル、 プロポキシカルボニルォ キシメチルエステル、 第三級ブトキシカルボニルォキシメチルエステル、 1 _ ( または 2—) メ トキシカルボニルォキシェチルエステル、 1— (または 2—） ェ トキシカルボニルォキシェチルエステル、 1一 （または 2—） イソプロポキシ力 ルボニルォキシェチルエステルなど] 、 フタリジリデン （低級） アルキルエステ ル、 または （ 5—低級アルキル— 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ルー 4ーィル ) (低級） アルキルエステル [たとえば （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジ ォキソ一ルー 4一ィル） メチルエステル、 （ 5—ェチルー 2—才キソー 1， 3— ジォキソールー 4一ィル） メチルエステル、 （ 5—プロビル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソ一ルー 4一ィル） ェチルエステルなど] ；低級アルケニルエステル (たとえばビニルエステル、 ァリルエステルなど） ；低級アルキニルエステル （ たとえばェチニルエステル、 プロビニルエステルなど） ；適当な置換基を少なく とも 1個有していてもよいアル （低級） アルキルエステル （たとえばベンジルェ ステル、 4—メ トキシベンジルエステル、 4—ニトロべンジルエステル、 フエネ チルエステル、 トリチルエステル、 ベンズヒドリルエステル、 ビス （メ 卜キシフ ェニル） メチルエステル、 3 , 4—ジメ トキシペンジルエステル、 4ーヒドロキ シー 3， 5—ジ第三級ブチルベンジルエステルなど） ；適当な置換基を少なくと も 1個有していてもよいァリールエステル （たとえばフエニルエステル、 4ーク ロロフェニルエステル、 トリルエステル、 第三級ブチルフエニルエステル、 キシ リルエステル、 メシチルエステル、 クメニルエステルなど） ； フ夕リジルエステ ル；などを挙げることができる。
このように定義される保護されたエステル化されたカルボキシの好ましい例と しては、 低級アルコキシカルボニルおよびフエニル （またはニトロフエニル） （ C 1 - C 4 ) アルコキシカルボニルを挙げることができ、 最も好ましいものとし ては、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニルおよびべンジルォキシカルボ二 ルを挙げることができる。
好適な 「アミ ド化されたカルポキシ基」 としては、 以下のものを挙げることが できる。
力ルバモイル基、
モノまたはジ低級アルキルカルパモイル基 （低級アルキル基は前記のものを挙げ ることができる） [例えばメチルカルバモイル、 ジメチルカルバモイル、 イソプ 口ピル力ルバモイル、 n—ブチルカルパモイル、 tーブチルカルバモイル、 N— メチル一 N— (ピリジルメチル） 力ルバモイル等] 、
ァリール低級アルキル力ルバモイル基 （ァリ一ル基および低級アルキル基は前記 のものを挙げることができる） [例えばべンジルカルバモイル、 3 , 4—メチレ ンジォキシベンジルカルバモイル、 ジァミノペンジルカルバモイル、 フエネチル 力ルバモイル] 、
炭素数 3〜 7のシクロ低級アルキル力ルバモイル基 （シクロ低級アルキル基は前 記のものを挙げることができる） [例えばシクロプロビル力ルバモイル、 シクロ プチルカルバモイル、 シクロペンチルカルバモイル、 シクロへキシルカルバモイ ル等] 、
ァリ一ルカルバモイル （ァリール基は前記のものを挙げることができる） [例え ばフエ二ルカルパモイル、 ナフチルカルバモイル等] 、
複素環力ルバモイル基 （複素環は前記のものを挙げることができる） [例えばチ ァゾリルカルバモイル、 チアジアゾリルカルバモイル、 ピリジルカルバモイル、 卜リアゾリルカルバモイル、 テトラゾリルカルバモイル、 N—メチル—N—ピリ ジンカルパモイル、 モルホリノ力ルバモイル等] 、
複素環低級アルキル力ルバモイル基 （複素環低級アルキル基は前記のものを挙げ ることができる） [例えばモルホリノエチルカルバモイル、 ピリジルメチルカル パモイル、 メチレンジォキシベンジルカルバモイル等] 、
窒素原子が窒素含有複素環の一員となっている N—ジ置換力ルバモイル （例えば モルホリノカルボニル、 チオモルホリノカルボニル、 1一パーヒドロアゼビニル カルボニル、 1 , 1ージォキソチアゾリジン力ルポニル、 ピペリジノカルボニル 、 1ービペラジニルカルボニル、 4— ( 2—ヒドロキシェチル） 一 1ービペラジ ニルカルボニル、 4一メチル一 1ービペラジニルカルボニル、 カルボキシピロリ ジノカルポニル等） 、 置換スルホ二ルカルパモイル基など。
また該置換スルホ二ルカルバモイル基の置換基としては、 前記の、 炭素数 8ま でのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ低 級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級アルキル基、 低級アルコキシ低級ァ ルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 複素環基、 またはァリール基等が 挙げられ、 該ァリール基は、 前記の、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級 アルキル基、 低級アルコキシ基またはニトロ基等で置換されていてもよい。 具体 的には、 ナフチルスルホニルカルパモイル、 ベンゼンスルホ二ルカルバモイル、 二卜口ベンゼンスルホ二ルカルバモイル、 トリハロベンゼンスルホ二ルカルバモ ィル、 低級アルコキシベンゼンスルホ二ルカルパモイル、 ハロベンゼンスルホ二 ルカルバモイル、 モノ又はジ低級アルキルベンゼンスルホ二ルカルバモイル、 炭 素数 1〜 8のアルキルスルホ二ルカルバモイル （ t一ブチルスルホニルカルバモ ィル、 ブチルスルホニルカルバモイル、 プロビルスルホ二ルカルバモイル、 イソ プロビルスルホ二ルカルバモイル、 メチルスルホニルカルバモイル、 ォクチルス ルホニルカルバモイル、 ペンチルスルホニルカルバモイル、 イソペンチルスルホ 二ルカルバモイル、 へキシルスルホニルカルバモイル等） 、 トリノヽロ （低級） ァ ルキルスルホニルカルバモイル、 フエニル （低級） アルキルスルホ二ルカルバモ ィル、 トリ低級アルキルスルホ二ルカルバモイル、 低級アルキルチオ低級アルキ ルスルホニルカルパモイル、 低級アルコキシ （低級） アルキルスルホ二ルカルバ モイル、 キノリルスルホ二ルカルバモイル等が挙げられる。
好適な 「ァシル基」 としては、 脂肪族ァシル、 芳香族ァシル、 複素環ァシル、 ならびに芳香族基または複素環基で置換された脂肪族ァシルであって、 カルボン 酸、 炭酸、 スルホン酸、 力ルバミン酸などから誘導されたァシルを挙げることが できる。
この脂肪族ァシルとしては、 飽和または不飽和の非環式または環式のもの、 た とえば低級アルカノィル （たとえばホルミル、 ァセチル、 プロピオニル、 ブチリ ル、 イソプチリル、 バレリル、 イソバレリル、 ビバロイル、 へキサノィルなど） などのアルカノィル、 低級アルキルスルホニル （たとえばメシル、 ェチルスルホ ニル、 プロビルスルホニル、 イソプロビルスルホニル、 プチルスルホニル、 イソ ブチルスルホニル、 ペンチルスルホニル、 へキシルスルホニルなど） などのアル キルスルホニル、 力ルバモイル、 N—アルキルカルパモイル （たとえばメチルカ ルパモイル、 ェチルカルパモイルなど） 、 低級アルコキシカルボニル （たとえば メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 プロポキシカルボニル、 ブトキシカ ルポニル、 第三級ブトキシカルボニルなど） などのアルコキシカルボニル、 低級 アルケニルォキシカルボニル （たとえばビニルォキシカルボニル、 ァリルォキシ カルボニルなど） などのアルケニルォキシ力ルポニル、 低級アルケノィル （たと えばァクリロイル、 メタァクリロイル、 クロ卜ノィルなど） などのアルケノィル 、 シクロ （低級） アルカンカルボニル （たとえばシクロプロパン力ルポニル、 シ クロベンタンカルボニル、 シクロへキサンカルボニルなど） などのシクロアルカ ンカルボニルなどを挙げることができる。
芳香族ァシルとしては、 C 6— C 1 0ァロイル （たとえばベンゾィル、 卜ルォ ィル、 キシロイルなど） 、 N— ( C 6 - C 1 0 ) ァリール力ルバモイル （たとえ ば N—フエ二ルカルバモイル、 N—トリル力ルバモイル、 N—ナフチルカルパモ ィルなど） 、 C 6— C 1 0アレーンスルホニル （たとえばベンゼンスルホニル、 トシルなど） などを挙げることができる。
複素環ァシル、 たとえば複素環カルボニル；複素環 （低級） アルカノィル （た とえば複素環ァセチル、 複素環プロパノィル、 複素環ブタノィル、 複素環ペン夕 ノィル、 複素環へキサノィルなど） ；複素環 （低級） アルケノィル （たとえば複 素環プロぺノィル、 複素環ブテノィル、 複素環ペンテノィル、 複素環へキセノィ ルなど） ；複素環グリオキシロイル；複素環スルフィニル；複素環スルホニル； などを挙げることができる。
芳香族基で置換された脂肪族ァシルとしては、 フエニル （低級） アルコキシ力 ルボニル （たとえばベンジルォキシカルボニル、 フエネチルォキシカルボニルな ど） などのァラルコキシカルボニルなどを挙げることができる。
これらのァシル基は、 1個またはそれ以上の適当な置換基、 例えばニトロなど でさらに置換されていてもよく、 そのような置換基を有する好ましいァシルとし ては、 二トロアラルコキシカルボニル （たとえばニトロペンジルォキシカルボ二 ルなど） などを挙げることができる。
本発明のベンズィミダゾール誘導体の好適な塩は、 無毒性で医薬として許容し うる慣用の塩であり、 例えばナトリウム、 カリウムなどのアルカリ金属塩、 カル シゥム、 マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、 アンモニゥム塩などの無機塩 基との塩、 及びトリェチルァミン、 ビリジン、 ビコリン、 エタノールァミン、 ト リエ夕ノールァミン、 ジシクロへキシルァミン、 Ν, Ν' -ジペンジルエチレンァミン などの有機アミン塩、 及び塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リン酸などの無機酸塩、 及 びギ酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 マレイン酸、 酒石酸などの有機カルボン酸塩 、 及びメタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 ρ—トルエンスルホン酸などの スルホン酸付加塩、 及びアルギニン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸などの塩基 性又は酸性アミノ酸といった塩基との塩又は酸付加塩が挙げられる。
本発明の化合物は 1か所以上の不斉中心を有することもあり、 それゆえ、 それ らは鏡像体またはジァステレオマ一として存在しうる。 さらに、 アルケニル基を 含有する式の若干の化合物は、 シス又はトランス異性体として存在しうる。 いず れの場合にも、 本発明はそれらの混合物及び各個の異性体をともに包含するもの である。
本発明の化合物は互変異性体の形で存在する場合もあり、 本発明はそれらの混 合物及び各個の互変異性体をともに包含するものである。
本発明の化合物及びその塩は、 溶媒和物の形をとることもありうるが、 これも 本発明の範囲に含まれる。 溶媒和物としては、 好ましくは、 水和物及びエタノー ル和物が挙げられる。 本発明の具体的な化合物としては、 式 （IX) で表されるベンズイミダゾール誘 導体では、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチル ベンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビフエニル -4-ィル メチル）-2-ェチルペンズィミダゾール、 5-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1-( 2 -クロ口ベンジル） -2-メチルベンズィミダゾール、 5-(4-クロ口ベンゼンスルホ二 ルカルバモイル） -1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチルペンズィミダゾ一ル、 1-(2-ク ロロベンジル） -2-メチル -5-(2-ナフ夕レンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダ ゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -6-メ夕ンスルホニルカルバモイル -2-メチルベン ズィミダゾール、 6-( 1-ブタンスルホ二ルカルバモイル）- 1-(2-クロ口ベンジル） - 2-メチルベンズィミダゾ一ル、 1-(2-クロ口ベンジル） - 2-メチル -6-( 1 -オクタンス ルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチル -6 -(2-プロパンスルホ二ルカルバモイル）ペンズィミダゾ一ル、 1- (ビフエニル -4-ィ ルメチル） -6-( 1-ブ夕ンスルホニルカルバモイル）-2-メチルベンズィミダゾール、 6-( 1-ブ夕ンスルホニルカルパモイル） -1-(2，4-ジクロロペンジル） -2-メチルベン ズィミダゾ一ル、 1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -6-( 1-ブタンスルホ二ルカルバモ ィル） -2-ェチルベンズィミダゾ一ル、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビ フエニル -4-ィルメチル） -2-トリフルォロメチルベンズィミダゾール、 5-ベンゼン スルホ二ルカルバモイル -1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -2-卜リフルォロメチルべ ンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -2-シクロブ口ビル- 1-(2 -フルォロベンジル）ベンズイミダゾール、 N-ベンゼンスルホニル- 3— [1-(2-クロ 口ベンジル） -2-メチルベンズイミダゾ一ル -6-ィル] アクリルアミ ド、 N-ベンゼン スルホニル -2- [1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチルベンズイミダゾ一ル -6-ィル] ァ セトアミ ド、 1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチル -6-(2-ナフ夕レンスルホニルカルバ モイル）ベンズィミダゾ一ル、 1-(2-クロ口ペンジル） -2-メチル -6-U-ナフ夕レン スルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 6-(4-クロ口ベンゼンスルホニル 力ルバモイル） -卜（2-クロ口ベンジル） -2-メチルベンズィミダゾール、 6-(3-クロ 口ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） -卜（2-クロ口ベンジル） -2-メチルベンズィミ ダゾール、 5-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -2-ベンジル -1-(2-クロ口べンジル )ベンズィミダゾ一ル、 6-ベンゼンスルホ二ルカルパモイル- 2-ベンジル- 1- (2-ク ロロベンジル）ベンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビフ ェニル -4-ィルメチル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 1- (2-クロ口ベンジル） -2- メチル -6-トリフルォロメタンスルホ二ルカルバモイルペンズィミダゾール、 6-ベ ンゼンスルホ二ルカルバモイル- 1-(2，4-ジクロロベンジル） -2-メチルベンズィミ ダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -6-(4-メ トキシベンゼンスルホ二ルカルバモイ ル） -2-メチルベンズィミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） - 2-メチル -6-( α-トル エンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 1- (2-クロ口ベンジル） -6-(2 ，5-ジメチルベンゼンスルホ二ルカルパモイル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 1 -(2-クロ口ベンジル） -2-メチル -6- (4-二トロベンゼンスルホ二ルカルバモイル）ベ ンズィミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチル -6-[4-(トリフルォロメチル )ベンゼンスルホ二ルカルバモイル]ベンズィミダゾール、 6-(2-クロ口ベンゼンス ルホニルカルパモイル） -1-(2-クロ口ペンジル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 6 -ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -2-ベンジル -1-(2， 4-ジクロロベンジル）ベンズ ィミダゾ一ル、 5-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -2-ペンジル -1-(2, 4-ジクロロ ベンジル）ベンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルパモイル- 1- (ビフェニ ル -4-ィルメチル） -2-ヒドロキシベンズィミダゾ一ル、 6-ベンゼンスルホニルカル パモイル -1- (ビフェニル -4-ィルメチル） -2-メルカブトべンズィミダゾール、 6-ベ ンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -2-メ 卜キシベンズ ィミダゾ一ル、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビフエニル -4-ィルメチル )-2-カルポキシベンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビ フェニル -4-ィルメチル） -2-メチルァミノべンズィミダゾ一ル、 2-アミノ -6-ベン ゼンスルホニルカルバモイル -1- (ビフエニル -4-ィルメチル）ベンズィミダゾール 、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビフェニル -4-ィルメチル） -2-η-プロビ ルベンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルパモイル -1- (ビフエニル -4-ィ ルメチル） -2-n-へプチルペンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルパモイ ル -1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -2-クロロメチルベンズィミダゾール、 6-ベンゼ ンスルホニルカルバモイル -1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -2-メ トキシメチルペン ズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビフヱニル -4-ィルメチ ル） -2-i-プロビルべンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルパモイル -1-( ビフェニル -4-ィルメチル） -2-メチルチオべンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ 二ルカルバモイル ビフエニル -4-ィルメチル） -2-ェチルチオべンズィミダゾー ル、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -2-n-プロ ピルチオべンズィミダゾ一ル、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビフエ二 ル -4-ィルメチル） -2-n-へキシルチオべンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホニル カルパモイル -1- (ビフ Xニル -4-ィルメチル）ベンズィミダゾ一ル、 6-ベンゼンス ルホニルカルバモイル -1-(2，4-ジフルォロベンジル） -2-メチルベンズィミダゾ一 ル、 6-ベンゼンスルホ二ルカルパモイル-卜（ビフエニル -4-ィルメチル） -2-フェニ ルペンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルパモイル -2-メチル 二卜 口ベンジル）ベンズィミダゾ一ル、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -2-メチル -1-ベンジルベンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -2-メチル - 1-(4-二ト口ベンジル）ベンズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1-(4-ペンジルォキシベンジル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 6-ベンゼンスル ホニルァミノメチル -1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチルベンズィミダゾール、 N-ベ ンゼンスルホニル -3- [ 1-(2-クロ口ペンジル） -2-メチルベンズィミダゾール -6-ィ ル] プロビオンアミ ド、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -2-メチル - 1-[4-( 1， 2, 3-チアジアゾ-ル -4-ィル）ベンジル]ベンズィミダゾ一ル、 1-(2-クロ口べンジル )-2-メチル -6-(8-キノリンスルホニルカルバモイル）ベンズィミダゾール、 6-(4- t-ブチルベンゼンスルホ二ルカルバモイル） -1-( 2-クロ口ペンジル） -2-メチルベン ズィミダゾール、 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル- 2-メチル -1-[4-(トリフル ォロメチル）ベンジル]ベンズィミダゾール、 5-ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -2-メチルベンズィミダゾール、 1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -6-( 1-ブタンスル ホニルカルパモイル） -2-メ トキシメチルベンズイミダゾ一ル、 1-(4-ベンジルォキ シベンジル） -6-( 1 -ブタンスルホ二ルカルバモイル） -2-メ トキシメチルベンズィミ ダゾール、 6- U -ブタンスルホ二ルカルバモイル） -1-(2，4-ジクロロベンジル） -2- メ トキシメチルベンズイミダゾ一ル、 1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチル -6-( 1-プロ パンスルホ二ルカルバモイル）ベンズィミダゾ一ル、 6-ェ夕ンスルホ二ルカルバモ ィル -1- (2-クロ口ベンジル） -2-メチルベンズィミダ —ル、 6- (プロパンスルタム -卜ィルカルボニル）-卜（2-クロロベンジル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 6-ベ ンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビフェニル -4-ィルメチル） -2-シクロプロピル ベンズィミグゾ一ル、 1-( 2-クロ口ベンジル） -2-メチル -6-U-ペン夕ンスルホニル 力ルバモイル）ベンズイミダゾール、 1-(2-クロ口ペンジル） - 2-メチル - 6-[ (3-メ チルブタン） スルホ二ルカルバモイル]ベンズイミダゾ一ル、 1-(2-クロ口べンジ ル） -6-U-へキサンスルホ二ルカルバモイル） -2-メチルベンズィミダゾール、 7-( 1-ブタンスルホ二ルカルバモイル） - (2，4-ジクロロベンジル） -2-メチルベンズィ ミダゾール、 1-( 2-クロ口ベンジル） - 2-メチル -6-[ 1-[3-(卜リメチルシリル）プロ パン]スルホ二ルカルバモイル]ベンズィミダゾ一ル、 4-U-ブタンスルホニルカル バモイル）-卜（2, 4-ジクロロベンジル） -2-メチルベンズィミダゾール、 1-(4-ベン ジルォキシペンジル） -6-( 1-ブ夕ンスルホニルカルバモイル） -2-メチルペンズィミ ダゾール、 6-( 1-ブタンスルホ二ルカルバモイル） -卜 [ (2 シァノビフエニル -4-ィ ル）メチル ]-2-メチルペンズィミダゾール、 6-U-エタンスルホニルカルバモイル )-1-[(2 フルォロビフエニル -4-ィル）メチル卜 2-メチルペンズィミダゾール、 6 -( 1-ブタンスルホ二ルカルバモイル） -1-[ (3-フルォロビフエニル -4-ィル）メチル ]-2-メチルベンズィミダゾール、 1 -( 2—クロ口ベンジル）一 6— [ ( 2—メ トキ シェ夕ン） スルホ二ルカルバモイル] - 2 -メチルベンズイミダゾ一ル、 1一 （2 一クロ口ペンジル） 一 6— （ 1 一へキサンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチ ルペンズイミダゾール、 1一 （2 , 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチル （ 1—ぺ ンタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール、 1 - (ビフエ二ルー 4ーィル メチル） 一 2—ェチルー 6 [ 1 - [3- (メチルチオ） プロパン] スルホ二ルカルバ モイル] ペンズイミダゾール、 1- (4-ビフエニルメチル） -2-ェチル -6- ( ペン夕 ンスルホニルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 6- ( 1-ブタンスルホニルカル パモイル） -1- (2，4-ジクロロベンジル） -2-ェチルベンズイミダゾール、 卜 (4- ビフエニルメチル） -2-ェチル -6-[ 1- (3-メチル） ブタンスルホ二ルカルバモイル ] ベンズイミダゾ一ル、 5- ( 1-ブタンスルホ二ルカルバモイル） -1- (2, 4-ジクロ 口ベンジル） -2-メチルベンズイミダゾ一ル、 卜 （4-ビフエニルメチル） -5- ( 1 - ブタンスルホ二ルカルバモイル） -2-ェチルベンズイミダゾール、 1- (4-ビフエ二 ルメチル） -2-ェチル -6- (2-メ トキシェタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズィ ミダゾ一ル、 6- ( ブタンスルホ二ルカルバモイル） -2-ェチル -1- [4- (4-フル ォロベンジルォキシ） ペンジル] ベンズイミダゾール、 6- ( 1-ブタンスルホニル カルパモィル） -卜 [4- (3，4-ジクロロベンジルォキシ） ベンジル] -2-ェチルベ ンズイミダゾール、 6- U -ブタンスルホ二ルカルバモイル） -1- [sec- (2, 4-ジク ロロフエネチル） ] -2-メチルベンズイミダソ'ール、 6- ( 1-ブタンスルホニルカル バモイル） -卜 [4- (2-ピリジル） ベンジル] -2-メチルベンズィミダゾール、 6- ( 1-ブタンスルホ二ルカルバモイル） -卜 （2, 4-ジクロロペンジル） - 2，4-ジメチ ルペンズイミダゾ一ル、 6- ( 1-ブタンスルホ二ルカルバモイル） -2-メチル -1- ( 4-フエノキシベンジル） ベンズイミダゾ一ル、 6— （ブタンスルホ二ルカルバモイ ル） 一 2—メチルー 1一 （2—ピリジルメチル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 [ (4一べ ンゾィルァミノ） ベンジル] 一 6— （1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） ー2—メ チルベンズイミダゾール、 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチル - [4- (2—フエニルェチル） ペンジル] ベンズイミダゾール、 1一 [ (4-ベン ゾィル） ベンジル] 一 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルベン ズイミダゾール、 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 「4— (2—フエ二ルェテニル） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル、 1一 （ジベンゾフラン 一 2—ィルメチル） 一6— （1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルペン ズイミダゾール、 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2， 4ージクロ 口ペンジル） 一2—ヒドロキシベンズイミダゾール、 6— （1 -ブタンスルホ二ルカ ルバモイル） 一 2—メチルー 1一 （2—キノリルメチル） ペンズイミダゾール、 及び 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 1一 [3— （4ーブロモイ ソキノリル） メチル] ベンズイミダゾ一ルなどが挙げられる。
式 （X) で表されるものとしては、 具体的には、 1-( 2-シァノベンジル） -6-エト キシカルボニル -2-I1-プロビルべンズィミダゾール、 6-ェトキシカルボニル -2-N- プロビル- 1-(2-ピリジルメチル）ベンズィミダゾ一ル、 6-ェトキシカルポニル -1- メチル -2-n-プロビルべンズィミダゾ一ル、 1-n-ブチル -6-エトキシカルボニル -2 -n-ブロビルべンズィミダゾール、 1-(ビフエ二ノレ- 4-ィルメチル） -6-ェトキシカル ボニル -2-メチルペンズイミダゾ一ル、 6-エトキシカルボニル -1- (2-メ トキシベン ジル） -2-メチルベンズィ ミダゾ一ル、 6-エトキシカルポ二ル-卜（4-メ トキシベン ジル） -2-メチルベンズィミダゾール、 1-[2- (ベンゼンスルホニルメチル）ベンジル ] -6-エトキシカルボニル -2-メチルペンズィミダゾール、 1- (2-シァノペンジル） - 6-(2-シァノベンジルォキシカルボニル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 1- (ビフ ェニル -2-ィルメチル >-6-エトキシカルボニル -2-メチルペンズィミグゾ一ル、 6- ェトキシカルボニル- 2-メチル -1-(2-ナフチルメチル）ペンズィミダゾール、 1- (ビ フエニル -4-ィルメチル） -6-ェトキシカルボニル -2-ェチルペンズィミダゾ一ル、 6-エトキシカルポニル -2-n-プロビル- 1-i-プロビルべンズィミダゾ一ル、 2-ベン ジル -6-ェ卜キシカルボニル -1-メチルベンズィミダゾール、 6-カルボキシ -1-メチ ル -2-n-プロビルべンズィミダゾ一ル、 6-カルボキシ -2-n-プロビル- 1-i-プロビル ペンズイミダゾール、 1-n-ブチル -6-カルボキシ -2-n-プロビルべンズィミダゾ一 ル、 6-カルボキシ -2-メチル -1_(2-ニトロペンジル）ベンズイミダゾール、 1- (ビフ ェニル -4-ィルメチル） -6-カルボキシ -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 6-カルボキ シ -l-( 2-メ トキシベンジル） -2-メチルベンズイミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1-(4 - メ トキシベンジル） -2-メチルベンズイミダゾール、 6-カルポキシ -2-メチル - 1-[2 - (ベンゼンスルホニルメチル）ベンジル]ペンズィミダゾール、 6-カルボキシ- 1-( 2-シァノベンジル） -2-メチルベンズィミダゾール、 6-カルポキシ -1- (ビフエニル -2-ィルメチル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 6-カルボキシ -2-メチル -1-(2-ナ フチルメチル）ベンズィミダゾール、 1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -6-カルボキシ -2-ェチルベンズィミダゾ一ル、 5-カルボキシ -2-メチル -1-(2-二ト口ベンジル）ベ ンズィミダゾール、 卜（ビフエニル -4-ィルメチル） -6-カルボキシ -2-トリフルォロ メチルベンズィミダゾ一ル、 1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -5-カルポキシ -2-トリ フルォロメチルベンズィミダゾール、 5 -ェトキシカルボニル -2-メチルベンズィ ミダゾ一ル、 2-ペンジル- 5 -エトキシカルボニルベンズイミダゾール、 6-エトキシ カルボニル -2-メチル -1-(2-二ト口ベンジル）ベンズィミダゾ一ル、 5-ェトキシカ ルボニル -2-メチル -1-(2-二ト口ベンジル）ベンズィミダゾール、 5-エトキシカル ボニル -2-トリフルォロメチルベンズィミダゾ一ル、 1- (ビフエニル -4-ィルメチル )-6-ェトキシカルポニル -2-卜リフルォロメチルペンズィミダプール、 1- (ビフエ ニル -4-ィルメチル） -5-ェトキシカルボニル -2-卜リフルォロメチルベンズィミダ ゾ一ル、 1 -メチル -2-n-プロビル- 6- [ ( 2-ピリジルメチル）カルパモイル]ベンズィ ミダゾール、 2-n-ブロビル- 1-i-ブロビル- 6-[ (2-ビリジルメチル）力ルバモイル] ペンズィミダゾール、 1-n-ブチル -2-n-プロビル- 6-[(2-ピリジルメチル）カルパモ ィル]ベンズィミダゾ一ル、 2-ベンジル -1-メチル -6-[ (2 -ピリジルメチル）力ルバ モイル]ベンズイミダゾ一ル、 1- (2-メ トキシベンジル） -2-メチル -6-[ (2-ピリジル メチル）力ルバモイル]ベンズイミダゾール、 1-(4-メ トキシベンジル） -2-メチル- 6-[ (2-ピリジルメチル）カルパモイル]ベンズィミダゾール、 卜 [2- (ベンゼンスル ホニルメチル）ベンジル] -2-メチル -6-[ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズ ィミダゾ一ル、 1-(2-シァノベンジル） - 2-メチル -6-[ ( 2-ピリジルメチル）カルバモ ィル]ベンズィミダゾ一ル、 1- (ビフエニル -2-ィルメチル） -2-メチル _6-[(2 -ピリ ジルメチル）カルパモイル]ペンズィミダゾ一ル、 2-メチル -1-(2-ナフチルメチル )-6-[(2-ビリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾール、 1- (ビフエニル -4- ィルメチル） -2-ェチル -6-[(2-ピリジルメチル）カルパモイル]ペンズィミダゾ一ル 、 2-メチル -1-(2-二ト口ベンジル） -6-[(2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズ ィミダゾール、 2-メチル -1-(2-ニトロベンジル） -5- [(2-ピリジルメチル）カルバモ ィル]ペンズィミダゾール、 卜（ビフエニル -4-ィルメチル） -2-メチル -6-[(2-ピリ ジルメチル）カルパモイル]ベンズィミダゾ一ル、 1-(4-ベンジルォキシベンジル） -2-メチル - 6-[(2-ビリジルメチル）カルパモイル]ベンズィミダゾール、 2-メチル -1-(3，4-メチレンジォキシベンジル） -6- [(2-ビリジルメチル）力ルバモイル]ベン ズィミダゾ一ル、 2-メチル -6-[(2-ビリジルメチル）力ルバモイル] -I- f4-(l，2，3- チアジアゾ-ル -4-ィル）ベンジル]ベンズイミダゾール、 2-メチル -5- [(2-ピリジ ルメチル）力ルバモイル] ベンズイミダゾール、 ；!-ベンゼンスルホニル -2-メチル -6-[(2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾール、 1-ベンゼンスルホ二 ル- 2-メチル -5-[(2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾ一ル、 2-メチ ル -1-(4-二トロベンジル） -6-[(2-ビリジルメチル）カルパモイル]ベンズィミダゾ ール、 2-メチル -1-(4-二トロベンジル） -5- [(2-ビリジルメチル）力ルバモイル]ベ ンズィミダゾール、 2-メチル -1-(2-フヱニルェチル） -6-[(2-ピリジルメチル）カル パモイル]ベンズィミダゾール、 2-メチル -1-(2-フエニルェチル） -5-[(2-ピリジル メチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾ一ル、 1-(4-ァミノペンジル） -2-メチル -6- [(2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾール、 1-(4-アミノベンジル） -2-メチル -5-[(2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾール、 [4- (ベ ンゼンスルホニルァミノ >ペンジル] -2-メチル -6-[(2-ピリジルメチル）カルパモイ ル]ペンズイミダゾ一ル、 1- (ビフエニル- 4-ィルメチル） -2-メチル -6- [ (2-ビ リジルメチル） アミノメチル] ベンズイミダゾール、 2-ペンジル -6-カルボキシ- 卜メチルベンズィミダゾール、 4-ェトキシカルボニル -2-メチルペンズィミグゾ一 ル、 1-(4-ベンジルォキシベンジル） -6 -エトキシカルボニル -2-メチルペンズィミ ダゾール、 1-(4-ベンジルォキシベンジル） -6-カルボキシ -2-メチルベンズィミダ ゾール、 6-エトキシカルボニル -1-[ (2，-シァノビフヱニル -4-ィル）メチル ]-2-メ チルペンズィミダゾール、 6-カルボキシ -1-[(2，-シァノビフエ二ル -4-ィル）メチ ル] -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 6-エトキシカルボニル -1- [(2，-フルォロビフ ェニル -4-ィル）メチル ]-2-メチルベンズィミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1-[ (2，-フ ルォロビフエニル -4-ィル）メチル ]-2-メチルベンズィミダゾール、 6-エトキシカ ルポニル -1-[ ( 3-フルォロビフエニル -4-ィル）メチル ]-2-メチルペンズィミダゾ一 ル、 6-カルポキシ -1-[ (3-フルォロビフエニル -4-ィル）メチル ]-2-メチルベンズィ ミダゾ一ル、 1- (4-ビフエニルメチル） -5-エトキシカルボニル -2-ェチルペンズ イミダゾール、 1- (4 -ビフエニルメチル） -5-カルポキシ -2-ェチルベンズィミダ ゾール、 6-エトキシカルボニル -2-ェチル -1- [4- (4-フルォロベンジルォキシ） ベンジル] ベンズィミダゾ一ル、 6-力ルポキシ- 2-ェチル -1- [4- (4-フルォ口べ ンジルォキシ） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル、 1- [4- (3,4-ジクロロべンジル ォキシ） ペンジル] -6-エトキシカルボニル -2-ェチルペンズイミダゾール、 6-力 ルポキシ -1- [4- (3，4-ジクロロベンジルォキシ） ベンジル] -2-ェチルベンズィ ミダゾ一ル、 卜 （4-ビフエニルメチル） -6- (n-プチルカルバモイル） -2-ェチル ベンズイミダゾール、 卜 （4-ビフエニルメチル） -2-ェチル -6- (チアゾール -2-ィ ルカルバモイル） ベンズイミダゾール、 1- (4-ビフエニルメチル） -2-ェチル -6- (2-ビリジルカルバモイル） ベンズイミダゾール、 [sec- (2, 4-ジクロロフエ ネチル） ] -6-エトキシカルボニル -2-メチルベンズイミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1- [sec- (2, 4-ジクロロフヱネチル） ] -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 1- (4- ビフエニルメチル） -2-ェチル -6- (フエ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール 、 1- (4-ビフエ二ルメチル） -2-ェチル -6- (1,3,4-チアジアゾール -2-ィルカルバ モイル） ベンズイミダゾール、 1- (4-ビフエニルメチル） -2-ェチル -6- (テトラ ゾール -5-ィルカルバモイル） ベンズイミダゾール、 1- (4-ビフエニルメチル） - 2-ェチル -6- ( 1，3，4-トリァゾール -3-ィルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル、 1- (4-ビフエニルメチル） -2-ェチル- ( 1 , 3，4-トリァゾ一ル -2-ィルカルバモイル ) ベンズイミダゾール、 （4-ビフエニルメチル） -2-ェチル -6- (3-ビリジルカ ルバモイル） ベンズイミダゾール、 1- (4-ビフエニルメチル） -2-ェチル -6- (4- ビリジルカルバモイル） ベンズイミダゾール、 1 - (2, 4-ジクロロペンジル） -2, 4 ，-ジメチル -6-メ トキシカルポニルベンズイミダゾール、 6-カルボキシ -1- (2, 4- ジクロロベンジル） -2，4，-ジメチルペンズイミダゾ一ル、 6-エトキシカルボニル -2-メチル -1- (4-フエノキシベンジル） ベンズイミダゾール、 6-カルボキシ- 2-メ チル-卜 （4-フエノキシベンジル） ベンズイミダ V—ル、 6—エトキシカルボニル 一 2—メチルー 1一 （2—ピリジルメチル） ベンズイミダゾール、 6—力ルポキシ一
2—メチルー 1一 （2—ピリジルメチル） ベンズイミダゾ一ル、 6—エトキシカルボ 二ルー 2—メチルー 1一 （4—ニトロベンジル） ベンズイミダゾ一ル、 1一 （4一アミ ノベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール、 1一 [ ( 4一べンゾィルァミノ） ベンジル] 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズィ ミダゾ一ル、 1一 [ (4一べンゾィルァミノ） ベンジル] 一 6—カルボキシー 2—メ チルベンズイミダゾ一ル、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチル—1一 [4一 （2—フ ェニルェテニル） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル、 6—エトキシカルボ二ルー 2— メチルー 1一 [4一 （2—フエニルェチル） ペンジル] 一べンズイミダゾール、 6— カルボキシー2—メチルー 1一 [4一 （2—フエニルェチル） ベンジル] 一べンズィ ミダゾ一ル、 1一 [ (4一べンゾィル） ペンジル] ー6—エトキシカルボ二ルー 2— メチルペンズイミダゾ一ル、 1一 [ (4一べンゾィル） ベンジル] 一 6—力ルポキシ 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル、 6—カルボキシー 2—メチル— [4一 （2—フエ二 ルェテニル） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル、 1— (ジベンゾフラン一 2—ィルメ チル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール、 6—力ルポキシ - 1 - (ジベンゾフラン一 2—ィルメチル） ー2—メチルベンズイミダゾール、 6— エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 （2—キノリルメチル） ベンズイミダゾール 、 6—カルボキシー 2—メチルー （2—キノリルメチル） ベンズイミダゾール、 1一 (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—ヒドロキシー 6—エトキシカルボニルベンズィ ミダゾ一ル、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 [3— （4一ブロモイソキノ リル） メチル] ベンズイミダゾ一ル、 及び 6—カルボキシ一 2—メチルー [3— （4 一ブロモイソキノリル） メチル] ペンズイミダゾールなどが挙げられる。
式 （XI) で表されるベンズイミダゾール誘導体の具体例としては、 1-(2-クロ口 ベンジル） -6-ェトキシカルボニル -2-フエニルベンズィミグゾール、 2-ペンジル-
5-カルボキシ -1-(2-クロ口ベンジル）ベンズィミダゾール、 2-ベンジル -6-カルボ キシ - 1 - ( 2-クロ口ベンジル）ペンズイミダゾ一ル、 2-ベンジル -5-カルポキシ - 1 - ( 2,4-ジクロロペンジル）ペンズィミダゾ一ル、 2-ベンジル -6-カルボキシ -1-(2，4- ジクロロベンジル）ベンズィミダゾール、 2-ベンジル -1- (2-クロ口ベンジル） -6-ェ トキシカルボニルベンズィミダゾール、 2-ベンジル -1-(2-クロ口ベンジル） -5-ェ トキシカルボニルベンズィミダゾ一ル、 2-ペンジル -1-(2，4-ジクロロベンジル） -
6-エトキシカルボニルベンズィミダゾ一ル、 2-ベンジル -1-(2,4-ジクロロべンジ ル） -5-エトキシカルボ二ルペンズィミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） - 2-メチル ベンズィミダゾ一ル -6-酢酸、 1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチルペンズィミダゾ一 ル -6-アクリル酸メチル、 1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチルペンズィミダゾ一ル -6 -ァクリル酸、 1-(2-クロ口ベンジル） -6-[2- (ピリジルメチル）力ルバモイル]ベン ズイミダゾール、 1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -6-エトキシカルボニル -2-メ トキ シメチルベンズィミダゾール、 1- (ビフエニル -4-ィルメチル） -6-カルボキシ -2-メ 卜キシメチルベンズィミダゾール、 1- (4-ベンジルォキシベンジル） -6-エトキシカ ルボニル -2-メ トキシメチルペンズイミグゾ一ル、 1- (4-ベンジルォキシベンジル )-6-カルボキシ -2-メ トキシメチルベンズイミダゾ一ル、 1-(2,4-ジクロロべンジ ル） -6-ェ卜キシカルボニル -2-メ トキシメチルペンズィミダゾ一ル及び 6-カルボキ シ -1-(2,4-ジクロロベンジル） -2-メ トキシメチルベンズィミダゾールなどが挙げ られる。
式 （XI I) で表されるベンズイミダゾ一ル誘導体の具体例としては、 6-t-ブトキ シカルボニルアミノ-卜（2-クロ口ベンジル） -2-n-プロビルべンズィミダゾ一ル 、 1-(2-クロ口ベンジル） -6-メシルァミノ- 2-n-プロビルべンズイミダゾール、 6- ァセチルァミノ- 1- ( 2-クロ口ベンジル） -2- n-プロビルべンズィミダゾール、 6-ァ ミノ-卜（2-クロ口ベンジル） -2-n-プロビルべンズィミダソ'一ル、 卜（2-クロ口ベン ジル） -2-n-プロビル- 6-ゥレイ ドベンズイミダゾ一ル、 6-t-ブトキシカルボニルァ ミノ -1-(2-クロ口ペンジル） -2-メチルベンズィミダゾール、 6-ァミノ- 1-(2-クロ 口ペンジル） -2-メチルベンズィミダゾール及び 6- ( 1-ブタンスルホニルァミノ）-1 -( 2-クロ口ベンジル） -2-メチルベンズイミダゾ-ルなどが挙げられる。
式 （XI I I ) で表されるペンズイミダゾ一ル誘導体の具体例としては、 1-(2-クロ 口ベンジル） -6-シァノ -2-シクロプロビルべンズィミダゾール、 1- ( 2-クロ口ベン ジル） -6-シァノ -2- n-プロビルべンズイミダソ'ールなどが挙げられ、 式 （VI ) で表 されるベンズィミダゾ一ル誘導体の具体例としては、 1-(2-クロ口ベンジル） -6-( 4-ジメチルアミノフエ二ルメチルカルパモイル） -2_n-プロビルべンズィミグゾ一 ル、 1-(2-クロ口ベンジル） -2- n-プロビル- 6-チオモルホリノカルポニルベンズィ ミダゾ一ル、 1- ( 2-クロロベンジル） -2-シクロプロピル- 6-(2-ビリジルカルバモイ ル）ベンズィミダゾ一ル、 6-(2-カルポキシ -1-ビロリジノカルボニル） -卜（2-クロ 口ベンジル） -2-n-プロビルべンズィミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -6- [N-メ チル -N-(2-ピリジルメチル）カルパモイル] -2-n-ブロビルべンズィミダプール、 1 -（2-クロ口ベンジル） _6-ビベロ二ルカルバモイル -2-n-プロビルべンズィミダゾー ル、 卜（2-クロ口べンジル）-6- (ホモビべリジノ力ルボニル） -2-n-ブロビルべンズ ィミダゾ一ル、 卜（2-クロ口ベンジル） -6-[N-メチル -N-( 2-ピリジル）カルパモイル 〗-2-n-プロビルべンズィミダゾ一ル、 2-n-ブチル -1-(2-フルォロベンジル） -6-[N -メチル -N-(2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾ一ル、 2-シクロブ口 ビル- 1-(2-フルォロベンジル） -6- (ビぺロニルカルバモイル）ベンズィミダゾール 、 2-[ [ 1-(2-クロ口ベンジル） -2-ェチルペンズィミダゾール -6-ィル]カルボニルァ ミノメチル]ピリジン一卜ォキサイ ド、 及び卜 （2,4-ジクロロベンジル） -2-メチ ル -6- (2-ピリジルカルバモイル） ベンズイミダゾールなどが挙げられる。
また本発明は以下の新規なベンズィミダゾール誘導体、 即ち 1-(2-ブロモベンジ ル） -6-ェトキシカルボニル -2-n-プロビルべンズィミダゾール、 6-ェトキシカルボ ニル -1-(2-フルォロベンジル） -2-n-ブロビルべンズィミダゾ一ル、 6-エトキシカ ルボニル -1-(4-フルォ口べンジル）_2-n-プロビルべンズィミダゾール、 6-ェトキ シカルボニル -1-( 3-フルォロベンジル） -2-n-プロビルべンズィミダゾール、 1-(2 ， 6-ジクロロペンジル） -6-エトキシカルボニル -2-n-プロビルべンズィミダゾール 、 1-( 3-メチルペンジル） - 6-ェトキシカルボニル -2-n -プロビルべンズィミダゾ一 ル、 2-シクロプロビル- 6-ェトキシカルポニル -1-(2-フルォロベンジル）ベンズィ ミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -2-シクロブチル -6-ェ卜キシカルボニルベン ズィミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -6-ェトキシカルボニル -2-n-ベンチルべ ンズィミダゾール、 5-カルボキシ -1-( 2-クロ口ベンジル） -2-π-プロビルべンズィ ミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1-( 3-メチルベンジル） -2-n-プロビルべンズィミダゾ ール、 2-n-ブチル -7-カルボキシ -1-(2-クロ口ベンジル）ベンズイミダゾ一ル、 6- カルボキシ -1-(2-フルォロベンジル） -2-シクロブ口ビルべンズィミダゾ一ル、 2- n-ブチル -6-カルボキシ -1-(2-フルォロベンジル）ベンズィミダゾール、 1-(2-クロ 口ベンジル） -6-クロ口カルボニル- 2-シクロプロビルべンズィミダゾ一ル、 卜（2- クロロベンジル） -6-モルホリノカルパモイル -2-n-プロビルべンズィミダゾール、 2-n-ブチル -1-(2-クロ口ベンジル） -6-[ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズ ィミダゾ一ル、 2-n-ブチル -5-カルパモイル -1-(2-クロ口ベンジル）ベンズィミダ ゾール、 1-(2-クロ口ペンジル） -2-シクロプロビル- 6-モルホリノカルボニルベン ズィミダゾール、 1-(2-クロロベンジル 2-シクロプロビル- 6-[ (2-ピリジルメチ ル）カルパモイル]ベンズィミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -2-シクロプチル- 6 - [ (2-ピリジルメチル）カルパモイル]ベンズィミダゾ一ル、 1-(2-クロ口べンジル )-2-n-プロビル- 5-[ (2-ピリジルメチル）力ルバモイノレ]ペンズィミダゾ一ル、 卜（ 2-クロロベンジル） -6-フエ二ルカルバモイル- 2- n-プロビルべンズィミダゾ一ル、 l-(2-クロロベンジル） -2-n-プロビル- 6-[(4-ビリジルメチル）カルパモイル]ベン ズィミダゾ一ル、 1-(2-クロ口ベンジル） -2- n-プロビル- 6-[ (3-ピリジルメチル）力 ルバモイル]ベンズィミダゾ一ル、 1-( 3-メチルベンジル） -2-n-プロピル- 6- [ (2-ビ リジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾ一ル、 1-(2-クロ口ベンジル） -2-ェチ ル -6-[ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾール、 2- n-ブチル - 1- (2 -クロ口ベンジル） - 7-[ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾール、 2 - n-ブチル _1-( 2-フルォロベンジル） -6-( 2-ピリジルメチルカルバモイル）ベンズィ ミダゾ一ル、 1-( 2-クロ口ベンジル） - 6-ェ卜キシカルボニル- 2-メチルベンズィミ ダゾ一ル、 1-( 3-クロ口ベンジル） -6-ェトキシカルボニル -2-n-プロビルべンズィ ミダゾール、 1-ベンジル -6-エトキシカルポニル- 2-n-プロビルべンズィミダゾ一 ル、 1-(4-クロ口ベンジル） -6-ェトキシカルボニル -2-n-プロビルべンズィミダゾ —ル、 6-ェトキシカルボニル -2-メチル - 1-[2-(トリフルォロメチル）ベンジル]ベ ンズィミダゾール、 6-ェトキシカルボニル -2-メチル -1- [4- (トリフルォロメチル )ベンジル]ベンズィミダゾール、 1-(3，4-ジクロロベンジル） -6-ェトキシカルボ二 ル -2-メチルペンズィミダゾ一ル、 6-ェトキシカルボニル -2-メチル -1-( 2-メチル ベンジル）ベンズィミダゾール、 1-ベンジル -6-エトキシカルボニル -2-メチルベン ズィミダゾール、 l-(4-t-ブチルベンジル >-6-ェトキシカルボニル- 2-メチルベン ズィミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -5-ェ卜キシカルボニル -2-メチルベンズ ィミダゾール、 1- (2,6-ジクロロペンジル） -6-エトキシカルボニル -2-メチルベン ズィミダゾール、 1-(2，4-ジクロロベンジル） -6-エトキシカルポニル -2_メチルベ ンズィミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1-(4-クロ口ベンジル） -2-n-プロビルべンズィ ミダゾール、 6-カルボキシ -1-(2，6-ジクロロベンジル） -2-メチルベンズィミダゾ —ル、 6-カルボキシ -2-メチル -1-[2- (トリフルォロメチル）ベンジル]ベンズィミ ダゾール、 6-カルポキシ -2-メチル -1- [4-(トリフルォロメチル）ベンジル]ペンズ ィミグゾール、 6-カルボキシ- 1-(3, 4-ジクロロペンジル） -2-メチルベンズィミダ ゾール、 1-ベンジル -6-カルボキシ -2-n-プロビルべンズイミダゾ一ル、 6-カルボ キシ -l-( 3-クロ口ベンジル） -2-n-プロビルべンズィミダゾール、 6-カルボキシ -1 -(2，4-ジクロロベンジル） -2-メチルペンズィミダゾ一ル、 卜（4- 1-ブチルベンジル )-6-カルボキシ -2-メチルベンズィミダゾール、 6-カルボキシ -2-メチル -1-(2-メ チルベンジル）ベンズィミダゾール、 卜ペンジル -6-カルボキシ -2-メチルベンズィ ミダゾール、 5-カルポキシ -1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル 、 6-カルボキシ -1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチルベンズイミダゾール、 1-(2，4-ジ ク口口ベンジル） -2-メチル -6- [ ( 2-ビリジルメチル）力ルバモイリレ]ベンズィミダゾ —ル、 1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチル -6-[ (2-ビリジルメチル）力ルバモイル]ベ ンズィミダゾール、 1- (3-クロ口ベンジル） -2- n-プロビル- 6-[ (2-ピリジルメチル )力ルバモイル]ペンズィミダゾール、 1-ベンジル -2-n-プロビル- 6- [(2-ピリジル メチル）カルパモイル]ベンズィミダゾール、 1-(4-クロ口ベンジル） -2-プロピル- 6-[ (2-ピリジルメチル）カルパモイル]ベンズィミダゾール、 1-(2，6-ジクロロベン ジル） -2-メチル -6-[ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾ一ル、 2-メ チル -6-[ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル卜卜 [2-(卜リフルォロメチル）ベンジル ]ベンズィミダゾ一ル、 2-メチル -6- [ ( 2-ピリジルメチル）力ルバモイル] -卜 [4-(ト リフルォロメチル）ベンジル]ベンズィミダゾール、 1 3, 4-ジクロロベンジル） -2 -メチル -6- [ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ペンズィミダゾ一ル、 2-メチル -1 - (2-メチルベンジル） -6- [ (2-ビリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾ一ル 、 1-ベンジル -2-メチル -6-[ (2 -ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾ一 ル、 l-(4-t-ブチルベンジル） -2-メチル -6-[ (2-ビリジルメチル）力ルバモイル]ベ ンズィミダゾール、 6-力ルバモイル -1-(2，4-ジクロロベンジル） -2-メチルベンズ ィミダプール、 1-(2,4-ジフルォロペンジル）-2_メチル -6-[ (2-ピリジルメチル）力 ルバモイル]ペンズィミダゾール、 1-(2，4-ジフルォロベンジル） -2-メチル -5- [ ( 2 -ビリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾール、 1- (2,4-ジクロロべンジル )-7-エトキシカルポニル -2-メチルベンズィミダゾール、 7-カルボキシ -1-(2, 4-ジ クロ口ベンジル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 1-(2,4-ジクロロベンジル） -4-ェ 卜キシカルボニル -2-メチルペンズィミダゾール、 4-カルボキシ-卜（2，4-ジクロロ ベンジル） -2-メチルベンズィミダゾール、 1-(2，4-ジクロロペンジル） -5-ェトキシ カルボニル- 2-メチルペンズィミダゾ一ル、 5-カルボキシ -1-(2，4-ジクロロべンジ ル） -2-メチルベンズイミダゾール、 及び 6- (n-ブチルカルバモイル） -1- (2, 4, - ジクロロベンジル） -2-メチルベンズィミダゾールもその範囲に含む。
以上に述べた本発明のベンズィミダゾール誘導体及びそれらの医薬として許容 される塩は、 血糖効果活性に基づき、 例えば、 耐糖能障害、 糖尿病 （I I型糖尿病 ) 、 糖尿病性合併症 （糖尿病性腎症、 糖尿病性神絰障害、 糖尿病性網膜症等） 、 インスリン抵抗性症候群 （インスリン受容体異常症、 Rabson-Mendenhail症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberling-Dunnigan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 C ushing症候群、 先端巨大症など） 、 高脂質血症、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 心臓 血管疾患 （狭心症、 心不全等） 、 及び高血糖症 （例えば摂食障害等の異常糖代謝 で特徴づけられるもの） 、 高血圧症、 さらには c G M P— P D E (特に P D E— V ) 阻害作用、 平滑筋弛緩作用、 気管支拡張作用、 血管拡張作用、 平滑筋細胞抑 制作用、 アレルギー抑制作用等に基づき、 狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性 心不全、 糸球体疾患 （例えば糖尿病性糸球体硬化症など） 、 尿細管間質性疾患 （ 例えば FK506、 シクロスポリンなどにより誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテロー ム性動脈硬化、 血管狭窄 （例えば絰皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患 （例えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー 性喘息） ） 、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする 疾患 （例えば過敏症腸症候群）、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精 神的インポテンスなど） 、 糖尿病合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症 、 糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿病性皮膚陣害、 糖尿病性神絰陣害、 糖尿病性白內 障、 糖尿病性網膜症など） 、 腎炎、 癌悪液質、 P C T A後の再狭窄の種々の疾患 の治療及び予防にも有用である。
また本発明者らは、 本発明者らが特開平 5— 2 2 2 0 0 0において開示した c — G M Pホスホジエステラーゼ阻害剤としてのベンズィミダゾール誘導体におい ても新たに前記活性を示すことを認め、 これらべンズィミダゾ一ル誘導体が前記 化合物と同様な治療剤又は予防剤として有効であることを見出した。
即ち本発明は、 次式 （I) n (R4)
Figure imgf000061_0001
(式 （I) 中、 R ,は水素原子、 ァリ一ルスルホニル基、 又は低級アルキル基であ り、 該低級アルキル基は、 一個又は二個の、
ハロゲン原子、 ハロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ァリール低級アルキ ル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ハロアリール低級アルキルォキシ基、 ァ リールスルホニル低級アルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 シァノアリー ル基及び複素環基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいァリール基 、 又は複素璟基
で置換されていてもよい。
R 2は水素原子、 低級シクロアルキル基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 メ ルカブト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 カルボキ シ基、 ァリール基、 又は低級アルキル基であり、 該低級アルキル基はハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 クロ口カルボニル基、 ァリール基、 又は複素 環基で置換されていてもよい。
T はカルボキシ基、 エステル化されたカルボキシ基、 アミ ド化されたカルボキ シ基、 アミノ基、 アミ ド基、 又はスルホニル基であり、 該ァミノ基及び該アミ ド 基はァシル基あるいはスルホニル基で置換されていてもよく、 該スルホニル基は ハロゲン原子、 アミノ基あるいはァシルァミノ基が結合したものである。 また、 R 3は低級アルキレンあるいは低級アルケニレン基を介して母核と結合していても よい。
R 4は中性の置換基である。 R 4にはハロゲン原子、 又はアルキル基、 ァラルキ ル基、 アルキニル基、 低級アルキルォキシ基もしくはそれらのハロゲン置換体が 含まれる。 R 4は、 炭化水素基である場合、 飽和もしくは不飽和のいずれでもよく 、 鎖状もしくは環状のいずれでもよく、 場合によっては枝分かれしていてもよい 。 ハロゲン原子及びハロゲン置換体の場合、 そのハロゲンの種類は問わず、 また その数は任意である。
nは 0〜3の整数を意味する。 従って、 R 4が 1個、 2個、 もしくは 3個のいず れで結合していてもよく、 また結合していなくてもよい。 また、 その結合位置は 、 他の置換基に対してオルト位、 メタ位、 パラ位のいずれであってもよい。 ） で 表されるベンズィミダゾール誘導体又は医薬として許容されるその塩を有効成分 として含有し、 耐糖能陣害、 糖尿病 （II型糖尿病） 、 糖尿病性合併症 （糖尿病性 腎症、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性網膜症等） 、 インスリン抵抗性症候群 （イン スリン受容体異常症、 Rabson-Mendenhall症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberling- Dunnigan症候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cushing症候群、 先端巨大症など ) 、 高脂質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭心症、 心不全等） 、 高血糖症 （例えば摂食陣害等の異常糖代謝で特徴づけられるもの） 、 もしくは 高血圧症、 または狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患 （例 えば糖尿病性糸球体硬化症など） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK506、 シクロスポ リンなどにより誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄 (例えば絰皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞 性疾患 （例えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息） ） 、 アレルギー 性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性陣害を特徴とする疾患 （例えば過敏症腸症 候群） 、 インポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神的インポテンスなど） 、 糖尿病合併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性糸球体硬化症 、 糖尿病性皮膚障害、 糖尿病性神経障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症など ) 、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A後の再狭窄等の予防 '治療剤として用い られる医薬製剤を含む。
式 （I ) で表されるベンズイミダゾール誘導体の具体的な例としては、 2-ブチル -1- (2-クロ口ペンジル） -6-エトキシカルボニルベンズイミダゾール、 卜 （4-ブ ロモ- 2-フルォロペンジル） -2-ブチル -6-エトキシカルボニルベンズィミダゾ一ル 、 2-ブチル -1- (2, 4-ジクロロベンジル） -6-エトキシカルボ二ルペンズイミダゾ —ル、 2-ブチル -6-エトキシカルボニル -1- (4-メ トキシカルボニルベンジル） ベ ンズイミダゾール、 2-ブチル -6-エトキシカルボニル -1- (2-フルォロベンジル） ベンズイミダゾ一ル、 2-ブチル -6-エトキシカルボニル -1- (2-トリフルォロメチ ルペンジル） ベンズイミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -6-エトキシカルボ二 ル -2-ェチルベンズイミダゾ一ル、 卜 （2-クロ口ベンジル） -6-エトキシカルポ二 ル -2-プロビルべンズイミダゾ一ル、 1- (2-クロ口ペンジル） -2-シクロプロビル -6 -エトキシカルボニルベンズイミダゾ一ル、 1- (2-クロ口ベンジル） -6-ェ卜キ シカルボニル -2-イソプロビルペンズイミダゾ一ル、 2-ブチル -1- (2-クロ口ベン ジル） -5-エトキシカルボ二ルペンズイミダゾ一ル、 2-ブチル -1- (2-クロ口ベン ジル） -7-エトキシカルボニルベンズイミダゾ一ル、 1- (2-クロ口ベンジル） -5- エトキシカルボニル -2-プロビルべンズイミダゾール、 2-ブチル - 1- (2-クロ口べ ンジル） -6-カルポキシベンズイミダゾ一ル、 2-ブチル -6-力ルポキシ- 1- (4-カル ボキシベンジル） ベンズイミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1- (2-クロ口ベンジル） - 2-ェチルベンズイミダゾール、 6-カルボキシ -1- (2-クロ口ベンジル） -2-ブロビ ルペンズイミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1- (2-クロ口ベンジル） -2-シクロプロビ ルペンズイミダゾ一ル、 2-ブチル -5-カルボキシ -1- (2-クロ口ベンジル） イミダ ゾール、 2-ブチル -1- (2-クロ口ベンジル） -6-ジメチルカルバモイルペンズイミ ダゾ一ル、 6- (ベンジルカルバモイル） -2-ブチル -1- (2-クロ口ベンジル） ベン ズイミダゾ一ル、 2-ブチル -1- (2-クロ口ベンジル） -6-モルホリノカルボニルべ ンズイミダゾール、 2-ブチル -6-力ルバモイル- (2-クロ口ベンジル） ベンズイミ ダゾール、 2-ブチル -1- (2-クロ口ベンジル） -6- (4-メチルビペラジニル） カル ボニルベンズイミダゾ一ル、 2-ブチル-卜 （2-クロ口ベンジル） -6- (メチルカル バモイル） ペンズイミダゾール、 6-力ルバモイル -1- (2-クロ口ペンジル） -2-ェ チルベンズイミダゾ一ル、 6-力ルバモイル -1- (2-クロ口ベンジル） -2-プロビル ベンズイミダゾ一ル、 6-力ルバモイル -1- (2-クロ口ベンジル） -2-シクロプロビ ルベンズイミダゾール、 2-ブチル -5-カルパモイル -1- (2-クロ口ベンジル） ベン ズイミダゾ一ル、 2-ブチル - 1- (2-クロ口ベンジル） -6- (イソプロプル力ルポ二 ル） ベンズイミダゾ一ル、 1- (2-クロ口ベンジル） -6-クロ口ホルミル- 2-プロビ ルペンズイミダゾール、 卜 （2-クロ口ベンジル） -6- (メチルカルバモイル） -2- プロビルべンズイミダゾ一ル、 1- (2-クロ口ベンジル） -6- (ェチルカルバモイル ) -2-プロビルべンズイミダゾール、 卜 （2-クロ口ベンジル） -6- (イソブロビル ) カルパモイル -2-プロビルべンズイミダゾ一ル、 1_ (2-クロ口ベンジル） -6- ( ビペリジノカルボニル） -2-プロビルべンズイミダゾール、 1- (2-クロ口べンジル ) -6- (モルホリノカルボニル） -2-プロビルべンズイミダゾール、 1- (2-クロ口 ベンジル） -6- (2-モルホリノエチル） カルパモイル- 2-プロビルべンズイミダゾ ール、 1- (2-クロ口ベンジル） -6- [4- (2-ヒドロキシェチル） ビペラジニル] 力 ルポニル -2-プロビルべンズイミダゾール、 1- (2-クロ口ベンジル） -2 -プロビル -6- (2-ピリジルメチル） カルパモイルペンズイミダゾール及び 1- (2-クロ口ベン ジル） -2-プロビル- 6- [4- (4-フエニル -1，2，3，6-テトラヒドロピリジン-卜ィル ) ブチル] 力ルバモイルペンズイミダゾールが挙げられる。
この発明のベンズィミダゾール誘導体を治療目的に用いるにあたっては、 経口 投与、 非経口投与及び外用投与に適した有機もしくは無機固体状もしくは液体陚 形剤のような、 医薬として許容される担体と混合し、 前記誘導体を有効成分とし て含有する常用の医薬製剤の形として使用される。 医薬製剤は錠剤、 顆粒、 粉剤 、 カプセルのような固体状であってもよく、 また溶液、 想濁液、 シロップ、 エマ ルジョン、 レモネード等のような液状であってもよい。
必要に応じて上記製剤中に助剤、 安定剤、 湿潤剤およびその他、 乳糖、 クェン 酸、 酒石酸、 ステアリン酸、 ステアリン酸マグネシウム、 白土、 しょ糖、 コーン スターチ、 タルク、 ゼラチン、 寒天、 ぺクチン、 落花生油、 オリ一ブ油、 カカオ 油、 エチレングリコール等のような通常使用される添加剤が含まれていてもよい 前記誘導体の使用量は患者の年齢、 条件および疾患の種類や状態、 使用する前 記誘導体の種類により変化するが、 一般的には絰ロ投与の場合、 l〜100mg /kg、 筋注や静注の場合 0. 1〜 1 Omg/k gを一日に 1〜4回投与する。 図面の簡単な説明
図 1は、 化合物 （42) から化合物 47) までの化学式を示す図である。 図 2は、 化合物 （48) から化合物 53) までの化学式を示す図である。 図 3は、 化合物 （54) から化合物 59) までの化学式を示す図である。 図 4は、 化合物 （60) から化合物 65) までの化学式を示す図である。 図 5は、 化合物 （66) から化合物 71) までの化学式を示す図である。 図 6は、 化合物 （72) から化合物 77) までの化学式を示す図である。 図 7は、 化合物 （78) から化合物 83) までの化学式を示す図である。 図 8は、 化合物 （84) から化合物 89) までの化学式を示す図である。 図 9は、 化合物 （90) から化合物 95) までの化学式を示す図である。 図 10は、 化合物 （96) から化合物 （ 101 ) までの化学式を示す図である 図 1 1は、 化合物 （ 102) から化合物 （ 107) までの化学式を示す図であ る, 図 12は、 化合物 108) から化合物 1 13 までの化学式を示す図であ る ο
図 13は、 化合物 1 14) から化合物 1 19 までの化学式を示す図であ る。
図 14は、 化合物 20) から化合物 125 までの化学式を示す図であ る。
図 15は、 化合物 126) から化合物 131 までの化学式を示す図であ る。
図 16は、 化合物 132) から化合物 137 までの化学式を示す図であ る。
図 17は、 化合物 138) から化合物 143 までの化学式を示す図であ る。
図 18は、 化合物 44) から化合物 149 までの化学式を示す図であ る。
図 19は、 化合物 150) から化合物 155 までの化学式を示す図であ る ο
図 20は、 化合物 156) から化合物 161 までの化学式を示す図であ る。
図 21は、 化合物 162) から化合物 67 までの化学式を示す図であ る。
図 22は、 化合物 168) から化合物 73 までの化学式を示す図であ る。
図 23は、 化合物 174) から化合物 179 までの化学式を示す図であ る。
図 24は、 化合物 180) から化合物 85 までの化学式を示す図であ る。 図 25は、 化合物 186) から化合物 191 までの化学式を示す図であ る,
図 26は、 化合物 192) から化合物 197 までの化学式を示す図であ る,
図 27は、 化合物 198) から化合物 203 までの化学式を示す図であ る,
図 28は、 化合物 204) から化合物 209 までの化学式を示す図であ る,
図 29は、 化合物 2 10) から化合物 215 までの化学式を示す図であ る'
図 30は、 化合物 216) から化合物 221 までの化学式を示す図であ る,
図 31は、 化合物 222) から化合物 227 までの化学式を示す図であ る,
図 32は、 化合物 228) から化合物 233 までの化学式を示す図であ る,
図 33は、 化合物 234) から化合物 239 までの化学式を示す図であ る,
図 34は、 化合物 240) から化合物 245 までの化学式を示す図であ る,
図 35は、 化合物 246) から化合物 251 までの化学式を示す図であ る,
図 36は、 化合物 252) から化合物 257 までの化学式を示す図であ る,
図 37は、 化合物 258) から化合物 263 までの化学式を示す図であ る, 図 38は、 化合物 264) から化合物 （269 までの化学式を示す図であ る。
図 39は、 化合物 270) から化合物 （275 までの化学式を示す図であ る ο
図 40は、 化合物 276) から化合物 （28 1 までの化学式を示す図であ る ο
図 41は、 化合物 282) から化合物 （287 までの化学式を示す図であ る。
図 42は、 化合物 288) から化合物 （293 までの化学式を示す図であ る ο
図 43は、 化合物 294) から化合物 （299 までの化学式を示す図であ る。
図 44は、 化合物 300) から化合物 （305 までの化学式を示す図であ る。
図 45は、 化合物 306) から化合物 （31 1 までの化学式を示す図であ る。
図 46は、 化合物 312) から化合物 （316 までの化学式を示す図であ る ο
図 47は、 化合物 317) から化合物 （322 までの化学式を示す図であ る o
図 48は、 化合物 323) から化合物 （328 までの化学式を示す図であ る 0
図 49は、 化合物 329) から化合物 （334 までの化学式を示す図であ る Ο
図 50は、 化合物 335) から化合物 （340 までの化学式を示す図であ る。 図 51は、 化合物 （341) から化合物 （346) までの化学式を示す図であ ο
図 52は、 化合物 （ 347) から化合物 （352) までの化学式を示す図であ ο
図 53は、 化合物 （353) から化合物 （358) までの化学式を示す図であ る。
図 54は、 化合物 （ 359 ) から化合物 （364) までの化学式を示す図であ 0
図 55は、 化合物 （ 365) から化合物 （370) までの化学式を示す図であ 図 56は、 化合物 （371) から化合物 （376) までの化学式を示す図であ る
図 57は、 化合物 （377) から化合物 （382) までの化学式を示す図であ o
図 58は、 化合物 （ 383 ) から化合物 （386) までの化学式を示す図であ ο 本発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明を実施例により具体的に説明するが、 本発明は、 これらの実施例 に限定されるものではない。
<製造例 1 ； 3— [N— （2—ブロモベンジル） プチリルァミノ] 一 4—二卜 口安息香酸ェチルの製造 >
3—ブチリルアミノー 4—ニトロ安息香酸ェチル （247mg) の N， N—ジ メチルホルムアミ ド （10ml) 溶液に水素化ナトリウム （100m g、 60% 油中想濁液） を窒素雰囲気中、 室温下で数回に分けて添加した。 反応想濁液を同 温度で 1時間撹拌し、 2—ブロモベンジルブ口マイ ド （244mg) の N, N- ジメチルホルムアミ ド （2ml) 溶液を 10分に亘つて徐々に滴下した。 反応混 合物を室温で 1時間撹拌した後、 氷水中に注いだ。 析出した油状物質を塩化メチ レンで抽出し、 有機溶媒層を水洗、 乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をシリカゲ ルのフラッシュカラムクロマトグラフィーに展開し、 25%酢酸ェチル /n—へ キサンで溶出して黄色油状の 3— [N— （2—ブロモベンジル） プチリルアミノ 一 4一二トロ安息香酸ェチル （ 540mg) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 0.87 (3H， t， J=8Hz), 1.48 (3H， t， J=8Hz)， 1.68 (2 H， sextet, J=8Hz), 2.03 (2H， t， J=8Hz)， 4.30-4.46 (2H， m), 4.70 (1H, d, J=15Hz), 5.40 (1H， d， J=15Hz), 7.08-7.34 (2H， m)， 7.43 (1H, dd, J=l, 8 Hz), 7.58 (1H， dd, J=l, 8Hz), 7.66 (1H, d， J=lHz), 7.96 (1H， d, J=8Hz 8
Figure imgf000070_0001
<製造例 2 ； 3— [N— （2—クロ口ベンジル） ベンゾィルァミノ] 一 4一二 トロ安息香酸ェチルの製造 >
3—ベンゾィルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （450mg) と 2—クロ 口べンジルブロマイ ド （ 243mg) より製造例 1と同様の方法で黄色結晶の 3 一 [N— （2—クロ口ベンジル） ペンゾィルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチ ル （48 Omg) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.35 (3Η, t, J=8Hz), 4.35 (2H, q， J=8Hz), 4.76 (1 H, bd， J=15Hz), 5.82 (1H, bd， J=15Hz), 7.10-8.00 (12H, m)0
up ： 111一 113。C。
<製造例 3 ； 3— [N- (2—フルォロベンジル） ブチリルァミノ] —4一二 トロ安息香酸ェチルの製造 >
3—プチリルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （30 Omg) と 2—フルォ 口べンジルブロマイ ド （ 243mg) より製造例 1と同様の方法で黄色油状の 3 一 （2—フルォロベンジル） プチリルアミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチ ル （ 394mg) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR {CDC , δ ) ： 0.85 (3Η, t， J=8Hz), 1.40 (3H， t， J=8Hz), 1.65 (2H， sextet, J=8Hz), 1.98 (2H, t, J=8Hz), 4.30-4.45 (2H， m), 4.60 (1H, d, J=
10Hz), 5.25 (1H, d， J=10Hz), 6.88 (2H， t， J=8Hz), 7.08 (2H， dd， J=5, 8Hz
)， 7.24 (1H, dt, J=l， 8Hz)， 7.41 (1H， dt, J=l, 8Hz), 7.69 (1H, d, J=lHz)
, 7.96 (1H， d， J=8Hz), 8.15 (1H, dd， J=l， 8Hz)。
く製造例 4 ； 3— [N- (4一フルォロベンジル） プチリルァミノ] 一 4—二 ト口安息香酸ェチルの製造 >
3—プチリルァミノ— 4—ニトロ安息香酸ェチル （300mg) と 4一フルォ 口べンジルブロマイ ド （243mg) より製造例 1と同様の方法で黄色油状の 3 一 [N— （4一フルォロベンジル） プチリルアミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチ ル （40 Omg) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDCh, 6 ) ： 0.86 (3H, t, J=8Hz), 1.37 (3H， t, J=8Hz), 1.56-1.76 (2H， a), 1.96-2.04 (2H， m)， 4.32-4.46 (2H, m), 4.40 (1H, d， J=14Hz), 5. 23(1H, d， J=14Hz)， 6.95 (2H, t, J=8Hz), 7.10 (2H, dd， J=5, 8Hz), 7.47 (1 H， d, J=lHz), 7.95 (1H, d， J=8Hz), 8.16 (1H, dd, J=l, 8Hz)。
く製造例 5 ； 3— [N— （2—シァノベンジル） プチリルァミノ] —4一二ト 口安息香酸ェチルの製造 >
3—プチリルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （200mg) と 2-シァノ ペンジルブ口マイ ド （ 154mg) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液に炭酸 カリウム （296mg) を加え、 20。Cで 3時間撹拌した。 反応混合液を酢酸ェ チルと水に分液し、 有機層を水と食塩水で洗浄した後、 硫酸マグネシウムで乾燥 した。 溶媒を減圧留去して、 黄色油状の 3— [N- (2—シァノベンジル） プチ リルァミノ] —4一二卜口安息香酸ェチル （33 Omg) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDCla, δ ) ： 0.86 (3H， t, J=8Hz), 1.49 (3H， t, J=8Hz), 1.67 (2H， sextet, J=8Hz), 2.02 (2H， t, J=8Hz), 4.28-4.52 (2H， m), 4.90 (IH, d， J= 15Hz)， 5.28 (IH, d, J=15Hz), 7.40 (1H， t， J=8Hz), 7.61 (IH, dt, J=l, 8Hz ), 7.70 (1H， d, J=lHz)， 7.74 (1H， dd, J=l, 8Hz), 8.02 (1H， d， J=10Hz), 8 .22 (IH, dd, J=l， 10Hz)。
ぐ製造例 6 >
製造例 5と同様の方法により、 下記化合物を製造した。
<製造例 6— 1 ； 3— [N— （3—フルォロベンジル） プチリルァミノ] 一 4 一二トロ安息香酸ェチル〉
[化合物の物性]
黄色油状。
Ή-NMR (CDC , δ) ： 0.86 (3Η, t, J=7.5Hz)， 1.35 (3H, t, J=7.5Hz), 1.68 (2H， m)， 2.00 (2H， t， J=7.5Hz), 4.36 (IH, d, J=15Hz), 4.40 (2H, m)， 5.31 (IH, d, J=15Hz), 6.85-7.28 (4H, m), 7.60 (IH, d， J=1.5Hz), 7.97 (1H， d, J=10Hz), 8.16 (1H， dd, J=10，1.5Hz)。
<製造例 6— 2 ； 4—ニトロ一 3— [N- (2—ピリジルメチル） n—ブチリ ルァミノ] 安息香酸ェチル >
この化合物はただちに次の工程に使用した。
[化合物の物性]
黄色油状。
く製造例 6— 3 ； 3— [N- (2, 6—ジクロ口ベンジル） プチリルアミノ] 一 4一二ト口安息香酸ェチル >
[化合物の物性]
Ή-ΝΜΕ (CDC13, δ ) ： 0.89 (3Η, t， J=7.5Hz), 1.38 (3H， t, J=7.5Hz), 1.70 (2H, m), 2.03 (2H， t, J=7.5Hz), 4.36 (2H， m), 4.96 (IH, d， J=13.5Hz), 5. 70(1H, d， J=13.5Hz), 7.10-7.28 (3H, ), 7.49 (IH, d， J=1.5Hz), 8.03 (IH, d, J=7.5Hz), 8.14 (IH, dd, J=7.5 及び 1.5Hz)。
up ： 85-89°Co
<製造例 6— 4 ； 3— [N— （ 3—メチルベンジル）プロピオニルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチル >
この化合物はただちに次の工程に使用した。
[化合物の物性]
黄色油状。
く製造例 6— 5 ； 3— [N— （2—フルォロベンジル） シクロプロパンカルボ ニルァミノ] —4一二トロ安息香酸ェチル〉
[化合物の物性]
黄色油状。
Ή-NMR (CDC , δ ) ： 0.60-0.71 (2Η, m)， 0.99-1.14 (3H, m), 1.38 (3H， t, J=7.5Hz), 4.37 (2H, m)， 4.62 (IH, d， J=12Hz), 5.30 (IH, d, J=12Hz), 6.92 (1H， t， J=7.5Hz), 7.10 (1H， t, J=7.5Hz), 7.26 (IH, m), 7.42 (IH, t， J=7 .5Hz), 7.80 (1H， s), 7.99 (1H， d, J=7.5Hz)， 8.14 (IH, dd, J=7.5 及び 2Hz
)o
く製造例 6— 6 ； 3— [N— （2—クロ口ベンジル） シクロブタンカルボニル ァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチル >
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.37 (3H， t, J=7.5Hz), 1.68-1.87 (4H, m)， 2.22-2.58 (2H， o), 2.75-2.94 (IH, m), 4.23-4.46 (2H, m), 4.63 (IH, d， J=15Hz), 5. 45 (IH, d， J=15Hz), 7.14-7.24 (3H， m), 7.35-7,45 (1H， m), 7.56 (IH, d, J =2Hz), 7.97 (1H， d， J=9Hz)， 8.13 (1H， dd, J=9, 2Hz)。
く製造例 6— 7 ； 3—シクロブタンカルボニルアミノー 4一二トロ安息香酸ェ チル >
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.43 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.86-2.19 (2H， m), 2.22-2.54 (4H， m), 3.20-3.41 (1H， m), 4.43 (2H, q， J=7.5Hz), 7.80 (1H, dd， J=10, 2Hz)， 8.26 (1H， d， J=10Hz), 9.45 (1H, d, J=2Hz)。
mp ： 94一 96。C。
<製造例 7 ； 3—ァセチルァミノ— 4—ニトロべンズアミ ドの製造 > 窒素雰囲気中氷冷下、 3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸 （7. 00 g ) のジクロロメタン （50ml) 溶液に塩化ォキサリル （3. 91ml) を滴下 、 氷冷下で 1時間、 室温で 2時間半撹拌した。 反応溶媒を减圧留去した後、 テト ラヒドロフラン （50ml) に溶解し、 窒素雰囲気中氷冷下、 アンモニア水 （2 8%) 中に滴下した。 反応液を 1時間撹拌後、 水、 酢酸ェチルを加え、 析出した 固体を濂取 （ca. 8 g) 。 濾液を分液後、 有機層を水で洗浄、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 残渣を得た。 析出した固体と残渣を合わせ、 熱 酢酸ェチルで洗浄、 濾取する事により、 3—ァセチルアミノー 4一二トロべンズ アミ ド （4. 94 g) を得た。
[化合物の物性]
!H-腿 (DMS0-d6, δ ) ： 2.08 (3H， s), 7.68 (1H, br s)， 7.78 (1H, dd, J=9, 2Hz)， 7.94-8.05 (2H， m), 8.23 (1H, brs)„
Mass (FAB) ： 224。
く製造例 8； 3— [N- (2—クロ口ベンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二ト 口べンズアミ ドの製造 >
製造例 7と同様な方法で化合物から 3— [N- (2—クロ口ベンジル） ァセチ ルァミノ]一 4一二トロべンズアミ ドを製造した。
[化合物の物性]
Ή-NMR (誦 -d6, δ ) ： 1.86 (3H， s), 4.64 (1H, d， J=15Hz)， 5.06 (1H, d， J=15Hz)3 7.22-7.40 (4H， m), 7.73 (1H， br s)， 7.84 (1H， d， J=2Hz), 8.03 { 1H， dd, J=9， 2Hz), 8.14 (1H, d, J=9Hz), 8.22 (1H, br s)。
く製造例 9 ； 3— [N- (2—クロ口ベンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二卜 口べンズニ卜リルの製造 >
窒素雰囲気中氷冷下、 四塩化チタン （1. 70ml) のジクロロメタン溶液 （ 4 ml) に、 1， 4一ジォキサン （30ml) を滴下後、 3— [N— （2—クロ 口ペンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロべンズアミ ド （ 2. 70 g) の 1， 4一ジォキサン溶液 （65ml) を滴下した。 15分撹拌後、 トリェチルァミン (3. 14 g) を加え、 氷冷下 2時間撹拌した。 反応終了後、 溶媒を减圧留去し 、 残渣に舴酸ェチル及び水を加えた。 分液後、 有機層を水で洗浄、 硫酸マグネシ ゥムにて乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー [20 0ml , n—へキサン一酢酸ェチル （4— 1) ] にて精製し、 3— [N- (2— クロ口ベンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロべンズニトリノレ （ 1. 21 g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDC , δ) ： 1.92 (3Η, s)， 4.61 (1H， d, J=15Hz)， 5.40 (1H， d， J= 15Hz), 7.18-7.50 (5H， m), 7.80 (1H, dd, J=9, 2Hz), 8.01 (1H, d， J=9Hz)。
Mass (FAB) ： 300。
IR (Nujol) ： 2250cm- Ό
<製造例 10 ； 3— [N— （ 2—クロ口ベンジル） ァミノ] — 4一二トロペン ズニトリルの製造 >
3— [N— （2—クロ口ベンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロべンズアミ ド （850mg) の 1， 4一ジォキサン （1 Oml) 溶液に、 35X塩酸 （1ml) を加え 4日間加熱還流をした。 反応液を減圧留去後、 水、 クロ口ホルムの混合液 中にあけ分液した。 有機層を水で洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥、 溶媒を减圧 留去した。 残渣をカラムクロマトグラフィー [50ml, クロ口ホルム] にて精 製し、 3— [N— （2—クロ口ベンジル） ァミノ] ー4一二トロべンズニトリル ( 23 Omg) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (CDC , δ ) ： 4.65 (2H， d， J=6Hz), 6.93 (1H， dd， J=9, 2Hz), 7.10
(1H, d, J=2Hz)， 7.25-7.40 (3H, m), 7.40-7.54 (1H, m), 8.30 (1H， d， J=9Hz
)， 8.45 (1H, br s)。
Mass (FAB) ： 258。
IR (Nujol) ： 2220cm— '。
く製造例 11 ； 4一アミノー 3— [N— （2—クロ口ベンジル） ァミノ】 ベン ズニトリルの製造 >
3— [N— （2—クロ口ペンジル） ァミノ] 一 4一二トロべンズニトリル （ 261mg)、 メタノール （15ml)、 1, 4一ジォキサン （3ml) の混合 溶液中に、 10%パラジウム炭素 （5 Omg) を加え、 水素雰囲気下、 3気圧に て接触還元を行った。 反応終了後、 反応液をセライ ト滤過し、 濾液を減圧留去し た。 得られた固体をエーテルにて洗浄、 滤取する事により、 4一アミノー 3— [ N— ( 2—クロ口ベンジル） ァミノ] ペンズニトリノレ （ 196mg) を得た。
[化合物の物性]
Ή-N R (DMS0-d6, δ ) ： 4.39 (2H， d, J=5Hz), 5.57 (1H, t, J=5Hz), 5.69 (2 H, s), 6.46 (1H， d， J=2Hz)， 6.61 (1H, d, J=9Hz)， 6.88 (1H, dd， J=9, 2Hz) , 7.25- 7.41 (3H, m), 7.44-7.54 (1H， n)0
く実施例 1 ； 1一 （2—ブロモベンジル） -6—エトキシカルボ二ルー 2— n —プロビルペンズイミダゾ一ル （42) の合成 >
3 - [N— （2—ブロモベンジル） プチリルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェ チル （39 Omg) と還元鉄 （21 Omg) を酢酸 （1ml) とエタノール （2 ml) の混液に加えてなる想濁液を激しく撹拌しながら 1時間還流した。 反応終 了後冷却し、 セライ トにより濾過した後、 濾液を減圧濃縮した。 残渣に酢酸ェチ ルと炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて分液した。 有機溶媒層を乾燥した後、 溶 液を減圧留去すると褐色残渣が得られた。 これをフラッシュカラムクロマトグラ フィ一で精製すると黄色結晶の 1一 （2—ブロモベンジル） ー6—エトキシカル ボニルー 2— n—プロビルべンズィミダゾール （42) ( 16 Omg) が得られ た。
[化合物 （42) の物性]
Ή-NMR (CDCh, <5) ： 1.04 (3H, t, J=8Hz), 1.40 (3H, t, J=8Hz), 1.78-1.98 (2H， m)， 2.34 (2H， t, J=8Hz), 4.38 (2H， q, J=8Hz), 5.45 (2H， s), 6.65 ( 1H， t, J=8Hz), 7.00 (1H, t, J=8Hz), 7.13 (1H， t， J=8Hz), 7.28 (1H, t, J= 8Hz), 7.78 (1H， d, J=10Hz), 7.99 (1H， d， J=10Hz), 8.02 (1H， s)。
mp ： 134 - 135。C。
く実施例 2 ; 1 - (2—シァノペンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2— n 一プロビルべンズイミダゾール （43) の合成 >
3— [N— （2—シァノベンジル） プチリルアミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェ チル （39 Omg) より実施例 1と同様の方法で無色結晶の 1一 （2—シァノベ ンジル） 一 6—エトキシカルポニル _ 2— n—プロビルべンズイミダゾール （4 3) (16 Omg) を得た。
[化合物 （43) の物性]
Ή-NMR (CDC , δ ) ： 1.04 (3Η, t, J=8Hz), 1.40 (3H, t, J=8Hz), 1.88 (2 H, sextet, J=8Hz)， 2.80 (2H， t, J=8Hz), 4.38 (2H， q, J=8Hz), 5.62 (2H, s ), 6.57-6.63 (1H， m), 7.38-7.50 (2H, m), 7.78 (1H, dd， J=l, 8Hz), 7.79 ( 1H, d， J=8Hz), 7.94 (1H， d, J=lHz), 8.03 (1H， dd， J=l, 8Hz)。
■p ： 132— 134'C。
<実施例 3 ； 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—フ ェニルベンズイミダゾール （44) の合成 >
3— [N— （2—クロ口ベンジル） ベンゾィルァミノ] —4一二卜口安息香酸 ェチル （46 Omg) より実施例 1と同様の方法で黄色結晶の 1一 （2—クロ口 ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—フエ二ルペンズィミダゾ一ル （44 ) (22 Omg) を得た。
[化合物 （44) の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.40 (3Η, t, J=8Hz), 4.38 (2H, q， J=8Hz), 5.56 (2H, s), 6.72 (H， dd， J=l, 8Hz)， 7.18 (1H， dt, J=l, 8Hz), 7.30 (1H， dt, J=l ， 8Hz), 7.45-7.55 (4H， m), 7.64 (1H， d， J=lHz), 7.68 (1H， d， J=lHz), 7.9 0 (IH, d， J=10Hz), 7.95 (IH, s), 8.08 (1H， dd， J=l, 8Hz)。
mp ： 140 - 142。C。
く実施例 4 ； 6—エトキシカルポ二ルー 1一 （2—フルォロベンジル） 一 2— n—プロビルペンズィミダゾール （45) の合成 >
3— [N- (2—フルォロベンジル） プチリルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸 ェチル （39 Omg) より実施例 1と同様の方法で無色結晶の 6—エトキシカル ボニルー 1一 （2—フルォロベンジル） 一 2— n—プロビルべンズイミダゾール (45) ( 16 Omg) を得た。
[化合物 （45) の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.04 (3H， t, J=8Hz)， 1.40 (3H， t， J=8Hz), 1.78-1.98 (2H， m)， 2.34 (2H， t， J=8Hz), 4.38 (2H， q, J=8Hz), 5.45 (2H, s)， 6.65 ( IH, t, J=8Hz), 7.00 1H， t, J=8Hz), 7.13 (1H， t, J=8Hz)， 7.28 (IH, t， J=8 Hz), 7.78 (IH, d， J=10Hz), 7.99 (IH, d， J=10Hz), 8.02 (1H， s)。
mp ： 134— 135。 (：。
<実施例 5 ； 6—エトキシカルボ二ルー 1 - (4—フルォロベンジル） 一 2— n—ブロビルペンズイミダゾ一ル （46) の合成 >
3 - [N— （4一フルォロベンジル） プチリルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸 ェチル （40 Omg) より実施例 1と同様の方法で無色結晶の 6—エトキシカル ボニルー 1一 （4一フルォロベンジル） 一 2— n—プロビルべンズイミダゾール (46) ( 16 Omg) を得た。
[化合物 （46) の物性]
Ή-NMR (CDC13, ό) ： 1.04 (3H， t, J=8Hz), 1.40 (3H, t， J=8Hz)， 1.88 (2H, sextet, J=8Hz)， 2.82 (2H, t， J=8Hz), 4.38 (2H， q, J=8Hz), 5.38 (2H， s), 7.00 (4H, d， J=7Hz), 7.77 (1H， d， J=8Hz), 7,98 (1H， d， J=lHz), 8.00 (IH
, dd， J=l， 8Hz)。
mp ： 134— 135°C。
<実施例 6>
実施例 1と同様の方法で以下の化合物を合成した。
く実施例 6— 1 ； 6—エトキシカルボ二ルー 2— n—プロビル一 1— (2-ビ リジルメチル） ベンズイミダゾール （47) >
[化合物 （47) の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.03 (3Η, t, J=7.5Hz)， 1.39 (3H， t, J=7.5Hz), 1.89 (2H， m)， 2.86 (2H， t， J=7.5Hz), 4.38 (2H, q， J=7.5Hz), 5.50 (2H， s), 6.7 2 (1H， d， J=7.5Hz), 7.24 (1H， m), 7.58 (1H， dt, J=7.5, 1.5Hz), 7.79 (1H， d, J=7.5Hz), 7.96-8.02 (2H, m)， 8.60 (IH, d, J=4Hz)。
mp ： 84— 85。C。
<実施例 6— 2 ； 6—エトキシカルボニル一 1一 （3—フルォロベンジル） 一 2— n—プロビルべンズイミダゾール （48) >
[化合物 （48) の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.04 (3Η, t, J=7.5Hz)， 1.39 (3H， t， J=7.5Hz), 1.90 (2H， m), 2.81 (2H， t, J=7.5Hz), 4.39 (2H, q, J=7.5Hz), 5.39 (2H, s)， 6.7 0-6.84 (2H, n), 7.00 (IH, dt, J=8.5 及び 1.5Hz), 7.78 (IH, d, J=8.5Hz)， 7.96 (IH, s), 8.00 (1H， d, J=8.5Hz)。
mp ： 142-146°Co
く実施例 6— 3 ； 1一 (2 , 6—ジクロ口ペンジル） 一6—エトキシカルボ二 ルー 2— n—プロビルべンズィミダゾ一ル （49) 〉
[化合物 （49) の物性]
Ή-NMR (CDC , δ ) ： 1.03 (3H， t, J=7.5Hz), 1.38 (3H， t， J=7.5Hz)， 1.88 (2H， m)， 2.93 (2H， t， J=7.5Hz)， 4.34 (2H, q， J=7.5Hz), 5.61 (2H, s), 7.2 6 (1H， d， J=7.5Hz), 7.39 (2H, d， J=7.5Hz)， 7.68 (1H， d, J=7.5Hz), 7.84 ( IH, d， J=1.5Hz), 7.91 (2H, d, J=7.5Hz)。
mp ： 153— 156。C。
く実施例 6— 4 ； 1— （3—メチルベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2 —n—プロビルべンズイミダゾ一ル （50) >
[化合物 （50) の物性]
無色固体。
Ή-Ν Η (CDCh, δ) ： 1.02 (3H， t, J=7.5Hz), 1.41 (3H, t, J=7.5Hz), 1.89 (2H， m)， 2.29 (3H， s), 2.82 (2H, t， J=7.5Hz), 4.38 (2H， q, J=7.5Hz), 5.3 5 (2H， s)， 6.79-6.86 (2H， m), 7.09 (IH, d, J=7.5Hz), 7,20 (1H， t, J=7.5H z)， 7.76 (1H， d， J=7.5Hz), 7.95-8.02 (2H， m)。
く実施例 6— 5 ； 2—シクロプロビル一 6—ェ卜キシカルボ二ルー 1一 （2— フルォロペンジル） ペンズイミダゾ一ル （ 5 1 ) >
[化合物 （5 1) の物性]
Ή- MR (CDC , δ) ： 1.10 (2H， m)， 1.27 (2H， m)， 1.40 (3H， t, J=7.5Hz), 1.95 (IH, m), 4.37 (2H， q, J=7.5Hz), 5.56 (2H, s)， 6.77 (IH, t, J=7.5Hz) , 7.03 (IH, t, J=7.5Hz), 7.13 (IH, t, J=7.5Hz), 7.29 (IH, m), 7.69 (IH, d, J=7.5Hz), 7.96 (IH, d, J=7.5Hz), 8.02 (IH, d, J=2Hz)。
BP ： 122— 126eC。
く実施例 6— 6 ； 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—シァノー 2—シクロプロ ビルべンズイミダゾール （52) >
[化合物 (52) の物性] 1 H-NMR (CDCh, δ) ： 1.04-1.24 (2H, m)， 1.24-1.39 (2H， m)， 1.83-2.01 (IH ， m), 5.58 (2H， s)， 6.54 (1H， d， J=9Hz), 7.16 (1H， td， J=9, 2Hz), 7.22-7 .38 (1H， m)， 7.43-7.56 (3H， m)， 7.74 (1H， dd， J=9， 2Hz)。
Mass (FAB) ： 308 (M+l)。
IR (Nujol) ： 2210cm— '。
<実施例 6— 7 ； 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—シクロプチルー 6—エト キシカルボニルベンズィミダゾール （53) >
[化合物 （53) の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.38 (3H， t， J=7.5Hz), 1.90-2.21 (2H， m)， 2.21-2.24 (2H, m), 2.46-2.70 (2H， m), 3.52-3.73 (1H， m), 4.37 (2H， q, J=7.5Hz), 5
.39 (2H, s), 6.34 (1H， dd, J=9, 2Hz)， 7.06 (IH, td， J=9, 2Hz), 7.23 (IH, td， J=9, 2Hz), 7.46 (1H， dd, J=9, 2Hz), 7.83 (IH, d， J=9Hz), 7.92 (IH, d, J=2Hz), 8.01 (1H， dd, J=9, 2Hz)。
mp ： 111一 113。C。
く実施例 6— 8 ； 1 - (2—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2 一 n—ペンチルベンズイミダゾール （54) >
[化合物 （54) の物性]
Ή-ΝΜΕ (CDC , 6 ) ： 0.87 (3H, t， J=7.5Hz), 1.22-1.47 (7H, m), 1.74-1.93 (2H, m)， 2.80 (2H, t, J=7.5Hz), 4.37 (2H， q, J=7.5Hz), 5.47 (2H, s)， 6. 39 (IH, dd, J=9, 2Hz), 7.08 (IH, td, J=9, 2Hz), 7.19-7.33 (1H， m)， 7.48 (IH, dd, J=9， 2Hz), 7.79 (IH, d， J=9Hz)， 7.94 (IH, d， J=2Hz), 8.00 (lH,d d， J=9, 2Hz)。
<実施例 7 ； 5一力ルポキシ一 1一 （ 2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビ ルペンズイミダゾール （55) 〉
1— (2—クロ口ベンジル） 一 5—エトキシカルボ二ルー 2— n—プロビルべ ンズィミダゾ一ル （2. 8 g) にエタノール （20ml) 及び 1 0%水酸化ナト リウム水溶液 （ 1 0. 4 g) を加え、 4時間加熱還流した。 反応液を冷却した後 、 1 0%塩酸で pH 6に調製した。 結晶を集め、 水洗し、 減圧乾燥することによ り、 無色固体の 5—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビ ルペンズィミダゾ一ル （ 55) ( 2. 46 g) を得た。
[化合物 （ 55) の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6， δ ) ： 0.93 (3H， t， J=7.5Hz), 1.75 (2H， m), 2.79 (2H, t， J=7.5Hz), 5.61 (2H, s)， 6.49 (1H， d， J=7.5Hz), 7.21 (IH, t, J=7.5Hz), 7.33 (IH, t， J=7.5Hz), 7.46 (IH, d， J=7.5Hz), 7.56 (1H， d, J=7.5Hz)， 7.8 0 (1H， d, J=7.5Hz), 8.20 (1H， s)。
<実施例 8>
実施例 7と同様の方法で以下の化合物を合成した。
<実施例 8— 1 ； 6—カルボキシー 1一 （3—メチルベンジル） 一 2— n-ブ 口ビルべンズィミダゾ一ル （56) 〉
[化合物 （ 56) の物性]
無色固体。
Ή-NMR (D S0-d6, δ ) ： 0.97 (3Η, t， J=7.5Hz), 1.78 (2H, i), 2.23 (3H, s) ， 3.86 (2H, q, J=7.5Hz)， 5.53 (2H, s)， 6.80 (1H， d， J=7.5Hz), 6.91 (lH，s )， 7.07 (IH, d, J=7.5Hz), 7.21 (1H， t， J=7.5Hz), 7.65 (IH, d， J=7.5Hz),7 .79 (IH, d, J=7.5Hz), 8.04 (1H， s)。
<実施例 8— 2 ； 2— n—プチルー 7—カルボキシ一 1一 （2—クロ口べンジ ル） ベンズィミダゾール （57) >
[化合物 （57) の物性]
'Η-腿 (DMS0- d6， δ ) ： 0.84 (3H， t, J=7.5Hz), 1.34 (2H, m), 1.71 (2H， m) ， 2.80 (2H， t, J=7.5Hz), 5.89 (2H， s)， 6.03 (1H， d, J=7.5Hz), 7.13 (IH, t， J=7.5Hz), 7.27 (2H， t， J=7.5Hz), 7.48 (1H， d， J=7.5Hz), 7.63 (IH, d, J=7.5Hz), 7.87 (IH, d， J=7.5Hz)„ W
81 く実施例 8— 3 ； 6—カルボキシー 2—シクロブ口ビル- 1一 （2—フルォロ ベンジル） ベンズイミダゾール （58) >
[化合物 （58) の物性]
'H-NMR (DMS0-d6, δ ) ： 1.04-1.19 (4Η, m), 2.37 (IH, m), 5.79 (2H, s)， 7. 00 (IH, t, J=7.5Hz), 7.15 (IH, t, J=7.5Hz), 7.27 (1H， t, J=10.5Hz), 7.37
(IH, m)， 7.60 (IH, d, J=7.5Hz), 7.82 (IH, d， J=7.5Hz), 8.11 (IH, s)。 mp ： 224 - 229。C。
く実施例 8— 4 ； 2— n—プチルー 6—カルボキシー 1— ( 2—フルォロベン ジル） ベンズイミグゾール （ 59 ) >
[化合物 （59) の物性]
'H-NMR (DMS0-d6, δ ) ： 0.87 (3H， t， J=7.5Hz), 1.26-1.48 (2H, m), 1.60-1. 80 (2H, m), 2.90 (2H, t, J=7.5Hz), 5.63 (2H， s)， 6.89 (IH, td， J=9, 2Hz) ， 7.13 (IH, td, J=9, 2Hz), 7.20-7.44 (2H， m), 7.64 (IH, d， J=9Hz), 7.80 (IH, dd, J=9, 2Hz), 8.08 (1H， d, J=2Hz)。
mp ： 216— 219。C。
く実施例 9 ； 1— (2—クロ口ペンジル） 一 6—クロ口カルボニル一 2—シク 口プロビルペンズイミダゾール塩酸塩 （60) の合成〉
6—カルボキシー 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2—シクロブ口ビルペンズィ ミダゾール （39 Omg) を、 N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1滴） を含む塩 化メチレン （ 10ml) に加えて調製された想濁液に、 室温下、 数分を要して塩 化ォキサリル （0. 208ml) を滴下した。 同温度で 2時間撹拌した後、 混合 物を減圧濃縮した。 残留物にイソプロビルエーテルを加えて粉末化すると 1— ( 2—クロ口ペンジル） 一 6—クロ口カルボ二ルー 2—シクロプロビルペンズィミ ダゾ一ル塩酸塩 （60) (45 Omg) を白色粉末として得た。 本品は不安定で あるので精製することなく次の工程の原料物質として用いた。
く実施例 10 ； 1— （ 2—クロ口ベンジル） 一 6— （4ージメチルァミノフエ 二ルメチルカルバモイル） 一 2— n—プロビルべンズイミダゾール （61) の合 成 >
6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2 _n—プロビルペンズイミ ダゾール （400mg) を N， N—ジメチルホルムアミ ドを 1滴加えた塩化メチ レン （3ml) に溶解した。 この溶液に塩化ォキサリル （28mg) を 5。Cで加 えた。 得られた溶液を室温で 1時間撹拌した後、 減圧濃縮した。 残留物を塩化メ チレン （3ml) に溶解し、 4—ジメチルァミノベンジルァミン塩酸塩 （271 mg) とトリエチルァミン （1ml) を塩化メチレン （10ml) に加えて調製 しておいた混液中に室温下で加えた。 得られた反応混合物を同温度で 1時間撹拌 し、 水洗 ·乾燥後減圧濃縮した。 残渣を薄層クロマトグラフィーで展開 '精製し 、 1 - (2—クロ口ペンジル） 一6— （4ージメチルァミノフエニルメチルカル パモイル） 一 2— n—プロビルべンズィミダゾ一ル （61) ( 215mg) を得 た。
[化合物 （61) の物性]
無色結晶。
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.01 (3Η, t， J=7Hz), 1.88 (2H, sextet, J=7Hz)， 2.76 (2H, t, J=7Hz), 2.95 (6H， s), 4.50 (2H， d, J=5Hz), 5.45 (2H, s)， 6.32 ( 1H, d， J=5Hz), 6.36 (1H， d, J=7Hz), 6.72 (2H, d， J=10Hz)， 7.07 (1H, dt, J=l, 8Hz)， 7.20-7.25 (3H, m), 7.46 (1H， dd, J=l, 8Hz)， 7.58 (1H， dd, J=l , 8Hz), 7.76 (1H, d， J=8Hz)， 7.82 (1H， d， J=lHz)。
mp ： 155— 156。C。
<実施例 11 ； 1一 （2—クロ口ベンジル） — 6—モルホリノカルパモイルー 2— n—プロピルべンズイミダゾ一ル （62) の合成〉
6—カルボキシー 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロピルペンズイミ ダゾ一ル （ 200mg) と 4ーァミノモルホリン （124mg) より実施例 10 と同様の方法で 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—モルホリノ力ルバモイルー 2 一 n—プロビルべンズィミダゾール （ 62) (205mg) を得た。
[化合物 （62) の物性]
無色結晶。
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.03 (3H， t， J=8Hz), 1.88 (2H, sextet, J=8Hz), 2.62 (4H, bs)， 2.72 (2H， t, J=8Hz), 3.85 (4H， bs)， 5.42 (2H, s)， 6.42 (1H， d d, J=l, 8Hz)， 7.08 (1H， dt, J=l, 8Hz), 7.20-7.28 (3H, m), 7.47 (1H， dd, J=l, 8Hz), 7.78 (1H, dd, J=l, 8Hz)。
mp ： 195 - 197。C。
く実施例 12 ； 1— （ 2—クロ口ベンジル） 一 2 -n—プロビル一 6—チォモ ルホリノカルボニルベンズイミダゾ一ル （63) の合成〉
6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビルべンズイミ ダゾール （20 Omg) とチオモルホリン （ 125mg) より実施例 10と同様 の方法で 1一 （2—クロ口ペンジル） 一 2— n—プロビル— 6—チオモルホリノ カルボ二ルペンズィミダゾ一ル （63) (16 Omg) を得た。
[化合物 （63) の物性〕
無色結 ； S
iBBo
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.03 (3Η, t, J=8Hz), 1.88 (2H, sextet, J=8Hz), 2.78 (2H， t, J=8Hz), 2.96 (4H, bt, J=5Hz)， 3.88 (4H, bt, J=5Hz)， 5.46 (2H， s )， 6.34 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7.08 (1H， dt, J=l, 8Hz), 7.26 (2H， dt, J=l, 8Hz), 7.47 (1H， dd, J=l, 8Hz), 7.58 (1H， bd， J=8Hz), 7.76 (1H, s), 7.78 (1H, d，
Figure imgf000085_0001
up ： 160— 162eC。
<実施例 13 ； 2— n—プチルー 1― (2—クロ口ベンジル） —6— [ (2- ピリジルメチル） カルパモイル] ベンズイミダゾール （64) の合成 >
6—カルボキシー 2— n—プチルー 1一 （2—クロ口ベンジル） ベンズイミダ ゾール （200mg) と 2—アミノメチルビリジン （ 126mg) より実施例 1 0と同様の方法で 2— n—プチルー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6— [ (2— ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダソ'ール （64) (23 Omg) を た。
[化合物 （64) の物性]
無色結晶。
Ή-NMR (CDCla, 6 ) ： 0.92 (3Η, t, J=8Hz), 1.42 (2H， sextet, J=8Hz》， 1.82 (2H, quintet, J=8Hz), 2.82 (2H， t， J=8Hz)， 4.76 (1H, d, J=5Hz), 5.46 (2 H， s), 6.38 (1H， dd, J=l, 8Hz)， 7.08 (1H， dt， J=l, 8Hz)， 7.18-7.26 (2H, m), 7.32 (1H， d， J=8Hz), 7.46 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7.62 (1H, dt, J=l, 8Hz )， 7.72 (1H, dt, J=l, 8Hz), 7.82 (1H, d, J=8Hz), 7.88 (1H, d, J=lHz), 8. 56 (1H, dd, J=l， 8Hz)。
mp ： 175 - 176eC。
<実施例 14 ； 2— n—ブチルー 5—力ルバモイルー 1一 （2—クロ口べンジ ル） ベンズィミダゾ一ル （65) の合成 >
2— n—ブチル— 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 5—力ルポキシベンズイミダ ゾール （ 1 O Omg) より実施例 10と同様の方法で 2— n—プチルー 5—カル バモイルー 1一 （2—クロ口ベンジル） ベンズィミダゾ一ル （65) ( 170m g) を得た。
[化合物 （65) の物性]
；曰
無色結^
' H-NMR (DMS0-d6, 6 ) 0.84 (3H, t, J=8Hz), 1.35 (2H， sextet, J=8Hz), 1. 68 (2H， quintet, J=8Hz), 2.78 (2H, t, J=8Hz), 5.58 (2H, s)， 6.50 (1H, dd ， J=l, 8Hz)， 7.25 (1H, dt, J=l, 8Hz), 7.28 (1H, bs)， 7.35 (1H, dt, J=l, 8Hz), 7.42 (1H， d, J=10Hz), 7.56 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7.74 (1H， dd, J=l, 10Hz), 7.96 (1H, bs)， 8.20 (1H, d, J=lHz)。
BP ： 195— 198'C。 く実施例 15 ； 1— （ 2—クロ口ベンジル） 一 2—シクロブ口ピル一 6 -モル ホリノカルボ二ルペンズイミダゾール （66) の合成 >
塩化メチレン （ 10ml) にモルホリン （298mg、 30%メタノール溶液 ) を加えて調製した溶液に、 室温下 1— (2—クロ口ベンジル） 一 6—クロロカ ルポ二ルー 2—シクロプロビルべンズイミダゾール塩酸塩 （ 140mg) を加え た。 反応混合物を同温で 1時間撹拌した後、 水洗 ·乾燥し減圧濃縮した。 残渣を エーテルで再結晶して 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2—シクロプロビル一 6— モルホリノ力ルポ二ルペンズイミダゾール （66) ( 2 Omg) を得た。
[化合物 （66) の物性]
無色結晶。
Ή-NMR (CDC , 6 ) 1.04-1.12 (2H， m), 1.25-1.32 (2H， m)， 1.82-1.96 (IH ， n), 3.68 (8H, bs)， 5.56 (2H， s)， 6.55 (IH, dd, J=l, 8Hz), 7.13 (1H， dt , J=l, 8Hz), 7.22-7.29 (2H， m)， 7.30 (IH, d， J=lHz), 7.46 (IH, dd, J=l, 8Hz)， 7.77 (1H， d， J=8Hz)、
BP ： 193 - 195°C。
<実施例 16 ； 1— （2—クロ口ベンジル） 一 2—シクロプロビル一 6— [ ( 2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （67) の合成 >
1一 （2—クロ口ペンジル） 一 6—クロ口カルボ二ルー 2—シクロプロビルべ ンズィミダゾール塩酸塩 （ 150mg) と 2—アミノメチルビリジン （85mg ) より実施例 15と同様の方法で 1一 （2—クロ口ベンジル） 一2—シクロプロ ビル一 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （67 ) (95mg) を得た。
[化合物 （67) の物性]
無色結晶。
Ή-NMR (CDC , δ ) ： 1.02-1.13 (2Η, m)， 1.24-1.32 (2H, m), 1.82-1.95 (IH ， ), 4.76 (2H， d, J=5Hz), 5.59 (2H， s), 7.11 (IH, dt, J=l, 8Hz), 7.20-7 .26 (2H, m), 7.34 (IH, d， J=8Hz), 7.46 (IH, dd, J=l, 8Hz)， 7.60 (1H， t， J=5Hz), 7.66 (1H， dd, J=l, 8Hz), 7.73 (IH, s)， 7.88 (IH, s)。
mp ： 134-135°Co
<実施例 17 >
実施例 1 5と同様の方法により以下の化合物を合成した。
く実施例 17 - 1 ； 1一 （2—クロ口ペンジル） 一 2—シクロブ口ビル一 6— ( 2—ビリジルカルバモイル） ベンズイミダゾール （68) >
[化合物 （68) の物性]
Ή-NMR (CDC , δ ) ： 1.16 (2H， m), 1.32 (2H， m)， 1.92 (1H， m), 5.61 (2H, s), 6.57 (1H， d， J=7.5 及び 1.5Hz), 7.15 (1H， dt, J=7.5 及び 1.5Hz), 7. 22-7.31 (2H， m), 7.48 (IH, dd, J=7.5 及び 1.5Hz), 7.77 (IH, d, J=9Hz)， 8 •05 (2H， m)o
DP ： 206— 209。C。
く実施例 17— 2 ； 6— （ 2—力ルポキシー 1一ピロリジノカルボニル） 一 1 - (2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビルべンズイミダゾール （69) > [化合物 （69) の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6, δ ) ： 0.92 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.65-1.99 (5H, m)， 2.25 (1 H, B)， 2.77 (2H, t, J=7.5Hz), 3.50 (2H， m)， 4.40 (1H， m), 5.52 (2H, s), 6.53 (IH, d, J=7.5Hz), 7.21-7.71 (6H, m)。
mp ： 96。C0
く実施例 17-3 ； 1 - (2—クロ口ベンジル） 一 2—シクロプチルー 6- [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズィミダゾール （70) >
[ 化合物 （70) の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.90-2.21 (2H， m), 2.25-2.37 (2H, m)， 2.40-2.65 (2H ， π), 3.64 (IH, m)， 4.76 (2H， d， J=5Hz), 5.39 (2H， s)， 6.33 (1H， d, J=7. 5Hz), 7.05 (IH, t， J=7.5Hz), 7.16-7.26 (2H, m), 7.33 (1H， d， J=7.5Hz), 7 .46 (1H， d， J=7.5Hz)， 7.69-7.76 (3H, m), 7.73 (IH, d, J=7.5Hz), 7.86 (IH ， s), 8.55 (1H， d， J=5Hz)。
mp ： 183— 185°C。
く実施例 17— 4 ； ( 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビル一 5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズィミダゾール （71) 〉
[化合物 （71) の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.03 (3H， t， J=7.5Hz), 1.90 (2H, π), 2.80 (2H， t, J 二 7.5Hz), 4.80 (2H， d, J=5Hz), 5.44 (2H, s)， 6.40 (IH, d, J=7.5Hz), 7.09 (IH, t， J=7.5Hz), 7.21-7.27 (3H， m), 7.34 (IH, d, J=7.5Hz), 7.47 (IH, d, J=7.5Hz)， 7.64-7.72 (2H, m)， 7.83 (IH, dd， J=7.5 及び 2Hz)， 8.30 (IH, d ， J=2Hz), 8.56 (IH, d, J=5Hz)Q
mp ： 115— 116。C。
く実施例 17— 5 ； 1— （2—クロ口ベンジル） 一 6— [N—メチルー N— ( 2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] 一 2— η—プロビルべンズイミダゾール （ 72) >
[化合物 （72) の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6, δ ) ： 1.03 (3Η, t, J=7.5Hz), 1.87 (2H， m)， 2.79 (2H， t, J=7.5Hz), 3.05 (3H, brs), 4.60 (IH, brs), 4.87 (IH, brs), 5.40 (2H， d, J=未知）, 6.38 (IH, d， J=未知）， 7.05 (1H， brs), 7.20 (3H， m), 7.35-7.49 ( 3H, ID), 7.60-7.81 (2H, m), 8.54 (IH, brs)。
mp ： 99eCo
く実施例 17— 6 ； 1— （2—クロ口ベンジル） 一 6—ビベロ二ルカルバモイ ルー 2— n—プロピルべンズィミダゾ一ル （73) >
[化合物 (73) の物性]
Ή-NMR (CDC , δ ) ： 1.01 (3H， t, J=7.5Hz), 1.88 (2H， m), 2.78 (2H, t, J =7.5Hz), 4.54 (2H， d， J=5Hz), 5.45 (2H， s), 5.95 (2H, s)， 6.36 (IH, d, J =7.5Hz), 6.44 (IH, t， J=5Hz), 6.75-6.85 (3H, m), 7.08 (IH, t, J=7.5Hz), 7.23 (1H， t, J=7.5Hz), 7.45 (IH, d, J=7.5Hz), 7.67 (1H， dd, J=7.5 , 2H z)， 7.78 (IH, d, J=7.5Hz)， 7.83 (1H， s)。
mp ： 131 - 134。C。
く実施例 17- 7 ; 1— ( 2—クロ口ペンジル） ― 6—フエ二ルカルバモイル — 2— n—プロビルべンズィミグゾ一ル （74) >
[化合物 （74) の物性]
Ή-N R (CDC , δ) ： 1.03 (3H， t, J=7.5Hz), 1.90 (2H， m)， 2.81 (2H, t， J =7.5Hz), 5.47 (2H, s)， 6.40 (1H， d, J=7.5Hz), 7.06-7.18 (2H， ), 7.26 (1 H, t, J=7.5Hz), 7.35 (2H, t, J=7.5Hz), 7.48 (1H， d, J=7.5Hz), 7.64 (2H， d, J=7.5Hz)3 7.72 (IH, dd, J=7.5 及び 2Hz)， 7.85-7.95 (3H， m)。
mp ： 168° (。
く実施例 17— 8 ； 1— （2—クロ口ベンジル） _ 2— n—プロビル一 6— [ (4一ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （75) 〉
[化合物 （75) の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6, δ) ： 0.93 (3Η, t， J=7.5Hz), 1.76 (2H, m), 2.78 (2H， t， J=7.5Hz), 4.49 (2H， d, J=5Hz), 6.42 (1H， d, J=7.5Hz), 7.22 (IH, t, J=7.
5Hz), 7.27 (2H, d, J=7.5Hz)， 7.34 (IH, t, J=7.5Hz), 7.57 (1H， d, J=7.5Hz
), 7.69 (1H， d, J=7.5Hz), 7.80 (1H， d, J=7.5Hz), 7.97 (1H， s)， 8.48 (2H， d， J=7.5Hz), 9.03 (1H， t, J=5Hz)。
mp ： 170-173eCo
<実施例 17— 9 ； 1— (2—クロ口ペンジル） 一 2— n—プロビル一 6— [ (3—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （76) 〉
[化合物 （76) の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6, δ) ： 0.95 (3H， t， J=7.5Hz), 1.76 (2H， m), 2.80 (2H， t， J=7.5Hz), 4.50 (2H， d, J=5Hz), 5.60 (2H， s), 6.42 (IH, d, J=7.5Hz), 7.2 3 (1H, t， J=7.5Hz), 7.30-7.58 (2H， m)， 7.57 (1H， d， J=7.5Hz)， 7.67-7.74 (2H， m), 7.75 (1H， d, J=7.5Hz), 7.97 (1H, s), 8.46 (1H, d， J=5Hz)， 8.56 (1H， s)， 9.0 (1H， t，
Figure imgf000091_0001
np ： 193— 195°C。
く実施例 17— 1 0 ; 1— ( 2—クロ口ベンジル） 一 6— [N—メチルー N— (2—ピリジル） カルパモイル] 一 2— n—プロビルべンズイミダゾール （77 ) >
[化合物 （77) の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6, δ ) ： 0.90 (3H， t， J=7.5Hz), 1.70 (2H, m), 2.73 (2H， t, J=7.5Hz)， 3.40 (3H, s)， 5.42 (2H， s)， 6.23 (1H, d, J=7.5Hz), 6.91 (1H, d， J=7.5Hz), 6.98 (1H, m)， 7.15-7.25 (3H， m), 7.36 (1H， t， J=7.5Hz)， 7.4 6-7.57 (3H, m), 8.23 (1H, m)。
DP ： 143— 146eC。
く実施例 17— 1 1 ； 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6— （ホモビペリジノカ ルボニル） 一 2— n—プロビルペンズイミダゾール （78) >
[化合物 （78) の物性]
"H-NMR (CDCls, 6) ： 1.03 (3H, t， J=7.5Hz), 1.46-1.94 (10H, m), 2.80 (2H , t, J=7.5Hz), 3.32 (2H， brs), 3.64 (2H， t, J=7.5Hz), 5.41 (2H， s), 6.42 (1H, d, J=7.5Hz)， 7.07 (1H， t, J=7.5Hz), 7.19-7.29 (3H, m), 7.45 (1H， d ， J=7.5Hz), 7.76 (1H， d, J=7.5Hz)。
mp ： 136— 137。C。
く実施例 1 7— 12 ； 1— （3—メチルベンジル） 一 2— n-プロビル— 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （79) >
[化合物 （79) の物性]
Ή-NMR (CDC , δ) ： 1.02 (3Η, t， J=7.5Hz), 1.88 (2H, m), 2.26 (3H， s), 2.81 (2H, t, J=7.5Hz), 4.76 (2H, d， J=5Hz), 5.36 (2H， s), 6.78-6.84 (2H， m), 7.07 (IH, d， J=7.5Hz)， 7.13-7.22 (2H， m), 7.33 (1H， d， J=7.5Hz), 7. 57-7.72 (2H, m), 7.78 (IH, d， J=7.5Hz), 7.94 (1H， s)， 8.55 (1H， d, J=5Hz mp ： 129— 131°C。
く実施例 17— 13 ； 2— n—プチルー 1一 （2—フルォロベンジル） 一 6— [N—メチルー N— （2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダプール (80) >
[化合物 （80) の物性]
Ή-NMR (CDC , δ ) ： 0.92 (3H， t， J=7.5Hz), 1.45 (2H， m), 1.83 (2H, m), 2.86 (2H, t, J=7.5Hz)， 3.06 (3H， brs), 4.61 (IH, brs), 4.86 (IH, brs),
5.37 (2H， brd), 6.62 (1H， brd), 6.97 (IH, brs), 7.07-7.85 (8H， m), 8.57
(1H， d,
mp ： 97-100°Co
く実施例 17— 14 ； 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—ェチル- 6— [ (2 一ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （81) >
[化合物 （8 1 ) の物性]
Ή-NMR (CDC , δ ) ： 1.43 (3Η, t, J=7.5Hz), 2.84 (2H， q, J=7.5Hz), 4.76 (2H, d, J=5Hz), 5.45 (2H， s), 6.37 (IH, d, J=7.5Hz), 7.07 (1H， t, J=7.5H z)， 7.19-7.28 (2H， m), 7.33 (IH, d, J=7.5Hz), 7.45 (IH, dd, J=7.5 及び 2 Hz), 7.62-7.75 (3H, ), 7.82 (IH, d, J=7.5Hz), 7.89 (IH, d, J=2Hz), 8.55
(1H， d，
Figure imgf000092_0001
mp： 167— 168。C。
<実施例 17- 15 ; 2— n—ブチル— 1— (2—クロ口ベンジル） 一 7— [ (2—ビリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズィミダゾール （82) 〉
[化合物 （82) の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) 0.93 (3H， t, J=7.5Hz), 1.42 (2H， i), 1.83 (2H， m), 2.81 (2H， t, J=7.5Hz), 4.44 (2H， d， J=5Hz), 5.70 (2H, s)， 6.13 (IH, dd, J=7.5 及び 2Hz), 6.85-6.97 (3H， m), 7.12-7.28 (4H, m), 7.34 (IH, d， J=7. 5Hz), 7.62 (1H， dt, J=7.5 及び 2Hz), 7.88 (1H， d， J=7.5Hz), 8.40 (1H， d, J=5Hz)。
BP ： 112 - 114。C。
<実施例 17 - 1 6 ； 2—シクロプロビル一 1一 （ 2—フルォロベンジル） 一 6— （ビベロ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール （83) >
[化合物 （83) の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6, δ ) ： 1.05 (4Η, m)， 2.27 (1H， m), 4.38 (2H， d, J=5Hz)， 5.71 (2H， s)， 5.98 (2H， s), 6.73-6.91 (4H, m), 7.14 (IH, t, J=7.5Hz), 7. 27 (IH, t, J=7.5Hz), 7.36 (1H， m), 7.55 (IH, d， J=7.5Hz), 7.73 (IH, dd, J=7.5 及び 2Hz)， 8.04 (IH, s)， 8.87 (IH, t, J=5Hz)。
op ： 170 - 173。C0
く実施例 17— 1 7 ； 2— [ [ 1 - (2—クロ口ベンジル） —2—ェチルベン ズイミダゾールー 6—ィル] カルボニルアミノメチル] ービリジン 1ーォキサイ ド （84) >
[化合物 （84) の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.42 (3Η, t, J=7.5Hz), 2.82 (2H, q, J二 7.5Hz)， 4.81 (2H, d, J=7.5Hz), 5.43 (2H, s)， 6.31 (IH, d, J=7.5Hz)， 7.06 (IH, t, J=7. 5Hz)， 7.20-7.31 (3H， m)， 7.44 (IH, d， J=7.5Hz), 7.52 (IH, dd, J=7.5 及び 2Hz)， 7.65 (IH, dd, J=7.5 及び 2Hz)， 7.77-7.83 (2H, m), 7.96 (1H， t, J= 7.5Hz), 8.23 (IH, dd, J=7.5 及び 2Hz)。
up ： 204— 207eC。
く実施例 17—； I 8 ； 2— n—ブチルー 1一 （ 2—フルォロベンジル） 一 6— ( 2—ビリジルメチルカルバモイル） ベンズィミダゾール （85) >
[化合物 （85) の物性] Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 0.92 (3H， t， J=7.5Hz), 1.38-1.49 (2H， m)， 1.77-1.88 (2H, m)， 2.86 (2H, t, J=7.5Hz), 4.78 (2H, d, J=5Hz)， 5.46 (2H， s)， 6.67 (1H， t, J=9Hz), 7.00 (1H， t, J=9Hz)， 7.13 (1H, t, J=9Hz), 7.19-7.31 (2H
, m)， 7.33 (1H， d， J=9Hz), 7.60 (1H， br ビーク）， 7.65-7.74 (2H， m), 7.79 (1H, d， J=9Hz), 7.97 (1H, d， J=2Hz), 8.58 (1H, d, J=5Hz)Q
mp ： 154— 155eC。
く実施例 18 ； 6— t一ブトキシカルボニルアミノー 1一 （2—クロ口べンジ ル） 一 2— n—プロビルべンズィミダゾール （86) の合成 >
6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロピルべンズイミ ダゾ一ル （ 200mg) を t一ブチルアルコール （5ml) に想濁し、 ジフエ二 ルフォスフォリルアジド （0. 19ml) とジイソプロビルェチルァミン （0. 2 lml) を室温で加えた。 反応混合物を 4時間還流した後、 酢酸ェチルと水に 分液し、 有機層を水洗 '乾燥後减圧濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラフィに より酢酸ェチルノへキサン （ 1 : 10- 1 : 3) を用いて展開 ·精製し、 さらに 酢酸ェチル /へキサンより再結晶して 6— t一ブトキシカルボニルァミノ— 1—
(2—クロ口ベンジル） — 2 _n—プロビルべンズィミダゾ一ル （86) ( 16
5 mg) を得た。
[化合物 （86) の物性]
無色結晶。
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 0.98 (3Η, t, J=8Hz), 1.50 (9H， s)， 1.86 (2H, sextet , J=8Hz), 2.72 (2H， t, J=8Hz), 5.38 (2H， s), 6.40 (1H, dd， J=l, 8Hz), 6. 95 (1H, dd， J=l， 10Hz), 7.08 (1H， dt, J=l， 8Hz), 7.24 (1H, dt， J=l, 8Hz) , 7.28 《1H, d, J=lHz), 7.45 (1H, dd, J=l, 8Hz), 7.66 (1H, d， J=10Hz)o up ： 166— 168eC。
<実施例 19 ； 1 - (2—クロ口ベンジル） 一 6—シァノー 2— n—プロビル ペンズイミダゾール （87) の合成 > 6—力ルバモイルー 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビルべンズィ ミダゾール （200mg) のテトラヒドロフラン溶液 （4ml) に四塩化チタン の 1モル濃度のジクロロメタン溶液 （ 0. 14ml) とトリエチルァミン （ 0. 36ml) を 0°Cで加え、 20°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルと 水に分液し、 有機層を水洗 ·乾燥後、 減圧濃縮した。 残渣をカラムクロマトグラ フィにより酢酸ェチル Zへキサン （ 1 : 10— 1 : 3) を用いて展開 '精製し、 さらに酢酸ェチル /へキサンより再結晶して、 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6 一シァノ一 2— n—プロビルべンズィミダゾール （87) ( 14 Omg) を得た
[化合物 （87) の物性]
無色結晶。
Ή-NMR (CDCL, δ ) ： 1.05 (3H， t, J=8Hz), 1.90 (2H， sextet, J=8Hz), 2.85 (2H， t, J=8Hz), 5.45 (2H, s)， 6.42 (1H， dd, J=l, 8Hz), 7.15 (1H, dt， J= 1, 8Hz), 7.28 (1H， dt, J=l, 8Hz), 7.48 (1H, s), 7.50 (1H, d， J=10Hz), 7. 54 (1H, dd, J=l， 8Hz)， 7.85 (1H， d， J=10Hz)。
up ： 124 - 126。C。
く実施例 20 ； 1— （2—クロ口ベンジル） 一 6 -メシルアミノー 2— n—ブ 口ビルべンズィミダゾール （88) の合成〉
1一 ( 2—クロ口ベンジル） 一 2— η—プロビルべンズィミダゾール （ 150 mg) とトリエチルァミン （61 mg) を塩化メチレン （3ml) に溶解し、 室 温でメタンスルホニルクロライ ド （7 Omg) を加え 1時間撹拌後、 希塩酸で洗 浄し、 水洗後乾燥し、 減圧留去した。 残渣固体をエーテルで濾取し 1一 （2—ク ロロペンジル） 一 6—メシルァミノ一 2— n—プロビルべンズィミダゾ一ル （8 8) ( 124mg) を得た。
[化合物 （88) の物性]
Ή-NMR (CDCL-CDaOD, δ ) ： 0.94 (3Η, t， J=7.5Hz), 1.76 (2H, m), 2.71 (2H , t, J=7.5Hz), 2.81 (3H， s), 5.36 (2H， s)， 6.40 (1H, d， J=7.5Hz), 6.98-7 .22 (4H, B)， 7.40 (1H, d, J=7.5Hz), 7.59 (1H， d， J=7.5Hz)。
mp ： 191一 193°C。
く実施例 21 ； 6—ァセチルアミノー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n- プロビルべンズィミダゾ一ル （89) の合成 >
6—アミノー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビルべンズイミダゾ ール （ 15 Omg) と卜リエチルアミン （61 mg) の塩化メチレン （ 3ml ) 溶液に無水酢酸 （62mg) を、 室温で加え 1時間撹拌し水洗後、 乾燥した後减 圧留去した。 残渣をエーテルで結晶化し 6—ァセチルァミノ— 1— (2—クロ口 ベンジル） 一 2— n—ブロビルべンズイミダゾ一ル （89) ( 143mg) を得 た。
[化合物 （89) の物性]
Ή-NMR (CDCh, δ ) ： 1.00 (3H， t, J=7.5Hz), 1.86 (2H, m), 2.17 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=7.5Hz), 5.39 (2H, s)， 6.43 (1H， d， J=7.5Hz), 6.98-7.11 (2 H， m), 7.22 (1H， t， J=7.5Hz), 7.45 (1H, d, J=7.5Hz), 7.59 (1H, brs), 7.6 8 (1H， d, J=7.5Hz), 7.84 (1H, d， J=1.5Hz)。
mp ： 180— 182。C。
く実施例 22； 6—アミノー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビル ベンズィミダゾール （90) の合成 >
塩化メチレン （ 1 Oml)、 トリフルォロ酢酸 （1ml) の混合溶媒に 6— t 一ブトキシカルボニルアミノー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビル ペンズイミダゾール （700mg) を溶かし、 室温下、 5時間撹拌した。 反応液 に少量の塩化メチレンを加え、 炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、 乾燥後、 留去す る。 残渣をノルマルへキサンとエーテルの混合溶媒より結晶化して 6—アミノー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビルべンズイミダゾ一ル （90) ( 455rag) を得た。 [化合物 （90) の物性]
1 H-NMR (CDC , δ ) ： 1.01 (3Η， t， J=7.5Hz), 1.86 (2H， m), 2.73 (2H， t， J =7.5Hz), 5.30 (2H， s)， 6.41 (1H， d, J=1.5Hz)， 6.48 (1H， d， J=7.5Hz), 6. 66 (IH, dd, J=7.5 及び 1.5Hz), 7.10 (IH, t， J=7.5Hz), 7.25 (1H， t, J=7.5 Hz), 7.46 (IH, d， J=7.5Hz), 7.57 (IH, d， J=7.5Hz)。
mp ： 121— 122eC。
く実施例 23 ； 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n-プロビル一 6—ゥレイ ドベンズイミダゾ一ル （9 1 ) の合成 >
実施例 2 1と同様にして、 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビル- 6—ウレイ ドペンズイミダゾール （9 1 ) を製造した。
[化合物 （9 1 ) の物性]
■H-NMR (DMS0-d6, δ ) ： 0.93 (3Η, t， J=7.5Hz), 1.72 (2H， m)， 2.73 (2H, t, J=7.5Hz), 5.43 (2H， s)， 5.73 (2H， s)， 6.42 (1H， dd, J=7.5 及び 1.5Hz), 7.05 (IH, dd, J=7.5 及び 1.5Hz)， 7.22 (1H， dt， J=7.5 及び 1.5Hz), 7.33 ( 1H， dt, J=7.5 及び 1.5Hz)， 7.45 (IH, d, J=7.5Hz)， 7.50 (IH, s), 7.57 (IH ， dd, J=7.5 及び 1.5Hz)， 8.50 (IH, s)。
mp ： 198eC。
<製造例 12 ； 3—ァセチルァミノ一 4一二トロ安息香酸ェチルの製造〉
3—アミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （18.4g) と N， N—ジメチルァニリン （2 00ml) の混合物に、 氷浴下塩化ァセチル （9ml) を加え、 室温下 2時間、 さらに 50 eCで 2時間撹拌した。 反応液を冷した 1N—塩酸にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出し た。 有機層を 1N—塩酸、 つづいて水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /へキサン =1 /10〜1/4) で精製することにより、 3—ァセチルァミノ— 4一二トロ安息香酸ェ チル (19.6g) を得た。
[化合物の物性 Ί 'H-NMRiCDCh, δ ) ： 1.42(3H, t， J=7.1Hz), 2.32(3H, s)， 4.43(2H, q, J=7.1 Hz), 7.82UH, dd， J=1.8及び 8.7Hz), 8.25(1H, d， J=8.7Hz), 9.35(1H, d， J =1.8Hz), 10.19(1H, s)。
<製造例 1 3 ； 4一二トロー 3—フヱニルァセチルァミノ安息香酸ェチルの製造
>
製造例 1 2の方法に従い、 3—アミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （2.02g) と 塩化フエニルァセチル （1.87g) から、 4一二トロー 3—フエ二ルァセチルァミノ 安息香酸ェチル （3.30g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 1.41(3H5 t, J=7.2Hz), 3.85(2H， s), 4.42(2H, q, J=7.2 Hz), 7.34-7.49(5H, m), 7.79(1H, ), 8.19(1H, d, J=8.7Hz)， 9.39(1H, d， J= 1.6Hz)， 10.15(1H, s)。
<製造例 14 ； 3— [N- (2—クロ口ベンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロ 安息香酸ェチルの製造 >
3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1.706g) の N， N-ジメチルホ ルムアミ ド （12ml) 溶液に、 氷浴下で 60¾水素化ナトリウム （0.406g) を加え、 室温で 40分撹拌した。 臭化 2—クロ口べンジル （l,806g) の N， N—ジメチルホルム アミ ド （10ml) 溶液を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合を冷した 1N—塩 酸 にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を 1N—塩酸、 つづいて水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 雜液 ： 酢酸ェチル /へキサン =1/10〜1/4) で精製することにより、 油状の 3—
[N- (2—クロ口ベンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチル （2.0 8g) を得た。
[化合物の物性]
'H-賺 (CDCla, δ ) ： 1.38(3H, t， J=7.1Hz)， 1.92(3H， s), 4.28-4.45(2H, m), 4.72(111, d, J=14.5Hz), 5.34(1H， d, J=14.5Hz), 7.16-7.44(4H, m), 7.69(1H , d， J=1.7Hz), 7.94UH, d， J=8.4Hz), 8.13(1H, dd， J=1.7及び 8.4Hz)。
<製造例 1 5 ； 4—二トロー 3— [N— [2- (卜リフルォロメチル） ベンジル] ァセチルァミノ] 安息香酸ェチルの製造〉
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4—ニトロ安息香酸ェチル （1. 49g) と臭化 2— （トリフルォロメチル） ベンジル （1.69g) から 4—ニトロー3— [N- [2— （トリフルォロメチル） ベンジル] ァセチルァミノ] 安息香酸ェチル (1.82g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 1.37{3H, t， J=7.1Hz), 1.96(3H， s), 4.29-4.42(2H, m), 4.78(1H, d, J=15.4Hz), 5.40(1H, d, J=15.4Hz), 7.38(1H， t, J=7.6Hz), 7.5
1-7.58(2H, m)， 7.61(1H, d， J=1.7Hz), 7.67(1H， d， J=7.8Hz)， 7.92(1H， d， J
=8.4Hz), 8.13(1H, dd, J=1.7及び 8.4Hz)。
np ： 153.5-158.0°Co
く製造例 16 :4—二トロー 3— [N— [4一 (卜リフルォロメチル） ペンジル] ァセチルァミノ] 安息香酸ェチルの製造〉
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4—ニトロ安息香酸ェチル （1.
50g) と臭化 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル （1.71g) から 4一二トロー 3— [N- [4- (トリフルォロメチル） ペンジル] ァセチルァミノ安息香酸ェチル （
1.52g) を得た。
[化合物の物性]
'H-醒 (CDC1 δ ) ： 1.36(3H， t， J=7.1Hz), 1.9K3H, s)， 4.32-4.43(2H, m), 4.42(1H, d, J=14.6Hz), 5.33(1H, d， J=14.6Hz), 7.30(2H, d， J=8.1Hz), 7.5 4(2H, d, J=8.1Hz), 7.61(1H, d, J=1.8Hz), 7.96(1H, d， J=8.4Hz), 8.12(1H, dd, J=1.8 及び 8.他）。
く製造例 17 ； 3— [N— (2—シァノベンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロ 安息香酸 2—シァノベンジルエステルの製造〉 室温下、 60%水素化ナトリウム （0.802g) と N—ジメチルホルムアミ ド （10 ml) のスラリーに、 3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸 U.50g) の N， N- ジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液を滴下し、 30分撹拌した。 次に臭化 2—シァ ノベンジル （3.93g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液を滴下して、 3 0分撹拌した。 反応液に齚酸ェチルを注ぎ、 析出した結晶を濾別した。 得られた 結晶は酢酸ェチルで洗浄し、 さらにクロ口ホルムに溶かした。 固体成分を除いた 濾液を濃縮すると 3— [N- (2—シァノベンジル） ァセチルァミノ] ー4一二トロ 安息香酸 2—シァノペンジルエステルの黄色結晶が 1.96g得られた。
[化合物の物性]
lH-NMR(CDCl3, 6 ) ： 1.92(3H， s), 4.92(1H, d, J=4.8Hz), 5.24(2H， d, J=4.9 Hz), 5.44(2H, dd, J=7.9及び 2.9Hz), 7.36(1H, t, J=7.5Hz)， 7.47(1H, d， J =7.7Hz), 7.52(1H， t, J=7.7Hz)， 7.56-7.62(2H, m), 7.63-7.71(2H, m), 7.76( 1H， d， J=7.8Hz)， 7.80(1H， d， J=1.7Hz), 7.99UH, d, J=8.4Hz), 8.25(1H, dd ， J=8.4 及び 1.8Hz )o
<製造例 18 ;4—ァミノ— 3— (N— i一プロビルプチリルァミノ） 安息香酸ェ チルの製造 >
室温下、 60%水素化ナトリウム （0.428g) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （10 ml) のスラリーに、 3—プチリルアミノー 4—ニトロ安息香酸ェチル （2.00g) の N ， N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液を滴下し、 30分間撹拌した。 次にヨウ 化イソプロビル （1.46g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液を滴下し て、 5日間 100。Cで撹拌した。 反応液を希塩酸 （80g) と酢酸ェチル （80g) の混合 液に注ぎ分液し、 得られた有機層は水洗 （50g) 後、 減圧濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン/酢酸ェチル =4/1) で精 製することにより、 4一二トロー 3— （N—i—プロビルプチリルァミノ） 安息香酸 ェチルの粗精製物 （0.260g) を得た。 続いて、 室温下、 3— （N— i一プロビルブ チリルァミノ） 一 4一二トロ安息香酸ェチル （0.260g) にエタノール （3ml) と酢 酸 （2ml) を加え、 さらに還元鉄 (0.519g) を加え、 4時間加熱還流した。 濾過助 剤を用いて固形物を除去し、 濾液を濃縮した。 残渣に酢酸ェチル （30ml) と希塩 酸 （30ml) を加えて分液し、 有機層は水洗 （30ml) 後、 減圧濃縮した。 残渣を分 取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒 ： へキサン/酢酸ェチル =1 /1) で精製することにより、 4一アミノー 3— （N— i一プロビルプチリルアミノ ) 安息香酸ェチルを 0.06g得た。
[化合物の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 0.82(3H, t, J=7.4Hz), 1.01(3H， d， J=6.9Hz), 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 1.38(3H， t, J=7.0Hz), 1.54-1.62(2H, m), 1.87-2.04(2H, m), 4.34(2H, q, J=7.0Hz), 4.45(2H, s), 4.88-4.96(1H, m), 6.78(1H, d， J=8.4Hz )， 7.64(1H， d， J=1.9Hz), 7.87(1H, dd， J=8.4 及び 1.9Hz)。
<製造例 19 ； 3—二トロー 4一フヱニルァセチルァミノ安息香酸ェチルの製造
>
製造例 1 2の方法に従い、 4一アミノー 3—二トロ安息香酸ェチル （4.04g) と 塩化フエニルァセチル （3.74g) から 3—二トロー 4一フエ二ルァセチルァミノ安 息香酸ェチル （6.00g) を得た。
く製造例 20 ； N—ベンゼンスルホ二ルー 3—アミノ一 4一二トロべンズアミ ド の製造 >
3—ァセチルアミノー 4一二卜口安息香酸 （20. Og) の N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （300al) 溶液に N， I 一力ルポニルジイミダゾ一ル （28.9g) を加え、 室温 で 1時間撹拌した。 さらにベンゼンスルホンアミ ド （28.00g) とジァザビシクロウ ンデセン （27.16g) を加え、 100。Cで 4日間撹拌した。 溶媒を减圧留去し、 残渣に クロ口ホルムと 10¾水酸化ナトリウム水溶液を加え、 激しく撹拌した。 水層に 10¾ 塩酸を加え中和し、 クロ口ホルムを加え激しく撹拌した。 析出した結晶を濂別、 乾燥することにより N—ベンゼンスルホ二ルー 3—ァミノ一4一二トロべンズアミ ド （W.4g) を得た。 [化合物の物性]
'H-舰 (DMS0-d6， δ ) ： 6.93(1Η, dd， J=1.8 及び 9.0Hz), 7.43(1H， d， J=1.8H z)， 7.52(2H， br s)， 7.65(2H, t, J=7.5Hz), 7.74(1H, t, J=7.5Hz), 7.98-7.8 2(3H, m)， 12.74UH, s)。
く製造例 2 1 ； N—ベンゼンスルホ二ルー 3— （ビフエニル -4-ィルメチルァミノ ) ー4一二トロべンズアミ ドカリウム塩の製造 >
N—ベンゼンスルホ二ルー 3—アミノー 4一二トロべンズアミ ド （10.0g) のメタ ノール （150ml) 溶液に 20¾炭酸水素カリウム水溶液 （56.5g) と 4一ブロモメチル ビフ : ニル （11.5g) を加え、 70°Cで 3時間撹拌した。 冷却して析出した結晶を濾 別、 乾燥することにより N—ベンゼンスルホ二ルー 3— （ビフエ二ルー 4ーィルメチ ルァミノ） 一 4一二トロべンズアミ ドカリウム塩を 4.27g得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 4.65(2H, d， J=5.8Hz), 7.19(1H, d, J=8.9Hz)， 7.33-7 • 42(4H， m), 7.57-7.7K4H, o), 7.75-7.81(2H, m), 8.02(1H, d, J=8.9Hz), 8. 61(1H, br t)。
IR(Nujol) ： 1598cm一'。
く製造例 22 ； N—^ンゼンスルホ二ルー 4ーァミノ一 3— （ビフエ二ルー 4ーィ ルメチルァミノ） ベンズアミ ドカリウム塩の製造〉
N—ベンゼンスルホ二ルー 3— （ビフエ二ルー 4一ィルメチルァミノ） 一 4一二ト 口ペンズアミ ドカリウム塩 （4.27g) 、 20¾炭酸水素カリウム水溶液 （10.7g) 、 及 びメタノール （200ail) の混合物に 5¾パラジウム/炭素 （0.64g) を加え、 水素雰 囲気下 35。Cで 14時間撹拌した。 アセトンと水の混合溶液 （アセトン/水 =5/2， 4 00ml) を加えて析出した結晶を溶解し、 固体を濾別した。 濾液を濃縮して析出し た結晶を¾別、 乾燥することにより N—ベンゼンスルホ二ルー 4一アミノー 3— ( ビフエ二ルー 4一ィルメチルァミノ） ベンズアミ ドカリウム塩 （3.15g) を得た。
[化合物の物性] lH-NMR(D S0-d6, δ ) ： 4.3K2H, d， J=5.7Hz), 4.85(2H, s)， 4.9K1H, br t， J=5.7Hz), 6.45(1H, d, J-7.9Hz)， 7.07(1H， s)， 7.13(1H, d, J=7.9Hz), 7.29- 7.36(4H, m), 7.43-7.47(4H, m), 7.60(2H， d， J=8.1Hz), 7.65(2H, d， J=7.6Hz )， 7.73-7.76(2H, m)。
IR(Nujol) ： 1574cm一1。
<製造例 23 ; N— （2—ピリジルメチル） 一 4—ァセチルァミノ— 3—二トロべ ンズアミ ドの製造 >
4ーァセチルアミノー 3—二トロ安息香酸 （l.OOg) と N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （0.20g) の塩化メチレン （15ml) 溶液に塩化ォキサリル （1.25g) を氷冷下 で滴下した。 さらに室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 ジイソプロビルェ —テルを加え、 結晶化させた。 この結晶を、 2—アミノメチルビリジン （0.483g ) と卜リエチルァミン （0.35g) の塩化メチレン （15ml) 溶液に加えた。 室温で 1 時間撹拌した後、 有機層を水洗 （100ml X 2回） 、 炭酸水素ナトリウム水溶液 （1 00ml) で洗浄した。 有機層を濃縮して N— （2—ピリジルメチル） -4—ァセチル アミノー 3—二トロべンズアミ ドを 0.99g得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDCl33 δ ) ： 2.33(3H， s)， 4.76(2H， d, J=4.8Hz), 7.25(1H, dd， J=5. 0 及び 7.2Hz), 7.34(1H, d， J=7.9Hz), 7.71(1H， dt, J=1.8 及び 7.8Hz), 7.8 4(1H, s)， 8.14UH, dd, J=2.1 及び 8.8Hz), 8.58(1H, d, J=4.9Hz), 8.77(1H, d, J=2.1Hz), 8.90(1H, d， J=8.0Hz), 10.47(1H, s)。
<製造例 24 ； N— （2—ピリジルメチル） 一 4ーァセチルアミノー 3—ァミノべ ンズアミ ドの製造〉
N— （2—ピリジルメチル） 一 4ーァセチルアミノー 3—二卜口べンズアミ ド （10 .0g) のメタノール （150ml) 溶液に 5¾パラジウム/炭素 （2.53g) を加え、 水素 雰囲気下 60eCで 15時間撹拌した。 固体を濾別し、 濾液を濃縮して得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶雜液 ： 酢酸ェチル /メタノール =7/3 ) で精製することにより、 N— （2—ピリジルメチル） ー4ーァセチルアミノー 3— ァミノべンズアミ ドを 8.02g得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.06(3H, s)， 4.52(2H, d， J=5.9Hz), 5.09(2H, s)， 7. 10(1H, dd, J=1.9 及び 8.2Hz ), 7.22-7.30(3H, m)， 7.38(1H, d， J=8.2Hz), 7. 75(1H, dt, J=1.7及び 7.6Hz), 8.50(1H, d， J=4.6Hz), 8.84(1H， t, J=5.8Hz) ， 9.19(1H， s)。
<製造例 25 ； N— (2—ピリジルメチル） 一 4ーァセチルアミノー 3— (4—ベ ンジルォキシベンジルァミノ） ベンズアミ ドの製造 >
N— （2—ピリジルメチル） 一 4—ァセチルアミノー 3—ァミノべンズアミ ド （0. 80g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液に塩化 4一ペンジルォキシベン ジル U.31g) と炭酸水素ナトリウム （1.18g) を加え、 90eCで 2時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルムと水を加え、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を水洗、 濃縮 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、 N— (2—ピリ ジルメチル） 一 4ーァセチルアミノー 3— （4一べンジルォキシベンジルァミノ） ベンズアミ ドを 0.434g得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(D S0-d6, δ ) ： 2·07(3Η， s), 4.30(2H, d， J=5.6Hz), 4.51(2H, d， J=5 .9Hz), 5.07(2H, s)， 5.68(1H, t, J=5.6Hz), 6.97(2H， d, J=8.6Hz)， 7.14(2H, D , 7.25(2H, dd, J=3.4 及び 7.4Hz), 7.32(4H, t, 7.5Hz), 7.38(2H, t, J=7 .1Hz), 7.44(2H, d, J=7.2Hz), 7.72(1H, dt, J=1.8 及び 7.7Hz), 8.49(1H, dd ， J=1.9 及び 5.3Hz), 8.89UH, t， J=5.9Hz), 9.28(1H, s)„
<製造例 26 ； N- (2—ピリジルメチル） 一 4—ァセチルアミノー 3— (3, 4- メチレンジォキシベンジルァミノ） ベンズアミ ドの製造〉
N— （2—ピリジルメチル） 一 4ーァセチルアミノー 3—ァミノペンズアミ ド （0. 80g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 （10ml) に塩化 3, 4—メチレンジォキ シペンジル （0.962g) と炭酸水素ナトリウム （0.710g) を加え、 80°Cで 4時間撹 拌した。 反応液にクロ口ホルムと水を加え、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を水 洗、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /メ 夕ノール =9/1) で精製することにより、 N— (2—ピリジルメチル） 一 4一ァセチ ルァミノー 3— （3， 4ーメチレンジォキシベンジルァミノ）ベンズアミ ドを 0.49g τ½た。
[化合物の物性]
'H-N歸 MS0-d6， δ ) ： 2.08(3H， s)， 4.29(2H, s), 4.52(2H, d, J=5.9Hz), 5. 27(1H, s)， 5.97(2H， s)， 6.84-6.88(2H, m), 6.96(1H, s)， 7.10(1H, d， J=1.3 Hz), 7.13(1H， dd, J=1.6 及び 8.2Hz), 7.25-7.32(3H, m), 7.76(1H， dt, J=l. 2 及び 7.6Hz), 8.5K1H, d， J=4.8Hz), 8.90(1H， t， J=5.8Hz), 9.28(1H, s)。
<製造例 27 ； N- (2—ピリジルメチル） 一 4—ァセチルアミノー 3— [4— (1 ， 2， 3—チアジアゾ一ルー 4一ィル） ベンジルァミノ] ベンズアミ ドの製造 >
N— （2—ピリジルメチル） 一4—ァセチルアミノー 3—ァミノべンズアミ ド （0. 800g) のメタノール （10nl) 溶液に 4一 （4—ブロモメチルフエニル） 一 1， 2, 3 ーチアジアゾール （1.08g) と炭酸水素ナトリウム （0.710g) を加え、 70eCで 1時 間撹拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =9/1) で精製することにより、 N— （2—ビリジルメチ ル） 一 4ーァセチルアミノー 3— [4一 （1， 2， 3—チアジアゾール一4一ィル） ベン ジルァミノ] ベンズアミ ドを 0.830g得た。
[化合物の物性]
'H-腿 (CDC13， δ ) ： 2.1K3H, s), 4.43-5.56(2H， m)， 5.92(1H, t， J=5.9Hz), 7.5K1H, d, J=1.4Hz), 7.15(1H, dd, J=1.6 及び 8.1Hz), 7.22(2H， dd, J=l. 9 及び 8.1Hz), 7.33(1H， d， J=8.1Hz)， 7.57(2H, d, J=8.1Hz), 7.69(1H, dt, J=1.8 及び 7.7Hz), 8.09(2H， d, J=8.2Hz), 8.47(1H, dd, J=1.9 及び 5.2Hz), 8.89UH, t, J=5.9Hz), 9.34(1H, s), 9.58(1H, s)。 <製造例 28 ； N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルァミノ—3—二トロベン ズアミ ドの製造〉
4ーァセチルアミノー 3—二トロ安息香酸 （lO.OOg) の N， N—ジメチルホルムァ ミ ド （300ml) 溶液に N, N'—カルボニルジイミダゾール （14.45g) を加え、 室温 で 1時間撹拌した。 次に、 ベンゼンスルホンアミ ド （14.03g) とジァザビシクロ ゥンデセン （13.58g) を加え、 100。Cで 72時間撹拌した。 クロ口ホルムと水を加 え、 分液した後、 有機層を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =4/1) で精製することにより、 N 一ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルァミノ一 3—二トロべンズァミ ドを 12.67g得 た。
[化合物の物性]
lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.08(3H, s)， 7.39-7.47(3H, m), 7.65(1H, d, J=8.5Hz ), 7.84(2H， dd, J=1.4 及び 7.7Hz), 8.1K1H, dd, J二 1.9 及び 8.4Hz)， 8.38( 1H， d， J=1.9Hz), 10.34(1H, s)。
<製造例 29 ； N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノ— 3—ァミノべンズ アミ ドの製造〉
N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノー 3—ニトロべンズアミ ド （12.67 g) をメタノール （200B1) と水 （30ml) に溶かし、 炭酸水素カリウム （7.59g) を加えた。 水素雰囲気下、 40Cで 24時間、 5¾パラジウム/炭素 （2.53g) 触媒で 水素化した。 固体を濾別し、 濾液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマ卜グラフィ一 （溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =4/1) で精製することに より、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルァミノ一 3—ァミノべンズアミ ドを 6 .72g得た。
[化合物の物性]
'H-N師 MS0-d6， δ ) ： 2.06(3H， s), 7.07(1H, dd, J=1.8 及び 8.3Hz), 7.17( 1H， d, J=1.8Hz), 7.44(1H, d， J=8.3Hz), 7.6K2H, t), 7.68(1H, t)， 7.96(2H ， d, J=7.5Hz), 9.19(1H， s)。
IR(Nujol) ： 1682cm一 1。
く製造例 30 ； N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノー 3— （2—二トロ ベンジルァミノ） ベンズアミ ドの製造〉
製造例 32の方法に従い、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4—ァセチルアミノー 3- ァミノべンズアミ ド （0.60g) と臭化 2—二トロべンジル （0.52g) から N—べンゼ ンスルホニルー 4—ァセチルアミノー 3— （2—二トロベンジルァミノ） ベンズアミ ド (0.79g) を得た。
[化合物の物性]
-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 2.08(3H, s)， 4.72(2H, d, J=5.0Hz), 5.92(1H, s), 6. 86(1H, s), 7.13(1H, d， J=8.1Hz), 7.31(1H, d， J=8.0Hz), 7.49-7.58(3H, m), 7.60(2H, d， J=7,6Hz)， 7.66(1H, t, J=7.4Hz)， 7.86(2H, d, J=7.7Hz), 8.11( 1H， d， J=8.3Hz), 9.37(1H, s)。
<製造例 3 1 ； N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノー 3—ベンジルァ ミノべンズアミ ドの製造 >
製造例 32の方法に従い、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルァミノ— 3— ァミノべンズアミ ド （0.60g) と臭化べンジル （0.47g) から N—ベンゼンスルホ二 ルー 4ーァセチルアミノー 3—ベンジルァミノべンズアミ ド （0.38g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6, δ ) ： 2.07 (3H， s), 4.35(2H, d, J=5.5Hz), 5.73(1H, s) ， 7.06(1H， s)， 7.14UH, d， J=8.3Hz), 7.21-7.28(2H, m), 7.32(2H, t, J二 7.3 Hz), 7.37(2H, d, J=7.6Hz), 7.53(2H, t， J=7.4Hz), 7.59(1H, t, J=7.0Hz), 7 .88(2H, d， J=7.7Hz), 9.29(1H, s), 12.34(1H, s)。
<製造例 32 ； N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノー 3— （2， 4ージ フルォロベンジルァミノ） ベンズアミ ドの製造〉
N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノー 3—ァミノべンズアミ ド （0.60g ) と臭化 2， 4ージフルォロベンジル （0.656g) と炭酸水素カリウム （0.423g) の メタノール （7ml) 溶液を 60°Cで 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =9/1) で精 製することにより、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノー 3— （2， 4- ジフルォロペンジルァミノ） ペンズアミ ドを 0.370g得た。
[化合物の物性]
lH-NMR(DMS0-d6, 6 ) ： 2.05(3H， s)， 4.34(2H, d, J=5.5Hz), 5.60(1H, s)， 7. 02(1H, t, J=8.0Hz), 7.06(1H, s)， 7.16-7.27(3H, m), 7.38-7.51(4H， m), 7.8 2(2H, d， J=7.2Hz), 9.27(1H, s), 12.35(1H, s)。
<製造例 33 ； N—ベンゼンスルホ二ルー 4—ァセチルアミノー 3— （4一二トロ ベンジルァミノ） ベンズアミ ドの製造 >
製造例 32の方法に従い、 N—ベンゼンスルホニル— 4—ァセチルァミノ一 3— ァミノペンズアミ ド （0.50g) と臭化 4一二トロべンジル （0.436g) から、 N—べ ンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノー 3— (4—ニトロベンジルァミノ） ベン ズアミ ド （0.52g) を得た。
[化合物の物性]
'Η-Ν歸 MS0-d6， δ ) ： 2,09(3H， s), 4.54(2H, d， J=5.0Hz), 6.10(1H, s)， 6. 89(1H, d, J=1.8Hz), 7.14(1H, dd, J=1.8 及び 8.2Hz), 7.39(1H, d， J=8.2Hz) , 7.58-7.65(4H, m)， 7.68(1H, t, J=7.6Hz)， 7.92(2H, dd, J=1.4 及び 7.4Hz) ， 8.20(2H, d， J-8.7Hz)， 9.36(1H, s)， 12.28(1H, s)。
<製造例 34 ； N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルァミノ— 3— [4一 （1， 2 ， 3—チアジアゾ一ルー 4一ィル） ベンジルァミノ] ベンズアミ ドの製造〉 製造例 3 2の方法に従い、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノー 3— ァミノべンズアミ ド （0.50g) と 4一 （4一ブロモメチルフエニル） 一1， 2， 3—チ アジアゾール （0.45g) から、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4—ァセチルアミノー 3— [4一 (1, 2， 3—チアジアゾ一ルー 4一ィル） ベンジルァミノ] ベンズアミ ド （0 • 38g) を得た。
[化合物の物性]
'H-醒 (画- d6， δ ) ： 2.10(3H, s)， 4.46(2H, d, J=5.3Hz). 5.96(1H, s), 7. 03(1H, s)， 7.14(1H, dd， J=1.7 及び 8.2Hz), 7.40(1H, d， J=8.0Hz)， 7.52-7. 61(4H， m)， 7.65(1H, t， J=7.1Hz), 7.93(2H， d, J=7.6Hz), 8.10(2H， d， J=8.2 Hz), 9.35(1H, s)， 9.58(1H, s), 12.31(1H, s)。
<製造例 35 ； 3—アミノー 2—二トロ安息香酸ェチルの製造 >
3—ァセチルアミノー 2—二トロ安息香酸 （20.2g)、 97¾硫酸 （11.4g) 、 及び エタノール （300ml) の混合物を 23時間加熱還流下で撹拌した。 減圧下エタノー ルを 100ml留去し、 室温まで冷却した後、 反応液を炭酸水素ナトリウム （19.5g) を含む氷水 （200ml) にあけた。 析出した結晶を濂別、 水洗した。 さらに、 結晶 を酢酸ェチルとへキサンの 1対 2の混合液 （30ml) に分散し、 結晶を濾別、 へキサ ン洗浄、 続いて乾燥した。 3—アミノー 2—二トロ安息香酸ェチルを 18.0g得た。
[化合物の物性]
'H-龍 (CDC13, 6 ) ： 1.39(3H, t， J=7.1Hz), 4·37(2Η， q, J=7.1Hz), 6.41(2H， br s), 6.83(1H， d， J=8.7Hz), 8.00(1H, dd， J=1.8 及び 8.7Hz), 8.85(1H， d ， J=1.8Hz)0
<製造例 36 ； 3—ァセチルアミノー 2—二トロ安息香酸ェチルの製造〉
3—アミノー 2—二トロ安息香酸ェチル （2.98g) と N， N—ジメチルァニリン （2 0ml) の溶液に塩化ァセチル （13ml) を氷浴中で滴下した。 室温で 48時間撹拌し た。 10¾塩酸で反応液を酸性にし、 酢酸ェチル抽出 （2回） 、 有機層を水洗 （3回 ) した。 減圧下、 溶媒を留去して得られた残渣にへキサンを加え結晶化させた。 結晶を濂別、 へキサン洗浄し、 乾燥することにより 3—ァセチルアミノー 2—二ト 口安息香酸ェチルを 3.30g得た。
[化合物の物性]
'H- MRiCDCla, δ ) ： 1.42(3H, t), 2.33(3H, s), 4.42(2Η, q)， 8.27(1Η, dd， J=1.9 及び 8.9Hz)， 8.89(1H, d， J=1.9Hz), 8.91(1H， d， J=8.9Hz), 10.54(1H, br s)0
<製造例 37 ; 4ーァセチルアミノー 3—ァミノ安息香酸ェチルの製造 > 水素雰囲気下、 3—ァセチルァミノ— 2—二トロ安息香酸ェチル （149.4g)、 5¾ パラジウム/炭素 （14.9g) 、 及びエタノール （1500ml) の混合物を 15時間撹拌し た。 固体を濾別し、 濾液を濃縮して得られた残渣を少量のエタノールに溶かし、 ジイソプロビルエーテルを加えた。 析出した結晶を濾別、 乾燥することにより 4一 ァセチルァミノー3—ァミノ安息香酸ェチルを 114.4g得た。
[化合物の物性]
'H-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 1.27(3H, t), 2.05(3H, s)， 4.23(2H, q)， 5.19(2H, s) ， 7.13(1H, d, J=8.2Hz), 7.35(1H, s)， 7.47(1H, d, J=8.2Hz)， 9.19(1H, s) く実施例 24 ； 1- (2—クロ口ペンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチ Jレベンズィミダゾ一ル （92) の 合成〉
3— [N— （2—クロ口ベンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチル
(2.07g) にエタノール （20ml) と酢酸 （11ml) 及び還元鉄 （3.07g) を加え、 4 時間還流した。 固体を瀘別し、 エタノールで洗浄した。 濾液を濃縮後、 残渣に炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチル抽出した。 乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン/酢酸ェチル =1 00/0〜70/30) で精製することにより、 1一 （2—クロ口ペンジル） ー6—ェトキ シカルポ二ルー 2—メチルペンズイミダゾ一ル （ 92) (1.46g) を得た。
[化合物 （92) の物性]
'H-醒 (CDC13, <5) ： 1.39(3H， t， J=7.1Hz), 2.57(3H， s), 4.37(2H, q, J=7.1 Hz), 5.46(2H, s)， 6.41(1H， d, J=7.8Hz), 7.10(1H, t, J=7.8Hz), 7.25(1H, t)， 7.47(1H, d， J=8.0Hz), 7.75(1H, d， J=8.4Hz), 7.94(1H, s)， 8.00(1H, d d, J=1.5 及び 8.4Hz)。
く実施例 25 ； 6—エトキシカルボ二ルー 1ーメチルー 2— n—プロビルべンズィ ミダゾ一ル （93) の合成 >
製造例 14の方法に従い、 3—プチリルアミノー 4—ニトロ安息香酸ェチル （1· 00g) とヨウ化メチル （0.843g) から 3— （N—メチルプチリルァミノ） 一 4一二卜 口安息香酸ェチルの粗精製物 （l.OOg) を得た。 続いて実施例 24の方法で 6—ェ トキシカルボ二ルー 1ーメチルー 2— n—プロビルべンズイミダゾール （93) (0 .56g) を得た。
[化合物 （93) の物性]
lH-NMR(CDCh, δ ) ： 1.08(3H, t, J=7.4Hz), 1.43(3H, t， J=7.0Hz), 1.89-1.9 7(2H, m)， 2.89(2H， t， J=7.7Hz), 3.79(3H， s), 4.38-4.44(2H, m)， 7.7K1H, d， J=8.4Hz), 7.96UH, dd, J=8.4及び 1.5Hz, )， 8.05(1H， d, J=1.4Hz)。 く実施例 26 ； 1— n—ブチルー 6—ェトキシカルボ二ルー 2— n—プロビルべンズ ィミダゾ一ル （94) の合成 >
室温下、 60%水素化ナトリウム （0.428g) と N, N—ジメチルホルムアミ ド （10 ml) のスラリーに、 3—プチリルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1.86g) の N ， N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) 溶液を滴下し、 30分間室温で撹拌した。 次 にヨウ化 n—ブチル （1.97g) の N—ジメチルホルムアミ ド UOinl) 溶液を滴下 して、 50eCで 13時間加熱した。 反応液を希塩酸 （70g) と酢酸ェチル （70g) の混 合液に注ぎ抽出した。 得られた有機層を水洗 （2回） 、 乾燥後、 减圧濃縮して 3—
(N— n—プチルブチリルァミノ） 一 4—ニトロ安息香酸ェチルの粗精製物 （2.59g ) を得た。 続いて、 実施例 24の方法で 1一 n—プチルー 6—エトキシカルボニル 一 2— n—プロビルペンズイミダゾ一ル （94) (0.81g) を得た。
[化合物 （94) の物性]
lH- MR(CDCla, δ ) ： 0.98(3H， t, J=7.4Hz), 1.08(3H， t, J=7.4Hz), 1.43(3H ， t， J=7.1Hz), 1.75-1.83(2H， ), 1.91-1.98(2H, m)， 2.88(2H， t， J=7.6Hz), 4.15(2H, t， J=7.5Hz), 4.42(2H, q, J=7.2Hz), 7.73(1H, d, J=8.4Hz), 7.96( 1H, dd, J=8.5 及び 1.5Hz), 8.06(1H， d， J=1.4Hz)0 く実施例 27 ; 1— (3—クロ口ベンジル） — 6—エトキシカルボ二ルー 2— n— ブロビルべンズィミダゾ一ル （9 5) の合成〉
製造例 14の方法に従い、 3—プチリルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1. 86g) と臭化 3—クロ口べンジル （1.64g) から 3— [N— （3-クロ口ベンジル） ブ チリルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルの粗精製物を得た。 このものは精製 することなく実施例 24の方法で、 1— (3—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカ ルボニルー 2— n—プロビルべンズィミダソ '一ル （ 95) (0.57g) に変換した。
[化合物 （95) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 1·02(3Η， t, J=7.4Hz), 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 1.85-1.9 2(2H， m), 2.80(2H, t, J=7.5Hz), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 5.37(2H, s)， 6.86( IH, d, J=7.4Hz)， 7.04(1H, s), 7.21-7.29(2H, ), 7.77(1H, d, J=8.4Hz)， 7. 96(1H, d, J=1.2Hz), 7.99(1H, dd, J=8.5 及び 1.5Hz)。
く実施例 28 ； 1一べンジルー 6—ェトキシカルボ二ルー 2— n—プロビルべンズ ィミダゾ一ル （96) の合成〉
製造例 14の方法に従い、 3—プチリルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1. 86g) と臭化べンジル （1.36g) から 3— [N—ベンジルブチリルァミノ] 一 4一二 トロ安息香酸ェチルを得た。 このものは精製することなく実施例 24の方法で 1 一ペンジルー 6—エトキシカルボ二ルー 2—n—プロビルべンズィミダゾール （9 6) (0.97g) に変換した。
[化合物 （96) の物性]
'H-NMR(CDC , δ ) ： 1.01(3H, t， J=7.4Hz)， 1.39(3H, t， J=7.1Hz), 1.83-1.9 1(2H, B)， 2.8K2H, t, J=7.5Hz), 4.37(2H, q, J=7.1Hz), 5.40(2H， s)， 7.03( IH, d, J=6.4Hz), 7.28-7.33(3H, m), 7.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.98(1H, dd, J= 8.4及び 1.2Hz), 8.00(1H， s)。
<実施例29 ； 1- (4一クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2— n— プロビルペンズイミダゾール （97) の合成 > 製造例 14の方法に従い、 3—プチリルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1. 86g) と臭化 4一クロ口べンジル （1.64g) から 3— [N— （4一クロ口ベンジル） ブ チリルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルを得た。 このものは精製することな く実施例 24の方法で 1— (4一クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2— n—プロビルべンズイミダゾ一ル （ 97 ) (1.06g) に変換した。
[化合物 （97) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 1.02(3H， t， J=7.4Hz), 1.39(3H, t， J=7.1Hz), 1.83-1.9 2(2H, m), 2.80(2H， t, J=7.8Hz), 4.38(2H, q, J=7.5Hz), 5.36(2H, s)， 6.96( 2H， d， J=8.2Hz), 7.29(2H, d， J=8.3Hz), 7.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.96(1H, d,
J=1.2Hz), 7.99(1H， dd, J=8.3 及び 1.2Hz)。
く実施例 30 ； 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1— [2— （トリフルォロ メチル） ベンジル] ベンズイミダゾール （98) の合成 >
実施例 24の方法に従い、 4一二トロー 3— [N- [2— （トリフルォロメチル） ベンジル] ァセチルァミノ] 安息香酸ェチル （1.82g) から 6—エトキシカルボ二 ルー 2—メチル一1一 [2— （トリフルォロメチル） ベンジル] ペンズイミダゾー ル （ 98) (1.32g) を得た。
[化合物 （98) の物性]
'H-NMR(CDC , δ ) ： 1.38(3H， t, J=7.1Hz), 2.53(3H， s), 4.37(2H, q, J=7.1 Hz), 5.58(2H, s)， 6.47(1H, d, J=7.7Hz), 7.36(1H, t, J=7.5Hz), 7.41(1H， t, J=7.5Hz), 7.75-7.97(2H, m), 7.94(1H, d, J=1.0Hz), 8.02(1H, dd, J=1.6 及び 8.6Hz)。
<実施例 31 ; 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1— [4一 （トリフルォロ メチル） ペンジル] ベンズイミダゾ一ル （99) の合成 >
実施例 24の方法に従い、 4一二トロー 3— [N- [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] ァセチルァミノ] 安息香酸ェチル （1.52g) から 6—エトキシカルボ二 ルー 2—メチルー 1一 [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] ベンズイミダゾール (99 ) (1.22g) を得た。
[化合物 （99) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 1.39(3H, t, J=7.1Hz)， 2.58(3H, s)， 4.38(2H, q, J=7.1 Hz), 5.44(2H, s)， 7.15(2H, d， J=8.2Hz), 7.59(2H, d, J=8.2Hz), 7.75(1H, d ， J=8.3Hz), 7.97(1H, s)， 8.00(1H, dd， J=1.5 及び 8.5Hz)。
<実施例32 ； 1- (3, 4—ジクロロベンジル） 一6—エトキシカルボ二ルー 2 ーメチルペンズィミダプール （ 1 00) の合成 >
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルァミノ— 4一二トロ安息香酸ェチル （1. 50g) と臭化 3, 4—ジクロ口べンジル （1.74g) から 3— [N— （3， 4ージクロ口べ ンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二卜口安息香酸ェチルを得た。 このものは精製 することなく実施例 24の方法で 1一 （3， 4ージクロ口ベンジル） 一 6—エトキシ カルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （ 1 00) (0.76g) に変換した。
[化合物 （ 100) の物性]
'H-醒 (CDC13， δ ) ： 1.40(3H, t, J二 7.1Hz)， 2.58(3H， s)， 4.39(2H, q， J=7.2 Hz), 5.33(2H, s)， 6.84(1H, dd， J=8.4 及び 2.3Hz), 7.16(2H， d， J=2.0Hz), 7.39(1H, d， J=8.3Hz), 7.74(1H, d， J=8.4Hz), 7.96(1H, d, J=1.2Hz)， 8.00(1 H, dd, J=8.4 及び 1.5Hz)o
く実施例 33 ； 1- (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—エトキシカルボニル 一 2—メチルペンズィミダゾール （ 10 1) の合成〉
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1. 51g) と 4一クロロメチルビフエニル （1.46g) から、 3— [N- (ビフエ二ルー 4一 ィルメチル） ァセチルァミノ] ー4一二トロ安息香酸ェチルの粗精製物 （1.44g) を得た。 続いて実施例 24の方法で 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—エト キシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （ 10 1 ) (1.13g) を得た。
[化合物 （ 10 1 ) の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 2.62(3H， s), 4.38(2H, q, J=7.1 Hz), 5，42(2H， s), 7.11(2H, d, J=8.2Hz), 7.34(1H, m), 7.42(2H, m), 7.54(4 H, m), 7.74(1H， d， J=8.4Hz), 7.99(1H, dd, J=1.5及び 8.4Hz), 8.06(1H, d, J=1.5Hz)0
<実施例34 ; 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 （2—メチルペンジル ) ベンズィミダゾール （ 102) の合成 >
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルァミノ— 4一二トロ安息香酸ェチル （1. 50g) と臭化 2—メチルベンジル （1.65g) から 3— [N- (2—メチルベンジル） ァ セチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルを得た。 このものは精製することなく 実施例 24の方法で 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 （2—メチルベンジ ル） ベンズィミダゾール （ 102) (0.81g) に変換した。
[化合物 （ 102) の物性] '
'H-NMRiCDC , δ ) ： 1.38(3H, t, J=7.2Hz), 2.43(3H， s)， 2.54(3H, s), 4.36 (2H, q, J=7.2Hz), 5.33(2H, s)， 6.35(1H， d， J=7.7Hz), 7.03(1H， t, J=8.2Hz ), 7.18-7.25(2H, ID), 7.75(1H， d， J=8.5Hz), 7.91(1H, d， J=1.2Hz)， 7.98(1H ， dd, J=8.5及び 1.5Hz )。
く実施例 35 ； 6—エトキシカルボ二ルー 1一 （2—メ トキシベンジル） 一 2—メ チルペンズィミダゾール （ 103) の合成 >
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4—ニトロ安息香酸ェチル （1. 16g) と塩化 2—メ トキシペンジル （1.44g) から 3— [N- (2—メ トキシベンジル ) ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルの粗精製物を得た。 続いて実施 例 24の方法で 6—エトキシカルポ二ルー 1一 （2—メ トキシベンジル） —2—メチ ルペンズイミダゾール （ 103) (1.18g) を得た。
[化合物 （ 103) の物性]
'Η-醒 (CDC13， δ ) ： 1.39(3H, t, J=7.2Hz), 2.60(3H, s)3 3.90(3H, s), 4.37 (2H, q, J=7.2Hz), 5.36(2H, s), 6.61(1H, d， J=7.4Hz), 6.82(1H, t, J=7.5Hz )， 6.92UH, d, J=8.3Hz)， 7.27(1H， m)， 7.71(1H, d， J=8.4Hz), 7.96(1H, dd, J=1.5 及び 8.4Hz), 8.03(1H, d， J=1.3Hz)0
く実施例 36 ； 6—エトキシカルボ二ルー 1— (4ーメ トキシベンジル） 一 2—メ チルベンズィミダゾール （ 1 04) の合成 >
製造例 1 4の方法に従い、 3—ァセチルァミノ— 4一二トロ安息香酸ェチル （1. 60g) と塩化 4ーメ トキシペンジル （1.49g) から、 3— [N— （4ーメ トキシベンジ ル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルの粗精製物を得た。 続いて実 施例 24の方法で 6—エトキシカルボ二ルー 1一 （4ーメ トキシベンジル） 一 2—メ チルベンズイミダゾール （ 1 04) (1.27g) を得た。
[化合物 （ 1 04) の物性]
'H-NMR(CDC13,(5 ) ： 1.40(3H, t， J=7.1Hz), 2.59(3H, s), 3.77(3H, s)， 4.38( 2H， q, J=7.1Hz), 5.3K2H, s)， 6.84(2H， m), 7.00(2H, m), 7.71(1H, d， J=8. 4Hz), 7.97(1H， dd, J=1.4及び 8.4Hz), 8.03(1H， d, J=1.3Hz)。
く実施例 37 ； 1- [2- (ベンゼンスルホニルメチル） ペンジル] —6—ェトキ シカルボ二ルー 2—メチルベンズィミダゾ一ル （ 1 0 5) の合成〉
製造例 1 4の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1. 00g) と臭化 2— （ベンゼンスルホニルメチル） ペンジル （1.93g) から 3— [N-
[2- (ベンゼンスルホニルメチル） ベンジル] ァセチルァミノ] —4一二トロ安 息香酸ェチルを得た。 このものは精製することなく実施例 24の方法で 1一 [2-
(ベンゼンスルホニルメチル） ベンジル] 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチル ベンズイミダゾ一ル （ 1 0 5 ) (0.89g) に変換した。
[化合物 （ 1 0 5) の物性]
'H-赚 (CDC13， 6 ) ： 1.37(3H, t, J=7.1Hz), 2.57(3H, s), 4.36(2H, q, J=7.1 Hz), 4.50(2H, s)， 5.60(2H, s)， 6.38(1H, d， J=6.7Hz), 6.88(1H, dd, J=1.5 及び 7.3Hz)， 7.10-7.18(2H, m), 7.57(2H, t, J=7.6Hz), 7.69- 7.78(2H， n), 7 .79(1H, dd, J-0.8及び 8.1Hz), 7.92UH, d, J=1.2Hz), 7.99(1H， dd, J=1.5 及び 8.4Hz)。 く実施例 38 ； 1- (2—シァノベンジル） 一 6— （2—シァノペンジルォキシカ ルボニル） 一 2—メチルベンズィミグゾール （ 1 06) の合成〉
実施例 24の方法に従い、 3— [N- (2—シァノベンジル）ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸 2—シァノベンジルエステル （3.33g) から 1一 （2—シァノペン ジル） 一 6— （2—シァノベンジルォキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ —ル （ 1 0 6 ) (1.75g) を得た。
[化合物 （ 1 0 6) の物性]
'H-NMR(CDC , δ ) ： 2.60(3H, s), 5.55(2H， s)， 5.60(2H, s)， 6.68(1H, d, J =7.3Hz), 7.41-7.48(3H, m), 7.6K2H, m), 7.72(1H, d, J=7.6Hz), 7.76(1H, d , J=7.6Hz), 7.77(1H， d， J=8.6Hz)， 8.02(1H, s)， 8.05(1H, dd, J=8.4及び 1.
<実施例 39 ； 1- (ビフエ二ルー 2—ィルメチル） 一 6—エトキシカルボニル 一 2—メチルペンズイミダゾール （ 1 0 7) の合成 >
製造例 1 4の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1 .00g) と 2—プロモメチルビフエニル （1.47g) から、 3— [N- (ビフエニル一2 一ィルメチル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルを得た。 このもの は精製することなく実施例 24の方法で 1一 （ビフエ二ルー 2—ィルメチル） ー6 一エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （ 1 0 7) (1.31g) に変 換した。
[化合物 （ 107) の物性]
'H-赚 (CDC13, δ ) ： 1.4K3H, t, J=7.3Hz), 2.39(3H， s)， 4.38(2H, q, J=7.3 Hz), 5.27(2H， s)， 6.68(1H, d, J=7.9Hz)， 7.21(1H， dt, J=9.0 及び 2.1Hz), 7.32-7.39(4H, m), 7.43(1H， dd, J=7.3 及び 1·9Ηζ)， 7.46-7.51(2H, m)， 7.68 (1H， d， J=8.4Hz), 7.87(1H, d， J=1.3Hz), 7.95(1H, dd, J=8.4 及び 1.5H
<実施例 40 ； 1—ベンジルー 6—ェトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズィミダ ゾール （ 1 08 ) の合成〉 製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルァミノ— 4一二トロ安息香酸ェチル （1. OOg) と臭化べンジル （1.02g) から 3— （N—べンジルァセチルァミノ） 一 4一二ト 口安息香酸ェチルを得た。 このものは精製することなく実施例 24の方法で 1 一 ベンジルー 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 108) ( 0.71g) に変換した。
[化合物 （ 108) の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 1.39(3H, t, J=7.1Hz), 2.58(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.1 Hz), 5.38(2H, s)， 7.05(2H， dd, J=8.3 及び 1.8Hz), 7.28-7.33(3H， i), 7.72 (1H, d， J=8.4Hz), 7.98UH, dd, J=8.4 及び 1.5Hz), 8.02(1H, d， J=1.2Hz) く実施例 4 1 ; 1一 （4一 t一プチルペンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2— メ チルベンズィミダゾ一ル （ 1 09) の合成〉
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1. OOg) と臭化 4一 t一ブチルベンジル （1.35g) から 3— [N— （4一 t一ブチルベンジ ル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルを得た。 このものは精製する ことなく実施例 24の方法で 1一 （4— t一プチルペンジル） 一 6—エトキシカルボ 二ルー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 109) の粗精製物 （1.60g) を得た。 く実施例 42 ； 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1— (2—ナフチルメチル ) ベンズィミダゾール （ 1 10) の合成 >
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1. OOg) と臭化 2—ナフチルメチル （1.32g) から 3— [N— （2—ナフチルメチル） ァ セチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルを得た。 このものは精製することな く実施例 24の方法で 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1— (2—ナフチルメ チル） ペンズイミダゾールの粗精製物 （ 1 10) (1.28g) を得た。
<実施例43 ; 1— (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—エトキシカルボニル 一 2—ェチルペンズイミダゾ一ル （1 1 1) の合成 > 製造例 14の方法に従い、 4一二トロー 3—プロピオニルァミノ安息香酸ェチル (2.00g) と 4—クロロメチルビフエニル （2.28g) から 3_ [N- (ビフエニル一 4 一ィルメチル） プロピオニルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルを得た。 この ものは精製することなく実施例 24の方法により、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメ チル） ー6—ェトキシカルボ二ルー 2—ェチルペンズィミダゾ一ル （ 1 1 1) (2. 07g) に変換した。
[化合物 （ 1 1 1) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 1.39(3H， t, J=7.2Hz), 1.45(3H, t, J=7.5Hz), 2.90(2H, q, J=7.5Hz), 4.38(2H， q, J=7.2Hz), 5.43(2H, s)， 7.10(2H, d， J=8.3Hz), 7 .33-7.36(lH, m), 7.43(2H, t, J=7.4Hz), 7.51-7.56(4H, m), 7.79(1H, d， J=8 .5Hz)， 7.80(1H, dd， J二 1.5 及び 8.4Hz), 8.05(1H, d, J=1.3Hz)0
く実施例 44 ； 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 5—エトキシカルボ二ルー 2—メチ ルベンズィミダゾール （ 1 12) の合成 >
製造例 14の方法に従い、 4ーァセチルアミノー 3—ニトロ安息香酸ェチル （3. 15g) と臭化 2—クロ口べンジル （3.85g) から 4一 [N- (2—クロ口ベンジル） ァ セチルァミノ] —3—ニトロ—安息香酸ェチルを得た。 このものは精製すること なく実施例 24の方法で 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 5—エトキシカルボ二ルー 2 一メチルベンズイミダゾール （ 1 12) (2.54g) に変換した。
[化合物 （ 1 12) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 2.59(3H， s)， 4.40(2H, q, J=7.1 Hz), 5.43UH, s)， 6.43(1H， d， J=7.8Hz), 7.10(1H, t, J=7.5Hz), 7.19(1H, d ， J=8.5Hz), 7.25(1H, m)， 7.46(1H, d, J=8.1Hz), 7.95(1H， dd, J=1.4 及び 8 .4Hz), 8.47(1H, s)。
<実施例 45 ； 1- (2， 6—ジクロ口ペンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2 ーメチルペンズィミダゾール （ 1 1 3) の合成 >
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1. 50g) と臭化 2， 6—ジクロ口べンジル （2.14g) から 3— [N— (2, 6—ジクロ口べ ンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルを得た。 このものは精製 することなく実施例 24の方法で 1— (2， 6—ジクロロベンジル） 一 6—エトキシ カルボ二ルー 2—メチルペンズイミダゾール （ 1 13) (0.91g) に変換した。
[化合物 （ 1 1 3) の物性]
'Η-醒 (CDC13， δ ) ： 1.38(3H， t， J二 7.1Hz)， 2.64(3H, s), 4.34(2H, q， J=7. 1Hz), 5.6K2H, s), 7.30(1H, dd, J=7.6 及び 8.5Hz)， 7.40(2H, d， J=8.0Hz), 7.66(1H, d， J=8.4Hz)， 7.87(1H, d， J=l.lHz)， 7.9K1H, dd, J=8.4 及び 1.5 Hz)。
く実施例 46 ； 6—ェトキシカルボ二ルー 2— n—プロビル一 1一 i—プロビルベン ズィミダゾール （ 1 14) の合成〉
4一アミノー 3— （N— i—プロビルプチリルァミノ） 安息香酸ェチル （0.06g) に酢酸 （2ml) を加え、 90°Cで 14時間撹拌した。 反応液を減圧濃縮して、 6—エト キシカルボ二ルー 2— n—プロビル一 1一 i一プロビルべンズイミダゾール （ 1 14 ) を 0.05 g得た。
[化合物 （ 1 14) の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 1.07(3H, t， J=7.4Hz), 1.43(3H, t, J=7.0Hz), 1.69(6H, d, J=6.9Hz)， 1.85-1.92(2H, m), 2.91(2H， t, J=7.7Hz), 4.4K2H, q, J=7.3H z), 4.67-4.76(lH, m), 7.72(1H， d， J=8.3Hz), 7.94(1H, dd, J=8.7 及び 1.5H z)， 8.25UH, d, J=1.2Hz)0
く実施例 47 ； 2—ペンジル一6—エトキシカルボ二ルー 1ーメチルペンズィミダ ゾール （ 1 15) の合成 >
4一二トロー 3—フエ二ルァセチルァミノ安息香酸ェチル（0.924g) の N， N—ジメ チルホルムアミ ド （10ml) 溶液に、 氷浴下で 60¾水素化ナトリウム （0.166g) を 加え、 室温で一時間撹拌した。 ヨウ化メチル （0.50ml) を加え、 室温で一時間撹 拌した。 反応液を冷した 1N—塩酸にあけ、 酢酸ェチルで 2回抽出した。 有機層を IN—塩酸、 つづいて水で洗浄し、 乾燥後、 溶媒を減圧留去した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /へキサン =1/10〜1/4) で精製することにより、 4一二トロー 3— [N— （メチル） フエ二ルァセチルァミノ ] 安息香酸ェチル （0.510g) を得た。 このもの （0.148g) にエタノール （2ml) 、 酢酸 （1ml) 、 及び還元鉄 （0.240g) を加え、 2時間還流した。 固体を瀘別 し、 瀘 液を濃縮後、 分取用薄層シリカゲルクロマトグラフィー （展開溶媒 ： クロ口ホル ム /酢酸ェチル = 2/1) で精製して、 2—べンジルー 6—エトキシカルボ二ルー 1— メチルペンズィミダゾール （ 1 15) を 0.090g得た。
[化合物 （ 1 1 5) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 3.63(3H, s)， 4.32(2H, s)， 4.40 (2H， q, J=7.1Hz), 7.21-7.26(3H, m), 7.27-7.32(2H, m), 7.72(1H, d， J=8.4H z)， 7.98(1H, dd, J=1.5 及び 8.4Hz)， 8.03(1H, d， J=1.3Hz)。
く実施例 48 ; 1— (2, 4ージクロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルポ二ルー 2 一メチルベンズィミダゾ一ル （ 1 1 6) の合成 >
室温下、 60%水素化ナトリウム （0.357g) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （8m 1) のスラリーに、 3—ァセチルアミ ドー 4一二トロ安息香酸ェチル （1.50g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （8ml) 溶液を滴下し、 30分間撹拌した。 次に塩化 2, 4ージクロ口ペンジル （1.74g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （8nl) 溶液を滴 下して、 30分間撹拌した。 反応液を希塩酸 （50g) と酢酸ェチル （60g) の混合液 に注ぎ分液し、 得られた有機層を水 （50g) で 2回洗浄した。 有機層を減圧濃縮し て、 3— [N— （2， 4ージクロ口ペンジル） ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香 酸ェチルの粗精製物を 3.5g得た。 このものは精製することなく、 エタノール （23 ml) 、 酢酸 （12ml) に溶解し、 さらに還元鉄 （3.32g) を加え、 6時間加熱還流し た。 濂過助剤を用いて固体を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた残渣に酢 酸ェチル （60ml) と希塩酸 （50ml) を加え分液した。 有機層は飽和炭酸水素ナト リウム水溶液 （50g) で洗浄し、 つづいて水 （50g) で 2回洗浄し、 减圧濃縮した 。 得られた残渣は、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン / 酢酸ェチル =4Z1〜： 1/1) で精製し、 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） —6—ェ トキシカルボ二ルー 2—メチルペンズイミダゾール （ 1 1 6) を 0.94g得た。
[化合物 （ 1 1 6) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.40(3H, t, J=7.1Hz), 2.56(3H, s)， 4.38(2H, q, J=7.1 Hz), 5.4K2H, s)， 6.34UH, d， J=8.4Hz), 7.09(1H, dd， J=8.4 及び 2.0Hz), 7.49(1H, d， J=2.0Hz), 7.75(1H, d， J=8.4Hz), 7.92(1H, s)， 8.00UH, dd, J= 8.5 及び 1.4Hz)。
く実施例 49 ; 6—カルボキシー 1一 （4—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビルべ ンズイミダゾール （ 1 1 7) の合成〉
1一 （4一クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2— n—プロビルべンズ イミダゾ一ル （1.06g) に 10¾水酸化ナトリウム水溶液 （3.57g) とエタノール （5 ml) と水 （3.57g) を加え、 1時間加熱還流した。 10¾塩酸で反応液を pH6にした。 减圧濃縮して得られた残渣にエタノールを加え、 無機塩を濂別した。 攄液を滅圧 濃縮して、 0.80gの残渣を得た。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =4Z1) で精製し、 6—カルボキシ— 1— (4一 クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビルべンズイミダゾ一ル （ 1 1 7) を 0.63g得た
[化合物 （ 1 1 7) の物性]
'H-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 0.96(3H, t, J=7.3Hz)， 1.76-1.88(2H, m)， 3.10-3.23( 2H, m)， 5.83(2H3 s), 7.27(2H, d, J=8.4Hz), 7.44(2H, d， J=8.4Hz), 7.89(1 H， d, J=8.4Hz), 7.89(1H, d， J=8.5Hz), 8.28(1H， s)。
<実施例 50 ； 6—カルボキシー1ーメチルー 2— n—プロビルべンズィミダゾ一 ル （1 18) の合成〉
実施例 49の方法に従い、 6—エトキシカルボニル— 1ーメチルー 2— n—ブロビ ルポ二ルペンズイミダゾ一ル （0.56g) から 6—カルボキシー 1ーメチルー 2— II— プロビルべンズィミダゾ一ル （ 1 18) (0.46g) を得た。
[化合物 （ 1 18) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.00(3H, t, J=7.3Hz), 1.79-1.93(2H， m)， 3.06(3H, t ， J=7.4Hz), 3.92(3H， s)， 7.76(1H, d， J=8.4Hz), 7.97(1H, d, J=8.4Hz)， 8.3 1(1H, s)。
<実施例 5 1 ； 6—カルボキシー 2— n—プロビル一 1一 i—プロビルペンズィミ ダゾ一ル （ 1 1 9) の合成 >
実施例 49の方法に従い、 6—ェトキシカルボ二ルー 2— n-プロビル一 1一 i一 プロピルべンズイミダソ'ール （0.045g) から 6—カルボキシー2— n—プロピル一 1 一 i一プロビルべンズイミダゾール （ 1 19 ) (0.045g) を得た。
[化合物 （ 1 19) の物性]
'H-NMR(CD30D, δ ) ： 0.98(3H， t, J=7.4Hz), 1.61(6H, d, J=6.9Hz), 1.74-1.8 2(2H， m), 2.89(2H， t， J=7.5Hz), 3.21-3.24(2H, m), 4.78-4.83(1H， m), 7.51 (1H, d, J=8.3Hz), 7.84(1H, dd, J=8.4 及び 1.5Hz), 8.26(1H, s)。
く実施例 52 ； 1— n—プチルー 6—カルボキシー2— n—プロビルべンズィミダゾ —ル （ 120) の合成 >
実施例 49の方法に従い、 1-n—プチルー 6—ェトキシカルポニル -2— n—プロ ビルべンズイミダゾール （0.81g) から 1一 n—プチルー 6—カルボキシー 2— n—ブ 口ビルペンズィミダゾール （ 120 ) (0.60g) を得た。
[化合物 （ 120) の物性]
'Η -腿 (画- d6， δ ) ： 1.02(3H, t， J=7.3Hz), 1.17(3H， t， J=7.3Hz)， 1.33-1 • 4K2H, m), 1.70-1.77(2H, m), 1.85-1.93(2H, in), 3.07(2H, t， J=7.6Hz)， 4. 42(2H, t， J=7.4Hz)， 7.78(1H， d, J=8.5Hz), 7.99(1H, dd, J=8.5 及び 1.0Hz) ， 8.35(1H， s)， 13.13(1H, s)。
く実施例 53 ;6—カルボキシ一 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズ ィミダゾ一ル （ 1 2 1) の合成 > 1- (2—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルペンズイミダ ゾール （10. Og) にエタノール （80ml) 及び 10¾水酸化ナトリウム水溶液 （37g) を加え 4時間還流した。 反応液を冷却した後、 10¾塩酸で pH6に調整した。 沈殿物 を集め、 水洗し、 減圧乾燥することにより、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベン ジル） 一 2—メチルベンズィミダゾ一ル （ 1 2 1 ) (8.30g) を得た。
く実施例 54 ; 6—カルボキシー 1一 (2, 6—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルぺ ンズイミダゾール （ 1 22) の合成〉
実施例 53の方法に従い、 1一 （2， 6-ジクロロベンジル） 一 6—エトキシカル ボニルー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.90g) から 6—カルポキシ一1— (2， 6 ージクロ口ペンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （ 1 22 ) (0.72g) を得 た。
[化合物 （122) の物性]
'H-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 2.60(3H, s), 5.71(2H, s)， 7.46(1H, t, J=7.9Hz), 7. 57(3H, t, J=8.2Hz), 7.73(2H, m)， 12.57(1H, s)。
く実施例 55 ; 6—カルボキシー 2—メチルー 1一 [2— (トリフルォロメチル） ベンジル] ベンズィミグゾール （ 123) の合成〉
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1— [2— （ト リフルォロメチル） ペンジル] ペンズイミダゾール （1.17g) から 6—カルボキシ 一 2—メチルー 1一 [2— （トリフルォロメチル） ベンジル] ベンズイミダゾール ( 123 ) (0.98g) を得た。
[化合物 （ 1 23) の物性]
'Η-腿 (睡 -d6, δ ) ： 2.49(3H, s), 5.70(2H, s)， 6.46-6.51(1H, m)， 7.51(2 H, D), 7.65(1H, d, J=8.4Hz), 7.8K1H, dd, J=1.4 及び 8.4Hz), 7.82-7.87(1 H， m), 7.9K1H, s)。
く実施例 56 ； 6—カルボキシー 2—メチルー 1一 [4一 （トリフルォロメチル） ペンジル] ペンズィミダゾール （ 124) の合成〉 実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー： I一 [4- (ト リフルォロメチル） ベンジル] ペンズイミダゾール （1.22g) から 6—カルボキシ 一 2—メチルー 1一 [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] ベンズイミダゾール
( 1 24) (1.07g) を得た。
[化合物 （124) の物性]
'H-赚 (画- d6, δ ) ： 2.85(3H, s)， 5.92(2H, s), 7.50(2H, d， J=8.1Hz), 7. 74(2H, d, J=8.1Hz), 7.88(1H, d， J=8.5Hz), 8.07(1H, d， J=8.5Hz), 8.31(1H， s)， 13.3(1H, br s)。
<実施例 57 ; 6—カルボキシ一 1一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一2—メチルベ ンズイミダゾール （ 125) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 1一 （3， 4ージクロ口ベンジル） —6—エトキシカル ポニルー 2—メチルペンズイミダゾール （0.76g) から 6—カルボキシ— 1一 （3， 4 ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 1 25 ) (0.55g) を得 た。
[化合物 （ 125) の物性]
'H- MR(DMS0-d6, δ ) ： 2.56(3H, s), 5.61(2H， s)， 6.98(1H, dd， J=8. 及び 1.9Hz), 7.46(1H, d， J=1.9Hz)， 7.59(1H, d, J=8.3Hz), 7.63(1H, d， J=8.4Hz) , 7.8K1H, dd， J=8.4 及び 1.4Hz), 8.07(1H， s), 12.76(1H, s)。
<実施例 58 ； 1一ペンジルー 6—カルボキシー 2— n—プロビルべンズィミダゾ ール （ 126) の合成〉
1一ペンジルー 6—ェトキシカルボ二ルー 2— n—プロビルべンズィミダゾ一ル （ 0.97g) に 10¾水酸化ナトリウム水溶液 （3.61g) とエタノール （5ml) と水 （3ml) を加え、 1時間加熱還流した。 10¾塩酸で反応液を pH6に調整した。 減圧濃縮し 得 られた残渣にエタノールを加え、 無機塩を瀘別した。 濾液を減圧濃縮して、 1 一 ペンジルー 6—カルボキシー 2— n—プロビルべンズイミダゾール （ 126) (0.8 5g) を得た。 [化合物 （126) の物性]
'Η-龍 (DMS0-d6， δ ) ： 0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.73-1.81(2H, m), 2.85(2H， t ， J=7.3Hz), 5.59(2H， s), 7.07(2H, dd, J=l.l 及び 8.3Hz), 7.27(1H, t, J = 7.3Hz), 7.33(2H, t， J=7.4Hz), 7.65(1H, d， J=8.4Hz), 7.79(1H， dd, J=1.5 及び 8.4Hz), 8.04(1H， s)。
く実施例 59 ; 6—カルボキシー 1一 （3—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビルべ ンズィミダゾール （ 1 27) の合成 >
実施例 58の方法に従い、 1一 （3—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボニル -2— n—プロビルべンズイミダゾ一ル （0.57g) から 6—カルボキシー 1一 （3—ク ロロベンジル） 一2— n—プロビルべンズイミダゾ一ル （ 127 ) (0.35g) を 得 た。
[化合物 （127) の物性]
'H-腿 (DMS0-d6, δ ) ： 0.94(3H, t， J=7.3Hz), 1.70-1.79(2H, m), 2.83(2H, t, J=7.4Hz), 5.59(2H， s), 6.94(1H, s)， 7.15(1H, s)， 7.34(2H, d, J=4.4Hz) , 7.59(1H， d， J=8.4Hz), 7.8K1H, d， J=8.1Hz), 8.02(1H, s)。
く実施例 60 ; 6—カルボキシー 2-メチルー 1- (2—二トロベンジル） ベン ズィミダゾール （ 1 28) の合成 >
実施例 58の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチル—1- (2—二 トロペンジル） ベンズイミダゾ一ル （0.61g) から、 6—カルボキシー 2—メチル 一 1一 （2—二トロベンジル） ベンズイミダゾール （ 128 ) (0.35g) を得た。
[化合物 （ 128) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.5Κ3Η, s), 5.96(2H, s)， 6.33(1H, d, J=7.0Hz), 7. 55-7.62(2H, m), 7.66(1H， d, J=8.3Hz)， 7.8K1H, d, J=8.4Hz), 8.06(1H, s), 8.24(1H, d， J=7.0Hz), 12.66(1H, s)。
く実施例 61 ; 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） ー2—メチルペンズ ィミダゾール （ 1 2 1) の合成〉 1一 （2—クロ口ベンジル） 一6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダ ゾール （1.456g) にエタノール （15ml) 及び 5%水酸化ナトリウム水溶液 （10.6g ) を加え一時間還流した。 反応液を冷却した後、 10¾塩酸で pH6に調整した。 沈殿 物を集め、 水洗し、 減圧乾燥することにより、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口べ ンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 12 1 ) (0.645g) を得た。
く実施例 62 ; 6—カルボキシ— 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一2—メチルベ ンズィミダゾ一ル （ 129) の合成 >
1一 (2, 4—ジクロロペンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズィ ミダゾール （0.94g) に 10¾水酸化ナトリウム水溶液 （3.10g) とエタノール （10m 1) を加え、 1時間加熱還流した。 10¾塩酸で反応液を pH6に調整した。 析出した結 晶を濂別し乾燥することにより、 6—カルボキシー 1一 （2, 4—ジクロ口べンジル ) 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 129) を 0.68g得た。
[化合物 （ 129) の物性]
'Η-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 2.52(3H, s)， 5.6K2H, s)， 6.54(1H, d, J=8.4Hz), 7. 33(1H, dd, J=8.4 及び 2.1Hz), 7.64(1H, d， J=8.4Hz), 7.74(1H, d， J=2.1Hz) ， 7.8K1H, dd, J=8.4 及び 1.5Hz), 7.98(1H, s)， 12.72(1H, s)。
く実施例 63 ； 1- (ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 6—カルボキシー 2—メチ ルペンズィミダゾール （ 130) の合成〉
実施例 53の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—エトキシカ ルポ二ルー 2—メチルペンズイミダゾール （1.10g) から 1一 （ビフエ二ルー 4ーィ ルメチル） 一 6—カルボキシー 2—メチルペンズイミダゾ一ル （ 1 30 ) (0.83g) を得た。
[化合物 （ 130) の物性]
lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.53(3H, s)， 5.61(2H, s)， 7.18(2H, d， J=8.2Hz), 7. 34(1H, m)， 7.43(2H， m)， 7.62(5H， m), 7.79(1H， dd, J=1.6 及び 8.5Hz), 8.0 9(1H, d， J=1.0Hz), 12.72UH, br s)。 <実施例 64 ； 1— （4— t一プチルペンジル） 一 6—カルボキシー 2—メチルベン ズィミダゾール （ 1 3 1 ) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 1一 （4一 t一ブチルベンジル） 一 6—エトキシカルボ 二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （1.34g) から 1一 （4一 t一プチルペンジル） 一 6—カルボキシー 2—メチルベンズイミダゾール （ 1 3 1) (0.55g) を得た
[化合物 ( 13 1 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.22(9H, s)， 2.57(3H, s)， 5.52(2H, s)， 7.03(2H， d, J=8.2Hz), 7.35(1H, d, J=8.3Hz), 7.60(1H, d， J=8.4Hz), 7.78(1H, dd, J=8. 4 及び 1.5Hz), 8.06(1H, s)， 12.7K1H, s)。
く実施例 65 ； 6—カルボキシー 2—メチルー 1一 （2—メチルベンジル） ベンズ ィミダゾール （ 132) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1— (2—メチ ルペンジル） ベンズイミダゾ一ル （0.81g) から 6—カルボキシー 2—メチルー 1— (2—メチルベンジル） ベンズイミダゾ一ル （ 132 ) (0.49g) を得た。
[化合物 （ 132) の物性]
'H-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 2.4Κ3Η, s), 2.48(3H, s)， 5.55(2H， s)， 6.14(1H, d, J=7.6Hz), 7.02(1H, t, J=7.4Hz), 7.17(1H, t, J=7.3Hz)， 7.26(1H, d， J=7.4 Hz), 7.65(1H, d， J=8.4Hz), 7.8K1H, dd, J=8.4 及び 1.4Hz), 7.97(1H, d, J =l.lHz), 12.7K1H, s)。
<実施例 66 ; 6—カルボキシー 1一 （2—メ トキシベンジル） 一2—メチルベン ズィミダゾール （ 133) の合成〉
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 1一 （2—メ トキシペンジ ル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （1.63g) から 6—カルボキシー 1一 （2—メ トキシベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 1 33) (l.OOg) を得た。
[化合物 （ 133) の物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.55(3H， s)， 3.81(3H, s), 5.42(2H, s)， 6.77(1H, m) ， 6.85(1H, m)， 7.05(1H, m)， 7.28(1H, ), 7.58(1H, m)， 7.76(1H, ), 7.99( 1H， s)， 12.65(1H， br s)。
<実施例 6 7 ; 6—カルボキシ一1— (4ーメ トキシベンジル） 一 2—メチルペン ズィミダゾール （ 1 34) の合成 >
実施例 5 3の方法に従い、 6—エトキシカルボニル一 1— (4ーメ トキシベンジ ル） 一2—メチルペンズイミダゾ一ル （1.27g) から 6—カルボキシー 1一 （4ーメ ト キシベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 1 34 ) (0.99g) を得た。
[化合物 （ 1 34) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.86(3H, s), 3.71(3H, s), 5.69(2H, s), 6.92(2H， d， J=8.4Hz)， 7.27(2H， d, J=8.4Hz), 7.84(1H, d, J=8.5Hz)， 8.04(1H, d， J=8.5
Hz), 8.33(1H， s), 13.25(1H, br t)。
<実施例 68 ; 6—力ルポキシー 2—メチルー 1— [2— (ベンゼンスルホニルメ チル） ベンジル] ペンズイミダゾール （ 1 3 5) の合成〉
実施例 5 3の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1— [2— （ベ ンゼンスルホニルメチル） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル （0.89g) から 6—カル ボキシ一 2—メチルー 1一 [2— （ベンゼンスルホニルメチル） ベンジル] ベンズィ ミダゾール （ 1 3 5 ) (0.74g) を得た。
[化合物 （ 1 3 5) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.44(3H, s), 4.99(2H, s)， 5.71(2H, s)， 6.08(1H， d， J=6.5Hz), 7,12-7.20(3H， m)， 7.64-7.70(3H, m), 7.77-7.83 (2H, m)， 7.89(2H ， s)， 7.90(1H, s), 12.7K1H, s)。
<実施例 69 ; 6—カルボキシ一1— (2—シァノベンジル） 一2—メチルベンズ イミダゾール （ 1 3 6) の合成 >
実施例 5 3の方法に従い、 1一 （2—シァノベンジル） 一6— （2—シァノベンジ ルォキシカルボニル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （2.04g) から 6—カルボキ シ一 1一 （2—シァノベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 1 3 6) (1.1 4g) を得た。
[化合物 （ 1 3 6) の物性]
'H-醜 (議 -d6， δ ) ： 2.54(3H, s)， 5.80(2H, s), 6.78(1H, d， J=7.8Hz), 7. 51(1H, t, J=7.4Hz), 7.6K1H, dt， J=7.8 及び 1.2Hz), 7.64(1H， d， J=8.4Hz) ， 7.80(1H， dd, J=8.4 及び 1.5Hz), 7.94(1H, d, J=6.7Hz), 8.00(1H， d, J=l. 1Hz), 12.70(1H, s)。
く実施例 70 ; 6-力ルポキシー 1一 （ビフエ二ルー 2—ィルメチル） 一 2—メチ ルペンズィミダゾール （ 1 3 7) の合成 >
実施例 5 3の方法に従い、 1一 （ビフエニル -2—ィルメチル） 一 6—エトキシ カルボ二ルー 2—メチルペンズイミダゾ一ル （1.31g) から 6—カルボキシ— 1一 （ ビフエ二ルー 2—ィルメチル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 1 3 7) (1.07 g) を得た。
[化合物 （ 1 3 7) の物性]
'Η-腿 (廳 0-d6， δ ) ： 2.32(3H, s)， 5.45(2H, s), 6.61(1H, d， J=7.7Hz), 7. 26(1H, dt， J=7.7及び 1.4Hz), 7.31(1H， dd, J=7.5 及び 1.3Hz)， 7.36(1H, d t, J=7.5 及び 0.7Hz), 7.40-7.46UH, m)， 7.46-7.52(4H, m)， 7.57(1H, d, J= 8.4Hz), 7.76(1H, dd, J=7，9 及び 1.5Hz)， 7.86(1H, d, J=1.2Hz), 12.72(1H, s
)o
<実施例 7 1 ； 1一べンジルー 6—カルボキシー 2—メチルベンズィミダゾール ( 1 3 8) の合成〉
実施例 53の方法に従い、 1一べンジルー 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチル ペンズイミダゾール （0.71g) から 1一べンジルー 6—カルボキシー 2—メチルペン ズイミダゾール （ 1 38 ) (0.59g) を得た。
[化合物 （ 1 3 8) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, 6 ) ： 2.56(3H, s)， 5.57(2H, s)， 7.11(1H, d, J=8.0Hz), 7. 27(1H, t， J=7.2Hz), 7.32-7.35(2H, m)， 7.6K1H, d, J=8.3Hz), 7.79(1H, dd, J=8.4 及び 1.3Hz), 8.06(1H， s)， 12.75(1H, s)。
<実施例 72 ; 6—カルボキシー 2—メチルー 1一 （2—ナフチルメチル） ペンズ ィミダゾール （ 1 39) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2-メチルー 1一 （2—ナフ チルメチル） ベンズイミダゾ一ル （1.28g) から 6—力ルポキシー 2—メチルー 1— (2—ナフチルメチル） ベンズイミダゾ一ル （ 1 39 ) (0.80g) を得た。
[化合物 （ 139) の物性]
lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.61(3H, s)， 5.74(2H, s), 7.29(1H, d， J=8.6Hz), 7. 46-7.52(2H, m), 7.59(1H, s)， 7.63(1H, d, J=8.3Hz)， 7.78-7.92(4H, m)， 8.0 9(1H， s)， 12.68UH, s)。
く実施例 73 ； 1- (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—カルボキシー 2—ェチ ルベンズィミダゾール （ 140) の合成〉
実施例 53の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 6—エトキシ カルボ二ルー 2—ェチルベンズイミダゾール （2.07g) から 1一 （ビフエ二ルー 4一 ィルメチル） 一 6—カルボキシー 2—ェチルベンズイミダゾ一ル （ 140) (1.70 g) を得た。
[化合物 （ 140) の物性]
'H-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 1.32(3H, t, J=7.4Hz), 2.94(2H, q, J=7.5Hz), 5.63(2 H， s), 7.16(2H, d， J=8.2Hz), 7.34(1H, t， J=7.4Hz), 7.44(2H, t, J=7.5Hz),
7.60-7.78(5H, m), 7.8K1H, dd, J=1.4及び 8.4Hz), 8.10(1H, d， J=1.2Hz)，
12.73UH, s)。
<実施例 74 ; 5—カルボキシー1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズ イミダゾール （ 14 1 ) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 1一 （2—クロ口ベンジル） 一5—エトキシカルボニル 一 2—メチルペンズイミダゾール （3.70g) から 5—カルボキシー 1一 （2—クロ口べ ンジル） ー2—メチルペンズイミダゾ一ル （ 14 1) (2.48g) を得た。
[化合物 （ 14 1 ) の物性]
'Η-腿 (DMS0-d6, δ ) ： 2.49(3H， s)， 5.57(2H, s), 6.53(1H, d， J=7.8Hz), 7. 2(1H, t， J=7.6Hz), 7.33(1H, t, J=7.6Hz), 7.44(1H, d, J=8.4Hz), 7.54(1H, d， J=8.0Hz), 7.77(1H, dd, J=1.6 及び 8.5Hz)， 8.16(1H, d， J=1.3Hz), 12.7 K1H, br s)。
<実施例 75 ; 5—カルボキシー 2—メチルー 1一 （2—二トロベンジル） ペン ズィミダゾール （ 142) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 5—エトキシカルボニル— 2—メチルー 1一 （2—二 トロベンジル） ペンズィミグゾール （0.26g) から、 5—カルボキシ一 2—メチル 一 1一 （2—二ト口ベンジル） ベンズィミダゾール （ 142) (0.15g) を得た。
[化合物 （ 142) の物性]
'Η-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 2.49(3H, s), 5.91(2H, s), 6.36(1H, dd, J=7.2 及び 1.8Hz), 7.52(1H, d, J=8.5Hz), 7.55-7.62(2H, m), 7.77(1H, dd, J=8.5 及び 1 .5Hz), 8.18(1H, d， J=1.3Hz), 8.24(1H, dd, J=7.4 及び 1.6Hz), 12.69(1H, s
)o
<実施例 76 ; 2—べンジルー 5—カルボキシ一 1一 （2—クロ口ベンジル） ベン ズィミダゾール （ 143) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 2—ベンジル— 1— (2—クロ口ベンジル） 一 5—エト キシカルボ二ルペンズイミダゾ一ル （0.635g) から 2—ベンジル— 5—カルボキシ 一 1一 （2—クロ口ベンジル） ペンズイミダゾール （ 1 43) (0.488g) を得た。
[化合物 （ 143) の物性]
'H-霞 (議 -d6， δ ) ： 4.27(2H, s)， 5.57(2H, s)， 6.27(1H， d, J=7.1Hz), 7. 06(1H, t), 7.10-7.29(6H, m)， 7.39(1H, d, J=8.6Hz), 7.47(1H, d， J=7.9Hz), 7.78(1H， dd, J=1.4 及び 8.6Hz)， 8.21(1H， d， J=1.2Hz), 12.7K1H, br s)。 く実施例 77 ； 2—べンジルー 6—カルボキシー 1- (2—クロ口ベンジル） ベン ズィミダゾール （ 144) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 2—べンジルー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—エト キシカルボニルベンズイミダゾ一ル （l.OOg) から 2—べンジルー 6—カルボキシ 一 1一 （2—クロ口ベンジル） ベンズイミダゾール （ 144) (0.780g) を得た。
[化合物 （ 144) の物性]
'H-赚 (國 -d6, δ ) ： 4.29(2H， s), 5.63(2H, s)， 6.28(1H， d, J=7.8Hz), 7. 07(1H, t， J=7.6Hz), 7.15(1H, m), 7.19-7.29(5H, m), 7.49(1H, d， J=7.4Hz)， 7.70(1H, d， J=8.4Hz), 7.81(1H, d， J=8.4Hz)， 7.9K1H, s)， 12.73(1H, br s
)。
く実施例 78 ； 2—べンジルー 5—カルボキシ一 1- (2， 4-ジクロロベンジル） ベンズィミダゾール （ 145) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 2—べンジル一1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 5 一エトキシカルポニルベンズイミダゾール （0.50g) から 2—べンジルー 5—カルボ キシー 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） ベンズィミダゾール （ 145 ) (0.40g) を得た。
[化合物 ( 145) の物性]
'Η-舰 (DMS0-d6， δ ) ： 4.28(2H, s)， 5.55(2H, s)， 6.19(1H, d， J=8.4Hz), 7. 08-7.22 (6H, m), 7.4K1H, d， J=8.4Hz), 7.62(1H， d, J=2.2Hz), 7.79(1H， dd， J=1.5 及び 8.6Hz), 8.22(1H, s), 12.72(1H, br s)。
<実施例79 ; 2—ベンジル一 6—カルボキシ一 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） ベンズィミダゾール （ 146) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 2—べンジルー 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一6 一エトキシカルボ二ルペンズイミダゾール （0.48g) から 2—べンジルー 6—カルボ キシー 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） ベンズイミダゾ一ル （ 146 ) (0.35g) を得た。
[化合物 （146) の物性] lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 4.30(2H, s), 5.6K2H, s)， 6.19(1H, d, J=8.4Hz), 7. 9-7,22(6H， m), 7.64(1H， d， J=2.1Hz), 7.7K1H, d， J=8.4Hz), 7.82(1H, dd,
J=1.5 及び 8.4Hz), 7.94(1H, d， J=1.2Hz), 12.78(1H， br s)。
く実施例 80 ； 1- (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6-カルボキシー 2-トリ フルォロメチルペンズィミダゾール （ 147) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） -6—エトキシ カルボ二ルー 2—トリフルォロメチルペンズイミダゾール （0.690g) から 1一 （ビ フェニルー 4一ィルメチル） 一 6—カルボキシー 2—トリフルォロメチルベンズィ ミダゾ一ル （ 147 ) (0.483g) を得た。
[化合物 （ 147) の物性]
'H-赚師 0-d6， δ ) ： 5.87(2H， s), 7.18(2H， d, J=8.2Hz), 7.35(1H, t, J=7 .4Hz), 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.60-7.67(4H, m)， 7.98(2H， d, J=0.7Hz), 8.3 2UH， s)， 13.15(1H, s)。
く実施例 8 1 ； 1- (ビフエ二ルー 4—ィルメチル） —5—カルボキシー 2—トリ フルォロメチルペンズィミダゾール （ 148) の合成〉
実施例 53の方法に従い、 1— (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 5—エトキシカ ルボニルー 2—トリフルォロメチルペンズイミダゾール （0.38g) から 1一 （ビフエ 二ルー 4一ィルメチル） 一 5—カルボキシー 2—トリフルォロメチルベンズィミダソ' ール （ 148) (0.270g) を得た。
[化合物 （ 148) の物性]
'H-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 5.80(2H, s)， 7.19(2H, d, J=6.3Hz), 7.35(1H, t， J=7 .2Hz), 7.43(2H, t， J=7.3Hz)， 7.82(1H， d， J=8.7Hz), 8.04(1H, d， J=8.7Hz), 8.45(1H， s)。
<実施例 82 ； 5—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズィミダゾール （ 14 9) の合成 >
3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （3.00g) に 還元鉄 （6.64g) 、 エタノール （48Β1) 及び酢酸 （24ml) を加え、 12時間加熱還流した。 濾過助剤を 用いて固形物を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 残渣にエタノール （100ml) と 35¾ 塩酸 （5.2g) を加え、 5時間加熱還流した。 反応液は炭酸水素ナトリウム （6.3g) で中和し、 濾過して得られた濾液を减圧濾縮した。 得られた残渣に齚酸ェチル （ 70ml) と水 （70ml) を加え分液した。 有機層は水で 3回洗浄し、 水層は酢酸 ェチ ルで 3回抽出を行なった。 得られた有機層を減圧濃縮すると、 5-エトキシカルポ 二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （ 149) の粉末 1.53gを得た。
[化合物 （ 149) の物性]
'Η-匪 (CDC13， δ ) ： 1.4K3H, t, J=6.9Hz)， 2.67(3H, s), 4.40(2H, q， J=7.1 Hz), 7.55UH, d， J=8.4Hz), 7.96(1H, dd， J=8.4 及び 1.5Hz), 8.27(1H, d, J く実施例 83 ； 2—べンジル -5—エトキシカルボニルベンズイミダゾ一ル （ 1 50 ) の合成 >
3—二トロー 4一フエ二ルァセチルァミノ安息香酸ェチル （3.60g) のエタノー ル （47ml) 、 酢酸 （23ml) 及び還元鉄 （6.4g) の混合物を 4時間加熱還流した。 固体を濂別、 滤液を濃縮した。 残渣にエタノール （50ml) と 35¾塩酸 (5g) を加え 、 加熱通流下で 40時間撹拌した。 炭酸水素ナトリウムで中和し、 クロ口ホルム抽 出した。 有 を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する ことにより、 2—べンジルー 5—ェ卜キシカルボニルベンズイミダゾ一ル （ 1 50 ) を 2.30g得た。
[化合物 （ 150) の物性]
'H-NMEiCDC , δ ) ： 1.39(3H, t， J=7.1Hz), 4.26(2H, s)， 4.37(2H, q， J=7.1 Hz), 7.22-7.36(5H, ), 7.50(1H, d， J=8.6Hz), 7.94(1H, dd， J=1.5 及び 8.6 Hz), 8.23(1H, d, J=1.3Hz)。
<実施例 84、 85 ； 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 （2—二卜口べ ンジル） ベンズィミダゾ一ル （ 1 5 1 ) 及び 5—エトキシカルボ二ルー 2—メチル 一 1一 （2—二ト口ベンジル） ベンズィミダゾール （ 1 52) の合成 >
5—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （l.OOg) に N, N—ジ メチルホルムアミ ド （15inl) 、 臭化 2—二トロべンジル （1.59g) 及び炭酸水素ナ トリウム （1.23g) を加え、 60eCで 1時間加熱した。 反応液に酢酸ェチル （70ml) と水 （70ml) を加え分液した後、 有機層は水で 3回洗浄し、 水層は酢酸ェチルで 3回抽出を行なった。 得られた有機層を減圧濃縮して、 6-エトキシカルボニル 一 2—メチルー 1一 （2—二トロベンジル） ベンズイミダゾールと 5—エトキシカル ボニルー 2—メチルー 1一 （2—二トロベンジル） ベンズイミダゾ一ルの混合物を 得た。 中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶雠液 ： へキサン/酢酸ェ チル =1/4〜0/100) で精製することにより、 6—エトキシカルボニル— 2—メチ ル一 1一 （2—二卜口ベンジル） ベンズィミダゾ一ル （ 1 51) (0.614g) と 5— エトキンカルボ二ルー 2—メチルー 1— (2—ニトロペンジル） ベンズイミダゾー ル （ 1 52 ) (0.259g) を得た。
[化合物 （ 15 1) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.38(3H, t, J=7.2Hz)， 2.56(3H, s), 4.37(2H, q, J=7.1 Hz), 5.84(2H, s)， 6.4K1H, d， J=6.8Hz), 7.44-7.53(2H, m), 7.78(1H, d， J二 8.6Hz), 7.88UH, s), 8.02(1H， dd, J=8.3 及び 1.5Hz)， 8.30(1H, dd, J=7.9 及び 1.5Hz )0
[化合物 （ 152) の物性]
lH-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.42(3H， t， J=7.0Hz), 2.56(3H， s)， 4.40(2H， q, J=7.0 Hz), 5,80(2H， s)， 6.43(1H, dd, J=7.6 及び 1.0Hz), 7.14(1H， d， J=8.3Hz), 7.45-7.53(2H, ), 7.95(1H， dd, J=8.4 及び 1.5Hz), 8.27(1H, dd, J=8.0 及 び 1.7Hz)， 8.48(1H, d， J=1.2Hz)0
<実施例86、 87 ; 2—べンジルー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシ カルボ二ルペンズィミダゾール （ 153) 及び 2— ^ ^ンジル— 1- (2—クロ口ベン ジル） 「5—エトキシカルボニルベンズイミダゾール （ 1 54) の合成 > 実施例 84、 8 5の方法に従い、 2-ベンジルー 5—エトキシカルボ二ルペンズ イミダゾール （2.37g) と臭化 2—クロ口べンジル （3.94g) から 2—べンジルー 1 一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルポ二ルペンズイミダゾ一ル （ 1 53 ) (1.06g) と 2—べンジルー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 5—エトキシカルボ二 ルペンズィミダゾール （ 1 54 ) (0.640g) を得た。
[化合物 （ 1 5 3 ) の物性]
'H-醒 (CDC13, δ ) ： 1.83(3H, t， J=7.1Hz), 4.23(2H, s), 4.35(2H, q, J=7.1 Hz), 5.36(2H, s)， 6.23(1H， d, J=7.8Hz), 6.97(1H, t， J=7.6Hz), 7.11-7.45( 7H, m), 7.85(1H, d, J=8.5Hz), 7.91UH, s)， 8.02(1H, dd, 3=1. Z 及び 8.6Hz )。
[化合物 （ 1 54 ) の物性]
'H-NMR(CDC , δ ) ： 1.4K3H, t, J=7.1Hz), 4.25(2H, s)， 4.4K2H, q， J=7.1 Hz), 5.33(2H, s)， 6.22(1H, d， J=6.9Hz)， 6.97(1H, t, J=7.6Hz), 7.12-7.28 (7H, m)， 7.40(1H, d， J=8.0Hz), 7.95(1H, dd, J=1.6 及び 8.6Hz), 8.60(1H， d， J=1.4Hz)0
く実施例 88, 8 9 ; 2—べンジルー 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 6—ェ卜 キシカルボニルベンズイミダゾール （ 1 5 5) 及び 2—べンジルー 1一 （2， 4ージ クロ口ペンジル） 一 5—エトキシカルボニルベンズイミダゾール （ 1 5 6) の 合 成 >
実施例 84、 8 5の方法に従い、 2—ベンジルー 5—エトキシカルポニルベンズ イミダゾール （2.37g) と臭化 2， 4ージクロ口ペンジル （4.45g) から 2—べンジル 一 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボニルベンズイミダゾール
( 1 5 5) (0.49g) と 2—べンジルー 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一5—エト キシカルボニルベンズイミダゾール （ 1 56 ) (0.52g) を得た。
[化合物 （ 1 5 5 ) の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 1.39(3H， t), 4.24(2H, s)， 4.37(2H, q), 5.32(2H, s), 乙〔ι 4— Z— ニ^ く、^ 4エー 9一 { (-ί=^ ( -\-"(-^ C ) -\ ¾ (380 ' 01) \^(-^ ^n -^ (300 ） ί-^ t > ^-^ α 乙 A — Ζ— ^ ^ニ ^ く、^^ Iエー S Μ¾ )¾ίί >38 、 8画
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8S8£0/96dT/X3d P££t>ZJL6 O メチルペンズイミダゾール （ 1 58 ) (0.69g) と 1— (ビフエ二ルー 4一ィルメ チル） 一 5—エトキシカルボ二ルー 2—トリフルォロメチルペンズイミダゾール （ 1 59 ) (0.38g) を得た。
[化合物 （ 158) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 1.39(3H, t), 4.38(2H, q), 5.64(2H, s)， 7.18(2H, d, J =8.2Hz), 7.34UH, t， J=7.4Hz), 7.42(2H, t， J=7.4Hz), 7.52-7.57(4H, m), 7 • 95UH, d, J=8.8Hz), 8.09(2H， dd, J=1.4及び 8.8Hz)， 8.14(1H， d, J=l.lHz
)o
[化合物 （ 1 59) の物性]
'H-NMRiCDCh, δ ) ： 1.40(3H, t), 4.40(2H, q), 5.59(2H, s), 7.16(2H, d, J =8.1Hz), 7.34(2H, t， J=6.2Hz), 7.4K2H, t, J=7.5Hz), 7.53(4H, m), 8.08(1 H, dd, J=1.3 及び 9.1Hz), 8.65(1H， s)。
く製造例 38 ; 1— （2—クロ口ベンジル） —6—ヒドロキシメチルー 2—メチル ベンズィミダゾ一ルの製造 >
水素化リチウムアルミニウム （1.54g) のテトラヒドロフラン （20ml) 溶液に、 20〜25°Cの範囲で 1— (2—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチ ルペンズィミダゾール （2.66g) のテ卜ラヒドロフラン （20ml) をゆつく り加 え た。 さらに、 室温で 1時間撹拌した。 テ卜ラヒドロフラン （30nl) を加え、 反 応 液を希釈した。 飽和硫酸ナ卜リウム水溶液を加えて水素化リチウムアルミニウム を分解、 固化し、 テトラヒドロフラン層を分離した。 溶媒を留去し、 シリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶離液 ： クロ口ホルム/メタノール =9/1) で精製 することにより、 1一 （2—クロ口ペンジル） 一 6—ヒドロキシメチルー 2—メチル ペンズィミダゾ一ルを 1.45g得た。
[化合物の物性]
lH-NMR(CDC , δ ) ： 2.53(3H, s)， 4.77(2H, s), 5.39(2Η, s)， 6.40(1Η， d, J=7.7Hz), 7.08(1H, t, J=7.7Hz), 7.20-7.28(3H, m), 7.45(1H, d, J=7.9Hz),
Figure imgf000140_0001
<製造例 39 ； 1- (ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 6—ヒドロキシメチルー 2 一メチルベンズィミダゾールの製造 >
製造例 38の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—エトキシカ ルボニルー 2—メチルペンズイミダゾール （5.30g) と水素化リチウムアルミニゥ ム （2.17g) から 1一 （ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 6—ヒドロキシメチルー 2— メチルペンズイミダゾール （3.72g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.59(3H， s)， 4.78(2H, s), 5.37(2H， s)， 7.1K2H, d, J =8.3Hz), 7.24(1H, d, J=8.3Hz)， 7.30-7.37(2H, m), 7.42(2H} t)， 7.51-7.56( 4H, o), 7.70(1H, d, J=8.2Hz)0
<製造例 40 ; 1— (2—クロ口ペンジル） 一6—クロロメチルー 2—メチルベン ズィミダゾ一ル塩酸塩の製造 >
1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—ヒドロキシメチルー 2—メチルベンズイミダゾ —ル （3.56g) に塩化チォニル （5ml) を加え、 室温で 20分、 80°Cで 20分撹拌した 。 過剰の塩化チォニルを減圧留去した後、 残渣をクロ口ホルム （10ml) に溶解し 、 へキサンを加えて結晶化した。 結晶を濾別、 へキサン洗浄、 乾燥することによ り、 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—クロロメチルー 2—メチルベンズイミダゾー ル塩酸塩を 4.07g得た。
[化合物の物性]
^-NMRiCDCh, δ ) ： 3.0Κ3Η, s), 4.68(2H, s), 5.61(2H， s)， 6.71(1H， d， J =7.5Hz)， 7.24-7.29UH, m), 7.38{1H, t， J=7.7Hz), 7,44(1H， s)， 7.52(2H, d ， J=8.2Hz), 7.92(1H, d, J=8.4Hz)。
く製造例 4 1 ； 1- (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一6—クロロメチル一 2—メ チルベンズィミダゾールの製造 >
1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—ヒドロキシメチルー 2—メチルベンズ ィミダゾール （3.62g) のクロ口ホルム溶液 （30ml) に塩化チォニル （2ml) を室 温で加え、 60eCで 1時間撹拌した。 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 反応を停止 し、 クロ口ホルム層を水洗、 乾燥した。 溶媒を減圧留去した後、 酢酸ェチルを加 えて結晶化させた。 結晶を濾別、 酢酸ェチルで洗浄後、 乾燥することにより 1 一
(ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一6—クロロメチルー 2—メチルペンズィミダゾ一 ルを 2.04g得た。
[化合物の物性]
'H-腿 (CDC13, δ ) ： 2.67(3H， s), 4.71(2H， s), 5·40(2Η， s)， 7.12(2H, d, J =8.2Hz), 7.31-7.38(3H, m), 7.43(2H， t)， 7.52-7.58(4H, m), 7.75(1H, d， J=
<製造例 42 ； 1- (2—クロ口ベンジル） ー6—ホルミル一 2—メチルベンズィ ミダゾールの製造 >
1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—ヒドロキシメチルー 2—メチルベンズイミダゾ ール （3.46g) のトルエン （100ml) 溶液に二酸化マンガン （3.46g) を加え、 モレ キユラーシーブ 4Aで脱水しながら 3.5時間トルエンを加熱還流した。 固体を濾別し 、 クロ口ホルム洗浄した。 濾液を濃縮して 1— (2—クロ口ベンジル） 一 6— ホル ミル一 2—メチルベンズィミダゾ一ルを 3.35g得た。
[化合物の物性]
'H-腿 (CDC13, 6 ) ： 2.6K3H, s), 5.48(2H, s)， 6.42(1H, d, J=7.8Hz)， 7.11 UH, t, J=7.6Hz), 7.27(1H, t), 7.48(1H, d, J=8.0Hz), 7.76(1H, s)， 7.81(1 H, dd， J=1.4 及び 8.3Hz)， 7.86(1H, d， J=8.3Hz), 10.02(1H, s)。
IR( Br) ： 1676cm— '。
op ： 124.1 -125.2°Co
<製造例 43 ； 1- (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾールー 6 ーァセトニトリルの製造〉
1- (2—クロ口ベンジル） 一6—クロロメチルー 2—メチルベンズイミダゾ一ル (1.20g) のジメチルスルホキシド （10ml) 溶液にシアン化カリウム （0.450g) 及び 18—クラウン一 6 (0.450g) を加え、 室温で 18時間撹拌した。 クロ口ホルムと 水と少量のアンモニア水を加え、 抽出した。 有機層を濃縮して得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （溶雜液 ： クロ口ホルム/メタノール =20/ 1) で精製することにより、 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダ ゾ一ルー 6—ァセトニトリル （0.500g) を得た。
[化合物の物性]
'H-腿 (CDC13, δ ) ： 2.52(3H， s), 3.80(2H, s)， 5·37(2Η， s)， 6.40(1H, d， J =7.6Hz), 7.09(1H, t)， 7.10-7.19(2H, m), 7.23(1H， t), 7.44(1H, d， J=7.9Hz )， 7.70(1H, d， J=8.2Hz)0
<製造例 44 ; 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） ベンズイミダゾ一 ルの製造 >
米国特許第 5294631号に記載の方法で合成した 4一アミノー 3— （2—クロ口ベン ジル） ァミノ安息香酸 （0.490g) に 98¾蟻酸 （0.5ml) を加え、 1時間還流した。 反応液に析出した固体を集めた。 水洗後、 乾燥することにより 6—カルボキシー 1 一 （2—クロ口ベンジル） ペンズイミダゾールを 0.468g得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 5.69(2H, s), 7.02(1H, dd, J=1.5 及び 7.7Hz), 7.30( 1H, t, J=7.5Hz), 7.36(1H, dt, J=1.7 及び 7·5Ηζ), 7.53(1H, dd, J=1.3 及び 7.9Hz), 7.75UH, d, J=8.4Hz), 7.83(1H, dd, J=1.5 及び 8.4Hz), 8.09(1H, s)， 8.54(1H， s), 12.8(1H， br s)。
<実施例 93 ; 1— （2—クロ口ベンジル） 一6—エトキシカルボ二ルー 2—メチ ルペンズイミダゾール （92) の合成 >
4ーァセチルアミノー 3—ァミノ安息香酸ェチル （86.0g) と炭酸カリウム （37. 3g) のエタノール （750ml) 溶液に臭化 2—クロ口べンジル UOOg) を加え、 60°C で 時間撹拌した。 固体を瀘別し、 濾液を 500mほで減圧濃縮した。 35¾塩酸 （38 .7g) を加え、 60eCで 2時間撹拌した。 固体を濾別後、 炭酸水素ナトリウムで中和 した後、 エタノールを減圧留去した。 酢酸ェチルと水を加え、 抽出した （3回） 。 有機層を水洗、 乾燥後、 有機層が 300mlになるまで溶媒を留去した。 析出した 結 晶を濾別し、 エタノールから再結晶することにより、 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾ一ルを 54.3g得た。 また 、 すべての濾液を集め、 濃縮して得られた結晶をエタノールから再結晶することに より、 1— (2—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルペンズィ ミダゾ一ル （92) を 18.1g得た。
[化合物 （9 2 ) の物性]
'H-NMR(CDC , δ ) ： 1.39(3H, t， J=7.1Hz), 2.57(3H， s), 4.37(2H, q, J=7.1 Hz), 5.46(2H, s)， 6.4K1H, d, J=7.8Hz), 7.10(1H， t， J=7.8Hz), 7.25(1H, t), 7.47(1H, d, J=8.0Hz), 7.75(1H, d， J=8.4Hz), 7.94(1H， s), 8.00(1H, d d, J=1.5 及び 8.4Hz)o
mp ： 126.0-127.0°Co
く実施例 94 ; 6—カルボキシ一1— (2-クロ口ペンジル） -2—メチルベンズ イミダゾ一ル （ 12 1 ) の合成〉
1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダ ゾール （60.0g) に 10¾水酸化ナトリウム水溶液 （240g) とエタノール （200ml) を加え、 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を 10¾塩酸で pH6に調整し、 析出した 結晶を濂別、 乾燥すると 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） —2—メチル ペンズィミダゾール （ 12 1 ) (54.7g) を得た。
[化合物 （ 12 1) の物性]
'Η-舰 (DMS0-d6， δ ) ： 2.51(3H， s)， 5.62(2H, s)， 6.54(1H， d， J=7.7Hz), 7. 23(1H， t， J=7.5Hz), 7.33(1H, t， J=7.7Hz), 7.55(1H, d, J=8.0Hz), 7.63(1H， d， J=8.4Hz), 7.79(1H， d， J=8.4Hz)， 7.95(1H, s)。
mp ： 300.8-303.0°Cc <実施例 9 5 ； 1— （2—クロ口ベンジル） ー2—メチルベンズイミダゾールー 6 一酢酸 （ 1 60) の合成〉
1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルー 6—ァセトニトリ ル （0.500g) に 10¾塩酸を加え、 時間加熱還流した。 飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液で中和し、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を濃縮し、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （溶離液 ： クロ口ホルム Zメタノール =9/1〜4/ ) で精製す ることにより、 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾールー 6— 酢酸 （ 1 6 0 ) (0.170g) を得た。
[化合物 （ 1 6 0) の物性]
'Η-腿 (CDC1 δ ) ： 2.42(3H, s)， 3.56(2H， s)， 5.15(2H, s)， 6.33UH, d)， 6.96(1H， t), 7.03(1H, s), 7.13(2H, m), 7.35(1H, d， J=7.9Hz), 7.62(1H， d) ， 8.90(1H， br s)。
<実施例9 6 ； 1- (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルー 6 ーァクリル酸メチル （ 1 6 1 ) の合成〉
1- (2—クロ口ペンジル） 一 6—ホルミル一 2—メチルベンズイミダゾール （2. 73g) の 1, 4—ジォキサン （50ml) 溶液にトリフエニルホスホラニル酢酸メチル (4.49g) を加え、 加熱還流下で 6時間撹拌した。 反応液を冷却後、 溶媒を減圧留 去し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶離液 ： クロ口ホルム/メタノ一 ル =9/1) で精製することにより 1一 （2—クロ口ペンジル） 一 2—メチルペンズィ ミダゾ一ルー 6—アクリル酸メチル （ 1 6 1 ) の粗精製物を 7， 43g得た。 この粗精 製物はすぐさま次の反応に用いた。
<実施例 9 7 ； 1- (2—クロ口ベンジル） 一2—メチルペンズイミダゾール一6 ーァクリル酸 （ 1 6 2) の合成 >
上記の 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾールー 6—ァクリ ル酸メチルの粗精製物 3.29gをエタノール （20ml) に溶かし、 5¾水酸化ナトリウ ム水溶液 （lO.lg) を加え、 2時間還流した。 塩酸水溶液で反応液を中和し、 溶媒 を減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （溶離液 ： クロ口 ホルム/メタノール =9/；！〜 6/1) で精製することにより、 1— (2—クロ口ペンジ ル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル一 6—アクリル酸 （ 162) を 1.10g得た。
[化合物 （ 162) の物性]
'Η-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 2.56(3H, s), 5.65(2H, s)， 6.54(1H, d, J=15.9Hz), 6 .62(1H， d, J=7.6Hz), 7.25(1H， t), 7.35(1H， t)， 7.56(1H, d, J=8.1Hz), 7.6 0-7.70(3H, m), 7.99(1H, s), 12.35(1H, br s)。
く実施例 98 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイル一 1— (2—クロ口べンジ ル） 一 2—メチルベンズィミダゾ一ル （ 1 63) の合成〉
6—カルボキシ一 1一 （2—クロ口ベンジル） —2—メチルペンズイミダゾール （ 45. Og) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （950ml) 溶液に N, N'—カルボ二ルジィ ミダゾール （45.8g) を一度に加え、 室温で 1時間撹拌した。 つづいて、 ベンゼン スルホンアミ ド （47.1g) 及びジァザビシクロウンデセン （35. Og) を加え、 100°C で 70時間撹拌した。 反応液を冷却し、 减圧下で溶媒を留去した。 残渣に水 （300 ml) 及びメタノール （200ml) を加え、 さらに 35¾塩酸 （60.7g) を加えて溶液を p H5.5に調整した。 析出した結晶を濾別、 メタノールと水 （1/1) の混合液 （200m 1) で洗浄し、 乾燥することにより 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2
—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルを 38.4g得た。 また、 濾液に 水を加えて析出した結晶を濾別、 水洗し、 乾燥することにより 13.3gを得た。 結晶 を合わせ、 アセトン （3300ml) と水 （900ml) を加え加熱することにより溶解した 。 この溶液を加熱下、 溶媒を 200nl留去し、 冷却した。 析出した結晶を濾別 、 乾 燥することにより 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2—クロ口べンジル ) 一 2—メチルベンズイミダプール （ 163) を 33.8g得た。
[化合物 （163) の物性]
'H-NMRiDMSO-dG, δ ) ： 2.53(3H， s), 5.46(2H, s)， 6.34(1H, d， J=7.8Hz), 7. 1K1H, m), 7.27(1H, m), 7.48(1H, m), 7.52(2H, m), 7.60(1H, m)， 7.69(lH,d ， J=8.6Hz), 7.90(1H， m)， 8.09(2H， m)， 8.1K1H, s)， 11.84(1H， br s)。
IR(KBr) ： 1684, 1448cm—
Mass(FAB) ： m/e 40(M+l)o
mp ： 273.5-274.3°Co
く実施例 99 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルパモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4一 ィルメチル） 一 2—ェチルベンズィミダゾール （ 164) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 2—ェチルー 6 一カルボキシベンズイミダゾール （0.600g)、 N, N，一カルボニルジイミダゾー ル （0.546g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.529g) 、 ジァザビシクロウンデセン
(0.512g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルパモイル一 1一 （ビフエ二ルー 4ーィ ルメチル） 一 2—ェチルベンズイミダゾール （ 1 64 ) (0.473g) を得た。
[化合物 （164) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.29(3H, t, J=7.4Hz), 2.88(2H， q, J=7.4Hz), 5.59(2 H, s), 7.16(2H, d, J=8.2Hz)， 7.33-7.37(1H, m)， 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.5 9-7.7K8H, m), 7.74(1H， dd, J=8.4 及び 1.4Hz), 7.98- 8.02(2H， m)， 8.2K1H , s), 12.43(1H, s)。
IR(KBr) ： 1684cm- Ό
mp ： 149.5-157.0°Co
く実施例 100 ; 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2—クロ口べンジ ル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 1 65) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 5—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） ー2—メ チルベンズイミダゾール （0.450g)、 N， N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.485 g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.470g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.456g ) から 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイル一 1— (2—クロ口ペンジル） 一 2—メ チルベンズィミダゾ一ル （ 1 65 ) (0.480g) を得た。
[化合物 （ 1 65) の物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.53(3H， s), 5.61(2H, s), 6.57(1H, d， J=7.4Hz)， 7. 22UH, t)， 7.33(1H, t), 7.50(1H, d, J=8.6Hz)， 7.54(1H， dd， J=7.9及び 0. 9Hz)， 7.63(2H, t)， 7.7K2H, m), 8.00(2H， d， J=7.3Hz), 8.2K1H, d， J=1.4H z)， 12.50(1H, br s)。
IR(KBr) ： 1685cm- Ό
op ： 137.0-138.5eCo
<実施例 10 1 ； 5— （4一クロ口ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2 —クロ口ベンジル） —2—メチルベンズィミダソ '一ル （ 1 66) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 5—力ルポキシ— 1— (2—クロ口ベンジル） ー2—メ チルベンズイミダ V—ル （0.450g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （0.485 g)、 4一クロ口ベンゼンスルホンアミ ド （0.573g) 、 ジァザビシクロウンデセン
(0.456g) から 5— （4—クロ口ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2—ク ロロベンジル） ー2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 166 ) (0.520g) を得た。
[化合物 （ 1 6 6 ) の物性]
'Η-賺 (DMS0-d6， δ ) ： 2.49(3H, s)， 5.58(2H， s)， 6.5K1H, d, J=7.6Hz), 7. 2K1H, t), 7.32UH, t)， 7.45UH, d, J=8.6Hz)， 7.53(1H, d， J=7.8Hz)， 7.69 (3H， d， J=8.6Hz), 7.99(2H, d, J=8.6Hz), 8.18(1H， s), 12.58(1H， br s)。 IR(KBr) ： 1619cm- !o
mp ： 261.5-263.0°Co
く実施例 102 ; 1— （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一5— (2-ナフ夕レン スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル （ 1 67) の合成〉
実施例 98の方法に従い、 5—カルボキシー1一 （2—クロ口ベンジル） 一2—メ チルベンズイミダゾール （0.450g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （0.485 g)、 2—ナフ夕レンスルホンアミ ド （0.620g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0. 456g) から 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 5— (2—ナフ夕レンスルホニ ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ル （ 167 ) (0.352g) を得た。 [化合物 （ 167) の物性]
lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.48(3H, s)， 5.56(2H, s), 6.49(1H, d， J=7.7Hz), 7. 20(1H， t, J=7.6Hz), 7.3K1H, t, J=7.7Hz), 7.44(1H, d, J=8.6Hz), 7.52(1H, d， J=8.0Hz), 7.66-7.75(3H, m), 7.97(1H, d, J=8.8Hz), 8.04(1H, d， J=8.0H z), 8.14(1H, d, J=8.8Hz), 8.19(1H, s), 8.23UH, d， J=8.0Hz), 8.68(1H, s) , 12.55(1H, br s)。
IR( Br) ： 1685cm— '。
op ： 236.5-238.0°Co
く実施例 1 0 3 ； 1- (2—クロ口ベンジル） 一 6—メタンスルホ二ルカルバモイ ルー 2—メチルベンズィミダゾール （ 1 68) の合成 >
実施例 9 8の方法に従い、 6-カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メ チルベンズイミダゾ一ル （0.500g)、 N, N，一カルボニルジイミダゾール （0.539 g) 、 メタンスルホンアミ ド （0.316g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.506g) から 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—メタンスルホ二ルカルバモイルー 2—メチル ベンズイミダゾール （ 1 68 ) (0.564g) を得た。
[化合物 （ 1 6 8) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.49(3H, s), 3.35(3H, s)， 5.60(2H, s), 6.43(1H, d， J=7.8Hz), 7.23UH, t)， 7.34(1H, t, J=7.7Hz), 7.57(1H, d， J=8.0Hz), 7.68 (1H, d, J=8.5Hz), 7.8K1H, dd, J=1.7及び 8.5Hz), 8.13(1H, d, J=1.5Hz), 11.94(1H, br s)。
IR(KBr) ： 1670cm- 1 0
mp ： 302.0-303.0°Co
く実施例 1 04 ; 6— （1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2—クロ口 ペンジル） 一 2—メチルペンズィミダゾール （ 1 69 ) の合成 >
実施例 9 8の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2-クロ口ベンジル） -2-メ チルベンズイミダゾール （0.500g)、 N, N，—カルボ二ルジィミグゾール （0.539 g) 、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.456g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.506g ) から 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 169 ) (0.595g) を得た。
[化合物 （ 1 69) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0·84(3Η， t, J=7.4Hz), 1.38(2H， m), 1.65(2H, m), 2. 49(3H, s), 3.49(2H, m), 5.60(2H， s), 6.44(1H, d， J=7.6Hz), 7.23(1H， t, J =7.6Hz), 7.35UH, t), 7.56(1H, d， J=8.0Hz)， 7.68(1H, d, J=8.4Hz), 7.80(1 H， dd， J=1.6 及び 8.4Hz), 8.1K1H, d， J=1.4Hz), 11.86(1H, br s)。
IR(KBr) ： 1684cm— '。
up ： 214.0— 217.0。C。
<実施例 105 ； 1- (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— （1-オクタンス ルホニルカルパモイル） ベンズィミダゾール （ 170) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） —2—メ チルペンズイミダゾ一ル （0.400g)、 N， N，一カルボニルジイミダゾール （0.431 g) 、 1一オクタンスホンアミ ド （0.406g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.404g ) から 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— (1—オクタンスルホ二ルカ ルバモイル） ベンズィミダソ '一ル （ 1 70) (0.309g) を得た。
[化合物 （ 170) の物性]
'H-赚 (画- d6， δ ) ： 0.82(3H, t, J=7.3Hz), 1.13-1.28(8H， m), 1.32-1.4K 2H， m), 1.62-1.71(2H, m), 2.50(3H， s)， 3.50(2H, t， J=8.5Hz), 5.61(2H， s) ， 6.45UH, d， J=7.7Hz)， 7.24(1H, t， J=7.5Hz), 7.35(1H， t, J=7.5Hz), 7.58 (1H， d, J=8.0Hz)， 7.69(1H, d, J=8.4Hz), 7.8K1H, d， J=8.5Hz), 8.12(1H， s ), 11.86(1H ,s)。
IR(KBr) ： 1674cm- Ό
np ： 180.0-183.0°Co
<実施例 106 ； 1- (2—クロ口ベンジル） 一2—メチルー 6— (2—プロパンス ルホニルカルバモイル） ベンズィミダゾール （ 1 7 1 ) の合成 > 実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メ チルベンズイミダゾール （0.400g)、 N， N，一カルボニルジイミダゾール （0.431 g) 、 2—プロバンスホンアミ ド （0.328g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.404g ) から 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— （2—プロパンスルホ二ルカ ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （ 1 7 1) (0.417g) を得た。
[化合物 （ 17 1) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.30(6H, d, J=6.9Hz), 2.50(3H, s)， 3.81-3.87( 1H, m
)， 5.62(2H, s)， 6.46(1H， d, J=7.7Hz), 7.25(1H, t, J=7.5Hz)， 7.35(1H, t,
J=7.5Hz), 7.62(1H, d, J=7.9Hz), 7.69(1H， d， J=8.5Hz), 7.8K1H, d， J=8.6H z), 8.12(1H, s), 11.83(1H, s)。
IR(KBr) ： 1670cm— '。
op ： 215.0-217.5°Co
く実施例 107 ； 1— （ビフエ二ルー 4—ィルメチル） -6— （1ーブ夕ンスルホ 二ルカルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 1 72) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 6—カルボキシ 一 2—メチルペンズィミダゾール （0.300g)、 N, N'—カルボ二ルジィミダゾール (0.323g)、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.273g) 、 ジァザビシクロウンデセ ン (0.303g) から 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6— （1一ブタンスルホニル 力ルバモイル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （ 172 ) (0.349g) を得た 。
[化合物 （ 172) の物性]
'H-賺 (DMS0-d6， δ ) ： 0.85(3H， t, J=7.4Hz), 1.36-1.43(2H, m)， 1.63-1.72( 2H， m)， 2.57(3H, s)， 3.52{2H, t， J=7.7Hz), 5.60(2H, s)， 7.2K2H, d， J=8. 2Hz), 7.35(1H, t, J=7.3Hz), 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.60-7.68(5H, m), 7.81 (1H， dd， J=1.6 及び 8.4Hz), 8.26(1H, d, J=1.4Hz), 11.97(1H, s)。
IR( Br) ： 1676cm- Ό mp ： 219.5-222.5°Co
<実施例 108 ； 6- (1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2, 4—ジク ロロペンジル） 一 2—メチルベンズィミダゾール （ 1 73) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルキボキシ一1— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル （0.400g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾ一ル (0.431g)、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.364g) 、 ジァザビシクロウンデセン (0.404g) から 6— （1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2， 4ージクロ口 ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 1 73 ) (0.459g) を得た。
[化合物 （ 1 73) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6， δ ) ： 0.85(3H， t, J=7.3Hz)， 1.36-1.42(2H， m), 1.63-1.70( 2H， m), 2.50(3H， s)， 3.5K2H, t， J=7.7Hz), 5.59(2H, s)， 6.45(1H, d， J=8. 4Hz)， 7.33(1H， dd, J=2.1 及び 8.4Hz)， 7.69(1H, d， J=8.4Hz), 7.76(1H, d, J=2.0Hz), 7.8K1H, dd, J=1.7 及び 8.5Hz)， 8.1K1H, d, J=1.3Hz), 11.90(1H ， s)„
IR( Br) ： ァ。^!!—1。
op ： 222.0—223.0。C。
<実施例 109 ； 1— （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6— (1—ブタンスルホ 二ルカルバモイル） —2—ェチルベンズイミダゾール （ 1 74) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—カルボキシ 一 2—ェチルペンズイミダゾ一ル （0.300g)、 N， N'—カルボニルジイミダゾ一ル
(0.340g) 、 ブタンスルホンアミ ド （0.300g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0. 320g) から 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一6— （1—ブタンスルホニルカル パモィル） 一 2—ェチルベンズイミダゾール （ 174 ) (0.300g) を得た。
[化合物 （ 174) の物性]
'Η-醒 (DMS0-d6, δ ) ： 0.85(3H, t， J=7.3Hz)， 1.30(3H, t， J=7.5Hz), 1.35-1 •44(2H， m), 1.64-1.72(2H, m), 2.90(2H, q, J=7.4Hz), 3.52(2H, t, J=7.7Hz) , 5.6K2H, s)， 7.19(2H, d, J=8.3Hz), 7.35(1H, t, J=7.3Hz), 7.44(2H, t， J -7.5Hz), 7.61-7.67(4H, m), 7.7K1H, d, J=8.5Hz)， 7.82(1H, dd, J=1.6及び
8.5Hz), 8.27(1H， d, J=1.3Hz), 12.0K1H, s)。 IR(Nujol) ： 1687， 1682cm_ '。 mp ： 171.8-173.0°Co
く実施例 1 10 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルパモイルー 1— (ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2—トリフルォロメチルペンズィミダゾール （ 175) > 実施例 98の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 6—力ルポキシ 一 2—トリフルォロメチルベンズイミダゾール （0.483g)、 N, N，一カルボニルジ イミダゾール （0.396g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.383g) 、 ジァザビシクロ ゥンデセン （0.371g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二 ルー 4一ィルメチル） 一2—トリフルォロメチルベンズィミダゾ一ル （ 1 75) ( 0.508g) を得た。
[化合物 （ 175) の物性]
'Η-賺 (讓 -d6， 6 ) ： 5.8Κ2Η, s)， 7.15(2H, d, J=8.3Hz), 7.35(1H, t, J=7 .5Hz)， 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.60- 7.66(6H， m), 7.70(1H, t， J=7.4Hz), 7.9 1(1H， dd, J=8.7 及び 1.4Hz), 7.96-8.0K3H, m)， 8.42(1H, s)， 12.65(1H, s)
IR(KBr) ： 1685cm- ]o
up ： 164.5-167.0°Co
く実施例 1 1 1 ； 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 —ィルメチル） 一 2—卜リフルォロメチルペンズィミダゾ一ル （ 176) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一5—カルボキシ 一 2—トリフルォロメチルベンズイミダゾール （0.270g)、 N， N'—カルボニルジ イミダゾール （0.221g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.214g) 、 ジァザビシクロ ゥンデセン （0.207g) から 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1— (ビフエ二 ルー 4一ィルメチル） 一 2—トリフルォロメチルベンズィミダゾール （ 1 76) ( 0.286g) を得た。
[化合物 （ 176) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 5.79(2H, s), 7.15(2H, d, J=8.1Hz), 7.35(1H, t, J=7 .5Hz), 7.43(2H, t, J=7.5Hz), 7.59-7.67(6H, m), 7.72(1H, t， J=7.6Hz), 7.8 3(1H, d， J=8.8Hz)， 7.94(1H, d， J=8.9Hz), 8.02(2H, d， J=7.4Hz), 8.49(1H, s)， 12.69(1H, s)o
IR(KBr) ： 1699cm- Ό
mp ： 248.5-251.0°Co
<実施例 1 1 2 ; 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—シクロブ口ビル一
1- (2—フルォロベンジル） ベンズィミダゾール （ 1 77) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 2—シクロプロビル一 1一 （2—フル ォロベンジル） ベンズイミダゾール （0.930g) 、 N， N，一カルボニルジイミダゾ —ル （0.972g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.942g) 、 ジァザビシクロウンデ セン （0.906g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—シクロブ口ビル 一 1— (2—フルォロベンジル） ペンズィミダゾ一ル （ 1 77 ) (0.730 ) を得 た。
[化合物 （ 177) の物性]
Ή-NMR (DMS0-d6, <5 ) ： 1.04 (4H, m)， 2.15 (1H， m), 5.70 (2H， s), 6.85 (1 H, t， J=7.5Hz), 7.12 (1H, t, J=7.5Hz)， 7.22-7.38 (2H, m), 7.54-7.70 (5H， m), 7.99 (2H, d， J=7.5Hz)， 8.11 (1H， s)。
白色粉末。
く実施例 1 1 3 ； N—ベンゼンスルホ二ルー 3— [1- (2—クロ口ベンジル） 一
2—メチルペンズイミダゾ一ル一6—ィル] ァクリルアミ ド （ 178) の合成 > 実施例 98の方法に従い、 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダ ゾールー 6—アクリル酸 （1.10g)、 N， N，一カルボニルジイミダゾール （1.09g) 卜 6 OAV
Figure imgf000154_0001
6—カルボキシー 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ —ル （9.00g) にジクロロメ夕ン （150ml) と数滴の N， N—ジメチルホルムアミ ド を加え、 氷冷した。 塩化ォキサリル （6.84g) を滴下し、 数分間撹袢した。 さら に室温で 1.5時間撹拌した後、 約 3分の 1容まで減圧濃縮した。 析出を集め、 これを 氷冷下 2—アミノメチルビリジン （2.69g) とトリエチルァミン （7.34g) のジクロ ロメ夕ン （200ml) 溶液に数回に分けて加えた。 15時間撹拌した後、 反応液を水で 3回洗浄し、 さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有 機層を减圧濃 縮し、 酢酸ェチルから結晶化した。 結晶を瀘別し、 乾燥すると 1— (2， 4ージク ロロベンジル） 一 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） カルパ モイル] ベン ズィミダゾール （ 1 80) を 4.35g得た。
[化合物 （ 180) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.56(3H, s)， 4.76(2H， d， J=4.8Hz), 5.40(2H, s)， 6.33 (1H， d, J=8.4Hz)， 7.07UH, dd， J=8. 及び 2.0Hz), 7.22(1H, dd， J=7.4 及 び 4.9Hz), 7.33(1H, d， J=7.9Hz)， 7.48(1H, d, J=2.1Hz), 7.62-7.79(4H， m),
7.86(1H, d， J=l.lHz)8.57, (1H, d， J=4.9Hz)0
IR(KBr) ： 1645cm一1。
οιρ ： 204.5— 206.5°C。
く実施例 1 16 ; 1—メチル—2— n—プロピル一 6- [ (2—ピリジルメチル） カルパモィル] ベンズィミダゾ一ル （ 18 1) の合成〉
実施例 1 15の方法に従い、 6—カルボキシ一 1—メチルー 2— n—プロビルベン ズイミダゾール （0.402g) 、 塩化ォキサリル （0.468g) 、 2—アミノメチルビリ ジン （0.199g) 、 卜リエチルァミン （0.559g) から 1ーメチルー 2— n—プロビル 一 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 18 1) ( 0.213g) を得た。
[化合物 （ 1 8 1 ) の物性]
'H-NMRiCDCh, δ ) ： 1.08(3H, t, J=7.4Hz) 1.92(2H， m) 2.88(2H, m) 3.76 (3H， s) 4.80(2H， d， J=4.8Hz)， 7.22(1H, dd, J=2.5 及び 7.5Hz), 7.35(1H, d, J=7.8Hz), 7.67-7.77(4H, m)， 7.80(1H, s)， 8.58(1H， dd, J=4.9 及び 0.9 Hz)。
IR(KBr) ： 1647cm ' 0
mp ： 140.5-141.5°Co
<実施例 1 1 7 ; 1— （2—クロ口ベンジル）一 2—メチル—6— [ (2—ピリジル メチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 182) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 6—力ルポキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2- メチルベンズイミダゾール （0.300g) 、 塩化ォキサリル （0.253g)、 2—アミノメ チルビリジン （0.108g) 、 トリェチルァミン （0.302g) から 1一 （2—クロ口ベン ジル） —2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ペンズイミダゾ —ル （ 1 82) (0.164g) を得た。
[化合物 （ 1 82) の物性]
'H-NMRtCDCla, δ ) ： 2.56(3H， s)， 4.76(2H， d, J=4.8Hz), 5.45(2H, s)， 6.40 (1H, d, J=7.8Hz), 7.08(1H， t, J=7.6Hz), 7.20-7.27(2H, m)， 7.33(1H, d， J= 7.8Hz), 7.45(1H, dd, J=0.9 及び 8.1Hz), 7.64(1H, s)， 7.65-7.69(lH, m), 7 .72(1H, dd, J=1.5 及び 8.4Hz), 7.77(1H, d, J=8.4Hz), 7.88(1H, d, J=1.2Hz )， 8.56(1H, d, J=4.7Hz)0
IR( Br) ： 1646cm— l。
mp ： 156.5-157.5°Co
く実施例 1 1 8 ； 2— n—プロビル一 1一 i一プロビル— 6— [ (2—ビリジルメチ ル） 力ルバモイル] ベンズィミダゾール （ 1 83) の合成〉
実施例 1 15の方法に従い、 6—カルボキシー 2— n—プロビル— 1—i一プロビル ベンズイミダゾール （0.095g) 、 塩化ォキサリル （O.lOOg)、 2—アミノメチ ル ビリジン （0.039g) 、 トリェチルァミン （0.097g) から 2— n—プロビル一 1— i一 プロビル一 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 1 83 ) (0.020g) を得た。
[化合物 （ 183) の物性]
'H-N R(CDC13> δ ) ： 1.08(3H， t， J=7.4Hz), 1.69(6H, d， J=7.1Hz), 1.87-1.9 3(2H, m), 2.90(2H, t， J=7.8Hz)， 4.69-4.75(lH, m), 4.80(2H, d， J=4.9Hz), 7.23{1H, dd, J=7.3 及び 2.1Hz), 7.37(1H， d， J=7.7Hz), 7.62-7.77(4H, m), 8.2K1H, s), 8.58UH, d， J=4.5Hz)。
IR( Br) ： 1631cm 1 o
mp ： 155.0-156.9°Co
く実施例 1 1 9 ； 1— n—プチルー 2-n—プロビルー6— [ (2—ピリジルメチル ) 力ルバモイル] ペンズィミダゾ一ル （ 184) の合成 >
実施例 1 15の方法に従い、 1一 n—ブチル—6—カルボキシー 2— n—プロビル ベンズイミダゾ一ル （0.500g) 、 塩化ォキサリル （0.487g)、 2—ァミノメチル ビリジン （0.208g) 、 トリェチルァミン （0.582g) から 1一 n—ブチル一2— n—ブ 口ビル一 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 18 4 ) (0.283g) を得た。
[化合物 （ 184) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 0.97(3H， t， J=7.3Hz)， 1.08(3H, t, J=7.4Hz), 1.37-1.4 6(2H， m)， 1.76-1.83(2H, m), 1.92-2.00(2H, m), 2.86(2H, t， J=7.8Hz)， 4.15 (2H， t, J=7.6Hz)， 4.8K2H, d， J=4.8Hz)， 7.23(1H， dd, J=7.3 及び 2.4Hz), 7.36(1H, d， J=7.8Hz), 7.63-7.76 (4H, m), 8.02(1H， s)， 8.58(1H, d， J=4.7Hz )。
IR( Br) ： 1631cm-1 o
mp ： 105.8-107.2eC0
<実施例 120 ; 1- (3—クロ口ベンジル） 一 2— n—プロビル一 6— [ (2—ビ リジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （ 1 85) の合成 >
実施例 1 15の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （3—クロ口ベンジル） —2— n—プロビルべンズイミダゾール （0.580g) 、 塩化ォキサリル （0.407g) 、 2—ァ ミノメチルビリジン （0.173g) 、 トリェチルァミン （0.486g) から 1一 （3—クロ 口ベンジル） 一 2— n—プロビルー6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベ ンズイミダゾール （ 1 85) (0.311g) を得た。
[化合物 （ 185) の物性]
'H-賺 (CDC13， δ ) ： 1.03(3H, t， J=7.4Hz), 1.85-1.93(2H, m), 2.80(2H, t, J=7.5Hz), 4.77(2H， d， J=4.8Hz), 5.36(2H, s)， 6.86(1H, d, J=7.4Hz), 7.02( IH, s)， 7.20-7.28(3H, m), 7.33(1H, d, J=7.8Hz)， 7.63-7.73(3H, m), 7.79(1 H, d， J=8.4Hz), 7.9K1H, d, J=1.3Hz), 8.57( IH, d， J=4.7Hz)0
IR(KBr) ： 1643cm" 1 0
op ： 157.7- 158.8eCo
<実施例 12 1 ; 1—べンジルー 2— n—プロビル一 6— [ (2—ピリジルメチル ) 力ルバモイル] ベンズィミダゾ一ル （ 186) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 1—ベンジルー 6—カルボキシー 2— n—プロビルべ ンズイミダゾール （0.850g) 、 塩化ォキサリル （0.949g) 、 2—アミノメチルビ リジン （0.404g) 、 トリェチルァミン （1.132g) から 1一べンジルー 2— n—プロビ ルー 6— [ (2—ピリジルメチル） カルパモイル] ベンズイミダゾール （ 186)
(0.350g) を得た。
[化合物 （ 186) の物性]
'H-赚 (CDC13， δ ) ： 1.0K3H, t, J=7.4Hz), 1.83-1.92(2H, m), 2.82(2H, t, J=7.6Hz)J 4.77(2H， d, J=4.8Hz), 5.40(2H, s)， 7.03(2H, d， J=6.5Hz), 7.21( IH, dd, J=7.1 及び 2.1Hz), 7.18-7.34(4H, ), 7.60(1H, s), 7.65-7.72(2H, m), 7.78(1H, d, J=8.4Hz)3 7.94(1H, d， J=1.2Hz), 8.56(lH，d,J=4.2Hz)。
IR(KBr) ： 1642cm— '。
mp ： 121.9-123. l°Co
<実施例 122 ； 1- (4一クロ口ベンジル） 一 2—プロビル一 6— [ (2—ピリ ジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 1 87) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 6—カルボキシー1一 （4一クロ口ベンジル） 一 2— プロビルべンズィミダゾール （0.547g) 、 塩化ォキサリル （0.384g) 、 2—アミ ノメチルビリジン （0.163g) 、 トリェチルァミン （0.458g) から 1- (4一クロ口 ベンジル） 一 2—プロピルー6— [ (2—ピリジルメチル） カルパモイル] ベンズ イミダゾ一ル （ 187) (0.089g) を得た。
[化合物 （ 187) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 1·02(3Η, t， J:7.4Hz)， 1.84-1.92(2H, m), 2.77-2.83(2H ， m), 4.76(2H, d， J=4.8Hz), 5.36(2H, s)， 6.96(2H, d， J=8.3Hz), 7.22(1H, dd, J=6.4 及び 0.4Hz), 7.27(2H， dd, J=8.3 及び 1.3Hz), 7.33(1H, d， J=7.8 Hz), 7.62-7.730H, m), 7.78(1H, d， J=8.4Hz), 7.9K1H, d, J=0.9Hz), 8.56( 1H， dd, J=4.9 及び 0.8Hz)。
IR(KBr) ： 1643cm-' o
mp ： 158.8-161.0°Co
<実施例 123 ; 2—べンジル一1_メチル一6— [ (2—ピリジルメチル） カル バモィル] ベンズィミダゾ一ル （ 188) の合成 >
実施例 1 15の方法に従い、 2—ペンジルー 6—カルボキシー 1—メチルベンズ イミダゾール （0.310g) 、 塩化ォキサリル （0.295g) 、 2—アミノメチルビリジ ン （0.108g) 、 卜リエチルァミン （0.303g) から 2—べンジルー 1ーメチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 188) (0.171 g) を得た。
[化合物 （188)の物性]
'Η-醒 (CDC13， δ ) ： 3.66(3H, s)， 4.35(2H, s)， 4,80(2Η， d， J=4.8Hz), 7.21 -7.37(7H, IQ), 7.66(1H, br t), 7.67-7.73(2H, m), 7.78(1H, d， J=8.4Hz), 7. 98(1H, s), 8.58(1H, d, J=4.9Hz)
IR(KBr) ： 1632cm 1 o BP ： 168.5-169.5°Co
く実施例 1 24 ； 1— (2， 6—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— [ (2—ビ リジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 1 89) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2， 6—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （0.600g) 、 塩化ォキサリル （0.472g)、 2—ァ ミノメチルビリジン （0.201g) 、 トリェチルァミン （0.188g) から 1— (2, 6— ジクロロベンジル） —2—メチル一6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズィミダゾ一ル （ 189 ) (0.040g) を得た。
[化合物 （ 189) の物性]
'H-NMRiCDCh, δ ) ： 2.62(3H， s)， 4.76(2H, d， J=4.7Hz), 5.62(2H, s)， 7.23 (IH, dd， J=7.1 及び 2.2Hz), 7.28(1H, d, J=7.8Hz), 7.32(1H, d, J=7.9Hz), 7.39(2H， d, J=8.1Hz), 7.54(1H, s)， 7.66-7.7K3H, m), 7.78(1H， s)， 8.60(1
Figure imgf000160_0001
IR(KBr) ： 1635cm- Ό
BP ： 225.7-226.9eCo
く実施例 1 25 ; 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] 一; I — [2— （トリフルォロメチル） ベンジル] ベンズィミダゾ一ル （ 190) の合 成 >
実施例 1 15の方法に従い、 6—カルボキシー2—メチル -1— [2— （トリフル ォロメチル） ベンジル] ベンズイミダゾール （0.970g) 、 塩化ォキサリル （0.73 6g) 、 2—アミノメチルビリジン （0.261g) 、 卜リエチルァミン （0.726g) から 2 ーメチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] 一 1— [2— （トリフノレオ ロメチル） ペンジル] ベンズイミダゾ一ル （ 1 90) (0.713g) を得た。
[化合物 （ 1 90) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.54(3H, s)， 4.76(2H, d, J=4.8Hz), 5.59(2H, s)， 6.45 (IH, d， J=7.9Hz), 7.22(1H， t, J=5.8Hz), 7.34(2H， t, J=8.8Hz), 7.40(1H, t ， J=7.5Hz), 7.62(1H， br s), 7.68(1H, dt， J=1.7 及び 7.7Hz), 7.72-7.82(3H ， m)， 7.87(1H, s)， 8.56(1H, d, J= .9Hz)。
IR(KBr) ： 1648cm- Ό
np ： 172 - 174eC。
<実施例 126 ; 2-メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] 一 1 一 [4一 （トリフルォロメチル） ベンジル] ベンズィミダゾール （ 19 1) の合 成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 6—カルボキシ -2-メチルー 1一 [4一 （トリフル ォロメチル） ペンジル] ベンズイミダゾール （0.970g) 、 塩化ォキサリル （0.73 6g)、 2—アミノメチルビリジン （0.261g) 、 トリェチルァミン （0.726g) から 2 ーメチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] —1— [4一 （トリフルォ ロメチル） ペンジル] ベンズイミダゾール （ 19 1) (0.194g) を得た。
[化合物 （ 19 1) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.59(3H, s)， 4.77(2H， d， J=4.7Hz), 5.45(2H， s)， 7.15 (2H， d, J=8.2Hz), 7.23(1H, ), 7.33(1H, d， J=7.9Hz), 7.58(2H, d, J=8.2Hz ), 7.63(1H, br s), 7.67-7.74(2H, m), 7.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.93(1H， s)， 8.57(1H, d， J=4.9Hz)0
IR(KBr) ： 1637cm" Ό
np ： 188.5-190.0eCo
く実施例 127 ； 1— (3, 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— [ (2- ピリジルメチル） 力ルバモイル] ペンズイミダゾール （ 192) の合成 > 実施例 1 1 5の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （3, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （0.500g) 、 塩化ォキサリル （0.393g)、 2—ァ ミノメチルビリジン （0.167g) 、 トリェチルァミン （0.469g) から 1一 （3, 4- ジクロロペンジル） 一2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ペンズィミダゾ一ル （ 1 92 ) (0.264g) を得た。 O寸 ££AV
O
Figure imgf000162_0001
ンジル） —2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダ ゾール （ 194) (0.918g) を得た。
[化合物 （ 194) の物性]
lH-NMR(CDCh, δ ) ： 2.60(3H， s)， 3.89(3H， s)， 4.77(2H, d， J=4.8Hz), 5.36 (2H， s), 6.60(1H, d， J=7.4Hz), 6.79(1H, dt, J=0.8 及び 7.4Hz), 6.9K1H, d， J=7.4Hz), 7.20-7.28(2H, m), 7.34(1H, d， J=7.9Hz), 7.56(1H, br t)， 7.6 6-7.75(3H, m), 7.95(1H, m)， 8.57(1H, d, J=4.9Hz)。
IR(KBr) ： 1652cm- Ό
np ： 136-138.5eCo
く実施例 130 ； 1— （4—メ トキシベンジル） 一 2—メチルー 6— [ (2—ピリ ジルメチル） カルパモイル] ベンズィミダゾ一ル （ 195) の合成〉
実施例 1 1 5の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （4ーメ トキシベンジル） ー2 ーメチルペンズイミダゾール （0.985g) 、 塩化ォキサリル （0.858g)、 2—アミ ノメチルビリジン （0.309g) 、 トリェチルァミン （1.02g) から 1一 （4ーメ トキ シベンジル） 一 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズ ィミダゾ一ル （ 1 95 ) (0.697g) を得た。
[化合物 （ 195) の物性]
'H-腿 (CDC13, <5) ： 2.59(3H， s), 3.76(3H, s)， 4.78(2H, d， J=4.8Hz), 5.32 (2H， s)， 6.83(2H, m), 7.00(2H, m), 7.22(1H, dd, J=5.1 及び 6.8Hz)， 7.34( 1H, d， J=7.8Hz), 7.60(1H， br t), 7.67-7.76(3H, m), 7.97(1H, d, J=1.2Hz)， 8.57(1H, d， J=4.9Hz)。
IR( Br) ： 1652cm- Ό
np： 191.5-192.2°Co
<実施例 13 1 ； 1- [2— （ベンゼンスルホニルメチル） ベンジル] 一 2—メ チルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （ 196 ) の合成〉 実施例 1 15の方法に従い、 1一 [2— （ベンゼンスルホニルメチル） ベンジル ] 一 6—カルボキシー 2—メチルベンズイミダゾール （0.74g) 、 塩化ォキサリル (0.45g)、 2—アミノメチルビリジン （0.19g) 、 卜リエチルァミン （0.53g) か ら 1一 [2— （ベンゼンスルホニルメチル） ベンジル] 一 2—メチルー 6— [ (2— ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 196 ) (0.64g) を得 た。
[化合物 （ 196) の物性]
'H-NMRiCDCh, δ ) ： 2.57(3H, s)， 4.50(2H, s)， 4.74(2H, d， J=4.9Hz), 5.59 (2H， s), 6.63UH, d, J=7.7Hz), 6.87(1H， d， J=7.4 及び 1.5Hz), 7.09-7.19( 3H， m)， 7.3K1H, d, J=7.8Hz), 7.53-7.6K3H, m), 7.64(1H, dt, J=7.6 及び 1.6Hz), 7.68-7.79(5H, m), 7.84(1H, s)， 8.52(1H， d, J=4.8Hz)0
I (neat) 1646cm— >。
液体。
く実施例 132 ； 1— （2—シァノベンジル） 一 2—メチルー 6- [ (2—ピリジ ルメチル） カルパモイル] ベンズィミダゾ一ル （ 19 7) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—シァノベンジル） 一 2— メチルベンズイミダゾ一ル （1.14g) 、 塩化ォキサリル （0.998g)、 2—アミノメ チルビリジン （0.425g) 、 トリェチルァミン （1.19g) から 1一 （2—シァノベンジ ル） 一 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ ール （ 197) (1.03g) を得た。
[化合物 （ 1 97) の物性]
lH-NMR(CDCl3, δ ) ： 2.58(3H, s), 4.76(2H, d, J=4.8Hz), 5.59(2H， s)， 6.64 (1H, d, J=7.4Hz), 7.2K1H, dt, J二 5.6 及び 1.8Hz), 7·33(1Η， d, J=7.9Hz), 7·39-7.47(2Η， m), 7.65-7.79(5H, m), 7.89(1H, s), 8.56(1H， dd, J=4.9 及び
IR( Br) ： 2223, 1642 '0 mp ： 150.5-151.4°Co
く実施例 1 3 3 ; 1— （ビフエ二ルー 2—ィルメチル） 一 2—メチルー 6— [ (2 一ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 1 9 8) の合成〉 実施例 1 1 5の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 2—ィルメチル） 一 6—カルボ キシー 2—メチルペンズイミダゾ一ル （1.07g) 、 塩化ォキサリル （0.796g)、 2 一アミノメチルビリジン （0.339g) 、 卜リエチルァミン （0.950g) から 1一 （ビフ ェニルー 2—ィルメチル） 一 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイ ル] ベンズィミダゾール （ 1 9 8 ) (0.672g) を得た。
[化合物 （ 1 9 8) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.38(3H, s)， 4.78(2H, d， J=4.8Hz), 5.27(2H, s)， 6.64 (1H, d, J=8.0Hz), 7.17- 7.24(2H, m)， 7.29-7.43(6H, m)， 7.48(2H, t, J=5.5H z)， 7.49(1H, s)， 7.57-7.73(3H, ), 7.80(1H, d， J=1.0Hz), 8.58(1H， d， J=4 .9Hz)。
IR(KBr) ： 1630, 1619cm ' 0
mp ： 179.8-180.8°Co
く実施例 1 34 ； 1—べンジルー 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） カル パモイル] ベンズィミダゾール （ 1 9 9) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 1一ペンジルー 6—カルボキシー 2—メチルベンズ イミダゾール （0.59g) 、 塩化ォキサリル （0.56g) 、 2—アミノメチルビリジン (0.24g) 、 トリェチルァミン （0.67g) から 1一ベンジル— 2—メチルー 6— [ (2 一ピリジルメチル） 力ルバモイル] ペンズイミダゾ一ル （ 1 9 9 ) (0.66g) を 得た。
[化合物 （ 1 9 9) の物性]
lH-NMR(CDCl3} δ ) ： 2·58(3Η， s), 4.76(2H, d, J=4.9Hz), 5.36(2H, s)， 7.02 -7.06(2H, m)， 7.21(1H， dd， J=6.9 及び 5·0Ηζ), 7.27-7.35(4H, m), 7.65-7.7 5(4H, m)， 7.96(1H, d， J=0.8Hz), 8.56(1H, d, J=4.8Hz)。 IR(KBr) ： 1640cm" Ό
mp ： 124.0-124.9°Co
く実施例 135 ； 1— （4一 t一ブチルベンジル） —2—メチルー 6— [ (2—ピリ ジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （200) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 1一 （4一 t一プチルペンジル） 一 6—カルボキシー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.544g) 、 塩化ォキサリル （0.428g) 、 2—アミ ノメチルビリジン （0.183g) 、 トリェチルァミン （0.511g) から 1一 （4一 t一プチ ルベンジル） 一 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） カルパモイル〕 ベンズィ ミダゾール （ 200) (0.477g) を得た。
[化合物 （ 200) の物性]
lH-腿 (CDC13, δ ) ： 1.27(9H, s)， 2.60(3H, s)， 4.77(2H, d, J=4.9Hz), 5.34 (2H， s)， 6.98(2H, d， J=8.3Hz)， 7.2K1H, dd， J=7.3 及び 5.1Hz), 7.29-7.35 (3H， m), 7.62(1H, br s), 7.65-7.75(3H, m), 7.96(1H, d， J=l.lHz), 8.57(1H ， d, J =4.7Hz)。
IR( Br) ： 1646cm-1 o
mp ： 140.4-142.8°Co
く実施例 136 ; 2-メチルー 1一 （2—ナフチルメチル） 一 6— [ (2—ビリジ ルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （20 1 ) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 6—カルボキシー 2—メチルー 1一 （2—ナフチルメ チル） ベンズイミダゾール （0.80g) 、 塩化ォキサリル （0.64g) 、 2—アミノメ チルビリジン （0.27g) 、 トリェチルァミン （0.77g) から 2—メチルー 1一 （2— ナフチルメチル） 一 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ ール （20 1) (0.47g) を得た。
[化合物 （20 1) の物性]
'Η-腿 (CDC13, 6 ) ： 2.60(3H， s), 4.75(2H, d， J=4.9Hz)， 5.52(2H, s)， 7.17 -7.23(2H, n), 7.3K1H, d， J=7.8Hz)， 7.38(1H, s), 7.43-7.48(2H, m), 7.60- 7.82(7H, m)， 8.00(1H, d， J=1.0Hz), 8.53(1H， d， J =4.7Hz)。
IR(KBr) ： 1640cm- '。
mp ： 143.0 - 144.5°C。
<実施例 137 ; 1— （ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 2—ェチルー 6— [ (2 一ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （202) の合成 > 実施例 1 15の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—カルボ キシー 2—ェチルベンズイミダゾール （0.500g) 、 塩化ォキサリル （0.356g)、 2 一アミノメチルビリジン （0.151g) 、 トリェチルァミン （0.424g) から 1一 （ビ フエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2—ェチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） カルバモ ィル] ベンズイミダゾ一ル （ 202 ) (0.410g) を得た。
[化合物 （ 202) の物性]
'H-NMR(CDCl3j δ ) ： 1.45(3H, t, J=7.7Hz), 2.90(2H， q, J=7.4Hz), 4.77(2H, d, J=4.7Hz), 5.43(2H, s), 7.10(2H, d， J=8.2Hz), 7.20(1H, dt, J=4.9 及び 7.7Hz), 7.33(2H, t, J=7.4Hz), 7.42(2H, t, J=7.5Hz), 7.49-7.55(4H, m)， 7
.6K1H, br t), 7.67(1H, dt, J=7.8 及び 1·8Ηζ), 7.72(1H, d, J=8.4Hz), 7.8
KIH, d， J=8.4Hz), 7.99UH, s)， 8.56(1H, d， J=4.9Hz)。
IR(KBr) ： 1640cm- Ό
BP ： 123.0—124.0。C。
<実施例 138 ； 1- (2—クロ口ペンジル） 一 6— [2- (ピリジルメチル） 力 ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （203) の合成 >
実施例 1 1 5の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ペンジル） ベンズ イミダゾール （0.461g) 、 塩化ォキサリル （0.728g) 、 2—アミノメチルビリジン (0.174g) 、 トリェチルァミン （0.486g) から 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6— [
2— （ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 203) (O.UOg) を得た。
[化合物 （203) の物性] 'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 4.78(2H, d, J=4.8Hz), 5.5K2H, s), 6.92(1H, d， J=6.5 Hz), 7.17-7.3K3H, m), 7.34(1H, d， J=7.8Hz), 7.45(1H, dd, J=l.l 及び 8.0 Hz), 7.69(1H, dt, J=1.8 及び 7.7Hz), 7.67-7.73(1H， br s)， 7.76(1H, dd, J =1.5 及び 8.4Hz), 7.87(1H, d， J=8.4Hz)， 8.05(2H, s)， 8.57(1H, d, J =4.9H
IR( Br) ： 1646cm— '。
mp ： 144.0- 145.0°Co
く実施例 139 ; 2—メチルー 1一 （2—二トロベンジル） 一 6— [ (2—ピリジル メチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 204) の合成 >
実施例 1 15の方法に従い、 6—カルボキシー2—メチルー 1— (2—ニトロベン ジル） ベンズイミダゾ一ル （0.367g) 、 塩化ォキサリル （0.299g)、 2—アミノメ チルビリジン （0.217g) 、 トリェチルァミン （0.360g) から 2—メチルー 1一 （2— ニトロベンジル） 一 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ ール （204) (0.241g) を得た。
[化合物 （ 204) の物性]
'H-NMR(CDCh, δ ) ： 2.56(3H, s), 4.75(2H, d, J=4.8Hz), 5.83(2H, s), 6.41 (1H， d， J-7.8 及び 1.2Hz), 7.22(1H, dt, J=5.0 及び 1.7Hz), 7.32(1H， d， J =7.9Hz), 7.43-7.52(2H, m), 7.64(1H, s), 7.68(1H, dt, J=7.6 及び 1.7Hz),7 .75(1H, dd, J=8.4 及び 1.5Hz)， 7.80(1H, d， J=8.4Hz)， 7.82(1H, d， J=1.3Hz ), 8.28(1H, dd, J=8.0 及び 1.7Hz), 8.56(1H, d, J=4.9Hz)c
IR(KBr) ： 1645cm- Ό
mp ： 194.8-196.7°Co
<実施例 140 ; 2—メチルー 1一 （2—二トロベンジル） 一 5— [ (2—ピリジル メチル） 力ルバモイル] ペンズイミダゾール （ 205) の合成 >
実施例 1 15の方法に従い、 5—力ルポキシ— 2—メチルー 1一 （2—二トロベン ジル） ベンズイミダゾ一ル （0.096g) 、 塩化ォキサリル （0.078g)、 2—アミノメ チルビリジン （0.048g) 、 トリェチルァミン （0.093g) から 2-メチルー 1一 （2— ニトロベンジル） 一 5— [ (2—ピリジルメチル） カルパモイル] ベンズイミダ V ール （ 205) (0.079g) を得た。
[化合物 （205) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.57(3H, s)， 4.80(2H， d, J=4.7Hz)， 5.80(2H， s)， 6.43 (1H, d， J=7.4 及び 0.8Hz), 7.17(1H, d， J=8.4Hz), 7.22(1H， dt, J=5.5 及び
1.8Hz), 7.35(1H, d， J=7.8Hz)， 7.44-7.52(2H, m)， 7.67(1H, s)， 7.69(1H, d t， J=7.8 及び 1.9Hz)， 7.82(1H, dd， J=8.4及び 1.5Hz)， 8.27(1H, dd， J=8.0 及び 1.6Hz), 8.28UH, d, J=1.4Hz), 8.56(1H, d， J=4.9Hz)。
IR(KBr) ： 1645cm- 1 0
mp ： 〜96°C (分解を伴う）。
<実施例 14 1 ； 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— （2—ナフタレ ンスルホニルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ルナトリウム塩 （206) の合成
>
6—カルボキシー 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 0.500g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （20nl) 溶液に Ν， Ν，一カルボニルジイミ ダゾ一ル （0.541g) を一度に加え、 室温で 1時間撹拌した。 つづいて、 2—ナフ夕 レンスルホンアミ ド （0.689g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.506g) の N， N ージメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液を加え、 100。Cで 48時間撹拌した。 反応液を 冷却し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水及びクロ口ホルムを加え、 水層が酸 性になるまで 10%塩酸を加えた。 クロ口ホルム抽出 （2回） して得られた有機層 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 撹拌した。 析出した結晶を濂別し、 少 量のメタノールに溶かし、 さらに酢酸ェチルを加え、 結晶化させた。 結晶を滷別 、 乾燥することにより 1一 （2—クロ口ペンジル） 一 2—メチルー 6— （2—ナフ 夕 レンスルホニルカルバモイル） ベンズイミダゾールナトリウム塩 （ 206) を 0. 508g得た。 [化合物 （206) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ) ： 2.46(3H, s)， 5.51(2H, s)， 6.38(1H, d, J=7.9Hz), 7. 17UH， t, J=7.5Hz), 7.30(1H, t), 7.45(1H， d, J=8.5Hz), 7.5卜 7.57(3H， m), 7.77-7.93(5H， m), 7.99(1H, m)， 8.35(1H, s)。
IR(KBr) ： 1594cm- Ό
Mass (FAB) ： m/e 512(M+1)。
mp ： 352.0-354.5eCo
<実施例 142 ； 1- (2—クロ口ベンジル） 一2—メチルー 6— （1一ナフタレ ンスルホニルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ルナトリウム塩 （207) の合成 >
実施例 14 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） —2— メチルベンズイミダゾール （0.600g)、 N, N'—カルボ二ルジィミグゾ一ル （0.6 47g)、 1-ナフタレンスルホンアミ ド （0.829g) 、 ジァザビシクロウンデセン （ 0.608g) から 1— (2-クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— (1—ナフ夕レンスル ホニルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ルナトリウム塩 （ 207 ) (0.390g) を 得た。
[化合物 （207) の物性]
'Η-籠 (DMS0-d6, δ) ： 2.46(3H， s)， 5.49(2H， s)， 6.39(1H， d， J=7.8Hz), 7. 16(1H, t, J=7.5Hz)， 7.3K1H, t， J=7.3Hz), 7.36(1H, t), 7.40-7.45(2H, n), 7.50(1H, t， J=7.7Hz), 7.54(1H, d, J=8.0Hz), 7.75-7.8K2H, m)， 7.87《1H， d， J=7.9Hz), 7.93(1H， d， J=8.2Hz), 8.09(1H, d， J=7.3Hz), 8.86(1H, d， J=8
I ( Br) ： 1633cm 1 o
Mass(FAB) ： m/e 512(M+1)。
mp ： 〜265°C (分解を伴う）。
<実施例143 ; 6— （4一クロ口ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2 一クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾールナトリウム塩 （208) の 合成〉
実施例 14 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） —2— メチルベンズイミダゾ一ル （0.400g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾ一ル （0.4 32g)、 4一クロ口ベンゼンスルホンアミ ド （0.510g) 、 ジァザビシクロウンデセ ン （0.404g) から 6— (4—クロ口ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2— クロ口ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ルナトリウム塩 （208) (0.2 70g) を得た。
[化合物 （ 208) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.46(3H， s), 5.52(2H, s)， 6.38(1H, d， J=7.4Hz), 7. 19(1H, t， J=7.6Hz), 7.3K1H, t, J=7.6Hz), 7.39(2H， d， J=8,5Hz), 7.45(1H, d, J=8.9Hz), 7.54(1H, d, J=8.0Hz), 7.76-7.82(4H, m)。
IR(KBr) ： 1592cm" o
Mass(FAB) ： π/e 496(M+1)。
mp ： 360— 362。C (分解）。
く実施例 144 ; 6— （3—クロ口ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2 —クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズィミダゾ一ル （209) の合成 >
実施例 141の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— メチルペンズイミダゾール （0.450g)、 N， N'—カルボニルジイミダゾール （0.4 86g)、 3—クロ口ベンゼンスルホンアミ ド （0.573g) 、 ジァザビシクロウンデセ ン （0.456g) から 6— （3—クロ口ベンゼンスルホ二ルカルパモイル） 一 1一 （2— クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾールナトリウム塩を得た。 これを メタノールと水の混合溶液にとかし、 10¾塩酸で pH5〜6にした。 析出した結晶を 濾別、 乾燥することにより、 6— （3—クロ口ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 209 ) (0.420 g) を得た。 [化合物 （ 209 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.51(3H, s), 5.63(2H, s)， 6.48(1H, d， J=7.7Hz), 7. 22(1H， t， J=7.6Hz), 7.34(1H, t, J=7.7Hz), 7.56(1H， t, J=8.0Hz)， 7.64( 1H, t， J=8.0Hz), 7.68UH, d， J=8.5Hz), 7.78(2H, t, J=8.6Hz)， 7.9K1H, d, J= 7.6Hz), 7.95(1H， d, J=1.6Hz), 8.10(1H, s)。
IE( Br) ： 1687cn-O
Mass(FAB) ： m/e 474(M+1)。
op ： 254.5— 257.5°C (分解を伴う）。
く実施例 145 ； 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—ベンジルー 1一 (2 -クロ口ベンジル） ベンズィミダゾール （2 10) の合成〉
実施例 144の方法に従い、 2—べンジルー 5—カルボキシー 1— (2—クロ口べ ンジル） ベンズイミダゾ一ル （0.466g)、 N, N，一カルボニルジイミダゾール （0 .401g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.389g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.3 77g) から 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—べンジルー 1— (2—クロ口べ ンジル） ベンズィミダゾ一ル （ 2 10) (0.447g) を得た。
[化合物 （210) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 4.28(2H， s)， 5.57(2H, s)， 6.23(1H， d， J=7.6Hz)， 7. 04(1H, t, J=7.6Hz), 7.10-7.26(6H, m)， 7.40(1H， d， J=8.6Hz), 7.46《1H, d, J=8.0Hz), 7.61-7.73(4H, m), 8.00(2H, d， J=7.6Hz), 8.23(1H, s)， 12.43(1H, br s)0
IR( Br) ： 1685cm '。
up ： 152.0-155.0'Co
く実施例 146 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイル— 2—ペンジルー 1— (2 —クロ口ベンジル） ベンズィミダゾール （2 1 1) の合成〉
実施例 144の方法に従い、 2—ペンジルー 6—カルボキシ— 1一 （2—クロ口べ ンジル） ベンズイミダゾール （0.760g) 、 N， N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0 .654g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.634g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.6 14g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルパモイルー 2—ベンジル一 1一 （2—クロ口べ ンジル） ベンズィミダゾ一ル （ 2 1 1 ) (0.803g) を得た。
[化合物 （2 1 1 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 4.4Κ2Η, s), 5.7K2H, s), 6.32(1H, d， J=7.7Hz), 7. 06(1H, t， J=7.7Hz), 7.14-7.30(6H, m), 7.50(1H, d， J=8.0Hz), 7.62(2H, t),
7.70(1H, t)， 7.8K1H, d, J=8.6Hz), 7.87(1H, d, J=8.5Hz), 7.97(2H， d, J= 8.2Hz ), 8.16(1H, s)， 12.60(1H, br s)。
IR( Br) ： 1704cm- Ό
mp ： 143.0-144.5eCo
く実施例 147 ; 1— (2, 4ージクロ口ベンジル） 一2—メチルー 6- [ (2—ビ リジルメチル） カルパモイル] ベンズイミダゾール （ 180) の合成 >
6—カルボキシ一 1一 （2， 4ージクロ口ペンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ —ル （0.627g) にジクロロメタン （10ml) と一滴の N， N—ジメチルホルムアミ ド を加え、 氷冷した。 塩化ォキサリル （0.493g) を滴下し、 数分撹拌した。 さらに 室温で 1時間撹拌した後、 减圧濃縮を行ない、 塩化ォキサリルを除去し、 残渣を ジクロロメタン （10B1) に溶解した。 氷冷下この溶液を、 2—アミノメチルビリジ ン （0.167g) とトリエチルァミン （0.469g) の塩化メチレン （5ml) 溶液に滴 下 した。 1時間撹拌した後、 反応液を水で 3回洗浄し、 さらに飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液で洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 分取用薄層シリカゲルクロマトグラ フィ一 （展開溶媒 ： アセトン/ジェチルェ一テル =1/1) にて精製した。 さらに 酢酸ェチル （5nl) に溶解し、 へキサン （2ml) を加え結晶化した。 結晶を通別し 、 乾燥すると 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— [ (2—ピリジル メチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （ 1 80) を 0.359g得た。
[化合物 （ 180) の物性]
'H-NMRiCDCh, δ ) ： 2.56(3H, s), 4·76(2Η， d, J=4.8Hz), 5·40(2Η， s)， 6.33 (1H， d， J=8.4Hz), 7.07(1H, dd, J=8. 及び 2.0Hz), 7.22(1H， dd， J=7.4 及 び 4.9Hz), 7.33(1H, d, J=7.9Hz)， 7.48(1H, d, J=2.1Hz), 7.62-7.79(4H, m),
7.86(1H, d， J=l.lHz), 8.57, (1H, d， J=4.9Hz)0
IR(KBr) ： 1645cm- Ό
mp ： 204.1— 206.3。 (：。
く実施例 148 ； 1— （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2—メチルー 6— [ (2 —ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （2 1 2) の合成 >
1- (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—カルボキシ一 2—メチルベンズィミグ ゾ一ル （0.886g) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （1滴） のジクロロメタン （13B 1) 溶液に、 氷冷下で塩化ォキサリル （0.655g) を加え、 室温で 15時間撹拌した 。 析出した結晶を據別、 塩化メチレン洗浄し、 減圧乾燥した。 この結晶を、 2— アミノメチルビリジン （0.235g) とトリエチルァミン （0.653g) のジクロロメ夕 ン （15ml) 溶液に氷冷下で加え、 1時間撹拌した。 反応液に水を加え反応を停止 し、 水洗 （2回） 、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、 有機層を乾燥後、 溶媒を減圧濃縮した。 残渣を酢酸ェチルとエタノールの混合溶媒から再結晶する ことにより、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一2—メチルー 6— [ (2—ビリジ ルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （2 12) を 0.774g得た。
[化合物 （2 1 2 ) の物性]
'H-腿 (CDC13， δ ) ： 2.62(3H， s)， 4·77(2Η， d, J=4.8Hz), 5.42(2H， s)， 7.12 (2H， d， J=8.5Hz), 7.2K1H, m)， 7.34(2H, m), 7.42(2H, m)， 7.51-7.55(4H, m ),7.62(1H, br t)， 7.67UH, dt, J=1.7 及び 7.7Hz), 7.71(1H, dd, J=1.6 及 び 8.4Hz), 7.76(1H, d， J=8.4Hz), 8.00(1H， d， J=1.2Hz), 8.56(1H, d， J=4.8
IR(KBr) ： 1642cm Ό
m ： 205.0-206.5°Co
く実施例 149 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2—クロ口べンジ ル） 一 2—メチルペンズイミダソ '一ル （ 1 63) の合成 >
6—カルボキシー 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 0.902g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （20ml) 溶液に N, N'—カルボニルジイミ ダゾール （0.973g) を一度に加え、 室温で 1時間撹拌した。 つづいて、 ベンゼンス ルホンアミ ド （0.943g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.913g) の N, N—ジメ チルホルムアミ ド （5ml) 溶液を加え、 100eCで 70時間撹拌した。 反応液を冷却し 、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水及びクロ口ホルムを加え、 かき混ぜながら 水層が酸性になるまで 10%塩酸を加えた。 クロ口ホルム抽出 （2回） して得 られ た有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣を少量のクロ口ホルム溶解し、 酢酸ェチルを加えて、 結晶化した。 結晶を瀘 別、 乾燥することにより 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2—クロ口べ ンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 1 63) を 0.667g得た。
<実施例 1 50 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2—メチルペンズィミダゾールナトリゥム塩 （2 1 3) の合成 >
実施例 14 1の方法に従い、 6—カルボキシ一 1一 （ビフエ二ルー 4ーィルメチル ) 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.637g)、 N, Ν，一カルボニルジイミダゾー ル （0.533g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.516g) 、 ジァザビシクロウンデセン (0.500g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4一 ィ ルメチル） 一 2—メチルペンズイミダゾールナトリウム塩 （2 13 ) (0.365g ) を得た。
[化合物 （21 3) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2·52(3Η, s), 5.52(2H, s)， 7.13(2H, d， J=8.1Hz), 7. 31-7.37(4H, m), 7.39-7.45(3H, n), 7.58-7.63(4H, m), 7.78-7.82(3H, ), 7. 97(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1591cm- Ό nip ： 289.0 - 290.0°C (分解を伴う）。
<実施例 1 5 1 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイル一 1— (2—クロ口べンジ ル） 一 2—メチルベンズィミダゾール （ 1 6 3 ) の合成 >
6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 5.02g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （110ml) 溶液に N， N'—カルボニルジイミ ダゾ一ル （5.41g) を一度に加え、 室温で 1時間撹拌した。 つづいて、 ベンゼンス ルホンアミ ド （5.24g) 及びジァザビシクロウンデセン （5.08g) の N， N—ジメチ ルホルムアミ ド （20ml ) 溶液を加え、 100eCで 70時間撹拌した。 反応液を冷却 し 、 减圧下で溶媒を留去した。 残渣に水及びクロ口ホルムを加え、 かき混ぜながら 水層が酸性になるまで 10%塩酸を加えた。 クロ口ホルム抽出 （2回） して得ら れ た有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 減圧下で溶媒を一部留去し た。 析出した結晶を通別、 乾燥することにより 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイ ルー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 1 6 3 ) を 4. 96g得た。
く実施例 1 5 2 ； 1— (2—クロ口ベンジル） 一2—メチル一6—トリフルォロメ タンスルホ二ルカルバモイルベンズイミダゾ一ル塩酸塩 （2 1 4 ) の合成〉
6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ペンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 0.600g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （20nl ) 溶液に N， N'—力ルポニルジイミ ダゾ一ル （0.647g) を一度に加え、 室温で 1時間撹拌した。 つづいて、 トリフルォ ロメ夕ンスルホンアミ ド （0.596g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.609g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ml ) 溶液を加え、 100。Cで 72時間撹拌した。 反応 液を冷却し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水及び酢酸ェチルを加え、 かき混 ぜながら水層が酸性になるまで 10%塩酸を加えた。 析出した結晶をエタノール （ 25朧 1 ) とメタノール （25ml) の混合溶媒で洗浄した。 結晶を乾燥することにより 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6—トリフルォロメ夕ンスルホニルカル パモイルペンズィミダゾ一ル塩酸塩 （ 2 1 4 ) (0.420g) を得た。 [化合物 （2 1 4 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.84(3H, s)， 5.82(2H， s), 7.08(1H， d, J=7.5Hz), 7. 30(1H, t), 7.40(1H, t, J=7.7Hz), 7.58(1H, d， J=8.0Hz), 7.79(1H, d， J=8.6 Hz), 8.07-8.13(2H, m)。
IR( Br) ： 1634cm一'。
Mass(CI) ： m/e 432(M+1-HC1)。
mp ： 332 - 335'C (分解を伴う）。
く実施例 1 5 3、 1 54 ; 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2， 4- ジクロロベンジル） 一 2—メチルベンズィミダゾ一ル塩酸塩 （2 1 5 ) 及び 6—べ ンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルベ ンズィミダゾール （2 1 6) の合成 >
実施例 1 52の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （0.460g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾール
(0.445g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.431g) 、 ジァザビシクロウンデセン （ 0.418g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルパモイルー 1一 （2， 4ージクロ口べンジ ル） 一 2—メチルベンズィミダゾ一ル塩酸塩 （ 2 1 5 ) (0.540g) を得た。
[化合物 （2 1 5 ) の物性]
!H-舰 (躍- d6, δ ) ： 2.7Κ3Η, s)， 5.74(2H, s)， 6.83(1H, d， J=8.4Hz), 7. 33(1H, dd， J=2.0 及び 8.4Hz), 7.63(2H, t), 7.71(1H， t), 7.78(1H, d， 3=2. 0Hz)， 7.86UH, d, J=8.7Hz)3 7.95(1H, dd， J=1.4 及び 8.7Hz), 7.99(2H, m)， 8.29(1H, s)„
IR(KBr) ： 1686cm 1 o
mp ： 236.0-238.0eCo
このものを炭酸水素力リゥム水溶液とメ夕ノールの混合溶媒に溶かし、 10¾塩酸 で pH5〜6に調整した。 析出した結晶を集め、 水洗、 メタノール洗浄後、 乾燥する ことにより、 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2, 4—ジクロ口べンジ ル） 一 2—メチルベンズィミダゾール （2 1 6) が得られた。
[化合物 （2 1 6) の物性]
'Η-匿 (議 -d6, δ ) ： 2.48(3H， s)， 5.58(2H, s)， 6.42(1H, d, J=8.4Hz)， 7. 31(1H, dd， J=2.2 及び 8.4Hz)， 7.60-7.75(6H, m)， 7.99(2H, d, J=7.4Hz), 8. 06(1H， s)， 12.40UH, s)。
IR( Br) ： 1540cm- Ό
mp ： 238.2.—239.9。C。
<実施例 1 55 ； 1- (2—クロ口ペンジル） 一 6— （4ーメ トキシベンゼンスル ホニルカルバモイル） —2—メチルベンズィミダゾール （2 1 7) の合成 >
6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） —2—メチルベンズイミダゾール （ 0.400g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （15ml) 溶液に N, Ν'—カルポジイミダゾ ール （0.431g) を一度に加え、 室温で 1時間撹拌した。 つづいて、 4ーメ トキシべ ンゼンスルホンアミ ド （0.498g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.405g) の
N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液を加え、 100°Cで 67時間撹拌した。 反応液 を冷却し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水及びクロ口ホルムを加え、 かき混 ぜながら水層が酸性になるまで 10%塩酸を加えた。 クロ口ホルム抽出 （2回） し て得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 減圧下溶媒を留去 した。 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶雜液 ： クロ口ホルム/メタノー ル =100/2〜100/10) で精製し、 濃縮後、 酢酸ェチルとジェチルェ一テル の混 合液から結晶化させた。 結晶を逋別、 乾燥することにより 1一 （2—クロ口べンジ ル） 一 6— （4ーメ トキシベンゼンスルホ二ルカルパモイル） 一2—メチルベンズィ ミダゾール （2 1 7) を 0.450g得た。
[化合物 （217) の物性]
'H-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 2.46(3H， s), 3.83(3H, s), 5.58(2Η, s)， 7.12(2Η, d, J=9.0Hz), 7.2K1H, t, J=7.3Hz), 7.33(1H, t), 7.56(1H, d, J=7.0Hz), 7.63 (1H, d， J=8.5Hz), 7.7K1H, dd， J=1.6 及び 8.5Hz), 7.91(2H, d, J=9.0Hz)， 8.05(1H， d,
Figure imgf000179_0001
IR( Br) ： 1683cm- Ό
Mass (FAB) ： m/e 470(M+1)。
mp ： 271.0— 274.0。C。
く実施例 156 ； 1— （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一6— （ひ一トルエン スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール （2 18) の合成 >
実施例 1 55の方法に従い、 6—力ルポキシ— 1一 （2—クロ口ベンジル） —2— メチルペンズイミダゾ一ル （0.450g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （0.4 85g) 、 ひ一トルエンスルホンアミ ド （0.512g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0 .456g) から 1一 （2—クロ口ベンジル） —2—メチル一6— （ひ一トルエンスルホ 二ルカルバモイル） ベンズィミダゾール （ 2 1 8 ) (0.350g) を得た。
[化合物 （2 18) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.48(3H, s)， 4.36(2H， s), 5.53(2H， s), 6.40(1H, d， J=6.8Hz), 7.15-7.28(6H, m), 7.32UH, t), 7.49(1H, d, J=8.3Hz), 7.55(1H
, d)， 7.83-7.87(2H， n)。
IR( Br) ： 1593cm" ]o
Mass(FAB) ： m/e 454(M+1)。
DP ： 193— 196。C (泡状）。
<実施例 157 ； 1— （2—クロ口ベンジル） 一6— （2， 5—ジメチルベンゼンス ルホニルカルバモイル） ー2—メチルベンズイミダゾール （2 1 9) の合成 > 実施例 155の方法に従い、 6—カルボキシ -1- (2—クロ口ベンジル） 一 2— メチルペンズイミダゾ一ル （0.500g) 、 N, Ν'—カルボニルジイミダゾール （0.5
39g) 、 2， 5—キシレンスルホンアミ ド （0.616g) 、 ジァザビシクロウンデセン (0.506g) から 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 6— （2， 5—ジメチルベンゼンスルホ 二ルカルバモイルー 2—メチルベンズイミダゾール （ 2 1 9 ) (0.490g) を得 た [化合物 （2 1 9) の物性]
'Η-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 2.35(3H， s), 2.48(3H, s), 2.5K3H, s), 5.58(2H， s) , 6.45(1H， d， J=7.5Hz), 7.20-7.27(2H, m), 7.31-7.39(2H, i), 7.56(1H, d, J=8.0Hz), 7.64(1H, d, J=8.5Hz), 7.75(1H, d， J=8.5Hz)， 7.82(1H, s)， 8.06( 1H, s)， 12.45UH, br s)。
IR(KBr) ： 1690cm—
Mass (FAB) ： m/e 468(M+1)。
mp ： 266.5-267.5°Co
く実施例 1 58 ； 1— （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— （4一二トロベン ゼンスルホニルカルバモイル） ベンズイミダゾール （ 220) の合成 >
6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 0.400g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （15ml) 溶液に N, N'—カルポジイミダゾ ール （0.432g) を一度に加え、 室温で 1時間撹拌した。 つづいて、 4一二トロペン ゼンスルホンアミ ド （0.538g) 及びジァザビシクロウンデセン （ 0.405g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （5n»l) 溶液を加え、 100eCで 84時間撹拌した。 反応液を 冷却し、 减圧下で溶媒を留去した。 残渣にクロ口ホルムと塩酸を加えて撹拌する と結晶が析出した。 結晶を濂別、 乾燥することにより 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— （4—ニトロベンゼンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾ ール （220) を 0.300g得た。
[化合物 （ 220 ) の物性]
lH-NMR(DMS0-d6, c5 ) ： 2.56(3H， s)， 5.65(2H, s)， 6.54(1H, d, J=7.6Hz)3 7. 23(1H, t， J=7.6Hz), 7.34(1H， t， J=7.6Hz), 7.56(1H, t, J=8.0Hz), 7.68(1H， d， J=8.5Hz)， 7.83(1H, d, J=8.3Hz), 8.07(1H, s)， 8.16(2H，d，J=8.7Hz)， 8.3 7(2H， d, J=8.7Hz)c
IR( Br) ： 1621cm— '。
Mass(FAB) ： m/e 485(M+1)0 mp ： 330 - 332。C。
く実施例 1 59 ； 1— （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一6— [4一 (トリフル ォロメチル） ベンゼンスルホ二ルカルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （22 1) の合成 >
実施例 1 58の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2— メチルベンズイミダプール （0.450g)、 N， N'—カルボニルジイミダゾール （0.4 86g)、 4- (トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミ ド （0.676g) 、 ジァザ ビシクロウンデセン （0.457g) から 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6—
[4一 （トリフルォロメチル） ベンゼンスルホ二ルカルバモイル] ベンズイミダゾ ール （ 22 1 ) (0.390g) を得た。
[化合物 （22 1) の物性]
'H-NMR (議 -d6， δ ) ： 2.52(3H, s)， 5.62{2H, s), 6.47(1H, d, J=7.2Hz)， 7. 22(1H， t， J=7.5Hz)， 7.34(1H, t), 7.56(1H, d， H=8.0Hz), 7.66(1H, d, 8.5Hz )， 7.78(1H， d)， 7.97(2H， d, J=8.3Hz), 8.06(1H, s)， 8.15(2H, d， J=8.3Hz)
IR(KBr) ： 1620cm- ' 0
Mass(FAB) ： n/e 508(M+1)。
■p ： 288.0-292.0°Co
く実施例 160 ； 6— （2—クロ口ベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 (2—クロ口ベンジル） 一2—メチルベンズィミダゾ一ルアンモニゥ厶塩 （222 ) の合成 >
6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 0.450g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （15ml) 溶液に N, N'—カルポジイミダゾ ール （0.485g) を一度に加え、 室温で 1時間攬拌した。 つづいて、 トリフル才ロメ 夕ンスルホンアミ ド （0.575g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.457g) の N， N ージメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液を加え、 100°Cで 72時間撹拌した。 反応液を 冷却し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水及び酢酸ェチルを加え、 かき混ぜな がら水層が酸性になるまで 10%塩酸を加えた。 析出した結晶を瀘別した。 結晶を エタノールに溶かしアンモニア水を加え pH 7に調整し、 さらにジィソプロビルェ 一テルを加えて析出した結晶を瀘別、 乾燥することにより 6— (2-クロ口べンゼ ンスルホニルカルバモイル） 一 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズイミ ダゾ一ルアンモニゥム塩 （222) を 0.360g得た。
[化合物 （ 222) の物性]
'Η-隱 (DMS0-d6, δ ) ： 2.47(3H, s)， 5.5K2H, s)， 6.43(1H, d, J=7.5Hz), 7. 12(4H, br s)， 7.19(1H, t, J=7.6Hz), 7.28-7.38(4H, m)， 7.46(1H, d, J=8.3H z)， 7.53(1H, d, J=7.9Hz), 7.78-7.82(2H, m), 7.97(1H, m)。
IR(KBr) ： 1590cm" Ό
Mass(FAB) ： m/e 474(M+1-NH3)0
mp ： 264.0-267.0°Co
く実施例 16 1 ; 6—力ルバモイルー 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチ ルペンズィミダゾール （ 223) の合成 >
6—カルボキシー 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ ール （0.490g) と N， N—ジメチルホルムアミ ド （1滴） の塩化メチレン （8ml) 溶 液に、 氷冷下で塩化ォキサリル （0.437g) を加え、 室温で 1.5時間撹拌した。 28¾ アンモニア水 （4ml) を加え、 室温で 12時間撹拌した。 反応液に水と塩化メチレン を加え抽出した。 有機層を濃縮後して析出した結晶を集め、 乾燥して 6—力ルバモ ィルー 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2_メチルベンズイミダゾ一ル （223 ) (0.240g) を得た。
[化合物 （223) の物性]
'H-NMR{DMS0-d6} δ ) ： 2.48(3H， s)， 5.54(2H, s)， 6.4K1H, d， J=8.4Hz), 7. 21-8.02OH, m), 7.31(1H， dd, J=2.2 及び 8.4Hz), 7.60(1H， d, J=8.4Hz), 7. 75(1H, n), 7.93(1H， s)。 IR( Br) ： 1666cr Ό
ip ： 112.0— 114.0。C。
<実施例 1 62 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—べンジルー 1— (2 ， 4ージクロ口ベンジル） ベンズィミダゾール （224) の合成〉
2—べンジルー 6—カルボキシー 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） ベンズイミダゾ —ル （0.315g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （5ml) 溶液に N， N，一カルボニル ジイミダゾール （0.248g) を一度に加え、 室温で 1時間撹拌した。 つづいて、 ベ ンゼンスルホンアミ ド （0.240g) 及びジァザビシクロウンデセン （0.233g) の N，
N—ジメチルホルムアミ ド （4ml) 溶液を加え、 100。Cで 62時間撹拌した。 反応液 を冷却し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に水及びクロ口ホルムを加え、 かき混 せながら水層が酸性になるまで 10%塩酸を加えた。 クロ口ホルム抽出 （2回） し て得られた有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 减圧下で溶媒を一 部留去した。 残渣にメタノール （4ml) と 20¾炭酸水素カリウム水溶液 （4ml) を 加え均一にした後、 10¾塩酸で pH5〜6に調整した。 析出した結晶を璩別、 乾燥 す ることにより 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—べンジルー 1一 （2, 4 — ジクロロベンジル） ベンズイミダゾール （224) を 0.310g得た。
[化合物 （224) の物性]
'Η-膽 (DMS0-d6, δ ) ： 4.32(1H, s)， 5.61(2H, s), 6.16(1H, d， J=8.4Hz), 7. 09(1H, dd, J=8.4及び 1.9Hz)， 7.18-7.10(5H, o), 7.82-7.58(6H, m), 7.97(2 H, d, J=7.6Hz), 8.10(1H, s)， 12.43(1H, br s)。
IR( Br) ： 1703cm" Ό
up ： 236.0 - 238.0eCo
<実施例 163 ; 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—べンジルー 1一 （2 ， 4ージクロ口ベンジル） ペンズィミダゾール （225) の合成 >
実施例 1 52の方法に従い、 2—べンジルー 5—カルボキシー 1一 （2， 4ージクロ 口ベンジル） ベンズィミダゾ一ル （0.385g)、 N, N'—カルボ二ルジィミダゾ一 W
182 ル （0.304g) 、 ベンゼンスルホンアミ ド （0.294g) 、 ジァザビシクロウンデセン (0.285g) から 5—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—べンジルー 1一 （2， 4一 ジクロロペンジル） ベンズイミダゾール （ 225 ) (0.270g) を得た。
[化合物 （ 225) の物性]
'H-NMR(DMS0-d65 δ ) ： 4.28(2H， s)， 5.52(2H, s)， 6.14(1H, d, J=8.4Hz)， 7. 21-7.06(6H, m)， 7.42(1H， d， J=8.6Hz), 7.76-7.57(5H, n)， 8.05-7.95(2H， m) ， 8.24(1H, s)， 12.43(1H, br s)。
赚 Br) ： 1691cm— '。
up ： 107.0-110.0°Co
く実施例 1 64 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエニル— 4 一ィルメチル） —2—ヒドロキシベンズィミダゾ一ル （226) の合成〉
N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァミノ一3— （ビフエ二ルー 4ーィルメチルアミノ ) ベンズアミ ド （0.400g) の酢酸溶液 （5ml) にテトラメ トキシメタン （0.220g ) を加え、 80eCで 2時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 20¾炭酸水素カリウム水溶液 を加え塩基性にした後、 10¾塩酸で pH5〜6に調整した。 析出した結晶を集め、 こ れにメ夕ノール (10ml) 、 10¾塩酸 (0.50g) 、 35¾塩酸 (0.35g) を加え、 60°Cで 15時間撹拌した。 20¾炭酸水素カリウム水溶液を加えアルカリ性にした後、 10¾塩 酸で pH5〜6に調整した。 析出した結晶を攄別、 乾燥することにより 6—ベンゼンス ルホニルカルパモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） ー2—ヒドロキシベン ズィミダゾール （ 226 ) (0.219g) を得た。
[化合物 （ 226) の物性]
lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 5.07(2H, s)， 7.08(1H, d, J=8.2Hz), 7.33-7.39(3H, m )， 7·44(2Η， t, J=7.5Hz), 7.60-7.65(7H, m), 7.66-7.72(2H, ), 7.96-7.80(2 H， o), 11.46(1H, s)， 12.34(1H, s)„
IR( Br) ： 1704， 1686cm" Ό
Mass(FD) ： m/e 483(M)。 mp ： 268.7-273.9°Co
<実施例 1 65 ； 6-ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2—メルカブトべンズイミダゾール （ 227) の合成 >
N—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 4ーァミノ一3— （ビフエ二ルー 4ーィル メチルァミノ） ペンズアミ ド （0.800g) のメタノール （10ml) 溶液に二硫化炭素
(2B1) を加え、 50'Cで 70時間撹拌した。 クロ口ホルムと水を加えて析出した結 晶を濂別、 乾燥することにより 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフ ェニルー 4一ィルメチル） 一 2—メルカブトべンズイミダゾール （227 ) (0.71 9g) を得た。
[化合物 （227) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 5.55(2H, s), 7.28(1H, d, J=8.4Hz), 7.35(1H, t， J=6 .3Hz), 7.39-7.47(4H, m), 7.61-7.65(6H, m)， 7.69(1H, t， J=7.4Hz), 7.78UH ， dd, J=8.4 及び 1.4Hz), 7.87(1H, s), 7.81-7.98(2H, m), 12.5K1H, s), 13 .29(1H, s)。
IR(KBr) ： 1701cm- Ό
DP ： 320.0-321.0°Co
く実施例 1 66 ; 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2—メ トキシペンズィミダゾール （228) の合成〉
N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァミノ一 3— （ビフエ二ルー 4一ィルメチルァミノ ) ぺンズアミ ド （0.400g) の酢酸溶液 （3ml) にテトラメトキシメタン （0.250g) を加え、 80eCで 2時間撹拌した。 反応液にメタノールを加え、 析出した結晶を 集 めた。 結晶はアセトン （1ml) とメタノール （8ml) の混合溶媒で洗浄、 濾別、 乾 燥することにより 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4一 ィルメチル） 一 2—メ トキシペンズイミダゾール （228) (0.280g) を得た 。
[化合物 （ 228) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 4.17(3H, s), 5.33(2H， s)， 7.30(2H, d, J=8.2Hz), 7. 35(1H, t， J=7.4Hz), 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.50(1H, d， J=8.4Hz), 7.60-7.6 5(6H, m), 7.68-7.72(2H， m)， 7.98-8.01(2H， m), 8.05(1H, d， J=1.5Hz), 8.18 (1H， s), 12.50(1H, s)。
IR(KBr) ： 1690cm" Ό
mp ： 136.0-138.5°Co
<実施例 1 67 ; 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2—カルボキシペンズイミダゾ一ル （ 229) の合成 >
N—ベンゼンスルホ二ルー 4一アミノー 3— （ビフエ二ルー 4ーィルメチルアミノ ) ベンズアミ ド （0.400g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （3ml) 溶液にトリェ チルァミン （0.080g) とメチルォキサリルクロリ ド （0.148g) を加え、 室温で 2 時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =9/1) で精製することにより、 6—ベンゼン スルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） ー2—カルボキシ ベンズイミダゾールの粗精製物を得た。 これを酢酸 （1ml) とメタノール （5nl) に溶かし、 60eCで 15時間撹拌した。 水酸化カリウム水溶液で中和して析出結晶を 滤別、 乾燥することにより 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1— (ビフエ二 ルー 4一ィルメチル） 一 2—力ルポキシベンズイミダゾール （229 ) (0.245g) を得た。
[化合物 （22 9 ) の物性]
'Η-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 5.44(2H, s), 7.23(1H, d， J=8.4Hz), 7.36(1H, t, J=7 .6Hz), 7.4K2H, d， J=8.1Hz), 7.45(2H, t， J=7.5Hz), 7.58(2H, t, J=7.8Hz), 7.60-7.7K7H, m), 7.94(2H， d, J=8.3Hz), 12.38(1H， s), 12.52(1H， s)。
IR( Br) ： 1670cm' Ό
mp ： 247.5-250.0°Co
<実施例168 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2—メチルァミノべンズィミダゾール （230) の合成〉 N—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 4一アミノ一 3— （ビフエ二ルー 4—ィル メチルァミノ） ペンズアミ ド （0.300g) 、 メチルイソチオシァネート （0.200g) 、 メタノール （5ml) 、 及びアセトン （5ml) の混合物を室温で 12時間撹拌した。 さらに 97¾硫酸 （1ml) を加え、 室温で 43時間撹拌した。 反応液に 20¾炭酸水素力 リウム水溶液を加えて塩基性にした後、 濃縮し、 残渣を酢酸ェチルと水から抽出 した。 有機層を濃縮、 クロ口ホルムに溶解し、 へキサンを加えて析出した結晶を 滤別、 乾燥することにより 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二 ル一4一ィルメチル） 一 2—メチルァミノべンズイミダゾール （ 230) (O.HOg ) を得た。
[化合物 （ 230) の物性]
'Η-匿 (DMS0-d6， δ ) ： 2.98(3H, d， J=4.4Hz), 5.34(2H, s)， 7.22(2H, d， J=8 •2Hz)， 7.26(1H, d， J=8.4Hz), 7.34(1H, t， J=7.3Hz), 7.44(2H, t， J=7.5Hz), 7.57(2H, t， J=7.6Hz), 7.59-7.68(6H, m), 7.76(1H, s), 7.95(2H, d， J=7.4H z)， 12.28(1H, s)0
IR(KBr) ： 1672cm 1 o
Mass (FAB) ： m/e 497(M+1)0
mp ： 225.0-228.0°Co
<実施例169 ; 2—アミノー 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビ フエ二ルー 4一ィルメチル） ベンズィミダゾール （231) の合成 >
N—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 4ーァミノ—3— （ビフエニル一 4ーィル メチルァミノ） ベンズアミ ド （1.500g) にメタノール （10ml) 、 アセトン （10ml ) 、 プロモシアン （0.395g) を加え、 室温で 100時間、 50Cで 30時間撹拌した。 クロ口ホルムと水を加え抽出した。 有機層は水洗 （6回） 、 濃縮し、 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =9/1) で 精製することにより、 2—アミノー 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ ビフエ二ルー 4一ィルメチル） ペンズイミダゾール （ 23 1 ) (0.135g) を得た [化合物 （231)の物性]
'Η -腿 (DMS0-d6， δ ) ： 5.32(2H, s), 6.77(2H, s), 7.05(1H， d， J=8,8Hz), 7. 21(2H, d， J=8.3Hz), 7.31-7.38(4H, m), 7.43(2H, t, J=7.5Hz), 7.58-7.65(6H , m)， 7.79-7.82(2H, m)。
IR(KBr) ： 1684cm— '。
Mass (FAB) ： m/e 483(M+1)。
up ： 352.5— 355.0°C。
<実施例 1 7 0 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイル一 1— (ビフエニル一 4 一ィルメチル） —2— IIーブロビルべンズイミダゾールカリウム塩 （232) の合 成 >
N—ベンゼンスルホ二ルー 4—アミノー3— （ビフエ二ルー 4一ィルメチルァミノ ) ペンズアミ ド （0.300g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （2ml) 溶液に卜リエ チルァミン （0.060g) と塩化プチリル （0.084g) を加え、 室温で 1.5時間撹拌し た。 反応液をそのままでシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、 N—ベ ンゼンスルホ二ルー 3— （ビフエ二ルー 4一ィルメチルァミノ） 一 4ーブチリルァ ミノべンズアミ ド （0.250g) を得た。 これに、 メタノール （5B1) と 35¾塩酸 （0. 50g) を加え、 60。Cで 3時間撹拌した。 20X炭酸水素カリウムを加えて反応を停止 し、 齚酸ェチルと水から抽出した。 有機層を濃縮、 生成物を少量のクロ口ホルム に溶かし、 エーテルを加えて結晶化させた。 結晶を濾別、 乾燥することにより 6 一ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2— n 一プロビルペンズイミダゾールカリウム塩 （2 3 2 ) (0.157g) を得た。
[化合物 （ 232) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.95(3H， t, J=7.4Hz), 1.77(2H, q， J=7.5Hz), 2.82( 2H， t， J=7.5Hz)， 5.55(2H, s)， 7.1K2H, d， J=8.2Hz), 7.32-7.38(4H, m), 7. 43(2H, t, J=7.5Hz), 7.47(1H, d， J=8.4Hz), 7.58-7.64(4H, m)， 7.79-7.83(3H ， m)， 7.96(1H， s)。
IR(Nujol) ： 1592cm— '。
Mass(FAB) ： m/e 548(M+1)0
mp ： 279.0-282.0°Co
<実施例 1 7 1 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイル— 1一 （ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2— n—へブチルベンズイミダゾ一ル （233) の合成〉
実施例 1 70の方法に従い、 N—ベンゼンスルホニル一4—アミノー 3— （ビフ ェニルー 4ーィルメチルアミノ） ベンズアミ ド （0.400g) 、 トリエチルアミン （0 .080g) 、 塩化ォクタノィル （0.170g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイル -1- (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2— n—へプチルペンズイミダゾ一ル （2 33) (0.232g) を得た。
[化合物 （233) の物性]
'Η-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 0.79(3H, t， J=7.3Hz), 1.12-1.24(6H, m), 1.24-1.31 ( 2H， n)， 1.66-1.73(2H, m), 2.84(2H, t， J=7.6Hz)， 5.58(2H, s)， 7.14(2H, d，
J=8.1Hz), 7.34(2H, t， J=7.6Hz), 7.43(2H, t, J=7.4Hz), 7.52-7.66(7H, m)，
7.75(1H, d, J=8.8Hz), 7.95(2H, d, J=7.6Hz), 8.15(1H, s)， 12.45(1H, s)。 IR( Br) ： 1688cm- Ό
mp ： 112.0— 117.5。C。
く実施例 1 72 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイル— 1— (ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2—クロロメチルペンズイミダゾール （234) の合成 > 実施例 1 70の方法に従い、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4一アミノー 3— （ビフ ェニルー 4一ィルメチルァミノ） ベンズアミ ド （0.300g) 、 トリェチルァミン （0 .060g) 、 塩化クロロアセチル （0.102g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイ ルー 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2—クロロメチルベンズイミダゾール
( 234) (0.193g) を得た。
[化合物 （234) の物性] 'Η-腿 (DMSO - d6, 6 ) ： 5.10(2H, s)， 5.71(2H, s)， 7.23(2H, d, J=8.3Hz), 7. 35(1H, t, J=7.3Hz), 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.60- 7.66(6H， ID), 7.69(1H, t， J=7.5Hz), 7.75-7.8K2H, m), 7.98-8.01(2H, m), 8.16(1H, s)， 12.52(1H, s) o
IR(KBr) ： 1700cnr '。
mp ： 220.5—223.5。C。
く実施例 173 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2—メ トキシメチルペンズィミダゾール （235) の合成 > 実施例 1 70の方法に従い、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4一アミノー 3— （ビフ ェニルー 4一ィルメチルァミノ） ペンズアミ ド （0.400g) 、 卜リエチルァミン （0 .115g) 、 塩化メ トキシァセチル （0.131g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモ ィルー 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2—メ トキシメチルベンズイミダゾ ール （ 235) (0.183g) を得た。
[化合物 （ 235) の物性]
'H-醒 (画- d6， δ ) ： 3.3Κ3Η, s)， 4.72(2H, s)， 5.63(2H, s)， 7.23(2H, d, J=8.3Hz)， 7.35(1H, t, J=7.4Hz), 7.44(2H, t， J=7.5Hz), 7.60-7.65(6H, m), 7.70(1H, t， J=7.5Hz), 7.72-7.79(2H， m), 7.98-8.01(2H， m)， 8.18(1H, s)，
12.50(1H， s)。
IR(KBr) ： 1690cm- Ό
up ： 195.0_198.0。C。
く実施例 174 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2— iーブロビルべンズィミダゾ一ルカリウム塩 （236) の合 成〉
実施例 170の方法に従い、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4一アミノー 3— （ビフ ェニルー 4一ィルメチルァミノ） ベンズアミ ド （0.400g) 、 トリェチルァミン （0 .080g) 、 塩化イソプチリル （0.112g) を原料に反応した。 粗精製物をメタノー ルと 20¾炭酸水素力リウム水溶液の混合溶媒に溶かし、 10¾塩酸で ρΗを 7に調整し た。 析出した結晶は 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2— i一プロビルべンズイミダゾ一ルカリウム塩 （236) (0. 167g) であった。
[化合物 （236) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.26(6H， d, J=6.8Hz)， 3.25-3.40(1Η, m), 5.58(2H， s )， 7.09(2H， d, J=8.3Hz), 7.32-7.37(4H， m), 7.43(2H, t, J=7.5Hz), 7.48(1H , d, J=8.4Hz), 7.58-7.64(4H, m), 7.79-7.83(3H, m)， 7.95(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1592cm- Ό
Mass (FAB) ： m/e 548(M+1)0
重 p ： 310.1-312.7eC0
<実施例 1 75 ; 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 —ィルメチル） 一 2—メチルチオペンズイミダゾ一ル （237) の合成 >
6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 2 一メルカプトペンズイミダゾ一ル （0.310g) のメタノール （5ml) 溶液に 20¾水酸 化カリウム水溶液 （0.323g) 、 水 （2ml) 、 続いてヨウ化メチル （0.123g) を加 え、 室温で 2時間撹拌した。 10X塩酸で pH5〜6に調整し、 析出した結晶を濾別、 乾 燥することにより 6—ベンゼンスルホ二ルカルパモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4— ィルメチル） 一 2—メチルチオべンズイミダゾ一ル （ 237) (0.281g) を得た
[化合物 （237) の物性]
'Η-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 2.75(3H, s)， 5.48《2H, s)， 7.25(2H, d， J=8.3flz), 7.
35(1H, t, J=7.4Hz), 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.60-7.66(7H, m), 7.68-7.75 (2H ， m)， 7.82-7.99(2H, m), 8.19(1H， d， J=1.6Hz)， 12.43(1H, s)。
IR(KBr) ： 1685cm- '。
mp ： 218.8-220.4°Co く実施例 176 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエニル— 4 一ィルメチル） 一 2—ェチルチオべンズイミダゾール （238) の合成〉
実施例 1 75の方法に従い、 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフ ェニルー 4一ィルメチル） 一 2—メルカブトべンズイミダゾール （0.240g) とヨウ 化工チル （0.117g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエニル ー4一ィルメチル） 一 2—ェチルチオべンズイミダゾ一ル （ 238) (0.225g) を 得た。
[化合物 （ 238) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.39(3H， t， J=7.3Hz), 3.37(2H, q, J=7.3Hz), 5.47(2 H, s), 7.24(2H, d， J=8.1Hz)， 7.35(1H, t, J=7.1Hz), 7.44(2H, t, J=7.6Hz),
7.57-7.68(8H, m), 7.75(1H, d, J=8.4Hz), 7.98(2H, d, J=7.5Hz), 8.15(1H, s)， 12.43(1H, s)。
IR{ Br) ： 1686cm一1。
mp ： 125.5-129.5°C0
く実施例 177 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 —ィルメチル） 一 2—n—プロビルチオベンズイミダゾール （239 ) の合成〉 実施例 1 75の方法に従い、 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1— (ビフ ェニルー 4一ィルメチル） 一 2—メルカブトべンズイミダゾ一ル （0.220g) とヨウ 化 n—プロビル （0.117g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフ ェニルー 4一ィルメチル） 一 2— n—プロビルチオベンズイミダゾール （239 )
(0.156g) を得た。
[化合物 （239) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, <5 ) ： 0.97(3H, t， J=7.4Hz), 1.76(2H， q， J=7.2Hz)， 3.29-3 •36(2H， m), 5.48(2H, s), 7.24(2H, d， J=8.3Hz)， 7.35(1H， t， J=7.3Hz), 7.4 4(2H, t， J=7.4Hz), 7.58-7.7謂， m), 7.74(1H, dd, J=8.5 及び 1.7Hz), 7.9 9(2H， d, J=7.7Hz), 8.17(1H, s)， 12.43(1H, s)。 IR(KBr) ： 1690cm— '。
BP ： 亂 0— 111.5。C。
<実施例 178 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1— (ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2— n—へキシルチオペンズイミダゾール （240) の合成 > 実施例 1 75の方法に従い、 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1— (ビフ ェニルー 4—ィルメチル） 一 2—メルカブトべンズイミダゾール （0.250g) とヨウ 化 n—へキシル （0.166g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフ ェニルー 4—ィルメチル） 一 2— n—へキシルチオべンズイミダゾ一ル （240)
(0.212g) を得た。
[化合物 （240) の物性]
'Η-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 0.82(3H, t, J=7.9Hz), 1.19-1.33(4H, m)， 1.33-1.44(
2H， n), 1.68-1.75(2H, m), 3.30-3.43(2H， m)， 5.48(2H, s), 7.23(2H, d， J=8
.2Hz)， 7.35(1H, t, J=7.1Hz), 7.44(2H, t, J=7.6Hz), 7.60-7.75 (9H, ), 8.0
0(2H, d， J=7.7Hz), 8.19(1H, s), 12.44(1H, s)。
IR( Br) ： 1688cm— l。
up ： 139.5— 141.0。C (分解）。
<実施例1 79 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1— (ビフエ二ルー 4 —ィルメチル） ベンズィミダゾール （241) の合成〉
N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァミノ一 3— （ビフエニル一 4一ィルメチルァミノ ) ベンズアミ ド （0.400g) と蟻酸 （2ml) の混合物を 90°Cで 3時間撹拌した。 反応 液を濃縮し、 メタノールを加えて析出した結晶を濾別、 乾燥することにより 6— ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） ベンズィ ミダゾ一ル （ 24 1 ) (0.243g) を得た。
[化合物 （24 1) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 5.60(2H, s)， 7.35(1H, t， J=7.2Hz), 7.39(2H, d， J=8 .2Hz), 7.44(2H, t， J=7.6Hz)， 7.61-7.77{9H, m), 8.00(2H, d， J=7.7Hz), 8.2 6(1H, s)， 8.66UH, s)， 12.5(1H， s)。
IR(KBr) ： 1683cm— ' o
即 ： 141.5— 143.6°C。
く実施例 1 80 ； 1- (4一べンジルォキシベンジル） ー2—メチルー 6— [ (2 一ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （242) の合成 >
N- (2—ピリジルメチル） 一4ーァセチルアミノー 3— （4一ペンジルォキシべ ンジルァミノ） ベンズアミ ド （0.434g) に酢酸 （4ml) とエタノール （8ml) を加 え、 90°Cで 7時間撹拌した。 減圧濃縮して得られた残渣に、 舴酸ェチルとエーテ ルを加えて結晶化させた。 結晶を濂別、 乾燥することにより、 1一 （4一べンジル ォキシベンジル） 一2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） カルパモイル] ベ ンズィミダゾール （242) を 0.375g得た。
[化合物 （ 242) の物性]
'H-腿 (CDC13， δ ) ： 2.59(3H， s)， 4·78(2Η， d, J=4.8Hz), 5·01(2Η， s), 5.31 (2H， s)， 6.89(2H, d， J=8.7Hz), 6.99(2H, d， J=8.6Hz), 7.21(1H, dd, J=5.1 及び 7.4Hz), 7.29-7.42(6H, m)， 7.62(1H, br t), 7.65-7.75(3H, m), 7.98UH ， s)， 8.57(1H, d， J
Figure imgf000194_0001
IR( Br) ： 1640cm 1 c
mp ： 169.0-170.0eCo
く実施例 18 1 ; 2—メチルー 1一 （3, 4—メチレンジォキシベンジル） 一 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （243) の合成 >
N- (2—ピリジルメチル） 一4ーァセチルアミノー 3— （3， 4—メチレンジォキ シベンジルァミノ） ベンズアミ ド （0.490g) に舴酸 （2ml) とメタノール （5B1) を加え、 70 で 8時間撹拌した。 減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =9/1) で精製し、 酢酸 ェチルから結晶化させた。 結晶を濾別、 乾燥することにより、 2—メチルー 1一 （ 3， 4ーメチレンジォキシベンジル） 一 6— [ (2—ピリジルメチル） カルパモイル ] ベンズイミダゾール （ 243) を 0.270g得た。
[化合物 （243) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.59(3H, s), 4.78(2H, d， J=4.8Hz), 5.28(2H， s)， 5.93 (2H， s)， 6.5K1H, d, J=1.6Hz)， 6.55(1H, dd， J=1.4及び 7.9Hz)， 6.72(2H， d， J=8.0Hz), 7.22(1H, dd， J=6.7及び 5.0Hz), 7.34(1H, d， J=7.7Hz), 7.62( 1H， br t), 7.67-7.750H, m)， 7.96(1H, d, J=l.lHz)， 8.58(1H, d, J=4.9Hz) o
IR( Br) ： 1637cm— '。
BP ： 190.5— 192.0°C。
<実施例 182 ; 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] 一 1 一 [4一 （1， 2， 3—チアジアゾ一ルー 4一ィル） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル (244) の合成 >
実施例 1 80の方法に従い、 N— (2—ピリジルメチル） 一 4ーァセチルァミノ 一 3— [4- (1， 2， 3—チアジア V—ルー 4一ィル） ベンジルァミノ] ベンズアミ ド （0.50g) から 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] 一 1一
[4一 (1, 2， 3—チアジアゾ一ルー 4一ィル） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル （ 244) (0.33g) を得た。
[化合物 （244) の物性]
'H-賺 (CDC13， δ ) ： 2.58(3H, s)， 4.58(2H, d， J=5.9Hz), 5.62(2H, s)， 7.24 (1H， dd， J=7.3 及び 5.0Hz), 7.28-7.33(3H, m), 7.64(1H, d, J=8.4Hz), 7.73 (IH, dt, J=7.7及び 1.6Hz), 7.8K1H, dd， J=8. 及び 1.3Hz), 8.10(1H， d, J=8.2Hz), 8.13(1H， s)， 8.49(1H, d， J=4.2Hz), 9.04(1H, t， J=5.9Hz), 9.58( IH, s)0
IR(KBr) ： 1642cm" Ό
np ： 216.0-217.0°Co <実施例 183 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2， 4ージフルォ 口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 245 ) の合成 >
N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノー 3— （2， 4ージフルォロベンジ ルァミノ） ベンズアミ ド （0.370g) を 10¾塩酸 （3.3g) 、 メタノール （6ml) 、 水
(4ml) の混合溶媒に溶かし、 さらに 35¾塩酸 （0.5g) を加えて 60。Cで 3時間撹拌 した。 20¾炭酸水素カリウム水溶液を加えて、 反応液を塩基性にした後、 10¾塩酸 で pH5〜6に調整した。 析出した結晶を濾別、 乾燥することにより、 6— ^ ^ンゼン スルホ二ルカルバモイルー 1— (2, 4ージフルォロベンジル） 一 2—メチルベンズ ィミダゾール （ 245) を 0.182g得た。
[化合物 （245) の物性]
'H-賺 (DMS0-d6， δ ) ： 2·53(3Η， s), 5.56(2H, s)， 6.95-7.01(1Η， m)， 7.04(1 H， dt, J=8.7 及び 1.4Hz), 7.32(1H, dt, J=10.7 及び 2.1Hz), 7.59-7.66(3H, m)， 7.68-7.74(2H, m), 8.00(2H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H, s)， 12.43(1H, s)。 赚 Br) ： 1686cm— '。
mp ： 234.5— 235.5。C (分解を伴う）。
<実施例 1 84 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1— (ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） —2—フエニルベンズイミダゾール （246) の合成 >
N—ベンゼンスルホ二ルー 4一アミノ一 3— （ビフエ二ルー 4—ィルメチルァミノ ) ベンズアミ ド （0.500g) の N, N—ジメチルホルムアミ ド （5ail) 溶液にトリエ チルァミン （0.115g) と塩化ベンゾィル （0.200g) を加えた。 室温で 15時間撹拌 した後、 炭酸水素カリウム水溶液を加えて反応を停止した。 減圧下、 溶媒を留去 し、 残渣を水とメタノールの混合液に溶かし、 10¾塩酸で pH5〜6に調整した。 析 出した結晶を集め、 乾燥することにより N-ベンゼンスルホ二ルー 4一ベンゾィル アミノー 3— （ビフエ二ルー 4一ィルメチルァミノ） ペンズアミ ドの粗精製物 （0. 393g) を得た。 これを実施例 1 83の方法によって、 6—ベンゼンスルホ二ルカ ルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一2—フエ二ルペンズイミダゾ ール （ 246) (0.270g) に変換した。
[化合物 （246) の物性]
'H-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 5.70(2H, s)， 7.07(2H, d, J=8.2Hz), 7.32-7.37(lH, m )， 7.43(2H， t， J=5.7Hz), 7.53-7.58(2H, m), 7.58-7.65(7H, m)， 7.68-7.72(1 H， m), 7.77(2H, dd， J=7.5 及び 1.5Hz), 7.81-7.83(2H, m), 7.98-8·02(2Η， m )， 8.22UH, s), 12.47UH, s)。
IR(KBr) ： 1690cm一'。
mp ： 138.5— 139.5°C。
<実施例 185 ; 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—メチルー 1一 （2— 二トロベンジル） ペンズイミダゾール （247) の合成〉
実施例 1 83の方法に従い、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルアミノー 3 一 （2—二トロペンジルァミノ） ベンズアミ ド （0.79g) から 6—ベンゼンスルホ 二ルカルバモイルー 2—メチルー 1一 （2—二トロベンジル） ベンズイミダゾ一ル
( 247) (0.237g) を得た。
[化合物 （247) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.48(3H， s), 5.01(2H, s)， 5.93(2H, s)， 6.28-6.30(1
H， m), 7.55-7.62(4H, m), 7.64-7.74(3H， m), 7.97(2H, d， J=8.0Hz), 8.10(1H
， s), 8.22-8.28(lH， m), 12.39(1H, s)。
IR( Br) ： 1686cm—
up ： 269.5—272.5(分解を伴ぅ）。
<実施例 186 ; 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイル一 2—メチルー 1一ベン ジルペンズィミダゾール （248) の合成 >
実施例 183の方法に従い、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルァミノ一 3 一ペンジルァミノべンズアミ ド （0.38g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイ ルー 2—メチルー 1-ベンジルペンズイミダゾール （ 248) (0.222g) を得た。
[化合物 （248) の物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.54(3H, s)， 5.55(2H, s), 7.12(2H, d， J=7.9Hz), 7.
28UH, t， J=7.3Hz), 7.34(2H， t, J=7.0Hz), 7.61-7.66(3H, m), 7.69-7.76(2H
， m)， 8.00(2H， d, J=7.9Hz)， 8.18(1H， s), 12.43(1H, s)。
IR(KBr) ： 1695cm- '„
mp ： 260.0— 262.0C (分解を伴う）。
<実施例 1 8 7、 1 8 8 ; 6—ベンゼンスルホ二ルカルパモイルー 2—メチルー 1- (4一二トロペンジル） ペンズイミダゾール （249) 及び 6—ベンゼンスル ホニルカルバモイルー 2—メチルー 1一 （4一二トロベンジル） ベンズイミダゾ一 ルカリゥム塩 （2 50) の合成 >
実施例 1 83の方法に従い、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルァミノ—3 一 （4—ニトロベンジルァミノ） ベンズアミ ド （0.505g) から 6—ベンゼンスルホ 二ルカルバモイルー 2—メチルー 1— (4一二トロベンジル） ベンズイミダゾール
( 249 ) (0.255g) を結晶として得た。 また、 濾液を濃縮することにより 6—べ ンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—メチル—1一 （4一二トロベンジル） ベンズィ ミダゾールカリウム塩 （2 50 ) (0.136g) を結晶として得た。
[化合物 （2 4 9 ) の物性]
'Η-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 2.50(3H, s)， 5.70(2H, s), 7.30(2H, d， J=8.7Hz), 7. 52(2H, t, J=7.6Hz), 7.57(2H, d, J=8.3Hz), 7.76(1H, dd, J=8.4 及び 1.4Hz) , 7.92《2H， d, J=7.3Hz), 8.05(1H, s)， 8.20(2H, d, J=8.7Hz), 12.43(1H, s) o
IR( Br) ： 1686cm— '。
op ： 164.5-167.0eCo
[化合物 （25 0) の物性]
'Η-醒 (画- d6， 6 ) ： 2.5K3H, s)， 5.68(2H， s)， 7.28(2H, d, J =8.5Hz), 7 .32-7.4K3H, n), 7.46(1H， d, J=8.4Hz), 7.78-7.86(3H, m)， 7.91(1H, s), 8. 20(2H， d, J=8.5Hz)o IR(KBr) ： 1594cm"1 o
mp ： 326.0— 328, 0。C (分解を伴う）0
<実施例 189 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1— (4一ペンジルォ キシベンジル） 一 2—メチルペンズイミダヅール （25 1 ) の合成 >
N—ベンゼンスルホ二ルー 3—ァミノ一 4ーァセチルアミノベンズアミ ドカリウ ム塩 （0.500g) 、 臭化 4一べンジルォキベンジル （0.470g) 、 20¾炭酸水素カリ ゥム水溶液 （0.925g) 及び] i, N—ジメチルホルムアミ ド （3nl) の混合物を 90。C で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶 雜液 ： 酢酸ェチル /メタノール =9Z1 ) で精製することにより、 N—ベンゼンス ルホニルー 4ーァセチルァミノ一 3— （4一べンジルォキベンジルァミノ） ベンズ アミ ドの粗精製物を得た。 このものを実施例 183の方法で環化することにより 、 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1— (4一べンジルォキシベンジル） 一 2 -メチルペンズィミダゾール （25 1) を 0.160g得た。
[化合物 （25 1 ) の物性]
'Η-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 2.54(3H, s)， 5.05(2H, s)， 5.44(2H, s), 7.09(2H， d, J=8.7Hz)3 7.32(2H， d, J=7.0Hz), 7.29-7.44(5H, m), 7.58-7.67(3H， m), 7.6 8-7.75(2H, m), 7.79-8.02(2H， B), 8.18(1H, S)， 12.46(1H, S)。
IR(KBr) ： 1685cm- '。
ip ： 111.0— 114.0°C。
<実施例 190 ; 2—メチル一5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベ ンズイミダゾ一ル （ 252) の合成 >
N— （2—ピリジルメチル） 一 4ーァセチルアミノー 3—二トロべンズアミ ドの粗 精製物 （l.OOg) と酢酸 （8ml) とエタノール （12ml) の混合物に 5%パラジウム/ 炭素 （0.10g) を加え、 水素雰囲気下、 80eCで 7時間撹拌した。 固体を濾別し、 濾 液を濃縮した。 残渣に酢酸ェチルを加えて結晶化させた。 結晶を濾別、 乾燥する ことにより、 2—メチルー 5— [ (2—ピリジルメチル） カルパモイル] ベンズィ ミダゾール （252) (0.57g) を得た。
[化合物 （ 252) の物性]
'Η-腿 (CDC13， δ ) ： 2.520Η, s)， 4.59(2H, d, J=5.9Hz), 7.26UH, dd, J=7. 1 及び 5.1Hz), 7.33(1H, d, J=7.8Hz), 7.50(1H, d， J=8.4Hz), 7.72-7.78(2H， m), 8.08UH, s), 8.51UH, d， J=4.8Hz)3 9.04(1H, t, J=5.8Hz), 12.44(1H,
S)o
IR( Br) ： 1641cm'1 o
DP ： 212.0-215.0°C„
く実施例 19 1、 192 ; 1—ベンゼンスルホ二ルー 2—メチルー 6— [ (2—ビ リジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （ 253) 及び 1—ベンゼンス ルホニルー 2—メチルー 5— [ (2—ピリジルメチル） カルパモイル] ベンズィミダ ゾール （254) の合成〉
1ーメチルー 5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ l.OOg) にジクロロメタン （10ml) とトリエチルァミン （0.760g) を加え、 さらに 塩化ベンゼンスルホニル （0.994g) を滴下した。 3時間撹拌した後、 反応液を水で 3回洗浄し、 さらに炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。 有機層を減圧濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =9/1 ) で精製すると、 1—ベンゼンスルホ二ルー 2—メチルー 6— [ (2—ビリジルメチ ル） 力ルバモイル] ペンズイミダゾ一ルと 1一ベンゼンスルホ二ルー 2—メチルー 5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾールの混合物を 1.38 0g得た。 さらにこの混合物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =100/3) で精製することにより、 油状の 1—ベンゼン スルホ二ルー 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミ ダゾ一ル （253) を 0.550g、 油状の 1一^ ^ンセンスルホニルー 2-メチルー 5— [ (2—ビリジルメチル） 力ルバモイル] ペンズイミダゾール （254) を 0.540g 得た。 油状物は塩化メチレン （1.5ml) に溶かし、 ジェチルエーテルを加えて結晶 化させた。
[化合物 （253) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.84(3H, s), 4.81(2H, d, J=4.8Hz), 7.24(1H, dd, J=5. 1 及び 7.3Hz)， 7.37(1H, d， J=7.7Hz), 7.53(2H, dd, J=7.9 及び 7.5Hz), 7.6 3-7.74(2H, m), 7.85(1H, dd, J=8.4及び 1.2Hz), 7.97(2H, dd, J=9.6 及び 1 .1Hz), 8.58-8.6K2H, m)。
IR( Br) ： 1636cm- '。
mp ： 163.4-164.3eC0
[化合物 （ 254) の物性]
'H-NMR(CDCl3, (5):2.83(3H, s)， 4.78(2H， d, J=4.7Hz), 7.23(1H, dd, J=4.9 及び 8.6Hz), 7.34(1H, d， J=7.9Hz), 7.53(2H, dd, J=7.5 及び 8.4Hz)， 7.64- 7.75(3H, m)， 7.91-7.96(3H, π),8.10(1Η， d， J=9.1Hz), 8.14(1H, d， J=1.3Hz) , 8.56UH, dd, J=4.9 及び 1.0Hz)。
IR(KBr) ： 1657cm" Ό
BP ： 88.3_91.3。C。
く実施例 1 93、 1 94 ; 2—メチル -1— (4—二トロベンジル） ー6— [ (2 一ピリジルメチル） カルパモイル] ベンズイミダゾール （255 ) 及び 2—メチ ルー 1一 （4一二トロペンジル） 一5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベ ンズイミダゾール （ 256) の合成〉
2—メチルー 5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル (3.56g) に N—ジメチルホルムアミ ド （10ml) 、 臭化 4一二トロべンジル （3. 24g) 及び炭酸水素ナトリウム （2.52g) を加え、 80eCで 2時間加熱した。 反応液 にクロ口ホルムと水を加え、 分液した。 有機層を減圧濃縮した後、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール =4/1) で精製して 2—メチルー 1一 （4一二トロベンジル） 一 6— [ (2—ピリジルメチル） カルバモ ィル] ベンズイミダゾ一ル及び 2—メチルー 1一 （4一二トロベンジル） 一 5— [ ( 2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ルの混合物を得た。 さら にこの混合物を中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチ ル /メタノール =85/15) で位置異性体を分離し、 さらにそれぞれをクロ口ホル ムとジェチルエーテルの混合溶媒から再結晶することにより、 2—メチルー 1一 ( 4一二トロベンジル） 一 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミ ダゾ一ル （25 5) を 1.37g、 2—メチルー 1一 （4—ニトロベンジル） 一 5— [ (2 一ピリジルメチル） カルパモイル] ベンズイミダゾール （2 56) を 1.19g得た
[化合物 （ 2 5 5) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.59(3H， s), 4.77(2H, d, J=4.8Hz), 5.48(2H, s)， 7.09 (2H， d， J=8.7Hz), 7.22(1H, dd， J=7.2 及び 4·9Ηζ), 7.33(1H, d, J=7.8Hz), 7.66-7.70(2H, m)， 7.73(1H, dd， J=8.4 及び 1.5Hz), 7.78(1H, d, J=8.4Hz), 7.9K1H, d， J=1.2Hz), 8.15-8.19(2H, i), 8.56(1H, d， J=4.6Hz)。
IR(KBr) ： 1652cm 1 o
up ： 116.1-119. rCo
[化合物 （2 5 6) の物性]
'H-NMRiCDCla, δ ) ： 2.59(3H, s)， 4.79(2H, d， J=4.8Hz), 5.46(2H, s)， 7.17 - 7.24 H, m), 7.35(1H， d, J=7.8Hz), 7.69(2H, dt, J=7.6 及び 1.7Hz), 7.83 (1H, d， J=8.4Hz), 8.19(2H, d， J=8.6Hz), 8.26(1H， d, J=1.3Hz), 8.57(1H， d ， J=4.8Hz)0
IR(KBr) ： 1634cm- 1 0
mp ： 203.7-206.3°Co
く実施例 1 9 5、 1 9 6 ; 2—メチルー 1一 （2—フエニルェチル） 一6— [ (2 一ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズィミダゾ一ル （25 7) 及び 2—メチ ルー 1一 （2—フヱニルェチル） 一 5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベ ンズイミダゾール （2 5 8) の合成 > 実施例 193、 1 94の方法に従い、 2—メチルー 5— [ (2—ピリジルメチル ) 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （2.00g) とヨウ化フエネチル （15.0g) か ら 2—メチルー 1一 （2—フエニルェチル） 一 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバ モイル] ベンズイミダゾール （257 ) (0.30g) と 2—メチルー 1— (2—フエ二 ルェチル） 一 5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （ 258) (0.23g) を得た。
[化合物 （ 257) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 2.17(3H, s)， 3.10(2H， t, J=6.8Hz), 4.35(2H, t, J=6.8 Hz), 4.82(2H, d， J=4.8Hz), 6.92-6.97(2H, m), 7.21-7.28(4H, m)， 7.38(1H, d， J=7.8Hz), 7.78(1H, br t)， 7.68-7.73(3H, m)， 7.98(1H, d， J=0.9Hz), 8.6 0(1H， dd, J=1.0 及び 4.9Hz)o
IR(neat) ： 1633cm" Ό
液体。
[化合物 （258) の物性]
'Η-醒 (CDC13， δ ) ： 2.19(3Η, s)， 3.08(2H， t， J=6.8Hz)， 4.35(2H， t, J=6.8 Hz), 4.8K2H, d， J=4.8Hz), 6.91-6.96(2H, m), 7.19-7.26(4H, m)， 7.31(1H, d， J=8.4Hz), 7.36(1H, d, J=7.8Hz), 7.64-7.73(2H, m)， 7.85(1H, dd, J=1.7 及び 8.4Hz), 8.19UH, d， J=1.3Hz), 8.58(1H， d, J=4.0Hz)o
IR(neat) ： 1643cm 1。
液体。
く実施例 1 97、 198 ； 1- (2, 4ージフルォロベンジル） 一2—メチルー 6 一 [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （259) 及び 1 一 （2, 4—ジフルォロベンジル） 一2—メチルー 5— [ (2—ピリジルメチル） 力 ルバモイル] ペンズイミダゾール （260) の合成 >
実施例 193、 1 94の方法に従い、 2—メチルー 5— [ (2—ピリジルメチル ) 力ルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （l.OOg) と臭化 2， 4ージフルォロベンジ ル （l.OOg) から 1一 （2， 4ージフルォロベンジル） 一 2—メチルー 6— [ (2—ビ リジルメチル） 力ルバモイル] ペンズイミダゾ一ル （ 2 59 ) (0.25g) と 1一 （ 2， 4ージフルォロベンジル） 一 2—メチルー 5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバ モイル] ベンズイミダゾール （ 2 60) (0.25g) を得た。
[化合物 （ 2 5 9 ) の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 2.62(3H, s)， 4.78(2H, d， J=4.7Hz), 5.38(2H， s)， 6.73 -6.79(2H, m), 6.88(1H, t, J=10.0Hz), 7.24(1H, dd， J=7.3 及び 5.1Hz), 7.3 5(1H, d， J=7.8Hz), 7.67-7.76(4H, ), 7.97(1H, s), 8.58(1H, d， J=4.4Hz)0 IR( Br) ： 1642cm 1 o
EP ： 98.0- 104.0°Co
[化合物 （260) の物性]
'Η -醒 (CDCl δ ) ： 2.62(3H， s), 4.79(2H, d， J=4.7Hz), 5.35(2H, s)， 6.72 -6.8K2H, m), 6.89(1H, t, J=9.8Hz)， 7.22(1H, t, J=6.2Hz), 7.28(1H, d， J= 8.4Hz), 7.34(1H, d, J=7.8Hz), 7.63-7.71(2H, m)， 7.83(1H, d, J=8.4Hz), 7. 97(1H, s), 8.57(1H, d, J=4.7Hz)。
IR(KBr) ： 1647cm一1。
BP ： 143.5-144.0eCo
<実施例 1 9 9、 2 00 ; 1— （4ーァミノペンジル） 一2—メチルー 6— [ (2 一ピリジルメチル） 力ルバモイル] ペンズイミダゾール （2 6 1 ) 及び 1一 (4- ァミノベンジル） 一 2—メチルー 5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベ ンズィミダゾール （2 62) の合成〉
2—メチルー 1一 （4一二トロベンジル） 一 6— [ (2—ピリジルメチル） カルパ モイル] ペンズイミダゾ一ルと 2—メチル一1一 （4一二トロベンジル） 一 5— [ ( 2—ピリジルメチル） カルパモイル] ペンズイミダゾールの混合物 （2.32g) にメ 夕ノール （30B1) と 5 パラジウム/炭素 （0.20g) を加え、 室温、 水素雰囲気下 で原料が消失するまで撹拌した。 固体を濾別し、 滅液を濃縮して得られた残渣を 中圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル /メタノール = 85/15) で精製し、 1一 （4ーァミノベンジル） 一 2—メチルー 6- [ (2—ビリジ ルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾールと 1一 （4ーァミノベンジル） 一 2 ーメチルー 5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ペンズイミダソ'一ルを分 離した。 クロ口ホルムとジェチルエーテルの混合溶媒から結晶化させた。 結晶を 濾別、 乾燥することにより、 1一 （4ーァミノベンジル） 一 2—メチルー 6— [ (2 一ピリジルメチル） カルパモイル] ペンズイミダゾール （ 26 1 ) (0.354g) 及 び 1一 （4ーァミノベンジル） 一 2—メチルー 5— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバ モイル] ペンズィミダヅール （ 262 ) (0.330g) を得た。
[化合物 （26 1 ) の物性]
'H -醒 (CDC1 δ ) ： 3.00(3H， s), 4.98(2H， s)， 5.88(2H, s)， 7.55(2H， d, J =8.6Hz), 7.69(2H, d， J=8.6Hz), 7.90(1H, d, J=8.6Hz), 7.96(1H， dt, J=7.1 及び 0.6Hz), 8.12(1H, J=8.0Hz), 8.18(1H, dd, J=8.5 及び 1.4Hz)， 8.55UH, dt, J=8.0 及び 1.7Hz), 8.62UH, d， J=l.lHz), 8.77(1H, dd, J=5.9 及び 1. 1Ηζ)。
IR(KBr) ： 1643cm" 1 0
mp ： 180.0-181.0°Co
[化合物 （262) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 3.00(3H, s), 5.0K2H, s)， 5.83(2H, s)， 7.47(2H, d, J =8.5Hz), 7.78(2H， d， J=8.5Hz)， 7.78(1H， d, J=8.9Hz)， 7.97(1H, dt, J=7.2 及び 0.7Hz), 8.13(1H, J=8.1Hz), 8.15(1H， d， J=8.9Hz), 8.51(1H, s)， 8.55( 1H, dt, J=7.9及び 1.6Hz), 8.77(1H, d, J=5.8Hz)c
IR( Br) ： 1639, 1612cm一'。
mp ： 168.0-171.0°Co
<実施例 20 1 ； 1- [4- (ベンゼンスルホニルァミノ） ベンジル] 一 2—メ チルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバモイル] ベンズイミダゾール （263 ) の合成 >
1一 （4ーァミノペンジル） 一 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル） 力ルバ モイル] ベンズイミダゾール （0340g) のクロ口ホルム （10ml) 溶液にトリェチ ルァミン （0.185g) と塩化ベンゼンスルホニル （0.210g) を加え、 室温で 8時間 撹拌した。 水を加え反応を停止し、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を水洗 （3回 ) 、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで （溶離液 ： 酢酸ェチルノメタノール =100/0〜4/1) で精製することにより、 1一 [4一 （ぺ ンゼンスルホニルァミノ） ベンジル] 一 2—メチルー 6— [ (2—ピリジルメチル ) カルパモイル] ペンズイミダゾール （263) を 0.300g得た。
[化合物 （ 263) の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 2.53(3H, s)， 4.78(2H， d, J=4.8Hz), 5.28(2H， s)， 6.90 (2H, t, J=8.6Hz), 6.99(2H， d, J=8.5Hz), 7.11(1H, s)， 7.23(1H, dd, J=5.5 及び 7.2Hz), 7.34(1H, d， J=7.7Hz), 7.40(2H, t, J=8.1Hz), 7.50(1H, t, J=7 .5Hz), 7.66-7.74(6H, m), 7.92UH, s)， 8.56(1H, d， J=4.8Hz)0
IR(KBr) ： 1642cm' 1 0
mp ： 204. -206.5°Co
く実施例 202 ； 6—ベンゼンスルホニルアミノメチルー 1一 （2—クロ口ベン ジル） —2—メチルベンズィミダゾール （264) の合成〉
ベンゼンスルホン酸アミ ド （0.667g) の N—ジメチルホルムアミ ド （5nl) 溶液に 60X水素化ナトリウム （0.127g) を室温で加え、 1時間撹拌した。 さらに 1 一 （2—クロ口ベンジル） 一 6—クロロメチルー 2—メチルベンズイミダゾ一ル塩 酸塩 （0.648g) を加え、 室温下で 18時間携拌した。 反応液に水を加え反応を停止 し、 減圧下で溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルと水を加え、 抽出した。 有機層 を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： 酢酸ェチル） で精 製することにより、 6—ベンゼンスルホニルアミノメチルー 1一 （2—クロ口ベン ジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （264) を 0.240g得た。 [化合物 （264) の物性]
'Η-醒 (議 -d6， δ ) ： 2.42(3H, s)， 4.02(2H, m), 4.02(2H, m)， 5.44(2H， s) ， 6.36(1H, d， J=7.7Hz), 7.03(1H, d, J=8.4Hz), 7.18(1H, s), 7.2K1H, t)， 7.33UH, t)， 7.59-7.43(5H, m), 7.73(2H, d， J=7.5Hz)， 8.08(1H, s)。
IR( Br) ： 1522cm- Ό
■p ： 164.5-167.0eCo
く実施例 203 ； 1- (ビフエ二ルー 4-ィルメチル） 一 2—メチルー 6— [ (2 —ピリジルメチル） アミノメチル] ベンズィミダゾール （ 265) の合成 >
1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一6—クロロメチルー 2—メチルベンズイミ ダゾール （0.597g) と炭酸カリウム （0.350g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 3ml) 溶液に 2—アミノメチルビリジン （0.372g) を加え、 60。Cで 2時間撹拌した 。 水と酢酸ェチルを加え抽出し、 有機層を水洗 （2回） した。 溶媒を減圧留去し て得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： クロ口ホル ムノメタノール =9/1) で精製し、 酢酸ェチルとへキサンの混合溶媒から再結晶 することにより、 1一 （ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 2—メチルー 6— [ (2- ピリジルメチル） アミノメチル] ベンズイミダゾ一ル （ 265 ) を 0.300g得た。
[化合物 （265) の物性]
!H-NMR(CDCl3, δ ) ： 2.57(3H, s)， 3.91(2H, s), 3.93(2H， s), 5.35(2H, s), 7.08-7.14(3H, m), 7.23(2H， d， J=7.3Hz), 7.30-7.35(2H， m)， 7.4K2H, t), 7 .50-7.55(4H, m), 7.57(1H, dt, J=1.8 及び 7.6Hz), 7.68(1H， d， J=8.1Hz), 8 .53(1H, d, J=4.9Hz)。
IR( Br) ： 1618cm— '。
mp ： 104.5— 106.0て。
<実施例 204 ； N—ベンゼンスルホニル一 3— [1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズィミダゾ一ルー 6—ィル] プロビオンアミ ド （266) の合成〉
N—ベンゼンスルホ二ルー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダ ゾールー 6—アクリルアミ ド （0.607g) のエタノール （150ml) 溶液に 5 パラジゥ ム /炭素 （0.500g) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 43時間撹拌した。 固体を濂別 し、 濾液を濃縮し 20¾炭酸水素力リウム水溶液とメタノールの混合溶液に溶かし 、 10¾塩酸で pH5〜6に調整した。 析出した結晶を濾別、 乾燥することにより N—^ ンゼンスルホ二ルー 3— [1- (2—クロ口ベンジル） 一2—メチルベンズイミダ ゾ一ルー 6—ィル] プロビオンァミ ド （ 266 ) (0.250g) を得た。
[化合物 （ 266) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.45(3H, s), 2.52(2H， t), 2.78(2H, t), 5.37《2H, s) ， 6.88(1H, d, J=8.4Hz), 7.08(2H， d， J=7.4Hz), 7.22-7.34(3H, m), 7.36(1H, t， J=8.1Hz), 7.55(2H， t), 7.67(1H， t), 7.84(2H, d， J=7.6Hz), 12.04(1H, br s)0
IR( Br) ： 1715cm 1。
Mass (FAB) ： m/e 468(M+1)0
mp ： 229.8-233.0°Co
<実施例 20 5 ; 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—メチル—1一 [4一 (1, 2， 3—チアジアゾ一ルー 4—ィル） ベンジル] ベンズイミダゾール （2 6 7 ) の合成〉
実施例 1 83の方法に従い、 N—ベンゼンスルホ二ルー 4ーァセチルァミノ—3 一 [4- (1， 2， 3—チアジアゾール一4—ィル） ベンジルァミノ] ベンズアミ ド (0.382g) から 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—メチル—1一 [4— (1， 2, 3—チアジアソ'一ルー 4一ィル） ベンジル] ベンズイミダゾール （ 267) ( 0.279g) を得た。
[化合物 （ 267) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.56(3H, s), 5·62(2Η， s)， 7.28(2Η, d, J=8.2Hz)， 7. 58-7.63(3H, m), 7.67(1H, t, J=7.3Hz), 7.74( 1H, dd, J=8.5 及び 1.2Hz)， 7. 99(2H, dd, J=8. 及び 1.2Hz), 8.10(2H， d, J=8.2Hz), 8.19(1H， s)， 9.58(1H ， s), 12.47(1H, s)。
IR( Br) ： 1617, 1556cm" Ό
op ： 258.5—260.0。 分解を伴ぅ）。
く実施例 206 ; 1— （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル—6— (8—キノリン スルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾ一ルナトリゥム塩 （268) の合成〉 実施例 14 1の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ペンジル） ー2— メチルベンズイミダゾ一ル （0450g)、 N, N，一カルボニルジイミダゾール （0485 g)、 8—キノリンスルホンアミ ド （0.625g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.45 7g) から 1一 （2—クロ口ペンジル） 一 2-メチルー 6— （8—キノリンスルホニル 力ルバモイル） ペンズイミダゾールナトリウム塩 （ 268) (0.400g) を得た。
[化合物 （ 268) の物性]
'Η -醒 (讓 -d6， δ ) ： 2.42(3H, s), 5.48(2H, s), 6.32(1H, d, J=7.7Hz), 7. 17(1H, t， J=7.5Hz), 7.30(1H, t， J=7.7Hz), 7.42(1H, d， J=8.4Hz), 7.48(1H, dd, J=4.2 及び 8.2Hz)， 7.53(1H, d， J=8.0Hz), 7.64(1H, t, J=7.7Hz)， 7.79 (1H, d， J=8.5Hz), 7.88(1H， s)， 8.04(1H, d， J=8.1Hz)， 8.33-8.37(2H, m)， 8 .85(1H， dd)。
IR( Br) ： 1594cm- ' 0
Mass (FAB) ： m/e 513(M+1)。
mp ： 348— 352。C (分解を伴う）。
く実施例 207 ； 6- (4一 t—ブチルベンゼンスルホ二ルカルバモイル） ー1一
(2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズィミダゾ一ルナトリウム塩 （269) の合成〉
実施例 14 1の方法に従い、 6—力ルポキシー 1— (2—クロ口ベンジル） —2— メチルペンズイミダゾ一ル （0.450g)、 N， N，一カルボニルジイミダゾール （0.4 86g)、 2— t一ベンゼンスルホンアミ ド （0.640g) 、 ジァザビシクロウンデセン (0.657g) から 6— （4一 t一ブチルベンゼンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 (2 一クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾールナ卜リウム塩 （269) (0 .280g) を得た。
[化合物 （269) の物性]
'Η-舰 (DMS0-d6, δ ) 1.25(9H, s)， 2.46(3H, s), 5.5K2H, s)， 6.37(1H， d， J =7.7Hz), 7.18(1H, t)， 7.31(1H, t), 7.34(2H, d， J=8.4Hz), 7.44(1H, d, J=8 •4Hz), 7.54(1H, d, J=8.0Hz), 7.69(2H， d, J=8.5Hz), 7.78-7.82(2H, m)。 歸 Br) ： 1596cm" Ό
Mass(FAB) ： m/e 518(M+1)。
DP ： 359.5— 362。 (：。
<実施例 208 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルパモイルー 2—メチル—1一 [4-
(トリフルォロメチル） ベンジル] ベンズィミダゾール （270) の合成 > 製造例 32の方法に従い、 N— ^ ^ンゼンスルホニルー 4ーァセチルァミノ— 3— ァミノペンズアミ ド （0.50g) と臭化 4一 （トリフルォロメチル） ベンジル （0.4 18g) から、 N—ベンゼンスルホニル一 4ーァセチルアミノー 3— [4一 （トリフル ォロメチル） ペンジルァミノ] ベンズアミ ド （0.30g) の粗精製物を得た。 これ をメタノールに溶かし、 放置すると結晶が析出した。 結晶を濾別、 乾燥すること により 6—ベンゼンスルホ二ルカルパモイルー 2—メチルー 1一 [4一 （トリフルォ ロメチル） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル （270) (0.160g) を得た。
[化合物 （270) の物性]
'H-舰 (DMS0-d6， δ ) ： 2.51(3H, s)， 5.66(2H, s)， 7.28(2H, d， J=8.1Hz), 7. 59-7.65(3H, m), 7.67-7.75 (4H, ID), 7.99(2H, d, J=7.5Hz), 8.14(1H, d， J=l. 0Hz), 12.43(1H, s)。
IR(KBr) ： 1618, 1550cm- Ό
BP ： 278.5-280.0°Co
<実施例 209 ； 2—べンジルー 6—カルボキシー 1—メチルベンズィミダゾー ル塩酸塩 （27 1) の合成 > 、 (3ο* ΐ) /^ェ翻暴 ' CHニー ー, ー ε
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8S8£0/96df/13d ££PZIL6 O 塩化メ 卜キシァセチル （15.0g) から 3—メ トキシァセチルアミノー 4一二トロ安 息香酸ェチル （18.7g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDC13> δ ) ： 1.42(3H， t, J=7.2Hz), 3.58(3H, s), 4.1K2H, s), 4.43 (2H， q, J=7.2Hz), 7.85(1H, dd, J=1.6 及び 8.7Hz), 8.27(1H, d， J=8.7Hz), 9.44(1H, d， J=1.6Hz), 11.15(1H, s)。
く実施例 21 1 ； 1— （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—エトキシカルボ二 ルー 2—メ トキシメチルペンズィミダソ '一ル （273) の合成〉
製造例 14の方法に従い、 3—メトキシァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェ チル （2.00g) と臭化 4ービフエニルメチル （2.98g) から 3— [N— (ビフエニル 一 4一ィルメチル） メ トキシァセチルァミノ] —4一二トロ安息香酸ェチルの粗精 製物 （2.02g) を得た。 続いて実施例 24の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4一 ィルメチル） 一 6—ェトキシカルボ二ルー 2—メ トキシメチルペンズィミダゾール ( 273) の粗精製物 （1.44g) を得た。
く実施例 212 ; 1— (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—カルボキシ一 2—メ トキシメチルペンズィミダゾール （274) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—エトキシ カルボ二ルー 2—メ トキシメチルペンズィミダゾ一ルの粗精製物 （1.44g) から 1 一 （ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 6—カルボキシー 2—メ トキシメチルペンズ ィミダゾール （ 274 ) (0.864g) を得た。
[化合物 （ 274 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6， δ ) ： 3.35(3H, s), 4.77(2H, s)， 5.68(2H, s)， 7.25(2H, d， J=8.3Hz), 7.35(1H, t, J=7.4Hz), 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.61-7.66(4H, m), 7.74UH, d， J=8.6Hz), 7.83(1H, dd, J=1.6 及び 8.5Hz), 8.08(1H, d， J=1.2
Hz), 12.83UH, s)。
く実施例 2 13 ； 1- (ビフエ二ルー 4—ィルメチル） 一 6— （1一ブタンスルホ 二ルカルバモイル） —2—メ トキシメチルベンズイミダゾ一ル （ 275) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） -6—カルボキ シー 2—メ トキシメチルペンズィミダゾール （0.400g) 、 N, N'—カルボ二ルジィ ミダゾ一ル （0.348g) 、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.294g) 、 ジァザビシクロ ゥンデセン （0.327g) から 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一6— （1-ブタン スルホ二ルカルバモイル） 一 2—メトキシメチルペンズイミダゾール （ 275)
(0.429g) を得た。
[化合物 （275) の物性]
'H-腿 (DMS0-d6, δ ) ： 0.84(3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.42(2H, m), 1.62- 1.70( 2H, m)， 3.33(3H， s)， 3.51(2H， t, J=7.6Hz), 4.74(2H, s), 5.65(2H, s)， 7.2 6(2H， d， J=8.3Hz), 7.35(1H, t, J=7.3Hz), 7.44(2H, t, J=7.5Hz)， 7.62-7.67 (4H， m)， 7.78(1H, d， J=8.6Hz), 7.84(1H, dd, J=1.5 及び 8.4Hz), 8.24(1H, d, J=1.5Hz), 12.0K1H, s)。
IR( Br) ： 1684cm- Ό
mp ： 176.0-178.5°Co
く実施例 214 ； 1— （4一べンジルォキシベンジル） 一 6—エトキシカルボ二 ルー 2—メ トキシメチルペンズイミダゾール （276) の合成 >
製造例 14の方法に従い、 3—メ トキシァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェ チル （2.00g) と塩化 4一ペンジルォキシベンジル （3.30g) から 3— [N- (4一べ ンジルォキシベンジル） メ トキシァセチルァミノ] ー4一二トロ安息香酸ェチル の粗精製物 （2.14g) を得た。 続いて実施例 24の方法に従い、 1— (4一べンジ ルォキシベンジル） 一6—エトキシカルボ二ルー 2—メ トキシメチルベンズイミダ ゾール （276) の粗精製物 （1.66g) を得た。
く実施例 215 ； 1— （4一べンジルォキシベンジル） 一 6—カルボキシー 2—メ トキシメチルベンズイミダゾール （ 277) の合成〉 実施例 53の方法に従い、 1一 （4一べンジルォキシベンジル） ー6—エトキシ カルボ二ルー 2—メ トキシメチルペンズイミダゾ一ルの粗精製物 （3.75g) から 1 一 （4—ペンジルォキシベンジル） 一6—カルボキシ一 2—メ トキシメチルベンズ ィミダゾ一ル （ 277) (2.64g) を得た。
[化合物 （ 277 ) の物性]
'H-NM (DMS0-d6, δ ) ： 3.34(3H, s), 4.74(2H, s)， 5.05(2H, s)， 5.53(2H， s) ， 6.97(2H， d， J=8.7Hz), 7.15(2H, d， J=8.7Hz), 7.31(1H, t， J=7.2Hz), 7.41 (2H， d, J=7.2Hz)， 7.7K1H, d, J=8.4Hz), 7.81(1H， dd, J=1.5 及び 7.4Hz)， 8.04UH, d， J=l.lHz), 12.8K1H, s)。
く実施例 2 1 6 ； 1- (4一ペンジルォキシベンジル） 一 6— （1—ブタンスルホ 二ルカルバモイル） 一 2—メ 卜キシメチルペンズイミダゾ一ル （ 278) の合成 >
実施例 1 55の方法に従い、 1一 （4一べンジルォキシベンジル） 一6—力ルポ キシー 2—メ トキシメチルベンズイミダゾール （0.400g) 、 N, N，一カルボニルジ イミダゾ一ル （0.322g) 、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.272g) 、 ジァザビシク ロウンデセン （0.302g) から 1— (4一べンジルォキシベンジル） 一 6— （1—ブ夕 ンスルホニルカルバモイル） 一 2—メ トキシメチルベンズィミダゾ一ル （278 ) (0.321g) を得た。
[化合物 ( 278) の物性]
lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.86(3H， t, J=7.4Hz), 1.37-1.44(2H, m)，l.65-1.71(2 H， i), 3.32(3H, s)， 3.52(2H, t， J=7.6Hz)， 4.7K2H, s)， 5.05(2H, s)， 5.51 (2H, s), 6.98(2H, d， J=8.7Hz), 7.15(2H， d， J=8.3Hz), 7.31(1H， t, J=7.2Hz ), 7.37(2H， t， J=7.2Hz), 7.41(2H， d， J=7.1Hz), 7.74(1H, d, J=8.5Hz), 7.8 2(1H, dd, J=1.5 及び 8.5Hz), 8.2K1H, s), 11.98(1H, s)。
IR( Br) ： 1685cm— '。
BP ： 72.0-74.0°Co く実施例 21 7 ; 1— (2, 4ージクロ口ベンジル） ー6—エトキシカルボ二ルー 2—メ トキシメチルペンズィミダゾール （279) の合成〉
製造例 14の方法に従い、 3—メ トキシァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェ チル （2.00g) と塩化 2， 4ージクロ口べンジル （2.08g) から 3— [N— （2， 4ージ クロ口ベンジル） メ トキシァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルの粗精 製物を得た。 続いて実施例 24の方法に従い、 1一 （2， 4ージクロ口ペンジル） 一 6—ェトキシカルボ二ルー 2—メ トキシメチルベンズィミダゾール （279) の 粗精製物 （3.15g) を得た。
<実施例 2 18 ； 6—カルボキシー 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メ ト キシメチルベンズイミダゾ一ル （280) の合成 >
実施例 53の方法で 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 6—エトキシカルボニル 一 2—メ トキシメチルペンズイミダゾ一ルの粗精製物 （3.15g) から 6—カルボキ シー 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メ トキシメチルペンズイミダゾ一ル （ 280) (1.46g) を得た。
[化合物 （280) の物性]
'Η-醒《議 -d6， δ ) ： 3.23(3H， s)， 4.70(2H, s), 5.68(2H, s)， 6.54(1H, d， J=8.5Hz), 7.3K1H, dd, J=2.2 及び 8.5Hz)， 7.73(1H, d， J=2.1Hz), 7.76(1H , d, J=8.5Hz), 7.86(1H， dd, J=1.5 及び 8.5Hz), 8.00(1H, d, J=l.lHz), 12. 85(1H， s)。
<実施例 2 19 ; 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2, 4—ジ クロ口ベンジル） 一 2—メ トキシメチルベンズィミダゾール （281) の合成〉 実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メトキシメチルベンズイミダゾール （0.400g)、 N, N，一カルボニルジイミダ ゾ一ル （0.355g)、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.300g) 、 ジァザビシクロウン デセン （0.333g) から 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） ー1一 （2， 4— ジクロロベンジル） 一 2—メ トキシメチルペンズイミダゾール （ 28 1 ) (0.430 g) を得た。
[化合物 （28 1 ) の物性]
lH-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.85(3H， t, J=7.3Hz), 1.37-1.42(2H, ID), 1.63-1.69( 2H， m), 3.2K3H, s), 3.51(2H, t， J=7.6Hz), 4.68(2H, s), 5.65(2H, s)， 6.4 6(1H, d， J=8.5Hz), 7.3K1H, dd, J=2.0及び 8.4Hz), 7.75(1H, d， J=2.1Hz), 7.80(1H, d, J=8.5Hz), 7.86UH, dd, J=1.7及び 8.6Hz), 8.14(1H, d, J=1.2 Hz), 12.00UH, s)。
IR( Br) ： 1694cm- 1 0
mp ： 168.5-170.5'Co
く実施例 220 ； 1- (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— （1—プロパン スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール （282) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メ チルペンズイミダゾ一ル （0.400g) 、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （0.431 g) 、 1一プロパンスルホンアミ ド （0.328g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.40 4g) から 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— (1—プロパンスルホニル 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （ 282) (0.459g) を得た。
[化合物 （282) の物性]
'H-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 0.98(3H, t, J=7.4Hz), 1.67-1.75(2H, m), 2.50(3H, s )， 3.49(2H, t， J=7.7Hz), 5.61(2H, s)， 6.45(1H, d， J=7.0Hz), 7.24{1H, dt, J=0.8 及び 7.8Hz), 7.35(1H, dt, J=1.4及び 7.4Hz)， 7.63(1H, dd, J=0.9 及び 7.9Hz), 7.69(1H, d， J=8.5Hz), 7.8H1H, dd, J=1.6 及び 8.5Hz), 8.12( 1H， d， J=1.6Hz), 11.90(1H, s)。
IR( Br) ： 1676cnr'。
mp ： 217.5-218.5'Co
く実施例 22 1 ； 6—ェ夕ンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2—クロ口べンジ ル） 一 2—メチルベンズィミダゾール （ 283) の合成〉 実施例 9 8の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メ チルペンズイミダゾール （0.400g) 、 N， N'—カルボニルジイミダゾ一ル （0.431 g) 、 エタンスルホンアミ ド （0.290g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.404g) から 6—ェ夕ンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル ベンズイミダゾール （ 283 ) (0.459g) を得た。
[化合物 （28 3) の物性]
,Η-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 1.23(3H, t, J=7.3Hz)， 2.50(3H, s)， 3.50(2H, q, J=7 .3Hz), 5.6K2H, s)， 6.45(1H, d， J=6.7Hz), 7.24(1H, dt， J=0.9.及び 7.5Hz) , 7.35(1H, dt， J=1.4 及び 7.5Hz), 7.58{1H, dd, J=1.0 及び 8.0Hz), 7.69(1 H， d, J=8.5Hz)， 7.8K1H, dd, J=1.6 及び 8.4Hz), 8.13(1H, d， J=1.5Hz)， 11 .86(1H， s)。
IR( Br) ： 1673cm— '。
mp ： 256.5—258.5。C。
<実施例 22 2 ; 6— （プロパンスルタム一 1ーィルカルボニル） 一 1一 （2—ク ロロベンジル） 一 2—メチルベンズィミダゾール （2 84) の合成 >
実施例 9 8の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メ チルペンズイミダゾ一ル （0.400g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.431 g) 、 1一 （3—クロロブ口パン） スルホンアミ ド （0.420g) 、 ジァザビシクロウ ンデセン （0.404g) から 6— （プロパンスルタム一 1ーィルカルボニル） 一 1一 （2 一クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 2 84) (0.323g) を得 た。
[化合物 （284) の物性]
'Η-腿 (MS0-d6， δ ) ： 2.27-2.33(2H， m), 2.52(3H， s)， 3.52(2H， t， J=7.0Hz )， 3.87(2H, t， J=6.6Hz), 5.59(2H， s)， 6.57(1H， d, J=7.7Hz), 7.23(1H, t, J=7.6Hz), 7.34UH, t, J=6.4Hz), 7.53-7.58(2H, ), 7.67(1H, d， J=8.4Hz), 7.79(1H， d， J=l.lHz)o IR(KBr) ： 1648cm" Ό
mp ： 165.5-166.6°C 。
<実施例 223 ； 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4 一ィルメチル） 一 2—シクロプロビルべンズイミダゾ一ルカリウム塩 （ 285) の合成 >
実施例 1 70の方法に従い、 N— ^ ^ンゼンスルホニルー 4—アミノー 3— (ビフ ェニルー 4一ィルメチルァミノ） ベンズアミ ド （0.400g) と塩化シクロプロパン カルボニル （O.lOlg) から N—ベンゼンスルホ二ルー 3— （ビフエ二ルー 4ーィル メチルァミノ） 一 4ーシクロプロパンカルボニルァミノべンズアミドを絰由して 、 6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） ー2 ーシクロブ口ビルべンズイミダゾールカリウム塩 （285 ) (0.196g) を得た。
[化合物 （ 285) の物性]
'H- MR(DMS0-d6, ά ):1.00-1.15(4Η, π)， 2.23-2.31(1Η, m), 5.66(2Η, s)， 7.2 1(2Η, m， J=9.1Hz), 7.32-7.45(7H, m), 7.59-7.63(4H, m), 7.78- 7·83(3Η， m),
7.97(1H, s) c
IR(Nujol) ：
Figure imgf000218_0001
Mass(FAB) ： m/e 546(M+1)。
mp ： 220.8— 224.8°C。
<実施例224 ； 1- (2—クロ口ペンジル） 一2—メチルー 6— （1—ペンタン スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール （ 286) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） —2—メ チルベンズイミダゾール （0.400g) 、 N, N，一カルボニルジイミダゾール （0.431 g) 、 1一ペン夕ンスルホンアミ ド （0.402g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.40 4g) から 1一 （2—クロ口ペンジル） 一 2—メチルー 6— （1一ペン夕ンスルホニル 力ルバモイル） ペンズイミダゾール （ 286) (0.491g) を得た。
[化合物 （286) の物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.8K3H, t, J=7.2Hz), 1.23-1.28(2H, m), 1.32-1.37 ( 2H， m), 1.65-1.69(2H, m), 3.50(2H， t, J=7.8Hz), 5.61(2H, s), 6.45(1H, d, J=7.5Hz), 7，24(1H， t, J=7.6Hz), 7.35(1H, t, J=7.5Hz), 7.57(1H, d， J=7.9 Hz), 7.69(1H, d, J=8.5Hz), 7.8K1H, dd， J=1.7及び 8.4Hz), 8.12(1H, d， J =1.2Hz), 12.25(1H, s)c
寒 Br) ： 1684crO
mp ： 173.3— 179.8。C。
<実施例 225 ; 1— （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル—6— [. (3—メチル ブタン） スルホ二ルカルバモイル] ベンズイミダゾール （287) の合成 > 実施例 98の方法に従い、 6-カルボキシ -1-(2-クロ口ペンジル） -2-メチルベン ズイミダ —ル（0.300g)、 N， N，-カルボニルジイミダゾール（0.323g)、 1一 (3- メチル） ブタンスルホンアミ ド（0.302g)、 ジァザビシクロウンデセン（0.303g)か ら 1一 (2—クロ口ペンジル） 一 2—メチルー 6— [ (3—メチルブタン） スルホ二 ルカルバモイル] ベンズィミグゾール （ 287 ) (0.284g)を得た。
[化合物 （287) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.84(6H， d， J=6.5Hz), 1.52-1.59(2H, m), 1.61-1.7 0(1H, m), 3.44(2H, t， J=7.9Hz), 5.60(2H, s), 6.45(1H, d， J=7.8Hz), 7.24( 1H， t, J=7.6Hz), 7.35(1H， t， J=7.4Hz), 7.57(1H, d, J=7.9Hz), 7.66(1H, d， J=8.5Hz), 7.8K1H, dd， J=1.6 及び 8.6Hz), 8.09(1H， s), 11.87(1H， s)。
IR( Br) ： 1682cm— ' o
up ： 201.0-204. leCo
く実施例 226 ； 1— （2—クロ口ペンジル） 一 6— （1一へキサンスルホ二ルカ ルパモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （288) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6-カルボキシ -1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチルベン ズイミダゾール（0.300g)、 N, N，-カルボニルジイミダゾ一ル（0.323g)、 1一へキ サンスルホンアミ ド（0.335g)、 ジァザビシクロウンデセン（0.303g)から 1一 （2— クロ口ベンジル） 一 6— （1一へキサンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルベ ンズイミダゾ一ル （ 288) (0.379g)を得た。
[化合物 （ 288) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.8Κ3Η, t， J=7.0Hz), 1.18-1.28(4H， m), 1.32-1.4K 2H， m), 1.63-1.71(2H, m), 2.53(3H, s), 3.50(2H, t, J=7.7Hz), 5.64(2H, s) , 6.5K1H, d, J=7.7Hz), 7.25(1H， dt， J=1.2 及び 7.8Hz), 7.36(1H, dt， J=l .4 及び 7.7Hz), 7.58(1H, dd, J=1.0 及び 8.0Hz), 7.72(1H， d， J=8.5Hz), 7. 84(1H, dd, J=1.6 及び 8,5Hz), 8.15(1H, d, J=1.3Hz), 11.87(1H, s)。
IR(KBr) ： 1682cm- 1 0
op ： 141.2-143.5。C。
<実施例 227 ; 6— t一ブトキシカルボニルアミノー 1一 （2—クロ口べンジル ) 一 2—メチルベンズイミダゾール （289) の合成 >
実施例 18の方法に従い、 6—力ルポキシー 1— (2—クロ口ベンジル） —2—メ チルベンズイミダゾール （l.Olg) 、 ジフエニルフォスフォリルアジド （1ml)、 ジイソプロビルェチルァミン （lul) 及び t一ブチルアルコール （25ml) から 6— t 一ブトキシカルボニルアミノー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズィ ミダゾール （289 ) (0.760g) を得た。
[化合物 （289) の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 1.49(9H， s)， 2.47(3H， s)， 5.37(2H, s), 6.41(1H， d, J=7.5Hz), 6.55(1H, br s)， 6.93(1H， dd, J=1.9 及び 8.6Hz)， 7.08(1H, t, J =7.5Hz), 7.22UH, t), 7.44(1H, d, J=8.0Hz), 7.62(2H, d, J=8.6Hz)。
<実施例228 ; 6—アミノー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズィ ミダゾール （290) の合成 >
実施例 22の方法に従い、 6— t一ブトキシカルボニルアミノー 1一 （2—クロ口 ペンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （0.760g) から 6—アミノー 1一 （2— クロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 290) (0.420g) を得た [化合物 （ 29 0) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.37(3H, s)， 4.83(2H， br s)， 5.32(2H, s)， 6.33(1H, d， J=1.9Hz)， 6.42(1H, d， J=7.7Hz)， 6.46(1H, dd， J=1.9 及び 8.5Hz)， 7.19 -7.24(2H, m), 7.31(1H, t), 7.53(1H, d, J=7.9Hz)。
く実施例 22 9 ； 6- (1一ブタンスルホニルァミノ） 一 1一 （2—クロ口ペンジ ル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （29 1 ) の合成〉
実施例 2 0の方法に従い、 6—アミノー 1一 （2—クロ口ベンジル） ー2—メチル ベンズイミダゾール （0.300g) 、 塩化 1一ブタンスルホニル （0.216g) 、 卜リエ チルァミン （0.130g) から 6— （1一ブタンスルホニルァミノ） 一 1一 （2—クロ口 ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 29 1 ) (0.230g) を得た。
[化合物 （29 1 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, 6 ) ： 0.74(3H, m), 1.23(2H, m), 1.55(2H, m), 2.50(3H, s) ， 2.89(2H, n), 5.47(2H, s)， 6.58(1H, d， J=7.4Hz) 7.02(1H, d, J=8.5Hz), 7.10UH, s), 7.23(1H, t), 7.33(1H， t), 7.52(2H, m), 9.55(1H, s)。
IR(KBr) ： 1629cm―'。
up ： 149.5— 151.0。C。
<製造例 4 6 ； 2- [N- (2, 4—ジクロ口ペンジル） ァセチルァミノ] 一 3— 二ト口安息香酸メチルの製造 >
製造例 1 4の方法に従い、 2—ァセチルアミノー 3—二卜口安息香酸メチル （1. 00g) と塩化 2, 4—ジクロ口べンジル （0.985g) から 2— [N— （2， 4ージクロ口 ペンジル） ァセチルァミノ] 一 3—二卜口安息香酸メチル （0.250g) を得た。
[化合物の物性]
'H-腿 (CDC13， δ ) ： 1.99《3H， s), 3.7K3H, s)， 4.85(1H, d， J=4.5Hz), 4.98 (1H, ά, J=4.5Hz), 7.17-7.22(2H, m), 7.46(1H, d, J=7.9Hz)， 7.63(1H, t, J= 7.9Hz), 7.98UH, d， J=8.0Hz), 8.09(1H, d， J=7.9Hz)。 <実施例 23 0 ； 1- (2， 4—ジクロロベンジル） 一 7—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 29 2) の合成〉
実施例 24の方法に従い、 2— [N— （2， 4-ジクロロベンジル） ァセチルアミ ノ] 一 3—二トロ安息香酸メチル （6.50g) から 1一 （2， 4ージクロ口ペンジル） 一 7—エトキシカルポ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （ 292) (5.15g) を得た。
[化合物 （ 2 9 2) の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 2.53(3H, s)， 3.70(3H, s), 5.72(2H, s)， 6.26(1H, d， J =8.4Hz), 7.04(1H, dd, J=2.0及び 8.4Hz), 7.28(1H, t, J=7.9Hz)， 7.45(1H, d， J=2.0Hz), 7.75UH, d, J=7.8Hz), 7.93(1H， d， J=7.9Hz)。
く実施例 23 1 ; 7—カルボキシ -1一 （2， 4-ジクロロベンジル） 一2—メチ ルベンズィミグゾール （ 29 3) の合成 >
実施例 5 3の方法に従い、 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 7—エトキシカル ボニルー 2—メチルベンズイミダゾール （2.00g) から 7—カルボキシー 1一 （2， 4 —ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （2 93 ) (1.76g) を得 た。
[化合物 （29 3) の物性]
'Η-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 2.49(3H, s)， 5.81(2H， s)， 6.09(1H, d, J=8.4Hz), 7. 21-7.28(2H, m), 7.62(1H, d， J=7.8Hz), 7.67(1H, d， J=2.2Hz), 7.83(1H, d， J=8.0Hz), 13.04(1H, br s)。
く実施例 23 2 ； 7- (1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2， 4ージ クロ口ベンジル） —2—メチルペンズイミダゾ一ル （29 4) の合成〉
実施例 98の方法に従い、 7—カルボキシ -1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （0.463g) 、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （ 0.448g) 、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.379g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0 .421g) から 7— (1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2， 4—ジクロロべ ンジル） 一2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 294 ) (0.325g) を得た。
[化合物 （294) の物性]
'H-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 0.84(3H, t， J=7.3Hz), 1·33(2Η， m), 1.44(2H, m), 2. 53(3H, s), 3.16(2H, m), 5.64(2H, s), 6.03(1H, d， J=8.4Hz), 7.25(1H, dd, J=2.1 及び 8.4Hz), 7.30UH, t, J=7.8Hz), 7.4 (1H, d， J=7.4Hz), 7.68(1H, d, J=2.1Hz), 7.87{ 1H, d, J=7.8Hz)， 12.18(1H, br s)。
IR(KBr) ： 1690cm- '。
mp ： 98.5-102.0°Co
<実施例 233 ; 1— (2—クロ口ベンジル） 一 2—メチル一6— [1一 [3- (ト リメチルシリル） プロパン] スルホ二ルカルバモイル] ベンズイミダゾ一ル （2 95 ) の合成 >
実施例 149の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一2— メチルペンズイミダゾ一ル （0.400g)、 N， N，一カルボニルジイミダゾール （0.4 31g)、 1一 [3— (トリメチルシリル） プロパン] スルホンアミ ド （0.520g)、 ジァザビシクロウンデセン （0.404g) から 1一 （2—クロ口ペンジル） 一 2—メチ ルー 6— [1- [3- (トリメチルシリル） プロパン] スルホ二ルカルバモイル] ベンズィミダゾール （ 295) (0.604g) を得た。
[化合物 （295) の物性]
'Η-赚 (DMS0-d6， δ ) ： -0·06(9Η， s)， 0.61(2H, t, J=8.6Hz), 1.66-1.73(2H， m)， 2.50(3H, s)， 3.5K2H, t, J=7.7Hz), 5.61(2H, s)， 6.46(1H, d， J=7.8Hz) , 7.24(1H, t, J=7.6Hz), 7.35(1H， t, J=7.6Hz), 7.57(1H, dd, J=7.9及び 0. 9Hz), 7.70(1H, d, J=8.5Hz), 7.8K1H, dd, J=1.5 及び 8.5Hz)， 8.12(1H, d, J=1.4Hz), 11.98(1H, s)。
IR( Br) ： 1688cm- '„
BP ： 197.0-203.9°Co
<実施例234 ; 4—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （2 96 ) の合成 >
2—ァセチルアミノー 3—ニトロ安息香酸メチル （8.03g) 、 通元鉄 （18.8g)、 酢酸 （20ml) 、 エタノール （40ml) の混合物を 18時間加熱還流した。 溶媒を濃縮 した後、 残渣にクロ口ホルムと 10¾塩酸を加え、 抽出した。 水層に飽和炭酸水素 ナトリウム水溶液を加え、 塩基性にした後、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口ホル ムを減圧留去することにより、 4一エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズィミダ ゾ一ル （296) (1.61g) を得た。
[化合物 （ 296 ) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.43(3H, t), 2.66(3H， s), 4·45(2Η， q)， 7.24-7.28{1Η, m)， 7.84-7.89(2H, n)， 10.26(1H, br s)。
く実施例 235 ; 1— （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一4一エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズィミダゾール （ 297) の合成 >
4—エトキシカルボニル— 2—メチルベンズイミダゾ一ル （1.61g) 、 塩化 2， 4 ージクロ口ペンジル （3.08g) 、 ヨウ化カリウム （1.51g) 、 炭酸カリウム （1.05 g)、 N, N—ジメチルホルムアミ ド （4ml) の混合物を 80。Cで 16時間攬拌した。 ク ロロホルムと水を加え、 抽出した。 クロ口ホルム層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン/酢酸ェチル -2/8 ) で精製することにより、 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一 4一エトキシカルボ 二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （ 297 ) (0.730g) を得た。
[化合物 （297) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.47(3H, t, J=7.1Hz), 2.63(3H, s)， 4.52(2H， q, J=7.1 Hz), 5.39(2H, s), 6.30(1H, d, J=8.4Hz), 7.06(1H, dd, J=2.1 及び 8.4Hz), 7.25(1H, t， J-7.9Hz)， 7.32(1H, dd, J=1.0 及び 7.9Hz), 7.48(1H, d, J=2.0H z), 7.93(1H, dd, J=1.0 及び 7.7Hz)。
く実施例 236 ; 4—カルボキシー 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチ ルペンズィミダゾール （298) の合成 > 実施例 53の方法に従い、 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 4一エトキシカル ボニルー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.730g) から 4一カルボキシー 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 29 8 ) (0.575g) を 得た。
[化合物 （ 29 8) の物性]
'Η-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 2.65(3H， s)， 5.67(2H, s), 6.73(1H, d， J=8.3Hz), 7. 33(1H, dd, J=2.2及び 8.4Hz), 7.39(1H， t， J=7.9Hz), 7.74(1H, d， J=2.2Hz) , 7.76(1H， d， J=8.2Hz), 7.85(1H, d, J=7.5Hz)。
<実施例 23 7 ; 4— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） —1— (2， 4ージ クロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （29 9) の合成 >
実施例 9 8の方法に従い、 4一カルボキシ—1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （0.350g) 、 N， N'—カルボニルジイミダゾ一ル （ 0.339g) 、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.287g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0 .318g) から 4一 （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2， 4—ジクロロべ ンジル） —2—メチルベンズイミダゾール （ 29 9 ) (0.275g) を得た。
[化合物 （29 9) の物性]
'Η-腿 (DMS0-d6, δ ) ： 0·86(3Η， t, J=7.3Hz), 1·42(2Η， m), 1.73(2H, m), 2. 61(3H, s)， 3.6K2H, m), 5.65(2H， s)， 6.67(1H, d， J二 8.4Hz)， 7.32(1H, dd, J=2.1 及び 8.4Hz), 7.39(1H, t, J=7.9Hz), 7.73(1H, d， J=2.1Hz), 7.78(1H, d， J=8.0Hz), 7.91(1H, d, J=7.7Hz), 12.66(1H, br s)。
IR(KBr) ： 1699cm- 'ο
mp ： 180.7-183.6°Co
<実施例 238 ; 1— (4—べンジルォキシベンジル） 一 6—エトキシカルポ二 ルー 2—メチルペンズイミダゾール （300) の合成 >
製造例 1 4の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4一二卜口安息香酸ェチル （2. OOg) と塩化 4一ペンジルォキシベンジル （3.69g) から 3— [N— （4一ペンジルォ キシベンジル） ァセチルァミノ] —4一二トロ安息香酸ェチルの粗精製物を得た 。 続いて実施例 24の方法で 1— (4一べンジルォキシベンジル） 一 6—エトキシ カルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （300) の粗精製物 （4.09g) を得 た。
く実施例 239 ； 1— （4一べンジルォキシベンジル） 一6—カルボキシー2—メ チルペンズィミダゾール （30 1) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 1一 （4一べンジルォキシベンジル） ー6—エトキシ カルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （4.09g) から 1一 （4—ベンジルォキ シベンジル） 一6—力ルポキシー 2—メチルペンズイミダゾール （30 1 ) (1.13 g) を得た。
[化合物 （301)の物性]
'Η-赚 (画- d6， δ ) ： 2.57(3H, s)， 5.05(2H, s)， 5.48(2H, s)， 6.97(2H, d， J=8.6Hz), 7.08(2H, d, J=8.5Hz)， 7.28-7.43(5H, m), 7.60(1H, d, J=8.3Hz), 7.78(1H， d， J=7.5Hz), 8.07(1H， s), 12.72(1H, s)。
く実施例 240 ； 1— （4—ベンジルォキシベンジル） 一 6— （1一ブタンスルホ 二ルカルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （302) の合成〉
実施例 149の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （4一べンジルォキシベンジ ル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （0.300g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾ ール （0.242g) 、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.204g) 、 ジァザビシクロウンデ セン （0.227g) から 1一 （4一べンジルォキシベンジル） 一6— (1—ブタンスルホ 二ルカルバモイル） —2—メチルベンズイミダゾール （ 302) (0.206g) を得 た。
[化合物 （302) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.87(3H， t, J=7.3Hz), 1.38-1.43(2H， m), 1.64-1.71( 2H, m), 2.54(3H, s), 3.49(2H, t, J=6.8Hz), 5.05(2H, s), 5.45(2H， s), 6.9 8(2H, d, J=8.7Hz), 7.10(2H, d, J=8.7Hz)， 7.3K1H, t, J=7.2Hz), 7.37(2H, ((m'L= 'p ( )ZQ'L '(p ' M'i '(ZHTム =f '； 'HI) 'ム ^WL-Z^
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8S8C0/96dT/ Dd t££PVL6 O <実施例 243 ;6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一1— [ (2'—シ ァノビフエ二ルー 4一ィル） メチル] 一 2—メチルベンズイミダゾール （305) の合成 >
実施例 1 55の方法に従い、 6—カルボキシー 1— [ (2'—ビフエ二ルー 4ーィ ル） メチル] 一 2—メチルベンズイミダゾール （0.187g)、 N， N，一カルボニルジ ィミダゾール （0.160g)、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.135g) 、 ジァザビシク ロウンデセン （0.150g) から 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 [
(2，ーシァノビフエ二ルー 4一ィル） メチル] ー2—メチルベンズイミダゾール （ 305) (0.155g) をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： クロロ ホルム/メ夕ノ一ル =20/1) で精製することにより得た。
[化合物 （305) の物性]
'H-NMR{DMS0-d6, δ ) ： 0.83(3H， t, J=7.4Hz)， 1.34(2H, m), 1.60(2H, m)，2. 56 (3H, s)， 3.27(2H, m), 5.62(2H， s), 7.23(2H， d， J=8.2Hz), 7.53-7.57( 4H， m), 7.60(1H, d, J=7.8Hz), 7.75(1H, dt, J=1.0 及び 7.8Hz), 7.83(1H ， dd， J=1.5 及び 8.4Hz), 7.92(1H， d), 8.13(1H， s)， 11.92(1H， br s)。
IR( Br) ： 2223cm一1。
mp ： 115-118eCo
<製造例 47 ； 2—フルオロー 4，ーメチルビフエニルの製造 >
窒素雰囲気下で一 78eCに冷却したテトラヒドロフラン （30mi) に、 1.6M—n— ブチルリチウムへキサン溶液 （30nl) 、 続いて 4一ブロモトルエン （8.33g) のテ トラヒドロフラン （30ml) 溶液を加えた後、 — 78。Cで 1時間撹拌した。 減圧下で 加熱溶融して脱水した塩化亜鉛 （6.64g) のテトラヒドロフラン （30B1) 溶液を 一 78°Cで加え、 室温で 1時間撹拌した。 この溶液を、 2—フルォロイォドベンゼン (7.22g) 及びテトラキス （トリフ ニルフォスフィン） パラジウム （0) (0.52 g) のテトラヒドロフラン （30ml) 溶液に室温で加え、 一昼夜撹拌した。 反応液 を酢酸ェチル （300ml) で希釈し、 10¾塩酸を加え抽出した。 有機層を飽和食塩水 洗、 乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン） で精製することにより、 油状の 2—フルオロー 4'ーメチルビフエニル
(6.05g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDC13, δ ) ： 2.39(3H， s)， 7.10-7.30(5H, m), 7.39-7.49(3H， m)0 く製造例 48 ； 2—フルオロー 4，一プロモメチルビフエニルの製造 >
2—フルオロー 4，ーメチルビフエニル （8.70g)、 N—ブロモスクシンイミ ド （8 .32g)、 2, 2'—ァゾビスイソプチロニトリル （0.10g) 、 四塩化炭素 （150nl) の混合物を 5時間、 加熱環流した。 反応液 ¾水洗し、 有機層を濃縮して得られた 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン/酢酸ェチル = 9/1) で精製することにより、 2—フルオロー 4，一プロモメチルビフエ二ルの粗 精製物を得た。 さらにへキサンで結晶化させることにより 2—フルオロー 4'—ブ 口モメチルビフエニル （4.93g) を得た。
[化合物の物性]
'H-腿 (CDC13， δ ) ： 4.55(2H, s), 7.13-7.23(2H, m)， 7.33(1H, m)， 7.43(1H, m), 7.47(2H, d, J=8.1Hz), 7.54(2H, d， J=8.1Hz)。
<製造例 49 ； 3— [N- [ (2，一フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] ァ セチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルの製造 >
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸ェチル （1. 54g) と 2—フルオロー 4，一プロモメチルビフエニル （2,26g) から 3— [N- [ (2 ，一フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息 香酸ェチル (1.90g) を得た。
[化合物の物性]
^-NMRiCDC , δ ) ： 1.33(3H, t， J=7.1Hz), 1.92(3H， s)， 4.36(2H, m)， 4.44 (1H, d, J=4.4Hz), 5.32(1H, d， J=4.4Hz), 7.13(1H， m)， 7.18-7.22(3H, m)， 7 .3K1H, D), 7.40UH, dt, J=1.6 及び 7.7Hz), 7.44(2H, d), 7.67(1H, d， J=l .6Hz), 7.94(1H， d, J=8.4Hz)， 8.15(1H, dd, J=1.8及び 8.4Hz)。
く実施例 244 ； 6—エトキシカルボ二ルー 1— [ (2，一フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] 一 2—メチルペンズイミダゾール （306) の合成〉
実施例 24の方法に従い、 3— [N— [ (2，一フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] ァセチルァミノ] ー4一二トロ安息香酸ェチル U.90g) から 6—ェトキ シカルボ二ルー 1一 [ (2'—フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] —2—メチ ルペンズィミダゾ一ル （ 30 6 ) (1.53g) を得た。
[化合物 （30 6) の物性]
'Η-醒 (CDC13, δ ) ： 1.40(3H， t, J=7.1Hz), 2·62(3Η， s), 4.38(2Η， q, J=7.1 Hz), 5.43(2H, s), 7.10-7.17(3H, m)， 7.19(1H, dt, J=1.0 及び 7.5Hz), 7.31 (1H， m)， 7.38UH, dt, J=1.8及び 7.8Hz), 7.50(2H, dd), 7.74(1H, d， J=8.5 Hz), 8.00UH, dd, J=1. 及び 8.4Hz), 8.06(1H, s)。
く実施例 24 5 ； 6—カルボキシー 1一 [ (2，一フルォロビフエ二ルー 4ーィル ) メチル] —2—メチルベンズィミダゾール （3 0 7 ) の合成 >
実施例 5 3の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 1一 [ (2'—フルォロビフ ェニル一4一ィル） メチル] 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （1.50g) から 6—力 ルポキシー 1一 [ (2，一フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] —2—メチルベ ンズイミダゾ一ル （ 3 0 7) (1.24g) を得た。
[化合物 （30 7 ) の物性]
'H-舰 (DMS0-d6， 6 ) ： 2.59(3H, s)， 5.63(2H, s), 7.19(2H, d, J=8.1Hz), 7. 24-7.31 (2H, m), 7.39(1H, m), 7.46-7.53(3H, m), 7.62(1H, d， J=8.4Hz), 7.8 0(1H， dd, J=1.3 及び 8.4Hz), 8.10(1H, s)。
く実施例 24 6 ; 6— （1—ェ夕ンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 [ (2，ーフ ルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] 一 2—メチルペンズイミダゾール （308 の合成 >
実施例 9 8の方法に従い、 6—カルボキシ -1一 [ (2，—フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] 一 2—メチルペンズイミダゾール （0.455g)、 N， N，一カルボ ニルジイミダゾール （0.409g)、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.346g) 、 ジァザ ビシクロウンデセン （0.384g) から 6— （1一エタンスルホニルカルバモイル） 一 1一 [ (2'—フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] 一 2—メチルペンズイミダ ゾール （ 308) (0.340g) を得た。
[化合物 （308) の物性]
'Η-赚 (画- d6， δ ) ： 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.39(1H, m), 1.67(1H, m), 2. 57(3H, s)， 3.5K1H, t)， 5.60(2H， s), 7.2K2H, d， J=8.0Hz)， 7.24-7.30(2H, m), 7.39(1H， m), 7.48(1H, t), 7.52(2H， d, J=8.0Hz), 7.66UH, d, J=8.5Hz )， 7.80UH, d， J=8.5Hz)， 8.25(1H， s), 11.93(1H, br s)。
<製造例 50 ； 3—フルオロー 4ーメチルビフエニルの製造 >
窒素雰囲気下で一 78°Cに冷却したテトラヒドロフラン （30ml) に、 1.6M—n- ブチルリチウムへキサン溶液 （30ml) 続いて 4—ブロモー 2—フルォロトルエン （ 9.21g) のテトラヒ ドロフラン （30ml) 溶液を加えた後、 一 78°Cで 1時間撹拌した 。 減圧下で加熱溶融して脱水した塩化亜鉛 （6.64g) のテトラヒドロフラン （30m 1) 溶液を一 78。Cで加え、 室温で 1時間撹拌した。 この溶液を、 ョードベンゼン （ 6.63g) 及びテトラキス （トリフエニルフォスフィン） パラジウム （0) (0.52g ) のテトラヒドロフラン （30B1) 溶液に室温で加え、 一昼夜撹拌した。 反応液を 酢酸ェチル （300ml) で希釈し、 10¾塩酸を加え抽出した。 有機層を飽和食塩水洗 、 乾燥後、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン） で精製することにより、 油状の 3—フルオロー 4ーメチルビフエニル （ 6.00g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMRiCDC , δ ) ： 2.3Κ3Η, d, J=1.8Hz), 7.20-7·28(3Η， m), 7.34(1Η, m), 7.43(2Η, t), 7.55(2Η, d)。
<製造例 5 1 ； 4—プロモメチルー 3—フルォロビフエニルの製造 > 3—フルオロー 4ーメチルビフエニル （6.00g) 、 N—ブロモスクシンィミ ド （5. 73g) 、 2, 2'—ァゾビスイソプチロニトリル （0.075g) 及び四塩化炭素 （120ml ) の混合物を 5時間、 加熱環流した。 反応液を水洗し、 有機層を濃縮して得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン/酢酸ェチ ル =9/1) で精製することにより、 油状の 4一ブロモメチル—3—フルォロビフエ ニル (8.30g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(CDCh, δ ) ： 4.57(2H, s)， 7.30(1H, d, J=11.0Hz)， 7.34-7.40(2H, m) , 7.45(3H, m), 7.56(2H, d)。
<製造例 52 ; 3— [N— [ (3—フルォロビフエニル一 4一ィル） メチル] ァセ チルァミノ] —4一二卜口安息香酸ェチルの製造 >
製造例 14の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4—ニトロ安息香酸ェチル （1. 54g) と 3—フルオロー 4ーブロモメチルビフエニル （2.26g) から 3— [N— [ (3 一フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香 酸ェチルの粗精製物を 2.68g得た。
<実施例 247 ； 6—エトキシカルボ二ルー 1一 [ (3—フルォロビフエ二ルー 4 一ィル） メチル] 一 2—メチルベンズイミダゾール （309) の合成〉
実施例 24の方法に従い、 3— [N— [ (3—フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メ チル] ァセチルァミノ] 一 4一二トロ安息香酸ェチルの粗精製物 （2.68g) から 6 一エトキシカルボ二ルー 1一 [ (3—フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] 一 2 ーメチルペンズイミダゾール （ 309 ) (1.34g) を得た。
[化合物 （309) の物性]
'Η-醒 (CDC13， δ ) ： 1.40(3H, t， J=7.1Hz), 2.65(3H, s), 4.39(2H, q， J=7.1 Hz), 5.46(2H， s)， 6.79UH, t， J=8.0Hz), 7.25(1H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7 .41-7.47(2H, m), 7.50-7.54(2H， m), 7.74(1H, d， J=8.5Hz)， 7.99(1H， dd, J= 1.5 及び 8.4Hz)， 8.07( 1H, d, J=1.3Hz)。 く実施例 248 ; 6—カルボキシー 1一 [ (3-フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] 一 2—メチルベンズイミダゾール （3 10) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 1一 [ (3—フルォロビフ ェニルー 4一ィル） メチル] ー2—メチルペンズイミダゾ一ル （1.34g) から 6—力 ルポキシー 1一 [ (3—フルォロビフエ二ルー 4一ィル） メチル] ー2—メチルベン ズイミダゾール （3 10) (1.15g) を得た。
[化合物 （310) の物性]
'H-NMRiDMSO-dS, δ ) ： 2.59(3H, s)， 5.64(2H, s)， 7.03(1H, t， J=8.0Hz), 7. 37(1H, t, J=7.3Hz)， 7.42-7.48(3H, m), 7.56-7.68(4H, m), 7.79(1H， dd, J=l • 4 及び 8.4Hz), 8.1K1H, s), 12.7(1H, br s)。
<実施例249 ;6— （1一ブタンスルホ二ルカルパモイル） 一 1一 [ (3—フル ォロビフエ二ルー 4—ィル） メチル] 一 2—メチルペンズィミダゾール （31 1) の合成〉
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシ一 1一 [ (3—フルォロビフエ二ルー 4 —ィル） メチル] 一 2—メチルペンズイミダゾール （0.390g) 、 N, N'—カルボ二 ルジイミダゾ一ル （0.351g) 、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.297g) 、 ジァザビ シクロウンデセン （0.329g) から 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 一 [ (3—フルォロビフエ二ルー 4—ィル） メチル] 一 2—メチルペンズイミダゾ ール （3 1 1) (0.236g) を得た。
[化合物 （31 1) の物性]
'Η-腿 (DMS0-d6, δ ) ： 0·84(3Η， t), 1.38(2H， m), 1.65(2H, m)， 2.57(3H, s) ， 3.48(2H, m), 5.63(2H， s), 6.93(1H， t, J=8.1Hz), 7.37(1H， m), 7.42-7.47 (3H， m), 7.60(1H, dd, J=1.7及び 11.8Hz), 7.62-7.68(3H, m)， 7.80(1H， dd, J=1.5及び 8.4Hz), 8.2K1H, d, J=1.3Hz), 11.90(1H, br s)。
IR(Nujol) ： 1681cm— '。
up ： 227-230°Co く実施例 250 ； 1— （2—クロ口ベンジル） 一6— [ (2—メ トキシェタン） スルホ二ルカルパモイル] 一 2—メチルベンズィミダゾ一ル （3 12) の合成 > 実施例 98の方法に従い、 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6—カルボキ シー 2—ェチルベンズイミダゾール （0.300g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾー ル （0.272g)、 （2—エトキシェタン） スルホンアミ ド （0.258g) 、 ジァザビシ クロウンデセン （0.256g) から 1- (2—クロ口ベンジル） 一 6— [ (2—メ トキシ ェタン） スルホ二ルカルパモイル] 一 2—メチルベンズイミダソ'一ル （ 3 1 2) (0.149g) を得た。
[化合物 （312) の 性].
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.87(3H, t, J=6.9Hz), 1.30(3H， t, J=8.0Hz), 2.89(2 H， q, J=7.6Hz), 3.25-3.35(2H， o), 3.63-3.74(2H, m)， 5.59(2H, s)， 7.17(2H ， d, J=8.1Hz), 7.34{1H, t, J=7.0Hz), 7.44(2H, t, J=7.6Hz), 7.58-7.68(5H, m), 7.82(1H, d, J=8.4Hz), 8.23(1H, s)， 11.88(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1681cm— '。
mp ： 78-81°C。
く実施例 25 1 ； 1— （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— （1一ペン タンスルホ二ルカルバモイル） ベンズィミダゾール （3 13) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2, 4-ジクロロベンジル） - 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.300g)、 N, N，一カルボニルジイミダゾール （ 0.323g)、 1一ペン夕ンスルホンアミ ド （0.301g) 、 ジァザビシクロウンデセン (0.303g) から 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） ー2—メチルー 6— （1一ペンタン スルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール （3 1 3) (0.196g) を得た。
[化合物 （31 3) の物性]
'H-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 0.8Κ3Η, t, J=7.3Hz), 1.22-1.30(2H, m), 1.32-1.39( 2H, m), 1.64-1.7K2H, m), 2.50(3H, s)， 3.50(2H， t, J=7.8Hz), 5.59(2H， s) , 6.45UH, d, J=8.4Hz)3 7.33(1H, dd， J=2.2 及び 8.5Hz), 7.69(1H, d， J=8. 5Hz), 7.76(1H， d， J=2.1Hz)， 7.80(1H， dd， J=1.6 及び 8.5Hz), 8.10(1H, s),
11.89(1H, s)0
IR(Nujol) ： 1682ci-'a
mp ： 213.2-214.6eC0
く実施例 252 ； 1- (ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2—ェチルー 6— [1一
[3— （メチルチオ） プロパン] スルホ二ルカルバモイル] ペンズイミダゾール
(3 14) の合成 >
実施例 9 8の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （ビフエ二ルー 4—ィルメチル ) 一 2—ェチルベンズイミダゾ一ル （0.300g)、 N， N'—カルボニルジイミダゾ一 ル （0.272g)、 1一 [ (3—メチルチオ） プロパン] スルホンアミ ド （0.285g)、 ジァザビシクロウンデセン （0.256g) から 1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 2—ェチルー 6— [1一 [3— （メチルチオ） プロパン] スルホ二ルカルバモイル] ベンズィミダゾール （3 14) (0.178g) を得た。
[化合物 （314) の物性]
'H-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 1.30{3H, t, J=7.5Hz), 1.91-1.99(2H, m)， 1.97(3H， s )， 2.58(2H， t, J=7.2Hz), 2.90(2H, q, J=7.6Hz), 3.55-3.61(2H, ), 5.60(2H ， s), 7.18(2H, d， J=8.2Hz), 7.35(1H， t, J=7.3Hz)， 7.44(2H, t， J=7.5Hz), 7.60-7.66(4H, m), 7.69(1H， d， J=8.5Hz), 7.82(1H, dd， J=1.8及び 8.5Hz), 8.24(1H， s)， 11.98(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1671cm- '。
ip ： 89.9-91.2°Co
<実施例 253 ； 1一 （4ービフエニルメチル） ー2—ェチルー 6— （1一ペン タンスルホ二ルカルパモイル） ベンズィミダゾール （3 15) の合成〉
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (4ービフエニルメチル） 一 2— ェチルベンズイミダゾ一ル （0.300g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （0.2 72g)、 1一ペンタンスルホンアミ ド （0.254g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0. 256g) から 1— (4ービフエニルメチル） ー2—ェチルー 6— （1一ペンタンスルホ 二ルカルバモイル） ベンズィミダゾール （ 3 15) (0.258g) を得た。
[化合物 （3 1 5) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.87(3H, t, J=7.2Hz), 1.22-1.39(4H， m)， 1.30(3H, t , J=7.5Hz), 1.66-1.73(2H, ), 2.90(2H, q, J=7.4Hz), 3.5K2H, t， J=7.7Hz) ， 5.60(2H, s)， 7.18(2H, d， J=8.2Hz), 7.34(1H, t， J=7.4Hz), 7.44{2H, t, J =7.6Hz), 7.60-7.67(4H, m)， 7.7K1H, d， J=8.4Hz), 7.8K1H, dd, J=1.6 及び
8.4Hz), 8.27(1H, d， J=l.lHz), 11.92(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1682cm- Ό
mp ： 175.3-178.4°Co
く実施例 254 ； 6- (1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2， 4一 ジクロロベンジル） 一 2—ェチルベンズイミダゾ一ル （3 16) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） - 2—ェチルベンズイミダゾ一ル （0.300g)、 N， N，一力ルポニルジイミダゾ一ル （ 0.258g)、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.217g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0 .262g) から 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 2—ェチルベンズィミダゾール （ 3 1 6 ) (0.253g) を得た。
[化合物 （3 16) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.85(3H， t， J=7.4Hz), 1.27(3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1 .43(2H, m), 1.63-1.70(2H, m)， 2.8K2H, q, J=7.4Hz), 3.51(2H, t, J=7.7Hz) , 5.59(2H, s), 6.4K1H, d， J=8.4Hz), 7.32(1H, dd, J=2.0 及び 8.4Hz)， 7.7 3(1H, d， J=8.4Hz), 7.76(1H, d， J=2.0Hz), 7.8K1H, dd, J=1.5 及び 8.5Hz), 8.12(1H, d, J=1.6Hz), 11.87(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1694cm- op ： 175.7-176.9°C
く実施例 255 ； 1— （4ービフエニルメチル） 一 2—ェチルー 6— [1- (3— メチル） ブタンスルホ二ルカルバモイル] ベンズイミダゾール （3 1 7) の合 成〉
実施例 98の方法に従い、 1一 （4-ビフエ二ルメチル） 一 6—力ルポキシ -2— ェチルペンズイミダゾ一ル （0.300g) 、 N, N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0.2 72g) 、 1- (3—メチル） ブタンスルホンアミ ド （0.254g) 、 ジァザビシクロウ ンデセン （0.256g) から 1— (4ービフエニルメチル） 一 2—ェチル一6— [1- (3 ーメチル） ブタンスルホ二ルカルバモイル] ベンズィミダゾール （3 17) (0. 273g) を得た。
[化合物 （3 1 7) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6， δ ) ： 0.85(6H, d, J=6.5Hz), 1.30(3H， t, J=7.4Hz), 1.55-1 •62(2H， m)， 1.63-1.70(1H, m), 2.90(2H， q, J=7.4Hz), 3.52(2H, t， J=7.9Hz) ， 5.6K2H, s)， 7.19(2H， d, J:8.3Hz)， 7.35(1H, t, J=7.4Hz), 7.44(2H, t, J =7.5Hz), 7.61-7.66(4H, m), 7.7K1H, d, J=8.5Hz), 7.81(1H， dd， J=1.6 及び 8.4Hz), 8.27(1H, s)， 11.95(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1682cm— '。
mp ： 102.8-104.5て。
く実施例 256 ； 1- (2, 4—ジクロロベンジル） 一5—エトキシカルボニル 一 2—メチルペンズィミダゾ一ル （3 18) の合成 >
製造例 14の方法に従い、 4ーァセチルアミノー 3—二トロ安息香酸ェチル （1. 525g) と塩化 2, 4—ジクロ口べンジル （1.42g) から 4一 [N— （2， 4ージクロ口 ベンジル） ァセチルァミノ] 一 3—二トロ安息香酸ェチルを得た。 このものは精 製することなく実施例 24の方法で 1一 （2， 4-ジクロロベンジル） 一 5—ェトキ シカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （ 31 8 ) (1.476g) に変換した
[化合物 （3 1 8) の物性]
醒 (CDC13， δ ) ： 1.42(3H, t, J=7.1Hz), 2.57(3H, s), 4.41(2H, q, J=7.1 Hz), 5.38(2H, s), 6.35(1H, d, J=8.4Hz), 7.09(1H， dd, J=2.0及び 8.4Hz), 7.16(1H, d， J=8.9Hz), 7.49(1H, d, J=2.0Hz), 7.96(1H， dd, J=1.5 及び 8.5H z)， 8.46(1H, s)0
く実施例 2 5 7 ； 5—カルボキシー 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） -2—メ チルベンズィミダゾール （3 1 9) の合成 >
実施例 5 3の方法に従い、 1一 （2， 4—ジクロロベンジル） 一 5—エトキシカル ボニルー 2—メチルペンズイミダゾ一ル （1.465g) から 5—カルボキシ一 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一2—メチルベンズイミダゾール （3 1 9) (1.195g) を 得た。
[化合物 （319) の物性]
'Η-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 2.48(3H, s), 5.56(2H, s)， 6.53(1H, d， J=8.4Hz), 7. 32(1H， dd, J=2.1 及び 8.4Hz), 7.44(1H, d, J=8.4Hz), 7.73(1H, d, J=2.2Hz) ， 7.78(1H, dd, J=1.5 及び 8.4Hz), 8.15(1H, d， J=1.3Hz)。
<実施例2 58 ； 5— （1—ブタンスルホ二ルカルパモイル） 一 1一 （2， 4— ジクロロペンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （3 20) の合成〉
実施例 9 8の方法に従い、 5—カルボキシ— 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） ― 2—メチルベンズイミダゾール （0.565g)、 N, N，一カルボニルジイミダゾール （ 0.504g)、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.427g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0 .473g) から 5— (1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2, 4—ジクロ口べ ンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 3 2 0) (0.690g) を得た。
[化合物 （320) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.87(3H， t, J=7.3Hz), 1.41(2H, m), 1.68(2H, m), 2. 49(3H, s)， 3.52(2H, m), 5.58(2H, s), 6.53(1H， d， J=8.4Hz)， 7.33(1H, dd, J=2.1 及び 8.4Hz), 7.50(1H， d， J=8.5Hz), 7.73(1H, d, J=2.1Hz), 7.78(1H, dd, J=1.5 及び 8.5Hz), 8.24(1H， s)， 11.97(1H, br s)。
IR(Nujol) ： 1674cm" 1 0 mp ： 135.4-139.2°Co
く実施例 259 ； 1- (4ービフエニルメチル） 一 5—エトキシカルボ二ルー 2 一ェチルベンズィミダゾ一ル （32 1) の合成〉
製造例 14の方法に従い、 4一プロピオニルァミノ一 3—二ト口安息香酸ェチル (1.50g) と 4一プロモメチルビフエニル （1.67g) から 4一 [N- (4ービフエニル メチル） プロピオニルァミノ] 一 3—二トロ安息香酸ェチルを得た。 このものは 精製することなく実施例 24の方法で 1一 （4ービフエニルメチル） ー5—ェ卜キ シカルポ二ルー 2—ェチルベンズィミダゾ一ル （ 32 1 ) (1.23g) に変換した。
[化合物 （32 1) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.40(3H, t, J=7.1Hz), 1.45(3H， t, J=7.6Hz)， 2.90(2H， q, J=7.6Hz), 4.39(2H, q, J=7.1Hz), 5.40(2H, s)， 7.09(2H, d， J=8.2Hz),
7.27(1H, d, J=8.8Hz)， 7.34(1H, m)， 7.42(2H, t)， 7.55-7.5K4H, m)， 7.97(1
H， dd, J=1.5 及び 8.4Hz), 8.52(1H， d， J=1.2Hz)。
く実施例 260 ; 1- (4ービフエニルメチル） 一 5—力ルポキシー 2—ェチル ベンズィミダゾール （322) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 1一 （4ービフエニルメチル） 一 5—エトキシカルボ 二ルー 2—ェチルベンズイミダゾール （l.OOg) から 1一 （4ービフエニルメチル） 一 5—カルボキシー 2—ェチルベンズイミダゾール （ 322) (0.870g) を得た。
[化合物 （322) の物性]
'H-腿《麵- d6， (5) ： 1.30(3H， t, J=7.4Hz)， 2.90(2H, q, J=7.4Hz), 5.57(2 H, s)， 7.17(2H, d， J=8.3Hz), 7.33(1H， m), 7.42(2H, t)， 7.63-7.57(5H, m)， 7.8K1H, dd, J-1.6 及び 8.6Hz), 8.18(1H, d, J=1.3Hz), 12.67(1H, br s)。 <実施例261 ； 1— （4ービフエニルメチル） 一 5— （1一ブタンスルホニル 力ルバモイル） 一 2—ェチルベンズイミダゾール （323) の合成〉
実施例 98の方法に従い、 1— (4ービフエニルメチル） 一 5—カルボキシー2— ェチルベンズイミダゾール （0.400g) 、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （0.3 64g)、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.308g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.34 2g) から 1一 （4ービフエニルメチル） 一 5— (1—ブタンスルホ二ルカルバモイル ) 一 2—ェチルペンズィミダゾール （ 323 ) (0.305g) を得た。
[化合物 （ 323) の物性]
'Η-賺 (讓 -d6， δ ) ： 0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.30(3H, t, J=7.5Hz), 1.41(2 H， m)， 1.68(2H, n), 2.9K2H, q， J=7.4Hz), 3.52(2H， m)， 5.59(2H， s)， 7.16 (2H， d， J=8.2Hz), 7.34(1H, t, J=7.4Hz), 7.43(2H, t)， 7.59-7.65(5H, m), 7 .80(1H, dd， J=1.6 及び 8.6Hz), 8.24(1H, d, J=1.6Hz), 11.97(1H, br s)。
IR(Nujol) ： 1682cm-l。
DP ： 142.9-144.4°Co
く実施例 262 ; 1— (4—ビフエニルメチル） 一 2—ェチル一6— （2—メ ト キシェタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール （324) の合成 > 実施例 98の方法に従い、 ベンズイミダゾール （0.513g)、 N, N，一カルボ二 ルジィミダゾール （0.464g)、 2-メ トキシェ夕ンスルホンアミ ド （0.420g)、 ジァザビシクロウンデセン （0.438g) から 1- (4ービフエニルメチル） -2—ェ チルー 6— （2—メ トキシェタンスルホ二ルカルバモイル） ベンズイミダゾール （ 324) (0.487g) を得た。
[化合物 （324) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.30(3H, t, J=7.5Hz), 2.90(2H， q, J=7.4Hz), 3.13(3 H, s), 3.70-3.77(4H, m), 5.60(2H, s) 7.18(2H， d, J=8.2Hz)} 7.35(1H, t, J =7.1Hz)， 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.60-7.67(4H, m), 7.70(1H, d, J=8.5Hz), 7 • 80(1H, dd， J=7.4 及び 1.3Hz)， 8.25(1H， s), 11.97(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1684cm- Ό
up ： 94.6-97.2eCo
<実施例 263 ； 6—エトキシカルボ二ルー 2—ェチルー 1一 [4一 （4一フル ォロペンジルォキシ） ベンジル] ベンズイミダゾール （ 325) の合成 > 4一プロピオニルアミノー 3—ァミノ安息香酸ェチル （0.534g) 、 炭酸カリウム (0.374g) 、 臭化 4一 （4一フルォロベンジルォキシ） ベンジル （0.800g) 、 酢酸 ェチル （5nl) 、 水 （3ml) の混合物を 75eCで 16時間撹拌した。 有機層を濃縮して 得られた残渣にェ夕ノールと 36%塩酸 （0.46g) を加え、 加熱還流下で 2時間撹拌 した。 炭酸カリウムを加えて中和した後、 溶媒を減圧濃縮し、 酢酸ェチルと水を 加えて抽出した。 有機層を减圧下で濃縮し、 シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ 一 （溶雠液 ： へキサン/酢酸ェチル =1ノ 1) で精製することにより、 6—ェトキ シカルボ二ルー 2—ェチルー 1一 [4— (4一フルォロベンジルォキシ） ベンジル] ベンズィミダゾール （ 325 ) (0.228g) を得た。
[化合物 （ 325) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.40(3H, t, J=7.1Hz)， 1.42(3H, t, J=7.5Hz), 2.86(2H， q, J=7.5Hz), 4.38(2H, q， J=7.1Hz), 4.97(2H, s)， 5.32(2H, s), 6.88(2H, d, J=8.7Hz), 6.98(2H, d， J=8.7Hz)， 7.05(2H, t, J=8.7Hz)3 7.37(2H, m), 7.
76 (2H, d, J=8.4Hz), 7.98(1H, dd， J=1.5 及び 8.5Hz), 8.02(1H, s)„
く実施例 264 ； 6—カルボキシ— 2—ェチルー 1一 [4一 （4一フルォロベン ジルォキシ） ベンジル] ベンズイミダゾール （326) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボニル— 2—ェチルー 1一 [4一 （4 一フルォロベンジルォキシ） ベンジル] ベンズイミダゾール （0.225g) から 6— カルボキシー2—ェチルー 1— [4一 （4一フルォロベンジルォキシ） ペンジル] ベ ンズイミダゾール （326) (0.175g) を得た。
[化合物 （ 326) の物性]
'H-腿 (画- d6， δ ) ： 1.28(3H, t, J=7.4Hz), 2.89(2H, q, J=7.4Hz), 5.01(2 H， s)， 5.47(2H, s)， 6.95(2H, d), 7.03(2H, d), 7.18(2H， t)， 7.45(2H， n), 7.62(1H， d, J=8.4Hz), 7.77(1H, d， J=8.4Hz), 8.05(1H, s)。
く実施例 265 ； 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—ェチルー 1- [4- (4一フルォロペンジルォキシ） ベンジル] ベンズイミダゾールアンモ 二ゥム塩 （327 ) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 2—ェチルー 1一 [4一 （4一フルォ 口ベンジルォキシ） ベンジル] ベンズイミダゾール （0.171g)、 N， N，一カルボ ニルジイミダゾール （0.137g) 、 ブタンスルホンアミ ド （0.116g) 、 ジァザビシ クロウンデセン （0.129g) から油状の 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） —2—ェチルー 1一 [4一 （4一フルォロペンジルォキシ） ベンジル] ベンズイミダ ゾールを得た。 これを酢酸ェチルに溶解し、 アンモニア水を加えた。 析出した固 体を濾別乾燥することにより、 6— （1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2— ェチルー 1— [4- (4一フルォロベンジルォキシ） ベンジル] ベンズイミダゾ一 ルアンモニゥム塩 （ 32 7) (O.HOg) を得た。
[化合物 （3 27 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.83(3H, t), 1.25(3H, t), 1.35(2H, m),1.61(2H, m), 2.84(2H, q)， 3.27(2H， m)， 5.01(2H, s)， 5.42(2H, s)， 6.95(2H, d， J=7.8Hz
)， 7.02(2H， d, J=7.8Hz), 7.17(2H, t)， 7.44(2H, m), 7.57(1H, d， J=8.1Hz), 7.82(1H, d, J=8.1Hz)， 8.12(1H， s)。
IR(Nujol) ： 1614CB—
mp ： 105-115°Co
<実施例 26 6 ； 1- [4- (3， 4—ジクロロベンジルォキシ） ベンジル] 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—ェチルベンズイミダゾール （3 28) の合成 > 実施例 2 63の方法に従い、 4—プロピオニルアミノー 3—ァミノ安息香酸ェチ ル （1.81g) と臭化 4一 （3， 4ージクロ口ベンジルォキシ） ベンジル （3.18g) か ら 1一 [4一 (3, 4ージクロ口ベンジルォキシ） ベンジル] 一 6—エトキシカルボ二 ルー 2—ェチルペンズイミダゾ一ル （ 328) (2.01g) を得た。
[化合物 （328) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.40(3H, t, J=7.1Hz), 1.42(3H， t， J=7.5Hz), 2.86(2H, q, J=7.5Hz), 4.38(2H, q, J=7.1Hz), 4.97(2H, s)， 5.33(2H， s)， 6.87(2H, m )， 6·98(2Η， m)， 7.22(1H, dd， J=2.0 及び 8.3Hz), 7.44(1H, d， J=8.3Hz), 7. 50(1H, d， J=2.0Hz), 7.76(1H, d， J=8.6Hz)3 7.97(1H, dd， J=1.6 及び 8.6Hz) , 8.02(1H， d， J=1.3Hz)。
く実施例 2 6 7 ； 6—カルボキシー 1一 [4一 （3， 4ージクロ口べンジルォキ シ） ベンジル] 一 2—ェチルベンズイミダゾール （3 2 9) の合成〉
実施例 5 3の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—ェチルー 1一 [4一 (4 一フルォ口べン ルォキシ） ベンジル] ベンズイミダゾール （2.01g) から 6—力 ルボキシー 1一 [4一 (3, 4ージクロ口ベンジルォキシ） ベンジル] —2—ェチル ベンズイミダゾ一ル （3 29 ) (1.82g) を得た。
[化合物 （329 ) の物性]
'H-N画 MS0-d6， δ ) ： 1.28(3H, t), 2.88(2H, q)， 5.05(2H, s), 5.47(2H, s) ， 6.96(2H， d), 7.04(2H, d), 7.39(1H, m), 7.68-7.59(3H, m), 7.78(1H, d, J =8.4Hz), 8.06(1H, s)。
<実施例 26 8 ； 6- (1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 [4一 （3， 4ージクロ口ベンジルォキシ） ベンジル] ー2—ェチルベンズイミダゾールアン モニゥム塩 （3 3 0) の合成 >
実施例 9 8の方法に従い、 6—カルボキシ— 1一 [4— (3, 4—ジクロ口べンジ ルォキシ） ベンジル] 一 2—ェチルペンズイミダゾ一ル （0.500g)、 N, N，—カル ボニルジィミダゾール （0.356g) 、 ブタンスルホンアミ ド （0.301g) 、 ジァザビ シクロウンデセン （0.334g) から油状の 6— （1—ブタンスルホ二ルカルバモイル ) ー1一 [4- (3， 4ージクロ口ペンジルォキシ） ベンジル] ー2—ェチルベンズ イミダゾール得た。 これを酢酸ェチルに溶解し、 アンモニア水を加えた。 析出し た固体を濾別乾燥することにより、 6— （1-ブタンスルホ二ルカルバモイル） ― 1- [4一 （3， 4ージクロ口ベンジルォキシ） ペンジル] 一 2—ェチルベンズイミ ダゾールアンモニゥム塩 （3 3 0 ) (0.51g) を得た。
[化合物 （33 0) の物性] 'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0·82(3Η， t, J=7.3Hz), 1.26(3H, t, J=7.4Hz), 1.31(2 H， m)， 1.54(2H, n), 2.84(2H, q， J=7.4Hz), 3.07(2H， m), 5.05(2H, s)， 5.41 (2H, s)， 6.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.00(2H， d， J=8.7Hz), 7.41(1H, d， J=8.2Hz )， 7.46(1H, d, J=8.4Hz), 7.62UH, d, J=8.2Hz), 7.68(1H, s), 7.8K1H, d, J=8.4Hz), 7.97(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1540cm一1。
mp ： 99.5-101.5° (：。
<実施例 269 ； 1— （4ービフエニルメチル） 一 6— （n—プチルカルバモイ ル） 一 2—ェチルペンズイミダゾール （33 1) の合成 >
実施例 1 5の方法に従い、 1一 （4ービフエニルメチル） 一 6—クロ口カルボ二 ルー 2—ェチルペンズイミダゾール塩酸塩 （0.400g)、 n—プチルァミン （0.233g ) 、 およびトリェチルァミン （0.215g) から 1— (4ービフエニルメチル） 一 6— (n—プチルカルバモイル） —2—ェチルペンズイミダゾール （ 33 1 ) (0.295g ) を得た。
[化合物 （33 1) の物性]
'H-NMRiDMSO-dG, δ ) ： 0.95(3H， t, J=7.3Hz), 1.37-1.48(2H, m)， 1.45(3H, t, J=7.4Hz), 1.57-1.63(2H, m)， 2.90(2H, q, J=7.5Hz), 3,46(2H， q, J=7.1Hz )， 5.42(2H， s), 6.16(1H， br s)， 7.10(2H, d， J=8.1Hz), 7.34(1H, t, J=7.5H z)， 7.42(2H, t, J=7.5Hz), 7.48-7.57(5H, m), 7.87(1H, d, J=8.4Hz), 7.91(1 H， s)0
IR(Nujol) ： 1621cm- '„
np ： 170.5-173.0eCo
<実施例270 ； 1- (4ービフエニルメチル） 一 2—ェチルー 6— （チアゾ一 ルー 2—ィルカルバモイル） ペンズイミダゾール （332) の合成〉
実施例 1 5の方法に従い、 1— (4ービフエニルメチル） 一 6—クロ口カルボ二 ルー 2—ェチルペンズイミダゾール塩酸塩 （0.400g) 、 2—ァミノチアゾ一ル （0. 318g) 、 およびトリェチルァミン （0.215g) から 1一 （4ービフエニルメチル） 一 2—ェチルー 6— （チアゾ一ルー 2—ィルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （3
32 ) (0.179g) を得た。
[化合物 （332) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ) ： 1.48(3H, t, J=7.5Hz), 2.95(2H, q, J=7.5Hz)， 5.41(2 H, s)， 6.94(1H, d, J=3.6Hz), 7.06(2H， d， J=8.1Hz), 7.26(1H, d， J=3.6Hz),
7.32UH, t, J=7.4Hz), 7.39(2H, t, J=7.3Hz), 7.47-7.5K4H, m), 7.87(2H, s), 8.03(1H, s)， 11.15(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1652cm- '。
mp ： 225.5-227.7°C0
<実施例 27 1 ； 1- (4ービフエニルメチル） 一 2—ェチルー 6— （2—ピリ ジルカルバモイル） ベンズィミグゾール （333) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 1一 （4-ビフエニルメチル） ー6—カルボキシー 2— ェチルベンズイミダゾ一ル （0.300g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （0.2 72g)、 2—アミノビリジン （0,158g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.256g) か ら 1一 （4ービフエニルメチル） ー2—ェチルー 6— (2—ピリジルカルバモイル） ベンズイミダゾール （333) (0.116g) を得た。
[化合物 （333) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ) ： 1.47(3H, t, J=7.6Hz), 2.93(2H, q, J=7.4Hz), 5.45(2H, s), 7.06(1H, dd, 3=7 A 及び 4.9Hz), 7.10(2H， d， J=8.1Hz), 7.34(1H, t, J =7. Hz), 7.42(2H， t， J=7.6Hz), 7.50-7.55(4H, m), 7.75(1H, t， J=7.9Hz)， 7 .79(1H, d, J=8.4Hz), 7.86UH, d, J=8.4Hz), 7.98(1H, s)， 8.30(1H, d, J=6. 2Hz), 8.38UH, d, J=8.4Hz), 8.62(lH，s)。
IR(Nujol) ： 1661cm- '·
mp ： 160.9-164.5。C。
く実施例 272 ； 6- (n—プチルカルバモイル） ー1一 （2， 4ージクロ口べ ンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （334) の合成〉
実施例 1 5の方法に従い、 6—クロ口カルボ二ルー 1一 （2， 4-ジクロロべンジ ル） —2—ェチルペンズイミダゾール塩酸塩 （0.300g) 、 トリェチルァミン （0.1 81g) 、 n—ブチルァミン （0.196g) から 6— (n—プチルカルバモイル） 一 1一 (2 , 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル （ 334 ) (0.156g) を得た。
[化合物 （334) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 0.96(3H， t, J=7.3Hz), 1.37-1.43(2H, m), 1.55-1.62(2H ， B), 2.56(3H, S), 3.46(2H, q, J=7.0Hz), 5.40(2H, s), 6.15(1H, br s)， 6. 32(1H, d， J=8.5Hz), 7,07(1H， d, J=8.4Hz), 7.48(1H, d， J=2.0Hz), 7.55(1H, d, J=8.4Hz), 7.74(1H, d, J=8.4Hz)， 7.79(lH，s)。
IR(Nujol) ： 1636cm- Ό
mp ： 146.6-147.5°C。
く製造例 53 ； 3— [sec- (2, 4—ジクロロフエネチル） ァミノ] —4一二ト 口安息香酸ェチルの製造 >
3—フルオロー 4一二トロ安息香酸 （0.877g) と sec— （2， 4ージクロロフエネ チル） ァミン （2.25g) のトルエン （5ml) 溶液を 15時間加熱璟流した。 溶媒を留 去した後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製することにより、 3— [sec- (2, 4—ジクロロフエネチル） ァミノ] ー4一二トロ安息香酸の粗生 成物を得た。 これにエタノール （80ml) と 97%硫酸 （3.0g) を加え、 4.5時間加 熱還流した。 減圧下、 エタノールを留去した後、 クロ口ホルムと飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液を加え抽出した。 有機層を乾燥した後、 減圧濃縮して得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶雠液 ： へキサン/酢酸ェチル = 2/1) で精製することにより、 3— [sec- (2， 4ージクロロフエネチル） ァミノ ] ー4一二トロ安息香酸ェチル （1.16g) を得た。
[化合物の物性] 'H-NMRiCDC , δ ) ： 1.35(3H, t， J=7.1Hz), 1.64(3H, d, J=6.6Hz), 4.30(2H, q, J=7.1Hz), 5.16(1H, m), 7.18-7.31 (4H, m), 7.43(1H, d, J=2.0Hz), 8.21( 1H, d, J=8.8Hz), 8.34(1H， d, J=5Hz)。
<製造例 54 ； 4—アミノー 3— [sec- (2， 4ージクロロフエネチル） アミ ノ] 安息香酸ェチルの製造 >
3— [sec- (2, 4ージクロロフエネチル） ァミノ] —4一二トロ安息香酸ェチ ル （1.14g) 、 還元鉄 （1.60g) 、 エタノール （10ml) および酢酸 （5ml) の混合 物を 3時間加熱環流した。 固体を濾別し、 滤液を濃縮して得られた残渣をクロ口 ホルムと 10%塩酸で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し 、 減圧下で溶媒を留去した。 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶離液 ： へキサン/酢酸ェチル =2/1) で精製することにより、 4ーァミノ 一 3— [sec- (2, 4ージクロロフエネチル） ァミノ] 安息香酸ェチル （0.920g) を得た。
[化合物の物性]
'H-醒 (CDC13， δ ) ： 1.3K3H, t， J=7.1Hz), 1.52(3H, d, J=6.7Hz)， 3.56(1H， br s)， 3.79(2H, br s)， 4.23(2H， q, J=7.1Hz), 4.96(1H, q, J=6.7Hz), 6.68 (1H, d， J=8.0Hz), 7.03UH, d, J=1.7Hz), 7.15(1H, dd, J=2.1 及び 8.4Hz)， 7.35(1H, d, J=8.4Hz), 7.39-7.43(2H， m)。
く実施例 273 ; 1- [sec- (2， 4—ジクロロフエネチル） ] 一 6—ェトキ シカルボ二ルー 2—メチルペンズィミダゾ一ル （335) の合成 >
4一アミノー 3— [sec- (2, 4ージクロロフエネチル） ァミノ] 安息香酸ェチ ル （0.900g) のビリジン （2.0ml) 溶液に、 室温下で塩化ァセチル （0.243g) を 滴下した。 さらに室温で 1時間撹拌した後、 齚酸ェチルと過剰の 10%塩酸を加え て抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、 減圧下で溶媒を 留去することにより、 4一 4ーァセチルアミノー 3— [sec- (2, 4ージクロ口フエ ネチル） ァミノ] 安息香酸ェチルの粗生成物を得た。 このものはすぐさまェタノ —ル （20ml) に溶かし、 36%塩酸 （0.4ml) を加えて 2時間加熱環流した。 炭酸水 素ナトリウムを加えて中和し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣に酢酸ェチルと水を 加えて抽出した。 有機層を濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離 液 ： 酢酸ェチル /メタノール =20/1) で精製することにより、 1一 [sec— （2，
4ージクロロフエネチル） ] 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズィミダ ゾ一ル （ 335) (0.700g) を得た。
[化合物 （335) の物性]
'H-腿 (CDC , δ ) ： 1·38(3Η, t, J=7.2Hz), 2.0K3H, d, J=7.2Hz), 2.63(3H, s), 4.29-4.40(2H， m), 5.89(1H, q, J=7.2Hz), 7.37(1H, dd, J=2.2 及び 8.4 Hz), 7.40(1H, d, J=2.0Hz), 7.52(1H， d， J=8.4Hz), 7.67(1H, d， J=8.4Hz), 7 .86(1H, s)， 7.9K1H, dd, J=1. 及び 8.4Hz)。
く実施例 274 ； 6—カルボキシー 1一 [sec— （2， 4-ジクロロフエネチル ) ] 一 2—メチルベンズィミダゾール （336) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 1一 [sec— （2， 4ージクロロフエネチル） ] 一 6— エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （0.690g) から 6—カルボキ シ一 1一 [sec— （2， 4ージクロロフエネチル） ] 一 2—メチルベンズイミダゾー ル （336) (0.447g) を得た。
[化合物 （336) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.88(3H, d, J=6.8Hz), 2.57(3H, s), 6.01(1H, q)， 7. 55(1H， d)， 7.60-7.67(3H， m)， 7.71(1H, d)， 7.89(1H, d)， 12.65(1H, br s)
<実施例 275 ； 6— （1一ブタンスルホ二ルカルパモイル） 一 1一 [sec— ( 2, 4—ジクロロフエネチル） ] 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （337) の合 成〉
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1— [sec— （2， 4ージクロ口フエ ネチル） ] 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.433g)、 N, N'—カルボ二ルジィ ミダゾ一ル （0.412g) 、 ブタンスルホンアミ ド （0.348g) 、 ジァザビシクロウン デセン （0.386g) から 6— （1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 [sec— ( 2, 4—ジクロロフエネチル） ] 一 2—メチルペンズィミダゾ一ル （337) (g) を得た。
[化合物 （3 3 7 ) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.84(3H, t, J=7.3Hz), 1.34(2H, m), 1.57(2H, m), 1. 89(3H, d， J=7.0Hz), 2.49(3H, s)， 3.07(2H， m), 5.954(1H, q， J=7.0Hz), 7.4 1(1H, d, J=8.7Hz), 7.56(1H, dd, J=2.1 及び 8.5Hz), 7.6K1H, d， J=2.1Hz), 7.74-7.79(3H, m)。
く実施例 276 ； .1— （4ービフエニルメチル） —2-ェチル—6— （フエニル 力ルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （338) の合成〉
実施例 1 5の方法に従い、 1一 （4ービフエニルメチル） 一 6—クロ口カルボ二 ルー 2—ェチルペンズイミダゾール塩酸塩 （0.300g) 、 トリェチルァミン （0.243 g) 、 ァニリン （0.224g) から 1一 （4ービフエニルメチル） 一 2—ェチルー 6— ( フエ二ルカルバモイル） ベンズイミダプール （ 338 ) (0.195g) を得た。
[化合物 （338) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.47(3H， t， J=7.5Hz)， 2.93(2H， q， J=7.5Hz), 5.44(2H, s)， 7.1K2H, d, J=8.2Hz), 7.14(1H, t, J=7.4Hz), 7.32-7.38(3H, m), 7.42( 2H, t, J=7.4Hz), 7.51-7.54(4H, m), 7.63(2H, d, J=7.8Hz)， 7.69(1H， dd, J= 8.4 及び 1.6Hz), 7.84(1H， d, J=8.4Hz), 7.88(1H, br s)， 7.97(lH，d,J=1.5Hz
)o
IR(Nujol) ： 1647cm 1 o
np ： 171.7-172. l°Cc
く実施例 277 ； 1- (4ービフエニルメチル） 一 2—ェチルー 6— （1， 3, 4 ーチアジアゾールー 2—ィルカルバモイル） ベンズイミダゾール （339) の合 成〉
実施 98の方法に従い、 1一 （4ービフエニルメチル） —6—カルボキシー 2-ェ チルベンズイミダゾール （0.300g)、 N, N，一カルボニルジイミダゾ一ル （0.272 g) 、 2—アミノー 1, 3, 4—チアジアゾール （0.170g) 、 ジァザビシクロウンデ セン （0.256g) から 1一 （4—ビフエニルメチル） ー2—ェチルー 6— (1, 3， 4一 チアジアゾールー 2—ィルカルバモイル） ベンズイミダゾール （ 339 ) (0.23 4g) を得た。
[化合物 （339) の物性]
'H-賺 (CDC13, ： 1.45(3H， t, J=7.5Hz), 2.90(2H, q, J=7.5Hz), 5.53(2H,s )， 7.07(2H, d, J=8.3Hz), 7.33(1H, t, J二 7.5Hz), 7.40(2H, t, J=7.3Hz)， 7.5 2(4H, d, J-8.3HZ), 7.89(1H， d， J=8.5Hz), 8.08(1H， dd, J=8.5 及び 1.6Hz)，
8.34(1H, d, J=1.2Hz), 7.60(1H, s)， 12.26(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1654cm- 1 0
np ： 230.卜 233.4'C。
く実施例 278 ； 1一 （4ービフエニルメチル） 一 2—ェチル -6— （テトラゾ —ルー 5—ィルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （340) の合成〉
実施例 98の方法に従い、 1— (4ービフエニルメチル） 一 6—カルボキシー 2— ェチルペンズイミダゾール (0.300g) 、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （0.2 72g)、 5—アミノテトラゾール （0.143g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.256g ) から 1一 （4ービフエニルメチル） 一2—ェチルー 6— （テトラゾールー 5—ィル カルパモイル） ベンズイミダゾール （ 340) (0.135g) を得た。
[化合物 （340) の物性]
'Η-醒 (膽 -d6， ： 1.320H, t, J=7.5Hz), 2·93(2Η， q, J=7.5Hz), 5.6K2H ， s), 7，23(2H， d， J=8.1Hz), 7.34(1H, t, J=7.4Hz), 7.44(2H， t, J=7.6Hz), 7.60-7.67(4H, m)， 7.76(1H, d, J=8.5Hz), 7.98(1H, d， J=8.6Hz), 8.46(1H, s )， 12.30(1H, s)， 15.95UH, s)。
IR(Nu ol) ： 1667cm Ό
mp ： 273.1-276.0eCo く実施例 279 ； 1一 （4ービフエニルメチル） 一 2—ェチルー 6— (1, 3, 4 —トリァソ'一ルー 3—ィルカルバモイル） ベンズイミダゾール （34 1) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 1一 （4ービフエニルメチル） 一 6—カルボキシー2— ェチルペンズイミダゾ一ル （0.300g) 、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （0.2 72g) 、 3—アミノー 1， 3， 4ートリアゾール （O.Mlg) 、 ジァザビシクロウンデ セン （0.256g) から 1— (4ービフエニルメチル） 一2—ェチルー 6— （1， 3, 4- トリァゾ一ルー 3—ィルカルバモイル） ペンズイミダゾ一ル （341 ) (0.224g ) を得た。
[化合物 （34 1) の物性]
'Η-醒 (DMS0-d6,(n ： 1.33(3H, t, J=7.4Hz), 2.93(2H， q, J=7.4Hz), 5.63(2H ， s)， 7.17(2H, d, J=8.3Hz), 7.35(1H, t, J=7.4Hz), 7.44(2H, t, J=7.5Hz), 7.60-7.65(4H, m), 7.78(1H, d， J=7.4Hz), 7.83(1H, dd， J=8.4 及び 1.5Hz)， 8.17UH, s)， 8.77(2H, s), 12.04(1H, s)。
IR(Nujol) ： 1675cm一'。
BP ： 263.4-266.2。C。
<実施例280 ； 1一 （4ービフエニルメチル） 一2—ェチルー 6— (1， 3， 4 一トリァゾールー 2—ィルカルバモイル） ベンズイミダゾール （342) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 1一 （4ービフエニルメチル） 一 6—カルボキシー 2— ェチルペンズイミダゾ一ル （0.300g) 、 N, N，—カルボニルジイミダゾ一ル （0.2 72g) 、 2—アミノー 1， 3, 4ートリアゾール （O.Ulg) 、 ジァザビシクロウンデ セン （0.256g) から 1一 （4ービフエニルメチル） 一 2—ェチルー 6— (1, 3， 4一 卜リアゾ一ルー 2—ィルカルバモイル） ベンズイミダゾール （ 342) (0.215g ) を得た。
[化合物 （342) の物性] 'H-NMR(DMS0-d6， δ) ： 1.3K3H, t， J=7.4Hz), 2.92(2H, q, J=7.4Hz)， 5.60(2 H， s), 7.23(2H, d， J=7.8Hz)， 7.34(1H, t， J=7.2Hz), 7.44(2H, t， J=7.6Hz)3
7.60-7.66(4H, m), 7.72(1H, d, J=8.3Hz), 7.78(1H, s), 7.95(1H, d, J=8.3H z)， 8.43(1H, s)， 11.85(1H, s)， 13.57(1H, s)。
IR(Nujol) ： δθαιΓ^
mp ： 306.0。C (分解）。
く実施例 28 1 ； 1- (4ービフエニルメチル） ー2—ェチルー 6— （3—ピリ ジルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （343) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 1一 （4ービフエニルメチル） 一 6—カルボキシー 2— ェチルペンズイミダゾール （0.300g) 、 N， N'—カルボニルジイミダゾ一ル （0.2 72g) 、 3—アミノビリジン （0.158g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.256g) か ら 1— (4ービフエニルメチル） 一2—ェチルー 6— （3—ビリジルカルバモイル〉 ベンズィミダゾール （ 343 ) (0.229g) を得た。
[化合物 （343) の物性]
'H-NMR(CDC , δ) ： 1.47(3H, t， J=7.6Hz), 2.93(2H， q, J=7.4Hz), 5.45(2H, s)， 7.10(2H, d, J=8.1Hz), 7.29-7.36(2H, m), 7.42(2H, t, J=7.4Hz), 7.53( 4H， d， J=8.0Hz), 7.71(1H, d， J=8.5Hz), 7.86(1H， d, J=8.4Hz), 7.97(1H, s) ， 7.98(1H， s), 8.27(1H, d, J=8.4Hz), 8.38(1H， d， J=4.7Hz), 8.68(1H, d, J
IR(Nujol) ： 1644cm一'。
mp ： 124.4-125.6°Co
く実施例 282 ； 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） ー2—メチルー 6— （2—ビ リジルカルバモイル） ベンズイミダゾ一ル （344) の合成〉
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1一 （2， 4-ジクロロベンジル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （0.300g) 、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （ 0.290g) 、 2-アミノビリジン （0.168g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.273g ) から 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルー 6— (2—ビリジルカルバモ ィル） ベンズイミダゾ一ル （344) (0.152g) を得た。
[化合物 （344 ) の物性]
'H-NMR(CDCl3, δ ) ： 2.59(3H, s), 5.43(2H， s), 6.33(1H， d, J=8.4Hz), 7.06 -7.10(2H, m)， 7.50(1H, d， J=2.1Hz), 7.77(1H, dt， J=7.8 及び 1.9Hz), 7.83 (2H， s)， 7.88(1H, s)， 8.30(1H, d, J=3.7Hz), 8.39(1H， d， J=8.3Hz)， 8.78(1 H， s)0
IR(Nujol) ： 1666cm" Ό
mp ： 157.4-159.2°Co
く実施例 28 3 ； 1- (4ービフエニルメチル） 一 2—ェチル一6— (4—ピリ ジルカルバモイル） ペンズイミダゾール （345) の合成 >
実施例 9 8の方法に従い、 1— (4ービフエニルメチル） —6—カルボキシー 2— ェチルベンズイミダゾール （0.300g) 、 N， N'—カルボニルジイミダゾール （0.2 72g) 、 4一アミノビリジン （0.158g) 、 ジァザビシクロウンデセン （0.256g) か ら 1一 （4ービフエニルメチル） 一 2—ェチルー 6— （4一ピリジルカルバモイル） ペンズイミダゾ一ル （ 345) (0.153g) を得た。
[化合物 （ 34 5) の物性]
'H-NMRiCDCla, 6 ) ： 1.48(3H, t, J=7.4Hz), 2.94(2H， q， J=7.4Hz), 5.45(2H， s)， 7.10(2H, d， J=8.1Hz), 7.35(1H, t, J=7.4Hz)， 7.42(2H, t， J=7.4Hz), 7
.50-7.60(6H, m), 7.69K1H, d， J=7.8Hz), 7.86(1H, d, J=8.3Hz)， 7.95(1H, s
)， 7.99(1H, br s), 8.54(2H, dd， J=1.5 及び 4.7Hz)。
IR(Nujol) ： 1663cm- Ό
mp ： 123.8-124.7°Co
く製造例 55 ； N- ( 1一ブタンスルホニル） 一 4—ァセチルアミノー 3— ニトロべンズアミ ドの製造〉
製造例 2 8の方法に従い、 4ーァセチルアミノー 3—二トロ安息香酸 （10.0g )、 N, N'—カルボニルジイミダゾ一ル （9.40g)、 1一ブタンスルホンアミ ド （ 7.92g) およびジァザビシクロウンデセン （8.83g) から N— （ 1一ブタンスルホ ニル） 一 4ーァセチルアミノー 3—二トロべンズアミ ド （10.75g) を得た。
[化合物の物性]
'H-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 0.87(3H， t, J=7.4Hz), 1.37-1.44(2H, m), 1.64-1.7K 2H, m)， 2.12(3H, s)， 3.52(2H， t， J=7.7Hz), 7.83(1H， d， J=8.6Hz), 8.21(1H , dd, J=8.6 及び 2.1Hz), 8.54(1H, d， J=2.2Hz), 10.56(1H， s), 12.32(1H， s く製造例 56 ； N— （ 1一ブタンスルホニル） — 3—アミノー 4ーァセチル ァミノペンズアミ ドの製造 >
製造例 29の方法に従い、 N— （ 1一ブタンスルホニル） 一 4ーァセチルアミ ノー 3—二卜口べンズアミ ド （10.75g) から N— ( 1一ブタンスルホニル） 一 3 一アミノー 4ーァセチルァミノべンズアミ ド （3.04g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.86(3H， t, J=7.3Hz)， 1.33-1.43(2H, m), 1.59-1.67( 2H， n), 2.07(3H, s), 3.37-3.43(2H, t)， 5.12(2H， br s)， 7.13(1H, dd, J=8. 2 及び 2.0Hz), 7.28(1H, d， J=1.9Hz), 7.40(1H, d, J=8.3Hz), 9.09(1H, s)。 く製造例 57 ； N— ( 1—ブタンスルホニル） —4ーァセチルアミノー 3—
[4一 （2—ピリジル） ベンジルァミノ] ベンズアミ ドの製造 >
製造例 32の方法に従い、 N— ( 1—ブタンスルホニル） —3—アミノー 4一 ァセチルァミノペンズアミ ド （0.400g) と 2— [ (4—ブロムメチル） フエニル ] ビリジン （0.477g) から N— （ 1—ブタンスルホニル） 一4—ァセチルァミノ 一 3— [4一 （2—ピリジル） ペンジルァミノ] ベンズアミ ドの粗生成物を得た 。 このものは直ちに次の反応に用いた。
<実施例 284 ； 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 [4一 ( 2—ピリジル） ベンジル] 一 2—メチルベンズィミダゾール （346) の合成〉 実施例 183の方法に従い、 上記の N— （ 1一ブタンスルホニル） 一 4—ァセ チルアミノー 3— [4一 （2—ピリジル） ベンジルァミノ] ベンズアミ ドの粗生 成物から 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） — 1一 [4一 （2—ビリジ ル） ベンジル] 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 346) (0.330g) を得た。
[化合物 （346) の物性]
'H-NMRiDMSO-dB, δ ) ： 0.82(3H, t)， 1.37-1.46(2H， m), 1.54-1.61(2H, m)， 2 .54(3H, s)， 3.10(2H, t， J=7.8Hz)， 5.57(2H, s), 7.19(2H, d, J=7.5Hz), 7.3 3(1H, t， J=5.2Hz), 7.49(1H, d， J=8.4Hz), 7.82-7.87(2H, m), 7.90(1H, d， J =8.0Hz), 8.01-8.04(3H, m), 8.63(1H, d, J=4.2Hz)。
IR(Nujol) ： 1722cm-' o
mp ： 292.4-298.4°Co
く実施例 285 ; 5—クロロスルホニルー 1一 （2 , 4-ジクロロべンジル ) 一 2—メチルベンズイミダゾール （347) および 6—クロロスルホニルー 1 一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （348) の 合成 >
氷浴下、 クロロスルホン酸 （20ml) に 1— (2, 4—ジクロロベンジル） 一 2 ーメチルペンズイミダゾール （4.00g) を加え、 室温で 24時間、 80。Cで 1.5時間撹 拌した。 反応液を氷水にあけ、 析出したガム状の固体を濾別することにより 5— クロロスルホニルー 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミ ダゾール （347) と 6—クロロスルホニルー 1一 （2， 4ージクロ口べンジル ) 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル （348) の混合物を得た。 このものは直ち に次の反応に用いた。
<実施例 286 ; 5—アミノスルホニルー 1一 （ 2 , 4—ジクロ口べンジル ) 一 2—メチルペンズィミダゾ一ル （349) および 6—アミノスルホニルー 1 一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一2—メチルペンズィミダゾール （ 350) の 合成〉 実施例 285で得られた 5—クロロスルホニルー 1一 （2， 4ージクロ口ベン ジル） — 2—メチルベンズイミダゾールと 6—クロロスルホニルー 1一 （2， 4 ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾールの混合物は、 直ちに 25% アンモニア水（100ml)で室温下 1時間処理した。 固体を濾別することにより、 5— アミノスルホニルー 1— (2， 4—ジクロロベンジル） 一 2—メチルベンズイミ ダゾール （349) と 6—アミノスルホニルー 1— (2, 4—ジクロ口べンジル ) 一 2—メチルベンズイミダソ '一ル （350) の 1/1混合物 （2.68g) を得た。
[化合物 （349) と化合物 （350) の混合物の物性]
'H-醒 (CD30D， δ ) ： 2.52(3/2H， s), 2.54(3/2H， s)， 5.54(2H, s), 6.55(1H, d, J=6,9Hz)， 7.17(1H, d, J=8.0Hz), 7.52(1H, s)， 7.65-7.78(2H, m)， 7.82(1 /2H， s)， 8.1K1/2H, s)。
<実施例 287 ; 6— （n—パレリルァミノスルホニル） ·— 1一 （ 2， 4一 ジクロロペンジル） 一 2—メチルベンズィミダゾール （35 1 ) および 5_ (n 一バレリルアミノスルホニル） 一 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一2—メチ ルベンズィミダゾ一ル （ 352 ) の合成 >
5—アミノスルホニルー 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベン ズイミダゾ一ルと 6—アミノスルホニルー 1— (2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾールの 1/1混合物 （0.500g) にクロ口ホルム （lal) 、 トリェチルァミン （0.56ml) 、 塩化 n—バレリル （0.326g) を加え、 室温で 48 時間撹拌した。 水を加え、 反応を停止し、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を乾燥 、 濃縮し、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶離液 ： クロ口ホルム/メ 夕ノール = 95/5) で精製することにより、 5— （II一パレリルアミノスルホニル ) 一 1一 （2， 4ージクロ口ペンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ルと 6—
(n—パレリルアミノスルホニル） 一 1— (2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2— メチルベンズイミダゾ一ルの混合物 （0.360g) を得た。 さらに中圧シリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （溶離液 ： へキサン/酢酸ェチル = 1/；！〜 1/4) で精 製することにより、 6— （n—パレリルアミノスルホニル） 一 1一 （2, 4—ジ クロ口ベンジル） —2—メチルベンズィミダゾ一ル （ 351 ) (0.95g) および 5— （n—バレリルアミノスルホニル） 一 1一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （352) (0.45g) を得た。
[化合物 （351) の物性]
»H- MR(DMS0-d6, δ ) ： 0.74(3H, t, J=7.3Hz), 1.09(2H， m), 1.31(2H, m), 2. 10(2H, t, J=7.3Hz), 2.53(3H, s)， 5.63(2H, s)， 6.60(1H， d， J=8.4Hz)， 7.32 (1H， d， J=8.3Hz), 7.67-7.77(3H, m)， 7.93(1H, s)。
IR(KBr) ： 1726cm— '。
DP ： 207.5-210.0"Co
Mass(FD) ： m/e 454(M+1)0
[化合物 （352) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.75(3H， t, J=7.3Hz), 1.1K2H, m), 1.34(2H, m), 2. 13(2H， t， J=7.4Hz), 2.5K3H, s)， 5.59(2H, s)， 6.57(1H, d， J=8.5Hz), 7.32 (1H, dd, J=2.2 及び 8.4Hz)， 7.57(1H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, dd, J=1.6 及び 8.6Hz), 7.73(1H, d， J=2.1Hz), 8.08(1H, d,
Figure imgf000257_0001
IR(KBr) ： 1706cm -'。
mp ： 213.0— 216.0'C。
<実施例 288 ； 2, 4ージメチル— 6—メ トキシカルボ二ルペンズィミダゾ —ルの合成 >
ジャーナル ォブ メデイシナル ケミストリー 1993, 36， 4040 -4051に記載の方法に従い、 4一アミノー 3—メチル安息香酸メチルから 4 —ァセチルアミノー 5—ァミノ一 3—メチル安息香酸メチルを得た。 つづいて酢 酸中で 2時間加熱還流することにより 2, 4—ジメチルー 6—メ トキシカルボ二 ルベンズィミダゾールを得た。
[化合物の物性] lH-NMR(CDCl3, δ ) ： 2.55(3H, s)， 2.62(3H, s), 3.91(3H, s)， 7.74(1H, s)， 8.07(1H, s)， 10.65(1H， br s)。
く実施例 289 ； 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2, 4—ジメチルー 6—メ トキシカルボニルベンズィミダゾール （353) の合成〉
2, 4—ジメチルー 6—メ トキシカルボニルベンズイミダゾール （0.900g)、 塩化 2， 4ージクロ口べンジル （1.20g) 、 ヨウ化ナトリウム （0.200g) 、 炭酸 カリウム （0.610g) および N， N—ジメチルホルムアミ ド （4ml) の混合物を 80。C で 16時間撹拌した。 有機溶媒を減圧留去したのち、 酢酸ェチルと水を加えて抽出 した。 有機層を濃縮し、 へキサンを加えて結晶化した。 結晶を濂別、.乾燥するこ とにより 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一2， 4ージメチル _ 6—メ トキシ カルボ二ルペンズイミダゾ一ル （ 353) (1.08g) を得た。
[化合物 （353) の物性]
'Η-赚 (CDC13， δ ) ： 2.58(3H, s), 2.71(3H, s), 3.90(3H, s)， 5.39(2H， s)， 6.30UH, d， J=8.4Hz), 7.07(1H, dd， J=8.4 及び 2.0Hz), 7.49(1H, d, J=2.0H z), 7.75(1H， s), 7.81(lH,s)o
く実施例 290 ; 6—カルボキシー 1一 （2 , 4—ジクロロべンジル） 一 2 ， 4一ジメチルペンズイミダゾール （354) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2， 4ージメ チルー 6—メ トキシカルボニルベンズイミダゾ一ル （0.510g) から 6—カルボキ シー 1一 （2， 4ージクロ口ベンジル） 一 2， 4ージメチルベンズイミダゾ一ル
( 354) (0.435g) を得た。
[化合物 （354) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.5Κ3Η, s), 2.55(3H, s)， 5.57(2H, s), 6.49(1H， d, J=8.4Hz), 7.3K1H, dd， J=8.4 及び 2.2Hz), 7.62(1H, s)， 7.72(1H, d， J=2. 0Hz), 7.78(1H, s)， 12.64(1H, br s)。
く実施例 29 1 ； 6- ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1一 （2, 4ージクロ口ペンジル） 一 2， 4一ジメチルペンズィミダゾ一ル （355) の合 成〉
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 1— (2, 4—ジクロ口べンジル ) ー2， 4一ジメチルペンズイミダゾール （0.417g)、 N, N'—力ルポ二ルジィ ミダゾール （0.290g)、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.246g) およびジァザビシ クロウンデセン （0.273g) から 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1 一 （2, 4—ジクロ口ベンジル） 一 2， 4ージメチルベンズイミダゾ一ル （35 5 ) (0.468g) を得た。
[化合物 （355) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.84(3H， t, J=7.4Hz), 1.38(2H， m)， 1.64(2H, m)， 2. 49(3H, s)， 2.56(3H, s)， 3.48(2H, t), 5.55(2H, s)， 6.40(1H, d， J=8.5Hz), 7.3K1H, dd, J=2.1 及び 8.4Hz)} 7.64(1H, s), 7.75(1H， d， J=2.1Hz), 7.90( 1H, s), 11.79(1H, br s)。
IR(Nujol) ： 1682cm" Ό
mp ： 180.0— 181.5。C。
<製造例 58 ； 4—フエノキシベンジルアルコールの製造〉
4—フエノキシベンズアルデヒド （4.96g) のエタノール （20ml) 溶液にナト リウムボロハイ ドライ ド （0.48g) を添加し、 室温で 1.5時間撹拌した。 濃縮後、 t一ブチルメチルエーテルと水を添加し抽出した。 有機層を濃縮して、 4—フエ ノキシペンジルアルコール （4.84g) を得た。
[化合物の物性]
lH-NMR(CDCl3j δ ) ： 4..67(2H， d, J=5.7Hz), 6.99-7.0K4H, m)， 7.10(1H, t, J=7.4Hz), 7.32-7.35(4H, m)。
<製造例 59 ; 塩化 4一フエノキシベンジルの製造〉
4一フエノキシベンジルアルコール （4.06g) に塩化チォニル （13.34g) を添 加し、 80 で3.5時間撹拌した。 濃縮後、 酢酸ェチルと水を添加し抽出した。 有 機層を濃縮して、 塩化 4-フエノキシペンジル （4.31g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMRiCDCh, δ ) ： 4..58(2H， s)， 6.96-7.03(4H, o), 7.11-7.14(1Η, m)， 7. 32-7.37(4H, m)。
<実施例 292 ； 6—エトキシカルポ二ルー 2—メチルー 1一 （4ーフエノ キシペンジル） ベンズイミダゾール （ 356) の合成 >
実施例 263の方法に従い、 4ーァセチルァミノ一 3—アミノ安息香酸ェチル (0.56g) 、 炭酸ナトリウム （0.33g) 、 ヨウ化ナトリウム （0.12g) 、 塩化 4— フエノキシベンジル （0.66g) から 4—ァセチルアミノー 3— [ (4一フエノキ シ） ペンジルァミノ] 安息香酸ェチル （0.49g) を得た。 つづいてこのものを 6 一エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1— (4一フエノキシベンジル） ベンズィ ミダゾール （ 356 ) (0.44g) に変換した。
[4ーァセチルアミノー 3— [ (4ーフエノキシ） ペンジルァミノ] 安息香酸ェ チルの物性]
!H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.37(3H， t， J=7.1Hz), 2.04(3H, s), 4.18(1H, br s), 4 .31-4.36(4H, m)， 6.98-7.02(4H, m), 7.09-7.12(1H, m), 7.27-7.5K8H, m)。
[化合物 （356) の物性]
'H-醒 (CDC13， δ ) ： 1.40OH, t， J=7.1Hz), 2.6K3H, s)， 4.39(2H, q, J=7.1 Hz), 5.35(2H, s)， 6.92-6.95(2H, m)， 6.97-7.00(2H, m), 7.02(2H， d, J=8.7 Hz), 7.09-7.13(1H, m), 7.31-7.34(2H, m)， 7.72(1H, d, J=8.6Hz), 7.98(1H, dd, J=1.5 及び 8.4Hz), 8.04(1H, d, J=1.2Hz)。
く実施例 293 ； 6-カルボキシー 2—メチルー 1一 （4—フエノキシペン ジル） ベンズィミダゾール （357) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2-メチルー 1一 （4一 フエノキシ） ベンジルベンズイミダゾール （0.44g) から 6—力ルポキシー 2— メチル二 1一 （4一フエノキシベンジル） ベンズィミダゾール （ 357 ) (0.37 g) を得た。
[化合物 （357) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6， δ ) ： 2.57(3H， s)， 5.54(2H, s), 6.95-6.97(4H, m), 7.09-7 .13(3H, m), 7.33-7.37(2H， m), 7.60(1H， d， J=8.4Hz), 7.78(1H, d, J=8.4Hz) ， 8.07(1H, s), 12.72(1H, br s)。
<実施例 294 ; 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチル - 1 - (4—フエノキシベンジル） ベンズィミダゾール （358) の合成 > 実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 2—メチル— 1— (4一フエノキ シペンジル） ペンズイミダゾ一ル （0.36g) 、 N, N5—カルボニルジイミダゾール (0.24g) 、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.21g) およびジァザビシクロウンデセ ン （0.23g) から 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 1 一 （4一フエノキシベンジル） ベンズイミダゾール （ 358 ) (0.19g) を得た
[化合物 （ 358) の物性]
'H-腿 (DMS0-d6， δ ) ： 0.85(3H， t, J=7.4Hz)， 1.40(2H, m), 1.68(2H, m)， 2.54(3H, s)， 3.52(2H, t， J=7.8Hz), 5.5K2H, s)， 6.96-6.98(4H, m), 7.11(1 H， t， J=7.4Hz), 7.17(2H， d， J=8.6Hz), 7.34-7.37(2H, m), 7.64(1H, d, J=8. 5Hz), 7.79(1H, dd, J=1.5 及び 8.5Hz)， 8.24(1H, s), 11.92(1H, br s)。
IR(Nujol) ： 1632cm— '。
op ： 183. -184.4°Co
く実施例 295 ; 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 （2—ピリジ ルメチル） ベンズイミダゾール （359) の合成 >
実施例 263の方法に従い、 4ーァセチルァミノ— 3—ァミノ安息香酸ェチル (0.600g) 、 炭酸カリウム （0.450g) 、 ヨウ化ナトリウム （0.122g) および 2— クロロメチルビリジン （0.413g) から 6—エトキシカルポ二ルー 2—メチルー 1 一 （2—ピリジルメチル） ベンズイミダゾ一ル （ 359 ) (0.656g) を得た。 こ のものは直ちに次の反応に用いた。
<実施例 296 ； 6—カルボキシー 2—メチルー 1一 （2—ピリジルメチル ) ベンズィミダゾール （360) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 （2— ピリジルメチル） ベンズイミダゾール （0.656g) から 6—カルボキシー 2—メチ ルー 1一 （2—ピリジルメチル） ベンズイミダゾール （360〉 (0.532g) を得 た。
[化合物 （360) の物性]
Ή-腿 (DMS0-d6, δ ) ： 2.56(3H, s)， 5.56(2H, s)， 7.22(1H, d, J=7.9Hz), 7. 28(1H, dd, J=5.0 及び 7.1Hz), 7.45(1H, d, J=8.3Hz), 7.74--7.79(2H, m), 7. 95(1H， s), 8.48(1H, d， J=8.5Hz).
<実施例 297 ； 1一 （ブタンスルホ二ルカルバモイル） —2—メチルー 1 - (2—ピリジルメチル） ベンズィミダゾール （36 1) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシ - 2—メチルー 1一 （2—ピリジル メチル） ベンズイミダゾ一ル （0.500g)、 N， N'—カルボニルジイミダゾ一ル （0 .394g)、 1一ブン夕ンスルホンアミ ド （0.334g) およびジァザビシクロウンデセ ン （0.370g) から 1一 （ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 1一 （ 2—ピリジルメチル） ベンズイミダゾール （ 36 1 ) (0.142g) を得た。
[化合物 （36 1) の物性]
Ή-腿 (画- d6， δ ) ： 0.83(3H, t， J=7.3Hz), 1.28-1.36(2H:i m), 1.52-1.58( 2H, D)， 2.55(3H， s)， 3.06(2H, t, J=7.9Hz), 5.56(2H， s)， 7.17(1H, d, J=7 .8Hz), 7.29UH, dd, J-4.2 及び 7.3Hz), 7.43(1H, d, J=8.4Hz), 7.77(1H, dt ， J=1.8 及び 7.7Hz), 7.8K1H, dd, J=1. 及び 8.4Hz), 7.96(1H, s), 8.50(1 H， d， J=4.7Hz)
IR(Nujol) ： 1674cm-l.
up ： 139eC (分解）. く実施例 298 ； 6一エトキシカルボニル— 2—メチルー 1一 （4一二トロべ ンジル） ベンズィミダゾ一ル （362) の合成〉
実施例 263の方法に従い、 4ーァセチルアミノー 3—ァミノ安息香酸ェチル (0.67g) 、 炭酸ナトリウム （0.39g) 、 ヨウ化ナトリウム （O.Hg) 、 臭化 4一二 トロシペンジル （0.78g) から 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 （4— ニトロペンジル） ペンズイミダゾール （ 362 ) (0.51g) を得た。
[化合物 （362) の物性]
'H-NMRiCDCL, δ ) ： 1.39(3H, t, J=7.1Hz)， 2.59(3H, s), 4.38(2H， q, J=7.1H z)， 5.49(2H, s), 7.20(2H， d， J=8.6Hz)， 7.76(1H, d， J=8.5Hz)， 7.94(1H, d， J=l.lHz), 8.0K1H, dd, J=1.4 及び 8·5Ηζ)， 8.20(2H, d, J=8.6Hz).) の物性
]
'Η-腿 (CDC13， δ ) ： 1.39(3Η, t， J=7.1Hz), 2.59(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.1H z), 5.49(2H, s)， 7.20(2H， d， J=8.6Hz), 7.76(1H, d， J=8.5Hz), 7.94(1H， d，
J=l.lHz), 8.0K1H, dd, J=1.4 及び 8.5Hz), 8.20(2H， d, J=8.6Hz).) 物性] ■H-NMR(CDCl3, δ ) ： 1.39(3H, t， J=7.1Hz)， 2.59(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.1H z), 5.49(2H, s)， 7.20(2H, d, J=8.6Hz), 7.76(1H, d， J=8.5Hz), 7.94(1H, d,
J=l.lHz), 8.01(1H, dd, J=1. 及び 8.5Hz)， 8.20(2H, d, J=8.6Hz).
<実施例 299 ; 1— （4ーァミノペンジル） 一 6—エトキシカルポニル— 2 ーメチルペンズィミダゾール （363) の合成〉
1一 （4一二トロベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルペンズィ ミダゾ一ル （0.50g) 、 還元鉄 （0.47g) にエタノール （6ml) 、 酢酸 （0.8ml) を 添加し 4.5時間還流した。 水、 酢酸ェチルを添加し抽出した。 有機層を水洗、 乾燥 後減圧下で瀵縮して、 1一 （4ーァミノペンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルペンズイミダゾール （ 363 ) (0.46g) を得た。
[化合物 （363) の物性]
Ή-醒 (CDC13， <5) ： 1.40(3H, t, J=7.2Hz)， 2.59(3H, s), 4·38(2Η， q， J=7.2H z), 5.25(2H， s)， 6.6K2H, d， J=8.6Hz), 6.87(2H, d， J=8.6Hz), 7.71(1H, d, J=8.3Hz)， 7.96(1H, dd, J=1.5 及び 8.4Hz), 8.05(1H, d, J=1.3Hz).
く実施例 300 ； 1 - [ (4一べンゾィルァミノ） ベンジル] 一 6—エトキシ カルボ二ルー 2—メチルベンズィミダゾール （364) の合成 >
1一 （4ーァミノベンジル） 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルペンズィ ミダゾ一ル （0.45g) 、 ビリジン （0.15g) のクロ口ホルム （8ml) 溶液に、 塩化べ ンゾィル （0.25g) のクロ口ホルム （4IB1) 溶液を添加し、 室温で 16時間撹拌した 。 水添加後、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を减圧下で瀵縮して、 1一 [ (4一 ベンゾィルァミノ） ベンジル] 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズィ ミダゾ一ル （364) (0.33g) を得た。
[化合物 （ 364) の物性]
Ή-NMRiCDCL·, 6 ) ： 1.40(3H, t, J=7.1Hz), 2.59(3H, s), 4.38(2H， q, J=7.1H z), 5.37(2H, s)， 7.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.46-7.50(2H, m), 7.53-7.57(lH, m )， 7.6K2H, d, J=8.5Hz), 7.72(1H, d, J=8.4Hz), 7.84-7.86(2H, m)， 7.89(1 H， br s)， 7.98(1H， dd, J=1.5 及び 8.5Hz), 8.03(1H, s).
く実施例 30 1 ； 1— [ (4一べンゾィルァミノ） ペンジル] - 6—カルボキ シ— 2—メチルペンズィミダゾール （ 365) の合成〉
実施例 53の方法に従い、 1一 [ (4-ベンゾィルァミノ） ベンジル] 一 6- エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾール （0.31g) から 1一 〔 （4— ペンゾィルァミノ） ベンジル] 一 6—カルボキシー 2—メチルベンズイミダゾ一 ル （ 365 ) (0.28g) を得た。
[化合物 （365) の合成]
Ή-賺 (画- d6, 6 ) ： 2.58(3H， s)， 5.52(2H, s)， 7.12(2H, d， J=8.5Hz), 7. 48-7.52(2H, m), 7.54-7.58(lH, m)， 7.6K1H, d， J=8.4Hz), 7.73(2H, d， J=8. 6Hz), 7.79(1H, dd, J=1.5 及び 8·4Ηζ)， 7.90-7.92(2H, m), 8.07(1H， d, J=l. 2Hz)， 10.26(1H, s)， 12.73(1H， br s). く実施例 302 ； 1— [ (4一ペンゾィルァミノ） ベンジル] —6— （ 1—ブ タンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （ 366) の合 成〉
実施例 98の方法に従い、 1一 [ (4一べンゾィルァミノ） ベンジル] 一 6— カルボキシー 2—メチルベンズイミダゾール （0.26g) 、 N, N'—力ルポ二ルジィ ミダゾ一ル （0.17g) 、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.14g) およびジァザビシク ロウンデセン （0.16g) から 1一 [ (4一べンゾィルァミノ） ベンジル] 一 6— ( 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （366 ) (0.14g) を得た。
[化合物 （ 366) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.85(3H3 t, J=7.4Hz), 1.40(2H, m), 1.68(2H， m)， 2 .56(3H, s)， 3.52(2H, t， J=7.8Hz), 5.50(2H, s)， 7.15(2H， d， J=8.6Hz), 7.5 0(2H， t, J=7.5Hz), 7.55-7.59(1H, m), 7.64(1H， d, J=8.5Hz)， 7.74(2H, d, J =8.6Hz), 7.79UH, dd， J=1.6 及び 8.5Hz), 7.90-7.92(2H, m), 8.24(1H, d, J =1.3Hz), 10.27(1H, s)， 11.92(1H， br s).
IR(Nujol) ： 1693cm-l.
up ： 267.5-268.1°C.
<実施例 303 ； 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 [4一 （2—フ ェニルェテニル） ベンジル] ベンズィミダゾール （367) の合成 >
実施例 263の方法に従い、 4ーァセチルアミノー 3—ァミノ安息香酸ェチル (0.405g)、 炭酸カリウム （0.253g) 、 ヨウ化ナトリウム （0.082g) および 4— クロロメチルスチルベン （0.500g) から 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1 - [4 - (2—フエ二ルェテニル） ベンジル] ベンズィミダゾール （367) (0.320g) を得た。
[化合物 （367) の物性]
Ή-賺 (CDC1 δ ) ： 1.40(3H, t, J=7.2HJz)， 2.6(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.1H z)， 5.38(2H, s), 7.01-7.09(4H, m), 7.26(1H, t, J=7.4Hz)3 7.35(2H， t, J=7 •5Hz), 7.45(2H， d, J=8.2Hz), 7.49(2H, d， J=7.5Hz), 7.73(IH, d， J=8.5Hz)， 7.99(1H, dd， J=1.5 及び 8.4Hz), 8.30(1H, d， J=1.2Hz).
<実施例 304 ； 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 [4一 （2—フ ェニルェチル） ベンジル] 一べンズイミダゾール （368) の合成〉
6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 [4一 （2—フエ二ルェテニル） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル （0.320g) のエタノール （10ml) 溶液に窒素雰囲 気下で 5¾パラジウム一炭素を加え、 水素雰囲気下で 23時間撹拌した。 固体を滅別 し、 濾液を濃縮することにより 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 [4 - (2—フエニルェチル） ベンジル] 一べンズィミダゾール （368) を得た。 このものは直ちに次の反応に用いた。
く実施例 305 ； 6—力ルポキシー 2—メチルー 1— [4— (2—フエニルェ チル） ベンジル] 一べンズィミダゾ一ル （369) の合成〉
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 [4— (2—フエニルェチル） ベンジル] 一べンズイミダゾール （0.283g) から 6—力 ルポキシー 2—メチルー 1— [4一 ( 2—フエニルェチル） ベンジル] 一べンズ イミダゾ一ル （369 ) (0.242 g) を得た。
[化合物 （369) の物性]
Ή-醒 (DMS0-d6, δ ) ： 2.56(3H, s)， 2.82(4H, s), 5.51(2Η, s), 7.02(2Η, d, J=8.1Hz), 7.11-7.27(7H, π)， 7.6K1H, d, J=8.4Hz), 7.78(1H, dd, J=1.5 及 び 8.04UH, s), 12.72UH, s).
<実施例 306 ； 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー
[4一 （2—フ： ϋニルェチル） ベンジル] ベンズィミダソ '一ル （370) の合成
>
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 2—メチルー 1— [4一 （2—フ ェニルェチル） ベンジル] 一べンズイミダゾール （0.225g) 、 N, N'—カルボニル ジイミダゾ一ル （1.214g)、 1一ブン夕ンスルホンアミ ド （0.167g) およびジァ ザビシクロウンデセン （0.185g) から 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル ) 一 2—メチルー [4一 （2—フエニルェチル） ベンジル] ベンズィミダゾ一ル ( 370 ) (0.249g) を得た。
[化合物 (370) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6， δ ) ： 0.86(3H， t， J=7.4Hz), 1.35-1.42(2H， n)， 1.63-1.7K 2H， m)， 2.53(3H, s)， 2.83(4H， s)， 3.52(2H， t， J=7.7Hz), 5.49(2H， s), 7. 04(2H, d, J=8.0Hz)， 7.12-7.25(7H, m), 7.64(1H， d, J=8.4Hz), 7.79(1H, dd, J=1.7及び 8·5Ηζ)， 8.22(1H， d, J=1.3Hz), 11.92(1H, s).
IR(Nujol) ： 1682cm-l.
mp ： 95.4— 99.0°C.
<製造例 60 ；臭化 4一ベンゾィルベンジルの製造〉
製造例 48の方法に従い、 4—メチルペンゾフエノン （3.92g)、 N—プロモス クシンイミ ド （4.28g) および 2， 2， —ァゾビスイソプチロニトリル （0.40g) から臭化 4一ベンゾィルベンジル （5.28g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-醒 (CDCl!, δ ) ： 4.54(2H, s)， 7.47-7.52(4H, m), 7.58-7.62(1Η, m)， 7.77 -7.82(4H, n).
く実施例 307 ； 1 - [ (4一べンゾィル） ペンジル] ― 6—エトキシカルボ 二ルー 2—メチルペンズィミダゾ一ル （37 1) の合成〉
実施例 263の方法に従い、 4ーァセチルアミノー 3—ァミノ安息香酸ェチル (0.56g) 、 炭酸ナトリウム （0.33g) 、 ヨウ化ナトリウム （O.llg) 、 臭化 4一^ ンゾィルペンジル （0.83g) から 1一 [ (4一ペンゾィル） ベンジル 1 一 6—エト キシカルボ二ルー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （37 1) (0.70g) を得た。
[化合物 （37 1 ) の物性]
Ή-醒 (CDC13， δ ) ： 1.40(3H, t， J=7.2Hz), 2.61(3H, s)， 4.39(2H, q, J=7.2H z), 5.47(2H， s), 7.14(2H, d, J=8.2Hz), 7.45-7.48(2H, m), 7.56-7.60(1H, m)， 7.74-7.77(5H, m)， 7.99-8.02(2H, m).
く実施例 308 ； 1 - [ (4一べンゾィル） ベンジル] 一 6—カルボキシー 2 —メチルペンズィミダゾ一ル （372) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 1一 [ (4一ペンゾィル） ペンジル] 一 6—ェ卜キ シカルポニル] 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.68g) から 1一 [ (4一ベン ゾィル） ベンジル] 一 6—カルボキシ一 2—メチルペンズィミダゾール （372 ) (0.55g) を得た。
[化合物 （ 372) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.57(3H, s)， 5.7K2H, s)， 7.25(2H:, d， J=8.2Hz), 7 ,52(2H， t， J=7.7Hz), 7.62-7.66(2H, m), 7.68-7.72(4H， m), 7.80(1H, dd, J= 1.3 及び 8.4Hz), 8.08(1H， d， J=l.lHz), 12.72(1H, br s).
<実施例 309 ; 1— [ (4—ベンゾィル） ベンジル] 一 6— （ 1一ブタンス ルホニルカルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （373) の合成 > 実施例 98の方法に従い、 1一 [ (4-ベンゾィル） ベンジル] 一 6—力ルポ キシー 2—メチルベンズイミダゾ一ル （0.52g) 、 N, N'—力ルポニルジイミダゾ —ル （0.34g) 、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.29g) およびジァザビシクロウン デセン （0.32g) から 1一 [ (4一べンゾィル） ベンジル] 一 6— （ 1—ブタンス ルホニルカルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾール （ 373 ) (0.13g) を 得た。
[化合物 （373) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.84(3H, t， J=7.4Hz), 1.38(2H, m), 1.66(2H， m)， 2 •54(3H， s), 3.48(2H， t， J=7.7Hz), 5.67(2H， s), 7.27(2H, d, J=8.2Hz), 7.5 1-7.55(2H， m)， 7.63-7.73(6H, m), 7.81(1H， dd, J=1.6 及び 8.5Hz), 8.21(1H , d, J=1.4Hz).
IR(Nujol) ： 1660cm-l. mp ： 111.0-112.4eC.
Mass(FAB) ： m/e 490(M+1).
く実施例 3 1 0 ； 6—カルボキシ— 2—メチルー [4一 （2—フエ二ルェテ二 ル） ペンジル] ベンズィミダゾ一ル （374) の合成 >
実施例 5 3の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチル— 1一 [4一 ( 2—フエ二ルェテニル） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル （0.500g) から 6—力 ルボキシー 2—メチルー [4一 （2—フエ二ルェテニル） ペンジル] ベンズイミ ダゾ一ル （ 37 4) (0.237g) を得た。
[化合物 （374) の物性]
Ή-腿 (DMS0-d6， δ) ： 2.59(3H， s), 5.58(2H, s), 7.12(2H, d, J=8.2Hz), 7. 21(2H， s), 7.26(1H, t, J=7.4Hz)， 7.36(2H， t, J=7.6Hz)， 7.57(4H, d， J=8.0 Hz), 7.62(1H, d， J=8.4Hz), 7.79(1H， dd， J=1.5 及び 8.4Hz), 8.07(1H, d， J =1.2Hz), 12.73UH, s).
<実施例 31 1 ； 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー [4- ( 2—フエ二ルェテニル） ベンジル] ペンズィミダゾール （ 375) の合 成 >
実施例 9 8の方法に従い、 6—カルボキシー 2—メチルー [4— (2—フエ二 ルェテニル） ベンジル] ベンズイミダゾ一ル （0.237g)、 N, N，一カルボ二ルジィ ミダゾール （0.209g) 、 1一ブン夕ンスルホンアミ ド （0.176g) およびジァザビ シクロウンデセン （0.195g) から 6— （ 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー [4一 （2—フエ二ルェテニル） ベンジル] ベンズイミダゾール （ 3 7 5) (0.239g) を得た。
[化合物 （375〉 の物性]
Ή-賺 (DMS0-d6， 6) ： 0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.35-1.43(2H, m), 1.63-1.70( 2H, a), 2.56(3H, s), 3.52(2H, t, J=7.6Hz), 5.55(2H, s), 7.15(2H, d， J=8 •2Hz)， 7.22《2H， s)， 7.26(1H, t， J=7.4Hz), 7.36(2H, t， J=7.6Hz), 7.57(1H, d, J=7.3Hz), 7.58(1H, d， J=8.2Hz)， 7.66(1H, d, J=8.5Hz), 7.80(1H, d， J= 8.4Hz), 8.24(1H, s)， 11.93(1H， brs).
IR(Nujol) ： 1680cm-l.
mp ： 140.3-143. °C.
ぐ実施例 31 2 ； 1 - (ジペンゾフラン一 2—ィルメチル） 一 6—エトキシカ ルポ二ルー 2—メチルベンズィミダゾ一ル （376) の合成 >
実施例 263の方法に従い、 4ーァセチルァミノ— 3—ァミノ安息香酸ェチル (0.480g) 、 炭酸ナトリウム （0.274g) 、 ヨウ化ナトリウム （0.097g)、 2—ブ ロモメチルジベンゾフラン （0.56g) から 1一 （ジベンゾフラン一 2—ィルメチル ) 一 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルペンズィミダゾ一ル （376 ) (0.47 g) を得た。
[化合物 (376) の物性]
'H-NMR(CDCL, δ ) ： 1.38(3H， t, J=7.1Hz), 2.62(3H, s)， 4.36(2H， q, J=7.1H z), 5.54(2H, s), 7.19(1H, dd, J=1.6 及び 8.5Hz)， 7.32(1H, t， J=7.6Hz), 7 .43-7.59(4H, m)， 7.76(1H, d, J=8.4Hz), 7.85(1H, d, J=7JHz), 8.00(1H， dd , J=1.3 及び 8.4Hz)， 8.07UH, d, J=1.2Hz).
く実施例 3 13 ； 6一カルボキシー 1一 （ジペンゾフラン一 2—ィルメチル） 一 2—メチルベンズィミダゾール （377) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルベンズィミダ ゾール （0.46g) から 6—力ルポキシー 1— (ジベンゾフラン一 2—ィルメチル） 一 2—メチルペンズイミダゾ一ル （ 377 ) (0.336g) を得た。
[化合物 （ 377) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.63(3H, s)， 5.7K2H, s)， 7.27(1H, d, J=8.5Hz), 7. 36(1H, t， J=7.5Hz), 7.50(1H, t), 7.61-7.68(3H, i), 7.78(1H, d， J=8.3Hz), 7.97(1H, s), 7.07-8.1K2H, m).
く実施例 3 14 ； 1 - (ジベンゾフラン— 2—ィルメチル） 一 6— （ 1ーブ夕 ンスルホニルカルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （378) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシ一 1— (ジベンゾフラン一 2—ィル メチル） 一 2—メチルペンズイミダゾール （0.255g) 、 N, N，一カルボニルジイミ ダゾ一ル （0.197g) 、 1—ブタンスルホンアミ ド （0.167g) およびジァザビシク ロウンデセン （0.185g) から 1一 （ジペンゾフラン一 2—ィルメチル） 一 6— (
1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルベンズイミダゾ一ル （378 ) (0.249g) を得た。
[化合物 （ 378) の物性]
Ή-NMR (画- d6, δ ) ： 0.8Κ3Η, t, J=7.4Hz), 1.36(2H, m)， 1.65(2H, m)， 2. 60(3H, s), 3.50(2H, t， J=7.7Hz), 5.69(2H， s)， 7.29UH, dd, J=1.96 及び 8 .7Hz), 7.34-7.38(lH, m), 7.48-7.52(1H, m), 7.63-7.68(3H, m)， 7.8K1H, dd ， J=1.7及び 8.5Hz), 8.00(1H， d， J=1.4Hz)， 8.94(1H, d, J二 7.1Hz), 8.28(1H , d, J=1.4Hz), 12.70(1H, br s).
IR(Nujol) ： 1682cm- 1.
mp ： 224.1— 229.8°C.
<製造例 6 1 ； N- 1一ブタンスルホ二ルー 3—ァセチルアミノー 4—ニトロべ ンズアミ ドの製造 >
製造例 28の方法に従い、 3—ァセチルアミノー 4一二トロ安息香酸 （5.15g) 、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （5.59g) 、 1一ブタンスルホンアミ ド （4. 73g) およびジァザビシクロウンデセン （5.25g) から N— 1—ブタンスルホ二ルー 3—ァセチルアミノー 4一二トロべンズアミ ド （6.30g) を得た。
[化合物の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.87(3H, t， J=7.4Hz), 1.40(2H, m), 1.68(2H, m)， 2. 07(3H, s)， 3.5K2H, t), 7.83(1H, dd, J=1.8 及び 8.5Hz)， 8.03(1H, d， J=8. 5Hz), 8.07(1H, d, J=1.8Hz), 10.43(1H, s)， 12.64(1H, br s). く製造例 62 ； N- 1一ブタンスルホ二ルー 3—アミノー 4—ニト口べンズアミ ドの製造 >
N— 1一ブタンスルホ二ルー 3—ァセチルアミノー 4一二トロべンズアミ ド （6 .30g) 、 10%水酸化ナトリウム水溶液、 エタノール （300nl) および水 （200nl) の混合物を室温で 4時間つづいて 50°Cで 3時間撹拌した。 約 1/2容まで溶媒を留去し た後、 10%塩酸で pH2に調整した。 析出した結晶を集め、 減圧乾燥することにより N— 1—ブタンスルホ二ルー 3—アミノー 4一二トロべンズアミ ド （5.22g) を得 た。
[化合物の物性]
Ή-赚 (DMS0-d6， δ ) ： 0.87(3H, t, J=7.4Hz), 1.40(2H, m), 1.66(2H, m)， 3. 49(2H, m), 6.99(1H， dd, J=1.8 及び 9.0Hz), 7.49(1H, d, J::1.8Hz)， 7.55(2H ， br s), 8.04(1H， d， J=9.0Hz), 12.28(1H， br s).
く製造例 63 ； N— 1一ブタンスルホ二ルー 3— （2， 4ージクロ口ベンジルァ ミノ） 一 4一二ト口べンズアミ ドの製造 >
N— 1—ブ夕ンスルホニルー 3—アミノー 4一二トロべンズアミ ド （1.10g) 、 ヨウ化ナトリウム （0.273g) 、 炭酸カリウム （1.54g) および塩化 2, 4—ジクロ 口ペンジル （2.17g) のメタノール溶液 （10B1) 溶液を 60。Cで 24時間撹拌した。 さ らに塩化 2， 4—ジクロロペンジル （2.00g) を加え、 60eCで 36時間加熱した。 反 応液に齚酸ェチルと飽和炭酸水素ナトリム水溶液を加え、 水層に N— 1一ブタンス ルホニルー 3— （2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） 一 4一二トロべンズアミ ド を抽出した。 有機層を濃縮することにより N- 1—ブタンスルホ二ルー 3— （2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） ー4一二トロべンズアミ ド （0.885g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-醒 (DMS0-d6， δ ) ： 0.81(3H， t, J=7.3Hz), 1.29(2H, m), 1.49(2H, m), 2. 97(2H, m), 4.66(2H， d, J=6.0Hz), 7.22(1H, d, J=8.9Hz), 7.27(1H, s)， 7.31 (1H， d, ,J=8.4Hz), 7.37UH, d, J=8.3Hz)， 7.65(1H, s), 8.04(1H， d， J=8.9Hz )， 8.57《1H， t).
く製造例 64 ； N— 1一ブタンスルホ二ルー 4一アミノー 3- (2, 4—ジクロ 口ペンジルァミノ） ベンズアミ ドの製造 >
ハイ ドロサルフアイ トナトリウム （1.32g) 、 エタノール （lnl) 、 テトラヒド 口フラン （1ml) および水 （1ml) の混合物に N— 1—ブタンスルホ二ルー 3— (2 , 4ージクロ口ベンジルァミノ） 一 4一二トロべンズアミ ド （0.505g) を室温で 加えた。 40分加熱還流した。 溶媒を減圧留去し、 残渣に水を加えて析出した固体 を集め乾燥した。 さらにこれをメタノール （10ml) と水 （3ml) の混合溶液で洗浄 し、 乾燥することにより N— 1一ブタンスルホ二ルー 4一アミノー 3— (2 , 4一 ジクロロペンジルァミノ） ベンズアミ ド （0.220g) を得た。
[化合物の物性]
Ή-腿 (DMS0-d6， 6 ) ： 0.93(3H, t, J=7.4Hz), 1.45(2H, m), 1.83(2H, m)， 3. 57(2H， m)， 5.45(2H, s)， 6.36(1H， d, J=8,2Hz), 7.1K1H, d, J=8.3Hz), 7.51 (1H， s)， 7.75(1H， d), 7.79(1H, d), 7.88(1H， s).
<実施例 3 1 5 ; 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 1— (2， 4 ージクロ口ペンジル） 一2—ヒドロキシベンズィミダゾ一ル （379) の合成 >
N— 1一ブタンスルホ二ルー 4一アミノー 3— （2， 4ージクロ口べンジルアミ ノ） ペンズアミ ド （0.220mg) 、 テトラメ トキシメタン （0.3ml) および酢酸 （2. 0ml) の混合物を 60°Cで 4時間撹拌した。 酢酸を减圧留去し、 クロ口ホルムと水か ら抽出した。 クロ口ホルム層を港縮して得られた残渣にメタノール （4.0ml) と 3 6¾塩酸 （4滴） を加え、 60。Cで 2時間撹拌した。 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で 中和し、 析出した結晶を水洗、 乾燥することにより 6— （ 1—ブタンスルホニル 力ルバモイル） 一 1一 （2, 4—ジクロ口ペンジル） 一 2—ヒドロキシベンズィ ミダゾ一ル （379 ) (0.207g) を得た。
[化合物 （379) の物性]
Ή-賺 (DMS0-d6， δ ) ： 0.83(3H, t， J=7.3Hz)， 1·36(2Η， m), 1.61(2H, ), 3. 40(2H， m), 5.08(2H， s)， 6.94(1H， d， J=8.3Hz), 7.1K1H, d, J=8.2Hz), 7.36 (1H， dd， J=2.0 及び 8.4Hz)， 7.58(1H, s)， 7.68-7.73(2H, n), 11.47{1H, br s)， 11.77(1H, br s).
IR(Nujol) ： 1689cm-l.
np ： 254-256'C.
Mass(FD) ： m/e 455(M).
く実施例 31 6 ； 6一エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 （ 2—キノリル メチル） ベンズイミダゾール （380) の合成 >
実施例 263の方法に従い、 4ーァセチルァミノ一 3—ァミノ安息香酸ェチル
(2.22g) 、 炭酸ナトリウム （1.27g) 、 ヨウ化ナトリウム （0.45g) および 2—ブ 口モメチルキノリン （2.28g) から 6—エトキシカルボ二ルー 2!—メチルー 1一 （ 2—キノリルメチル） ペンズィミダゾ一ル （ 380 ) (0.87g) を得た。
[化合物 （380) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.27(3H， t， J=7.1Hz), 2.62(3H, s), 4.26(2H, q, J=7 •1Hz), 5.85(2H, s)， 7.35(1H, d, J=8.5Hz), 7.58(1H, m), 7.63(1H, d, J=8.4 Hz), 7.73UH, m), 7.78(1H, dd， J=1.3 及び 8.4Hz)， 7.86(1H, d， J=8.4Hz), 7.95(1H, d， J=8.0Hz), 8.14(1H, s), 8.36(1H, d, J=8.5Hz).
<実施例 3 17 ； 6—カルボキシー 2—メチルー （2—キノリルメチル） ベン ズィミダゾ一ル （38 1) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 （2— キノリルメチル） ベンズイミダゾール （0.85g) から 6—カルボキシー 2—メチル 一 （2—キノリルメチル） ベンズィミダゾール （ 38 1 ) (0.46g) を得た。
[化合物 （38 1) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 2.62(3H, s), 5.83(2H， s)， 7.35(1H, d, J=8.5Hz), 7. 57(1H, m)， 7.60(1H, d, J=8.5Hz), 7.72UH, t， J=7.6Hz), 7.77(1H， d, J=8.4 Hz), 7.86(1H, d, J=8.4Hz), 7.94(1H, d， J=8.1Hz), 8.1K1H, s)， 8,35(1H， d , J-8.5Hz).
<実施例 3 1 8 ； 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） ― 2—メチルー 1一 ( 2—キノリルメチル） ベンズィミダゾール （ 382) の合成 >
実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 2—メチルー 1一 （2—キノリル メチル） ベンズイミダゾ一ル （0.222g)、 N, N'—カルボニルジイミダゾール （0 .195g) 、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.165g) およびジァザビシクロウンデセン (0.183g) から 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 1 - ( 2—キノリルメチル） ベンズイミダゾール （ 382 ) (0.088g) を得た。
[化合物 （382) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 0.82(3H， t, J=7.3Hz), 1·36(2Η， m)， 1.64(2H, m)， 2. 61(3H， s), 3.48(2H, t, J=7.4Hz), 5.82(2H,s), 7.32(lH,d, J=8.5Hz), 7.58( 1H, m)， 7.65(1H, d， J=8.5Hz), 7.73UH, t, J=7.6Hz), 7.78(1H, in), 7.87( 1H， d, J=8.5Hz), 7.95(lH，d, J=8.1Hz), 8.23(1H， s), 8.37UH, d， J=8.5Hz), 11.86(lH，brs).
IR(Nujol) ： 腿 CB-I,
BP ： 185.5— 187.5°
く製造例 65 ； 4—アミノー 3— （2， 4ージクロ口ペンジルァミノ） 安息香 酸ェチルの製造〉
製造例 63の方法に従い、 3— （2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） —4一二 トロ安息香酸ェチル U.40g) およびハイ ドロサルフアイ トナトリウム （4.50g) から 4-アミノー 3— （2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） 安息香酸ェチルの粗 生成物を得た。 このものは直ちに次の反応に用いた。
く実施例 3 19 ； 1 - (2 , 4ージクロ口ペンジルァミノ） 一 2—ヒドロキシ 一 6—エトキシカルボ二ルペンズィミダゾ一ル （383) の合成 >
実施例 3 1 5の方法に従い、 製造例 63で得られた 4一アミノー 3— （2, 4 ージクロ口ベンジルァミノ） 安息香酸ェチルおよびテ卜ラメ トキシメタン （2.60 g) から 1一 （2， 4ージクロ口ベンジルァミノ） 一 2—ヒドロキシー 6—ェトキ シカルボ二ルペンズィミダゾ一ル （ 383) (0.400g) を得た。
[化合物 （383) の物性]
Ή-醒 (DMS0-d6, δ ) ： 1.27(3H， t, J=7.1Hz)， 4.24(2H， q, J=7.1Hz), 5.12(2 H， s), 7.04UH, d, J=8.4Hz), 7.12(1H, d, J=8.2Hz), 7.37(1H, dd, J=2.1 及 び 8.4Hz)， 7.5K1H, s), 7.67-7.72(2H, m), 11.37(1H， br s)
く実施例 320 ； 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチルー 1一 [3— （4ーブ ロモイソキノリル） メチル] ベンズィミダゾール （384) の合成〉
実施例 263の方法に従い、 4ーァセチルァミノ一 3—ァミノ安息香酸ェチル (0.87g) 、 炭酸ナトリウム （0.53g) 、 ヨウ化ナトリウム （0.18g) および 4ーブ 口モー 3—ブロモメチルイソキノリン （0.87g) から 6—エトキシカルボ二ルー 2 ーメチルー 1一 [3— （4—プロモイソキノリル） メチル] ベンズィミダゾール ( 384 ) (0.30g) を得た。
[化合物 （384) の物性]
'H-NMR(DMS0-d6, δ ) ： 1.26(3H， t, J=7.0Hz), 2.59(3H， s)， 4.24(2H, q, J=7 .0Hz)， 5.93(2H， s)， 7.6K1H, d， J=8.4Hz), 7.75-7.80(2H, m). 7.99(1H， m), 8.03UH, s)， 8.13(1H, d, J=8.1Hz), 8.23(1H, d， J=8.5Hz), 9.12(1H, s).
<実施例 32 1 ； 6—カルボキシー 2—メチル— [3— (4—ブロモイソキノ リル） メチル] ペンズィミダゾ一ル （385) の合成 >
実施例 53の方法に従い、 6—エトキシカルボ二ルー 2—メチル— 1一 [3— (4一プロモイソキノリル） メチル] ベンズィミダゾール （0.290g) から 6—力 ルポキシ— 2—メチルー [3— （4—ブロモイソキノリル） メチル] ペンズイミ ダゾール （ 385) (0.118g) を得た。 このものは直ちに次の反応に用いた。
<実施例 322 ; 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルバモイル） 一 2—メチルー 1一 [3— （4一ブロモイソキノリル） メチル] ベンズィミダゾール （386) の合成 > 実施例 98の方法に従い、 6—カルボキシー 2—メチル— 1一 [3— (4—ブ ロモイソキノリル） メチル] ベンズイミダゾール （O.lllg)、 N, N'—カルボニル ジィミダゾ一ル （0.097g)、 1一ブタンスルホンアミ ド （0.082g) およびジァザ ビシクロウンデセン （0.091g) から 6— （ 1一ブタンスルホ二ルカルバモイル） - 2—メチルー 1— [3— （4一ブロモイソキノリル） メチル] ベンズィミダゾ —ル （ 386) (0.075g) を得た。
[化合物 （386) の物性]
Ή -醒 (DMS0-d6, δ ) ： 0.81(3H, t, J=7.4Hz), 1.35(2H, m)， 1.62(2H， m), 2.
54(3H, s), 3.46(2H， t, J=7.5Hz), 5·91(2Η, s)， 7.63(1H， d， J=8.5Hz), 7.76
(1H, dd, J=8.5 及び 1.4Hz), 7.79(1H, t， J=7.6Hz)， 8.00(1H， t， J=7.9Hz),
8.08(1H， t， J=l.lHz), 8.13(1H， d, J=8.2Hz)， 8.24(1H, d， J=8.5Hz), 9.11(1
H,s), 11.8K1H, brs).
IR(Nujol) ： 1678cm- 1.
mp ： 258 - 259。C.
Mass (FAB) ： m/e 515, 517(M+1).
本発明の化合物の中から代表的化合物を選んで薬理学的性質を試験した。
<試験例 1 ； 3 T 3— L細胞 （前脂肪細胞） によるトリグリセリ ド （TG) 蓄積 促進作用 >
6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—シクロブ口ビル一 1一 (2—フルォ 口ペンジル） ペンズイミダゾール
1. 遠心機： トミ一 （TOMY) LC-122
2. ィンキュベー夕一： ESPEC BNA-121D
3. ミキサー： 自動ラボーミキサ一 （Automatic Labo- Mixer)
4. ウォー夕一バス ：夕ィテックパーソナル （TAITEC PERSONAL) -11 5. 分光光度計：島津紫外可視分光光度計 UV— 160A
6. 24穴プレート ：岩城ガラスコ一ニング （IWAKI GLASS CORNING)
使用試薬
1. 培地：ダルベッコ 最少必要培地 （MEM) + 5¾子牛胎児血清 （FCS)
2. PBS ( - ) ：下記の組成の溶液
NaCl 0.8 g/1
KC1 0.2
NaaHPO* 1.15
Figure imgf000278_0001
3. EDTA-トリプシン溶液： 0.02X EDTA + 0.25% トリプシン/ PBS (—）
4. デキサメタゾン：シグマ （SIGMA) 製
5. IBMX (3—イソブチル一1—メチルキサンチン） ： シグマ製
6. インシュリン ： シグマ製
7. DMS0 (ジメチルスルホキシド） ：和光純薬製
8. T G測定用キット
トリグリセライ ドーテストヮコ一（ァセチル—ァセトン法） ：和光純薬 製
9. 0. 1N NaOH 溶液： IN NaOH 溶液を蒸留水で 10倍希釈する
10. バイオラドタンパク質定量 （Bio— Rad Protein Assay) 試薬：バイオ ラ ド （BIO— RAD) 製
11. 牛アルブミン （Alubumin, Bovine) ：シグマ製。
試軟方法
3 T 3— L 1細胞の調製
F75フラスコ中で、 稠密 （confluent) 状態直前の 3T3— L1細胞を用意した。 培 地を除き、 PBS (—） 5mlで 2回洗浄し、 EDTA—トリプシン溶液で細胞を剥がした 。 培地 10ml/本を加え、 濁した。 その懸濁液を 50nlの遠沈管に集めて、 lOOOr pmで 5分間遠心し、 細胞を沈澱させて、 上清を除いた。 細胞を 20mlの培地に再想濁 し、 細胞数をカウントした。 細胞が 6 xlO4細胞/ mlになるように調製し、 24穴プ レー卜に lmlずつ分注した。 この状態で、 2日間インキュベーター （37。C、 5¾C
02) 中で培養した。
デキサメタゾンおよび IBMXの調製と添加
DMS0にて、 ImMデキサメタゾン + 500nM IBMX溶液を調製した。 さらに、 その 溶液を培地で、 1000倍希釈し、 l t/M デキサメタゾン + 0.5mM IBM 溶液を調製し た。 同時に DMS0を培地で希釈し、 0.1¾ DMSO溶液も調製した。
次に、 ィンキュベー夕一から培養 3T3— L1細胞が入った 24穴プレートを取り出 し、 検鏡にて細胞が稠密になったことを確認し、 培地を吸引して除いた。 そして 、 24穴プレート中の 2穴には、 0.1¾ DMSO溶液を lml/穴入れ、 残りの 22穴に 1〃M デキサメタゾン + 0.5 M IBMX溶液を lml/穴入れた。 この状態で、 1日間インキ ュべ—夕一 （37。C,5¾C02) 中で培養した。
被験薬剤およびィンスリンの調製と添加
被験薬剤は、 DMSOにて lxl0—2、 1x10— 3、 1x10— 4Mに希釈し、 それぞれを 500 倍希釈し、 2X10— 5、 2xl0—6、 2X10— 7Mに調製した。 同時に 0.2 DMS0溶液も調製 した。 インスリンは、 予め 100 M (0.2¾牛血清アルブミン （BSA) および 3mM HC1 中） に調製し、 一 80eCで保存しておいたものを自然解凍し、 培地にて 50000倍希 釈し、 2nMに調製した。
次に、 前日にデキサメタゾンと IBMXを添加した 24穴プレートを、 インキュべ一 夕一から取り出し、 検鏡にて細胞がデキサメ夕ゾンと IBMXの添加で形態変化して いることを確認した後に、 培地を吸引して除いた。 そして、 前日に 0.1¾ DMSO溶液 を入れた 2穴に 0.2¾ DMSO溶液を 500〃1/穴と培地を入れた。 （これは、 そのとき の細胞の状態をチェックするのに必要である。 ） 残りの 22穴 （デキサメ夕ゾン + IBMX溶液を入れた穴） は、 0.2¾DMSO溶液 （2穴） もしくは被験薬剤 （20穴） 500 〃1/穴を入れた後、 インスリン溶液 500〃1/穴を入れた。 この状態で、 4〜5日 間インキュベーター （37。C、 5¾C02 ) 中で培養した。
トリグリセリ ド （T G ) とプロテイン （Protein) の測定
被験薬剤とィンスリン溶液添加の 4〜5日後、 ィンキュベ一ターから 24穴ブレー トを取り出し、 プレートを傾けて培地を捨てた後、 残りの培地はペーパー夕オル に吸い込ませて培地を完全に取り除いた。 そのあと、 イソプロビルアルコールに て 2回抽出を行ない、 TG測定用キット （ァセチルーアセトン法） を用いて、 TGを測 定した （測定波長： 410im) 。 続いて、 イソプロビルアルコールで抽出し終わった プレー卜は、 アルコールを完全にとばした後に 0.1N NaOH溶液 400 1/穴を入れて 、 30分間室温で放置して細胞を溶かした。 そして、 この溶液を 50 / 1ずつ、 チュー ブにサンプリングした。 さらに、 そのチューブにバイオラドタンパク定量試薬を 蒸留水で 5倍希釈した溶液を 2.5mlずつ加え、 よく撹拌し、 分光光度計にてプロテ イン （測定波長： 595nn) を測定した。 対照化合物ビォグリタゾン （Pioglitazone) 1x10— βΜの T G蓄積促進作用を 100 ¾、 薬剤 （一） でインスリン （+ ) を 0¾として試験化合物の T G蓄積促進作用 （％ ) を求めた。 結果を以下の表 1に示す。 表 1
濃度 (Μ) T G蓄積促進作用 （％) l x l O 5 3 8 . 2 %
<試験例 2 ； db/dbマウスを用いた血糖降下作用〉 6一ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 2—シクロプロピル一 1一 （ 2—フルォ 口ベンジル） ベンズィミダゾール （ 1 7 7 )
6—ベンゼンスルホ二ルカルバモイルー 1一 （2—クロ口ベンジル） 一2—メチ ルペンズィミダゾール （ 1 6 3 )
1一 （ビフエ二ルー 4一ィルメチル） 一 6— ( 1—ブタンスルホ二ルカルパモイ ル） 一 2—メチルベンズィミダゾール （ 1 7 2 )
使用動物
C57BL/KsJ-dbm db+/db+, C57BL/ sJ-dbm +m/+m (Jackson Laboratory) の 5 週齡の雌性マウスを購入し、 2〜 3週間の馴化期間の後実験に用いた。
讀
乳鉢を用いて検体を粉末餌 （CE— 2、 日本クレア） に混合した。 混合比はマウ スの摂餌量に合わせて、 100mg/kgで 0. 1¾、 30mg/kgで 0.03¾、 10^/1¾で0.01¾の割 合とした。 群毎に 2回 Z週給餌し、 給餌量と残餌量を記録してその差から摂餌量 を算出した。
試験スケジュール
雌性 db/dbマウスを体重、 血糖値、 血漿中卜リグリセライ ド濃度に基づいて群 分けした後、 14日間薬物の混餌投与を行なった （実験期間は 8週齢〜 10週齢） 。 7 日目と 14日目の午前中に、 へパリン処理を施したガラスキヤビラリ一チューブ （ Chase Heparinized Capi l lary Tubes) を用いて眼窩静脈叢より採血し、 遠心分 雜により血漿画分を得た。 測定項目は 0日目と 14日目に血糖値、 血漿中トリグリ セライ ド濃度、 血漿インスリン濃度、 7日目に血糖値、 血漿中トリグリセライ ド 濃度とした。 又、 0、 7、 14曰目に体重を測定した。 最終採血後、 C02ガスにより 屠殺した。
測定法
血糖値の測定には 10〜15 1の血漿を用い、 グルコース酸化酵素法 （グルコー ス CI I一テストヮコ一、 和光純薬） により測定した。 血漿中トリグリセライ ド濃 度の測定には 10〜15/Uの血漿を用い、 GP0— p—クロロフエノ一ル法 （トリグリ セライ ド G—テストヮコ一） 又は GPO— DA0S法 （トリグリセライ ド E—テストヮコ 一） により測定した。 上記の測定は採血後速やかに行なった。 血漿インスリン濃 度の測定には 20 /1の血漿 （一 20。Cで保存可能） を用い、 抗体法 （フアデセフィ ンスリン RIAキッ ト、 カビフアルマシア） により測定した。 db/dbマウスの対照群と、 +/+マウスの血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度の 差を 100Xとして、 被験薬剤投与群の血糖値、 血漿中トリグリセライ ド濃度の降下 率 （％) を求めた。 結果を以下の表 2に示す。 表 2 投与量 （mg/kg) 血糖降下作用 （％) 化合物 （ 177) 30 34. 5
化合物 （ 163) 30 72
化合物 （ 172) 10 70-80 壅業上の利用の可能性
新規なペンズイミダゾール誘導体又は医薬として許容されるそれらの塩を提供 した。 これらの化合物またはその塩は、 血糖降下活性又は PDE 5阻害作用を有 し、 耐糖能陣害、 糖尿病 （II型糖尿病） 、 糖尿病性合併症 （糖尿病性腎症、 糖尿 病性神経障害、 糖尿病性網膜症等） 、 インスリン抵抗性症候群 （インスリン受容 体異常症、 Rabson-Mendenhall症候群、 レブリコ二ズム、 Kobberling-Dunnigan症 候群、 Seip症候群、 Lawrence症候群、 Cushing症候群、 先端巨大症など） 、 高脂質 血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患 （狭心症、 心不全等） 、 高血糖症 (例えば摂食障害等の異常糖代謝で特徴づけられるもの） 、 もしくは高血圧症、 または狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患 （例えば糖尿病 性糸球体硬化症など） 、 尿細管間質性疾患 （例えば FK506、 シクロスポリンなどに より誘発された腎臓病） 、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄 （例えば絰 皮性動脈形成術後のもの） 、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可逆性閉塞性疾患 （例 えば気管支炎、 喘息 （慢性喘息、 アレルギー性喘息） ） 、 アレルギー性鼻炎、 じ んま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴とする疾患 （例えば過敏症腸症候群） 、 ィ ンポテンス （例えば器質的インポテンス、 精神的インポテンスなど） 、 糖尿病合 併症 （例えば糖尿病性壊そ、 糖尿病性関節症、 糖尿病性糸球体硬化症、 糖尿病性 皮膚障害、 糖尿病性神絰障害、 糖尿病性白内障、 糖尿病性網膜症など） 、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A後の再狭窄等の治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 次式で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を有効成分として含 有し、 耐糖能陣害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質 血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 または狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性 疾患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性 可逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴 とする疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A 後の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤。
Figure imgf000284_0001
式 （I) 中、 は水素原子、 ァリ一ルスルホニル基、 又は低級アルキル基であ り、 該低級アルキル基は、 一個又は二個の、
ハロゲン原子、 、ロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ァリール低級アルキ ル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ハロアリール低級アルキルォキシ基、 ァ リールスルホニル低級アルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 シァノアり一 ル基及び複素環基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいァリール基 、 又は複素環基
で置換されていてもよい。
R ま水素原子、 低級シクロアルキル基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 メ ルカブト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 カルボキ シ基、 ァリール基、 又は低級アルキル基であり、 該低級アルキル基はハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 クロロカルポニル基、 ァリール基、 又は複素 環基で置換されていてもよい。
R 3はカルポキシ基、 エステル化されたカルボキシ基、 アミ ド化されたカルボキ シ基、 アミノ基、 アミ ド基、 又はスルホニル基であり、 該ァミノ基及び該アミ ド 基はァシル基あるいはスルホニル基で置換されていてもよく、 該スルホニル基は ハロゲン原子、 アミノ基あるいはァシルァミノ基が結合したものである。 また、 R 3は低級アルキレンあるいは低級アルケニレン基を介して母核と結合していても よい。
R <は中性の置換基である。
nは 0 ~ 3の整数を意味する。
2 . 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質血 症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 ま たは狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性疾 患、 腎不全、 ァテロ一ム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可 逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴と する疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A後 の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤の調製のための、 次式で表 される化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。 n
(0
Figure imgf000285_0001
式 （I) 中、 は水素原子、 ァリールスルホニル基、 又は低級アルキル基であ り、 該低級アルキル基は、 一個又は二個の、
ハロゲン原子、 ハロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ァリール低級アルキ ル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ハロアリール低級アルキルォキシ基、 ァ リールスルホニル低級アルキル基、 ァリールスルホニルァミノ基、 シァノアリ一 ル基及び複素環基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいァリール基 、 又は複素環基、
で置換されていてもよい。
R 2は水素原子、 低級シクロアルキル基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 メ ルカブト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 カルボキ シ基、 ァリール基、 又は低級アルキル基であり、 該低級アルキル基はハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 クロ口カルボニル基、 ァリール基、 又は複素 環基で置換されていてもよい。
R 3はカルポキシ基、 エステル化されたカルボキシ基、 アミ ト'化されたカルボキ シ基、 アミノ基、 アミ ド基、 又はスルホニル基であり、 該ァミノ基及び該アミ ド 基はァシル基あるいはスルホニル基で置換されていてもよく、 該スルホニル基は ハロゲン原子、 アミノ基あるいはァシルァミノ基が結合したものである。 また、 R 3は低級アルキレンあるいは低級アルケニレン基を介して母核と結合していても よい。
R 4は中性の置換基である。
nは 0〜3の整数を意味する。
3 . 次式で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含 む、 耐糖能陣害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質血 症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 ま たは狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性疾 患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可 逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴と する疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A後 の再狭窄等を予防又は治療する方法。
n (RJ
(0
Figure imgf000287_0001
式 （I) 中、 R，は水素原子、 ァリールスルホニル基、 又は低級アルキル基であ り、 該低級アルキル基は、 一個又は二個の、
ハロゲン原子、 ハロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ァリール低級アルキ ル基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ハロアリール低級アルキルォキシ基、 ァ リ一ルスルホニル低級アルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 シァノアリー ル基及び複素環基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいァリ一ル基 、 又は複素環基
で置換されていてもよい。
R 2は水素原子、 低級シクロアルキル基、 ヒドロキシ基、 低級アルコキシ基、 メ ルカブト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級アルキルアミノ基、 カルボキ シ基、 ァリール基、 又は低級アルキル基であり、 該低級アルキル基はハロゲン原 子、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 クロ口カルボニル基、 ァリール基、 又は複素 璟基で置換されていてもよい。
R 3はカルポキシ基、 エステル化されたカルボキシ基、 アミ ド化されたカルボキ シ基、 アミノ基、 アミ ド基、 又はスルホニル基であり、 該ァミノ基及び該アミ ド 基はァシル基あるいはスルホニル基で置換されていてもよく、 該スルホニル基は ハロゲン原子、 アミノ基あるいはァシルァミノ基が結合したものである。 また、 R 3は低級アルキレンあるいは低級アルケニレン基を介して母核と結合していても よい。
R *は中性の置換基である。
nは 0〜3の整数を意味する。
4 . 次式で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を有効成分として含 有し、 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質 血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 または狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性 疾患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性 可逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴 とする疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A 後の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤。 n (R4，）
Figure imgf000288_0001
式 （II) 中、 R 6は一個あるいは二個の、
ハロゲン原子、 ハロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリ一ルスルホニル低級アルキル基、 ァリール スルホニルァミノ基、 ァリール低級アルキル基及び複素環基、
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいァリール低級アルキル基であ O 97/24334
287 る。
Rマは低級アルキル基又は低級シクロアルキル基である。
R 8は力ルバモイル基であり、 該カルバモイル基は、 置換されていてもよいァリ ール基
あるいは置換されていてもよい複素環基で置換されていてもよい低級アルキル基 、 ァリール基、 複素環基、 及び
Figure imgf000289_0001
(Ha)
(式 （I la) 中、 R 9は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリー ル低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 複素環基、 又はァリール基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよ い。 ） で置換されていてもよく、 また R eは低級アルキレン基あるいは低級アルケ 二レン基を介して母核と結合していてもよい。
R * ' はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜 3の整数を意味する。
5 . 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質血 症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 ま たは狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性疾 患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可 逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内陴、 腸運動性障害を特徴と する疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A後 の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤の調製のための、 次式で表 される化合物又は医薬として許容されるその塩 t
Figure imgf000290_0001
式 （Π ) 中、 R 6は一個あるいは二個の、
ハロゲン原子、 ハロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリールスルホニル低級アルキル基、 ァリール スルホニルァミノ基、 ァリール低級アルキル基及び複素環基、
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいァリール低級アルキル基であ る。
R 7は低級アルキル基又は低級シクロアルキル基である。
R 8はカルパモイル基であり、 該カルバモイル基は、 置換されていてもよいァリ ール基、
あるいは置換されていてもよい複素璟基で置換されていてもよい低級アルキル基 、 ァリール基、 複素環基、 及び
Figure imgf000290_0002
(式 （Ila) 中、 は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリー ル低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 複素環基、 又はァリール基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよ い。 ） で置換されていてもよく、 また R eは低級アルキレン基あるいは低級アルケ 二レン基を介して母核と結合していてもよい。
R 4 ' はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜3の整数を意味する。
6 . 次式で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含 む、 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質血 症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 ま たは狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性疾 患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可 逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴と する疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A後 の再狭窄等を予防又は治療する方法。 n
Figure imgf000291_0001
式 （II ) 中、 R eは一個あるいは二個の、
ハロゲン原子、 ハロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリールスルホニル低級アルキル基、 ァリール スルホニルアミノ基、 ァリ一ル低級アルキル基及び複素環基、
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいァリール低級アルキル基であ る。
R 7は低級アルキル基又は低級シクロアルキル基である。
R 8は力ルバモイル基であり、 該カルバモイル基は、 置換されていてもよいァリ ール基、
あるいは置換されていてもよい複素璟基で置換されていてもよい低級アルキル基 、 ァリール基、 複素璟基、 及び
Figure imgf000292_0001
(式 （Ila) 中、 R »は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリー ル低級アルキル基、 ヒ ドロキシ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級ァ ルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 複素環基、 又はァリール基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよ い。 ） で置換されていてもよく、 また R »は低級アルキレン基あるいは低級アルケ 二レン基を介して母核と結合していてもよい。
R « ' はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜3の整数を意味する。
7 . 次式で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を有効成分として含 有し、 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質 血症、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 または狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性 疾患、 臂不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性 可逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴 とする疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A O 97/24334
291 後の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤 <
Figure imgf000293_0001
式 （II I) 中、 R eは一個あるいは二個の、
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニト 口基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ハロアリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリールスルホニル低級アルキル基、 ァリール スルホニルァミノ基、 ァリール低級アルキル基及び複素環基、
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいァリール低級アルキル基であ る。
R 7は低級アルキル基又は低級シクロアルキル基である。
は
H
Figure imgf000293_0002
(式 （Il ia) 中、 R 1 2は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリ —ル低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級 アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基 、 複素璟基又はァリール基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよ い） で表される置換基であり、 R Hは低級アルキレン基あるいは低級アルケニレ ン基を介して母核と結合していてもよい。
R はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜 3の整数を意味する。
8 . 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質血 症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 ま たは狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性疾 患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可 逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴と する疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A後 の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤の調製のための、 次式で表 される化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。
Figure imgf000294_0001
式 （I I I ) 中、 R «は一個あるいは二個の、
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニト 口基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ハロアリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリールスルホニル低級アルキル基、 ァリール スルホニルァミノ基、 ァリール低級アルキル基及び複素環基、
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいァリール低級アルキル基であ る
R 7は低級アルキル基又は低級シクロアルキル基である。 O 97/24334
293
R , ,は
H
R
Figure imgf000295_0001
(式 （Il ia) 中、 R 1 2は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリ ール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級 アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基 、 複素環基又はァリール基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよ い） で表される置換基であり、 R nは低級アルキレン基あるいは低級アルケニレ ン基を介して母核と結合していてもよい。
R はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜 3の整数を意味する。
9 . 次式で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを含 む、 耐糖能陣害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質血 症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 ま たは狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性疾 患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性可 逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴と する疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A後 の再狭窄等を予防又は治療する方法。 97/24334
294
Figure imgf000296_0001
式 （I I I ) 中、 R eは一個あるいは二個の、
ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニト 口基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ハロアリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリ一ルスルホニル低級アルキル基、 ァリール スルホニルァミノ基、 ァリ一ル低級アルキル基及び複素環基、
からなる群から選ばれる基で置換されていてもよいァリール低級アルキル基であ る。
Rマは低級アルキル基又は低級シク口アルキル基である。
R，tは
Figure imgf000296_0002
(式 （I l ia) 中、 R l 2は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリ ール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシリル低級 アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基 、 複素環基又はァリール基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル 基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換されていてもよ い） で表される置換基であり、 R は低級アルキレン基あるいは低級アルケニレ ン基を介して母核と結合していてもよい。
はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜 3の整数を意味する。
1 0 . 次式で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を有効成分として 含有し、 耐糖能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂 質血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症 、 または狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質 性疾患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢 性可逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特 徴とする疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A後の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤。
Figure imgf000297_0001
式 （IV) 中、 R 1 3は一個あるいは二個のハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール 基、 ハロアリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキル基、 ァリールス ルホニル低級アルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基又は複素環基で置換され ていてもよいァリ一ル低級アルキル基である。
R "は低級アルキル基である。
R l 5は O 97/24334
296
H
R
(IVa)
Figure imgf000298_0001
(式 （IVa) 中 R "は低級アルキル基又はァリール基である。 ） で表される置換基 である。
R はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜3の整数である。
1 1 . 耐糖能陣害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質 血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 または狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性 疾患、 腎不全、 ァテローム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性 可逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性障害を特徴 とする疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A 後の再狭窄等の予防 ·治療剤として用いられる医薬製剤を調製するための、 次式 で表される化合物又は医薬として許容されるその塩の使用。
Figure imgf000298_0002
式 （IV) 中、 R 1 3は一個あるいは二個のハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール 基、 ハロアリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキル基、 ァリールス ルホニル低級アルキル基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基又は複素環基で置換され O 97/24334
297 ていてもよいァリ一ル低級アルキル基である <
R！ は低級アルキル基である。
R 1 Sは
H
Figure imgf000299_0001
(式 （IVa) 中 R , 6は低級アルキル基又はァリール基である。 ） で表される置換基 である。
R 4 ' はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜3の整数である。
1 2 . 次式で表される化合物又は医薬として許容されるその塩を投与することを 含む、 耐耱能障害、 糖尿病、 糖尿病性合併症、 インスリン抵抗性症候群、 高脂質 血症、 ァテローム性動脈硬化症、 心臓血管疾患、 高血糖症、 もしくは高血圧症、 または狭心症、 高血圧、 肺高血圧、 うつ血性心不全、 糸球体疾患、 尿細管間質性 疾患、 腎不全、 ァテロ一ム性動脈硬化、 血管狭窄、 末梢血管疾患、 脳卒中、 慢性 可逆性閉塞性疾患、 アレルギー性鼻炎、 じんま疹、 緑内障、 腸運動性陣害を特徴 とする疾患、 インポテンス、 糖尿病合併症、 腎炎、 癌悪液質、 もしくは P C T A 後の再狭窄等を予防又は治療する方法。
Figure imgf000299_0002
式 （IV) 中、 R 1 3は一個あるいは二個のハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール 基、 ハロアリール基、 シァノアリール基、 ァリール低級アルキル基、 ァリ一ルス ルホニル低級アルキル基、 ァリールスルホニルァミノ基又は複素環基で置換され ていてもよいァリール低級アルキル基である。
は低級アルキル基である。
R 1 Sは
Figure imgf000300_0001
(式 （IVa) 中 は低級アルキル基又はァリール基である。 ） で表される置換基 である。
はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜3の整数である。
1 3 . 次式で表わされるベンズィミダゾ一ル誘導体又は医薬として許容されるそ の塩。
Figure imgf000300_0002
式 （VI II) 中、 R ,は水素原子、 ァリールスルホニル基、 又は低級アルキル基で あり、 該低級アルキル基は一個又は二個の、 ハロゲン原子、 ハロアリール基、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級ァ ルコキシ基、 ニトロ基、 アミノ基、 シァノ基、 ァリール基、 ァリール低級アルキ ルォキシ基、 ァリールスルホニル低級アルキル基、 ァリール低級アルキル基、 ハ ロアリール低級アルキルォキシ基、 ァリ一ルスルホニルァミノ基、 ァリールカル ボニルァミノ基、 ァリールカルボニル基、 ァリールアルケニル基、 シァノアリー ル基及び複素環基からなる群より選ばれる基で置換されていてもよいァリール基
、 又は複素環基
で置換されていてもよい。
R 2は水素原子、 低級シクロアルキル基、 ヒドロキシ基、 ヒドロキシ低級アルキ ル基、 低級アルコキシ基、 メルカブト基、 低級アルキルチオ基、 アミノ基、 低級 アルキルアミノ基、 カルボキシ基、 ァリール基、 又は低級アルキル基であり、 該 低級アルキル基はハロゲン原子、 低級アルコキシ基、 シァノ基、 ハロカルボニル 基、 ァリール基、 又は複素璟基で置換されていてもよい。
R 2 5は炭素数 8までのアルキル基、 低級シクロアルキル基、 ハロ低級アルキル 基、 トリ低級アルキルシリル低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級アルキル基、 ァリール基、 複素環基、 ァリール低級アルキ ル基、 又はヒドロキシ低級アルキル基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低 級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アルコキシ基又はニトロ基で置換され ていてもよい。
R 2 «は水素原子又は低級アルキル基であり、 該 R 2 5及び R 2 6が低級アルキル基 である場合、 互いに結合し璟を形成していてもよい。
Yはカルボニル基又は低級アルキレン基である。
Aは単結合又は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意味する。
R はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基である。
nは 0〜 3の整数を意味する。
1 4 . 次式で表わされるベンズィミダゾール誘導体又は医薬として許容されるそ の塩 c
Figure imgf000302_0001
式 （IX) 中、 R 2 7は水素原子、 炭素数 7までのアルキル基、 ハロ低級アルキル 基、 ァリールスルホニル基、 ァリール低級アルキル基、 複素環低級アルキル基、 ハロ複素環低級アルキル基であり、 該ァリール低級アルキル基の芳香環は一個あ るいは二個の、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 シァノア リール基、 アミノ基、 低級アルコキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァリール基、 ハ ロアリール基、 ァリールスルホニル低級アルキル基、 ァリールスルホニルァミノ 基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァリール低級アルキル基、 複素璟基、 ァリ —ルォキシ基、 ァリールカルポニル基、 ァリールカルボニルァミノ基、 又は一個 あるいは二個のハロゲン原子で置換されたァリール低級アルキルォキシ基で置換 されていてもよい。
R 2»は水素原子、 炭素数 7までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級アル コキシ低級アルキル基、 低級シクロアルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アル キル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルコキシ基、 低級アルキルチオ基、 ヒド ロキシ基、 メルカブト基、 アミノ基又はカルボキシル基である。
は炭素数 8までのアルキル基、 ハロ低級アルキル基、 トリ低級アルキルシ リル低級アルキル基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 低級アルキルチオ低級ァ ルキル基、 ァリール基、 複素環基、 ァリール低級アルキル基、 ヒドロキシ低級ァ ルキル基であり、 該ァリール基はハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アル キル基、 低級アルコキシ基又は二ト口基で置換されていてもよい。 O 97/24334
301
R は水素原子又は低級アルキル基であり、 該 R 及び R が低級アルキル基 である場合、 互いに結合し環を形成していてもよい。
Yはカルボ二ル基又は低級アルキレン基である。
Aは単結合又は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意味する。
R は水素原子又は低級アルキル基である。
1 5 . 次式で表わされるペンズイミダゾール誘導体又は医薬として許容されるそ の塩。 n
Figure imgf000303_0001
式 （X) 中、 R 3。は水素原子、 低級アルキル基、 式
Figure imgf000303_0002
(式 （Xa) 中 R 3 Iは水素原子、 シァノアリール基、 アミノ基、 低級アルコキシ基 、 ニトロ基、 シァノ基、 ァリール基、 ハロアリール基、 ァリ一ルスルホニル低級 アルキル基、 ァリールスルホニルァミノ基、 ァリール低級アルキルォキシ基、 ァ リール低級アルキル基、 複素環基、 又はァリールォキシ基である。 ） で表される 置換されていてもよいべンジル基、 一個又は二個のハロゲン原子で置換されてい てもよぃァリール低級アルキルォキシ基、 ァリールスルホニル基、 複素環低級ァ ルキル基、 ァリールカルボニルァミノ基、 ァリ一ルカルポニル基、 ァリールアル ケニル基、 又は低級アルキレンジォキシァリール基であり、 該ベンジル基のひ位 はさらに低級アルキル基で置換されていてもよい。
R 32は水素原子、 低級アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 低級シクロアルキル 基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基、 低級アルキルアミノ基、 低級アルコ キシ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルコキシ低級アルキル基又は複素環低級ァ ルキル基である。
R 33はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 （2—シァノアリール ) ォキシカルボニル基、 又は式
Figure imgf000304_0001
(式 （Xb) 中 Yはカルボニル基又は低級アルキレン基であり、 は置換されて いてもよぃァリ一ル基、 あるいは複素環基で置換されていてもよい低級アルキル 基、 ァリール基、 又は複素璟基である） で表される置換基である。
Aは単結合又は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意味する。
R はハロゲン置換されていてもよい炭化水素基であり、 nは 0 ~ 3の整数で ある。 ただし、 R 3。が水素原子の場合 nは 0である。
1 6 . 次式で表わされるベンズィミダゾ一ル誘導体又は医薬として許容されるそ の塩。
Figure imgf000304_0002
式 （XI) 中、 R 3 5は水素原子、 ァリール基、 低級アルコキシ低級アルキル基、 O 97/24334
303 低級アルキル基又はァリール低級アルキル基である。
R 36はカルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 複素環低級アルキルァ ミノ基又は複素環低級アルキル力ルバモイル基である。
R 37及び R 3 8はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 ハ 口低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァリ一ル低級アル キルォキシ基である。
Aは単結合又は低級アルキレン基もしくは低級アルケニレン基を意味し、 R 3 5 が低級アルキル基であるとき Aは低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を意 味する。
1 7 . 次式で表わされるベンズイミダゾール誘導体又は医薬として許容されるそ の塩。
Figure imgf000305_0001
式 （XI I) 中、 及び R 38はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァリ ール低級アルキルォキシ基である。
R 3 sは低級アルキル基である。
は水素原子、 低級アルコキシカルボニル基、 低級アルカノィル基、 低級ァ ルカンスルホニル基又は力ルバモイル基である。
1 8 . 次式で表わされるベンズイミダゾ一ル誘導体又は医薬として許容されるそ の塩。
Figure imgf000306_0001
式 （ΧΠ Ι ) 中、 R 37及び R 3 8はそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級 アルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァ リール低級アルキルォキシ基である。
R，は低級アルキル基又は低級シクロアルキル基である。
1 9 . 次式で表わされるベンズイミダゾール誘導体又は医薬として許容されるそ の塩。
Figure imgf000306_0002
式 （XIV) 中、 及び R 3 eはそれぞれ独立に水素原子、 ハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 ハロ低級アルキル基、 ァリール基、 ァリール低級アルキル基又はァリ —ル低級アルキルォキシ基である。
R 7は低級アルキル基又は低級シクロアルキル基である。
は 2—ピリジルカルバモイル基、 2—カルボキシー 1一ピロリジノカルボ ニル基、 N—メチルー N— （2—ピリジルメチル） カルパモイル基、 ホモビペリ ジノカルボニル基、 [ 2— （N—才キソ） 一ピリジルメチル] 力ルバモイル基、 4 - (ジメチルァミノ） ベンジルカルバモイル基、 ビぺロニルカルバモイル基、 N—メチルー N— （2—ピリジル） カルパモイル基、 チオモルホリノカルボニル 基、 ハロスルホニル基、 アミノスルホニル基、 ァシルアミノスルホニル基、 低級 アルコキシカルボニル基、 又はカルボキシル基である。
R 2 9は水素原子又は低級アルキル基であり、 が低級アルキルカルボニル基 又はカルボキシル基である場合は低級アルキル基である。
2 0 . 1-(2-ブロモベンジル） -6-エトキシカルボニル -2-n-プロビルべンズィミダ ゾ一ル、 6-ェトキシカルボニル- 1-(2-フルォロベンジル） -2-n-プロビルペンズィ ミダゾール、 6-ェトキシカルボニル -1-(4-フルォロベンジル） -2-n-プロビルベン ズィミダゾール、 6-エトキシカルボニル -1-(3-フルォロベンジル） -2-n-プロビル ベンズイミダゾール、 1-(2， 6-ジクロロベンジル） -6-エトキシカルボニル -2-n-ブ 口ビルべンズィミダソ '一ル、 1-( 3-メチルベンジル） -6-エトキシカルポニル- 2-n- プロビルべンズィミダゾール、 2-シクロプロビル- 6-エトキシカルボニル -1-(2 -フ ルォ口ペンジル）ベンズイミダゾ一ル、 1-(2-クロ口ベンジル）-2-シク口ブチル -6 -ェトキシカルボニルベンズィミダゾール、 1-(2-クロ口ベンジル） -6-ェトキシカ ルポニル -2-n-ペンチルペンズィミダゾール、 5-力ルポキシ- 1-(2-クロ口べンジル )-2-n-プロビルべンズィミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1-{ 3-メチルベンジル） -2-n- プロビルべンズィミダゾール、 2-n-ブチル -7-カルボキシ- 1- (2-クロ口ベンジル） ペンズィミダゾール、 6-カルボキシ -1-(2-フルォロベンジル） -2-シクロブ口ビル ペンズィミダゾ一ル、 2-n-ブチル -6-カルボキシ -1-(2-フルォロベンジル）ペンズ ィミダゾ一ル、 1- (2-クロ口ペンジル） -6-クロロカルポニル -2-シクロプロビルべ ンズィミダゾ一ル、 1-(2-クロ口ベンジル） -6-モルホリノ力ルバモイノレ- 2-n-プロ ビルべンズィミダゾ一ル、 2-n-ブチル -1-(2-クロロベンジル） -6-[(2-ピリジルメ チル）力ルバモイル]ペンズィミダゾール、 2-n-ブチル -5-力ルバモイル -1-(2-クロ 口ベンジル）ベンズィミダゾール、 1-( 2-クロ口ペンジル シクロブ口ビル- 6-モ ルホリノカルボ二ルペンズィミダゾ一ル、 1-(2-クロロベンジル） -2-シクロブ口ビ ル- 6-[ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ペンズィミダゾ一ル、 1- ( 2-クロ口ベン ジル）-2-シクロブチル -6- [ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズイミダゾール 、 l-(2-クロ口ベンジル） -2-n-プロビル- 5-[(2-ピリジルメチル）カルパモイル]ベ ンズィミダゾール、 1-(2-クロ口ペンジル） -6-フエ二ルカルバモイル -2-n-プロビ ルペンズィミダゾ一ル、 1-( 2-クロ口ベンジル） -2-n-プロビル- 6-[(4-ピリジルメ チル）力ルバモイル]ペンズィミダゾ一ル、 卜（2-クロ口ベンジル） -2-n-ブロビル- 6-[ (3-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾール、 1- ( 3-メチルベンジル )-2-n-プロビル- 6-[ (2-ビリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾ一ル、 1-( 2-クロ口ベンジル） -2-ェチル -6-[ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ペンズィミダ ゾ一ル、 2-n-ブチル -1-(2-クロ口ベンジル〉 -7-[ (2 -ピリジルメチル）カルパモイル ]ベンズィミダゾ一ル、 2-n-プチル-卜（2-フルォロベンジル） -6-(2-ピリジルメチ ルカルバモイル）ベンズィミダゾール、 1-(2-クロ口べンジル）-6-ェトキシカルボ ニル -2-メチルベンズィミダゾール、 1- (3-クロ口ベンジル） -6-ェトキシカルボ二 ル- 2-n-プロビルべンズィミダゾ一ル、 卜ベンジル- 6-ェトキシカルボニル -2-n-プ 口ビルべンズィミダゾ一ル、 1-(4-クロ口ベンジル） -6-エトキシカルボニル -2-n- プロビルべンズィミダゾ一ル、 6-エトキシカルボニル -2-メチル -1-[2-(トリフル ォロメチル）ベンジル]ペンズィミダソ'ール、 6-ェトキシカルボニル -2-メチル -1 - [4-(トリフルォロメチル）ベンジル]ベンズィミダゾール、 1- ( 3, 4-ジクロロべンジ ル） -6-ェトキシカルボニル- 2-メチルベンズィミダゾール、 6-エトキシカルボニル -2-メチル -1-(2-メチルペンジル）ベンズィミダゾール、 卜ペンジル -6-ェトキシカ ルポニル -2-メチルベンズィミダゾール、 l-(4-t -プチルペンジル >-6-エトキシカ ルポニル -2-メチルベンズィミダゾール、 1-(2-クロ口ペンジル） -5-ェ卜キシカル ボニル -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 1-(2，6-ジクロロベンジル） -6-エトキシカ ルポニル -2-メチルベンズィミダゾール、 1-(2，4-ジクロロベンジル） -6-エトキシ カルボニル -2-メチルベンズィミダゾール、 6-カルボキシ -1-(4-クロ口ベンジル） -2-n-プロピルべンズィミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1-(2，6-ジクロロベンジル） -2 -メチルペンズィミダゾール、 6-カルボキシ -2-メチル _1-[2- (トリフルォロメチル )ベンジル]ベンズィミダゾ一ル、 6-カルボキシ -2-メチル -1_[4-(トリフルォロメ チル）ベンジル]ベンズィミダゾール、 6-カルボキシ -1-( 3，4-ジクロロベンジル） - 2 -メチルベンズィミダゾ一ル、 1-ペンジル -6-カルボキシ -2-n-プロビルべンズィ ミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1-( 3-クロ口ベンジル） -2-n-プロビルペンズィミダゾ ール、 6-カルボキシ- 1-(2，4-ジクロロペンジル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 l-(4-t-ブチルベンジル >-6-カルボキシ- 2-メチルベンズィミダゾール、 6-カルボ キシ -2-メチル -1-(2-メチルペンジル）ペンズィミダゾール、 1-ペンジル -6-力ルポ キシ -2-メチルベンズィミダゾール、 5-カルボキシ- 1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチ ルペンズィミダゾ一ル、 6-カルボキシ -1-(2-クロ口ベンジル） -2-メチルベンズィ ミダゾール、 1- ( 2,4-ジクロロベンジル） -2-メチル -6- [ ( 2-ビリジルメチル）力ルバ モイル]ペンズィミダゾ一ル、 卜（2-クロ口ベンジル） -2-メチル -6-[ (2 -ピリジルメ チル）力ルバモイル]ベンズィミダゾール、 1-( 3-クロ口ベンジル） -2-n-プロピル- 6-[ (2-ピリジルメチル）カルパモイル]ベンズィミダゾ一ル、 1-ベンジル -2-n-プロ ビル- 6-[ (2-ピリジルメチル）カルパモイル]ベンズィミダゾール、 1-(4-クロ口べ ンジル）-2-プロビル- 6-[ (2-ピリジルメチル）カルパモイル]ベンズィミダゾ一ル、 1 -（2,6-ジクロロベンジル） -2-メチル -6-[ (2-ビリジルメチル）力ルバモイル]ベン ズィミダゾール、 2-メチル -6- [ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル] -1- [2- (トリフ ルォロメチル）ペンジル]ベンズィミダゾ一ル、 2-メチル -6-[(2-ピリジルメチル） 力ルバモイル] -1-[4-(トリフルォロメチル）ベンジル]ベンズィミダゾール、 1-( 3 ,4-ジクロロベンジル） -2-メチル -6-[(2-ピリジルメチル）カルパモイル]ベンズィ ミダゾール、 2-メチル -1-(2-メチルペンジル） -6-[ (2-ビリジルメチル）力ルバモイ ル]ペンズィミダゾール、 1-ペンジル -2-メチル -6-[ (2-ピリジルメチル）カルバモ ィル]ベンズィミダゾ一ル、 1-(4- 1-プチルペンジル） -2-メチル -6-[ (2-ピリジルメ チル）カルパモイル]ペンズィミダゾ一ル、 6-力ルバモイル -1-(2,4-ジクロロベン ジル） -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 1-(2，4-ジフルォロベンジル） - 2-メチル -6- [ (2 -ピリジルメチル）カルパモイル]ベンズィミダゾール、 1-(2，4-ジフルォロペン ジル） -2-メチル -5-[ (2-ピリジルメチル）力ルバモイル]ベンズィミダゾール、 1-( 2, 4-ジクロロベンジル） -7-ェトキシカルボニル -2-メチルベンズィミダゾ一ル、 7 -カルボキシ -1-(2, 4-ジクロロベンジル） -2-メチルベンズィミダゾール、 卜 (2,4- ジクロロベンジル） -4-ェトキシカルボニル -2-メチルペンズィミダゾ一ル、 4-カル ポキシ -1-(2, 4-ジクロロベンジル） -2-メチルペンズイミダゾール、 6- (n-ブチル 力ルバモイル） -卜 （2,4-ジクロロベンジル） -2-メチルペンズイミダゾール、 卜 (2,4-ジクロロベンジル） -5-ェトキシカルボニル -2-メチルベンズィミダゾール、 及び 5-カルボキシ -1-(2, 4-ジクロロベンジル） -2-メチルペンズィミダリールから なる群の中から選ばれるベンズィミダゾール誘導体又はその塩。
21. 請求の範囲 1、 4、 7、 または 10のいずれかに記載の化合物 （式 I〜W ) を有効成分として含有し、 血糖降下活性及び/又は PDE 5阻害活性を有する 医薬製剤。
22. 血糖降下活性及び Z又は PDE 5阻害活性を有する医薬製剤の調製のため の、 請求の範囲 1、 4、 7、 または 10のいずれかに記載の化合物 （式 I〜IV) の使用。
23. 請求の範囲 1、 4、 7、 または 10のいずれかに記載の化合物 （式 I〜IV ) を投与することを含む、 患者の血糖を降下させ、 及び/又は患者体内の PDE 5を阻害する方法。
24. 請求の範囲 13〜 20のいずれかに記載の化合物を有効成分として含有す る医薬製剤。
25. 下記 （A) 〜 （D) の工程のいずれかを含むことを特徴とする、 請求の範 囲 13〜15又は 19のいずれかに記載のベンズィミダゾール誘導体の製造方法 ο
(A) 下式 （8' )
R3a_tj (8' ) で表わされる化合物を環化させ、 下式 （9' )
Figure imgf000311_0001
で表わされるベンズィミダゾ一ル誘導体を得る工程、
(B) 下式 （10' )
Figure imgf000311_0002
で表わされる化合物と置換基 R を有するカルボン酸、 酸ハライ ドあるいは酸無 水物を反応させ、 下式 （11' )
Figure imgf000311_0003
で表わされるベンズィミダゾ一ル誘導体を得る工程、
(C)下式 （12' )
(12， ）
Figure imgf000311_0004
で表わされる化合物と酸とを反応させ、 下式 （13， ) ( 13， ）
Figure imgf000312_0001
で表わされるベンズイミダゾール誘導体を得る工程、 および
(D) 下式 （14， ）
( 14， ）
Figure imgf000312_0002
で表わされる化合物に塩基を作用させ、 さらに R,,Z (Zは塩素原子、 臭素原子、 トルエンスルホニルォキシ基、 メタンスルホ二ルォキシ基を表す） で表される化 合物を反応させ、 下式 （ 15' )
( 15， ）
Figure imgf000312_0003
(式中 R 〜！^ はそれぞれ前記の R,、 R27、 R32または式
Figure imgf000312_0004
f¾7
(式中 R37、 R38は前記と同様の意味を表わす） で表わされる置換基を意味し、 R"〜R2eはそれぞれ前記の R2、 R?、 R28、 R3Cまたは R35を意味し、 R3 a〜 R3eはそれぞれ式
Figure imgf000313_0001
(式中 R25、 R2«は前記と同様な意味を表わす）
で表わされる置換基、 式
R33— A——
(式中 R33及び Aは前記と同様な意味を表わす）
で表わされる置換基または式
R36— A
(式中 R36及び Aは前記と同様な意味を表わす）
で表わされる置換基を意味し、 R4は前記と同様の意味を表わし、 前記の R お よび R29を含み、 nは 0から 3の整数を意味する）
で表わされるベンズィミダゾール誘導体を得る工程。
26. 式 （ 16， ）
Figure imgf000313_0002
(式中 R,は低級アルキル基を表し、 Rla、 R2e、 n及び Aはそれぞれ前記と同様 の意味を表す） の化合物を塩基により加水分解して式 （17' )
H C-A+ |〔 - 2a (17， ） で表わされるベンズィミダゾ一ル誘導体を得ることを特徴とする、 請求の範囲 1 5又は 16に記載のベンズィミダゾール誘導体の製造方法。
27. 前記式 （17' ) の化合物にカルボニルジイミダゾールを作用させたのち 、 塩基の存在下でアミン類あるいはスルホンアミ ド類と反応させることにより、 下式 （ 18' )
R3a I匸 ( 18' )
^ia
(Rla、 R2 a、 n及び Aはそれぞれ前記と同様の意味を表す）
で表わされるベンズィミダゾ一ル誘導体を得ることを特徴とする、 請求の範囲 1 3〜16又は 19のいずれかに記載のベンズィミダゾール誘導体の製造方法。
28. 下式 （ 19， ） (丄 9 , )
Figure imgf000314_0001
で表わされる化合物とアルコール類の存在下、 アジド類を作用させ、
あるいは下式 （20， ）
20， ）
Figure imgf000314_0002
で表わされる化合物と、 R^Z (R4。は前記と同様、 Zは塩素原子あるいは臭素 原子を表す） で表される化合物とを反応させ、
下式 （21' ) O 97/24334
313
(21， ）
Figure imgf000315_0001
(式中 R 37〜！ 40は前記と同様の意味を表す）
で表わされるベンズィミダゾ一ル誘導体を得ることを特徴とする、 請求の範囲 1 7記載のベンズィミダゾール誘導体の製造方法。
29. 下式 （22， )
Figure imgf000315_0002
で表わされる化合物と四塩化チタンを作用させることにより下式 （23， ）
Figure imgf000315_0003
(式中 R7、 R37及び R38は前記と同様の意味を表す）
で表されるベンズィミダゾ一ル誘導体を得ることを特徴とする、 請求の範囲 18 記載のベンズィミダゾール誘導体の製造方法。
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Cited By (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1999000372A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
WO1999000373A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazole
WO1999000359A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de noyau aromatique
WO1999014239A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-25 Wolf Georg Forssmann Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
WO2000028991A1 (fr) * 1998-11-13 2000-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre le syndrome des ovaires polykystiques
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
WO2000039099A1 (fr) * 1998-12-24 2000-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazole
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
US6303600B1 (en) 1996-06-19 2001-10-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicyclic compounds
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
WO2002100835A1 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Fujiyakuhin Co., Ltd. Composes heterocycles a activite antitumorale
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6943171B2 (en) 2001-11-09 2005-09-13 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors
US6958357B2 (en) 2000-12-05 2005-10-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted benzimidazoles, processes for their preparation, their use as medicaments, and medicaments comprising them
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7115647B2 (en) 1998-01-14 2006-10-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
JP2008515971A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
JP2009501749A (ja) * 2005-07-21 2009-01-22 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 炎症性疾患の処置のためのベンゾイミダゾール誘導体
US7550495B2 (en) 2004-09-24 2009-06-23 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof I
US7566788B2 (en) 2006-03-23 2009-07-28 Astrazeneca Ab Crystalline forms
US7615642B2 (en) 2006-04-18 2009-11-10 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP2010510242A (ja) * 2006-11-16 2010-04-02 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのスルホキシミン
WO2011014600A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain with benzimidazole derivative agonists of ppargamma
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
EP2308852A1 (de) 2005-08-21 2011-04-13 Abbott GmbH & Co. KG 5-Ring-Heteroaromaten-Verbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
WO2012102405A1 (ja) * 2011-01-28 2012-08-02 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
CN102827084A (zh) * 2012-08-21 2012-12-19 江苏恒祥化工有限责任公司 一种2-(二氯甲基)苯并咪唑的制备方法
US8633235B2 (en) 2003-09-26 2014-01-21 Neomed Institute Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality

Families Citing this family (97)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9909440A (pt) * 1998-04-06 2000-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de indol
CZ20011981A3 (cs) 1998-12-04 2002-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamidové sloučeniny
CZ20012338A3 (cs) 1998-12-24 2001-12-12 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazolové sloučeniny
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
US6358949B1 (en) 1999-04-02 2002-03-19 Neurogen Corporation Aryl and hetroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of bradykinin B2 receptors
US6627624B1 (en) 1999-04-02 2003-09-30 Neurogen Corporation Aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
AU4055400A (en) * 1999-04-02 2000-10-23 Neurogen Corporation Aryl and heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives and their use as antidiabetics
US6281237B1 (en) 1999-04-02 2001-08-28 Neurogen Corporation N-phenyl benzimidazolecarboxamide and N-phenyl indolecarboxamide derivatives
US6380210B1 (en) 1999-04-02 2002-04-30 Neurogen Corporation Heteroaryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: selective modulators of GABAa receptors
FR2792635B1 (fr) * 1999-04-20 2001-06-01 Synthelabo Derives de cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
JP2001169268A (ja) 1999-12-14 2001-06-22 Sony Corp 情報提供システム、送信サーバ、情報端末装置、オーサリング装置及び情報提供方法
GB9914255D0 (en) * 1999-06-18 1999-08-18 Lilly Forschung Gmbh Pharmaceutical compounds
WO2001005770A1 (en) * 1999-07-21 2001-01-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazolone derivatives and their use as phosphodiesterase inhibitors
IL152925A (en) * 1999-10-21 2010-04-15 Pfizer Pharmaceutical preparations for the treatment of neurological disease containing an inhibitor of ring guanizine '3', 5 '- monophosphate phosphodiesterase 5 and one of gabapentin or pregabalin
CN1167680C (zh) 1999-12-27 2004-09-22 日本烟草产业株式会社 稠环化合物及其药物用途
US6770666B2 (en) 1999-12-27 2004-08-03 Japan Tobacco Inc. Fused-ring compounds and use thereof as drugs
GB0000561D0 (en) * 2000-01-11 2000-03-01 Pfizer Ltd Treatment of diabetic ulcers
ATE343388T1 (de) * 2000-04-19 2006-11-15 Lilly Icos Llc Pde-v hemmer zur behandlung von morbus parkinson
WO2002013798A2 (en) * 2000-08-11 2002-02-21 Pfizer Limited Treatment of the insulin resistance syndrome with selective cgmp pde5 inhibitors
WO2002046168A1 (en) * 2000-12-07 2002-06-13 Astrazeneca Ab Therapeutic benzimidazole compounds
US6960589B2 (en) 2001-03-09 2005-11-01 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US20020169166A1 (en) * 2001-03-09 2002-11-14 Cowart Marlon D. Benzimidazoles that are useful in treating sexual dysfunction
US7022728B2 (en) 2001-03-09 2006-04-04 Abbott Laboratories Benzimidazoles that are useful in treating male sexual dysfunction
KR100863147B1 (ko) * 2001-03-09 2008-10-13 아보트 러보러터리즈 벤즈이미다졸 및 이를 포함하는 성 기능장애 치료용 약제학적 조성물
AR035543A1 (es) * 2001-06-26 2004-06-16 Japan Tobacco Inc Agente terapeutico para la hepatitis c que comprende un compuesto de anillo condensado, compuesto de anillo condensado, composicion farmaceutica que lo comprende, compuestos de benzimidazol, tiazol y bifenilo utiles como intermediarios para producir dichos compuestos, uso del compuesto de anillo con
DE10135815A1 (de) * 2001-07-23 2003-02-06 Bayer Ag Verwendung von 2-Alkoxyphenyl-substituierten Imidazotriazinonen
KR20040053210A (ko) * 2001-11-02 2004-06-23 화이자 프로덕츠 인크. Ｐｄｅ9 억제제를 사용한 인슐린 저항 증후군 및 2형당뇨병의 치료
CA2468827A1 (en) * 2001-12-03 2003-06-12 Takeda Chemical Industries, Ltd. Insulin resistance improving agents
US7132547B2 (en) * 2001-12-28 2006-11-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for urinary disturbance
US7279576B2 (en) * 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US20050048573A1 (en) * 2003-02-03 2005-03-03 Plexxikon, Inc. PDE5A crystal structure and uses
SE0301446D0 (sv) 2003-05-16 2003-05-16 Astrazeneca Ab New Compounds
AU2003902860A0 (en) * 2003-06-06 2003-06-26 Daicel Chemical Industries, Ltd Benzimidazole compounds
SE0301701D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301698D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
SE0301699D0 (sv) * 2003-06-10 2003-06-10 Astrazeneca Ab Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
JP2007521296A (ja) * 2003-07-01 2007-08-02 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 高眼圧の治療のための眼科用組成物
KR20060054410A (ko) * 2003-08-01 2006-05-22 제네랩스 테크놀로지스, 인코포레이티드 플라비비리다에에 대한 2고리 이미다졸 유도체
JP5140881B2 (ja) * 2003-09-17 2013-02-13 要 川杉 医薬組成物
JP4355917B2 (ja) * 2003-10-29 2009-11-04 信越化学工業株式会社 含窒素有機化合物、レジスト材料及びパターン形成方法
TW200533336A (en) * 2004-03-02 2005-10-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Concomitant drugs
CA2560928A1 (en) * 2004-03-29 2005-10-06 Sankyo Company Limited Therapeutic agent for diabetes containing insulin resistance improving agent
TW200608967A (en) * 2004-07-29 2006-03-16 Sankyo Co Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent
CN101133036B (zh) * 2004-09-30 2010-10-13 詹森药业有限公司 可用作选择性雄激素受体调节剂(sarms)的新苯并咪唑衍生物
SG156636A1 (en) * 2004-10-12 2009-11-26 Decode Genetics Ehf Carboxylic acid peri -substituted bicyclics for occlusive artery disease
WO2006045478A1 (en) * 2004-10-27 2006-05-04 F. Hoffmann-La Roche Ag New indole or benzimidazole derivatives
DE602005011844D1 (de) * 2004-11-02 2009-01-29 Pfizer Sulfonylbenzimidazolderivate
EP1676573A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-05 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Phamaceutical composition comprising a 2,5-dihydroxybenzenesulfonic-compound, a potassium ion channel modulator and a phosphodiesterase type 5 inhibitor
AU2006204917A1 (en) * 2005-01-14 2006-07-20 Smithkline Beecham Corporation Indole derivatives for treating viral infections
BRPI0613447A2 (pt) * 2005-07-12 2016-11-16 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica, usos de um agonista de ppargama e de um agente biguanida, e, kit para evitar ocorrência de efeitos colaterais adversos devido à ação de um agente biguanida no tratamento do diabetes
PE20070335A1 (es) * 2005-08-30 2007-04-21 Novartis Ag Benzimidazoles sustituidos y metodos para su preparacion
ES2246742B1 (es) * 2005-09-06 2007-02-01 Prous Institute For Biomedical Research S.A. Uso de un derivado de imidazol.
UY30048A1 (es) 2005-12-23 2007-07-31 Astrazeneca Ab Derivados sustituidos de la n,2-(1h-benzimidazol-1-il) acetamida, composiciones farmacéuticas conteniéndolos, procesos de preparación y aplicaciones
WO2007093507A1 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterobicyclic sulfonamide derivatives for the treatment of diabetes
JP2009536918A (ja) * 2006-03-06 2009-10-22 ファイザー株式会社 スルホニルベンゾイミダゾール誘導体
WO2007137042A2 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Decode Genetics, Ehf. Process for preparing 7- (acryl0yl) -ind0les
TWI433839B (zh) 2006-08-11 2014-04-11 Neomed Inst 新穎的苯并咪唑衍生物290
AR063311A1 (es) * 2006-10-18 2009-01-21 Novartis Ag Compuestos organicos
AR066169A1 (es) 2007-09-28 2009-07-29 Novartis Ag Derivados de benzo-imidazoles, utiles para trastornos asociados con la actividad de dgat
US8501957B2 (en) * 2008-12-10 2013-08-06 China Medical University Benzimidazole compounds and their use as anticancer agents
US20100317706A1 (en) * 2009-04-30 2010-12-16 Bumham Institute For Medical Research HNF4alpha MODULATORS AND METHODS OF USE
US20110086853A1 (en) * 2009-10-08 2011-04-14 William Brown Therapeutic Compounds
TWI458714B (zh) * 2009-12-10 2014-11-01 Univ China Medical 苯并咪唑化合物及其用途
EP2397471A1 (en) * 2010-06-16 2011-12-21 China Medical University Benzimidazole compounds and their use
JP5782234B2 (ja) * 2010-06-16 2015-09-24 チャイナ メディカル ユニヴァーシティーＣｈｉｎａ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ベンゾイミダゾール化合物およびその使用
EP2638014B1 (en) 2010-11-08 2017-01-04 Lycera Corporation N-sulfonylated tetrahydroquinolines and related bicyclic compounds for inhibition of ror-gamma activity and the treatment of diseases
WO2012174312A2 (en) * 2011-06-15 2012-12-20 Glaxosmithkline Llc Benzimidazole derivatives as antiviral agents
EP2847198B1 (en) 2012-05-08 2016-12-14 Lycera Corporation Tetrahydro[1,8]naphthyridine sulfonamide and related compounds for use as agonists of ror-gamma and the treatment of disease
CA2871514C (en) 2012-05-08 2020-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydronaphthyridine and related bicyclic compounds for inhibition of ror.gamma.activity and the treatment of disease
CN102702006A (zh) * 2012-05-24 2012-10-03 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种3-氨基-2-硝基苯甲酸乙酯的制备方法
EP2858983B1 (en) * 2012-06-11 2018-04-18 UCB Biopharma SPRL Tnf-alpha modulating benzimidazoles
US9512119B2 (en) 2012-07-27 2016-12-06 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Difluoromethylene compound
WO2015095795A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. TETRAHYDRONAPHTHYRIDINE, BENZOXAZINE, AZA-BENZOXAZINE, AND RELATED BICYCLIC COMPOUNDS FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
US9783511B2 (en) 2013-12-20 2017-10-10 Lycera Corporation Carbamate benzoxazine propionic acids and acid derivatives for modulation of RORgamma activity and the treatment of disease
WO2015095788A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-ACYLAMIDOMETHYL AND SULFONYLAMIDOMETHYL BENZOXAZINE CARBAMATES FOR INHIBITION OF RORgamma ACTIVITY AND THE TREATMENT OF DISEASE
MX371017B (es) 2014-02-03 2020-01-13 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de dihidropirrolopiridina de receptor huerfano relacionado-gamma.
AU2015222917A1 (en) 2014-02-27 2016-09-15 Lycera Corporation Adoptive cellular therapy using an agonist of retinoic acid receptor-related orphan receptor gamma and related therapeutic methods
EP3209641A4 (en) 2014-05-05 2018-06-06 Lycera Corporation Benzenesulfonamido and related compounds for use as agonists of ror and the treatement of disease
AU2015256190B2 (en) 2014-05-05 2019-08-15 Lycera Corporation Tetrahydroquinoline sulfonamide and related compounds for use as agonists of rory and the treatment of disease
US10221142B2 (en) 2015-02-11 2019-03-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
CN104860919B (zh) * 2015-03-26 2017-11-10 天津药物研究院有限公司 含哌啶的苯并咪唑衍生物及其制备方法和用途
AU2016257997A1 (en) 2015-05-05 2017-11-09 Lycera Corporation Dihydro-2H-benzo[b][1,4]oxazine sulfonamide and related compounds for use as agonists of RORy and the treatment of disease
CN107980042B (zh) 2015-06-11 2021-10-08 莱斯拉公司 用作RORγ激动剂和用于治疗疾病的芳基二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪磺酰胺和相关化合物
EP3368535B1 (en) 2015-10-27 2020-12-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted benzoic acids as rorgammat inhibitors and uses thereof
US10344000B2 (en) 2015-10-27 2019-07-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted bicyclic pyrazole compounds as RORgammaT inhibitors and uses thereof
MX2018005004A (es) 2015-10-27 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Compuestos de indazol substituidos como inhibidores de rorgammat y sus usos.
KR20180086221A (ko) 2015-11-20 2018-07-30 비타이 파마슈티컬즈, 인코포레이티드 Ror-감마의 조절물질
RU2018120308A (ru) 2015-12-11 2019-12-03 Тейдзин Фарма Лимитед Производное аминоазола
TW202220968A (zh) * 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
CN108689942B (zh) * 2017-04-11 2023-06-09 广东东阳光药业有限公司 含氮双环化合物及其制备方法和用途
CN107311933B (zh) * 2017-06-28 2020-12-22 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 一类苯并咪唑衍生物，及其制备方法和用途
MX2020000887A (es) 2017-07-24 2020-07-22 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibidores de ror?.
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
CN108947911B (zh) * 2018-07-03 2022-02-22 中山大学 一种具有抗乙肝病毒活性和抗菌活性的苯并咪唑类化合物及其合成方法和应用
CN111116485B (zh) * 2019-12-24 2022-11-11 山西大学 一种5,6-双（4-氨基苄基）-2-三氟甲基-1h-苯并咪唑的制备方法
CN111116484B (zh) * 2019-12-24 2022-11-11 山西大学 一种5,6-双（4-氨基苄基）-1,2二甲基-苯并咪唑的制备方法
CN111057011B (zh) * 2019-12-24 2022-11-11 山西大学 一种5,6-双（4-氨基苄基）-1-甲基-2-苯基苯并咪唑的制备方法

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51133267A (en) * 1975-05-08 1976-11-18 Lilly Co Eli Substituted 11sulphonyl benzimidazole
JPS53141287A (en) * 1977-03-30 1978-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv 55*4*dirylmethyl**11piperazinylalkyl** benzoimidazole derivative
JPH03218362A (ja) * 1988-12-22 1991-09-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ４，５，６，７―テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
JPH04364171A (ja) * 1990-04-27 1992-12-16 Takeda Chem Ind Ltd ベンズイミダゾール誘導体
JPH05222000A (ja) * 1991-10-14 1993-08-31 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびその製造方法
JPH05507469A (ja) * 1990-04-13 1993-10-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 置換ベンズイミダゾール
JPH06179659A (ja) * 1992-07-22 1994-06-28 Dr Karl Thomae Gmbh ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
WO1996016644A1 (en) * 1994-11-26 1996-06-06 Pfizer Limited cGMP-PDE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE676196C (de) * 1936-08-21 1939-05-30 I G Farbenindustrie Akt Ges Verfahren zur Herstellung von Imidazolverbindungen
US3152142A (en) * 1962-05-24 1964-10-06 Dow Chemical Co Benzimidazole compounds
US4243813A (en) 1974-07-01 1981-01-06 Eli Lilly And Company Substituted 1-sulfonylbenzimidazoles
FR2291749A1 (fr) * 1974-11-20 1976-06-18 Delalande Sa Nouveaux benzimidazoles acetiques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
US4243806A (en) * 1979-06-13 1981-01-06 Janssen Pharmaceutica N.V. 5-[4-(Diarylmethyl)-1-piperazinylalkyl]benzimidazole derivatives
GB2053215B (en) * 1979-06-25 1983-04-07 May & Baker Ltd Benzimidazole derivatives
JPS625966A (ja) * 1985-07-03 1987-01-12 Nippon Shinyaku Co Ltd ベンズイミダゾ−ル誘導体
NZ221729A (en) * 1986-09-15 1989-07-27 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazolyl methyl-substituted benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
CA2004911A1 (en) * 1988-12-22 1990-06-22 Mitsuaki Ohta 4,5,6,7-tetrahydrobenzimidazole derivatives
US5703110A (en) * 1990-04-27 1997-12-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Benzimidazole derivatives, their production and use
RU1836357C (ru) * 1990-07-23 1993-08-23 Др.Карл Томэ ГмбХ Производные бензимидазола, их изомеры, смеси изомеров, гидраты или их физиологически переносимые соли, обладающие антагонистическими в отношении ангиотензина свойствами
US5594003A (en) * 1991-02-06 1997-01-14 Dr. Karl Thomae Gmbh Tetrahydroimidazo[1,2-a]pyridin-2-yl-(benzimidazol-1-yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
US5591762A (en) * 1991-02-06 1997-01-07 Dr. Karl Thomae Gmbh Benzimidazoles useful as angiotensin-11 antagonists
US5602127A (en) * 1991-02-06 1997-02-11 Karl Thomae Gmbh (Alkanesultam-1-yl)-benzimidazol-1-yl)-1yl)-methyl-biphenyls useful as angiotensin-II antagonists
DE4237557A1 (de) * 1992-11-06 1994-05-11 Bayer Ag Substituierte Benzimidazole
JPH0853424A (ja) * 1994-08-11 1996-02-27 Kureha Chem Ind Co Ltd ベンズイミダゾールスルホン酸アミド誘導体
JPH11154208A (ja) 1997-11-21 1999-06-08 Mitsubishi Electric Corp Ｉｃカード及びその製造方法

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS51133267A (en) * 1975-05-08 1976-11-18 Lilly Co Eli Substituted 11sulphonyl benzimidazole
JPS53141287A (en) * 1977-03-30 1978-12-08 Janssen Pharmaceutica Nv 55*4*dirylmethyl**11piperazinylalkyl** benzoimidazole derivative
JPH03218362A (ja) * 1988-12-22 1991-09-25 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ４，５，６，７―テトラヒドロベンズイミダゾール誘導体及びそれを含有する医薬
JPH05507469A (ja) * 1990-04-13 1993-10-28 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 置換ベンズイミダゾール
JPH04364171A (ja) * 1990-04-27 1992-12-16 Takeda Chem Ind Ltd ベンズイミダゾール誘導体
JPH05222000A (ja) * 1991-10-14 1993-08-31 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ベンズイミダゾール誘導体およびその製造方法
JPH06179659A (ja) * 1992-07-22 1994-06-28 Dr Karl Thomae Gmbh ベンゾイミダゾール、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
WO1996016644A1 (en) * 1994-11-26 1996-06-06 Pfizer Limited cGMP-PDE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ERECTILE DYSFUNCTION

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
AUST. J. CHEM., Vol. 47, No. 8, (1994), M.R. HAQUE et al., "Ambient Heterocyclic Reactivity: Alkylation of 4-Substituted and 2,4-Disubstituted Benzinidazoles", pages 1523-1535. *
PHARMAZIE, Vol. 42, No. 6, (1987), L. GARUTI et al., "Synthesis and Antimycotic Activity of Some Benzyloxyimino Compounds", pages 378-381. *

Cited By (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6800645B1 (en) 1996-06-19 2004-10-05 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
US7329675B2 (en) 1996-06-19 2008-02-12 Aventis Pharma Limited Substituted azabicyclic compounds
US6303600B1 (en) 1996-06-19 2001-10-16 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted azabicyclic compounds
US6911469B2 (en) 1997-06-27 2005-06-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and pharmaceutical use thereof
EP1000932A4 (en) * 1997-06-27 2000-08-09 Fujisawa Pharmaceutical Co AROMATIC CORE DERIVATIVES
WO1999000372A1 (en) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
EP1020452A4 (en) * 1997-06-27 2003-04-02 Fujisawa Pharmaceutical Co benzimidazole derivatives
US6242474B1 (en) 1997-06-27 2001-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aromatic ring derivatives
WO1999000359A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de noyau aromatique
US6348474B1 (en) 1997-06-27 2002-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
WO1999000373A1 (fr) * 1997-06-27 1999-01-07 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazole
WO1999014239A1 (de) * 1997-09-12 1999-03-25 Wolf Georg Forssmann Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht
US7115647B2 (en) 1998-01-14 2006-10-03 Osi Pharmaceuticals, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with indole derivatives
US6200771B1 (en) 1998-10-15 2001-03-13 Cell Pathways, Inc. Method of using a novel phosphodiesterase in pharmaceutical screeing to identify compounds for treatment of neoplasia
WO2000028991A1 (fr) * 1998-11-13 2000-05-25 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre le syndrome des ovaires polykystiques
US6133271A (en) * 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US6187779B1 (en) 1998-11-20 2001-02-13 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to 2,8-disubstituted quinazoline derivatives
US6369092B1 (en) 1998-11-23 2002-04-09 Cell Pathways, Inc. Method for treating neoplasia by exposure to substituted benzimidazole derivatives
US6077842A (en) * 1998-11-24 2000-06-20 Cell Pathways, Inc. Method of inhibiting neoplastic cells with pyrazolopyridylpyridazinone derivatives
US6486155B1 (en) 1998-11-24 2002-11-26 Cell Pathways Inc Method of inhibiting neoplastic cells with isoquinoline derivatives
US6034099A (en) * 1998-11-24 2000-03-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic lesions by administering 4-(arylmethylene)- 2, 3- dihydro-pyrazol-3-ones
US6869950B1 (en) 1998-12-24 2005-03-22 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2000039099A1 (fr) * 1998-12-24 2000-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de benzimidazole
US6020379A (en) * 1999-02-19 2000-02-01 Cell Pathways, Inc. Position 7 substituted indenyl-3-acetic acid derivatives and amides thereof for the treatment of neoplasia
US6821978B2 (en) 2000-09-19 2004-11-23 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US7531544B2 (en) 2000-09-19 2009-05-12 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US7268141B2 (en) 2000-09-19 2007-09-11 Schering Corporation Xanthine phosphodiesterase V inhibitors
US6958357B2 (en) 2000-12-05 2005-10-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituted benzimidazoles, processes for their preparation, their use as medicaments, and medicaments comprising them
WO2002100835A1 (fr) * 2001-06-08 2002-12-19 Fujiyakuhin Co., Ltd. Composes heterocycles a activite antitumorale
US6943171B2 (en) 2001-11-09 2005-09-13 Schering Corporation Polycyclic guanine derivative phosphodiesterase V inhibitors
US7358272B2 (en) 2002-03-20 2008-04-15 Celgene Corporation Methods of using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4 acetylaminoisoindoline 1,3-dione
US7659302B2 (en) 2002-03-20 2010-02-09 Celgene Corporation Methods of using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4 methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4 acetylaminoisoindoline 1,3-dione
US7208516B2 (en) 2002-03-20 2007-04-24 Celgene Corporation Methods of the treatment of psoriatic arthritis using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US10092542B2 (en) 2002-03-20 2018-10-09 Celgene Corporation Methods of using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US7427638B2 (en) 2002-03-20 2008-09-23 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione:, and methods of synthesis and compositions thereof
US9433606B2 (en) 2002-03-20 2016-09-06 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7507759B2 (en) 2002-03-20 2009-03-24 Celgene Corporation Methods of using(+)-2-[1-(3-ethoxy-4methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3,-dione
US6962940B2 (en) 2002-03-20 2005-11-08 Celgene Corporation (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US7276529B2 (en) 2002-03-20 2007-10-02 Celgene Corporation Methods of the treatment or prevention of exercise-induced asthma using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US9283207B2 (en) 2002-03-20 2016-03-15 Celgene Corporation Methods of using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US9018243B2 (en) 2002-03-20 2015-04-28 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US8629173B2 (en) 2002-03-20 2014-01-14 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US7659303B2 (en) 2002-03-20 2010-02-09 Celgene Corporation Methods of using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4- acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US10610516B2 (en) 2002-03-20 2020-04-07 Amgen Inc. Methods of using (+)- 2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1, 3-dione
US8802717B2 (en) 2002-03-20 2014-08-12 Celgene Corporation Methods of treating arthritic conditions using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline 1,3-dione
US7893101B2 (en) 2002-03-20 2011-02-22 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US9724330B2 (en) 2002-03-20 2017-08-08 Celgene Corporation Methods of using (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US8093283B2 (en) 2002-03-20 2012-01-10 Celgene Corporation Solid forms comprising (+)-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisinoline-1,3-dione, compositions thereof, and uses thereof
US11260046B2 (en) 2002-03-20 2022-03-01 Amgen Inc. (+)-2-[1-(3-Ethoxy-4- methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]- 4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione: methods of using and compositions thereof
US11040024B2 (en) 2002-03-20 2021-06-22 Amgen Inc. Methods of using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline-1,3-dione
US8455536B2 (en) 2002-03-20 2013-06-04 Celgene Corporation Methods of using (+)-2-[1-(3-ethoxy-4-methoxyphenyl)-2-methylsulfonylethyl]-4-acetylaminoisoindoline 1,3-dione
US8633235B2 (en) 2003-09-26 2014-01-21 Neomed Institute Benzimidazole derivatives, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof
US7550495B2 (en) 2004-09-24 2009-06-23 Astrazeneca Ab Compounds, compositions containing them, preparation thereof and uses thereof I
JP2008515971A (ja) * 2004-10-12 2008-05-15 デコード ジェネティクス イーエイチエフ 閉塞性動脈疾患のためのスルホンアミドぺリ置換二環式化合物
JP2009501749A (ja) * 2005-07-21 2009-01-22 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 炎症性疾患の処置のためのベンゾイミダゾール誘導体
EP2308852A1 (de) 2005-08-21 2011-04-13 Abbott GmbH & Co. KG 5-Ring-Heteroaromaten-Verbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
US8921406B2 (en) 2005-08-21 2014-12-30 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG 5-ring heteroaromatic compounds and their use as binding partners for 5-HT5 receptors
US7566788B2 (en) 2006-03-23 2009-07-28 Astrazeneca Ab Crystalline forms
US7615642B2 (en) 2006-04-18 2009-11-10 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP2010510242A (ja) * 2006-11-16 2010-04-02 アラーガン、インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤としてのスルホキシミン
WO2011014600A1 (en) 2009-07-30 2011-02-03 Aestus Therapeutics, Inc. Methods of treating neuropathic pain with benzimidazole derivative agonists of ppargamma
US9359350B2 (en) 2011-01-28 2016-06-07 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Ring-fused compound
JP5990106B2 (ja) * 2011-01-28 2016-09-07 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
US8987473B2 (en) 2011-01-28 2015-03-24 Sato Pharmaceutical Co., Ltd. Ring-fused compound
WO2012102405A1 (ja) * 2011-01-28 2012-08-02 佐藤製薬株式会社 縮環化合物
CN102827084A (zh) * 2012-08-21 2012-12-19 江苏恒祥化工有限责任公司 一种2-(二氯甲基)苯并咪唑的制备方法
US10300042B2 (en) 2014-06-23 2019-05-28 Celgene Corporation Apremilast for the treatment of a liver disease or a liver function abnormality

Also Published As

Publication number Publication date
NZ324834A (en) 2001-11-30
BR9612434A (pt) 1999-12-28
ES2244979T3 (es) 2005-12-16
EP0882718A4 (en) 1999-08-04
DE69635135T2 (de) 2006-07-06
CN1211238A (zh) 1999-03-17
DK0882718T3 (da) 2005-12-12
JP2000159749A (ja) 2000-06-13
HUP9900625A2 (hu) 1999-06-28
EP0882718B1 (en) 2005-08-31
EA002357B1 (ru) 2002-04-25
DE69635135D1 (en) 2005-10-06
US6352985B1 (en) 2002-03-05
AU722514B2 (en) 2000-08-03
US6166219A (en) 2000-12-26
TR199801249T2 (xx) 1998-10-21
JP3063162B2 (ja) 2000-07-12
EP0882718A1 (en) 1998-12-09
IL124969A0 (en) 1999-01-26
ATE303365T1 (de) 2005-09-15
IL124969A (en) 2002-09-12
HUP9900625A3 (en) 2003-04-28
EA199800609A1 (ru) 1999-02-25
AU1209597A (en) 1997-07-28

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